DE112004001572T5

DE112004001572T5 - Verfahren

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Publication number: DE112004001572T5
Application number: DE112004001572T
Authority: DE
Inventors: Narayanrao Rajendra Kankan; Ramachandra Dharmaraj Rao; Singh Manjinder Phull; Ramdas Dilip Birari
Original assignee: Cipla Ltd
Current assignee: Cipla Ltd
Priority date: 2003-08-29
Filing date: 2004-08-13
Publication date: 2006-07-06
Also published as: CA2536784A1; AU2004268816B2; RU2342385C2; KR101145433B1; RU2006110040A; AU2004268816A1; GB2421504A; WO2005021541A3; WO2005021541A2; GB2421504B; US7678916B2; TR200601379T1; GB0320304D0; GB2405403A; US20060264639A1; GB0606312D0; KR20070027483A

Abstract

Verfahren zur Herstellung von kristallinem Rosiglitazon-maleat der Form A, das dadurch charakterisiert ist, dass es ein Röntgenbeugungsdiagramm mit den folgenden charakteristischen Peaks (2θ) aufweist: 9,5, 15,86, 15,02, 17,00, 18,52, 21,99, 23,58, 25,06 und 26,55, wobei das Verfahren umfasst
die Herstellung einer Mischung, die umfasst Rosiglitazon in Form der freien Base und Maleinsäure, die in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel vorliegt,
das Rühren der Mischung und das Erhitzen derselben zur Herstellung einer Lösung,
das Filtrieren zur Herstellung eines klaren Filtrats und die Zugabe eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, woran sich anschließen
das Rühren und das Abkühlen zur Isolierung von kristallinem Rosiglitazon-maleat der Form A.

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von Rosiglitazon, auf das dabei erhaltene Rosiglitazon und auf pharmazeutische Zusammensetzungen und deren therapeutische Verwendungen sowie auf Behandlungsverfahren, bei denen diese eingesetzt werden.
Rosiglitazon-maleat, 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleat hat die folgende allgemeine Strukturformel (I)
Rosiglitazon ist ein Vertreter der Klasse von Thiazolidindion-Verbindungen und ist eine der wirksamsten Verbindungen dieser Klasse. Die Thiazolidindion-Klasse von Antidiabetika, wie z.B. Pioglitazon, Englitazon, Rosiglitazon, Troglitazon und Ciglitazon, lindert, wie gezeigt wurde, die Insulinresistenz bei Menschen. Rosiglitazon ist daher eine bekannte antidiabetische Verbindung und es ist insbesondere das bevorzugte Arzneimittel für den Nicht-Insulin-abhängigen Diabetes mellitus (NIDDM). zugte Arzneimittel für den Nicht-Insulin-abhängigen Diabetes mellitus (NIDDM). Diabetes mellitus ist eine komplexe, chronisch fortschreitende Erkrankung, welche die Funktion der Nieren, der Augen, der Gefäß- und Nervensysteme beeinflusst.
In der PCT-Patentanmeldung WO 94/05659 sind bestimmte Thiazolidindion-Derivate beschrieben, die eine hypoglykämische und hypolipidämische Aktivität aufweisen, wie z.B. 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleat.
In den PCT-Patentanmeldungen WO 99/31093, WO 99/31094 und WO 99/31095 sind verschiedene Hydrate von Rosiglitazon-maleat beschrieben, die einen nichtstöchiometrischen Wassergehalt aufweisen.
In den PCT-Patentanmeldungen WO 00/64893, WO 00/64896 und WO 02/026 737 sind polymorphe Formen von Rosiglitazon-maleat beschrieben. In WO 02/026 737 sind die polymorphen Formen I, II, III und IV von Rosiglitazon-maleat, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft nun weitere Verfahren zur Herstellung von Rosiglitazon, wie z.B. Rosiglitazon-maleat und auch Rosiglitazon in Form der freien Base. Hinsichtlich der Herstellung von Rosiglitazon-maleat gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Herstellung von zwei polymorphen Formen beschrieben, die nachstehend als Formen A und B bezeichnet werden. Rosiglitazon-maleat der Form A ist thermodynamisch stabil und kann leicht aus Rosiglitazon-maleat der Form B oder aus anderen wasserfreien oder hydratisierten polymorphen Formen von Rosiglitazon-maleat, wie sie in dem Stand der Technik beschrieben sind, hergestellt werden.
Kristallines Rosiglitazon-maleat der Form A, wie es erfindungsgemäß hergestellt wird, weist ein Röntgenbeugungsmuster bzw. -diagramm oder im Wesentlichen das gleiche Röntgenbeugungsmuster bzw. -diagramm auf wie in der 1 dargestellt.
Insbesondere kann kristallines Rosiglitazon-maleat der Form A charakterisiert werden als ein solches, das ein Röntgenbeugungsmuster bzw. -diagramm mit charakteristischen Peaks (2θ) bei 9,25°, 15,86°, 15,02°, 17,00°, 18,52°, 21,99°, 23,58°, 25,06° und 26,55° aufweist.
Weitere charakteristische Daten für kristallines Rosiglitazon-maleat der Form A, wie sie durch Röntgenbeugung erhalten werden, sind in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1
Kristallines Rosiglitazon-maleat der Form A kann auch dadurch charakterisiert werden, dass es ein Infrarot-Absorptionsspektrum oder im Wesentlichen das gleiche Infrarot-Absorptionsspektrum wie in der 2 dargestellt aufweist. Charakteristische Peaks sind folgende: 1750, 1705, 1640, 1619, 1514, 1466, 1379, 1361, 1326, 1242, 1163, 866, 774, 715 und 669 cm^–1. Das Infrarotspektrum wurde erhalten mit einer Mineralöl-Dispersion des Rosiglitazon-maleats der Form A unter Verwendung eines Perkin Elmer-Spektrum-1 FT-IR-Spektrometers.
