DE1119284B - Process for the preparation of antagonistic quaternary salts of normorphine and their acylated derivatives with antagonistic effects against morphine and analgesic - Google Patents

Process for the preparation of antagonistic quaternary salts of normorphine and their acylated derivatives with antagonistic effects against morphine and analgesic

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DE1119284B
DE1119284B DEB54650A DEB0054650A DE1119284B DE 1119284 B DE1119284 B DE 1119284B DE B54650 A DEB54650 A DE B54650A DE B0054650 A DEB0054650 A DE B0054650A DE 1119284 B DE1119284 B DE 1119284B
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Verfahren zur Herstellung von antagonistisch gegen Morphin und schmerzstillend wirkenden quartären Salzen des Normorphins und deren acylierten Derivaten Gegenstand der Patentanmeldung B 50919 IVd/12p ist ein Verfahren zur Herstellung von antagonistisch gegen Morphin und schmerzstillend wirkenden quartären Salzen des Normorphins und deren an den Sauerstoffatomen durch niedermolekulare Acylreste substituierten Derivaten der allgemeinen Formel in der R gleich Wasserstoff oder ein niedermolekularer Acylrest und X gleich Chlor, Brom oder Jod ist, beschrieben, das darin besteht, daß man entweder 1 Mol N-Allylnormorphin oder seine an den Sauerstoffatomen durch niedermolekulare Acylreste substituierten Derivate mit mehr als 1 Mol eines Allylhalogenids der allgemeinen Formel C Ha = CH-CH2-X in der X die vorstehend genannte Bedeutung hat, oder 1 Mol Normorphin oder seine vorstehend genannten Derivate mit mehr als 2 Mol Allylchlorid, -bromid oder jodid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, in an sich bekannter Weise umsetzt.Process for the production of antagonistic quaternary salts of normorphine and its acylated derivatives with antagonistic action against morphine and painkillers substituted derivatives of the general formula in which R is hydrogen or a low molecular weight acyl radical and X is chlorine, bromine or iodine, which consists in mixing either 1 mol of N-allyl normorphine or its derivatives substituted on the oxygen atoms by low molecular weight acyl radicals with more than 1 mol of an allyl halide of the general formula C Ha = CH-CH2-X in which X has the meaning given above, or 1 mole of normorphine or its above-mentioned derivatives with more than 2 moles of allyl chloride, bromide or iodide, optionally in the presence of a solvent, in itself implemented in a known manner.

Es wurde nun in weiterer Ausbildung des Verfahrens der Hauptpatentanmeldung gefunden, daß man auch die Verbindungen der allgemeinen Formel in der R gleich Wasserstoff oder ein niedermolekularer Acylrest, X gleich Chlor, Brom oder Jod und R1 und R, der Allyl-, Propyl- oder der Propargylrest ist und R1 und R2 jedoch nicht gleichzeitig Allyl- oder Propylreste sind, dadurch herstellen kann, daß man entweder 1 Mol N-Allylnormorphin oder seine an den Sauerstoffatomen durch niedermolekulare Acylreste substituierten Derivate mit mehr als 1 Mol eines Propyl-oder Propargylchlorids, -bromids oder jodids oder 1 Mol N-Propargyl- bzw. N-Propylnormorphin oder deren an den Sauerstoffatomen durch niedermolekulare Acylreste substituierten Derivate mit mehr als 1 Mol Allyl-, Propyl- oder Propargyl- bzw. Allyl- oder Propargylchlorid, -bromid oder jodid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, in an sich bekannter Weise umsetzt.It has now been found in a further development of the process of the main patent application that the compounds of the general formula can also be used in which R is hydrogen or a low molecular weight acyl radical, X is chlorine, bromine or iodine and R1 and R is the allyl, propyl or propargyl radical and R1 and R2, however, are not allyl or propyl radicals at the same time, can be produced in that either 1 mol of N-allylnormorphine or its derivatives substituted on the oxygen atoms by low molecular weight acyl radicals with more than 1 mol of a propyl or propargyl chloride, bromide or iodide or 1 mol of N-propargyl or N-propylnormorphine or their on the oxygen atoms Low molecular weight acyl radicals substituted derivatives with more than 1 mole of allyl, propyl or propargyl or allyl or propargyl chloride, bromide or iodide, optionally in the presence of a solvent, in a manner known per se.

