DE1228029C2

DE1228029C2 - Verfahren zur Herstellung von Tabletten durch Pressen von Pulvergemischen ohne vorhergehende Granulation

Info

Publication number: DE1228029C2
Application number: DE1964M0060952
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Eberhar Nuernberg
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1964-05-09
Filing date: 1964-05-09
Publication date: 1973-05-17
Also published as: US3424842A; NL6504974A; ES312728A1; GB1033684A; BR6569494D0; DE1228029B; DK111766B; BE663600A; IL23422A

Description

Grundsätzliche Zusammensetzung einer Tablette zu 450mg:

¹ 2-Methyl-3-o-tolyl-4-(3H)-chinazoIi-'

non 200 mg

Lactose , 180 mg ,

Maisstärke 45 mg

. / Talk : 20 mg

Hochdisperse Kieselsäure 2,5 mg

Magnesiumstearat 2,5 mg

Bei den Tabletten mit dem angegebenen Gehalt an Cellulose war die Lactosemenge entsprechend verringert, so daß alle Tabletten das gleiche Endgewicht besäßen. Cellulosepulver wurde in Form üblicher Handelspräparate verwendet.

Gehalt

Zusatz
Art

ohne

Cellulosepulver
(verschiedene
Präparate)

Abrieb, °/o (RF) I (WFA)

14 1 bis 4,5

4 0 bis 0,5

Gehalt »/0	Zusatz Art	ohne Cellulose	Abrieb, Vo (RF)
5	18 9

an Stelle eines Teils der Lactose trat die angegebene Menge Cellulose.

Meprobamat

Lactose

Maisstärke

Talk

Hochdisperse Kieselsäure
Magnesiumstearat ......

200 mg 60 mg 30 mg 30 mg

3,2 mg 3,2 mg

Gehalt ..•/0	Zusatz Art	ohne Cellulose	Abrieb, »/0 (RF)
.5	5 2 ·.

Es zeigt sich also, daß durch die erfindungsgemäße Verwendung der Cellulose der Abrieb verringert wird, so daß die nach der Erfindung hergestellten Tabletten auch ohne vorherige Granulation eine ausreichende Festigkeit aufweisen.

Während die ohne Cellulosezusatz ebenso wie die erfindungsgemäß hergestellten Tabletten normale Zerfallszeiten (10 bis 20 Sekunden) zeigten, zerfielen analog, aber mit einem Zusatz von 5% Polyvinylpyrrolidon hergestellte Tabletten erst nach 50 Sekunden.

B e i s ρ i e 1 2

Analog Beispiel 1 wurden Tabletten folgender Zusammensetzung gepreßt und ihr Abrieb bestimmt; die erfindungsgemäß hergestellten Tabletten enthielten zusätzlich 15 mg Cellulosepulver.

Dimethylamino-phenyl-dimethyl-

pyrazolon 100 mg

Phenacetin 100 mg

- Coffein 20 mg

Salicylsäureamid 50 mg

Maisstärke .........;..... \ 30 mg

Die Verringerung des Abriebs durch Cellulosezusatz betrug in diesem Beispiel 60%.

Das folgende Beispiel ist ein solches für die technische Durchführung des Verfahrens nach der Erfindung.

B ei spi el 4
a) Rahmenrezeptur

Die nachfolgende Rahmenrezeptur für eine Tablettengruhdlage ist geeignet für Kompositionen mit Wirkstoffen, die in niedriger Dosierung eingesetzt werden.

Cellulosepulver 6 %

Hochdisperse Kieselsäure (z. B. Aero-

Carboxymethylcellulose-Pulver (z. B,

Relatin K 51 ®) · · 1 %

Kartoffelstärke 10%

Magnesiumstearat 2%

Milchzucker, gepulvert 76%

40

45

55

Auch bei der hier verwendeten Zusammensetzung zeigte sich, daß durch Verwendung von Cellulose der Abrieb der hergestellten Tabletten um 50 % verringert wird.

100%

Die erwähnte Cellulose ist die übliche Handelsware, die vorwiegend amorph ist und bei der die Faserstruktur im wesentlichen erhalten ist. Besonders hat sich eine native Buchenzellulose mit folgenden Kennzahlen bewährt:

Durchschnitts-Polymerisationsgrad nach J a y m e-WeIIm 620 bis 680

Spezifische Oberfläche nach
Blaine 6000cm²/g

Gehalt an Alphacellulose.. 89 bis 90%

Ligningehalt nach der Deutschen Einheitsmethode ..

pH-Wert in 5%ig^er Suspension

Aschegehalt

Weißgehalt im modifizierten
Lange-Leukometer .....