Kristallines Rosiglitazon-maleat der Form B, wie es erfindungsgemäß erhalten wird, weist ein Röntgenbeugungsmuster bzw. -diagramm oder im Wesentlichen das gleiche Röntgenbeugungsmuster bzw. -diagramm auf wie es in 3 dargestellt ist. Insbesondere kann kristallines Rosiglitazon-maleat der Form B dadurch charakterisiert werden, dass es ein Röntgenbeugungsmuster bzw. -diagramm mit den folgenden charakteristischen Peaks (2θ) aufweist: 8,93°, 15,37°, 15,86°, 18,05°, 20,24°, 22,28°, 23,51°, 24,88°, 25,12°, 25,91°, 26,69° und 29,54°.
Weitere charakteristische Daten für kristallines Rosiglitazon-maleat der Form B, wie sie durch Röntgenbeugung erhalten wurden, sind in der folgenden Tabelle 2 angegeben.
Tabelle 2
Kristallines Rosiglitazon-maleat der Form B kann auch dadurch charakterisiert werden, dass es ein Infrarotabsorptionsspektrum oder im Wesentlichen das gleiche Infrarotabsorptionsspektrum wie es in der 4 dargestellt ist, aufweist. Charakteristische Peaks sind folgende: 1745, 1708, 1641, 1619, 1464, 1484, 1378, 1354, 1303, 1245, 1179, 1164, 1084, 1071, 862, 824, 778 und 719 cm^–1. Das Infrarotspektrum wurde erhalten mit einer Mineralöl-Dispersion des Rosiglitazon-maleats der Form B unter Verwendung eines Perkin Elmer-Spektrum-1 FT-IR-Spektrometers.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von kristallinem Rosiglitazon-maleat der Form A, das charakterisiert ist durch ein Röntgenbeugungsmuster bzw. -diagramm mit charakteristischen Peaks (2θ) bei 9,5, 15,86, 15,02, 17,00, 18,52, 21,99, 23,58, 25,06 und 26,55, wobei das Verfahren umfasst die Herstellung einer Mischung, die umfasst Rosiglitazon in Form der freien Base und Maleinsäure, die in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel vorliegt, das Rühren der Mischung und Erhitzen derselben zur Herstellung einer Lösung, das Filtrieren zur Herstellung eines klaren Filtrats und die Zugabe eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, woran sich das Rühren und Abkühlen anschließen, um so kristallines Rosiglitazon-maleat der Form A zu isolieren.
Zweckmäßig ist das mit Wasser mischbare Lösungsmittel, das in dem oben genannten Verfahren verwendet wird, ein C_1-4-Alkohol, wobei die Verwendung von Methanol bevorzugt ist.
Vorzugsweise wird die in dem oben genannten Verfahren erhaltene Mischung auf eine Temperatur von mindestens etwa 45 °C erhitzt, wobei man eine Lösung erhält, zweckmäßig wird auf eine Temperatur in dem Bereich von etwa 45 bis 50 °C erhitzt.
Vorzugsweise handelt es sich bei dem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel um Ethylacetat, das zweckmäßig dem Filtrat unter Rühren bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa 25 bis 30 °C zugesetzt wird, woran sich das weitere Rühren zweckmäßig für etwa 1 h anschließt, während die Temperatur bei etwa 30 °C gehalten wird.
In der Regel wird abgekühlt bis auf eine Temperatur in dem Bereich von etwa 5 bis 10 °C unter weiterem Rühren, zweckmäßig für etwa 1 h, wobei währenddessen die oben angegebene Temperatur im Wesentlichen aufrechterhalten wird. Der resultierende Feststoff wird abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei man Rosiglitazon-maleat der Form A erhält.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung von kristallinem Rosiglitazon-maleat der Form A, das dadurch charakterisiert ist, dass es ein Röntgenbeugungsmuster bzw. -diagramm mit den folgenden charakteristischen Peaks (2θ) aufweist: 9,5, 15,86, 15,02, 17,00, 18,52, 21,99, 23,58, 25,06 und 26,55, wobei das Verfahren umfasst die Herstellung einer Mischung, die Rosiglitazon in Form der freien Base und Maleinsäure umfasst, die in einem dafür geeigneten Lösungsmittel vorliegt, das Erhitzen der Mischung unter Rückfluss, das Filtrieren der Mischung und die Gewinnung eines Filtrats, die Zugabe von Impfkristallen aus Rosiglitazon-maleat der Form A zu dem Filtrat, woran sich das Rühren anschließt, und das Isolieren von kristallinem Rosiglitazon-maleat der Form A.
Zweckmäßig handelt es sich bei dem verwendeten Lösungsmittel um Aceton und die Impfkristalle von Rosiglitazon-maleat der Form A werden bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa 35 bis 40 °C, in der Regel bei etwa 40 °C, zugegeben, woran sich das Rühren bei einer verminderten Temperatur (in der Regel bei etwa 30 °C) für eine längere Zeitspanne anschließt, die in der Regel etwa 18 h beträgt.
Das Verfahren umfasst zweckmäßig außerdem das Trocknen unter Vakuum anfänglich bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa 25 bis 35 °C, in der Regel bei etwa 30 °C und für etwa 5 h, und anschließend bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa 45 bis 55 °C, in der Regel bei etwa 50 °C und für etwa 6 h, wobei man Rosiglitazon-maleat der Form A erhält.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung von kristallinem Rosiglitazon-maleat der Form A, das dadurch charakterisiert ist, dass es ein Röntgenbeugungsmuster bzw. -diagramm mit den folgenden charakteristischen Peaks (2θ) aufweist: 9,5, 15,86, 15,02, 17,00, 18,52, 21,99, 23,58, 25,06 und 26,55, wobei das Verfahren umfasst die Herstellung einer Mischung, die umfasst Rosiglitazon in Form der freien Base und Maleinsäure, die in einem dafür geeigneten Lösungsmittel vorliegt, das Erhitzen der Mischung unter Rückfluss, das Abkühlen der Mischung und das Rühren, wobei man einen präzipitierten Feststoff erhält, das Filtrieren des präzipitierten Feststoffs und das Trocknen desselben, wobei man kristallines Rosiglitazon-maleat der Form A erhält.