Die zentrale Wirkung dieser quartären Salze ist besonders bemerkenswert und konnte in keiner Weise vorhergesehen werden, da quartäre Salze eine solche Wirkung sonst nicht besitzen (vgl. O. J. Braenden, N. B. Eddy und H. Halbach, Bulletin of the World Health Organization, Bd. 13, 1955, S. 939; Deutsche Apothekerzeitung, Bd. 98, 1958, S. 656, linke Spalte, Absatz 9, und C. A. Winter und Mitarbeiter, Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie, Bd. 1957, S. 192, Verbindung Nr. 27 und 28).The central effect of these quaternary salts is particularly noteworthy and could in no way be foreseen since quaternary salts had such an effect otherwise do not have (cf. O. J. Braenden, N. B. Eddy and H. Halbach, Bulletin of the World Health Organization, Vol. 13, 1955, p. 939; German pharmacist newspaper, Vol. 98, 1958, p. 656, left column, paragraph 9, and C. A. Winter and co-workers, Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapy, Vol. 1957, p. 192, connection No. 27 and 28).

Um die antagonistische Wirkung der neuen quartären Salze im Vergleich zu dem bekannten N-Allylnormorphin gegenüber Morphin nachzuweisen, wurde untersucht, welche Menge der betreffenden Verbindung, zusammen mit einer jeweils gleichen Menge Morphin verabreicht, die zentralanalgetische Wirkung des Morphins ganz oder teilweise aufzuheben vermag. Die in der zweiten Spalte der folgenden Tabelle aufgeführten Angaben in °/o sind ein Maß für diese Aufhebung der zentralschmerzstillenden Wirkung, also je geringer der Anteil der Mäuse ist (in °/o ausgedrückt), bei denen noch eine schmerzstillende Wirkung nachweisbar war, um so größer ist die antagonistische Wirkung der betreffenden Verbindung gegenüber Morphin.To compare the antagonistic effect of the new quaternary salts to detect the known N-allylnormorphine compared to morphine, it was investigated what amount of the compound in question, together with an equal amount in each case Morphine administered, the central analgesic effect of morphine able to cancel in whole or in part. Those in the second column of the following table The figures given in ° / o are a measure of this abolition of the central pain reliever Effect, i.e. the lower the proportion of mice (expressed in ° / o) in which If a pain-relieving effect was still detectable, the greater the antagonistic one Effect of the compound in question on morphine.

Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Verbindungen besitzen eine wesentlich stärkere antagonistische Wirkung gegenüber Morphin. als N-Allylmorphin, während Nebenwirkungen bisher nicht beobachtet wurden. Die schmerzstillende Wirkung des Morphins wird durch N-Allylmorphin nur teilweise unterdrückt, während sie durch einen Zusatz der nach der Erfindung hergestellten Verbindungen vollständig verschwindet, wie die nachstehende Tabelle zeigt.The compounds prepared by the process of the invention have a much stronger antagonistic effect compared to morphine. as N-allylmorphine, while side effects have not yet been observed. The analgesic effect of morphine is only partially suppressed by N-allylmorphine, while it is by an addition of the compounds prepared according to the invention disappears completely, as the table below shows.

