DE10308355A1 - Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel - Google Patents

Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel Download PDF

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DE10308355A1
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Christian Dr. Stapper
Heiner Dr. Glombik
Eugen Dr. Falk
Jochen Dr. Goerlitzer
Dirk Dr. Gretzke
Stefanie Dr. Keil
Hans-Ludwig Dr. Schaefer
Wolfgang Dr. Wendler
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Aventis Pharma Deutschland GmbH
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Abstract

Die Erfindung betrifft Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate. DOLLAR A Es werden Verbindungen der Formel I, DOLLAR F1 worin die Reste die angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren physiologisch verträglichen Salze und Verfahren zu deren Herstellung beschrieben. Die Verbindungen haben Lipid- und/oder Triglycerid-senkende Eigenschaften und eignen sich z. B. zur Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen, von Typ II Diabetes und von Syndrom X.

Description

  • Die Erfindung betrifft Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate.
  • Es sind bereits strukturähnliche Verbindungen zur Behandlung von Hyperlipidämie und Diabetes im Stand der Technik beschrieben (WO 2000/64876 (HOE 1999/S 004)).
  • Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine therapeutisch verwertbare Triglycerid-senkende Wirkung entfalten mit günstiger Beeinflussung des Lipid-und Kohlenhydratstoffwechsels, besonders bei den Krankheitsbildern der Dyslipidämien, des Diabetes Typ II und des metabolischen Syndroms/Syndrom X. Insbesondere bestand die Aufgabe darin, Verbindungen mit verbesserter Wirkung gegenüber den Verbindungen aus WO 2000/64876 zur Verfügung zu stellen. Dies soll insbesonders durch eine Aktivierung des PPARα-Rezeptor erreicht werden.
  • Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I
    Figure 00010001
    worin bedeuten:
    Ring A (C3-C8)-Cycloalkandiyl, (C3-C8)-Cycloalkendiyl, wobei in den Cycloalkandiyl- oder Cycloalkendiylringen ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt sein können;
    R1, R2 unabhängig voneinander H, F, Br, CF3, OCF3, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, SCF3, SF5, OCF2-CHF2, O-Phenyl, OH, NO2,
    R3 H, CF3, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl;
    W CH, falls o = 1;
    W O, S, falls o = 0;
    X (C1-C6)-Alkyl, wobei in der Alkandiylgruppe ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt sein können;
    m 0 oder 1;
    Y1 CO, CH2, Bindung;
    Y2 CH2, O, S, SO, SO2, NR9;
    n 0-2;
    R4 H, F;
    R5 H, F;
    R6 H, F, (C1-C6)-Alkyl;
    R7 H, F, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, Cyclohexyl, Phenyl, wobei Alkyl und Alkoxy gegebenenfalls substituiert sein können durch: Phenyl, (C1-C6)-Alkoxy oder NR10R11 und Phenyl wiederum durch (C1-C6)-Alkoxy, F oder CF3;
    R7 und R9 zusammen Pyrrolidin oder Piperidin, falls n = 0;
    R6 und R7 zusammen (C3-C6)-Cycloalkyl;
    Z O;
    R8 H, (C1-C6)-Alkyl;
    R9 H, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, Benzyl, CO-(C1-C6)-Alkyl, CO-Phenyl, C(O)-O-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl-SO2-(C1-C6)-alkyl, SO2-Phenyl, wobei Phenyl gegebenenfalls substituiert sein kann durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, F, Cl.
    R10 (C1-C6)-Alkyl;
    R11 (C1-C6)-Alkyl-Phenyl, (C1-C6)-Alkyl;
    sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen
    Ring A (C3-C8)-Cycloalkandiyl, (C3-C8)-Cycloalkendiyl, wobei in den Cycloalkandiyl-oder Cycloalkendiylringen ein Kohlenstoffatom durch Sauerstoffatom ersetzt sein kann;
    X (C1-C6)-Alkyl, wobei in der Alkandiylgruppe das C1-Kohlenstoffatom durch Sauerstoffatom ersetzt ist.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I,
    worin bedeuten
    Ring A Cyclohexan-1,3-diyl
    R1 H, F, Br, CF3, OCF3, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl;
    R2 H;
    R3 H, CF3, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl;
    W CH, falls o = 1;
    W O, S, falls o = 0;
    X CH2O
    m 0 oder 1;
    Y1 CO, CH2, Bindung;
    Y2 CH2, O, S, SO, SO2, NR9;
    n 0-2;
    R4 H;
    R5 H;
    R6 H, (C1-C6)-Alkyl;
    R7 H, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Cyclohexyl, Phenyl, wobei Alkyl und Alkoxy gegebenenfalls substituiert sein können durch: Phenyl, (C1-C6)-Alkoxy oder NR10R11 und Phenyl wiederum durch (C1-C6)-Alkyl, Foder CF3;
    R7 und R9 zusammen Pyrrolidin, falls n = 0;
    R6 und R7 zusammen (C3-C6)-Cycloalkyl;
    Z O;
    R8 H, (C1-C6)-Alkyl;
    R9 H, (C1-C6)-Alkyl, Benzyl, CO-(C1-C6)-Alkyl, CO-Phenyl, C(O)-O-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C4)-Alkyl, SO2-(C1-C4)-Alkyl-SO2-(C1-C4)-alkyl, SO2-Tolyl;
    R10 (C1-C6)-Alkyl;
    R11 (C1-C6)-Alkyl-Phenyl;
    sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
  • Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in Form ihrer Racemate, racemischen Mischungen und reinen Enantiomere sowie auf ihre Diastereomere und Mischungen davon.
  • Die Alkylreste in den Substituenten R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und R11 können sowohl geradkettig wie verzweigt sein.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs-bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter-und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon-und Weinsäure. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium-und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium-und Calciumsalze).
  • Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion, wie zum Beispiel Trifluoracetat, gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.
  • Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, z.B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.
  • Zu den physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie zum Beispiel in H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61 beschrieben. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
  • Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel I" auf Verbindungen) der Formel I wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate wie hierin beschrieben.
  • Die Menge einer Verbindung gemäß Formel I, die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg und 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z.B. 3-10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z.B. im Bereich von 0,3 mg bis 1,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z.B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Einzeldosen können z.B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Zur Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel I selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muss natürlich verträglich sein, in dem Sinne, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel I. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, dass die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger-und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.
  • Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z.B. sublinguale) und parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel I abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure-und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Polyvinalacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
  • Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel I enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfasst, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpresst oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepresste Tabletten können durch tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel I mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
  • Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wässrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel I, die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die erhaltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.
  • Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel I mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.
  • Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor. Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglycole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%.
  • Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wässrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1% bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder Iontophorese freigesetzt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können entsprechend den folgenden Reaktionsschemata erhalten werden:
  • Verfahren A:
    Figure 00110001
  • Die Verbindung A-1 wird bei Raumtemperatur in Methanol mit Natriummethanolat gerührt. Nach Aufarbeitung wird das Produkt an der Hydroxylgruppe geschützt (SG = Schutzgruppe), beispielsweise durch Umsetzen mit tert-Butyldiphenylsilylchlorid und Imidazol in Dimethylformamid bei Raumtemperatur oder mit Methoxymethylchlorid, Ethyldiisopropylamin in Dichlormethan. Dabei wird die Verbindung A-2 erhalten.
  • Die Verbindung A-2 wird in Isopropanol mit Natriumhydroxid 1 Stunde bei 60°C gerührt und aufgearbeitet. Die so erhaltenen Carbonsäure wird in Dimethylformamid mit dem tert-Butylester einer α-Aminosäure der allgemeinen Formel A-3, worin R6 und R7 die oben beschriebenen Bedeutungen haben, Hydroxybenzotriazol, Diisopropylethylamin und O[Cyan(ethoxycarbonyl)methylenamino]-1,1,3,3,-tetramethyluronium tetrafluoroborat (TOTU) zum Produkt der allgemeinen Formel A-4, worin R9 = H ist, umgesetzt. In einigen Beispielen wird das Kupplungsprodukt mit Natriumhydrid und einem Alkyliodid der allgemeinen Formel R9-I, wobei R9 die oben beschriebene Bedeutung hat – außer R9 = H –, zur Verbindung der allgemeinen Formel A-4 umgesetzt.
  • Die Verbindung A-4 wird nun zur Verbindung A-5 O-entschützt, beispielsweise mit Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran im Falle der tert-Butyldiphenylsilylschutzgruppe oder mit konzentrierter Salzsäure in Tetrahydrofuran im Falle der Methoxymethylschutzgruppe.
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel A-5 wird mit Natriumhydrid und der Verbindung der allgemeinen Formel A-6, worin R1, R2, R3 und W die oben beschriebenen Bedeutungen haben, in Dimethylformamid umgesetzt. Das Produkt wird mehrere Stunden in Trifluoressigsäure gerührt, und anschließend werden, falls notwendig die Diastereomeren per präparativer HPLC getrennt. Dabei wird die Verbindung der allgemeinen Formel A-7 erhalten.
  • Nach diesem Verfahren können die Beispiele 1 bis 30 synthetisiert werden.
  • Verfahren B:
    Figure 00130001
  • Die Verbindung A-2 (siehe Verfahren A) wird in Diethylether mit Lithiumaluminiumhydrid zur Verbindung B-1 reduziert. Die Verbindung B-1 wird in einem Zweiphasensystem aus Toluol und 50%-iger Natriumhydroxidlösung bei 10 °C mit Bromessigsäure-tert-butylester und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat zur Verbindung B-2 umgesetzt.
  • Die Verbindung B-2 wird in Tetrahydrofuran mit Lithiumdiisopropylamid und einem Alkyliodid der allgemeinen Formel R6-I, worin R6 die oben beschriebene Bedeutung hat, umgesetzt. In einigen Beispielen wird die so erhaltene Verbindung in Tetrahydrofuran mit Lithiumdiisopropylamid und einem weiteren Alkyliodid der allgemeinen Formel R7-I, worin R7 die oben beschriebene Bedeutung hat, umgesetzt. Die Schutzgruppe wird abgespalten, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel B-3 erhalten wird.
  • Die Verbindung B-3 wird in Methyl-tert-butylether oder Dimethylformamid mit Natriumhydrid und der Verbindung A-6 (siehe Verfahren A), worin R1, R2, R3 und W die oben beschriebenen Bedeutungen haben, zur Verbindung B-4 umgesetzt.
  • Das Produkt B-4 wird mehrere Stunden in Trifluoressigsäure gerührt. Dabei wird die Verbindung der allgemeinen Formel B-5 erhalten.
  • Nach diesem Verfahren können die Beispiele 31 bis 51 synthetisiert werden.
  • Verfahren C:
    Figure 00150001
  • Die Verbindung A-2, wobei SG = tert-Butyldimethylsilyl ist, wird mit Wismuttribromid, Triethylsilan und einer Verbindung der allgemeinen Formel C1, worin R1, R2, W und R3 die oben beschriebenen Bedeutungen haben, in Acetonitril bei Raumtemperatur zur Verbindung C-2 umgesetzt.
  • Die Verbindung C-2 wird mit Lithiumaluminiumhydrid in Diethylether zur Verbindung C-3 reduziert. Die Verbindung C-3 wird mit Triphenylphosphin und Iod in Toluol bei Raumtemperatur zur Verbindung C-4 umgesetzt.
  • Die Verbindung C-4 wird mit der Verbindung der allgemeinen Formel C-5, wobei R6 und R7 die oben beschriebenen Bedeutungen haben, zur Verbindung C-6 umgesetzt. Der Ester wird gespalten, indem die Verbindung C-6 mehrere Stunden in einer Mischung aus Methanol und konzentrierter Kalilauge gerührt wird. Dabei wird die Verbindung C-7 erhalten.
  • In einigen Beispielen wird die Verbindung C-7 mit einem Äquivalent Wasserstoffperoxid in Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur zur Verbindung der allgemeinen Formel C-8, worin R1, R2, R3, R6, W und R7 die oben beschriebenen Bedeutungen haben, oxidiert.
  • In einigen Beispielen wird die Verbindung C-7 mit drei Äquivalenten Wasserstoffperoxid in Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur zur Verbindung der allgemeinen Formel C-9, worin R1, R2, R3, R6, W und R7 die oben beschriebenen Bedeutungen haben, oxidiert.
  • Nach diesem Verfahren können die Beispiele 52 bis 71 synthetisiert werden.
  • Verfahren D:
    Figure 00170001
  • Die Verbindung C-3 (s. Verfahren C) wird mit Oxalylchlorid, Triethylamin und Dimethylsulfoxid in Dichlormethan bei –78°C zum Aldehyd D-1 oxidiert. Dieser wird mit Natriumtriacetoxyborhydrid und der Verbindung der allgemeinen Formel D-2, wobei, R6 und R7 die oben beschriebenen Bedeutungen haben, zur Verbindung D-3 umgesetzt.
  • Die Verbindung D-3 wird durch mehrstündiges Rühren in Trifluoressigsäure zur Verbindung D-4 umgesetzt.
  • In einigen Beispielen wird die Verbindung D-3 mit Acylchloriden, Sulfonylchloriden oder Chlorameisensäureestern der allgemeinen Formel R9-Cl, wobei R9 die oben beschriebene Bedeutung hat, in Dichlormethan in Gegenwart von Pyridin zur Verbindung D-5 umgesetzt. Die Verbindung D-5 wird durch mehrstündiges Rühren in Trifluoressigsäure zur Verbindung D-6 umgesetzt.
  • Nach diesem Verfahren können die Beispiele 72 bis 78 synthetisiert werden.
  • Verfahren E:
    Figure 00180001
  • Die Verbindung E1 wird an der Hydroxylgruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt, beispielsweise mit der Methoxymethylschutzgruppe. Anschließend wird die Carboxylgruppe mit Lithiumaluminiumhydrid in Diethylether zur Verbindung E-2 umgesetzt. Diese wird mit Bromessigsäure-tert-butylester und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in einem Zweiphasensystem Toluol/50%-ige Natronlauge zur Verbindung E-3 umgesetzt.
  • Die Verbindung E-3 wird entschützt (beispielsweise mit konzentrierter Salzsäure in Tetrahydrofuran im Falle der Methoxymethylschutzgruppe) und anschließend mit tert-Butyldimethylsilylchlorid und Imidazol in Dimethylformamid zur Verbindung E-4 umgesetzt.
  • Die Verbindung E-4 wird mit Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran bei 0°C deprotoniert und mit einem Alkyliodid der allgemeinen Formel R6-I, wobei R6 die oben beschriebene Bedeutung hat, umgesetzt. Anschließend wird die entstandene Verbindung mit Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran bei 0°C deprotoniert und mit einem Alkyliodid der allgemeinen Formel R7-I, wobei R7 die oben beschriebene Bedeutung hat, zur Verbindung E-5 umgesetzt.
  • Die Verbindung E-5 wird mit Wismuttribromid, Triethylsilan und der Verbindung C-1 (siehe Verfahren C) in Acetonitril bei Raumtemperatur zur Verbindung E-6 umgesetzt.
  • Die Verbindung E-6 wird durch Rühren in Trifluoressigsäure zur Verbindung E-7 umgesetzt.
  • Nach diesem Verfahren können die Beispiele 79 und 80 synthetisiert werden.
  • Verfahren F:
    Figure 00200001
  • Die Verbindung F-1 wird mit Diisobutylaluminiumhydrid und Isopropanol in Diethylether zur Verbindung F-2 reduziert. Diese wird mit der Verbindung der allgemeinen Formel A-6 und Natriumhydrid in Dimethylformamid zur Verbindung F-3 umgesetzt.
  • Die Verbindung F-3 wird mit Osmiumtetroxid und Natriumperiodat in Diethylether zum Aldehyd F-4 umgesetzt. Diese Verbindung wird in einer Horner-Emmons-Wadsworth-Reaktion mit einem Triethylphosphonoessigsäureester der allgemeinen Formel F-5, worin R6 die oben beschriebene Bedeutung hat, zur Verbindung F-6 umgesetzt.
  • Die Verbindung F-6 wird mit Wasserstoff an Palladium/Kohle zur Verbindung F-7 hydriert, und anschließend wird der Ester mit Lithiumhydroxid zur Säure F-8 verseift.
  • Nach diesem Verfahren können die Beispiele 81 bis 84 synthetisiert werden.
  • Verfahren G:
    Figure 00210001
  • Die Verbindung F-2 wird mit tert-Butyldiphenylsilylchlorid und Imidazol als Base in Dimethylformamid umgesetzt, aufgearbeitet und dann mit Osmiumtetroxid und Natriumperiodat in Diethylether umgesetzt. Die so erhaltene Verbindung wird mit Triphenylphosphoranylidenessigsäure-tert-butylester und nButhyllithium in einer Wittig-Reaktion umgesetzt und anschließend mit Wasserstoff an Palladium/Kohle zur Verbindung G-1 hydriert.
  • Die Verbindung G-1 wird mit Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran bei 0°C deprotoniert und mit einem Alkyliodid der allgemeinen Formel R6-I, wobei R6 die oben beschriebene Bedeutung hat, umgesetzt. Anschließend wird die entstandene Verbindung mit Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran bei 0°C deprotoniert und mit einem Alkyliodid der allgemeinen Formel R7-I, wobei R7 die oben beschriebene Bedeutung hat, zur Verbindung G-2 umgesetzt.
  • Die Verbindung G-2 wird zur Entschützung mit Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran umgesetzt. Anschließend wird der so erhaltene Alkohol mit Natriumhydrid und der Verbindung A-6 in Dimethylformamid zur Verbindung G-3 umgesetzt.
  • Der tert-Butylester wird gespalten, indem die Verbindung G-3 in Trifluoressigsäuremehrere Stunden gerührt wird, wobei die Verbindung G-4 erhalten wird.
  • Nach diesem Verfahren wurden die Beispiele 85 bis 92 synthetisiert.
  • Verfahren H:
    Figure 00230001
  • Die Verbindung H-1 wird mit Dibutylzinnoxid in Toluol unter Rückfluss am Wasserabscheider gekocht. Nach Zugabe von Dimethylformamid, Cäsiumfluorid und der Verbindung A-6 (siehe Verfahren A) wird die Suspension bei Raumtemperatur gerührt. Dabei wird die Verbindung H-2 erhalten. Diese wird mit Chirazym L-2 in Vinylacetat in das enantiomerenangereicherte Acetat H-3 überführt. Das Acetat H-3 wird mit Natriumhydroxid in Methanol zum Alkohol H-4 umgesetzt.
  • Die Verbindung H-4 wird mit Natriumhydrid uns Allylbromid in Dimethylformamid bei Raumtemperatur zur Verbindung H-5 umgesetzt.
  • Die Verbindung H-5 wird mit Osmiumtetroxid und Natriumperiodat in Diethylether zur Verbindung H-6 umgesetzt. Diese wird in einer Horner-Emmons-Wadsworth-Reaktion mit Natriumhydrid und der Verbindung F-5 zur Verbindung H-7 umgesetzt.
  • Die Verbindung H-7 wird zur freien Säure verseift, indem sie mehrere Stunden bei Raumtemperatur mit Natriumhydroxid in Methanol gerührt wird. Die dabei erhaltenen Verbindung H-8 wird mit Wasserstoff an Palladium/Kohle zur Verbindung H-9 hydriert.
  • Nach diesem Verfahren können die Beispiele 93 bis 96 synthetisiert werden.
  • Verfahren I:
    Figure 00250001
  • Die Verbindung H-5 wird mit Osmiumtetroxid, 1,5-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) und N-Methylmorpholin-N-oxid zur Verbindung I-1 dihydroxyliert. Anschließend wird die primäre Hydroxylgruppe als tert-Butyldimethylsilylether I-2 geschützt, indem die Verbindung I-1 mit tert-Butyldimethylsilylchlorid und Imidazol als Base in Dimethylformamid bei Raumtemperatur gerührt wird. Anschließend wird die Verbindung I-2 mit Natriumhydrid und einem Alkyliodid zur Verbindung I-3, worin R7 die oben beschriebene Bedeutung hat, umgesetzt. Die Silylschutzgruppe wird mit Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran abgespalten, wobei die Verbindung I-4 erhalten wird.
  • Die Verbindung I-4 wird mit Dess-Martin-Periodinan (DMP) in Dichlormethan mehrere Stunden bei Raumtemperatur gerührt, aufgearbeitet und anschließend mit Natriumchlorit und Wasserstoffperoxid in Acetonitril zur Verbindung I-5 umgesetzt.
  • Nach diesem Verfahren können die Beispiele 97 und 98 synthetisiert werden.
  • Verfahren J:
    Figure 00260001
  • Die Verbindung H-2 wird mit Natriumhydrid und 2-Brommethylacrylsäureethylester in Dimethylformamid bei 0°C zur Verbindung J-1 umgesetzt.
  • Die Verbindung J-1 wird nun entweder mit Trimethylsulfoniumiodid und Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid zur Verbindung J-2, oder mit einem sekundären Amin NR10R11, worin R10 und R11 die oben beschriebenen Bedeutungen haben, zur Verbindung J-3 oder mit einem Arylhalogenid und einem Palladium(0)-Katalysator in einer Heck-Reaktion zur Verbindung J-4 umgesetzt. Die Verbindung J-4 wird dann mit Wasserstoff an Palladium auf Kohle zur Verbindung J-5 hydriert.
  • Die Verbindungen J-2, J-3 und J-5 werden mit Natriumhydroxid zu Verbindungen der allgemeinen Formel J-6 umgesetzt, wobei R6 und R7 die oben beschriebenen Bedeutungen haben.
  • Nach diesem Verfahren können die Beispiele 99 bis 103 synthetisiert werden.
  • Verfahren K:
  • Dieses Verfahren dient zur Synthese des Bausteins A-6, worin R1, R2, W und R3 die oben genannten Bedeutungen haben.
  • Figure 00280001
  • Der Ester K-1, worin R3 die oben genannte Bedeutung hat, wird mit Natriumnitrit und Salzsäure zum Oxim K-2 umgesetzt, welches durch Hydrierung mit Wasserstoff an Palladium/Kohle zum Amin K-3 reduziert wird.
  • Die Verbindung K-3 wird mit Säurechloriden der allgemeinen Formel K-4, worin R1, W und R2 die oben genannten Bedeutungen haben, und Base (beispielsweise Triethylamin) zur Verbindung K-5 umgesetzt.
  • Die Verbindung K-5 wird durch Erhitzen in Phosphorylchlorid zur Verbindung K-6 umgesetzt.
  • Der Ester K-6 wird mit Lithiumaluminiumhydrid in Diethylether zum Alkohol K-7 reduziert. Dieser wird mit Iod, Imidazol (ImH) und Triphenylphosphin in das Iodid A-6 überführt.
  • Alternativ wird die Verbindung K-7 mit Oxalylchlorid, Dimethylsulfoxid und Triethylamin in Dichlormethan bei –78°C zum Aldehyd C-1 oxidiert.
  • Verfahren L:
  • Dieses Verfahren dient zur Synthese des Bausteins A-6, worin R1, R2, W und R3 die oben genannten Bedeutungen haben.
  • Figure 00290001
  • Die Verbindung L-1 wird mit dem Aldehyd L-2, worin R1, R2, W und R3 die oben beschriebenen Bedeutungen haben, in Ethanol mit Chlorwasserstoff zur Verbindung L-3 umgesetzt.
  • Die Verbindung L-3 wird in Phosphorylchlorid zum Sieden erhitzt, wobei die Verbindung L-4 erhalten wird. Diese wird mit Natriumiodid in Aceton zum Sieden erhitzt. Dabei erhält man die Verbindung A-6.
  • Andere Verbindungen können entsprechend den oben genannten Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf Stoffwechselstörungen aus. Sie beeinflussen den Fett-und Zuckerstoffwechsel positiv, sie senken insbesondere den Triglyceridspiegel und sind zur Prävention und Behandlung von Typ II Diabetes und Arteriosklerose geeignet.
  • Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen verabreicht werden, die beispielsweise eine günstige Wirkung auf Stoffwechselstörungen haben und die beispielsweise ausgewählt sind aus Antidiabetika, Antiadiposita, blutdrucksenkenden Wirkstoffen und Wirkstoffen zur Behandlung und/oder Prävention von Komplikationen, die von Diabetes verursacht werden oder mit Diabetes assoziiert sind.
  • Als weitere pharmakologisch wirksame Substanzen sind insbesondere geeignet:
    Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2001, Kapitel 12 genannt sind. Sie können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen. Die meisten der nachfolgend aufgeführten Wirkstoffe sind in USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001, offenbart.
  • Antidiabetika umfassen Insulin und Insulinderivate, wie z.B. Lantus® (siehe www.lantus.com) oder HMR 1964, schnell wirkende Insuline (siehe US 6,221,633 ), GLP-1-Derivate wie z.B. diejenigen die in WO 98/08871 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe.
  • Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylfharnstoffe, Biguanidine, Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren, Glukagon-Antagonisten, GLP-1-Agonisten, Kaliumkanalöffner, wie z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, Insulin-Sensitizer, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme, den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlipidämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe, Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern, PPAR-und PXR-Agonisten und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z.B. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem PPAR gamma Agonist, wie z.B. Rosiglitazon, Pioglitazon, JTT-501, GI 262570, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit PPAR alpha Agonist, wie z.B. GW 9578, GW 7647, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z.B. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, oder wie in PCT/US 11833, PCT/US 11490, DE10142734.4 beschrieben verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Fibrat, wie z.B. Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie z.B. Implitapide, BMS-201038, R-103757, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Gallensäureresorptionsinhibitor (siehe z.B. US 6,245,744 oder US 6,221,897 ), wie z.B. HMR 1741, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie z.B. JTT-705, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z.B. Cholestyramin, Colesevelam, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinducer (siehe US 6,342,512 ), wie z.B. HMR1171, HMR1586, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie z.B. Avasimibe, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Antioxidans, wie z.B. OPC-14117, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase Inhibitor, wie z.B. NO-1886, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor, wie z.B. SB-204990, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Squalen Synthetase Inhibitor, wie z.B. BMS-188494, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein(a) antagonist, wie z.B. CI-1027 oder Nicotinsäure, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z.B. Orlistat, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Insulin verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid oder Glimepirid verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Biguanid, wie z.B. Metformin, verabreicht.
  • Bei wieder einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Meglitinid, wie z.B. Repaglinid, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Thiazolidindion, wie z.B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem α-Glukosidase-Inhibitor, wie z.B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Glimepirid oder Repaglinid.
  • Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff und Metformin, einem Sulphonylharnstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulphonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit CARaumtemperatur-Modulatoren (siehe "Cocaine-amphetamineregulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.:Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), NPY-Antagonisten z.B. Naphthalin-1-sulfonsäure {4-[(4-aminoquinazolin-2-ylamino)-methyl]-cyclohexylmethyl}-amid; hydrochlorid (CGP 71683A)), MC4-Agonisten (z.B. 1-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure [2-(3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(4-chloro-phenyl)-2-oxo-ethyl]-amid; (WO 01/91752)), Orexin-Antagonisten (z.B. 1-(2-Methyl-benzoxazol-6-yl)-3-[1,5]naphthyridin-4-yl-harnstoff; hydrochloride (SB-334867-A)), H3-Agonisten (3-Cyclohexyl-1-(4,4-dimethyl-1,4,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-propan-1-on Oxalsäuresalz (WO 00/63208)); TNF-Agonisten, CRF-Antagonisten (z.B. [2-Methyl-9-(2,4,6-trimethylphenyl)-9H-1,3,9-triaza-fluoren-4-yl]-dipropyl-amin (WO 00/66585)), CRF BP-Antagonisten (z.B. Urocortin), Urocortin-Agonisten, β3-Agonisten (z.B. 1-(4-Chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl)-2-[2-(2,3-dimethyl-1H-indol-6-yloxy)-ethylamino]-ethanol; hydrochloride (WO 01/83451)), MSH (Melanocytstimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-A Agonisten (z.B. {2-[4-(4-Chloro-2,5-dimethoxy-phenyl)-5-(2-cyclohexyl-ethyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-5,7-dimethyl-indol-1-yl}-acetic acid Trifluoressigsäuresalz (WO 99/15525)); Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Dexfenfluramine), gemischte Sertonin-und noradrenerge Verbindungen (z.B. WO 00/71549), 5HT-Agonisten z.B. 1-(3-Ethyl benzofuran-7-yl)-piperazin Oxalsäuresalz (WO 01/09111), Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormon (z.B. humanes Wachstumshormon), Wachstumshormon freisetzende Verbindungen (6-Benzyloxy-1-(2-diisopropylamino-ethylcarbamoyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid tert-butylester (WO 01/85695)), TRH-Agonisten (siehe z.B. EP 0 462 884 ) entkoppelnde Protein 2-oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten (siehe z.B. Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881),
  • DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren (z.B. WO 00/40569), PPAR-Modulatoren (z.B. WO 00/78312), RXR-Modulatoren oder TR-β-Agonisten verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin; siehe z.B. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.
  • Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphatamin oder Amphetamin.
  • Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin.
  • Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramin.
  • Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Orlistat.
  • Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Mazindol oder Phentermin.
  • Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballaststoffen (siehe z.B. Carob/ Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.) Caromax ist ein Carob enthaltendes Produkt der Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties &Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt/Main)) verabreicht. Die Kombination mit Caromax® kann in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen der Formel I und Caromax®. Caromax® kann dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z.B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden.
  • Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.
  • Figure 00370001
  • Diese Erfindung bezieht sich weiterhin auf die Verwendung von Verbindungen der Formel I und ihren pharmazeutischen Zusammensetzungen als PPAR-Liganden-Rezeptor-Binder. Die erfindungsgemäßen PPAR-Liganden-Rezeptor-Binder eignen sich als Agonisten oder Antagonisten des PPAR-Rezeptors.
  • Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPAR) können in die drei Subtypen PPARα, PPARδ und PPARγ unterteilt werden. Diese werden von verschiedenen Genen codiert (Motojima, Cell Structure and Function, 18:267-277, 1993). Darüber hinaus gibt es zwei Isotope von PPARγ, PPARγ1 und γ2. Diese beiden Proteine unterscheiden sich in 30 NH2-terminalen Aminosäuren und sind das Ergebnis eines alternativen Einsatzes von Promotoren und einer differenziellen mRNA-Spleißung (Vidal-Puig, Jiminez, Linan, Lowell, Hamann, Hu, Spiegelman, Flier, Moller, J. Clin. Invest., 97:2553-2561, 1996).
  • Bei PPAR-modulierten biologischen Prozessen handelt es sich um solche Prozesse, die von Rezeptoren oder Kombinationen von Rezeptoren moduliert werden, die auf die in diesem Patent beschriebenen PPAR-Rezeptor-Liganden ansprechen. Diese Prozesse umfassen beispielsweise den Plasmalipidtransport und den Fettsäurekatabolismus, die Regulierung von Insulinempfindlichkeit und Blutzuckerspiegeln, die beteiligt sind an Hypoglykämie/Hyperinsulinismus (die z.B. bedingt sind durch Funktionsstörungen der Pankreas-Betazellen, insulinsezernierende Tumoren und/oder Autoimmunhypoglykämie infolge von Autoantikörpern gegen Insulin, den Insulinrezeptor, oder Autoantikörper, die eine stimulierende Wirkung auf Pankreas-Betazellen haben), Makrophagen-Differenzierung, die zur Bildung atherosklerotischer Plaques, zu entzündlichen Reaktionen, Karzinogenese, Hyperplasie oder Adipozyten-Differenzierung führt.
  • Adipositas ist eine übermäßige Ansammlung von Fettgewebe. Jüngste Arbeiten auf diesem Gebiet haben aufgezeigt, dass PPARγ eine zentrale Rolle bei der Genexpression und Differenzierung von Adipozyten spielt. Übermäßiges Fettgewebe ist assoziiert mit der Entwicklung schwerer Erkrankungen wie beipielsweise nicht-insulinpflichtiger Diabetes mellitus (NIDDM), Hypertonie, Erkrankungen der Koronararterien, Hyperlipidämie, Adipositas und bestimmte maligne Krankheitsbilder. Die Adipozyten können sich durch die Bildung von Tumornekrosefaktor α (TNFα) und anderen Molekülen auch auf die Glukosehomeostase auswirken.
  • Nicht-insulinpflichtiger Diabetes mellitus (NIDDM) oder Typ-II-Diabetes ist die häufigere Form von Diabetes. An dieser Form der Krankheit leiden etwa 90-95% der Hyperglykämie-Patienten. Bei NIDDM liegen anscheinend eine Reduzierung der Masse der Pankreas-Betazellen, mehrere verschiedene Störungen der Insulinsekretion oder eine reduzierte Insulinempfindlichkeit des Gewebes vor. Die Symptome dieser Form von Diabetes umfassen Müdigkeit, häufiges Wasserlassen, Durst, verschwommenes Sehen, häufige Infektionen und langsames Heilen von Wunden, diabetische Nervenschädigungen und Nierenerkrankungen.
  • Resistenz gegen die metabolischen Wirkungen von Insulin ist eines der Hauptmerkmale von nicht-insulinpflichtigem Diabetes (NIDDM). Insulinresistenz ist gekennzeichnet durch eine beeinträchtigte Aufnahme und Umsetzung von Glukose in insulinempfindlichen Zielorganen wie beispielsweise Adipozyten und Skelettmuskeln, sowie durch eine beeinträchtigte Hemmung der hepatischen Glukoneogenese. Der funktionelle Insulinmangel und die fehlende Unterdrückung der hepatischen Glukoneogenese durch Insulin führt zu Hyperglykämie im nüchternen Zustand. Die Pankreas-Betazellen kompensieren die Insulinresistenz, indem sie verstärkt Insulin sezernieren. Doch die Betazellen können diese hohe Insulinbildung nicht aufrechterhalten, so dass die Glukose-induzierte Insulinsekretion zurückgeht und es zu einer Verschlechterung der Glukosehomeostase und schließlich zur Entwicklung eines manifesten Diabetes kommt.
  • Hyperinsulinämie steht ebenfalls in Zusammenhang mit Insulinresistenz, Hypertriglyceridämie und erhöhten Plasmakonzentrationen von Lipoproteinen niedriger Dichte. Der Zusammenhang von Insulinresistenz und Hyperinsulinämie mit diesen Stoffwechselstörungen wurde „Syndrom X" genannt und wird stark mit einem erhöten Risiko von Hypertonie und Erkrankungen der Koronararterien assoziiert.
  • Metformin ist dem Fachmann zur Behandlung von Diabetes beim Menschen bekannt (US-Patent Nr. 3,174,901). Metformin bewirkt primär eine reduzierte Glukosebildung in der Leber. Troglitazon® wirkt bekanntlich primär auf die Verbesserung der Fähigkeit der Skelettmuskeln, auf Insulin zu reagieren und Glukose aufzunehmen. Es ist bekannt, dass eine Kombinationstherapie von Metformin und Troglitazon zur Behandlung von Störungen eingesetzt werden kann, die mit Diabetes einhergehen (DDT 3:79-88, 1998).
  • Es wurde beobachtet, dass PPARγ-Aktivatoren, insbesondere Troglitazon®, bei Liposarkomen (Fett-Tumoren) Krebsgewebe in normale Zellen umwandeln (PNAS 96:3951-3956, 1999). Ferner wurde vermutet, dass PPARγ-Aktivatoren zur Behandlung von Brust-und Darmkrebs nützlich sein könnten (PNAS 95:8806-8811, 1998, Nature Medicine 4:1046-1052, 1998).
  • Darüber hinaus wurden PPARγ-Aktivatoren wie beispielsweise Troglitazon® auch zur Behandlung des polyzystischen Ovarialsyndroms (PCO) eingesetzt. Dieses bei Frauen auftretende Syndrom ist durch chronische Anovulation und Hyperandrogenismus gekennzeichnet. Bei Frauen mit diesem Syndrom liegen häufig auch Insulinresistenz und ein erhöhtes Risiko der Entwicklung von nichtinsulinpflichtigem Diabetes mellitus vor (Dunaif, Scott, Finegood, Quintana, Whitcomb, J. Clin. Endocrinol. Metab., 81:3299, 1996).
  • Ferner wurde kürzlich entdeckt, dass PPARγ-Aktivatoren die Bildung von Progesteron steigern und die Steroidgenese in Granulosa-Zellkulturen hemmen und sich daher zur Behandlung des Klimakteriums eignen können (US-Patent Nr. 5,814,647 Urban et al., 29. September 1998; B. Lorke et al., Journal of Endocrinology, 159, 429-39, 1998). Klimakterium ist definiert als das Syndrom der endokrinen, somatischen und psychologischen Veränderungen, die zum Ende der fortpflanzungsfähigen Phase von Frauen auftreten.
  • Peroxisome sind Zellorganellen, die an der Kontrolle von Redox-Potenzial und oxidativem Stress von Zellen beteiligt sind, indem sie eine Vielzahl von Substraten wie beispielsweise Wasserstoffperoxid metabolisieren. Es gibt eine Reihe von Störungen, die mit oxidativem Stress assoziiert sind. So gehen beispielsweise entzündliche Reaktionen auf Gewebeverletzungen, die Pathogenese von Emphysemen, Ischämie-assoziierte Organschädigungen (Schock), Doxorubicininduzierte Herzschädigungen, Arzneimittel-induzierte Hepatotoxizität, Atherosklerose und durch Hyperoxie bedingte Lungenschädigungen jeweils mit der Bildung reaktiver Sauerstoff-Spezies und einer Veränderung der Reduktionsfähigkeit der Zelle einher. Daher wird erwogen, dass PPARα-Aktivatoren unter anderem das Redox-Potenzial und den oxidativen Stress in Zellen regulieren und zur Behandlung dieser Störungen nützlich sein könnten (Poynter et al., J. Biol. Chem. 273, 32833-41, 1998).
  • Es wurde ebenfalls entdeckt, dass PPARα-Agonisten die NFKB-mediierte Transkription hemmen und dadurch verschiedene Entzündungsreaktionen modulieren, wie etwa die Enzympfade der induzierbaren Stickoxid-Synthase (NOS) und Cyclooxygenase-2 (COX-2) (Pineda-Torra, I. et al., 1999, Curr. Opinion in Lipidology, 10, 151-9) und daher für therapeutische Eingriffe bei einer großen Vielfalt von Entzündungskrankheiten und anderen pathologischen Zuständen eingesetzt werden können (Colville-Nash et al., Journal of Immunology, 161, 978-84, 1998; Staels et al, Nature, 393, 790-3, 1998).
  • Peroxisom-Proliferatoren aktivieren PPAR, die wiederum als Transkriptionsfaktoren wirken und Differenzierung, Zellwachstum und Proliferation von Peroxisomen verursachen. Es wird auch vermutet, dass PPAR-Aktivatoren eine Rolle bei Hyperplasie und Carcinogenese spielen und die enzymatischen Fähigkeiten von Tierzellen wie beispielsweise Nagerzellen verändern, doch diese PPAR-Aktivatoren scheinen nur minimale negative Auswirkungen auf menschliche Zellen zu haben (Green, Biochem. Pharm. 43(3):393, 1992). Die Aktivierung von PPAR führt zu einem raschen Anstieg von Gammaglutamyltranspeptidase und -katalase.
  • PPARα wird durch eine Reihe von Fettsäuren mittlerer Länge und langkettigen Fettsäuren aktiviert und ist an der Stimulierung der β-Oxidation von Fettsäuren in Geweben wie Leber, Herz, Skelettmuskel und braunes Fettgewebe beteiligt (Issemann und Green, ibid.; Beck et al., Proc. R. Soc. Lond. 247:83-87, 1992; Gottlicher et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:4653-4657, 1992).
  • Pharmakologische PPARα-Aktivatoren wie beispielsweise Fenofibrat, Clofibrat, Genfibrozil und Bezafibrat sind ebenfalls an der erheblichen Reduzierung von Plasmatriglyceriden sowie einer mäßigen Reduzierung von LDL-Cholesterin beteiligt, und sie werden insbesondere zur Behandlung von Hypertriglyceridämie, Hyperlipidämie und Adipositas eingesetzt. PPARα ist bekanntlich auch an entzündlichen Störungen beteiligt (Schoonjans, K., Current Opinion in Lipidology, 8, 159-66, 1997).
  • Der menschliche nukleäre Rezeptor PPARα wurde aus einer cDNA-Bibliothek menschlicher Osteosarkomzellen kloniert und wird bei A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6:1634-1641 (1992) vollständig beschrieben. Der Inhalt dieser Ausführungen wird durch Bezugnahme in diese Patentschrift aufgenommen. Es sei darauf hingewiesen, dass PPARδ in der Literatur auch als PPARβ und als NUC1 bezeichnet wird, wobei sich jeder dieser Namen auf denselben Rezeptor bezieht. So wird der Rezeptor beispielsweise bei A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6:1634-1641, 1992 als NUC1 bezeichnet. PPARα wird sowohl in embryonalen als auch in adulten Geweben festgestellt. Es wurde berichtet, dass dieser Rezeptor an der Regulierung der Expression einiger fettspezifischer Gene beteiligt ist und eine Rolle im Prozess der Adipogenese spielt (Amri, E. et al., J. Biol. Chem. 270, 2367-71, 1995).
  • Man weiß, dass atherosklerotische Erkrankungen durch eine Reihe von Faktoren verursacht werden wie beispielsweise Hypertonie, Diabetes, geringe Spiegel von Lipoproteinen hoher Dichte (HDL) und hohe Spiegel von Lipoproteinen niedriger Dichte (LDL). Zusätzlich zur Reduzierung der Risiken durch Effekte auf die Konzentration der Plasmalipide und andere Risikofaktoren haben PPARα-Agonisten direkte atheroprotektive Wirkungen (Frick, M.H. et al., 1997, Circulation 96:2137-2143, de Faire et al., 1997, Cardiovasc. Drugs Ther. 11 Suppl. 1:257-63).
  • Kürzlich wurde festgestellt, dass PPARδ-Agonisten nützlich sind, um HDL-Spiegel zu erhöhen und sich daher zur Behandlung atherosklerotischer Erkrankungen eignen (Leibowitz et al., WO/9728149). Atherosklerotische Erkrankungen umfassen Gefäßkrankheiten, koronare Herzkrankheit, zerebrovaskuläre Erkrankungen und Erkrankungen der peripheren Gefäße. Koronare Herzkrankheit umfasst Tod durch koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt und koronare Revaskularisierung. Zerebrovaskuläre Erkrankungen umfassen ischämische oder hämorrhagische Infarkte und transiente ischämische Anfälle.
  • PPARγ-Subtypen sind an der Aktivierung der Adipozyten-Differenzierung beteiligt und spielen keine Rolle bei der Stimulierung der Peroxisomproliferation in der Leber. Die Aktivierung von PPARγ ist an der Adipozyten-Differenzierung durch die Aktivierung der Adipozyten-spezifischen Genexpression beteiligt (Lehmann, Moore, Smith-Oliver, Wilkison, Willson, Kliewer, J. Biol. Chem., 270:12953-12956, 1995). Die DNA-Sequenzen der PPARγ-Subtypen sind bei Elbrecht et al., BBRC 224; 431-437 (1996) beschrieben. Obwohl Peroxisom-Proliferatoren einschließlich Fibraten und Fettsäuren die transkriptorische Aktivität von PPARs aktivieren, wurden nur Prostaglandin J2-Derivate wie der Arachidonsäure-Metabolit 15-Deoxy-Delta12, 14-Prostaglandin J2 (15d-PGJ2) als natürliche Liganden identifiziert, die spezifisch für den PPARγ-Subtyp sind, der auch an Thiazolidindione bindet. Dieses Prostaglandin aktiviert die PPARγ-abhängige Adipogenese, aktiviert PPARα aber nur in hohen Konzentrationen (Formann, Tontonoz, Chen, Brun, Spiegelman, Evans, Cell, 83:803-812, 1995; Kliewer, Lenhard, Wilson, Patel, Morris, Lehmann, Cell, 83:813-819, 1995). Dies ist ein weiterer Hinweis darauf, dass die Subtypen der PPAR-Familie sich in ihrer pharmakologischen Reaktion auf Liganden unterscheiden.
  • Daraus ergibt sich, dass Verbindungen, die PPARα oder sowohl PPARα als auch PPARγ aktivieren, wirkungsvolle hypotriglyceridämische Arzneimittel sein müssten, die zur Behandlung von mit Atherosklerose assoziierter Dislipidämie, nicht-insulinpflichtigem Diabetes mellitus, Syndrom X (Staels, B. et al., Curr. Pharm. Des., 3 (1), 1-4 (1997)) und familiärer kombinierter Hyperlipidämie (FCH) eingesetzt werden können. Syndrom X ist das Syndrom, das durch ein erstes insulinresistentes Stadium charakterisiert ist, das Hyperinsulinämie, Dyslipidämie und eine beeinträchtigte Glukosetoleranz bewirkt und zu nicht-insulinpflichtigem Diabetes mellitus (Typ II-Diabetes) progredieren kann, der durch Hyperglykämie gekennzeichnet ist. FCH ist durch Hypercholesterinämie und Hypertriglyceridämie bei demselben Patienten und in derselben Familie gekennzeichnet.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, die sich zur Modulierung von PPAR-Rezeptoren eignen, sowie eine Reihe anderer damit verbundener pharmazeutischer Anwendungen.
  • Die Verbindungen der Formel I eignen sich insbesonders zur Behandlung von Dyslipidämie, Insulinresistenz, Typ I und Typ II Diabetes, Störungen der Glucose-Toleranz, Syndrom X, Obesitas, Essstörungen, Thrombosen, Entzündungen, Cardiomyopathie sowie zum Beta-Zellen Schutz und Fettsäure-Oxidationsschutz (siehe z.B. Jean-Charles Fruchart, Bart Staels and Patrick Duriez: PPARS, Metabolic Disease and Atherrosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, No. 5, 2001; Sander Kersten, Beatrice Desvergne & Walter Wahli: Roles of PPARs in health and disease, NATURE, VOL 405,25 MAY 2000; Ines Pineda Torra, Giulia Chinetti, Caroline Duval, Jean-Charles Fruchart and Bart Staels: Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001, 245-254).
  • Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt getestet:
    Für die Analyse der Wirkstärke von Substanzen, die an humanes PPARalpha binden und es in agonistischer Weise aktivieren, wird eine stabil transflzierte HEK-Zellinie (HEK= human embryo kidney) benutzt, die hier als „PPARalpha-Reporterzellinie" bezeichnet wird.
  • Die Aktivität von PPARalpha-Agonisten wird in einem 3-Tagestest bestimmt, der nachfolgend beschrieben ist:
    Die PPARalpha-Reporterzellinie wird bis zu einer 80 %igen Konfluenz in DMEM-Medium (# 41965-039, Life Technologies) kultiviert, das mit folgenden Zusätzen versehen ist: 10% cs-FKS (fötales Kälberserum, #SH-30068.03, Hyclone), Antibiotika (0,5 mg/ml Zeozin [#R250-01, Invitrogen], 0,5 mg/ml G418 [#10131-019, Life Technologies], 1% Penicillin-Streptomycin-Lösung [#15140-031, Life Technologies]) und 2 mM L-Glutamin (#25030-032, Life Technologies). Die Kultivierung erfolgt in Standard-Zellkulturflaschen (# 33111, Becton Dickinson) in einem Zellkulturbrutschrank bei 37°C und 5% CO2. Die zu 80% konfluenten Zellen werden einmal mit 30 ml PBS gewaschen (#14190-094, Life Technologies), mit 2 ml Trypsinlösung (#25300-054, Life Technologies) für 2 min bei 37°C behandelt, in 5 ml des oben beschriebenen Mediums aufgenommen und in einem Zellzählgerät gezählt. Nach der Verdünnung auf 500.000 Zellen/ml werden jeweils 100.000 Zellen pro Loch einer 96 Loch-Mikrotiterplatte mit klarem Plastikboden (#3610, Corning Costar) ausgesät. Die Platten werden für 24 h in einem Zellkulturbrutschrank bei 37°C und 5% CO2 inkubiert.
  • Zu testende PPARalpha-Agonisten werden in einer Konzentration von 10 mM in DMSO gelöst. Diese Stocklösung wird in phenolrot-freiem DMEM Medium (#21063-029, Life Technologies) verdünnt, das mit 5% of cs-FKS (#SH-30068.03, Hyclone), 2 mM L-Glutamin (#25030-032, Life Technologies) und den bereits unter dem Punkt „Aussaat der Zellen" beschriebenen Antibiotika (Zeozin, G418, Penicillin und Streptomycin) versetzt war.
  • Üblicherweise werden Testsubstanzen in 11 verschiedenen Konzentrationen getestet (10 μM; 3.3 μM; 1 μM; 0.33 μM; 0,1 μM; 0,033 μM; 0,01 μM; 0,0033 μM; 0,001 μM; 0,00033 μM; und 0,0001 μM). Potentere Verbindungen werden in Konzentrationsbereichen von 1 μM bis 10 pM bzw. 100 nM bis 1 pM geprüft. Das Medium der an Tag 1 ausgesäten PPARalpha-Reporterzellinie wird vollständig aus jedem Loch abgesaugt und die in Medium verdünnten Testsubstanzen sofort zu den Zellen zugegeben. Die Verdünnung und Zugabe der Substanzen kann mit einem Roboter erfolgen (Beckman Biomek 2000). Das Endvolumen der in Medium verdünnten Testsubstanzen beträgt 100 μl pro Loch einer 96 Lochplatte. Die DMSO-Konzentration in dem Assay ist immer unter 0.1 v/v, um zelltoxische Effekte des Lösungsmittels zu vermeiden.
  • Jede Platte wird mit einem Standard PPARalpha-Agonisten belegt, der ebenfalls in 11 verschiedenen Konzentrationen verdünnt wird, um die Funktionsfähigkeit des Assays in jeder Einzelplatte nachzuweisen. Die Testplatten werden für 24 h in einem Brutschrank bei 37°C und 5% CO2 inkubiert.