Zweckmäßig handelt es sich bei dem Lösungsmittel um Acetonitril und das Abkühlen wird in der Regel bis auf eine Temperatur in dem Bereich von etwa 25 bis 35 °C, zweckmäßig von etwa 30 °C, durchgeführt, woran sich das Rühren zweckmäßig für etwa 5 h bei einer Temperatur in dem Bereich von 25 bis 30 °C anschließt, wobei man den präzipitierten Feststoff erhält.
Das Verfahren umfasst zweckmäßig außerdem das Trocknen unter Vakuum bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa 25 bis 35 °C, in der Regel bei etwa 30 °C für etwa 5 h, und anschließend bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa 45 bis 55 °C, in der Regel bei etwa 50 °C für etwa 6 h, wobei man Rosiglitazon-maleat der Form A erhält.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung von kristallinem Rosiglitazon-maleat der Form A, das dadurch charakterisiert ist, dass es ein Röntgenbeugungsmuster bzw. -diagramm mit den folgenden charakteristischen Peaks (2θ) aufweist: 9,5, 15,86, 15,02, 17,00, 18,52, 21,99, 23,58, 25,06 und 26,55, wobei das Verfahren umfasst das Suspendieren einer polymorphen Form von Rosiglitazon-maleat oder eines Hydrats von Rosiglitazon-maleat in einem Lösungsmittel und das Erhitzen zur Herstellung einer Lösung, das Abkühlen und Rühren der Lösung und das Isolieren von kristallinem Rosiglitazon-maleat der Form A.
Vorzugsweise handelt es sich bei dem Lösungsmittel um einen C_1-4-Alkohol, beispielsweise um Isopropylalkohol, und die Lösung wird erhalten durch Erhitzen auf eine Temperatur in dem Bereich von etwa 60 bis 65 °C. Die Lösung wird zweckmäßig abgekühlt bis auf eine Temperatur in dem Bereich von etwa 25 bis 30 °C und für eine längere Zeitspanne von beispielsweise etwa 8 h gerührt. Die erhaltenen Kristalle werden nach dem Abkühlen abfiltriert und getrocknet unter Vakuum bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa 45 bis 55 °C, zweckmäßig bei etwa 50 °C, wobei man Rosiglitazon-maleat der Form A erhält.
Alternativ kann es bevorzugt sein, dass als Lösungsmittel Ethylacetat verwendet wird, wobei die Lösung erhalten wird durch Erhitzen auf eine Temperatur in dem Bereich von etwa 60 bis 65 °C. Das Abkühlen wird dann bis auf eine Temperatur von etwa 20 bis 25 °C unter Rühren durchgeführt, woran sich das weitere Abkühlen bis auf eine Temperatur von weniger als etwa 10 °C, in der Regel von etwa 5 °C, anschließt. Der resultierende Feststoff wird abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und unter Vakuum bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa 45 bis 55 °C, zweckmäßig bei etwa 50 °C getrocknet, wobei man Rosiglitazon-maleat der Form A erhält.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung von kristallinem Rosiglitazon-maleat der Form B, das dadurch charakterisiert ist, dass es ein Röntgenbeugungsmuster bzw. -diagramm mit den folgenden charakteristischen Peaks (2θ) aufweist: 8,93, 15,37, 15,86, 18,05, 20,24, 22,28, 23,51, 24,88, 25,12, 25,91, 26,69 und 29,64, wobei das Verfahren umfasst das Suspendieren von Rosiglitazon-maleat der Form A, das dadurch charakterisiert ist, dass es ein Röntgenbeugungsmuster bzw. -diagramm mit den folgenden charakteristischen Peaks (2θ) aufweist: 9,5, 15,86, 15,02, 17,00, 18,52, 21,99, 23,58, 25,06 und 26,55, in einem Lösungsmittel und das Erhitzen zur Herstellung einer Lösung, das Abkühlen und das Stehenlassen der Lösung sowie das Isolieren von kristallinem Rosiglitazonmaleat der Form B.
Vorzugsweise handelt es sich bei dem Lösungsmittel um einen C_1-4-Alkohol, wie z.B. Isopropylalkohol, und die Lösung wird zweckmäßig erhalten durch Erhitzen auf eine Temperatur in dem Bereich von etwa 60 bis 65 °C. Alternativ kann als Lösungsmittel Tetrahydrofuran verwendet werden, wobei die Lösung durch Erhitzen unter Rückfluss erhalten wird.
Die resultierende Lösung wird bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa 0 bis –5 °C für einen längeren Zeitraum von mindestens etwa 48 h stehengelassen und die resultierenden Kristalle werden abfiltriert und getrocknet unter Vakuum bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa 45 bis 55 °C, zweckmäßig bei etwa 50 °C, wobei man Rosiglitazon-maleat der Form B erhält.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Rosiglitazon in Form der freien Base durch Reduktion von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyliden]thiazolidin-2,4-dion der Formel (II)
in Gegenwart eines Kobaltions, eines Liganden und eines Reduktionsmittels, wobei
das Kobaltion in einer der folgenden Formen bereitgestellt wird – Kobalt(I)-chlorid, Kobalt(I)-diacetat und Kobalt(II)-chlorid;
der Ligand ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Dimethylglyoxim, 2,2'-Bipyridyl und 1,10-Phenanthrolin;
das Reduktionsmittel ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Kaliumborhydrid, Tetraalkylammoniumborhydrid und Zinkborhydrid;
und gegebenenfalls das so gebildete Rosiglitazon in Form der freien Base in ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon überführt wird.
Vorzugsweise wird das oben genannte Verfahren in Gegenwart von Kobalt(I)chlorid als Kobaltionen-Quelle und/oder von Dimethylglyoxim als Ligand und/oder von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel durchgeführt. Eine Verbindung der Formel (II) kann leicht hergestellt werden unter Anwendung von Syntheseverfahren, wie sie dem Fachmann allgemein bekannt sind, wobei beispielsweise auf das US-Patent 5 585 495 verwiesen wird.
