DE10258239A1

DE10258239A1 - Formulation used for treating non-chronic alcoholic intoxication, contains alpha-lipoic acid for scavenging free radicals and activating alcohol metabolizing enzymes

Info

Publication number: DE10258239A1
Application number: DE10258239A
Authority: DE
Inventors: Hans Dr. Schuhbauer; Rainer Dr. Müller
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 2002-12-13
Filing date: 2002-12-13
Publication date: 2004-06-24

Abstract

Formulation (A) contains alpha-lipoic acid or its derivatives (I).

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Formulierung enthaltend α-Liponsäure(-Derivate) als alleinigen Wirkstoff bei nichtchronischen alkoholinduzierten Intoxikationen.Object of the present invention is a formulation containing α-lipoic acid (derivatives) as the sole active ingredient in non-chronic alcohol-induced Intoxications.

Regelmäßiger und übermäßiger Alkoholkonsum sowie Alkoholabusus stellen große gesamtgesellschaftliche Probleme dar. In den USA werden etwa 16.000 Autobahntote und 1,6 Millionen Inhaftierungen mit Alkohol in Verbindung gebracht. In Deutschland gibt es aufgrund von sozialen, genetischen und psychischen Ursachen etwa 2,5 Millionen Alkoholkranke, an denen sich somatische Folgen wie alkoholischer Leberzirrhose, Fettleber, Alkoholhepatitis, Pankreatitis, Gastritis, Kardiomyopathie, Enzephalopathie oder Kleinhirnrindenatrophie manifestieren. Die Korrelation zwischen aufgenommener Alkoholmenge und auftretenden Leberschäden ist nachgewiesen. Alkoholismus oder Alkoholabhängigkeit können zu familiären Konflikten, Problemen am Arbeitsplatz, sozialer Isolierung sowie zivil- und strafrechtlichen Konsequenzen führen.Regular and excessive alcohol consumption and alcohol abuse make great problems in society as a whole. In the United States, about 16,000 Highway fatalities and 1.6 million detentions linked to alcohol brought. In Germany there are due to social, genetic and psychological causes, about 2.5 million alcoholics in whom somatic consequences such as alcoholic liver cirrhosis, fatty liver, Alcohol hepatitis, pancreatitis, gastritis, cardiomyopathy, encephalopathy or manifest cerebellar atrophy. The correlation between amount of alcohol consumed and liver damage occurring demonstrated. Alcoholism or alcohol addiction can lead to family conflicts, Problems at work, social isolation as well as civil and lead to criminal consequences.

Die mit der gängigen Kurzbezeichnung „Alkohol" umschriebene chemische Verbindung hat die korrekten Bezeichnungen Ethanol bzw. Ethylalkohol und entsteht durch chemische Synthese bspw. aus Acetylen oder Ethylen, sie kann aber auch auf biochemischen Wege durch alkoholische Gärung aus Kohlehydraten erhalten werden. Industrielle und medizinische Anwendungen finden sich als Löse- und Desinfektionsmittel, u.a. in der Kosmetik und Dermatologie; als Genussmittel ist Alkohol in Getränken wie bspw. Biere (2 – 6 Gew.-%), Weine (7 – 17 Gew.-%), Liköre (30 – 40 Gew.-%), Schnäpse (40 – 50 Gew.-%) und Rum (40 – 70 Gew.-%) vertreten.The chemical described with the common short name "alcohol" Compound has the correct names ethanol or ethyl alcohol and arises from chemical synthesis, for example from acetylene or ethylene, but it can also be done biochemically through alcoholic fermentation from carbohydrates be preserved. Find industrial and medical applications as a release and disinfectants, including in cosmetics and dermatology; alcohol in beverages such as beers (2-6% by weight) is a stimulant, Wines (7-17 % By weight), liqueurs (30-40 % By weight), schnapps (40-50 % By weight) and rum (40 - 70 % By weight).