  • Die mit den Testsubstanzen behandelten PPARalpha-Reporterzellen werden aus dem Brutschrank entnommen und für 1 h bei –20°C eingefroren, um die Zelllyse zu verbessern. Nach dem Auftauen der Platten, das über mindestens 30 min. bei Raumtemperatur erfolgt, werden 50 μl Puffer 1 (Luc-Screen kit #LS1000, PE Biosystems Tropix) zu jedem Loch zupipettiert und die Platten im Anschluß daran in ein Lumineszenzmeßgerät mit Pipettiereinheit (Luminoscan Ascent, LabSystems) überführt. Die Luziferasereaktion wird in dem Meßgerät durch Zupipettieren von je 50 μl Puffer 2 (Luc-Screen kit #LS1000, PE Biosystems Tropix) zu jedem Loch der 96 Lochplatte gestartet. Die Zugabe des Puffers in jedes einzelne Loch erfolgt in definierten und gleichen Zeitintervallen nach den Angaben des Geräteherstellers (LabSystems). Alle Proben werden exakt 16 min. nach Zugabe von Puffer 2 gemessen. Die Meßzeit beträgt 10 sec. pro Probe.
  • Die Rohdaten des Lumineszenzmeßgerätes werden in ein Microsoft Excel-File transferiert. Dosis-Wirkungskurven, sowie EC50-Werte werden mit dem Programm XL.Fit nach Vorgabe des Herstellers (IDBS) berechnet.
  • Die Ergebnisse für die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind in der folgenden Tabelle I angegeben:
  • Tabelle I
    Figure 00470001
  • Aus der Tabelle I ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I den PPARα-Rezeptor aktivieren und damit analog zu klinisch verwendeten Fibraten im Organismus eine Triglyceridsenkung bewirken (siehe z.B. J.-Ch. Fruchard et al.,: PPARS, Metabolic Disease and Atherosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, No. 5, 2001; S. Kersten et al.: Roles of PPARs in health and disease, NATURE, VOL 405,25 MAY 2000;I. Pineda et al.: Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001, 245-254).
  • Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Bausteinsynthese nach Verfahren K
    Figure 00560001
  • 2-Hydroxyimino-4-methyl-3-oxo-pentansäureethylester
    Figure 00560002
  • 42.4 g 4-Methyl-3-oxo-pentansäureethylester werden in 100 ml Eisessig gelöst und bei 5°C mit 21 g Natriumnitrit, gelöst in 100 ml Wasser, versetzt. Man lässt innerhalb einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmen, fügt sodann 100 ml Wasser hinzu und rührt eine weiter Stunde bei Raumtemperatur nach. Man extrahiert dreimal mit je 150 ml Methyl-tert-butylether, die vereinigten organischen Phasen werden mit 200 ml Wasser versetzt und durch Zugabe von festem NaHCO3 neutralisiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 46 g 2-Hydroxyimino-4-methyl-3-oxo-pentansäure-ethylester als Öl. C8H13NO4 (187.20), MS(ESI) = 188 (M + H+).
  • 2-Amino-4-methyl-3-oxo-pentansäureethylesterhydrochlorid
    Figure 00570001
  • In 200 ml Ethanol werden 10 g HCl eingeleitet. 46 g 2-Hydroxyimino-4-methyl-3-oxo-pentansäureethylester werden darin gelöst und mit 5 g Pd(10% auf Kohle) versetzt und 8 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre (5 bar) gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 45 g 2-Amino-4-methyl-3-oxo-pentansäureethylester hydrochlorid als weißen Feststoff. C8H15NO3*HCl (209.5), MS(ESI) = 188 (M + H+).
  • 4-Methyl-2-(4-methyl-benzoylamino)-3-oxo-pentansäureethylester
    Figure 00570002
  • 10 g 2-Amino-4-methyl-3-oxo-pentansäureethylesterhydrochlorid und 7.4 g 4-Methyl-benzoylchlorid werden in 250 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C langsam und tropfenweise mit 13.3 ml Triethylamin versetzt. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur nach, dann wird mit Wasser gewaschen, die organische Phase abgetrennt, über MgSO4 getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 13 g 4-Methyl-2-(4-methylbenzoylamino)-3-oxo-pentansäureethylester als Öl. C16H21NO4 (291.35), MS(ESI) = 292 (M + H+).
  • 5-Isopropyl-2-p-tolyl-oxazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00580001
  • 13 g 4-Methyl-2-(4-methyl-benzoylamino)-3-oxo-pentansäureethylester werden in 80 ml Phosphoroxychlorid 2 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Phosphoroxychlorid wird im Vakuum entfernt und der resultierende Rückstand in 200 ml Dichlormethan gelöst, dreimal mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 11 g 5-Isopropyl-2-p-tolyl-oxazol-4-carbonsäureethylester als bräunlichen Feststoff. C16H19NO3 (273.33), MS(ESI) = 292 (M + H+), Rf(n-Heptan : Ethylacetat) = 2 : 1) = 0.43.
  • (5-Isopropyl-2-p-tolyl-oxazol-4-yl)-methanol
    Figure 00580002
  • 11 g 5-Isopropyl-2-p-tolyl-oxazol-4-carbonsäureethylester werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 0°C mit 40 ml einer 1 molaren Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 30 min wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml 1N HCl versetzt und fünfmal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit dem Laufmittel n-Heptan : Ethylacetat = 6 : 1 ⇒ 1 : 1 gereinigt. Man erhält 4.3 g (5-Isopropyl-2-p-tolyl-oxazol-4-yl)-methanol als hellgelben Feststoff. C14H17NO2 (231.30), MS(ESI) = 232 (M + H+), Rf(n-Heptan : Ethylacetat) = 1 : 1) = 0.17.
  • 4-Iodmethyl-5-isopropyl-2-p-tolyloxazol
    Figure 00590001
  • 500 mg (5-Isopropyl-2-p-tolyl-oxazol-4-yl)-methanol werden zusammen mit 690 mg Triphenylphosphin und 600 mg Imidazol in 20 ml Toluol gelöst. Man gibt 715 mg Iod hinzu und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach. Dann wird 10 ml gesättigte Natriumcarbonat-Lösung und 500 mg Iod nachgegeben. Nach 10 Minuten wird die organische Phase abgetrennt und zweimal mit gesättigter Na2S2O3-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und anschließend die lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit dem Laufmittel n-Heptan : Ethylacetat = 10 : 1 gereinigt. Man erhält 400 mg 4-Iodmethyl-5-isopropyl-2-p-tolyl-oxazol als weißen Feststoff. C14H161NO (341.19), MS(ESI): 342 (M + H+), Rf(n-Heptan : Ethylacetat = 1 : 1) = 0.75.
  • Analog zur Bausteinsynthese nach Verfahren K wurde aus 2-Amino-4-methyl-3-oxo-pentansäureethylester hydrochlorid und 3-Methoxy-benzoylchlorid 4-Iodmethyl-2-(3-methoxy-phenyl)-5-isopropyl-oxazol erhalten.
    Figure 00590002
    C14H16INO2 (357.19), MS(ESI): 358 (M + H+), Rf(n-Heptan : Ethylacetat = 1 : 1) = 0.60.
  • Analog zur Bausteinsynthese von 4-Iodmethyl-5-isopropyl-2-p-tolyl-oxazol wurde aus 4,4,4-Trifluoro-3-oxo-buttersäureethylester und 3-Methoxybenzoylchlorid 4-Iodmethyl-2-(3-methoxy-phenyl)-5-trifluormethyl-oxazol erhalten.
    Figure 00600001
    C12H9F3INO2 (383.11), MS(ESI): 384 (M + H+).
  • Analog zur Bausteinsynthese von 4-Iodmethyl-5-isopropyl-2-p-tolyl-oxazol wurde aus 4,4,4-Trifluoro-3-oxo-buttersäureethylester und 3-Trifluormethylbenzoylchlorid 4-Iodmethyl-2-(3-trifluormethyl -phenyl)-5-trifluormethyl-oxazol erhalten.
    Figure 00600002
    C12H6F6INO (421.08), MS(ESI): 422 (M + H+).
  • Analog zur Bausteinsynthese von 4-Iodmethyl-5-isopropyl-2-p-tolyl-oxazol wurde aus 4,4,4-Trifluoro-3-oxo-buttersäureethylester und 4-Methyl-benzoylchlorid 4-Iodmethyl-5-trifluormethyl-2-p-tolyl-oxazol erhalten.
    Figure 00610001
    C12H9F3INO (367.11), MS(ESI): 368 (M + H+).
  • Bausteinsynthese nach Verfahren L:
    Figure 00610002
  • 4-Methyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol 3-oxid
    Figure 00610003
  • 12.5 g 1-Phenyl-1,2-propandion-2-oxim und 10 ml p-Toluolaldehyd werden in 50 ml Eisessig gegeben und 30 Minuten unter Eiskühlung HCl Gas durchgeleitet. Durch Zugabe von Methyl-tert-butylether wird das Produkt als Hydrochlorid ausgefällt, abgesaugt und der Niederschlag mit Methyl-tert-butylether gewaschen. Man suspendiert den Niederschlag in Wasser und stellt mit Ammoniak einen basischen pH-Wert ein. Es wird dreimal mit je 200 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 6.4 g 4-Methyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol 3-oxid als weißen Feststoff. C17H15NO2 (265.31), MS(ESI) = 266 (M + H+).
  • 4-Chlormethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol
    Figure 00620001
  • 6.4 g 4-Methyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol 3-oxid werden in 50 ml Chloroform gelöst, mit 2.4 ml Phosphoroxychlorid versetzt und 30 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0°C abgekühlt, mit Ammoniak ein schwach alkalischer pH-Wert eingestellt und dreimal mit je 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 5.4 g 4-Chlormethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol als gelben Feststoff. C17H14CINO (283.76), MS(ESI) = 284 (M + H+), Rf(n-Heptan : Ethylacetat) = 7 : 1) = 0.41.
  • 4-Iodmethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol
    Figure 00620002
  • 1.8 g 4-Chlormethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol werden zusammen mit 3 g Natriumiodid in 150 ml Aceton 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemischs wird 300 ml Methyl-tert-butylether zugefügt, das Gemisch dreimal mit gesättigter Na2S2O3-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und anschließend die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 2.7 g 4-Iodmethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol als hellgelben Feststoff. C17H14INO (375.21), MS(ESI): 376 (M + H+).
  • Analog zur Bausteinsynthese von 4-Iodmethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol wurde aus 1-Phenyl-1,2-propandion-2-oxim und m-Anisaldehyd 4-Iodmethyl-2-(3-methoxyphenyl)-5-phenyl-oxazol erhalten.
    Figure 00630001
    C17H14INO2 (391.21), MS(ESI): 392 (M + H+).
  • Analog zur Bausteinsynthese von 4-Iodmethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol wurde aus 1-Ethyl-1,2-propandion-2-oxim und m-Anisaldehyd 4-Iodmethyl-5-ethyl-2-(3-methoxy-phenyl)-oxazol erhalten.
    Figure 00630002
    C13H14INO2 (343.17), MS(ESI): 344 (M + H+).
  • Analog zur Bausteinsynthese von 4-Iodmethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol wurde aus 1-Ethyl-1,2-propandion-2-oxim und p-Toluolaldehyd 4-Iodmethyl-5-ethyl-2-p-tolyloxazol erhalten.
    Figure 00640001
    C13H14INO (327.17), MS(ESI): 328 (M + H+).
  • Analog zur Bausteinsynthese von 4-Iodmethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol wurde aus 1-Cyclohexyl-1,2-propandion-2-oxim und m-Anisaldehyd 4-Iodmethyl-5-cyclohexyl-2-(3-methoxy-phenyl)-oxazol erhalten.
    Figure 00640002
    C17H20INO2 (397.26), MS(ESI): 398 (M + H+).
  • Analog zur Bausteinsynthese von 4-Iodmethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol wurde aus 1-Cyclohexyl-1,2-propandion-2-oxim und p-Toluolaldehyd 4-Iodmethyl-5-cyclohexyl-2-p-tolyl-oxazol erhalten.
    Figure 00650001
    C17H20INO (381.26), MS(ESI): 382 (M + H+).
  • Analog zur Bausteinsynthese von 4-Iodmethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol wurde aus Diacetylmonoxim und p-Toluolaldehyd 4-Iodmethyl-5-methyl-2-p-tolyl-oxazol erhalten.
    Figure 00650002
    C12H12INO (313.14), MS(ESI): 314 (M + H+).
  • Analog zur Bausteinsynthese von 4-Iodmethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol wurde aus Diacetylmonoxim und m-Anisaldehyd 4-Iodmethyl-2-(3-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol erhalten.
    Figure 00650003
    C12H12INO2 (329.14), MS(ESI): 330 (M + H+).
  • Analog zur Bausteinsynthese von 4-Iodmethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol wurde aus Diacetylmonoxim und 3-Bromo-benzaldehyd 2-(3-Bromo-phenyl)-4-iodmethyl-5-methyl-oxazol erhalten.
    Figure 00660001
    C11H9BrINO (377.01/379.01), MS(ESI): 378/380 (M + H+).
  • Analog zur Bausteinsynthese von 4-Iodmethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol wurde aus Diacetylmonoxim und 3-Trifluormethylbenzaldehyd 4-Iodmethyl-5-methyl-2-(3-trifluoromethyl-phenyl)-oxazol erhalten.
    Figure 00660002
    C12H9F3INO (367.11), MS(ESI): 368 (M + H+).
  • Analog zur Bausteinsynthese von 4-Iodmethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol wurde aus Diacetylmonoxim und 4-Fluorbenzaldehyd 2-(4-Fluoro-phenyl)-4-iodmethyl-5-methyl-oxazol erhalten.
    Figure 00660003
    C11H9FINO (317.10), MS(ESI): 318 (M + H+).
  • Analog zur Bausteinsynthese von 4-Iodmethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol wurde aus Diacetylmonoxim und 4-Methoxybenzaldehyd 4-Iodmethyl-2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol erhalten.
    Figure 00670001
    C12H12INO2 (329.14), MS(ESI): 330 (M + H+).
  • Analog zur Bausteinsynthese von 4-Iodmethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol wurde aus Diacetylmonoxim und 3-Trifluormethylbenzaldehyd 4-Iodmethyl-5-methyl-2-(3-trifluoromethyl-phenyl)-oxazol erhalten.
    Figure 00670002
    C12H9F3INO (367.11), MS(ESI): 368 (M + H+).
  • Analog zur Bausteinsynthese von 4-Iodmethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol wurde aus Diacetylmonoxim und 4-Trifluormethylbenzaldehyd 4-Iodmethyl-5-methyl-2-(4-trifluoromethyl-phenyl)-oxazol erhalten.
    Figure 00680001
    C12H9F3INO (367.11), MS(ESI): 368 (M + H+).
  • Analog zur Bausteinsynthese von 4-Iodmethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol wurde aus Diacetylmonoxim und m-Toluolaldehyd 4-Iodmethyl-5-methyl-2-m-tolyl-oxazol erhalten.
    Figure 00680002
    C12H12INO (313.14), MS(ESI): 314 (M + H+).
  • Analog zur Bausteinsynthese von 4-Iodmethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol wurde aus Diacetylmonoxim und 3-Trifluormethoxybenzaldehyd 4-Iodmethyl-5-methyl-2-(3-trifluoromethoxy-phenyl)-oxazol erhalten.
    Figure 00680003
    C12H9F3INO2 (383.11), MS(ESI): 384 (M + H+).
  • Analog zur Bausteinsynthese von 4-Iodmethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol wurde aus Diacetylmonoxim und 5-Methylfuran-2-carbaldehyd 4-Iodmethyl-5-methyl-2-(5-methyl-furan-2-yl)-oxazol erhalten.
    Figure 00690001
    C10H10INO2 (303.11), MS(ESI): 304 (M + H+).
  • Analog zur Bausteinsynthese von 4-Iodmethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol wurde aus Diacetylmonoxim und Thiophen-2-carbaldehyd 4-Iodmethyl-5-methyl-2-thiophen-2-yl-oxazol erhalten.
    Figure 00690002
    C9H8INOS (305.14), MS(ESI): 306 (M + H+).
  • Analog zur Bausteinsynthese von 4-Iodmethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol wurde aus Diacetylmonoxim und 4-Isopropylbenzaldehyd 4-Iodmethyl-2-(4-isopropyl-phenyl)-5-methyl-oxazol erhalten.
    Figure 00690003
    C14H16INO (341.19), MS(ESI): 342 (M + H+).
  • Beispiel 1 (S)-3-Methyl-2-{[(1R,3S)-3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexancarbonyl]-amino}-buttersäure
    Figure 00700001
  • (1R,3S)/(1S,3R)-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexancarbonsäuremethylester
    Figure 00700002
  • 22 g 6-Oxa-bicyclo[3.2.1]octan-7-one werden in 200 ml Methanol gelöst und mit 10%iger Natriummethanolatlösung versetzt bis ein pH von 10 erreicht ist. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur nach, dann wird durch Zugabe von verdünnter Essigsäure neutralisiert und das Gemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, über MgSO4 getrocknet und anschließend im Vakuum eingeengt. Man erhält 21 g des Methylesters als farbloses Öl. Dieser wird in 200 ml Dimethylformamid gelöst und mit 43 g tert-Butyldiphenylsilylchlorid, 13 g Imidazol und 1 g Dimethylaminopyridin versetzt und 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in Methy-tert.-butylether aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und anschließend das Lösungsmittel entfernt. Man erhält 56.8 g (cis-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexancarbonsäuremethylester als gelbes Öl. C24H32O3Si (396.61), MS(ESI): 397 (M + H+).
  • 2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexancarbonyl]-amino}-(3S)-methyl-buttersäure-tert-butylester
    Figure 00710001
  • 36.8 g (cis-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexancarbonsäure werden in 150 ml i-Propanol gelöst und mit 8 g NaOH, gelöst in 50 ml Wasser, versetzt. Es wird 1 Stunde auf 60°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und durch Zugabe von 2N HCl neutralisiert. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und dreimal mit je 200 ml Etyhlacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 34 g der freien Säure als farbloses Öl (Rf(Ethylacetat) = 0.63). Diese wird in 250 ml Dimethylformamid gelöst und mit 18,6 g L-Valin-tert.-butylesterhydrochlorid versetzt. Bei 0°C werden 29,1 g O-[Cyan(ethoxycarbonyl)methylenamino]-1,1,3,3,-tetramethyluroniumtetrafluoroborat zugegeben. Nach 10 Minuten wird das Eisbad entfernt und 23.9 g Hydroxybenzotriazol und 61,8 ml Hünigsbase zugegeben. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur nach. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der resultierende Rückstand in Ethylacetat gelöst und dreimal mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und anschließend das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit dem Eluens n-Heptan : Ethylacetat = 2 : 1 gereinigt. Man erhält 43,0 g 2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexancarbonyl]-amino}-(3S)-methylbuttersäure-tert-butylester als gelbes Öl. C32H47NO4Si (537,82), MS(ESI): 538.
  • 2-[((1R,3S)/(1S,3R)-3-Hydroxy-cyclohexancarbonyl)-amino]-(3S)-methylbuttersäure-tert-butylester
    Figure 00720001
  • 43,0 g 2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexancarbonyl]-amino}-(3S)-methyl-buttersäure-tert-butylester werden in 80 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 80 ml einer 1M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran, versetzt. Man rührt 3 h bei 60°C nach, dann wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit dem Eluens n-Heptan : Ethylacetat = 5 : 1 ⇒ 1 : 1 gereinigt. Man erhält 18 g eines weißen Feststoffs. Da dieser noch leicht verunreinigt ist werden 8 g nochmals einer Kieselgelreinigung unterzogen. Man erhält 6,8 g 2-[((1R,3S)/(1S,3R)-3-Hydroxy-cyclohexancarbonyl)-amino]-(3S)-methyl-buttersäure-tert-butylester als weißen Feststoff. C16H29NO4 (299,41), MS(ESI): 300 (M + H+).
  • 2-[((1R,3S)/(1S,3R)-3-Hydroxy-cyclohexancarbonyl)-amino]-(3S)-methyl-buttersäure-tert-butylester kann durch chirale HPLC getrennt werden. Man erhält 2-[((1R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexancarbonyl)-amino]-(3S)-methyl-buttersäure-tert-butylester (Rt = 4,9 min) und 2-[((1S,3R)-3-Hydroxy-cyclohexancarbonyl)-amino]-(3S)-methyl-buttersäure-tert-butylester (Rt = 5,7 min) als farblose Lyophilisate. (Chiralpak AD/34 250 × 4,6; Eluens n-Heptan : Ethanol : Methanol = 20 : 1 : 1 + 0,1% Trifluoressigsäure).
  • (S)-3-Methyl-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexancarbonyl]-amino}-buttersäure
    Figure 00730001
  • 4,0 g 2-[((1R,3S)/(1S,3R)-3-Hydroxy-cyclohexancarbonyl)-amino]-(3S)-methylbuttersäure-tert-butylester und 6,3 g 4-Iodmethyl-5-methyl-2-p-tolyl-oxazol werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst und portionsweise mit 800 mg Natriumhydrid (60%ig in Paraffinöl) versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach, danach wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 200 ml Methyl-tert.-butylether verdünnt und dreimal mit Wasser gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der resultierende Rückstand wird in 40 ml Dichlormethan gelöst und mit 20 ml Trifluoressigsäure versetzt. Man rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend werden 100 ml Toluol zugefügt und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit dem Eluens n-Heptan: Ethylacetat = 2 : 1 ⇒ Ethylacetat gereinigt. Man erhält 1.5 g eines braunen Feststoffes. Dieser wird mittels RP-HPLC weiter gereinigt. Man erhält 1.0 g des Diastereomerengemisches (S)-3-Methyl-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexancarbonyl]-amino}-buttersäure als farblosen amorphen Feststoff. C24H32N2O5 (428.53), MS(ESI): 429 (M + H+).
  • Das Diastereomerengemisch (S)-3-Methyl-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexancarbonyl]-amino}-buttersäure kann durch chirale HPLC getrennt werden. Man erhält (S)-3-Methyl-2-{[(1R,3S)-3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexancarbonyl]-amino}-buttersäure (Rt = 6.7 min) und (S)-3-Methyl-2-{[(1S,3R)-3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexancarbonyl]-amino}-buttersäure (Rt = 5,5 min) als farblose Lyophilisate. Chiralcel AD/H259 × 4,6; Eluens Acetonitril : Ethanol : Methanol = 45 : 4 : 1 + 0,1% Trifluoressigsäure).
  • Beispiel 2
  • Analog zu Beispiel 1 wurde aus (1R,3S)/(1S,3R)-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexancarbonsäure, 4-Iodmethyl-5-methyl-2-p-tolyl-oxazol und (L)-Leucin-tert.-butylesterhydrochlorid das Diastereomerengemisch (S)-4-Methyl-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexancarbonyl]-amino}-pentansäure erhalten.
    Figure 00740001
    C25H34N2O5 (442.56), MS(ESI): 443 (M + H+).
  • Beispiel 3
  • Analog zu Beispiel 1 wurde aus (1R,3S)/(1S,3R)-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexancarbonsäure, 4-Iodmethyl-5-methyl-2-p-tolyl-oxazol und (L)-Alanin-terf.-butylesterhydrochlorid das Diastereomerengemisch (S)-2-{[(1R,3S)/(1S,3)-3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexane-carbonyl]-amino}-propionsäure erhalten.
    Figure 00740002
    C22H28N2O5 (400.48), MS(ESI): 401 (M + H+).
  • Beispiel 4
  • Analog zu Beispiel 1 wurde aus (1R,3S)/(1S,3R)-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexancarbonsäure, 4-Iodmethyl-5-methyl-2-p-tolyl-oxazol und (L)-Phenylalaninlanin-tert.-butylesterhydrochlorid das Diastereomerengemisch (S)-2-{[(1R,3S)/(1S,3)-3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexancarbonyl]-amino}-3-phenyl-propionsäure erhalten.
    Figure 00750001
    C28H32N2O5 (476.58), MS(ESI): 477 (M + H+).
  • Beispiel 5
  • Analog zu Beispiel 1 wurde aus (1R,3S)/(1S,3R)-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexancarbonsäure, 4-Iodmethyl-5-methyl-2-p-tolyl-oxazol und 2-Amino-2-methyl-propionsäure-tert.-butylesterhydrochlorid das Racemat 2-Methyl-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexancarbonyl]-amino}-propionsäure erhalten.
    Figure 00750002
    C23H30N2O5 (414.51), MS(ESI): 415 (M + H+).
  • Beispiel 6
  • Analog zu Beispiel 1 wurde aus (1R,3S)/(1S,3R)-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexancarbonsäure, 4-Iodmethyl-5-methyl-2-p-tolyl-oxazol und (D)-Valin-tert.- butylesterhydrochlorid das Diastereomerengemisch (R)-3-Methyl-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexancarbonyl]-amino}-buttersäure erhalten.