Es ist ferner bevorzugt, dass 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyliden]thiazolidin-2,4-dion der Formel (II) in Tetrahydrofuran in Gegenwart einer Base suspendiert wird, wobei die Base ein Alkalimetallhydroxid, wie z.B. Natriumhydroxid, ist. Zweckmäßig wird eine Reaktionsmischung, die umfasst 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyliden]thiazolidin-2,4-dion, Kobalt(I)chlorid, Dimethylglyoxim und Natriumborhydrid umfasst, in Gegenwart von Tetrahydrofuran als Lösungsmittel für einen längeren Zeitraum, in der Regel von etwa 16 h, bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa 20 bis 30 °C gerührt.
Zusätzlich zu dem oben genannten Rühren wird die Reaktionsmischung zweckmäßig angesäuert, beispielsweise durch Zugabe von Eisessig über einen Zeitraum von etwa 1 bis 2 h. Vorzugsweise wird die resultierende Suspension für eine Zeitspanne von etwa 1 bis 2 h weiter gerührt, der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet bei einer Temperatur von etwa 55 bis 65 °C, in der Regel bei etwa 60 °C, wobei man Rosiglitazon in Form der freien Base erhält.
Zu geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Rosiglitazon, hergestellt nach einem erfindungsgemäßen Verfahren, gehören Salze, die mit Mineralsäuren, wie z.B. Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure, oder organischen Säuren, wie z.B. Methansulfonsäure, Weinsäure und Maleinsäure, gebildet werden. Insbesondere kann es bevorzugt sein, dass das Rosiglitazon in Form der freien Base, hergestellt nach einem erfindungsgemäßen Verfahren, in Rosiglitazon-maleat überführt wird und insbesondere in Rosiglitazon-maleat der Form A oder der Form B überführt wird unter Anwendung der Verfahrensstufen, wie sie im Wesentlichen weiter oben für die Herstellung dieser polymorphen Formen beschrieben worden sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner Rosiglitazon in Form der freien Base, Rosiglitazon-maleat der Form A und Rosiglitazon-maleat der Form B, wie sie im Wesentlichen bei einem der vorstehend beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Rosiglitazon, das erfindungsgemäß hergestellt worden ist, ist verwendbar für die Behandlung von Diabetes mellitus vom Typ II. Erfindungsgemäß hergestelltes Rosiglitazon ist insbesondere verwendbar für die Behandlung und/oder Prophylaxe anderer (weiterer) Erkrankungen, wie z.B. der Hyperlipidämie, des Bluthochdrucks (Hypertension) und cardiovasculärer Erkrankungen, insbesondere der Arteriosklerose. Außerdem ist Rosiglitazon, das erfindungsgemäß hergestellt worden ist, verwendbar für die Behandlung bestimmter Essstörungen, insbesondere zur Regulierung des Appetits und der Nahrungsmittelaufnahme bei Personen, die unter Störungen leiden, die mit einer zu geringen Nahrungsaufnahme im Zusammenhang stehen, wie z.B. der nervösen Anorexie, und von Störungen, die im Zusammenhang stehen mit einer übermäßigen Nahrungsmittelaufnahme, wie z.B. der Obesitie (Fettleibigkeit) und der bulimischen Anorexie.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher außerdem die therapeutische Verwendung von Rosiglitazon, das erfindungsgemäß hergestellt worden ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verwendung von erfindungsgemäß hergestellt em Rosiglitazon für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Hyperglykämie. Insbesondere wird das erfindungsgemäß hergestellte Rosiglitazon eingesetzt für die Behandlung von Diabetes mellitus.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner die Verwendung des erfindungsgemäß hergestellten Rosiglitazons für die Behandlung und/oder Prophylaxe der Hyperlipidämie.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist außerdem die Verwendung des erfindungsgemäß hergestellten Rosiglitazons für die Behandlung des Bluthochdrucks (Hypertension), von cardiovasculären Erkrankungen und bestimmten Essstörungen. Zu den cardiovasculären Erkrankungen gehört insbesondere die Arteriosklerose. Zu bestimmten Essstörungen gehören insbesondere die Regulierung des Appetits und der Nahrungsmittelaufnahme bei Patienten, die unter Störungen leiden, die im Zusammenhang stehen mit einer zu geringen Nahrungsaufnahme, wie z.B. die nervöse Anorexie, und bei Störungen, die im Zusammenhang stehen mit einer übermäßigen Nahrungsmittelaufnahme, wie z.B. der Obesitie (Fettleibigkeit) und der bulimischen Anorexie.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist außerdem eine pharmazeutische Zusammensetzung, die das erfindungsgemäß hergestellte Rosiglitazon und einen geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält. Insbesondere Rosiglitazonmaleat der Form A, das erfindungsgemäß hergestellt worden ist, ist geeignet für die Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen, da es wasserfrei ist, einen freifließenden kristallinen Zustand hat und nicht hygroskopisch ist. Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung kann vorzugsweise oral verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können aber auch in jeder anderen geeigneten Art und geeigneten Form verabreicht werden, beispielsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln, flüssigen Präparaten, Granulaten, Pastillen, oder parenteral in Form von injizierbaren oder infundierbaren Lösungen oder Suspensionen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach konventionellen Verfahren des Standes der Technik hergestellt werden. Beispielsweise können Tabletten hergestellt werden durch Mischen des Wirkstoffs (aktiven Bestandteils) mit üblichen Adjuvantien und/oder Verdünnungsmitteln und anschließendes Komprimieren der Mischung in einer konventionellen Tablettenherstellungsvorrichtung. Beispiele für Adjuvantien oder Verdünnungsmittel können umfassen: Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummis (Harze) und dgl. Es können auch beliebige andere Adjuvantien oder Additive, Färbemittel, Aromastoffe, Konservierungsmittel oder dgl. verwendet werden, vorausgesetzt, dass sie mit dem erfindungsgemäß hergestellten Rosiglitazon kompatibel sind.