Nach oraler Aufnahme erfolgt eine Resorption in Magen und Darm. In geringen Konzentrationen führt die Aufnahme von Alkohol zu einem Anstieg des Blutdrucks, während bei höheren Konzentrationen Blutdruckabfall, Vasodilatation, Hyperventilation und eine Zunahme der Atmungsfrequenz zu verzeichnen sind. Zu den Wirkungen von Alkohol zählen zerebellare und psychische Symptome (Rausch, alkoholische Psychose, Euphorie, Ekstase, Delirium, Halluzinationen, Aggression); auch eine Steigerung der Diurese ist festzustellen. Bei gleichzeitiger oder nachfolgender Medikamenteneinnahme kann es zu einer Alkoholintoleranz infolge einer Blockierung der Acetaldehyddehydrogenase kommen (Antabus-Syndrom, Acetaldehydsyndrom); ebenfalls ist eine Alkoholembryopathie möglich, die durch Alkoholkonsum der Mutter während der Schwangerschaft hervorgerufen werden kann. Ab ca. 0,2 Gew.-% Alkoholgehalt im Blut entfaltet sich zunehmend eine narkotisierende Wirkung; akute Vergiftungserscheinungen nach oraler Aufnahme von mehr als 100 g Alkohol äußern sich in Hyperventilation, einer in Lähmungen übergehenden psychomotorischen Erregung sowie in einer Hypoglykämie.After oral intake there is a Absorption in the stomach and intestines. In low concentrations, the Alcohol intake causes an increase in blood pressure while at higher Concentrations drop in blood pressure, vasodilation, hyperventilation and there is an increase in respiratory rate. To the Effects of alcohol count cerebellar and psychological symptoms (intoxication, alcoholic psychosis, Euphoria, ecstasy, delirium, hallucinations, aggression); also there is an increase in diuresis. At the same time or subsequent medication can lead to alcohol intolerance due to a blockage of acetaldehyde dehydrogenase (Antabus syndrome, Acetaldehydsyndrom); alcohol embryopathy is also possible due to mother's alcohol consumption during pregnancy can be caused. From approx. 0.2% by weight Alcohol levels in the blood increasingly develop a narcotic Effect; acute symptoms of intoxication after oral intake of more than 100 g of alcohol express themselves in hyperventilation, one that becomes paralyzed psychomotor excitement as well as hypoglycemia.

Die Metabolisierung von Alkohol erfolgt hauptsächlich durch die Alkoholdehydrogenase (ADH) katalysierte Umwandlung zu Acetaldehyd (und durch eine sich anschließende Acetaldehyddehydrogenase katalysierte Weiteroxidation zu Acetat) in der Leber; außerdem werden 3 bis 8 % des Alkohols durch Oxygenasen in den Mikrosomen abgebaut. Da einerseits der Ethanol-Metabolismus direkt mit der Produktion von aggressiven freien Sauerstoff-Radikalen (ROS) verknüpft ist, andererseits Ethanol auch an der Ausbildung von pathologischen Störungen wie Hypoxie, Endotoxämie und Cytokin-Freisetzung beteiligt ist, gibt es Anhaltspunkte für einen Anstieg von physiologischem oxidativem Stress als Folge von Ethanol-assoziierter Toxizität (Segent et al., Pathologie Biologie 2001, 49(9), 689–695).The metabolism of alcohol is mainly through the alcohol dehydrogenase (ADH) catalyzed conversion to acetaldehyde (and through a subsequent Acetaldehyde dehydrogenase catalyzed further oxidation to acetate) in the liver; Moreover 3 to 8% of the alcohol is caused by oxygenases in the microsomes reduced. On the one hand, the ethanol metabolism directly with the Production of aggressive free oxygen radicals (ROS) is linked on the other hand ethanol also contributes to the development of pathological disorders such as Hypoxia, endotoxemia and cytokine release is involved, there is evidence for one Increase in physiological oxidative stress as a result of ethanol-associated Toxicity (segent et al., Pathologie Biologie 2001, 49 (9), 689-695).

Als Therapie von Alkoholabhängigen haben sich bspw. mehrstufige, kurzfristig stationäre, mittel- und langfristig überwiegend ambulante Entwöhnungs- oder Entziehungskuren etabliert, die je nach Schwere der Bindung an das Suchtmittel mit schrittweiser Dosisreduzierung oder sofortiger Abstinenz einhergehen. Zur Behandlung von chronischen ethanolinduzierten Hepatotoxizitäten in Ratten wurden hydrophobe Gallensäuren vorgeschlagen (Montet et al., Alcohol and Alcoholism (Oxford, United Kingdom) 2002, 37(1), 25–29). Akute Vergiftungen werden durch Magenspülungen, Schlafinduzierung, Schutz vor Auskühlung und Kontrolle von Atmung und Kreislauf therapiert. US 20020068111 A1 schlägt zur Behandlung von Alkohol-Intoxikationen ein Nahrungszusatzmittel aus komplexen Kohlenhydraten und dietätischen Fetten vor. Auch verschiedene hepatoprotektive Wirkstoffe wurden zum Schutz vor Ethanol-induzierten Leberschäden diskutiert, so bspw. Picroliv, das aktive Wirkprinzip von Picrorhiza kurroa (Saraswat et al., Journal of Ethnopharmacology 1999, 66(3), 263–269).Multi-stage, short-term inpatient, medium and long-term predominantly outpatient weaning or withdrawal treatments have established themselves as therapy for alcohol addicts, which, depending on the severity of the bond to the addictive substance, are accompanied by gradual dose reduction or immediate abstinence. Hydrophobic bile acids have been proposed for the treatment of chronic ethanol-induced hepatotoxicity in rats (Montet et al., Alcohol and Alcoholism (Oxford, United Kingdom) 2002, 37 (1), 25-29). Acute poisoning is treated by gastric lavage, sleep induction, protection against cooling and control of breathing and circulation. US 20020068111 A1 proposes a food additive made from complex carbohydrates and dietary fats for the treatment of alcohol intoxications. Various hepatoprotective agents have also been discussed for protection against ethanol-induced liver damage, for example Picroliv, the active principle of Picrorhiza kurroa (Saraswat et al., Journal of Ethnopharmacology 1999, 66 (3), 263-269).