    Figure 00760001
    C24H32N2O5 (428.53), MS(ESI): 429 (M + H+).
  • Beispiel 7
  • Analog zu Beispiel 1 wurde aus (1R,3S)/(1S,3R)-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexancarbonsäure, 4-Iodmethyl-2-(3-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol und (L)-Prolin-tert.-butylesterhydrochlorid das Diastereomerengemisch (S)-1-{(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexancarbonyl}-pyrrolidine-2-carbonsäure erhalten.
    Figure 00760002
    C24H30N2O6 (442.52), MS(ESI): 443 (M + H+).
  • Beisp iel 8
  • Analog zu Beispiel 1 wurde aus (1R,3S)/(1S,3R)-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexancarbonsäure, 4-Iodmethyl-5-methyl-2-p-tolyl-oxazol und (L)-Prolin-tert.-butylesterhydrochlorid das Diastereomerengemisch (S)-1-[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5- Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexancarbonyl]-pyrrolidine-2-carbonsäure erhalten.
    Figure 00770001
    C24H30N2O5 (426.52), MS(ESI): 427 (M + H+).
    MS(ESI): 443 (M + H+).
  • Beispiel 9
  • Analog zu Beispiel 1 wurde aus (1R,3S)/(1S,3R)-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexancarbonsäure, 4-Iodmethyl-2-(3-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol und (L)-Valin-tert.-butylesterhydrochlorid das Diastereomerengemisch (S)-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexancarbonyl}-amino)-3-methyl-buttersäure erhalten.
    Figure 00770002
    C24H32N2O6 (444.53), MS(ESI): 445 (M + H+).
  • Beispiel 10
  • Analog zu Beispiel 1 wurde aus (1R,3S)/(1S,3R)-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexancarbonsäure, 4-Iodmethyl-2-(3-bromo-phenyl)-5-methyl-oxazol und (L)- Valin-tert.-butylesterhydrochlorid das Diastereomerengemisch (S)-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3-Bromo-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexancarbonyl}-amino)-3-methyl-butyrisäure erhalten.
    Figure 00780001
    C23H29BrN2O5 (493.40), MS(ESI): 493 (M + H+).
  • Beispiel 11
  • Analog zu Beispiel 1 wurde aus (1R,3S)/(1S,3R)-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexancarbonsäure, 4-Iodmethyl-2-(3-trifluoromethyl-phenyl)-5-methyl-oxazol und (L)-Valin-tert.-butylesterhydrochlorid das Diastereomerengemisch (S)-3-Methyl-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[5-methyl-2-(3-trifluoromethyl-phenyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexancarbonyl}-amino)-buttersäure erhalten.
    Figure 00780002
    C24H29F3N2O5 (482.50), MS(ESI): 483 (M + H+).
  • Beispiel 12
  • Analog zu Beispiel 1 wurde aus aus 2-[((1R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexancarbonyl)-amino]-(3S)-methyl-buttersäure-tert-butylester und 4-Iodmethyl-2-(4-methyl-phenyl)-5-isopropyl-oxazol (S)-2-{[(1R,3S)-3-(5-Isopropyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexancarbonyl]-amino}-3-methyl-buttersäure erhalten.
    Figure 00790001
    C26H36N2O5 8456.59), MS(ESI): 457 (M + H+).
  • Beispiel 13
  • Analog zu Beispiel 1 wurde aus 2-[((1R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexancarbonyl)-amino]-(3S)-methyl-buttersäure-tert-butylester und 4-Iodmethyl-2-(3-methoxy-phenyl)-5-isopropyl-oxazol (S)-2-({(1R,3S)-3-[5-Isopropyl-2-(3-methoxy-phenyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexancarbonyl}-amino)-3-methyl-buttersäure erhalten.
    Figure 00790002
    C26H36N2O6 (472.59), MS(ESI): 473 (M + H+).
  • Beispiel 14
  • Analog zu Beispiel 1 wurde aus (1R,3S)/(1S,3R)-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexancarbonsäure, 4-Iodmethyl-2-(3-methoxy-phenyl)-5-isopropyl-oxazol und (L)-Valin-tert.-butylesterhydrochlorid das Diastereomerengemisch (S)-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[5-Isopropyl-2-(3-methoxy-phenyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexancarbonyl}-amino)-3-methyl-buttersäure erhalten.
    Figure 00800001
    C26H36N2O6 (472.59), MS(ESI): 473 (M + H+).
  • Beispiel 15
  • Analog zu Beispiel 1 wurde aus 2-[((1R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexancarbonyl)-amino]-(3S)-methyl-buttersäure-tert-butylester und 4-Iodmethyl-2-(3-methoxy-phenyl)-5-trifluormethyl-oxazol (S)-2-({(1R,3S)-3-[2-(3-Methoxy-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexancarbonyl}-amino)-3-methyl-buttersäure erhalten.
    Figure 00800002
    C24H29F3N2O6 (498.50), MS(ESI): 499 (M + H+).
  • Beispiel 16
  • Analog zu Beispiel 1 wurde aus 2-[((1R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexancarbonyl)-amino]-(3S)-methyl-buttersäure-tert-butylester und 4-Iodmethyl-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-5-trifluormethyl-oxazol (S)-3-Methyl-2-({(1R,3S)-3-[5-trifluoromethyl-2-(3-trifluoromethyl-phenyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexancarbonyl}-amino)-buttersäure erhalten.
    Figure 00810001
    C24H26F6N2O5 (536.48), MS(ESI): 537 (M + H+).
  • Beispiel 17
  • Analog zu Beispiel 1 wurde aus 2-[((1R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexancarbonyl)-amino]-(3S)-methyl-buttersäure-tert-butylester und 4-Iodmethyl-2-(4-methyl-phenyl)-5-trifluormethyl-oxazol (S)-3-Methyl-2-{[(1R,3S)-3-(2-p-tolyl-5-trifluoromethyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexancarbonyl]-amino}-buttersäure erhalten.
    Figure 00810002
    C24H29F3N2O5 (482.50), MS(ESI): 483 (M + H+).
  • Beispiel 18
  • Analog zu Beispiel 1 wurde aus 2-[((1R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexancarbonyl)-amino]-(3S)-methyl-buttersäure-tert-butylester und 4-Iodmethyl-2-(4-methyl-phenyl)-5-phenyl-oxazol (S)-3-Methyl-2-{[(1R,3S)-3-(5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexancarbonyl]-amino}-buttersäure erhalten.
    Figure 00820001
    C29H34N2O5 (490.60), MS(ESI): 491 (M + H+).
  • Beispiel 19
  • Analog zu Beispiel 1 wurde aus cis-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexancarbonsäure, 4-Iodmethyl-2-(3-methoxy-phenyl)-5-phenyl-oxazol und (L)-Valin-tert.-butylesterhydrochlorid das Diastereomerengemisch (S)-2-({cis-3-[2-(3-Methoxy-phenyl)-5-phenyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexancarbonyl}-amino)-3-methyl-buttersäure erhalten.
    Figure 00820002
    C29H34N2O6 (506.60), MS(ESI): 507 (M + H+).
  • Beispiel 20
  • Analog zu Beispiel 1 wurde aus 2-[((1R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexancarbonyl)-amino]-(3S)-methyl-buttersäure-tert-butylester und 4-Iodmethyl-2-(3-methoxy-phenyl)-5-ethyl-oxazol (S)-2-({(1R,3S)-3-[2-(3-Methoxy-phenyl)-5-ethyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexancarbonyl}-amino)-3-methyl-buttersäure erhalten.
    Figure 00830001
    C25H34N2O6 (458.56), MS(ESI): 459 (M + H+).
  • Beispiel 21
  • Analog zu Beispiel 1 wurde aus 2-(((1R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexancarbonyl)-amino]-(3S)-methyl-buttersäure-tert-butylester 4a und 4-Iodmethyl-2-(4-methyl-phenyl)-5-ethyl-oxazol (S)-3-Methyl-2-{[(1R,3S)-3-(5-ethyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexancarbonyl]-amino}-buttersäure erhalten.
    Figure 00830002
    C25H34N2O5 (442.56), MS(ESI): 443 (M + H+).
  • Beispiel 22
  • Analog zu Beispiel 1 wurde aus 2-[((1R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexancarbonyl)-amino]-(3S)-methyl-buttersäure-tert-butylester und 4-Iodmethyl-2-(3-methoxy-phenyl)-5-cyclohexyl-oxazol (S)-2-({(1R,3S)-3-[2-(3-Methoxy-phenyl)-5-cyclohexyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexancarbonyl}-amino)-3-methyl-buttersäure erhalten.
    Figure 00840001
    C29H40N2O6 (512.65), MS(ESI): 513 (M + H+).
  • Beispiel 23
  • Analog zu Beispiel 1 wurde aus 2-[((1R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexancarbonyl)-amino]-(3S)-methyl-buttersäure-tert-butylester und 4-Iodmethyl-2-(4-methyl-phenyl)-5-cyclohexyl-oxazol (S)-3-Methyl-2-{[(1R,3S)-3-(5-cyclohexyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexancarbonyl]-amino}-buttersäure erhalten.
    Figure 00840002
    C29H40N2O5 (496.65), MS(ESI): 497 (M + H+).
  • Beispiel 24
  • Figure 00850001
  • Analog zu Beispiel 1 wurde aus (1R,3S)/(1S,3R)-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexancarbonsäure, 1-Amino-cyclohexancarbonsäuremethylesterhydrochlorid und 4-Iodmethyl-5-methyl-2-p-tolyl-oxazol das Racemat 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexancarbonyl]-amino}-cyclohexancarbonsäuremethylester erhalten. C27H36N2O5(468,60), ), MS(ESI): 469.
  • 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexancarbonyl]-amino}-cyclohexane-carbonsäure
    Figure 00860001
  • 500 mg des Racemats 1-{[cis-3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexancarbonyl]-amino}-cyclohexancarbonsäuremethylester werden in 10 ml tert.-Butanol gelöst und mit 1 ml 10 N KOH versetzt. Es wird 1 Tag unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Neutralisation mit 2N HCl wird die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit je 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der resultierende Rückstand wird durch RP-HPLC gereinigt. Man erhält 170 mg 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexancarbonyl]-amino}-cyclohexane-carbonsäure als farbloses Lyophilisat. C26H34N2O5 (454.47), MS(ESI): 455(M + H+).
  • Beispiel 25
  • Analog zu Beispiel 24 wurde aus (1R,3S)/(1S,3R)-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexancarbonsäure, 1-Amino-cyclopentancarbonsäuremethylesterhydrochlorid und 4-Iodmethyl-5-methyl-2-p-tolyl-oxazol das Racemat 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexancarbonyl]-amino}-cyclopentancarbonsäure erhalten.
    Figure 00860002
    C25H32N2O5 (440.54), MS(ESI): 441(M + H+).
  • Beispiel 26
  • Analog zu Beispiel 24 wurde aus (1R,3S)/(1S,3R)-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexancarbonsäure, 1-Amino-cyclopentancarbonsäuremethylesterhydrochlorid und 4-Iodmethyl-2-(3-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol das Racemat 1-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-(2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexancarbonyl}-amino)-cyclopentancarbonsäure erhalten.
    Figure 00870001
    C25H32N2O6 (456.54), MS(ESI): 457(M + H+).
  • Beispiel 27
  • Analog zu Beispiel 24 wurde aus (1R,3S)/(1S,3R)-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexancarbonsäure, 1-Amino-cyclopentancarbonsäuremethylesterhydrochlorid und 4-Iodmethyl-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-5-methyl-oxazol das Racemat 1-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[5-Methyl-2-(3-trifluoromethyl-phenyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexancarbonyl}-amino)-cyclopentancarbonsäure erhalten.
    Figure 00880001
    C25H29F3N2O5 (494.52), MS(ESI): 495(M + H+).
  • Beispiel 28
    Figure 00880002
  • 2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexancarbonyl]-methyl-amino}-3-methyl-buttersäure-tert-butylester
    Figure 00890001
  • 220 mg Natriumhydrid (60%ig in Paraffinöl) werden in 20 ml Dimethylformamid suspendiert. Zu dieser Suspension werden 2 g des Diastereomerengemisches 2-{[cis-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexancarbonyl]-amino}-(3S)-methyl-buttersäure-tert-butylester gelöst in 10 ml Dimethylformamid, zugegeben. Man rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur nach, dann wird 0,5 ml Methyliodid zugetropft. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionssgemisch mit 200 ml Ethylacetat verdünnt und dreimal mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 2,3 g 2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexancarbonyl]-methyl-amino}-3-methyl-buttersäure-tert-butylester als gelbes Öl. C33H49NO4Si (551,85), MS(ESI): 552(M + H+).
  • 2-[(cis-3-Hydroxy-cyclohexancarbonyl)-methyl-amino]-3-methyl-buttersäure-tert-butyl ester
    Figure 00890002
  • 2,3 g des Diastereomerengemisches 2-{[cis-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexancarbonyl]-methyl-amino}-3-methyl-buttersäure-tert-butylester werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 6 ml einer 1M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran, versetzt. Man rührt 2 Stunden bei 60°C nach, dann wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit dem Eluens n-Heptan : Ethylacetat = 2 : 1 ⇒ Ethylacetat gereinigt. Man erhält 970 mg 2-[((1R,3S)/(1S,3R)-3-Hydroxy-cyclohexancarbonyl)-methyl-amino]-3-methyl-buttersäure-tert-butylester als gelbes Öl. C17H31NO4 (313,44), MS(ESI): 314(M + H+), Rf(n-Heptan : Ethylacetat = 1 : 1) = 0,18.
  • 3-Methyl-2-{methyl-[(1R,3S)/(1S,3R)-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexancarbonyl]-amino}-buttersäure
    Figure 00900001
  • 150 mg Natriumhydrid (60%ig in Paraffinöl) werden in 5 ml Dimethylformamid suspendiert. Zu dieser Suspension werden 970 mg des Diastereomerengemisches 2-[(cis-3-Hydroxy-cyclohexancarbonyl)-methyl-amino]-3-methyl-buttersäure-tert-butylester, gelöst in 10 ml Dimethylformamid, zugegeben. Man rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur nach, dann werden 1.5 g 4-Iodmethyl-5-methyl-2-p-tolyl-oxazol, gelöst in 10 ml Dimethylformamid, zugetropft. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Methyl-tert.-butyl-ether verdünnt und dreimal mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der resultierende Rückstand wird in 10 ml Dichlormethan gelöst und mit 5 ml Trifluoressigsäure versetzt. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur nach. Dann wird 50 ml Toluol zugegeben und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mittels RP-HPLC gereinigt. Nach Gefriertrocknung erhält man 105 mg 3-Methyl-2-{methyl-[cis-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexancarbonyl]-amino}-buttersäure als weißes Lyophilisat. C25H34N2O5 (442,56), MS(ESI): 443(M + H+).
  • Beispiel 29
  • Analog zu Beispiel 28 wurde aus dem Diastereomerengemisch 2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexancarbonyl]-amino}-(3S)-methyl-buttersäure-tert-butylester, Benzylbromid und 4-Iodmethyl-5-methyl-2-p-tolyl-oxazol das Diastereomerengemisch (S)-2-{Benzyl-[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexancarbonyl]-amino}-3-methyl-buttersäure erhalten.
    Figure 00910001
    C31H38N2O5 (518.66), MS(ESI): 519(M + H+).
  • Beispiel 30
  • Analog zu Beispiel 28 wurde aus dem Diastereomerengemisch 2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexancarbonyl]-amino}-(3S)-methyl-buttersäure-tert-butylester und Allylbromid das Diastereomerengemisch 2-[Allyl-((1R,3S)/(1S,3R)-3-hydroxy-cyclohexancarbonyl)-amino]-3-methyl-buttersäure-tert-butyl ester erhalten.
    Figure 00910002
    C19H33NO4 (339,48), MS(ESI): 340(M + H+).
  • 2-[((1R,3S)/(1S,3R)-3-Hydroxy-cyclohexancarbonyl)-propyl-amino]-3-methyl-buttersäure-tert-butyl ester
    Figure 00920001
  • 1 g des Diastereomerengemisches 2-[Allyl-((1R,3S)/(1S,3R)-3-hydroxy-cyclohexancarbonyl)-amino]-3-methyl-buttersäure-tert-butylester werden in 30 ml Methanol gelöst und mit 100 mg Palladium (10% auf Kohle) versetzt. Es wird 3 h unter einer Wasserstoffatmosphäre bei 5 bar gerührt. Anschließend wird über Celite filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 1 g 2-[((1R,3S)/(1S,3R)-3-Hydroxy-cyclohexancarbonyl)-propyl-amino]-3-methyl-buttersäure-tert-butylester als farbloses Öl. C19H35NO4 (341,50), MS(ESI): 342(M + H+).
  • Analog zu Beispiel 28 wurde aus dem Diastereomerengemisch 2-[((1R,3S)/(1S,3R)-3-Hydroxy-cyclohexancarbonyl)-propyl-amino]-3-methyl-buttersäure-tert-butylester und 4-Iodmethyl-5-methyl-2-p-tolyl-oxazol das Diastereomerengemisch (S)-3-Methyl-2-{[(1R,3S)/(1R,3S)-3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexancarbonyl]-propyl-amino}-buttersäure erhalten.
    Figure 00920002
    C27H38N2O5 (470.61), MS(ESI): 342(M + H+).
  • Beispiel 31: 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethoxy]-pentansäure:
    Figure 00930001
  • 3-(Methoxymethoxy)-cyclohexancarbonsäuremethylester:
    Figure 00940001
  • 15 g 6-Oxa-bicyclo[3.2.1]octan-7-on werden in 150 ml Methanol gelöst, mit 13 g Natriummethanolat versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 13,7 ml Eisessig zugegeben, und das Lösungsmittel wird im Vakuum weitgehend abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und dreimal mit je 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und anschließend im Vakuum eingeengt. Man erhält 18,8 g des Methylesters als farbloses Öl. Dieser wird in 150 ml Dichlormethan gelöst und mit 19,2 g Methoxymethylchlorid und 23,2 g Diisopropylethylamin versetzt und 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit 250 ml gesättigter NH4Cl-Lösung und 200 ml Wasser vesetzt, die organische Phase wird abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 22,2 g 3-(Methoxymethoxy)-cyclohexancarbonsäuremethylester als gelbes Öl. C10H18O4 (202), MS(ESI): 203 (MH+).
  • (3-Methoxymethoxycyclohexyl)-methanol:
    Figure 00940002
  • 9,0 g 3-Methoxymethoxy-cyclohexancarbonsäuremethylester werden in 280 ml Diethylether gelöst und mit 2,2 g LiAlH4 versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 4 h werden bei 0°C 10 ml Ethylacetat und anschließend 15 ml 10N NaOH zugetropft. Die Suspension wird 1 h gerührt und mit MgSO4 versetzt, über Celite filtriert, und das Filtrat eingeengt, wobei 7,0 g (3-Methoxymethoxy-cyclohexyl)-methanol als farbloses Öl erhalten werden. C9H18O3 (174), MS(ESI): 175 (MH+).
  • (3-Methoxymethoxycyclohexylmethoxy)-essigsäure-tert-butylester:
    Figure 00950001
  • 1,0 g (3-Methoxymethoxy-cyclohexyl)-methanol und 3,3 g Bromessigsäure-tert-butylester werden in 30 ml Toluol gelöst und mit 0,50 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat versetzt. Die Suspension wird auf 10°C gekühlt. 10 ml 50% NaOH werden zur Suspension gegeben. Die Mischung wird auf Raumtemperatur kommen lassen und nach 3 h wird die wäßrige Phase abgetrennt und mit Methyl-tert-butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Nach Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Heptan/Ethylacetat 10/1 → 2/1) werden 1,10 g (3-Methoxymethoxycyclohexylmethoxy)-essigsäure-tert-butylester als farbloses Öl erhalten. C15H28O5 (288), LCMS(ESI): 306 (M+ + H2O).
  • 2-(3-Hydroxycyclohexylmethoxy)-pentansäure-tert-butylester:
    Figure 00950002
  • 200 mg (3-Methoxymethoxycyclohexylmethoxy)-essigsäure-tert-butylester werden in 5 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst und auf –78°C (Trockeneis/Aceton-Bad) gekühlt. Anschließend werden 0,7 ml 2M Lithiumdiisopropylamid-Lösung in Tetrahydrofuran/Hexanfraktion zugetropft. Die Lösung wird zunächst bei –78°C gerührt, dann auf 0°C erwärmt (Eisbad) und 20 min bei dieser Temperatur gerührt. Dann werden 600 mg Propyliodid in 2 ml Tetrahydrofuran zugegeben, und die Lösung wird weitere 2,5 h bei 0°C gerührt. 15 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung werden zugesetzt und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wird mit Methyl-tert-butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und eingeengt (Ausbeute: 240 mg Rohprodukt). Der Rückstand wird in 2 ml Tetrahydrofuran aufgenommen, mit 0,5 ml konz. HCl versetzt und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird mit Wasser und Methyl-tert-butylether verdünnt, die Phasen werden getrennt, und die wäßrige Phase wird mit Methyl-tert-butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Dabei werden 130 mg 2-(3-Hydroxycyclohexylmethoxy)-pentansäure-tert-butylester als gelbes Öl erhalten. NMR(CDCl3) Diastereomerengemisch: 3.55-3.67 (m, 2H), 3.41-3.48 (m, 1H), 3.07-3.18 (m, 1H), 1.91-2.13 (m, 2H), 1.11-1.82 (m, 14H), 1.48 (s, 9H).
  • 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethoxy]-pentansäure-tert-butylester:
    Figure 00960001
  • 130 mg 2-(3-Hydroxycyclohexylmethoxy)-pentansäure-tert-butylester werden in 3 ml Dimethylformamid gelöst und mit 20 mg NaH (95%) versetzt. Nach 60 min Rühren werden bei 0°C 350 mg 5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethyliodid in 1 ml Dimethylformamid zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Anschließend werden 10 ml Methyl-tert-butylether, 5 ml Wasser und 10 ml gesättigte NaCl-Lösung zugegeben. Die Phasen werden getrennt, die wäßrige Phase wird einmal mit Methyl-tert-butylether extrahiert, die organsichen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Heptan/Ethylacetat 99/1 → 10/1). 20 mg des rohen 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethoxy]-pentansäure-tert-butylesters werden als gelbes Öl erhalten. C28H41NO5 (471), LCMS (ESI): 472 (MH+).
  • 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethoxy]-pentansäure:
    Figure 00970001
  • 20 mg 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethoxy]-pentansäure-tert-butylesters werden in 1 ml Trifluoressigsäure über Nacht gerührt. Die Lösung wird vollständig eingeengt und per HPLC gereinigt, wobei 15 mg 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethoxy]-pentansäure 7 erhalten werden. C24H33NO5 (415), MS(ES+) 416 (MH+).
  • Beispiel 32
  • Analog zu Beispiel 31 erhält man aus (3-Methoxymethoxycyclohexylmethoxy)-essigsäure-tert-butylester, Methyliodid und 5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethyliodid 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethoxy]-propionsäure. C22H29NO5 (387), LCMS(ES+) 388 (MH+).
  • Figure 00980001
  • Beispiel 33
  • Analog zu Beispiel 31 erhält man aus (3-Methoxymethoxycyclohexylmethoxy)-essigsäure-tert-butylester, Ethyliodid und 5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethyliodid 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethoxy]-buttersäure. C23H31NO5 (401), LCMS(ES+) 402 (MH+).
  • Figure 00980002
  • Beispiel 34
  • Analog zu Beispiel 31 erhält man aus (3-Methoxymethoxycyclohexylmethoxy)-essigsäure-tert-butylester, Benzylbromid und 5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethyliodid 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethoxy]-3-phenylpropionäure. C28H33NO5 (463), LCMS(ES+) 464 (MH+).
  • Figure 00990001
  • Beispiel 35
  • Analog zu Beispiel 31 erhält man aus (3-Methoxymethoxycyclohexylmethoxy)-essigsäure-tert-butylester, Methyliodid und 5-Methyl-2-(3-methoxyphenyl)-oxazol-4-ylmethyliodid 2-[3-(5-Methyl-2-(3-methoxyphenyl)-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethoxy]-propionsäure. C22H29NO6 (403), LCMS(ES+) 404(MH+).
  • Figure 00990002
  • Beispiel 36
  • Analog zu Beispiel 31 erhält man aus (3-Methoxymethoxycyclohexylmethoxy)-essigsäure-tert-butylester, Methyliodid und 5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethyliodid 2-[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethoxy]-propionsäure. C23H31NO5 (401), LCMS(ES+) 402 (MH+).
  • Figure 01000001
  • Beispiel 37
  • Analog zu Beispiel 31 erhält man aus (3-Methoxymethoxycyclohexylmethoxy)-essigsäure-tert-butylester, Methyliodid und 5-Methyl-2-(3-trifluormethylphenyl)-oxazol-4-ylmethyliodid 2-[3-(5-Methyl-2-(3-trifluormethylphenyl)-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethoxy]-propionsäure. C22H26F3NO5 (441), LCMS(ES+) 442(MH+).