Lösungen für Injektionen können hergestellt werden durch Auflösen von Rosiglitazon, das erfindungsgemäß hergestellt worden ist, und möglicher Additive in einem Teil des Injektionslösungsmittels, in der Regel steriles Wasser, durch Einstellung der Lösung auf das gewünschte Volumen, durch Sterilisieren der Lösung und Einfüllen derselben in geeignete Ampullen oder Phiolen. Es können beliebige geeignete Additive verwendet werden, die üblicherweise auf diesem Gebiet eingesetzt werden, wie z.B. Tonika, Konservierungsmittel, Antioxidantien und dgl.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe der Hyperglykämie bei einem Patienten, wobei das Verfahren umfasst die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von Rosiglitazon, das erfindungsgemäß hergestellt worden ist, an einen unter Hyperglykämie leidenden Patienten. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus bei einem Patienten, wobei das Verfahren umfasst die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von Rosiglitazon, das erfindungsgemäß hergestellt worden ist, an einen Patienten, der an Diabetes mellitus leidet oder dafür anfällig ist.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Behandlung der Hyperlipidämie bei einem Patienten, wobei das Verfahren umfasst die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von Rosiglitazon, das erfindungsgemäß hergestellt worden ist, an einen unter Hyperlipidämie leidenden Patienten.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Behandlung des Bluthochdrucks (der Hypertension), von cardiovasculären Erkrankungen oder bestimmten Essstörungen, wie sie im Wesentlichen vorstehend beschrieben worden sind, wobei das Verfahren umfasst die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von Rosiglitazon, das erfindungsgemäß hergestellt worden ist, an einen Patienten, der seiner bedarf.
Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung des erfindungsgemäß hergestellten Rosiglitazons für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung und/oder Prophylaxe der Hyperglykämie. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Rosiglitazon, das erfindungsgemäß hergestellt worden ist, für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung von erfindungsgemäß hergestelltem Rosiglitazon für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung und/oder Prophylaxe der Hyperlipidämie.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem die Verwendung von erfindungsgemäß hergestelltem Rosiglitazon für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung und/oder Prophylaxe des Bluthochdrucks (der Hypertension), von cardiovasculären Erkrankungen oder bestimmten Essstörungen.
Die spezielle Dosierungsform des Rosiglitazons, das erfindungsgemäß hergestellt worden ist, die für die therapeutische Verwendung oder Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung erforderlich ist, hängt von dem zu behandelnden speziellen Erkrankungszustand und den Symptomen und der Schwere derselben ab. Die Dosierung, die Verabreichungswege und die Häufigkeit der Dosierung werden am besten von dem behandelnden Arzt festgelegt.
Die vorliegende Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen unter Berücksichtigung der beiliegenden Figuren näher erläutert, wobei die Erfindung jedoch keineswegs darauf beschränkt ist.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 zeigt ein typisches Pulver-Röntgen-Beugungsdiagramm von Rosiglitazonmaleat der Form A.
2 zeigt ein IR-Diagramm von Rosiglitazon-maleat der Form A.
3 zeigt ein typisches Pulver-Röntgen-Beugungsdiagramm von Rosiglitazonmaleat der Form B.
4 zeigt ein IR-Diagramm von Rosiglitazon-maleat der Form B.
Beispiele
Herstellungsbeispiel 1 gemäß Stand der Technik
Rosiglitazon-maleat wurde nach den Angaben in WO 94/05659 hergestellt, wobei 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (470 g) und Maleinsäure (137 g) in Ethanol (4 l) unter Sieden gelöst wurden. Die heiße Lösung wurde über Diatomeenerde filtriert und dann langsam abkühlen gelassen unter gelegentlichem Umrühren. Nach mehrstündigem Stehenlassen in einem Kühlschrank bei 0 bis 5 °C wurde das Maleatsalz abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und im Vakuum bei 50 °C getrocknet, wobei man 446 g Rosiglitazon-maleat, hergestellt nach WO 94/05659, erhielt. Das Produkt wurde durch seine Röntgenbeugungs- und IR-Diagramme, die aus den 3 und 4 jeweils ersichtlich sind, als die Form B charakterisiert.
Beispiel 1
5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyliden]thiazolidin-2,4-dion (10 g) wurden in Wasser (30 ml) und Tetrahydrofuran (30 ml) suspendiert und zu dieser Suspension wurden 25 ml einer 4 %igen Natriumhydroxid-Lösung zugegeben. Die resultierende Mischung wurden auf 10 °C abgekühlt und es wurde eine Katalysatorlösung zugegeben, die hergestellt worden war durch Auflösen von 1,88 g Dimethylglyoxim und 0,200 g Kobalt(I)-chlorid in 30 ml Tetrahydrofuran. Dann wurden eine Lösung von 3,2 g Natriumborhydrid in 30 ml Wasser und 9,4 ml einer 4 %igen Natriumhydroxidlösung über einen Zeitraum von 90 min langsam bei 10 °C zugegeben. Die resultierende Mischung wurden 16 h lang bei 25 °C gerührt und später mit 60 %igem Eisessig angesäuert, der sehr langsam über einen Zeitraum von 1 bis 2 h zugegeben wurde. Die resultierende Suspension wurde weitere 1,5 h lang gerührt. Der erhaltene Feststoff wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 60 °C getrocknet, wobei man 9,3 g 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Rosiglitazon in Form der freien Base) erhielt.
Beispiel 2
5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Rosiglitazon in Form der freien Base, 50 g, 0,140 mol) wurde in 100 ml Methanol gegeben und unter Rühren wurde eine Lösung von Maleinsäure (18,7 g, 0,16 mol) in Methanol (50 ml) zugegeben und es wurde auf 45 bis 50 °C weiter erhitzt zur Herstellung einer klaren Lösung. Diese Lösung wurde durch Celite (heiß) filtriert und es wurde Ethylacetat (500 ml) zu diesem klaren Filtrat unter Rühren bei 25 bis 30 °C langsam zugegeben und es wurde eine weitere Stunde lang bei 30 °C gerührt, dann wurde auf 5 bis 10 °C abgekühlt und 1 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde unter einer Argonatmosphäre abfiltriert und mit 50 ml Ethylacetat gewaschen. Dieser Feststoff wurde unter Vakuum bei 50 bis 55 °C getrocknet, wobei man Rosiglitazon-maleat der Form A in 90 %iger Ausbeute erhielt (60 g).