Harzgehalt, extrahiert mit
Methanol-Benzoll:! ..

0,05 bis 0,08%

4,9 bis 5,3% 0,1 bis 0,2%

86 bis 88%

0,2 bis 0,4%

Beispiel 3-

Analog Beispiel 1 wurden Tabletten folgender Zusammensetzung gepreßt und ihr Abrieb bestimmt;

Schwefelgehalt .'. Spuren

Schüttgewicht .. . 350 g/l

Heizwert 3800 kcal/kg

b) Tablettenherstellung

kg Prednisolon werden mit 15 kg Milchzucker in einer Schale grob gemischt und durch ein Sieb 4

(48 Maschen pro Quadratzentimeter, lichte Maschenweite 1,11 mm) gegeben und zusammen mit der ebenfalls gemischten und gesiebten Grundlage (100 kg) in einem Lödige-Mischer 5 Minuten lang gemischt. Die so erhaltene preßfertige Mischung wird auf eine Rundläufer-Tabletten-Maschine, die mit einem Rührflügel-Füllschuh ausgestattet ist, gegeben und bei einer Umdrehungsgeschwindigkeit des Kopfes von 8 bis 10 Umdrehungen pro Minute mit Hilfe von 7-mm-Preßwerkzeugen komprimiert. Der Preßdruck der Maschine wird so einreguliert, daß die Tabletten eine Festigkeit von etwa 2,5 kg (Erweka-Drucktester) besitzen. Man erhält Tabletten von 120 mg Gewicht, die je 5 mg Wirkstoff enthalten.

Claims

1 2 ■■■'■"'."

Es wurde nun gefunden, daß man in überraschend

Patentanspruch: leichter Weise Pulvergemische erhalten kann, die ohne

vorhergehende Granulation zu Tabletten gepreßt

Verwendung von physiologisch verträglicher werden können, indem man physiologisch verträgliche

pulverförmiger Cellulose zur Herstellung von 5 pulverförmige Cellulose hinzugibt; Es wurde ferner

direkt und ohne Granulation zu Tabletten ver- gefunden, daß man beim Zusatz der Cellulose mit

preßbaren Pulvergemischen, dadurch ge- Mengen zwischen 1 und 10%> vorzugsweise 2 und

kennzeichnet, daß man Mengen von 1 bis 5°/₀> auskommt, so daß nicht die Nachteile der hohen

10, vorzugsweise 2 bis 5 Gewichtsprozent ver- Zusatzmengen der obengenannten Stoffe bei der

wendet. io Herstellung der Tabletten auftreten. Dieser Befund

war überraschend, da Cellulose in trockenem Zustand keinerlei Binde- oder Klebwirkung vermuten läßt.

Der Zusatz von Cellulose bzw. Cellulosederivaten

bei der Tablettenherstellung ist an sich bekannt. 15 So wird in der bekanntgemachten deutschen Patentanmeldung K 11414 IVa/30h ein Zusatz von Cellulosepulver als Sprengmittel zu Tabletten empfohlen. In

Die Erfindung betrifft die Verwendung von pulver- der USA.-Patentschrift 3 065 143 werden Tabletten förmiger Cellulose zur Herstellung von Tabletten beschrieben, die mindestens ein Drittel ihres Gesamtdurch Pressen von Pulvergemischen ohne vorher- 20 gewichtes an Natriumcarboxymethylcellulose bzw. gehende Granulation. Hydroxypropylmethylcellulose enthalten und sich Das Tablettieren pulverförmiger Arzneistoffe oder durch hohe Zerfallszeiten auszeichnen. Durch keine Gemische ist normalerweise nur möglich, wenn man dieser Druckschriften wird jedoch dem Fachmann die das Ausgangsmaterial vorher auf feuchtem oder Lehre vermittelt, Tabletten durch Pressen von Pulvertrockenem Wege in ein rieselfähiges, pulverarmes 25 gemischen ohne vorhergehende Granulation herzu-Granulat überführt. Nur wenige Arzneistoffe besitzen stellen.