    Figure 01000002
  • Beispiel 38 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethoxy]-2-methylpropionsäure:
    Figure 01010001
  • 2-(3-Hydroxycyclohexylmethoxy)-2-methylpropionsäure-tert-butylester:
    Figure 01010002
  • 300 mg (3-Methoxymethoxycyclohexylmethoxy)-essigsäure-tert-butylester werden in 5 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst und auf –78°C (Trockeneis/Aceton-Bad) gekühlt. Anschließend werden 1,5 ml 2M Lithiumdiisopropylamid-Lösung in Tetrahydrofuran/Hexanfraktion zugetropft. Die Lösung wird zunächst bei –78°C 90 min gerührt, dann auf 0°C erwärmt (Eisbad) und mit 1,41 g Methyliodid in 1,5 ml Tetrahydrofuran zugegeben, und die Lösung wird 1 h bei 0°C gerührt. 1 ml HCl (konz.) wird zugesetzt und die Phasen werden getrennt. Die wäßrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und eingeengt (Ausbeute: 320 mg Rohprodukt). Das Rohprodukt wird in 5 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst und auf –78°C (Trockeneis/Aceton-Bad) gekühlt. Anschließend werden 1,5 ml 2M Lithiumdiisopropylamid-Lösung in Tetrahydrofuran/Hexanfraktion zugetropft. Die Lösung wird zunächst bei –78°C 90 min gerührt, dann auf 0°C erwärmt (Eisbad) und mit 1,41 g Methyliodid in 1,5 ml Tetrahydrofuran zugegeben, und die Lösung wird 1 h bei 0°C gerührt. 1 ml HCl (konz.) wird zugesetzt und die Phasen werden getrennt. Die wäßrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und eingeengt (Ausbeute: 350 mg Rohprodukt). Der Rückstand wird in 1 ml Tetrahydrofuran aufgenommen, mit 1 ml konz. HCl versetzt und 3 d bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird mit Wasser und Ethylacetat verdünnt, die Phasen werden getrennt, und die wäßrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Heptan/Ethylacetat 2/1) chromatographiert, wobei 200 mg 2-(3-Hydroxycyclohexylmethoxy)-2-methylpropionsäure-tert-butylester als gelbes Öl erhalten werden. C15H28O4 (272,20), MS(ESI): 273,4 (MH+).
  • 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethoxy]-2-methylpropionsäure-tert-butylester:
    Figure 01030001
  • 200 mg 2-(3-Hydroxycyclohexylmethoxy)-2-methylpropionsäure-tert-butylester werden in 5 ml Dimethylformamid gelöst und mit 20 mg NaH (95%) versetzt. Nach 60 min Rühren bei Raumtemperatur werden bei 0°C 460 mg 5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethyliodid in 1,5 ml Dimethylformamid zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Anschließend werden 10 ml Methyl-tert-butylether und 10 ml gesättigte NH4Cl-Lösung zugegeben. Die Phasen werden getrennt, die wäßrige Phase wird einmal mit Methyl-tert-butylether extrahiert, die organsichen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Heptan/Ethylacetat 5/1 → 1/1). 200 mg des rohen 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethoxy]-2-methylpropionsäure-tert-butylesters werden als gelbes Öl erhalten. C27H39NO5 (457), LCMS(ESI): 458 (MH+).
  • Verbesserte Synthese von 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethoxy]-2-methylpropionsäure-tert-butylester:
    Figure 01030002
  • 50 mg 2-(3-Hydroxycyclohexylmethoxy)-2-methylpropionsäure-tert-butylester werden in 0,5 ml Dimethylformamid gelöst und mit 22 mg NaH (60%) versetzt. Nach 30 min Rühren werden bei Raumtemperatur 112 mg 5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethyliodid zugegeben. Die Mischung wird 10 min ins Ultraschallbad gegeben und anschließend 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 10 ml Methyl-tert-butylether und 10 ml Wasser zugegeben. Die Phasen werden getrennt, die wäßrige Phase wird einmal mit Methyl-tert-butylether extrahiert, die organsichen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Heptan/Ethylacetat 5/1 → 1/1 ). 60 mg des rohen 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethoxy]-2-methylpropionsäure-tert-butylesters werden als gelbes Öl erhalten. C27H39NO5 (457), LCMS(ESI): 458 (MH+).
  • 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethoxy]-2-methylpropionsäure:
    Figure 01040001
  • 200 mg 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethoxy]-2-methylpropionsäure-tert-butylesters werden in 2 ml Trifluoressigsäure 1 h gerührt. Die Lösung wird vollständig eingeengt und flash-chromatographisch gereinigt (Heptan/Ethylacetat 5/1), wobei 66 mg 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethoxy]-2-methylpropionsäure erhalten werden. C23H31NO5 (401,51), MS(ES+) 402,29 (MH+). Beispiel 39: 1-[3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethoxy]-cyclopentancarbonsäure:
    Figure 01050001
  • 2-Allyl-2-(3-methoxymethoxycyclohexylmethoxy)-pent-4-ensäure-tert-butylester:
    Figure 01060001
  • 200 mg (3-Methoxymethoxycyclohexylmethoxy)-essigsäure-tert-butylester werden in 6 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst und auf –78°C (Trockeneis/Aceton-Bad) gekühlt. Anschließend werden 1,05 ml 2M Lithiumdiisopropylamid-Lösung in Tetrahydrofuran/Hexanfraktion zugetropft. Die Lösung wird zunächst bei –78°C, dann bei 0°C jeweils 20 min gerührt und bei 0°C mit 0,85 g Allylbromid in 1,5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Lösung wird 30 min bei 0°C gerührt. 1 ml gesättigte NH4Cl-Lösung und 5 ml Ethylacetat werden zugesetzt und die Phasen werden getrennt. Die wäßrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Heptan/Ethylacetat 10/1), wobei 160 mg monoallyliertes Produkt erhalten werden. Dieses wird in 6 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst und auf –78°C (Trockeneis/Aceton-Bad) gekühlt. Anschließend werden 1,05 ml 2M Lithiumdiisopropylamid-Lösung in Tetrahydrofuran/Hexanfraktion zugetropft. Die Lösung wird zunächst bei –78 °C, dann bei 0°C jeweils 20 min gerührt und bei 0°C mit 0,85 g Allylbromid in 1,5 ml Tetrahydrofuranversetzt. Die Lösung wird 2 h bei 0°C gerührt. 1 ml gesättigte NH4Cl-Lösung und 5 ml Ethylacetat werden zugesetzt und die Phasen werden getrennt. Die wäßrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Heptan/Ethylacetat 5/1), wobei 140 mg 2-Allyl-2-(3-methoxymethoxycyclohexylmethoxy)-pent-4-ensäure-tert-butylester als gelbes Öl erhalten werden. C21H36O5 (368,52), MS(ESI): 296,25 (MH+ – C4H9O).
  • (3-Hydroxycyclohexylmethoxy)-cyclopentancarbonsäure-tert-butylester:
    Figure 01070001
  • 140 mg 2-Allyl-2-(3-methoxymethoxycyclohexylmethoxy)-pent-4-ensäure-tert-butylester werden in 5 ml Dichlormethan gelöst, unter einer Ar-Atmosphäre mit 10 mg Grubbs-Katalysator (Cl2(Cy3P)2Ru=CHPh) versetzt und bei 40°C 48 h gerührt. 10 ml Heptan/Ethylacetat (3/1) werden zugegeben und die Lösung wird über Kieselgel filtriert. 100 mg 1-(3-Methoxymethoxycyclohexylmethoxy)-cyclopent-3-encarbonsäure-tert-butylester werden als braunes Öl erhalten. Dieses wird in 2 ml McOH gelöst, entgast und mit Ar gesättigt. Dann werden 30 mg Pd/C (10%) zugegeben und erneut entgast. Die Lösung wird mit Wasserstoff gesättigt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Verdünnen mit 20 ml Ethylacetat und Filtration über Celite liefern 100 mg rohen 1-(3-Methoxymethoxycyclohexylmethoxy)-cyclopentancarbonsäure-tert-butylester. Dieser wird in 2 ml Tetrahydrofuran aufgenommen, mit 0,5 ml HCl (konz.) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit gesättigter NaHCO3-Lösung neutralisiert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel (Heptan/Ethylacetat 10/1 → 1/1) liefert 57 mg 1-(3-Hydroxycyclohexylmethoxy)-cyclopentancarbonsäure-tert-butylesfer als gelbes Öl. Dieses wird roh für die nächste Stufe eingesetzt.
  • 1-[3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethoxy]-cyclopentancarbonsäure-tert-butylester:
    Figure 01080001
  • 57 mg 1-(3-Hydroxycyclohexylmethoxy)-cyclopentancarbonsäure-tert-butylester werden in 3 ml Dimethylformamid gelöst und mit 10 mg NaH versetzt. Die Suspension wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 0°C gekühlt und tropfenweise mit 150 mg Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethyliodid in 1 ml Dimethylformamid versetzt. Die Suspension wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und mit Methyl-tert-butylether und gesättigter NaCl-Lösung verdünnt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Methyl-tert-butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel (Heptan/Ethylacetat 99/ → 10/1) liefert 20 mg eines Produktgemisches, das den gewünschten 1-[3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethoxy]-cyclopentancarbonsäure-tert-butylester It. LCMS enthält. Dieses Gemisch wird ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt. C29H41NO5 (483,65), LCMS (ESI): 484,2 (MH+).
  • 1-[3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethoxy]-cyclopentancarbonsäure:
    Figure 01090001
  • 20 mg verunreinigter 1-[3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethoxy]-cyclopentancarbonsäure-tert-butylester wird in 1 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wird vollständig eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Heptan/Ethylacetat 10/1 → 1/1 → Methyl-tert-butylether), wobei 7,5 mg 1-[3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethoxy]-cyclopentancarbonsäure erhalten werden. C25H33NO5 (427,55); LCMS 428,2 (MH+). Beispiel 40:
    Figure 01100001
  • 3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexylmethoxy]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01100002
  • 25 g [3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexyl]-methanol werden zusammen mit 40 g Bromessigsäure-tert-butylester und 6,9 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 300 ml Toluol gelöst und anschließend bei 0°C 200 ml NaOH (50%ig) zugetropft. Bei 0°C wird 1 h gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Das Lösungsmittel wird entfernt und mit 3 × 100 ml Methyl-tert-butylether extrahiert. Nach der dritten Extraktion wird die wässrige Phase angesäuert und nochmals mit 200 ml Methyl-tert-butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumclorid -Lösung ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 27,8 g des 3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexylmethoxy]-essigsäure-tert-butylesters als gelbes Öl. C29Ha42O4Si (482.74), MS(ESI): 483 (M + H+)
  • 2-[3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexylmethoxy]-2-methyl-propionsäure- tert-butylester
    Figure 01110001
  • 20,0 g des 3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexylmethoxy]-essigsäure-tert-butylesters werden in einem ausgeheizten 1 L-Dreihals-Kolben vorgelegt, in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, auf –78°C gekühlt und 83 ml Lithiumdiisopropylamid (2N in Tetrahydrofuran) langsam zugetropft, so dass die Innentemperatur nicht über –65°C ansteigt. Anschließend wird auf 0°C erwärmt und 1 h gerührt, wobei sich die Lösung gelb färbt. Nach erneutem Abkühlen auf –70°C werden 35,27 g Methyliodid zugetropft und 3 h bei 0°C gerührt. Reaktionskontrolle (DC und LCMS) ergibt die Bildung eines neuen Produktes (Monomethyl Verbindung).
  • Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und mit Wasser/Methyl-tert-butylether extrahiert. Man erhält das Rohprodukt als dunkelrotes öl, welches ohne Aufreinigung in der gleichen Reaktionssequenz zur geminalen Dimethylverbindung umgesetzt wird. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Heptan/Ethylacetat 50 : 1 → 10 : 1) gereinigt. Man erhält 16 g des 2-[3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexylmethoxy]-2-methyl-propionsäure-tert-butylesters als hellgelbes Öl. C31Ha6O4Si (510.80), MS(ESI): 511 (M + H+)
  • 2-(3-Hydroxy-cyclohexylmethoxy)-2-methyl-propionsäure-tert-butylester
    Figure 01130001
  • 16 g des 2-[3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexylmethoxy]-2-methyl-propionsäure-tert-butylesters werden in 100 ml Acetonitril gelöst und mit 62 ml Tetrabutylammoniumfluorid (1N Lösung in Tetrahydrofuran) versetzt. Nach 2 h Rühren bei 60°C ist die Reaktion beendet und es wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Wasser/Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Heptan/Ethylacetat 15 : 1 → 1 : 1) gereinigt. Man erhält 16 g des Produktes 2-(3-Hydroxy-cyclohexylmethoxy)-2-methyl-propionsäure-tert-butylester als farbloses Öl. C15H28O4 (272.39), MS(ESI): 273 (M + H+)
  • 2-{3-[2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexylmethoxy}-2-methyl-propionsäure-tert-butylester
    Figure 01130002
  • 0,05 g des Alkohols 2-(3-Hydroxy-cyclohexylmethoxy)-2-methyl-propionsäure-tert-butylester wird in Methyl-tert-butylether gelöst und mit 15 mg Natriumhydrid versetzt. Nach 15 Minuten Rühren bei Raumtemperatur werden 0.12 g 2-(4-Fluoro-phenyl)-4-iodmethyl-5-methyl-oxazol zugegeben und 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 2 ml 1N HCl wird mit Ethylacetat (2 × 5 ml) extrahiert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Rohprodukt anschließend über HPLC gereinigt. Man erhält 0.08 g der Verbindung 2-{3-[2-(4-Fluuoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexylmethoxy}-2-methyl-propionsäure-tert-butylester als farbloses Öl C26H36FNO5 (461.58), MS(ESI): 462 (M + H+)
  • 2-{3-[2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexylmethoxy}-2-methyl-propionsäure
    Figure 01140001
  • 0,07 g des 2-{3-[2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexylmethoxy}-2-methyl-propionsäure-tert-butylesters wird in 1 ml Dichlormethan gelöst, mit 1 ml Trifluoressigsäure versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Reaktionskontrolle (LCMS) ergibt nach 30 Minuten einen vollständigen Umsatz. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser/Dichlormethan ausgeschüttelt und nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält 0,06 g der Carbonsäure 2-{3-[2-(4-Fluorophenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexylmethoxy}-2-methyl-propionsäure als farbloses Öl. C22H28FNO5 (405.47), MS(ESI): 406 (M + H+)
  • Beispiel 41:
  • Analog zu Beispiel 40 erhält man aus 2-(3-Hydroxycyclohexylmethoxy)-2-methyl-propionsäure-tert-butylester und 2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethyliodid 2-{(1S,3R)-3-[2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexylmethoxy}-2-methyl-propionsäure.
    Figure 01150001
    C23H31NO6 (417,50) MS(ESI): 418 (M + H+)
  • Beispiel 42:
  • Analog zu Beispiel 40 erhält man aus 2-(3-Hydroxycyclohexylmethoxy)-2-methyl-propionsäure-tert-butylester und 2-(3-Trifluormethyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethyliodid 2-{(1S,3R)-3-[2-(3-Trifluormethyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexylmethoxy}-2-methyl-propionsäure.
    Figure 01150002
    C22H28F3NO5 (455,47) MS(ESI): 456 (M + H+)
  • Beispiel 43:
  • Analog zu Beispiel 40 erhält man aus 2-(3-Hydroxycyclohexylmethoxy)-2-methyl-propionsäure-tert-butylester und 5-methyl-2-(5-methyl-furan-2-yl)-oxazol-4-ylmethyliodid 2-Methyl-2-{(1R,3S)-3-[5-methyl-2-(5-methyl-furan-2-yl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexylmethoxy}-propionsäure.
    Figure 01150003
    C21H29NO6 (391,46) MS(ESI): 392 (M + H+)
  • Beispiel 44:
  • Analog zu Beispiel 40 erhält man aus 2-(3-Hydroxycyclohexylmethoxy)-2-methyl-propionsäure-tert-butylester und 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmeth yliodid 2-{(1R,3S)-3-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexylmethoxy}-2-methyl-propionsäure.
    Figure 01160001
    C24H33NO7 (447,53) MS(ESI): 448 (M + H+)
  • Beispiel 45:
  • Analog zu Beispiel 40 erhält man aus 2-(3-Hydroxycyclohexylmethoxy)-2-methyl-propionsäure-tert-butylester und 5-Phenyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethyliodid 2-Methyl-2-[(1R,3S)-3-(5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ymethoxy)-cyclohexylmethoxy]-propionsäure
    Figure 01160002
    C28H33NO5 (463,57) MS(ESI): 464 (M + H+)
  • Beispiel 46:
  • Analog zu Beispiel 40 erhält man aus 2-(3-Hydroxycyclohexylmethoxy)-2-methyl-propionsäure-tert-butylester und 5-Methyl-2-(4-trifluoromethyl-phenyl)-oxazol-4-ylmethyliodid 2-Methyl-2-{(1R,3S)-3-[5-methyl-2-(4-trifluoromethyl-phenyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexylmethoxy}-propionsäure
    Figure 01170001
    C22H28F3NO5 (455,47) MS(ESI): 456 (M + H+)
  • Beispiel 47:
  • Analog zu Beispiel 40 erhält man aus 2-(3-Hydroxycyclohexylmethoxy)-2-methyl-propionsäure-tert-butylester und 2-(4-Methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethyliodid 2-{(1R,3S)-3-[2-(4-Methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexylmethoxy}-2-methyl-propionsäure
    Figure 01170002
    C23H33NO6 (417,50) MS(ESI): 418 (M + H+)
  • Beispiel 48:
  • Analog zu Beispiel 40 erhält man aus 2-(3-Hydroxycyclohexylmethoxy)-2-methyl-propionsäure-tert-butylester und 5-Methyl-2-thiophen-2-yl-oxazol-4-ylmethyliodid 2-Methyl-2-[(1R,3S)-3-(5-methyl-2-thiophen-2-yl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethoxy]-propionsäure
    Figure 01170003
    C22H27NO5S (393,50) MS(ESI): 394 (M + H+)
  • Beispiel 49:
  • Analog zu Beispiel 40 erhält man aus 2-(3-Hydroxycyclohexylmethoxy)-2-methyl-propionsäure-tert-butylester und -methyl-2-(3-trifluoromethoxy-phenyl)-oxazol-4-ylmethyliodid 2-Methyl-2-[(1R,3S)-3-[5-methyl-2-(3-trifluoromethoxy-phenyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexylmethoxy]-propionsäure
    Figure 01180001
    C23H28F3NO6 (471,47) MS(ESI): 472 (M + H+)
  • Beispiel 50:
  • Analog zu Beispiel 40 erhält man aus 2-(3-Hydroxycyclohexylmethoxy)-2-methyl-propionsäure-tert-butylester und 5-methyl-2-(4-Isopropyl-phenyl)-oxazol-4-ylmethyliodid 2-Methyl-2-[(1R,3S)-3-(5-methyl-2-(4-Isopropyl-phenyl)-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethoxy]-propionsäure.
    Figure 01180002
    C25H35NO5 (429,56) MS(ESI): 430 (M + H+)
  • Beispiel 51:
  • Analog zu Beispiel 40 erhält man aus 2-(3-Hydroxycyclohexylmethoxy)-2-methylpropionsäure-tert-butylester und 5-methyl-2-m-toluyl-oxazol-4-ylmethyliodid 2-Methyl-2-[(1R,3S)-3-(5-methyl-2-m-toluyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethoxy]-propionsäure.
    Figure 01190001
    C23H31NO5 (401,50) MS(ESI): 402 (M + H+) Beispiel 52: 3-(5-Methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethylsulfanyl]-essigsäure:
    Figure 01200001
  • 5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-carboxaldehyd:
    Figure 01210001
  • 9,3 g LiAIH4 werden in einem trockenen Vierhalskolben mit Rührmotor, Innenthermometer, Tropftrichter mit Druckausgleich und Rückflusskühler mit Argonzuleitung (Absaugstück mit Hahn) mit 600 ml Diethylether überschichtet. Die Suspension wird auf 0°C gekühlt. 30 g 5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-carbonsäureethylester werden in 100 ml Diethylether gelöst und der Suspension tropfenweise zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur ist die Reaktion beendet (DC(Heptan/Ethylacetat 1/1 ): Rf,Ed ukt = 0.66, Rf,Prod ukt = 0.18). 80 g MgSO4, 300 ml Methyl-tert-butylether und 30 ml Ethylacetat werden nacheinander zugegeben, und die Suspension wird bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Mischung auf 0°C gekühlt, tropfenweise mit 90 ml 10N KOH versetzt und weitere 60 min gerührt. Die Feststoffe werden abfiltriert, der Rückstand dreimal mit Ethylacetat gewaschen, und das Filtrat wird eingeengt, wobei 24 g 5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-methanol als gelber Feststoff erhalten werden. C12H13NO2 (203,24), LCMS(ESI): 204.1 (MH+).
  • Zu einer Lösung von 12 ml Oxalylchlorid in 150 ml Dichlormethan werden bei –78 °C 22.2 ml DMSO in 30 ml Dichlormethan so zugetropft, dass die Temperatur nicht über –70°C steigt. Anschließend wird die Lösung 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Dann werden 24 g 5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-methanol in 120 ml Dichlormethan/Chloroform (2/1) zugetropft, wobei die Temperatur nicht über –70 °C steigt. Die Lösung wird 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend werden 80 ml NEt3 so zugetropft, dass die Temperatur nicht über –70°C steigt. Nach beendeter Zugabe wird das Kühlbad entfernt und die Lösung unter Rühren auf 0°C gebracht. Bei dieser Temperatur werden 100 ml Wasser zugegeben, und die Mischung wird heftig bei Raumtemperatur gerührt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NH4Cl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt, wobei 23,8 g 5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-carbaldehyd als gelber Feststoff erhalten werden. C12H11NO2 (201,23), LCMS(ESI): 202,1 (MH+).
  • [3-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-cyclohexyl]-carbonsäuremethylester:
    Figure 01220001
  • 47 g 6-Oxa-bicyclo[3.2.1]octan-7-on werden in 500 ml McOH gelöst und mit 40,5 g NaOMe versetzt. Nach 2,5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden 135 ml Essigsäure zugegeben und das Methanol weitgehend abdestilliert. Der Rückstand wird mit Ethylacetat/Wasser aufgenommen, und die Phasen werden getrennt. Die wäßrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und eingeengt, wobei der Methylester quantitativ als Rückstand erhalten wird.
  • 10,7 g des Rückstandes werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst und mit 11,2 g tert-Butyldimethylsilylchlorid versetzt. Bei 0°C werden 11,5 g Imidazol zugegeben und die Lösung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. 200 ml gesättigte NaCl-Lösung werden zugesetzt und die Lösung wird dreimal mit Methyl-tert-butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. 16,4 g [3-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-cyclohexyl]-carbonsäuremethylester werden als farbloses Öl erhalten. C14H28O3Si (272,46), MS(ESI): 273,13 (MH+).
  • 3-(5-Methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexancarbonsäuremethylester:
    Figure 01230001
  • 1,35 g [3-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-cyclohexyl]-essigsäuremethylester werden bei Raumtemperatur zu einer Mischung von 4,0 ml HSiEt3 und 1,50 g BiBr3 in 20 ml Acetonitril getropft. Anschließend werden 1,51 g 5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-carbaldehyd in 5 ml Acetonitril zugegeben und die Mischung 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 100/1), wobei 1,20 g 3-(5-Methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexancarbonsäuremethylester als hellgelbes Öl erhalten werden. C20H25NO4 (343,43), LCMS(ESI): 344,1 (MH+).
  • 3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyl]-methanol:
    Figure 01230002
  • 1,70 g 3-(5-Methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexancarbonsäuremethylester in 5 ml Tetrahydrofuranwerden bei 0°C zu einer Suspension von 380 mg LiAIH4 in 50 ml Diethylether getropft und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. 3 g MgSO4, 30 ml Methyl-tert-butylether und 3 ml Ethylacetat werden nacheinander zugegeben und die Suspension bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Mischung auf 0°C gekühlt, tropfenweise mit 1 ml 10N KOH versetzt und weitere 60 min gerührt. Die Feststoffe werden abfiltriert, der Rückstand dreimal mit Ethylacetat gewaschen, und das Filtrat wird eingeengt, wobei 1,55 g 3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyl]-methanol als gelbes Öl erhalten werden. C19H25NO3 (315,42), MS(EI): 315.4 (M+).
  • 4-(3-Iodmethylcyclohexyloxymethyl)-5-methyl-2-p-tolyl-oxazol:
    Figure 01240001
  • Zu 1,55 g 3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyl]-methanol in 20 ml Toluol werden 1,56 g PPh3, 0,87 g Imidazol und 1,64 g Iod gegeben und die Mischung 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 10 ml Dichlormethan zugesetzt und weitere 60 min gerührt. Die Lösung wird mit 50 ml Wasser und 50 ml Methyl-tert-butylether verdünnt, die Phasen werden getrennt, die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Filtration des Rückstandes über Kieselgel mir Dichlormethan liefert 1,12 g 4-(3-Iodmethylcyclohexyloxymethyl)-5-methyl-2-p-tolyl-oxazol als gelben Feststoff. C19H24INO2 (425,31); LCMS (ESI): 426.0 (MH+).