Bei der Durchführung der Versuche werden die Verbindungen unter die Haut eingespritzt. Die schmerzstillende Wirkung wurde an Mäusen nach der Methode von F. Haffner bestimmt (vgl. Deutsche medizinische Wochenschrift, Bd.54, 1929, S.731 bis 733). Die Methode besteht darin, daß weiße Mäuse an der Schwanzwurzel mit einer Pinzette unter gleichbleibendem Druck gekniffen werden. Unvorbehandelte Tiere zeigen hierbei deutlich eine Schmerzreaktion wie Piepsen und Abwehrbewegungen; durch zentral stark wirkende Schmerzlinderungsmittel lassen sich diese Abwehrbewegungen abschwächen oder ganz unterdrücken. In der rechten Spalte der folgenden Tabelle ist der Anteil in °/a der verwendeten Mäuse festgestellt, bei denen eine schmerzstillende Wirkung nachweisbar war. Anteil Menge Morphin oder Morphingemische der Mäuse in %, in Milligramm, die je Kilogramm Maus bei denen eine unter die Haut eingespritzt wurden schmerzstillende Wirkung nachweisbar war 5 mg Morphin je Kilogramm Maus 13,3 10 mg Morphin je Kilogramm Maus 30,0 20 mg Morphin je Kilogramm Maus 73,4 30 mg Morphin je Kilogramm Maus 93,4 2,5 mg Morphin + 2,5 mg N-Allyl- normorphin je Kilogramm Maus ....... 0 5 mg Morphin -f- 5 mg N-Allyl- normorphin je Kilogramm Maus ....... 20 10 mg Morphin -f- 10 mg N-Allyl- normorphin je Kilogramm Maus ....... 10 15 mg Morphin ; 15 mg N-Allyl- normorphin je Kilogramm Maus ....... 10 20 mg Morphin -f- 20 mg N-Allyl- normorphin je Kilogramm Maus ....... 0 2,5 mg Morphin -j- 2,5 mgN-Dipro- pargyl-normorphinium- bromid je Kilogramm Maus 0 5 mg Morphin -i- 5 mg N-Dipro- pargyl-normorphinium- bromid je Kilogramm Maus 0 Anteil Menge Morphin oder Morphingemische der Mäuse in o%, in Milligramm, die je Kilogramm Maus bei denen eine unter die Haut eingespritzt wurden schmerzstillende Wirkung nachweisbar war 10 mg Morphin + 10 mg N-Dipro- pargyl-normorphinium- bromid je Kilogramm Maus 0 15 mg Morphin -E- 15 mg N-Dipro- pargyl-normorphinium- bromid je Kilogramm Maus 10 20 mg Morphin + 20 mg N-Dipro- pargyl-normorphinium- bromid je Kilogramm Maus 10 2,5 mg Morphin -E- 2,5 mg N-Pro- pargyl-allyl-normorphinium- bromid je Kilogramm Maus 0 5 mg Morphin + 5 mg N-Pro- pargyl-allyl-normorphinium- bromid je Kilogramm Maus 0 10 mg Morphin + 10 mg N-Pro- pargyl-allyl-normorphinium- bromid je Kilogramm Maus 10 15 mg Morphin + 15 mg N-Pro- pargyl-allyl-norrnorphinium- bromid je Kilogramm Maus 10 20 mg Morphin + 20 mg N-Pro- pargyl-allyl-normorphinium bromid je Kilogramm Maus I 20 Die Herstellung der quartären Salze erfolgt in an sich bekannter Weise.When performing the experiments, the compounds are injected under the skin. The analgesic effect was determined on mice according to the method of F. Haffner (cf. German medical weekly publication, Vol. 54, 1929, pp. 731 to 733). The method consists in pinching the base of the tail of white mice with tweezers under constant pressure. Untreated animals clearly show a pain reaction such as beeping and defensive movements; These defensive movements can be weakened or completely suppressed by centrally acting pain relievers. The right-hand column of the following table shows the percentage in ° / a of the mice used in which an analgesic effect was detectable. proportion of Amount of morphine or morphine mixtures in the mice in%, in milligrams, the one per kilogram of mouse Pain relievers were injected under the skin effect was detectable 5 mg morphine per kilogram mouse 13.3 10 mg morphine per kilogram mouse 30.0 20 mg morphine per kilogram mouse 73.4 30 mg morphine per kilogram mouse 93.4 2.5 mg morphine + 2.5 mg N-allyl normorphine per kilogram of mouse ....... 0 5 mg morphine -f- 5 mg N-allyl- normorphine per kilogram of mouse ....... 20 10 mg morphine -f- 10 mg N-allyl- normorphine per kilogram of mouse ....... 10 15 mg of morphine; 15 mg N-allyl normorphine per kilogram of mouse ....... 10 20 mg morphine -f- 20 mg N-allyl- normorphine per kilogram of mouse ....... 0 2.5 mg morphine -j- 2.5 mg N-Dipro- pargyl normorphinium bromide per kilogram of mouse 0 5 mg morphine -i- 5 mg N-Dipro- pargyl normorphinium bromide per kilogram of mouse 0 proportion of Amount of morphine or morphine mixtures in the mice in o%, in milligrams, the one per kilogram of mouse Pain relievers were injected under the skin effect was detectable 10 mg morphine + 10 mg N-Dipro- pargyl normorphinium bromide per kilogram of mouse 0 15 mg morphine -E- 15 mg N-Dipro- pargyl normorphinium bromide per kilogram of mouse 10 20 mg morphine + 20 mg N-Dipro- pargyl normorphinium bromide per kilogram of mouse 10 2.5 mg morphine -E- 2.5 mg N-Pro- pargyl-allyl-normorphinium- bromide per kilogram of mouse 0 5 mg morphine + 5 mg N-Pro- pargyl-allyl-normorphinium- bromide per kilogram of mouse 0 10 mg morphine + 10 mg N-Pro- pargyl-allyl-normorphinium- bromide per kilogram of mouse 10 15 mg morphine + 15 mg N-Pro- pargyl-allyl-norrnorphinium- bromide per kilogram of mouse 10 20 mg morphine + 20 mg N-Pro- pargyl-allyl-normorphinium bromide per kilogram of mouse I 20 The quaternary salts are prepared in a manner known per se.