eine genügende Haftfähigkeit und Fließbarkeit, daß Weiterhin ist es bekannt (Drug and Cosmetic sie ohne Vorbereitung direkt zu Tabletten gepreßt Industry, Bd. 92 (1963), S. 161 bis 164 und 258 bis 261), werden können; eine Aufzählung solcher Stoffe Pulvergemische, die mindestens 37 °/₀ »mikrokristalline« findet sich beispielsweise in F. Gstirner, »Grund- 30 Cellulose enthalten, ohne vorhergehende Granulation stoffe und Verfahren der Arzneibereitung«, Ferdinand- zu Tabletten zu pressen. Demgegenüber war es nicht Enke-Verlag, Stuttgart, 1960, S. 3f. Es hat nicht an zu erwarten, daß man unter Verwendung von nur Versuchen gefehlt, den lästigen zusätzlichen Arbeits- 1 bis 10 Gewichtsprozent handelsüblicher pulvergang der Granulierung einzusparen. So hat man förmiger Cellulose den gleichen Effekt erzielen kann, vorgeschlagen, das Pulvermaterial mit wäßrigen oder 35 Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von nichtwäßrigen Lösungsmitteln anzufeuchten, die nach physiologisch verträglicher pulverförmiger Cellulose der Kompression durch Trocknung wieder entfernt zur Herstellung von direkt und ohne Granulation zu werden. Ferner lassen sich viele grobpulverisierte Tabletten verpreßbaren Pulvergemischen, dadurch Substanzen ohne sonstige Vorbereitung durch Zusatz gekennzeichnet, daß man Mengen von 1 bis 10, vorvon »Amylum compositum« (Stärke, die 10 % Kakao- 40 zugsweise 2 bis 5 Gewichtsprozent verwendet,
butter enthält) tablettieren. Diese Verfahren ersetzen Man setzt Cellulose in Pulverform zum pulverjedoch nur den Arbeitsgang des Granulierens durch förmigen Gemisch der Wirk-, Füll-, Spreng- und einen anderen (Anfeuchten bzw. Trocknen bzw. Glättemittel hinzu und erhält so nach dem gleich-Herstellung des Amylum compositum), so daß ein mäßigen Mischen oder Mahlen sämtlicher Komwesentlicher Fortschritt hierin nicht zu sehen ist. 45 ponenten unmittelbar ein preßbares Produkt. Für Es war ferner bekannt, das in Frage stehende schlecht fließende Pulvergemische verwendet man bei Gemisch durch Zusatz bestimmter Stoffe tablettier- der Tablettierung zweckmäßig geeignete Rühr-, Rüttelfähig zu machen. Für diesen Zweck sind z. B. Molke- oder Vibriervorrichtungen, vorzugsweise Spezialfüllpulver (USA.-Patentschrift 3 015 611 vom 25. 8. 1959), schuhe wie den Rührkammer-Füllschuh.
Calciumsilikät-Aerogel (USA.-Patentschrift 2 951 791 50 Erfindungsgemäß ist es möglich, Tabletten zu gevom 6.9. 1960) oder mikrofeines Kieselgel (vgl. winnen, deren galenische Eigenschaften denjenigen deutsche Auslegeschrift 1164 023) angegeben worden. von solchen Tabletten nicht nachstehen, die durch Die zuzusetzenden Mengen der beiden erstgenannten Pressung eines Granulates gewonnen wurden. Hin-Stoffe sind unverhältnismäßig hoch (30 bzw. 20%; sichtlich des Zerfalls sind die erfindungsgemäß alle Prozentangaben sind Gewichtsprozente). In den 55 hergestellten Tabletten diesen sogar überlegen.
Laboratorien des Erfinders gelang es nicht, die Die erfindungsgemäße Verwendung erstreckt sich Vorteile des in der letztgenannten Auslegeschrift auf alle üblichen in der galenischen Praxis hergestellten beschriebenen Verfahrens zu reproduzieren. _t Preßkörper, vor allem auf Tabletten, Drageekerne,

In einem Prospekt »PVP (Polyvinylpyrrolidon)« der ' Arzneistäbchen.

Badischen Anilin- & Soda-Fabrik AG vom Juni 1960 60

(S. 34) ist beschrieben, daß sich trockenes PVP-Pulver Beispiell
auch als Bindemittel für die direkte Pressung von

Tablettenmassen ohne vorhergehendes Granulieren Es wurden ohne vorherige Granulation Tabletten

eignet. Nähere Angaben werden nicht gemacht. In folgender Zusammensetzung gepreßt und der Abrieb

der Praxis hat sich PVP für den angegebenen Zweck 65 nach jeweils 10 Minuten im »Roche«-Friabilator (RF)

nicht durchsetzen können, da es teuer ist und da ferner bzw. in der Weiß-Fogh-Abriebtrommel (modifiziert

damit hergestellte Tabletten schlecht zerfallen und einen . in Plexiglas; WFA) des Engelsmann-Tablettenprüfers

nicht immer erwünschten Depot-Effekt besitzen. ermittelt.