Beispiel 3
5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Rosiglitazon in Form der freien Base, 100 g, 0,280 mol) wurde in 500 ml trockenem Aceton suspendiert und bei 27 °C wurde eine Lösung von Maleinsäure (38,99 g, 0,336 mol) in 200 ml trocknem Aceton zugegeben, wobei man eine klare Lösung erhielt. Es wurde Aktivkohle (5 g) zugegeben und 30 min lang unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde durch Celite (heiß) filtriert. Zu dem klaren Filtrat wurden Impfkristalle der Form A bei 40 °C zugegeben und es wurde 18 h lang bei 30 °C gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde unter einer Argonatmosphäre abfiltriert und mit 100 ml trockenem Aceton gewaschen. Der resultierende Feststoff wurde unter Vakuum 5 h lang bei 30 °C und h 6 lang bei 50 °C getrocknet, wobei man Rosiglitazon-maleat der Form A in 72 %iger Ausbeute erhielt (95 g).
Beispiel 4
5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Rosiglitazon in Form der freien Base, 50 g, 0,140 mol) wurde mit 250 ml trockenem Acetonitril gerührt und es wurde eine Suspension von Maleinsäure (19,50 g, 0,168 mol) in 100 ml trockenem Acetonitril bei 27 °C zugegeben, wobei man eine klare Lösung erhielt, die anschließend 30 min lang bei 80 bis 82 °C unter Rückfluss erhitzt wurde. Die Reaktionsmasse wurde allmählich auf 30 °C abgekühlt und 5 h lang bei 25 bis 30 °C gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde unter einer Argonatmosphäre abfiltriert und mit 50 ml trockenem Acetonitril gewaschen. Der erhaltene abfiltrierte Feststoff wurde unter Vakuum 5 h lang bei 30 °C und 6 h lang bei 50 °C getrocknet, wobei man Rosiglitazon-maleat der Form A in 71 %iger Ausbeute erhielt (45 g).
Beispiel 5
Rosiglitazon-maleat der Form B (50 g, 0,105 mol) wurde in 1500 ml Isopropylalkohol suspendiert und auf 60 bis 65 °C erhitzt zur Herstellung einer klaren Lösung. Die Lösung wurde allmählich auf 27 °C abgekühlt und 8 h lang gerührt. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und unter Vakuum bei 50 °C getrocknet, wobei man Rosiglitazon-maleat der Form A in 80 %iger Ausbeute erhielt (40 g).
Beispiel 6
5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Rosiglitazon in Form der freien Base, 25 g, 0,07 mol) wurde in 900 ml Aceton suspendiert, dann wurde eine Lösung von Maleinsäure (9,74 g, 0,083 mol) in 25 ml Methanol 20 min lang bei 25 °C zugetropft. Zu der oben erhaltenen klaren Lösung wurde Aktivkohle (5,0 g) zugegeben und es wurde 20 min lang bei 25 °C gerührt und anschließend durch Celite filtriert. Das resultierende klare Filtrat wurde 12 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtrieren isoliert und unter Vakuum bei 50 °C getrocknet, wobei man das gewünschte Rosiglitazon-maleat der Form B erhielt (20 g).
Beispiel 7
Rosiglitazon-maleat der Form A (20 g, 0,105 mol) wurde in 600 ml Isopropylalkohol suspendiert und auf 60 bis 65 °C erhitzt zur Herstellung einer klaren Lösung. Die Lösung wurde 48 h lang bei 0 bis –5 °C stehengelassen. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und unter Vakuum bei 50 °C getrocknet, wobei man Rosiglitazonmaleat der Form B erhielt (15,0 g).
Beispiel 8
Rosiglitazon-maleat der Form A (20 g, 0,105 mol) wurde in 400 ml Tetrahydofuran suspendiert und unter Rückfluss erhitzt, wobei man eine klare Lösung erhielt. Die Lösung wurde mehrere Tage lang bei 0 bis –5 °C stehengelassen. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und unter Vakuum bei 50 °C getrocknet, wobei man Rosiglitazon-maleat der Form B (16,0 g) erhielt.
Beispiel 9
Rosiglitazon-maleat der Form B (50 g) wurde in 500 ml Ethylacetat suspendiert und in einer inerten Atmosphäre auf 60 °C erhitzt, die resultierende Lösung wurde unter Rühren schnell auf 25 °C abgekühlt und dann auf 5 °C abgekühlt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit gekühltem Ethylacetat gewaschen und unter Vakuum bei 50 °C getrocknet, wobei man Rosiglitazon-maleat der Form A erhielt.
Zusammenfassung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von Rosiglitazon, auf das dadurch erhaltene Rosiglitazon und auf pharmazeutische Zusammensetzungen und deren therapeutische Verwendungen sowie auf Behandlungsverfahren, in denen diese verwendet werden.

Claims

Verfahren zur Herstellung von kristallinem Rosiglitazon-maleat der Form A, das dadurch charakterisiert ist, dass es ein Röntgenbeugungsdiagramm mit den folgenden charakteristischen Peaks (2θ) aufweist: 9,5, 15,86, 15,02, 17,00, 18,52, 21,99, 23,58, 25,06 und 26,55, wobei das Verfahren umfasst die Herstellung einer Mischung, die umfasst Rosiglitazon in Form der freien Base und Maleinsäure, die in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel vorliegt, das Rühren der Mischung und das Erhitzen derselben zur Herstellung einer Lösung, das Filtrieren zur Herstellung eines klaren Filtrats und die Zugabe eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, woran sich anschließen das Rühren und das Abkühlen zur Isolierung von kristallinem Rosiglitazon-maleat der Form A.
Verfahren nach Anspruch 1, worin das mit Wasser mischbare Lösungsmittel ein C_1-4-Alkohol ist.
Verfahren nach Anspruch 2, worin der C_1-4-Alkohol Methanol ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Mischung auf eine Temperatur von mindestens etwa 45 °C erhitzt wird zur Bildung der Lösung.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel Ethylacetat ist.