Die Umsetzung des Ri-N- oder Rz-N-Normorphins, in denen Ri und R2 die vorstehend genannte Bedeutung haben, und deren am Sauerstoff durch niedermolekulare Acylreste substituierten Derivate mit Propyl-, Allyl- oder Propargylhalogeniden wird entweder in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, vorzugsweise eines Halogenkohlenwasserstoffs, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur, im zuletzt genannten Fall zweckmäßig bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Es ist stets ein Überschuß des Halogenids erforderlich, der bei der Abwesenheit eines Lösungsmittels zweckmäßig die 10- bis 15fache Gewichtsmenge der eingesetzten Base beträgt. Die Ausbeuten an gereinigten Normorphiniumhalogeniden betragen 60 bis 80 °/o der Theorie.The implementation of the Ri-N or Rz-N normorphine, in which Ri and R2 have the meaning given above, and their on oxygen by low molecular weight Acyl radical substituted derivatives with propyl, allyl or propargyl halides is either in the presence or absence of a solvent, preferably a halogenated hydrocarbon, at room temperature or at elevated temperature, expedient in the last-mentioned case at the boiling point of the reaction mixture carried out. There is always an excess of the halide required, which is useful in the absence of a solvent 10 to 15 times the amount by weight of the base used. The yields at purified normorphinium halides are 60 to 80% of theory.

Da die Reste R,, und R2 in der allgemeinen Formel verschieden sein müssen, führt die Abänderung der Reihenfolge der Einführung des Restes R, oder R, zu stereoisomeren Formen. So erhält man beispielsweise aus N-Propargylnormorphin mit Allylbromid und aus N-Allylnormorphin mit Propargylbromid quartäre Salze, die sich in ihrem Schmelzpunkt und der spezifischen Drehung nicht unterscheiden. Das Gemisch dieser beiden Salze zeigt auch keine Schmelzpunkterniedrigung. Die beiden Verbindungen unterscheiden sich indessen in ihrem Infrarotspektrum in verschiedenen Banden.Since the radicals R1 and R2 in the general formula are different must, changing the order of the introduction of the remainder R, or R, to stereoisomeric forms. For example, one obtains from N-propargyl normorphine with allyl bromide and from N-allyl normorphine with propargyl bromide quaternary salts, the do not differ in their melting point and specific rotation. That Mixture of these two salts also shows no lowering of the melting point. The two Compounds, however, differ in their infrared spectrum in different ones Gangs.

Beispiel 1 N-Propargyl-N-allyl-normorphiniumbromid N-Propargylnormorphin wird mit der zehnfachen Menge Allylbromid 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Abscheidung des quartären Salzes aus der Lösung wird durch Kühlen vervollständigt. Dann wird das quartäre Salz abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält in 60- bis 700/0iger Ausbeute das N - Propargyl - N - allyl - normorphiniumbromid vom Schmelzpunkt 185 bis 186°C unter Zersetzung und dem optischen Drehwert [a]D = -99 ± 1 ° (c = 1 in Methanol) C"H"03NBr; Molekulargewicht 430,1. Berechnet ... . N 3,3 °/o, Br 18,6 0/0; gefunden . . . N 3,1 °/o, Br 19,0 0/0.Example 1 N-propargyl-N-allyl-normorphinium bromide N-propargylnormorphine is refluxed for 12 hours with ten times the amount of allyl bromide. the Deposition of the quaternary salt from the solution is completed by cooling. The quaternary salt is then filtered off with suction and recrystallized from water. You get N-propargyl-N-allyl-normorphinium bromide in 60-700 / 0 yield from melting point 185 to 186 ° C with decomposition and the optical rotation value [a] D = -99 ± 1 ° (c = 1 in methanol) C "H" 03NBr; Molecular weight 430.1. Calculated ... . N 3.3%, Br 18.6 0/0; found . . . N 3.1%, Br 19.0 0/0.