  • 3-(5-Methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethylsulfanyl]-essigsäureethylester:
    Figure 01250001
  • 68 mg Mercaptoessigsäureethylester in 1,5 ml Dimethylformamid werden mit 50 mg KOtBu versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 120 mg 4-(3-Iodmethylcyclohexyloxymethyl)-5-methyl-2-p-tolyl-oxazol zugegeben und die Lösung wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 1 h werden 20 ml Methyl-tert-butylether, 15 ml gesättigte NaCl-Lösung und 15 ml Wasser zugegeben und- die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wird mit Methyl-tert-butylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt, wobei 117 mg 3-(5-Methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethylsulfanyl]-essigsäureethylester erhalten werden. C23H31NO4S (417,57); LCMS (ESI): 418,1 (MH+).
  • 3-(5-Methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethylsulfanyl]-essigsäure:
    Figure 01250002
  • 117 mg 3-(5-Methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethylsulfanyl]-essigsäureethylester in 3 ml Methanol gelöst werden mit 1 ml 2N KOH versetzt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann werden 2 ml 2N HCl, 10 ml gesättigte NaCl-Lösung, 5 ml Wasser und 20 ml Dichlormethan zugesetzt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und eingeengt, wobei 100 mg 3-(5-Methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethylsulfanyl]-essigsäure erhalten werden. C21 H27NO4S (389,52); LCMS(ESI): 390,1 (MH+).
  • Beispiel 53:
  • Analog zu Beispiel 52 erhält man aus 4-(3-Iodmethylcyclohexyloxymethyl)-5-methyl-2-p-tolyl-oxazol und 2-Mercaptopropionsäureethylester 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethylsulfanyl]-propionsäure als Diastereomerengemisch. C22H29NO4S (403,54), LCMS(ESI): 404,1 (MH+).
  • Figure 01260001
  • Beispiel 54:
  • Analog zu Beispiel 52 erhält man aus 4-(3-Iodmethylcyclohexyloxymethyl)-5-methyl-2-p-tolyl-oxazol und 2-Mercaptobuttersäuremethylester 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethylsulfanyl]-buttersäure als Diastereomerengemisch. C23H31NO4S (417,57), LCMS(ESI): 418,1 (MH+).
  • Figure 01270001
  • Beispiel 55:
  • Analog zu Beispiel 52 erhält man aus 4-(3-Iodmethylcyclohexyloxymethyl)-5-methyl-2-p-tolyl-oxazol und 2-Mercaptoheptansäureethylester 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethylsulfanyl]-heptansäure als Diastereomerengemisch. C26H37NO4S (459,65), MS(ESI): 460,41 (MH+).
  • Figure 01270002
  • Beispiel 56:
  • Analog zu Beispiel 52 erhält man aus 4-(3-Iodmethylcyclohexyloxymethyl)-5-methyl-2-p-tolyl-oxazol und 2-Mercapto-3-methylbuttersäuresäureethylester 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethylsulfanyl]-3-methylbuttersäure als Diastereomerengemisch. C24H33NO4S (431,60), LCMS(ESI): 432.2 (MH+).
  • Figure 01280001
  • Beispiel 57:
  • Analog zu Beispiel 52 erhält man aus 4-(3-Iodmethylcyclohexyloxymethyl)-5-methyl-2-p-tolyl-oxazol und 2-Mercapto-2-methylpropionsäuresäureethylester 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethylsulfanyl]-2-methylpropionsäure. C23H31NO4S (417,57), LCMS(ESI): 418,1 (MH+).
  • Figure 01280002
  • Beispiel 58:
  • Analog zu Beispiel 52 erhält man aus 4-(3-Iodmethylcyclohexyloxymethyl)-5-methyl-2-p-tolyl-oxazol und 2-Mercapto-2-phenylessigsäureethylester 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethylsulfanyl]-2-phenylessigsäure als Diastereomerengemisch. C27H31NO4S (465,62), MS(ESI): 466,39 (MH+).
  • Figure 01290001
  • Beispiel 59:
  • Analog zu Beispiel 52 erhält man aus 4-(3-Iodmethylcyclohexyloxymethyl)-5-methyl-2-p-tolyl-oxazol und 2-Mercapto-2-cyclohexylessigsäureethylester 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethylsulfanyl]-2-cyclohexylessigsäure als Diastereomerengemisch. C27H37NO4S (471,66), LCMS(ESI): 472,2 (MH+).
  • Figure 01290002
  • Beispiel 60:
  • Analog zu Beispiel 52 erhält man aus 4-(3-Iodmethylcyclohexyloxymethyl)-5-methyl-2-p-tolyl-oxazol und 2-Mercaptovaleriansäureethylester 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethylsulfanyl]-valeriansäure als Diastereomerengemisch. C24H33NO4S (431,60), MS(ESI): 432,39 (MH+).
  • Figure 01300001
  • Beispiel 61:
  • Analog zu Beispiel 52 erhält man aus 4-(3-Iodmethylcyclohexyloxymethyl)-5-methyl-2-p-tolyl-oxazol und 1-Mercaptocyclobutancarbonsäureethylester 1-[3-(5-Methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethylsulfanyl]-cyclobutancarbonsäure. C24H31NO4S (429,58), MS(ESI): 430,35 (MH+).
    Figure 01300002
  • Bausteinsynthese der 2-Mercaptobuttersäuremethylester 2-Mercaptobuttersäuremethylester
    Figure 01310001
  • Zu 1,81 g 2-Brombuttersäuremethylester in 5 ml Dimethylformamid werden 1,43 g KSAc gegeben und die Mischung 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 25 ml Methyl-tert-butylether, 10 ml Wasser und 15 ml gesättigte NaCl-Lösung zugesetzt und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wird mit Methyl-tert-butylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt, wobei 2-Acetylsulfanylbuttersäuremethylester als gelbes Öl erhalten werden. Dieses wird in 10 ml Methanol aufgenommen und mit 11 ml einer 1M NaSMe Lösung in Methanol versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum vollständig abdestilliert, der Rückstand mit 15 ml Methyl-tert-butylether und 20 ml Wasser aufgenommen, die Phasen werden getrennt, die organische Phase mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Einengen der Lösung im Vakuum werden 1,30 g 2-Mercaptobuttersäuremethylester als gelbes Öl erhalten.
  • Analog zu Bausteinsynthese der 2-Mercaptobuttersäuremethylester erhält man aus 2-Bromheptansäureethylester 2-Mercaptoheptansäureethylester.
  • Figure 01310002
  • Analog zu Bausteinsynthese der 2-Mercaptobuttersäuremethylester erhält man aus 2-Brom-3-methylbuttersäuresäureethylester 2-Mercapto-3-methylbuttersäuresäureethylester.
  • Figure 01310003
  • Analog zur Bausteinsynthese der 2-Mercaptobuttersäuremethylester erhält man aus 2-Brom-2-methylpropionsäuresäureethylester 2-Mercapto-2-methylpropionsäuresäureethylester.
  • Figure 01320001
  • Analog zu Bausteinsynthese der 2-Mercaptobuttersäuremethylester erhält man aus 2-Brom-2-phenylessigsäureethylester 2-Mercapto-2-phenylessigsäureethylester.
  • Figure 01320002
  • Analog zu Bausteinsynthese der 2-Mercaptobuttersäuremethylester erhält man aus 2-Brom-2-cyclohexylessigsäuremethylester 2-Mercapto-2-cyclohexylessigsäuremethylester.
  • Figure 01320003
  • Analog zu Bausteinsynthese der 2-Mercaptobuttersäuremethylester erhält man aus 2-Bromvaleriansäureethylester 2-Mercaptovaleriansäureethylester.
  • Figure 01320004
  • Analog zu Bausteinsynthese der 2-Mercaptobuttersäuremethylester erhält man aus 1-Bromcyclobutancarbonsäureethylester 1-Mercaptocyclobutancarbonsäureethylester.
    Figure 01320005
  • Beispiel 62:
    Figure 01330001
  • 3-(5-Methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethylsulfinyl]-essigsäure:
    65 mg 3-(5-Methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethylsulfanyl]-essigsäure werden in 1,5 ml Trifluoressigsäure gelöst, bei 0°C mit 6,3 μl 35% H2O2 versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Gesättigte NH4Cl-Lösung und Methyl-tert-butylether werden zugegeben, die Phasen getrennt, die wäßrige Phase mit Methyl-tert-butylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird per HPLC gereinigt, wobei 6,6 mg eines farblosen Feststoffs erhalten wurden. C21H27NO5S (405,52), LCMS(ESI): 406,1 (MH+).
  • Beispiel 63:
  • Analog zu Beispiel 62 erhält man aus 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethylsulfanyl]-heptansäure 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethylsulfinyl]-heptansäure als Diastereomerengemisch. C26H37NO5S (475,65), MS(ESI): 476,18 (MH+).
  • Figure 01340001
  • Beispiel 64:
  • Analog zu Beispiel 62 erhält man aus 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethylsulfanyl]-2-methylpropionsäure 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethylsulfinyl]-2-methylpropionsäure. C23H31NO5S (433,57), LCMS(ESI): 434,1 (MH+).
  • Figure 01340002
  • Beispiel 65:
  • Analog zu Beispiel 62 erhält man aus 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethylsulfanyl]-3-methylbuttersäure 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethylsulfinyl]-3-methylbuttersäure als Diastereomerengemisch. C24H33NO5S (447,60), MS(ESI): 448,43 (MH+).
  • Figure 01350001
  • Beispiel 66:
  • Analog zu Beispiel 62 erhält man aus 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethylsulfanyl]-valeriansäure 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethylsulfinyl]-valeriansäure als Diastereomerengemisch. C24H33NO5S (447,60), MS(ESI): 448,14 (MH+).
    Figure 01350002
  • Beispiel 67: 3-(5-Methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethylsulfonyl]-essigsäure:
    Figure 01360001
  • 65 mg 3-(5-Methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethylsulfanyl]-essigsäure werden in 1,5 ml Trifluoressigsäure gelöst, bei 0°C mit 21,5 μl 35% H2O2 versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Gesättigte NH4Cl-Lösung und Methyl-tert-butylether werden zugegeben, die Phasen getrennt, die wäßrige Phase mit Methyl-tert-butylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird per HPLC gereinigt, wobei 6,6 mg eines farblosen Feststoffs erhalten wurden. C21H27NO6S (421,52), LCMS(ESI): 422,1 (MH+).
  • Beispiel 68:
  • Analog zu Beispiel 67 erhält man aus 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethylsulfanyl]-heptansäure 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethylsulfonyl]-heptansäure als Diastereomerengemisch. C26H37NO6S (491,65), MS(ESI): 492,42 (MH+).
  • Figure 01370001
  • Beispiel 69:
  • Analog zu Beispiel 67 erhält man aus 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethylsulfanyl]-2-methylbuttersäure 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethylsulfonyl]-2-methylbuttersäure. C23H31NO6S (449,57), LCMS(ESI): 450,1 (MH+).
  • Figure 01370002
  • Beispiel 70:
  • Analog zu Beispiel 67 erhält man aus 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethylsulfanyl]-3-methylbuttersäure 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethylsulfonyl]-3-methylbuttersäure als Diastereomerengemisch. C24H33NO6S (463,60), LCMS(ESI): 464,1 (MH+).
  • Figure 01380001
  • Beispiel 71:
  • Analog zu Beispiel 67 erhält man aus 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethylsulfanyl]-valeriansäure 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethylsulfonyl]-valeriansäure als Diastereomerengemisch. C24H33NO6S (463,60), MS(ESI): 464,14 (MH+).
    Figure 01380002
  • Beispiel 72: (S)-3-Methyl-2-{[3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethyl]-amino}-buttersäure
    Figure 01390001
  • 3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexancarbaldehyd
    Figure 01400001
  • Zu 0,48 ml Oxalylchlorid in 15 ml Dichlormethan werden bei –78°C 089 ml DMSO in 1 ml Dichlormethan so zugetropft, dass die Temperatur –70°C nicht übersteigt. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Dann werden 1,5 g 3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyl]-methanol in 2 ml Dichlormethan so zugetropft, dass die Temperatur unter –78°C bleibt. Die Lösung wird 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Dann werden 3,2 ml NEt3 zugetropft, das Kühlbad wird entfernt und die Lösung auf 0°C erwärmt. Bei dieser Temperatur werden 10 ml Wasser zugegeben, und die Mischung wird heftig bei Raumtemperatur gerührt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NH4Cl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt, wobei 1,50 g 3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexancarbaldehyd erhalten werden. C19H23NO3 (313,40); LCMS (ESI): 314,1 (MH+).
  • (S)-3-Methyl-2-{[3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethyl]-amino}-buttersäure-tert-butylester
    Figure 01410001
  • 511 mg 3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexancarbaldehyd, 0,9 ml HOAc und 310 mg (S)-Valin-tert-butylester werden in 5 ml abs. Dichlormethan gelöst. Dann werden 500 mg Molsieb 4 Å zugegeben und die Suspension wird auf 0°C gekühlt. 414 mg Natriumtriacetoxyborhydrid werden portionsweise zugesetzt. Dies Suspension wird 2 h bei 0°C gerührt, dann mit 3 ml gesättigter NH4Cl-Lösung versetzt und weitere 10 min gerührt. Jeweils 10 ml Wasser und Dichlormethan werden zugegeben, die Phasen werden getrennt, die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und eingeengt, wobei 760 mg (S)-3-Methyl-2-{(3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethyl]-amino}-buttersäure-tert-butylester erhalten werden. C28H42N2O4 (470,66); MS (ESI): 471.50 (MH+).
  • (S)-3-Methyl-2-{[3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethyl]-amino}-buttersäure
    Figure 01410002
  • 40 mg (S)-3-Methyl-2-{[3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethyl]-amino}-buttersäure-tert-butylester werden in 1 ml Ameisensäure gelöst und mit 0,5 ml Trifluoressigsäure versetzt. Die Lösung wird 18 bei Raumtemperatur gerührt, dann vollständig eingeengt. Der Rückstand wird per HPLC gereinigt, wobei 28,2 mg (S)-3-Methyl-2-{[3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethyl]-amino}-buttersäure Trifluoressigsäuresalz als farbloser Feststoff erhalten werden. C24H34N2O2.C2HF3O2 (414,55); MS(ES-): 413,28 (M+ – H). Beispiel 73: (S)-2-{Acetyl-[3-(5-methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethyl]-amino}-3-methylbuttersäure
    Figure 01420001
  • (S)-2-{Acetyl-[3-(5-methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethyl]-amino}-3-methylbuttersäure
    Figure 01430001
  • 40 mg (S)-3-Methyl-2-{[3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethyl]-amino}-buttersäure-tert-butylester in 0,5 ml Dichlormethan werden mit 12 μl Acetylchlorid und 22 μl Pyridin versetzt und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Lösung mit Wasser und Dichlormethan verdünnt, die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Phasen werden über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 0,5 ml Trifluoressigsäure aufgenommen und bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird vollständig abdestilliert, der Rückstand per HPLC gereinigt, wobei 17 mg (S)-2-{Acetyl-[3-(5-methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethyl]-amino}-3-methylbuttersäure erhalten werden. C26H36N2O5 (456,59); LCMS (ESI):457,36 (MH+).
  • Beispiel 74:
  • Analog zu Beispiel 73 erhält man aus (S)-3-Methyl-2-{[3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethyl]-amino}-buttersäure-tert-butylester und Benzoylchlorid (S)-2-{Benzoyl-[3-(5-methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethyl]-amino}-3-methylbuttersäure. C31H38N2O5 (518,29); LCMS (ESI): 519,54 (MH+).
  • Figure 01440001
  • Beispiel 75:
  • Analog zu Beispiel 73 erhält man aus (S)-3-Methyl-2-{[3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethyl]-amino}-buttersäure-tert-butylester und Methylsulfonylchlorid (S)-2-{Methylsulfonyl-[3-(5-methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethyl]-amino}-3-methylbuttersäure. C25H36N2O6S (492,23); LCMS (ESI): 493,26 (MH+).
  • Figure 01440002
  • Beispiel 76:
  • Analog zu Beispiel 73 erhält man aus (S)-3-Methyl-2-{[3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethyl]-amino}-buttersäure-tert-butylester und Methylsulfonylchlorid in Triethylamin (S)-2-{Methylsulfonylmethylsulfonyl-[3-(5- methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethyl]-amino}-3-methylbuttersäure. C26H38N2O8S2 (570,21); LCMS (ES-): 569,23 (M+ – H).
  • Figure 01450001
  • Beispiel 77:
  • Analog zu Beispiel 73 erhält man aus (S)-3-Methyl-2-{[3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethyl]-amino}-buttersäure-tert-butylester und p-Toluolsulfonylchlorid (S)-2-{p-Toluolsulfonyl-[3-(5-methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethyl]-amino}-3-methylbuttersäure. C31H40N2O6S (568,26); LCMS (ESI): 569,35 (MH+).
  • Figure 01450002
  • Beispiel 78:
  • Analog zu Beispiel 73 erhält man aus (S)-3-Methyl-2-{[3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethyl]-amino}-buttersäure-tert-butylester und Chlorameisensäuremethylester (S)-2-{Methoxycarbonyl-[3-(5-methyl-2-p-tolyloxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexylmethyl]-amino}-3-methylbuttersäure. C26H36N2O6 (472,26), LCMS (ESI): 473,37 (MH+).
    Figure 01460001
  • Beispiel 79: 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxymethyl)-cyclohexylmethoxy]-2-methylpropionsäure:
    Figure 01470001
  • (3-Methoxymethoxymethylcyclohexylmethyl)-methanol:
    Figure 01480001
  • 1,70g g 3-Hydroxymethylcyclohexancarbonsäuremethylester werden in 20 ml Dichlormethan gelöst und mit 1,60 g Methoxymethylchlorid und 2,60 g Diisopropylethylamin versetzt und 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit 50 ml gesättigter NH4Cl-Lösung und 50 ml Wasser vesetzt, die organische Phase wird abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 2,0 g 3-Methoxymethoxymethylcyclohexancarbonsäuremethylester als gelbes Öl. Dieses wird in 50 ml Diethylether gelöst und mit 350 mg LiAIH4 versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 h werden bei 0°C 5 ml Ethylacetat, 40 ml Methyl-tert-butylether und 3 g MgSO4 zugegeben. Anschließend werden 15 ml 10N KOH zugetropft. Die Suspension wird 3 h gerührt, über Celite filtriert, und das Filtrat eingeengt, wobei 1,65 g (3-Methoxymethoxymethylcyclohexyl)-methanol als farbloses Öl erhalten werden. C10H20O3 (188,27), MS(ESI): 189,2 (MH+).
  • [3-(Methoxymethoxymethyl)-cyclohexylmethoxy]-essigsäure-tert-butylester:
    Figure 01480002
  • 1,65 g (3-Methoxymethoxymethylcyclohexyl)-methanol und 5,1 g Bromessigsäure-tert-butylester werden in 20 ml Toluol gelöst und mit 1,50 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat versetzt. Die Suspension wird auf 10°C gekühlt. 20 ml 50% NaOH werden zur Suspension gegeben. Die Mischung wird 6 h bei 10°C gerührt, dann wird die wäßrige Phase abgetrennt und mit Methyl-tert-butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Nach Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Heptan/Ethylacetat 10/1 → 2/1) werden 2,23 g [3-(Methoxymethoxymethyl)-cyclohexylmethoxy]-essigsäure-tert-butylester als farbloses Öl erhalten. C16H30O5 (302,41), MS(ESI): 320,30 (M + NH4 +).
  • [3-(tert-Butyldimethylsilanyloxymethyl)-cyclohexylmethoxy]-essigsäure-tert-butylester:
    Figure 01490001
  • 1,9 g [3-(Methoxymethoxymethyl)-cyclohexylmethoxy]-essigsäure-tert-butylester werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 5 ml konz. HCl versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 10 ml ges. NaCl-Lösung, 10 ml Wasser und 30 ml Methyl-tert-butylether zugegeben, die Phasen getrennt, und die wäßrige Phase wird mit Methyl-tert-butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Nach Flash-Chromatographie an Kieselgel (Heptan/Ethylacetat 3/1) werden 600 mg (3-Hydroxymethylcyclohexylmethoxy)-essigsäure-tert-butylester als farbloses Öl erhalten (DC(Heptan/Ethylacetat 2/1 ): Rf,E dukt = 0.68, Rf,Prod ukt = 0.18). 260 mg davon werden in 5 ml Dimethylformamid gelöst und mit 170 mg tert-Butyldimethylsilylchlorid versetzt. Dann wird die Lösung auf 0 °C gekühlt, und 160 mg Imidazol werden zugegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 15 h gerührt, dann mit 20 ml ges. NaCl-Lösung, 10 ml Wasser und 30 ml Methyl-tert-butylether versetzt. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase wird mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Man erhält 350 mg [3-(tert-Butyldimethylsilanyloxymethyl)-cyclohexylmethoxy]-essigsäure- tert-butylester als farbloses Öl. C20H40O4Si (372,36); LCMS (ESI): 390,3 (M + NH4 +).
  • 2-[3-(tert-Butyldimethylsilanyloxymethyl)-cyclohexylmethoxy]-2-methylpropionsäure-tert-butylester:
    Figure 01500001
  • 250 mg [3-(tert-butyldimethylsilanyloxymethyl)-cyclohexylmethoxy]-essigsäure-tert-butylester werden in 10 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst und auf –78°C (Trockeneis/Aceton-Bad) gekühlt. Anschließend werden 1,70 ml 2M Lithiumdiisopropylamid-Lösung in Tetrahydrofuran/Hexanfraktion zugetropft. Die Lösung wird zunächst bei –78°C 20 min gerührt, dann auf 0°C erwärmt (Eisbad) und mit 950 mg Methyliodid versetzt. Die Lösung wird 1 h bei 0°C gerührt. 1 ml ges. NH4Cl-Lösung und 10 ml Wasser werden zugesetzt und die Phasen werden getrennt. Die wäßrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird in 10 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst und auf –78°C (Trockeneis/Aceton-Bad) gekühlt: Anschließend werden 1,70 ml 2M Lithiumdiisopropylamid-Lösung in Tetrahydrofuran/Hexanfraktion zugetropft. Die Lösung wird zunächst bei –78°C 20 min gerührt, dann auf 0°C erwärmt (Eisbad) und mit 950 mg Methyliodid versetzt. Die Lösung wird 1 h bei 0°C gerührt. 1 ml ges. NH4Cl-Lösung und 10 ml Wasser werden zugesetzt und die Phasen werden getrennt. Die wäßrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und eingeengt. 220 mg 2-[3-(tert-butyldimethylsilanyloxymethyl)-cyclohexylmethoxy]-2-methylpropionsäure-tert-butylester werden als hellgelbes Öl erhalten. DC(Heptan/Ethylacetat 4/1 ): Rf,Edukt = 0,66, Rf,Produkt = 0,80.
  • 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxymethyl)-cyclohexylmethoxy]-2-methylpropionsäure:
    Figure 01510001
  • 50 mg 2-[3-(tert-butyldimethylsilanyloxymethyl)-cyclohexylmethoxy]-2-methylpropionsäure-tert-butylester werden zu einer Mischung von 20 mg BiBr3 und 30 mg HSiEt3 in 0,5 ml Acetonitril gegeben. 38 mg 5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-carbaldehyd in 0,2 ml Acetonitril werden zugetropft, und die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene schwarze Feststoff wird abfiltriert, das Filtrat eingeengt und mit 1 ml Trifluoressigsäure aufgenommen. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand per HPLC gereinigt. 3,4 mg 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxymethyl)-cyclohexylmethoxy]-2-methylpropionsäure werden als farbloses Öl erhalten. C24H33NO5 (415,24); MS (ES-): 414,25 (M – H+).
  • Beispiel 80:
  • Analog zu Beispiel 79 erhält man aus [3-(Methoxymethoxymethyl)-cyclohexylmethoxy)-essigsäure-tert-butylester, Methyliodid, Ethyliodid und 5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-carbaldehyd 2-[3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxymethyl)-cyclohexylmethoxy]-2-methylbuttersäure. C25H35NO5 (429,25); MS (ES-): 428,22 (M – H+).