Verfahren nach Anspruch 5, worin das Ethylacetat zu dem Filtrat unter Rühren bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa 25 bis 30 °C zugegeben wird, wonach weiter gerührt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin das Abkühlen bis auf eine Temperatur in dem Bereich von etwa 5 bis 10 °C durchgeführt wird unter weiterem Rühren, während die oben angegebene Temperatur im Wesentlichen aufrechterhalten wird.
Verfahren nach Anspruch 7, worin der erhaltene Feststoff nach dem Abkühlen filtriert, mit Ethylacetat gewaschen und unter Vakuum getrocknet wird, wobei man Rosiglitazon-maleat der Form A erhält.
Verfahren zur Herstellung von kristallinem Rosiglitazon-maleat der Form A, das dadurch charakterisiert ist, dass es ein Röntgenbeugungsdiagramm mit den folgenden charakteristischen Peaks (2θ) aufweist: 9,5, 15,86, 15,02, 17,00, 18,52, 21,99, 23,58, 25,06 und 26,55, wobei das Verfahren umfasst die Herstellung einer Mischung, die umfasst Rosiglitazon in Form der freien Base und Maleinsäure, die in einem dafür geeigneten Lösungsmittel vorliegt, das Erhitzen der Mischung unter Rückfluss, das Filtrieren der Mischung und die Gewinnung eines Filtrats, die Zugabe von Impfkristallen von Rosiglitazon-maleat der Form A zu dem Filtrat, wonach gerührt und das kristalline Rosiglitazon-maleat der Form A isoliert wird.
Verfahren nach Anspruch 9, worin das Lösungsmittel Aceton ist.
Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, worin die Impfkristalle von Rosiglitazonmaleat der Form A bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa 35 bis 40 °C zugegeben werden, woran sich das Rühren bei einer verminderten Temperatur für einen längeren Zeitraum anschließt.
Verfahren nach Anspruch 11, das außerdem umfasst das Trocknen unter Vakuum anfänglich bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa 25 bis 35 °C und anschließend bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa 45 bis 55 °C, wobei man Rosiglitazon-maleat der Form A erhält.
Verfahren zur Herstellung von kristallinem Rosiglitazon-maleat der Form A, das dadurch charakterisiert ist, dass es ein Röntgenbeugungsdiagramm mit den folgenden charakteristischen Peaks (2θ) aufweist: 9,5, 15,86, 15,02, 17,00, 18,52, 21,99, 23,58, 25,06 und 26,55, wobei das Verfahren umfasst die Herstellung einer Mischung, die umfasst Rosiglitazon in Form der freien Base und Maleinsäure, die in einem dafür geeigneten Lösungsmittel vorliegt, das Erhitzen der Mischung unter Rückfluss und das Abkühlen der Mischung und das Rühren, wobei man einen ausgefällten Feststoff erhält, das Abfiltrieren des ausgefällten Feststoffs und das Trocknen, wobei man kristallines Rosiglitazon-maleat der Form A erhält.
Verfahren nach Anspruch 13, worin das Lösungsmittel Acetonitril ist.
Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, worin das Abkühlen bis auf eine Temperatur in dem Bereich von etwa 25 bis 35 °C durchgeführt wird, woran sich das Rühren anschließt zur Gewinnung des ausgefallenen Feststoffs.
Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 15, das außerdem umfasst das Trocknen unter Vakuum bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa 25 bis 35 °C und anschließend bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa 45 bis 55 °C, wobei man Rosiglitazon-maleat der Form A erhält.
Verfahren zur Herstellung von kristallinem Rosiglitazon-maleat der Form A, das dadurch charakterisiert ist, dass sein Röntgenbeugungsdiagramm die folgenden charakteristischen Peaks (2θ) aufweist: 9,5, 15,86, 15,02, 17,00, 18,52, 21,99, 23,58, 25,06 und 26,55, wobei das Verfahren umfasst das Suspendieren eines polymorphen Rosiglitazon-maleats oder eines Hydrats von Rosiglitazon-maleat in einem Lösungsmittel und das Erhitzen zur Herstellung einer Lösung, das Abkühlen und Rühren dieser Lösung und das Isolieren von kristallinem Rosiglitazon-maleat der Form A.
Verfahren nach Anspruch 17, worin das Lösungsmittel ein C_1-4-Alkohol ist.
Verfahren nach Anspruch 18, worin das Lösungsmittel Isopropylalkohol ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 19, worin die Lösung erhalten wird durch Erhitzen auf eine Temperatur in dem Bereich von etwa 60 bis 65 °C.
Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 20, worin die Lösung abgekühlt wird bis auf eine Temperatur in dem Bereich von etwa 25 bis 30 °C und für einen längeren Zeitraum gerührt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 21, worin die erhaltenen Kristalle nach dem Abkühlen abfiltriert und unter Vakuum bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa 45 bis 55 °C getrocknet werden, wobei man Rosiglitazon-maleat der Form A erhält.
Verfahren nach Anspruch 17, worin das Lösungsmittel Ethylacetat ist.
Verfahren nach Anspruch 23, worin die Lösung erhalten wird durch Erhitzen auf eine Temperatur in dem Bereich von etwa 60 bis 65 °C.
Verfahren nach Anspruch 23 oder 24, worin das Abkühlen bis auf eine Temperatur von etwa 20 bis 25 °C unter Rühren durchgeführt wird, wonach weiter abgekühlt wird bis auf eine Temperatur von weniger als etwa 10 °C.
Verfahren nach Anspruch 25, worin der resultierende Feststoff abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und unter Vakuum bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa 45 bis 55 °C getrocknet wird, wobei man Rosiglitazon-maleat der Form A erhält.
Verfahren zur Herstellung von kristallinem Rosiglitazon-maleat der Form B, das dadurch charakterisiert ist, dass es ein Röntgenbeugungsdiagramm mit den folgenden charakteristischen Peaks (2θ) aufweist: 8,93, 15,37, 15,86, 18,05, 20,24, 22,28, 23,51, 24,88, 25,12, 25,91, 26,69 und 29,64, wobei das Verfahren umfasst das Suspendieren von Rosiglitazon-maleat der Form A, das dadurch charakterisiert ist, dass es ein Röntgenbeugungsdiagramm mit den folgenden charakteristischen Peaks (2θ) aufweist: 9,5, 15,86, 15,02, 17,00, 18,52, 21,99, 23,58, 25,06 und 26,55, in einem Lösungsmittel und das Erhitzen zur Herstellung einer Lösung, das Abkühlen und Stehenlassen und Isolieren des kristallinen Rosiglitazon-maleats der Form B.