Eine Verbindung mit den gleichen analytischen Zahlenwerten erhält man, indem man N-Allylnormorphin in der 15fachen Menge Aceton löst und mit der 8fachen Menge Propargylbromid 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt und die abgeschiedenen Kristalle aus Wasser umkristallisiert.A compound with the same analytical numerical values is obtained by dissolving N-allylnormorphine in 15 times the amount of acetone and 8 times the amount Amount of propargyl bromide heated under reflux for 12 hours and the separated crystals recrystallized from water.

Beispiel 2 N-Dipropargylnormorphiniumbromid N-Propargylnormorphin wird mit Propargylbromid wie im Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält durch Umkristallisieren aus Wasser in 60 0/0iger Ausbeute N-Dipropargylnormorphiniumbromid vom Schmelzpunkt 182°C; Molekulargewicht = 428,1.Example 2 N-Dipropargylnormorphinium Bromide N-Propargylnormorphine is reacted with propargyl bromide as in Example 1. It is obtained by recrystallization from water in 60% yield N-Dipropargylnormorphiniumbromid from the melting point 182 ° C; Molecular Weight = 428.1.

Berechnet ... N 3,3°/0, Br 18,6°/0; gefunden ... N 3,10/0, Br 19,00/0. Beispiel 3 3,6-Diacetyl-N-propyl-N-allylnormorphiniumbromid Diacetyl-N-propylnormorphin wird mit Allylbromid wie im Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält durch Umkristallisieren aus einer Mischung aus Chloroform und Äther das reine quartäre Salz in einer Ausbeute von 800/0 mit dem Schmelzpunkt 170°C; C$BH320bNBr - H20; Molekulargewicht = 536,3. Berechnet ... C 58,2 0/0, H 6,3 0/0, N 2,6 0/0; gefunden ... C 57,7 0/0, H 6,6 0/0, N 2,6 0/0.Calculated ... N 3.3 ° / 0, Br 18.6 ° / 0; found ... N 3.10 / 0, Br 19.00 / 0. Example 3 3,6-Diacetyl-N-propyl-N-allylnormorphinium bromide Diacetyl-N-propylnormorphine is reacted with allyl bromide as in Example 1. By recrystallization from a mixture of chloroform and ether, the pure quaternary salt is obtained in a yield of 800/0 with a melting point of 170 ° C .; C $ BH320bNBr - H20; Molecular Weight = 536.3. Calculated ... C 58.2 0/0, H 6.3 0/0, N 2.6 0/0; found ... C 57.7 0/0, H 6.6 0/0, N 2.6 0/0.

Beispiel 4 N-Propargyl-N-propyl-normorphiniumbromid N-Propylnormorphin wird mit der 10fachen Menge Aceton und der 10fachen Menge Propargylbromid 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen der Lösung wird der Niederschlag abgesaugt, mit Äther gewaschen und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält das reine quartäre Salz vom Schmelzpunkt 190 bis 193'C in einer Ausbeute von 600/,. Example 4 N-Propargyl-N-propyl-normorphinium bromide N-propylnormorphine is refluxed for 16 hours with 10 times the amount of acetone and 10 times the amount of propargyl bromide. After the solution has cooled, the precipitate is filtered off with suction, washed with ether and recrystallized from water. The pure quaternary salt with a melting point of 190 to 193 ° C. is obtained in a yield of 600%.

Beispiel 5 3,6-Diacetyl-N-propyl-N-propargyl-normorphiniumbromid Diacetyl-N-propylnormorphin wird mit der 20fachen Menge Propargylbromid 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird in die 10fache Menge Äther eingetragen und die entstandene Fällung aus Wasser umkristallisiert. Man erhält das quartäre Salz vom Schmelzpunkt 160 bis 165'C unter Zersetzung in einer Ausbeute von 60 0/0.Example 5 3,6-Diacetyl-N-propyl-N-propargyl-normorphinium bromide Diacetyl-N-propylnormorphine is heated to boiling for 6 hours with 20 times the amount of propargyl bromide. The cooled Solution is added to 10 times the amount of ether and the resulting precipitate is precipitated Recrystallized water. The quaternary salt with a melting point of 160 to 165 ° C. is obtained with decomposition in a yield of 60%.