    Figure 01520001
    Beispiel 81 4-{cis-3-[2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyl}-buttersäure
    Figure 01530001
  • cis-3-Allyl-cyclohexanol
    Figure 01530002
  • 87 ml einer 1 molaren Lösung von Lithiumdiisobutylaluminiumhydrid in n-Hexan werden in 100 ml Diethylether gelöst und bei 0°C mit 7 ml Isopropanol versetzt. Nach beendeter Gasentwicklung werden 12.4 g 3-Allylcylohexanon, gelöst in 50 ml Diethylether, zugegeben. Man rührt 48 Stunden bei Raumtemperatur nach. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe 1M HCl abgelöscht, die wäßrige Phase mit Natriumchlorid gesättigt und fünfmal mit je 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2N NaOH gewaschen, über MgSO4 getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit dem Laufmittel n-Heptan : Ethylacetat = 15 : 1 ⇒ 5 : 1 gereinigt. Man erhält 6.8 g cis-3-Allyl-cyclohexanol als Öl. C9H16O (140.23), MS(ESI): 141 (M + H+), Rf(n-Heptan : Ethylacetat = 2 : 1) = 0.22.
  • 4-(cis-3-Allyl-cyclohexyloxymethyl)-2-(3-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol
    Figure 01540001
  • 1.8 g cis-3-Allyl-cyclohexanol werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst und mit 770 mg Natriumhydrid (60%ige Suspension in Paraffinöl) versetzt. Nach 30 Minuten werden 4 g 4-Iodmethyl-5-methyl-2-(3-methoxy-phenyl)--oxazol gelöst in 20 ml Dimethylformamid zugetropft. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach. Dann wird 200 ml Methy-tert-buthylether zum Reaktionsgemisch gegeben und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit dem Laufmittel n-Heptan : Ethylacetat = 10 : 1 gereinigt. Man erhält 750 mg 4-(cis-3-Allyl-cyclohexyloxymethyl)-2-(3-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol als Öl. C21H27NO3 (341.45), MS(ESI): 342 (M + H+), Rf(n-Heptan : Ethylacetat = 2 : 1) = 0.26.
  • {cis-3-[2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyl}-acetaldehyde
    Figure 01540002
  • 750 mg 4-(cis-3-Allyl-cyclohexyloxymethyl)-2-(3-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol werden in 20 ml Diethylether gelöst und mit 1.4 g Natriumperiodat, gelöst in 20 ml Wasser versetzt. Man gibt bei 0°C 1 ml einer Osmiumtetroxid-Lösung (2.5 Gewichts% in tert-Butanol) hinzu und rührt kräftig bei Raumtemperatur nach. Nach 8 Stunden wird 100 ml Methyl-tert-butyl-ether zugegeben und mit einer gesättigten Natriumthiosulfat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 740 mg {cis-3-[2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyl}-acetaldehyde als gelbbraunes Öl. C20H25NO4 (343.43), MS(ESI): 344 (M + H+), Rf(n-Heptan : Ethylacetat = 2 : 1) = 0.10.
  • 4-{cis-3-[2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyl}-but-2-ensäure-ethylester
    Figure 01550001
  • 280 mg {cis-3-[2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyl}-acetaldehyde werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und mit 370 mg (Triphenylphosphoranylidene)-essigsäureethylester versetzt. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur nach. Das Gemisch wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit dem Laufmittel n-Heptan : Ethylacetat = 5 : 1 gereinigt. Man erhält 190 mg 4-{cis-3-[2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyl}-but-2-ensäure-ethylester als Öl. C24H31NO5 (413.52), MS(ESI): 414 (M + H+), Rf(n-Heptan : Ethylacetat = 2 : 1) = 0.30.
  • 4-{cis-3-[2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyl}-buttersäureethylester
    Figure 01560001
  • 190 mg 4-{cis-3-[2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyl}-but-2-ensäure-ethylester werden in 25 ml Methanol gelöst und mit 20 mg Pd (10% auf Aktivkohle) versetzt. Es wird unter einer Wasserstoffatmosphäre 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wird über Celite abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhält 110 mg 4-{cis-3-[2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyl}-buttersäureethylester als Öl. C24H33NO5 (415.53), MS(ESI): 416 (M + H+).
  • 4-{cis-3-[2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyl}-buttersäure
    Figure 01560002
  • 110 mg 4-{cis-3-[2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyl}-buttersäureethylester werden in 5 ml einer Mischung aus Tetrahydrofuran und Wasser im Verhältnis 2 : 1 gelöst und mit 20 mg Lithiumhydroxid versetzt. Man rührt 12 Stunden bei Raumtemperatur nach. Durch Zugabe von 1N HCl wird das Gemisch angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch RP-HPLC gereinigt. Nach Gefriertrocknung erhält man 24 mg 4-{cis-3-[2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyl}-buttersäure als Lyophilisat. C22H29NO5 (387.48), MS(ESI): 388 (M + H+).
  • Beispiel 82
  • Analog zu Beispiel 81 wurde aus {cis-3-[2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyl}-acetaldehyde und 2-(Triphenylphosphoranylidene)-propionsäureethylester 4-{cis-3-[2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyl}-2-methyl-buttersäure erhalten.
    Figure 01570001
    C23H31NO5 (401.51), MS(ESI): 402 (M + H+).
  • Beispiel 83
  • 2-Ethyl-4-{cis-3-[2-(3-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyl}-buttersäure
  • 2-Ethyl-4-{cis-3-[2-(3-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyl}-but-2-ensäure-ethylester
    Figure 01570002
  • 0.4 ml Triethylphosphonobutyrat werden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei –20°C mit 0.5 ml einer 2.5 M n-Butyllithium-lösung in n-Hexan versetzt. Man rührt 1 Stunde bei –20°C nach, dann werden 386 mg {cis-3-[2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyl}-acetaldehyde, gelöst in 4 ml Tetrahydrofuran, zugegeben. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmt, es werden 0.5 ml Wasser zugegeben, der Rückstand mit Ethylacetat verdünnt, über MgSO4 getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 750 mg 2-Ethyl-4-{cis-3-[2-(3-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyl}-but-2-ensäure-ethylester als Öl. C26H35NO5 (441.57), MS(ESI): 442 (M + H+).
  • Analog zu Beispiel 81 wurde aus 2-Ethyl-4-{cis-3-[2-(3-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyl}-but-2-ensäure-ethylester 2-Ethyl-4-{cis-3-[2-(3-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyl}-buttersäure erhalten.
    Figure 01580001
    C24H33NO5 (415.53), MS(ESI): 416 (M + H+).
  • Beispiel 84
  • Analog zu Beispiel 83 wurde aus {cis-3-[2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyl}-acetaldehyde und Triethylphosphonopentanoat 2-(2-{cis-3-[2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyl}-ethyl)-pentansäure erhalten.
    Figure 01580002
    C25H35NO5 (429.56), MS(ESI): 430 (M + H+).
  • Beispiel 85 2,2-Dimethyl-4-[cis-3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyl]-buttersäure
    Figure 01590001
  • (cis-3-Allyl-cyclohexyloxy)-tert-butyl-diphenyl-silane
    Figure 01600001
  • 6.8 g cis-3-Allyl-cyclohexanol werden mit 15 ml ter-Butyldiphenylsilylchlorid, 5g Imidazol und 200 mg Dimethylaminopyridin in 100 ml Dimethylformamid gelöst und 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 400 ml Methyltert-buthylether zum Reaktionsgemisch gegeben und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 20.5 g (cis-3-Allyl-cyclohexyloxy)-tert-butyl-diphenyl-silane als Öl. C25H34Osi (378.64), MS(ESI): 379 (M + H+), Rf(n-Heptan : Ethylacetat = 2 : 1) = 0.93.
  • [cis-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexyl]-acetaldehyde
    Figure 01600002
  • 5.5 g (cis-3-Allyl-cyclohexyloxy)-tert-butyl-diphenyl-silane werden in 100 ml Diethylether gelöst und mit 9.4 g Natriumperiodat, gelöst in 100 ml Wasser, versetzt. Man gibt bei 0°C 15 ml einer Osmiumtetroxid-Lösung (2.5 Gewichts% in tert-Butanol) hinzu und rührt kräftig bei Raumtemperatur nach. Nach 5 Stunden werden weiter 5g Natriumperiodat zugegeben und nochmals 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 300 ml Methyl-tert-buthylether verdünnt und mit gesättigter Natriumthiosulfat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 6 g [cis-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexyl]-acetaldehyde als gelbbraunes Öl. C24H32O2Si (380.61), MS(ESI): 381 (M + H+), Rf(n-Heptan : Ethylacetat = 5 : 1) = 0.44.
  • 4-[cis-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexyl]-but-2-ensäure-tert-butylester
    Figure 01610001
  • 3.4 g [cis-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexyl]-acetaldehyde werden in 100 ml Dichlormethan gelöst und mit 5g (Triphenylphosphoranylidene)-essigsäuretertbutylester versetzt. Es wird 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit dem Laufmittel n-Heptan : Ethylacetat = 20 : 1 gereinigt. Man erhält 2.4 g 4-[cis-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexyl]-but-2-ensäure-tert-butylester als Öl. C30H42O3Si (478.75), MS(ESI): 479 (M + H+), Rf(n-Heptan : Ethylacetat = 5 : 1) = 0.56.
  • 4-[cis-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexyl]-butansäure-tert-butylester
    Figure 01610002
  • 2.4 g 4-[cis-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexyl]-but-2-ensäure-tert-butylester werden in 35 ml Methanol gelöst und mit 200 mg Pd (10% auf Aktivkohle) versetzt. Es wird unter einer Wasserstoffatmosphäre 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wird über Celite abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhält 2.3 g 4-[cis-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexyl]-butansäure-tert-butylester als Öl. C30H44O3Si (480.75), MS(ESI): 481 (M + H+).
  • 4-[cis-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexyl]-2,2-dimethyl-buttersäure-tert-butylester
    Figure 01620001
  • 2 g 4-[cis-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexyl]-butansäure-tert-butylester werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei –78°C mit 3.1 ml einer 2M Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt 2 Stunden bei –78°C nach, dann wird das Reaktionsgemisch auf –30°C erwärmt und mit 1.6 ml Methyliodid versetzt. Innerhalb von 12 Stunden lässt man auf Raumtemperatur erwärmen. Danach wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 150 ml Methyltert-buthylether verdünnt und mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit dem Laufmittel n-Heptan : Ethylacetat = 10 : 1 gereinigt. Man erhält 2.1 g des Monomethylierten Produktes. Dieses Produkt wird in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei –78°C mit 6 ml einer 2M Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt 2 Stunden bei –78°C nach, dann wird das Reaktionsgemisch auf 0°C erwärmt und nach 10 Minuten bei 0°C mit 2.5 ml Methyliodid versetzt. Innerhalb von 12 Stunden lässt man auf Raumtemperatur erwärmen. Danach wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 150 ml Methyl-tert-buthylether verdünnt und mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit dem Laufmittel n-Heptan : Ethylacetat = 10 : 1 gereinigt. Man erhält 1.8 g 4-[cis-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexyl]-2,2-dimethyl-buttersäure-tert-butylester als Öl. C32H48O3Si (508.82), Rf(n-Heptan : Ethylacetat = 5 : 1) = 0.49.
  • 4-(cis-3-Hydroxy-cyclohexyl)-2,2-dimethyl-buttersäure-tert-butylester
    Figure 01630001
  • 2 g 4-[cis-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexyl]-2,2-dimethyl-buttersäure-tert-butylester werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 8 ml einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt bei 2 Stunden bei 60°C nach. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und an Kieselgel mit dem Laufmittel n-Heptan : Ethylacetat = 20 : 1 ⇒ 1 : 1 gereinigt. Man erhält 730 mg 4-(cis-3-Hydroxy-cyclohexyl)-2,2-dimethyl-buttersäure-tert-butylester als Öl. C16H30O3 (270.42), Rf(n-Heptan : Ethylacetat = 5 : 1) = 0.22.
  • 2,2-Dimethyl-4-[cis-3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyl]-buttersäure-tert-butylester
    Figure 01630002
  • 365 mg 4-(cis-3-Hydroxy-cyclohexyl)-2,2-dimethyl-buttersäure-tert-butylester werden zusammen mit 850 mg 4-Iodmethyl-5-methyl-2-(4 methyl-phenyl)-oxazol in 5 ml Dimethylformamid gelöst und mit 110 mg Natriumhydrid (60%ig in Paraffin) versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird 100 ml Methyl-tert-butylether zugegeben und das Reaktionsgemisch dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mittels RP-HPLC gereinigt. Man erhält 330 mg 2,2-Dimethyl-4-[cis-3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyl]-buttersäure-tert-butylester als weißen Feststoff. C28H41NO4 (455.64), MS(ESI): 456 (M + H+).
  • 2,2-Dimethyl-4-[cis-3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyl]-buttersäure
    Figure 01640001
  • 300 mg 2,2-Dimethyl-4-[cis-3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyl]-buttersäure-tert-butylester werden in 20 ml Dichlormethan gelöst und mit 10 ml Trifluoressigsäure versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach. Es werden 200 ml Toluol zugegeben und dann die Lösungsmittel im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels RP-HPLC gereinigt. Man erhält 180 mg 2,2-Dimethyl-4-[cis-3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyl]-buttersäure als Öl. C24H33NO4 (399.53), MS(ESI): 400 (M + H+).
  • Beispiel 86
  • Analog zu Beispiel 85 wurden aus 4-(cis-3-Hydroxy-cyclohexyl)-2,2-dimethyl-buttersäure-tert-butylester und 4-Iodmethyl-5-methyl-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-oxazol 2,2-Dimethyl-4-{3-[5-methyl-2-(3-trifluoromethyl-phenyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyl}-butyric acid erhalten.
    Figure 01640002
    C24H30F3NO4 (453.50), MS(ESI): 454 (M + H+).
  • Beispiel 87
  • 3-Methyl-2-{2-[cis-3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyl]-ethyl}-butyric acid
  • 2-(Diethoxy-phosphoryl)-3-methyl-buttersäure-tert-butylester
    Figure 01650001
  • 5.5 ml tert-Butyl-diethylphosphonoacetat werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst und bei 0°C portionsweise mit 820 mg Natriumhydrid (60%ig in Paraffinöl) versetzt. Die Suspension wird 15 Minuten bei 0°C gerührt und dann mit 2.4 ml Isopropyliodid versetzt. Es wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 250 ml Ethylacetat zugegeben und das Reaktionsgemisch dreimal mit je 150 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit dem Laufmittel n-Heptan : Ethylacetat = 5 : 1 gereinigt. Man erhält 4.2 g 2-(Diethoxy-phosphoryl)-3-methyl-buttersäure-tert-butylester als Öl. C13H27O5P (294.33), MS(ESI): 239 (M-C4H8 + H+), Rf(n-Heptan : Ethylacetat = 1 : 1) = 0.34.
  • 4-[cis-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexyl]-2-isopropyl-butyr-2-ensäure-tert-butylester
    Figure 01650002
  • 770 mg 2-(Diethoxy-phosphoryl)-3-methyl-buttersäure-tert-butylester werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei –20°C mit 0.73 ml einer 2.7 M Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei –20°C werden 500 mg [cis-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexyl]-acetaldehyde, gelöst in 5 ml Tetrahydrofuran, zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Dann wird 20 ml Wasser zugegeben und dreimal mit je 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit dem Laufmittel n-Heptan : Ethylacetat = 30 : 1 gereinigt. Man erhält 340 mg 4-[cis-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexyl]-2-isopropyl-butyr-2-ensäure-tert-butylester als Öl. C33H48O3Si (520.83), Rf(n-Heptan : Ethylacetat = 5 : 1) = 0.70.
  • 4-[cis-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexyl]-2-isopropyl-buttersäure
    Figure 01660001
  • 1.5 g 4-[cis-3-(tert-Butyl-diphenyl-sifanyloxy)-cyclohexyl]-2-isopropyl-butyr-2-ensäure-tert-butylester werden in 30 ml Ethylacetat gelöst und mit 200 mg Perlman's Catalyst versetzt. Es wird 5 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre (5 bar) gerührt. Der Katalysator wird über Celite abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 3 ml einer 1M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran versetzt. Es wird 2 Stunden bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und an Kieselgel mit dem Laufmittel n-Heptan : Ethylacetat = 40 : 1 ⇒ 10 : 1 gereinigt. Man erhält 400 mg 4-[cis-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexyl]-2-isopropyl-buttersäure als Öl. C17H32O3 (284.44), MS(ESI): 211 (M-C4H9O–), Rf(n-Heptan : Ethylacetat = 10 : 1) = 0.15.
  • Analog zu Beispiel 90 wurde aus 4-Iodmethyl-5-methyl-2-(4 methyl-phenyl)-oxazol und 4-[cis-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexyl]-2-isopropyl-buttersäure 3-Methyl-2-{2-[cis-3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyl]-ethyl}-butyric acid erhalten.
    Figure 01660002
    C25H35NO4 (413.56), MS(ESI): 414 (M + H+).
  • Beispiel 88
  • Analog zu Beispiel 87 wurde aus 4-Iodmethyl-5-methyl-2-(3-methoxy-phenyl)-oxazol und 4-[cis-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexyl]-2-isopropyl-buttersäure 2-(2-{cis-3-[2-(3-Methoxy-phenyl)5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyl}-ethyl)-3-methyl-buttersäure erhalten.
    Figure 01670001
    C25H35NO5 (429.56), MS(ESI): 430 (M + H+).
  • Beispiel 89
  • 2-Benzyl-4-[3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyl]-buttersäure
  • Analog zu Beispiel 90 wurde aus tert-Butyl-diethylphosphonoacetat und Benzylbromid 2-(Diethoxy-phosphoryl)-3-phenyl-propionsäure-tert-butylester erhalten.
    Figure 01670002
    C17H27O5P (342.38), Rf(n-Heptan : Ethylacetat = 1 : 1) = 0.53.
  • Analog zu Beispiel 88 wurde aus 2-(Diethoxy-phosphoryl)-3-phenyl-propionsäure-tert-butylester, [cis-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexyl]-acetaldehyde und 4-Iodmethyl-5-methyl-2-(4 methyl-phenyl)-oxazol 2-Benzyl-4-[3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyl]-buttersäure erhalten.
    Figure 01680001
    C29H35NO4 (461.61), MS(ESI): 462 (M + H+).
  • Beispiel 90
  • 4-Methyl-2-{2-[cis.3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyl]-ethyl}-pentansäure
  • Analog zu Beispiel 88 wurde aus 4-[cis-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexyl]-butansäure-tert-butylester, 3-Bromo-2-methyl-propene und 4-Iodmethyl-5-methyl-2-(4 methyl-phenyl)-oxazol 4-Methyl-2-{2-[cis-3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyl]-ethyl}-pent-4-ensäure-tert-butylester erhalten.
    Figure 01680002
    C30H43NO4 (481.68), MS(ESI): 482 (M + H+).
  • 4-Methyl-2-{2-[cis.3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyl]-ethyl}-pentansäure
    Figure 01680003
  • 500 mg 4-Methyl-2-{2-[cis-3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyl]- ethyl}-pent-4-ensäure-tert-butylester werden in 20 ml Ethylacetat gelöst und mit 50 mg Palladium (10% auf Aktivkohle) versetzt. Es wird 5 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre (5 bar) gerührt. Der Katalysator wird über Celite abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml Dichlormethan gelöst und mit 10 ml Trifluoressigsäure versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach. Es werden 100 ml Toluol zugegeben und dann die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mittels RP-HPLC gereinigt. Man erhält 100 mg 4-Methyl-2-{2-[cis.3-(5-methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyl]-ethyl}-pentansäure als Öl. C26H37NO4 (427.59), MS(ESI): 428 (M + H+).
  • Beispiel 91
  • 2-(2-{cis-3-[5-Methyl-2-(3-trifluoromethyl-phenyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyl}-ethyl)-2-propyl-pentansäure
  • Analog zu Beispiel 88 wurde aus 4-[cis-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexyl]-butansäure-tert-butylester und Allylbromid 2-Allyl-2-{2-[3-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexyl]-ethyl}-pent-4-ensäure-tert-butylester erhalten.
    Figure 01690001
    C36H52O3Si (560.90), Rf(n-Heptan : Ethylacetat = 20 : 1) = 0.60.
  • Analog zu Beispiel 90 und Beispiel X wurde aus 2-Allyl-2-{2-[3-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexyl]-ethyl}-pent-4-ensäure-tert-butylester und 4-Iodmethyl-5-methyl-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-oxazol 2-(2-{cis-3-[5-Methyl-2-(3-trifluoromethyl-phenyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyl}-ethyl)-2-propyl-pentansäure erhalten.
    Figure 01700001
    C28H38F3NO4 (509.61), MS(ESI): 510 (M + H+).
  • Beispiel 92
  • 1-{2-[cis-3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyl]-ethyl}-cyclopentancarbonsäure
  • 1-{2-[cis-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexyl]-ethyl}-cyclopent-3-enecarbonsäure-tert-butylester
    Figure 01700002
  • 2 g 2-Allyl-2-{2-[3-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexyl]-ethyl}-pent-4-ensäure-tert-butylester werden in 100 ml Dichlormethan gelöst. Man leitet 5 Minuten Argon durch die Lösung hindurch. Dann wird 100 mg Grubbs Katalysator hinzugesetzt. Es wird 2 Stunden bei 40°C gerührt. Danach wiord das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel mit dem Laufmittel n-Heptan : Ethylacetat = 40 : 1 gereinigt. Man erhält 1.4 g 1-{2-[cis-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexyl]-ethyl}-cyclopent-3-enecarbonsäure-tert-butylester als Öl. C34H48O3Si (532.85), Rf(n-Heptan : Ethylacetat = 20 : 1) = 0.56.
  • Analog zu Beispiel 88 wurde aus 1-{2-[cis-3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohexyl]-ethyl}-cyclopent-3-enecarbonsäure-tert-butylester und 4-Iodmethyl-5-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-oxazol 1-{2-[cis-3-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyl]-ethyl}-cyclopentancarbonsäure erhalten.
    Figure 01710001
    C26H35NO4 (425.57), MS(ESI): 426 (M + H+). Beispiel 93 2-Ethyl-4-{(1R,3S)-3-[2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-butansäure
    Figure 01720001
  • rac-3-(cis-5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexanol
    Figure 01730001
  • 21.7 g 1,3-Cyclohexandiol werden mit 30.3 g Dibutylzinnoxid in 450 ml Toluol gelöst und unter Rückfluss am Wasserabscheider zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsvolumen wird während der Reaktionsdauer auf die Hälfte reduziert. Nach 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und mit 300 ml Dimethylformamid, 29 g 2-(4-Fluoro-phenyl)-4-iodmethyl-5-methyl-oxazol und 23.5 g Cäsiumfluorid versetzt. Man rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur nach. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter Natriumchlorid -Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (n-Heptan/Ethylacetat = 10 : 1 → 1 : 4) gereinigt. Man erhält 58 g rac-3-[2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexanol als gelblichen Feststoff, der aus n-Heptan/Ethylacetat umkristallisiert wird. C17H20FNO3 (305.35), MS (ESI): 306 (M + H+).
  • 3-[2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexanol
    Figure 01730002
  • 25 g rac-3-[2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexanol werden in 320 ml Vinylacetat gelöst und mit 1,3 g Chirazyme L-2 Lyo (Boehringer Mannheim) versetzt. Nach ca. dreistündigem Rühren bei Raumtemperatur (LC-MS Kontrolle auf 40-45% Umsatz) wird das Enzym abfiltriert, mit Ethylacetat nachgewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (n-Heptan/Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt. Man erhält 8 g des Acetats als farbloses Öl. C19H22FNO4 (347.39), MS (ESI): 348 (M + H+). Man nimmt das Acetat in 170 ml Methanol auf und rührt nach Zugabe von 27 ml 2N NaOH für eine Stunde bei Raumtemperatur. Der größte Teil des Lösungsmittels wird im Vakuum entfernt. Nach Zugabe von je 150 ml Wasser und Ethylacetat, wird die organische Phase mit Natriumchlorid -Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 6,7 g 3-((1R,3S)-cis-3-[2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexanol als gelblichen Feststoff. C17H20FNO3 (305.35), MS (ESI): 306 (M + H+).
  • 4-(3-Allyloxy-cyclohexyloxymethyl)-2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol
    Figure 01740001
  • 2 g des 3-[2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexanols werden in 15 ml Dimethylformamid gelöst und mit 0.3 g Natriumhydrid versetzt. Nach 30 Minuten werden 2.4 g Allylbromid zugetropft. Man rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur nach. Dann wird 15 ml 1N HCl zum Reaktionsgemisch gegeben und dreimal mit 15 ml Ethylacetat gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mittels RP-HPLC gereinigt. Man erhält 2.4 g 4-(3-Allyloxy-cyclohexyloxymethyl)-2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol als gelbliches Öl. C20H24FNO3 (345,42) MS(ESI): 346 (M + H+)
  • [3-[2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyl]-acetaldehyd
    Figure 01750001
  • 2.0 g 4-(3-Allyloxy-cyclohexyloxymethyl)-2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol werden in 50 ml Diethylether gelöst und mit 3.8 g Natriumperiodat, gelöst in 50 ml Wasser versetzt. Man gibt bei 0°C 1 ml einer Osmiumtetroxid-Lösung (2.5 Gewichts% in tert-Butanol) hinzu und rührt kräftig bei Raumtemperatur nach. Nach 8 h wird 100 ml Methyl-tert-butylether zugegeben und mit einer gesättigten Natriumthiosulfat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel (n-Heptan : Ethylacetat = 1 : 1 → 1 : 5) gereinigt. Man erhält 1.4 g des [3-[2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyl]-acetaldehyds als gelbbraunes Öl. C20H25NO4 (343.42), MS(ESI): 344 (M + H+), Rf(n-Heptan : Ethylacetat = 1 : 1) = 0.25.