Verfahren nach Anspruch 27, worin das Lösungsmittel ein C_1-4-Alkohol ist.
Verfahren nach Anspruch 28, worin das Lösungsmittel Isopropylalkohol ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 29, worin die Lösung erhalten wird durch Erhitzen auf eine Temperatur in dem Bereich von etwa 60 bis 65 °C.
Verfahren nach Anspruch 27, worin das Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist.
Verfahren nach Anspruch 31, worin die Lösung erhalten wird durch Erhitzen unter Rückfluss.
Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 32, worin die Lösung stehengelassen wird bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa 0 bis –5 °C für eine längere Zeitspanne, die resultierenden Kristalle abfiltriert und unter Vakuum bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa 45 bis 55 °C getrocknet werden, wobei man Rosiglitazon-maleat der Form B erhält.
Verfahren zur Herstellung von Rosiglitazon in Form der freien Base durch Reduktion von 5-(4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyliden]thiazolidin-2,4-dion der Formel (II)
in Gegenwart eines Kobaltions, eines Liganden und eines Reduktionsmittels, wobei das Kobaltion bereitgestellt wird in Form eines der folgenden Salze: Kobal(I)-chlorid, Kobalt(I)-diacetat und Kobalt(II)-chlorid; der Ligand ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Dimethylglyoxim, 2,2'-Bipyridyl- und 1,10-Phenanthrolin; das Reduktionsmittel ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Kaliumborhydrid, Tetraalkylammoniumborhydrid und Zinkborhydrid; und das auf diese Weise gebildete Rosiglitazon in Form der freien Base gegebenenfalls in ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon überführt wird.
Verfahren nach Anspruch 34, worin das Kobaltion bereitgestellt wird in Form von Kobalt(I)-chlorid.
Verfahren nach Anspruch 34 oder 35, worin der Ligand Dimethylglyoxim ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 34 bis 36, worin das Reduktionsmittel Natriumborhydrid ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 34 bis 37, worin das 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyliden]thiazolidin-2,4-dion der Formel (II) in Tetrahydrofuran in Gegenwart einer Base suspendiert wird.
Verfahren nach Anspruch 38, worin die Base ein Alkalimetallhydroxid ist.
Verfahren nach Anspruch 39, worin das Alkalimetallhydroxid Natriumhydroxid ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 34 bis 40, worin eine Reaktionsmischung, die umfasst 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyliden]thiazolidin-2,4-dion, Kobalt(I)-chlorid, Dimethylglyoxim und Natriumborhydrid, in Gegenwart von Tetrahydrofuran als einem Lösungsmittel für einen längeren Zeitraum gerührt wird bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa 20 bis 30 °C.
Verfahren nach Anspruch 41, worin die Reaktionsmischung nach dem Rühren angesäuert wird.
Verfahren nach Anspruch 42, worin das Ansäuern umfasst die Zugabe von Eisessig über einen Zeitraum von etwa 1 bis 2 h.
Verfahren nach Anspruch 43, worin die erhaltene Suspension nach dem Ansäuern gerührt wird für eine Zeitspanne von etwa 1 bis 2 h, der erhaltene Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei einer Temperatur von etwa 55 bis 65 °C getrocknet wird, wobei man Rosiglitazon in Form der freien Base erhält.
Rosiglitazon-maleat der Form A, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Röntgenbeugungsdiagramm mit den folgenden charakteristischen Peaks (2θ) aufweist: 9,5, 15,86, 15,02, 17,00, 18,52, 21,99, 23,58, 25,06 und 26,55, das nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 26 hergestellt worden ist.
Rosiglitazon-maleat der Form B, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Röntgenbeugungsdiagramm mit den folgenden charakteristischen Peaks (2θ) aufweist: 8,93, 15,37, 15,86, 18,05, 20,24, 22,28, 23,51, 24,88, 25,12, 25,91, 26,69 und 29,64, das nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 33 hergestellt worden ist.
Rosiglitazon in Form der freien Base, das nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 34 bis 44 hergestellt worden ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die Rosiglitazon nach einem der Ansprüche 45 bis 47 und einen dafür geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.
Therapeutische Verwendung von Rosiglitazon nach einem der Ansprüche 45 bis 47.
Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe der Hyperglykämie bei einem Patienten, wobei das Verfahren umfasst die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von Rosiglitazon nach einem der Ansprüche 45 bis 47 an einen unter Hyperglykämie leidenden Patienten.
Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus bei einem Patienten, wobei das Verfahren umfasst die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von Rosiglitazon nach einem der Ansprüche 45 bis 47 an einen Patienten, der unter Diabetes mellitus leidet oder dafür anfällig ist.
Verfahren zur Behandlung der Hyperlipidämie bei einem Patienten, das umfasst die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von Rosiglitazon nach einem der Ansprüche 45 bis 47 an einen Patienten, der unter Hyperlipidämie leidet.
Verfahren zur Behandlung des Bluthochdrucks (der Hypertension), von Cardiovasculär-Erkrankungen oder Essstörungen, wobei das Verfahren umfasst die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von Rosiglitazon nach einem der Ansprüche 45 bis 47 an einen Patienten, der daran leidet.
Verwendung von Rosiglitazon nach einem der Ansprüche 45 bis 47 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung und/oder Prophylaxe der Hyperglykämie.
Verwendung von Rosiglitazon nach einem der Ansprüche 45 bis 47 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus.
Verwendung von Rosiglitazon nach einem der Ansprüche 45 bis 47 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung und/oder Prophylaxe der Hyperlipidämie.
Verwendung von Rosiglitazon nach einem der Ansprüche 45 bis 47 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Bluthochdruck (Hypertension), Cadiovasculär-Erkrankungen oder Esstörungen.