Claims (3)

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von antagonistisch gegen Morphin und schmerzstillend wirkenden quartären Salzen des Normorphins und deren durch niedermolekulare Acylreste an den beiden Sauerstoffatomen substituierten Derivaten durch Umsetzen von entweder 1 Mol N-Allylnormorphin oder seiner an den Sauerstoffatomen durch niedermolekulare Acylreste substituierten Derivate mit mehr als einem Mol eines Allylhalogenids der allgemeinen Formel CH2 = CH -CH2-X, in der X gleich Chlor, Brom oder Jod ist, oder von 1 Mol Normorphin oder seiner vorstehend genannten Derivate mit mehr als 2 Mol Allylchlorid, -bromid oder jodid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, in an sicher bekannter Weise nach Patentanmeldung B 50919 IVd/12 p, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder 1 Mol N-Allylnormorphin oder seine an den Sauerstoffatomen durch niedermolekulare Acylreste substituierten Derivate mit mehr als 1 Mol Propyl- oder Propargylchlorid, -bromid oder = jodid oder 1 Mol N-Propargyl- bzw. N-Propylnormorphin oder deren an den Sauerstoffatomen durch niedermolekulare Acylreste substituierten Derivate mit mehr als 1 Mol Allyl , Propyl- oder Propargyl- bzw. Allyl- oder Propargylchlorid, -bromid oder jodid umsetzt. PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of antagonistic to morphine and analgesic quaternary salts of normorphine and their derivatives substituted by low molecular acyl radicals on the two oxygen atoms by reacting either 1 mol of N-allylnormorphine or its derivatives substituted on the oxygen atoms by low molecular acyl radicals with more as one mole of an allyl halide of the general formula CH2 = CH -CH2-X, in which X is chlorine, bromine or iodine, or of 1 mole of normorphine or its above-mentioned derivatives with more than 2 moles of allyl chloride, bromide or iodide, optionally in the presence of a solvent, in a known manner according to patent application B 50919 IVd / 12 p, characterized in that either 1 mole of N-allyl normorphine or its derivatives substituted on the oxygen atoms by low molecular weight acyl radicals with more than 1 mole of propyl or propargyl chloride, -bromide or = iodide or 1 mole of N-proparg yl- or N-propylnormorphine or their derivatives substituted on the oxygen atoms by low molecular weight acyl radicals with more than 1 mol of allyl, propyl or propargyl or allyl or propargyl chloride, bromide or iodide. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Zimmertemperatur oder bei der Siedetemperatur der aus den Reaktionsteilnehmern und dem Lösungsmittel bestehenden Lösung durchführt. 2. The method according to claim 1, characterized in that one carries out the reaction at room temperature or at the boiling point of the reactants and the solvent existing solution. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines Halogenkohlenwasserstoffes durchführt. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 949 742, 951723, 1014 545; USA.-Patentschriften Nr. 2740788, 2821531; Helvetica Chimica Acta, Bd. 39, 1956, S. 429 bis 441; Arzneimittelforschung, Bd. 5; 1955, S. 252 bis 259 und 630 bis 634; Bd. 7, 1957, S. 283 bis 288; Experientia, Bd. 8, 1952, S. 394 und 395; Manufacturing Chemist, Bd. 28, 1957, S. 271 bis 277; Deutsche Apotheker-Zeitung, Bd. 98, 1958, S. 655; The Journal of Organic Chemistry, Bd. 23, 1958, S. 1387 und 1388; Nature, Bd. 175, 1955, S. 388 und 389.3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that the reaction is carried out in the presence of a halogenated hydrocarbon. Considered publications: German Patent Nos. 949 742, 951723, 1014 545; U.S. Patent Nos. 2740788, 2821531; Helvetica Chimica Acta, Vol. 39, 1956, pp. 429 to 441; Drug Research, Vol. 5; 1955, pp. 252 to 259 and 630 to 634; Vol. 7, 1957, pp. 283 to 288; Experientia, Vol. 8, 1952, pp. 394 and 395; Manufacturing Chemist, Vol. 28, 1957, pp. 271-277; Deutsche Apotheker-Zeitung, Vol. 98, 1958, p. 655; Journal of Organic Chemistry, vol 23, 1958, S. 1387 and 1388. Nature, Vol. 175, 1955, pp. 388 and 389.
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