  • 2-Ethyl-4-{(1R,3S)-3-[2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-but-2-ensäureethylester
    Figure 01760001
  • 0,58 g des 2-(Diethoxy-phosphoryl)-butansäureethylesters werden in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und bei 0°C mit 0,06 g Natriumhydrid versetzt. Die Suspension wird 30 min. bei 0°C und 30 min bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf –70°C gekühlt. Nach Zugabe von 0,4 g 2-((1R,3S)-[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-acetaldehyd (gelöst in 5 ml Tetrahydrofuran) wird 60 min bei –70°C und anschließend 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 10 ml Wasserversetzt, mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (10 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand durch HPLC gereinigt. Man erhält 0,32 g des 2-Ethyl-4-{(1R,3S)-3-[2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-but-2-ensäureethylesters C25H32FNO5 (445,54) MS(ESI): 446 (M + H+)
  • 2-Ethyl-4-{(1R,3S)-3-[2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-but-2-ensäure
    Figure 01770001
  • 0,5 g des 2-Ethyl-4-{(1R,3S)-3-[2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-but-2-ensäureethylesters werden in 5 ml Methanol gelöst und mit 2.5 ml 1N Natronlauge versetzt. Nach 12 h Rühren bei Raumtemperatur wird mit 3 ml 1N Salzsäure angesäuert und der entstandene Niederschlag in Ethylacetat aufgenommen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand der Esterverseifung 2-Ethyl-4-{(1R,3S)-3-[2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-but-2-ensäure als 0,45 g weißer Feststoff erhalten. C23H28FNO5 (417,48) MS(ESI): 418 (M + H+)
  • 2-Ethyl-4-{(1R,3S)-3-[2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-butansäure
    Figure 01770002
  • 0,3 g der 2-Ethyl-4-{(1R,3S)-3-[2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-but-2-ensäure wird in einem Lösungsmittelgemisch aus 2 ml Ethylacetat und 1 ml Methanol gelöst und mit 0,05 g Palladium (10% auf Kohle) versetzt. Anschließend wird 3 h bei 1 bar Wasserstoffdruck hydriert.
  • Nach Filtration vom Palladium wird das Lösungsmittelgemisch im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 0,25 g der 2-Ethyl-4-{(1R,3S)-3-[2-(4-Fuoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-butansäure als weißen Feststoff. C23H30FNO5 (419.49), MS(ESI): 420 (M + H+)
  • Beispiel 94:
  • Analog zu Beispiel 93 erhält man aus 2-((1R,3S)-[3-(2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-acetaldehyd und 2-(Diethoxy-phosphoryl)-pentansäureethylester 2-Propyl-4-[3-(2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-butansäure.
    Figure 01780001
    C24H32FNO5 (433,52) MS(ESI): 434 (M + H+)
  • Beispiel 95:
  • Analog zu Beispiel 93 erhält man aus 2-((1R,3S)-[3-(2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-acetaldehyd und 2-(Diethoxyphosphoryl)-essigsäureethylester 4-{3-[2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-butansäure
    Figure 01780002
    C21H26FNO5 (391,44) MS(ESI): 392 (M + H+)
  • Beispiel 96:
  • Analog zu Beispiel 93 erhält man aus 2-((1R,3S)-[3-(2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-acetaldehyd und 2-(Diethoxyphosphoryl)-propionsäureethylester 4-{3-[2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}=2-methyl-butansäure
    Figure 01790001
    C22H28FNO5 (405,47) MS(ESI): 406 (M + H+).
  • Beispiel 97: rac-3-(cis-5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexanol
    Figure 01790002
  • 21.7 g 1,3-Cyclohexandiol werden mit 30.3 g Dibutylzinnoxid in 450 ml Toluol gelöst und unter Rückfluss am Wasserabscheider zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsvolumen wird während der Reaktionsdauer auf die Hälfte reduziert. Nach 3 Std. wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemp. gekühlt und mit 300 ml Dimethylformamid, 29 g 4-iodmethyl-5-methyl-2-m-tolyl-oxazol 1 und 23.5 g Cäsiumfluorid versetzt. Man rührt 18 Std. bei Raumtemp. nach. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (n-Heptan/Ethylacetat = 10 : 1 → 1 : 4) gereinigt. Man erhält 58 g rac-3-(cis-5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)- cyclohexanol als gelblichen Feststoff, der aus n-Heptan/Ethylacetat umkristallisiert wird. C18H23NO3 (301.39), MS (ESI): 302 (M + H+).
  • 3-((1R,3S)-cis-5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexanol 4
    Figure 01800001
  • 25 g rac-3-(cis-5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexanol werden in 320 ml Vinylacetat gelöst und mit 1,3 g Chirazyme L-2 Lyo (Boehringer Mannheim) versetzt. Nach ca dreistündigem Rühren bei Raumtemp. (LC-MS Kontrolle auf 40–45% Umsatz) wird das Enzym abfiltriert, mit Ethylacetat nachgewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (n-Heptan/Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt. Man erhält 8 g des Acetats 3 als farbloses Öl. C20H25NO4 (343.43), MS (ESI): 344 (M + H+), Man nimmt das Acetat in 170 ml Methanol auf und rührt nach Zugabe von 27 ml 2N NaOH für eine Stunde bei Raumtemp. Der größte Teil des Lösungsmittels wird im Vakuum entfernt. Nach Zugabe von je 150 ml Wasser und Ethylacetat, wird die org. Phase mit NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 6,7 g 3-((1R,3S)-cis-5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexanol als gelblichen Feststoff. C18H23NO3 (301.39), MS (ESI): 302 (M + H+).
  • 4-((1R,3S)-3-Allyloxy-cyclohexyloxymethyl)-5-methyl-2-m-tolyl-oxazol 5
    Figure 01810001
  • Zu einer Lösung von 2.2 g 3-((1R,3S)-cis-5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexanol in 30 ml Dimethylformamid werden bei Raumtemp. 470 mg 60-proz. Natriumhydrid-Suspension gegeben und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 1,36 ml Allylbromid addiert man rührt bei 40°C bis zum vollständigen Umsatz, eventuell werden weiteres Natriumhydrid und Allybromid zugegeben. Bei vollständigen Umsatz (LC-MS Kontrolle) werden 100 ml Ethylacetat und 150 ml ges NaCl-Lösung zugegeben. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (n-Heptan/Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt. Man erhält 2.3 g 4-((1R,3S)-3-Allyloxy-cyclohexyloxymethyl)-5-methyl-2-m-tolyl-oxazol 5 als farbloses Öl. C21H27NO3 (341.45), MS (ESI): 342 (M + H+).
  • 2R-(1R',3S')-3-[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-propane-1,2-diol
    Figure 01810002
  • Zu 2,8 g 4-((1R,3S)-3-Allyloxy-cyclohexyloxymethyl)-5-methyl-2-m-tolyl-oxazol in 9 ml Aceton/Wasser 10 : 1 gab man bei 0°C 225 mg DABCO, 1,4 g wasserfreies N-Methylmorpholin-N-oxid und 350 μl Osmiumtetroxid 2,5% in tert Butanol. Nach 24 h Rühren bei Raumtemp. gab man 2,4 g Natriummetabisulfit zu und verdünnte nach 10 min mit 25 ml CH2Cl2. Man filtrierte und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (n-Heptan/Ethylacetat = 1 : 3) gereinigt. Man erhält 2.5 g 2R-(1R',3S')-3-[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-propan-1,2-diol als farbloses Öl. C21H29NO5 (375.47), MS (ESI): 376 (M + H+).
  • 2S-(1S',3R')-1-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-[3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-propan-2-ol
    Figure 01820001
  • Zu 2,5 g 2R-(1R',3S')-3-[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-propane-1,2-diol in 30 ml Dichlormethan gibt man bei 0°C 500 mg Imidazol, 1,02 g tert.Butyldimethylsilylchlorid und 50 mg Tetrabutylammoniumiodid. Man läßt über 18 h auf Raumtemp. kommen und gießt die Mischung auf Eis. Man extrahiert mit Dichlormethan, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (n-Heptan/Ethylacetat = 2 : 1 → 1 : 2) gereinigt. Man erhält 2S-(1S',3R')-1-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-[3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-propan-2-ol als farbloses Öl. C27H43NO5Si (489.73), MS (ESI): 490 (M + H+).
  • 2S'-(1S,3R)4-{3-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-prop-2-ynyloxy-propoxy]-cyclohexyloxymethyl}-5-methyl-2-m-tolyl-oxazol
    Figure 01830001
  • Zu 245 mg 2S-(1S',3R')-1-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-[3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-propan-2-ol in 3 ml Dimethylformamid gibt man 25 mg 60-proz. Natriumhydrid-Suspension und rührt 20 min bei Raumtemperatur. Anschließend werden 200 mg Propargylbromid addiert und man rührt bei Raumtemp bis zum vollständigen Umsatz. Man nimmt in ges NaCl-Lösung/Ethylacetat auf, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält 2S'-(1S,3R)4-{3-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-prop-2-ynyloxy-propoxy]-cyclohexyloxymethyl}-5-methyl-2-m-tolyl-oxazol als farbloses Öl. C30H45NO5Si (527.78), MS(ESI): 528 (M + H+).
  • (1R',3S')-2R-3-[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-2-prop-2-ynyloxy-propan-1-ol
    Figure 01830002
  • Zu 200 mg 2S'-(1S,3R)-{3-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-prop-2-ynyloxy-propoxy]-cyclohexyloxymethyl}-5-methyl-2-m-tolyl-oxazol in 2 ml Tetrahydrofuran gibt man 2 ml Tetrabutylammoniumfluorid 1M in Tetrahydrofuran und rührt 2 h bei Raumtemp. Man nimmt in ges NaCl-Lösung/Ethylacetat auf und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält (1R',3S')-2R-3-[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)- cyclohexyloxy]-2-prop-2-ynyloxy-propan-1-ol als farbloses Öl. C24H31NO5 (413.53), MS (ESI): 414 (M + H+).
  • 2R-(1R',3S')-3-[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-2-propoxy-propan-1-ol
    Figure 01840001
  • Zum Rohprodukt (1R',3S')-2R-3-[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-2-prop-2-ynyloxy-propan-1-ol gelöst in 20 ml Methanol gibt man 50 mg Pd/C 10% und rührt unter 1 bar Wasserstoff für 3 h. Man filtriert vom Katalysator und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält 2R-(1R',3S')-3-[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-2-propoxy-propan-1-ol als farbloses Öl. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (n-Heptan/Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt. C24H35NO5 (417.55), MS (ESI): 418 (M + H+).
  • 2R-(1R',3S')-2-(2-propoxy)-3-[3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-propionsäure
    Figure 01840002
  • 90 mg 2R-(1R',3S')-2-Propoxy-3-[3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-propan-1-ol werden in 1,5 ml Dichlormethan mit 180 mg Dess- Martin-Periodinan versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 41 mg Na2S2O3 in 3 ml 5% NaHCO3-Lösung zugesetzt und 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 2 ml Acetonitril aufgenommen und mit 1,5 ml 0,65 M NaH2PO4-Lösung und 48 μl 35% H2O2-Lösung versetzt. Bei 0°C werden 30 mg NaClO2 in 2 ml Wasser über 1 h zugetropft. Die Mischung wird 3 h bei dieser Temperatur gerührt. Dann werden Na2SO3-Lösung, 10% HCl und 10 ml CH2Cl2 zugegeben, die Phasen getrennt, die organische Phase über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Reinigung des Rückstandes per HPLC liefert 1,2 mg 2R-(1R',3S')-2-(2-methylpropoxy)-3-[3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-propionsäure. C24H33NO6 (431,53); LCMS (ESI): 432,2 (MH+).
  • Beispiel 98 2R-(1R',3S')-3-[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-2-(4-trifluoromethyl-benzyloxy)-propansäure
    Figure 01850001
  • Aus 2S-(1R',3S')-1-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-[3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-propan-2-ol und 4-Trifluoromethylbenzylbromid erhält man analog zu Beispiel 97 2R-(1R',3S')-3-[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-2-(4-trifluoromethyl-benzyloxy)-propan-1-ol mit dem Molekulargewicht 533.59 (C29H34F3NO5), MS (ESI): 534 (M + H+).
  • Analog zu Beispiel 97 erhält man aus 2R-(1R',3S')-3-[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-2-(4-trifluoromethyl-benzyloxy)-propan-1-ol 2R-(1R',3S')-3-[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-2-(4-trifluoromethyl-benzyloxy)-propionsäure. C29H32F3NO6 (547,58), MS (ES+): 548,40 (MH+).
  • Beispiel 99 s((1R,3S)-2-[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxymethyl]-acrylsäureethylester
    Figure 01870001
  • Zu einer Lösung von 754 mg 3-((1R,3S)-cis-5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexanol in 10 ml Dimethylformamid/5 ml Tetrahydrofuran werden bei Raumtemp. 200 mg 60-proz. Natriumhydrid-Suspension gegeben und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden bei 0°C 1 g 2-Bromomethyl-acrylsäureethylester addiert und rührt 2 h bei dieser Temperatur. Es werden 100 ml Ethylacetat und 150 ml ges. NaCl-Lösung zugegeben. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (n-Heptan/Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt. Man erhält 1,18 g ((1R,3S)-2-[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxymethyl]-acrylsäureethylester als farbloses Öl. C24H31NO5 (413.52), MS (ESI): 414 (M + H+).
  • ((1R,3S)-1-[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxymethyl]-cyclopropancarbonsäureethylester
    Figure 01870002
  • Zu einer Suspension von 55 mg Trimethylsulfoniumiodid in 2 ml DMSO werden bei Raumtemp. 12 mg 60-proz. Natriumhydrid-Suspension gegeben und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden bei 10°C 100 mg ((1R,3S)-2-[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxymethyl]-acrylsäureethylester gelöst in 2 ml DMSO addiert und 90 min bei Raumtemp. gerührt. Man gießt auf Eiswasser und extrahiert mit Methyl-tert.-butylether. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (n-Heptan/Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt. Man erhält ((1R,3S)-1-[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy-methyl]-cyclopropancarbonsäureethylester als farbloses Öl. C25H33NO5 (427.55), MS (ESI): 428 (M + H+).
  • ((1R,3S)-1-[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxymethyl]-cyclopropancarbonsäure
    Figure 01880001
  • 56 mg ((1R,3S)-1-[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxymethyl]-cyclopropancarbonsäureethylester werden in 3 ml Methanol gelöst und mit 0,5 ml 5 N NaOH versetzt und 18 h bei Raumtemp. gerührt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, säuert mit Trifluoressigsäure an und reinigt den Rückstand durch RP-HPLC. Man erhält ((1R,3S)-1-[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyl-oxymethyl]-cyclopropancarbonsäure als farbloses Öl. C23H29NO5 (399.49), MS (ESI): 400 (M + H+).
  • Beispiel 100 2RS-((1R',3S')-2-[(Methyl-phenethyl-amino)-methyl]-3-[3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-propionsäureethylester
    Figure 01890001
  • 50 mg ((1R,3S)-2-[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxymethyl]-acrylsäureethylester werden in 5 ml Ethanol gelöst, mit 95 mg N-Methylhomobenzylamin versetzt und 18 h bei Raumtemp. gerührt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und reinigt den Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (n-Heptan/Ethylacetat = 1 : 1 + 3% NEt3) gereinigt. Man erhält 2RS-((1R',3S')-2-[(Methyl-phenethyl-amino)-methyl]-3-[3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-yl-methoxy)-cyclohexyloxy]-propionsäureethylester als farbloses Öl. C33H44N2O5 (548.73), MS (ESI): 549 (M + H+).
  • ((1R',3S')-2RS-[(Methyl-phenethyl-amino)-methyl]-3-[3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-propionsäure
    Figure 01890002
  • 65 mg 2RS-((1R',3S')-2-[(Methyl-phenethyl-amino)-methyl]-3-[3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-yl-methoxy)-cyclohexyloxy]-propionsäureethylester werden in 3 ml Tetrahydrofuran/Methanol 3 : 1 gelöst und mit 0,6 ml 1 N LiOH versetzt und 6 h bei Raumtemp gerührt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum säuert mit Trifluoressigsäure an und reinigt den Rückstand durch RP-HPLC. Man erhält 2RS-((1R',3S')-[(Methyl-phenethyl-amino)-methyl]-3-[3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyl-oxy]-propionsäure als farbloses Öl. C31H40N2O5 (520.67), MS (ESI): 521 (M + H+).
  • Figure 01900001
    Beispiel 101 (1R',3S')-2RS-[(Benzyl-methyl-amino)-methyl]-3-[3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-propionsäure
  • Aus ((1R,3S)-2-[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxymethyl]-acrylsäureethylester und N-Methylbenzylamin erhält man analog zu Beispiel 100 (1R',3S')-2RS-[(Benzyl-methyl-amino)-methyl]-3-[3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-propionsäure mit dem Molekulargewicht 506.65 (C30H38N2O5), MS(ESI): 507.20 (M + H+).
  • Beispiel 102 ((1R',3S')-2RS-Methoxymethyl-3-[3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-propionsäure
    Figure 01910001
  • 56 mg ((1R,3S)-2-[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxymethyl]-acrylsäureethylester werden in 3 ml Methanol gelöst und mit 49 mg Natriumcyanid sowie 0,25 ml 2N NaOH versetzt und 18 h bei Raumtemp. gerührt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, säuert mit Trifluoressigsäure an und reinigt den Rückstand durch RP-HPLC. Man erhält ((1R',3S')-2RS-Methoxymethyl-3-[3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-propionsäure als farbloses Öl. C23H31NO6 (417.51), MS (ESI): 418.15 (M + H+).
  • Beispiel 103 Z-((1R',3S')-3-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-2-[3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxymethyl]-acrylsäureethylester
    Figure 01910002
  • 220 mg Tetrabutylammoniumchlorid und 332 mg Kaliumcarbonat werden in 4 ml Dimethylformamid suspendiert und 20 min innig gerührt. Man gibt 400 mg des ((1R,3S)-2-[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxymethyl]- acrylsäureethylester, 25 mg Triphenylphosphan und 212 mg 4-Fluor-3methyliodbenzol zu, entgast, belüftet mit Argon und addiert 10 mg Palladiumacetat und 0,2 mol Wasser. Man erhitzt 4 h auf 60°C. Nach dem Erkalten werden 20 ml Ethylacetat und 50 ml ges. NaCl-Lösung zugegeben. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (n-Heptan/Ethylacetat = 4 : 1) gereinigt. Man erhält Z-((1R',3S')-3-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-2-[3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy-methyl]-acrylsäureethylester als farbloses Öl. C31H38FNO5 (523.65), MS (ESI): 524 (M + H+).
  • 2RS-(4-Fluoro-3-methyl-benzyl)-(1R',3S')-3-[3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-propionsäureethylester
    Figure 01920001
  • 80 mg Z-((1R',3S')-3-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-2-(3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxymethyl]-acrylsäureethylester werden in 15 ml Ethylacetat gelöst und nach Zugabe von 30 mg Pd/C 10% unter 1 bar H2 24 h gerührt. Man filtriert vom Katalysator und evaporiert das Lösungsmittel. Man erhält 2RS-(4-Fluoro-3-methyl-benzyl)-(1R',3S')-3-[3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4- ylmethoxy)-cyclohexyl-oxy]-propionsäureethylester als farbloses Öl. C31H38FNO5 (521.63), MS (ESI): 522 (M + H+).
  • (2RS)-(4-Fluoro-3-methyl-benzyl)-(1R',3S')-3-[3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-propionsäure
    Figure 01930001
  • 70 mg 2RS-(4-Fluoro-3-methyl-benzyl)-(1R',3S')-3-[3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-propionsäureethylester werden in 3 ml Tetrahydrofuran/Methanol 3 : 1 gelöst und mit 0,1 ml 1 N LiOH versetzt und 18 h bei Raumtemp gerührt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum säuert mit Trifluoressigsäure an und reinigt den Rückstand durch RP-HPLC. Man erhält 2RS-(4-Fluoro-3-methyl-benzyl)-(1R',3S')-3-[3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-propionsäure als farbloses Öl. C29H34FNO5 (495.60), MS (ESI): 496.20 (M + H+).

Claims (22)

  1. Verbindungen der Formel I
    Figure 01940001
    worin bedeuten: Ring A (C3-C8)-Cycloalkandiyl, (C3-C8)-Cycloalkendiyl, wobei in den Cycloalkandiyl-oder Cycloalkendiylringen ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt sein können; R1, R2 unabhängig voneinander H, F, Br, CF3, OCF3, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, SCF3, SF5, OCF2-CHF2, O-Phenyl, OH, NO2, R3 H, CF3, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl; W CH, falls o = 1; W O, S, falls o = 0; X (C1-C6)-Alkyl, wobei in der Alkandiylgruppe ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt sein können; m 0 oder 1; Y1 CO, CH2, Bindung; Y2 CH2, O, S, SO, SO2, NR9; n 0-2; R4 H, F; R5 H, F; R6 H, F, (C1-C6)-Alkyl; R7 H, F, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, Cyclohexyl, Phenyl, wobei Alkyl und Alkoxy gegebenenfalls substituiert sein können durch: Phenyl, (C1-C6)-Alkoxy oder NR10R11 und Phenyl wiederum durch (C1-C6)-Alkoxy, F oder CF3; R7 und R9 zusammen Pyrrolidin oder Piperidin, falls n = 0; R6 und R7 zusammen (C3-C6)-Cycloalkyl; Z O; R8 H, (C1-C6)-Alkyl; R9 H, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, Benzyl, CO-(C1-C6)-Alkyl, CO-Phenyl, C(O)-O-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl-SO2-(C1-C6)-alkyl, SO2-Phenyl, wobei Phenyl gegebenenfalls substituiert sein kann durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, F, Cl. R10 (C1-C6)-Alkyl; R11 (C1-C6)-Alkyl-Phenyl, (C1-C6)-Alkyl; sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
  2. Verbindungen der Formel I gmäß Anspruch 1, in denen Ring A (C3-C8)-Cycloalkandiyl, (C3-C8)-Cycloalkendiyl, wobei in den Cycloalkandiyl-oder Cycloalkendiylringen ein Kohlenstoffatom durch Sauerstoffatom ersetzt sein kann; X (C1-C6)-Alkyl, wobei in der Alkandiylgruppe das C1-Kohlenstoffatom durch Sauerstoffatom ersetzt ist.
  3. Verbindungen der Formel I gemäß anspruch 1 oder 2, worin bedeuten Ring A Cyclohexan-1,3-diyl R1 H, F, Br, CF3, OCF3, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl; R2 H; R3 H, CF3, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl; W CH, falls o = 1; W O, S, falls o = 0; X CH2O m 0 oder 1; Y1 CO, CH2, Bindung; Y2 CH2, O, S, SO, SO2, NR9; n 0-2; R4 H; R5 H; R6 H, (C1-C6)-Alkyl; R7 H, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Cyclohexyl, Phenyl, wobei Alkyl und Alkoxy gegebenenfalls substituiert sein können durch: Phenyl, (C1-C6)-Alkoxy oder NR10R11 und Phenyl wiederum durch (C1-C6)-Alkyl, Foder CF3; R7 und R9 zusammen Pyrrolidin, falls n = 0; R6 und R7 zusammen (C3-C6)-Cycloalkyl; Z O; R8 H, (C1-C6)-Alkyl; R9 H, (C1-C6)-Alkyl, Benzyl, CO-(C1-C6)-Alkyl, CO-Phenyl, C(O)-O-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C4)-Alkyl, SO2-(C1-C4)-Alkyl-SO2-(C1-C4)-alkyl, SO2-Tolyl; R10 (C1-C6)-Alkyl; R11 (C1-C6)-Alkyl-Phenyl; sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
  4. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3.
  5. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und ein oder mehrere Wirkstoffe.
  6. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und ein oder mehrere Lipid-oder Triglyceridsenkende Wirkstoffe
  7. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen.
  8. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Typ II Diabetes.
  9. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Syndrom X.
  10. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von gestörter Glucose Toleranz.
  11. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Essstörungen.
  12. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Obesitas.
  13. Verwendung der Verbindungen gemäß einem odermehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Kardiomyopathie.
  14. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Herzinsuffizienz.
  15. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Osteoporose.
  16. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Atherosklerose.
  17. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von . Morbus Alzheimer.
  18. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Entzündungen.
  19. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit mindestens einem weiteren Wirkstoff zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen.
  20. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit mindestens einem weiteren Wirkstoff zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Typ II Diabetes.
  21. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit mindestens einem weiteren Wirkstoff zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Syndromen X.
  22. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
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