Als ein hepatoprotektives Agens ist auch α-Liponsäure (Thioctsäure) bekannt, die als pharmazeutischer Wirkstoff in der diabetischen und alkoholischen Neuropathie eingesetzt wird (Lüpke et al., Antioxidants in Health and Disease 1997, 6 (Lipoic Acid in Health and Disease), 131-142; Bast et al., Antioxid. Health Dis. 1995, 2(Biothiols in Health and Disease), 409–25; Secondini, Progress in Nutrition 2001, 3(1), 29-34; Bustamante et al., Free Radical Biology and Medicine 1998, 24(6), 1023–39).As a hepatoprotective agent also known as α-lipoic acid (thioctic acid), which as a pharmaceutical ingredient in diabetic and alcoholic Neuropathy is used (Lüpke et al., Antioxidants in Health and Disease 1997, 6 (Lipoic Acid in Health and Disease), 131-142; Bast et al., Antioxid. Health Dis. 1995, 2 (Biothiols in Health and Disease), 409-25; Secondini, Progress in Nutrition 2001, 3 (1), 29-34; Bustamante et al., Free Radical Biology and Medicine 1998, 24 (6), 1023-39).

α-Liponsäure ist seit 50 Jahren als Wachstumsfaktor in Mikroorganismen bekannt, sie kommt aber als R-(+)-Enantiomer in geringen Konzentrationen auch in höheren Pflanzen und Tieren vor. α-Liponsäure wirkt physiologisch in hydrophilen und lipophilen Medien als Coenzym der oxidativen Decarboxylierung von α-Ketocarbonsäuren (z. B. Pyruvat, α-Ketoglutarat). Außerdem ist α-Liponsäure auch beim Abbau bestimmter Aminosäuren als Cofaktor beteiligt. Überdies trägt sie zur Regenerierung von Vitamin C, Vitamin E, Glutathion und Coenzym Q 10 bei. Darüber hinaus haben α-Liponsäure und ihr zugehöriger Redoxpartner Dihydroliponsäure stark antioxidative und mitunter auch prooxidative Eigenschaften; oft wird α-Liponsäure daher als „universelles Antioxidans" bezeichnet.α-Lipoic acid has been known as a growth factor in microorganisms for 50 years, but it also occurs as an R - (+) - enantiomer in small concentrations in higher plants and animals. α-Lipoic acid acts physiologically in hydrophilic and lipophilic media as a coenzyme for the oxidative decarboxylation of α-ketocarboxylic acids (e.g. pyruvate, α-ketoglutarate). In addition, α-lipoic acid is also involved in the breakdown of certain amino acids as a cofactor. In addition, it contributes to the regeneration of vitamin C, vitamin E, glutathione and coenzyme Q 10 at. In addition, α-lipoic acid and its associated redox partner dihydrolipoic acid have strong antioxidative and sometimes prooxidative properties; α-lipoic acid is therefore often referred to as a "universal antioxidant".

Die Synthesen von racemischer α-Liponsäure sowie von enantiomerenreiner R- oder S-α-Liponsäure sind beispielsweise in Crevisy et al., Eur. J. Org. Chem. 1998, 1949, Fadnavis et al., Tetrahedron Asym. 1998, 9, 4109, Dhar et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 1699, Adger et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1995, 1563, Dasaradhi et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1990, 729, Gopalan et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1990, 1897, Yadav et al., J. Sci. Ind. Res. 1990, 49, 400, Tolstikov et. al., Bioorg. Khim. 1990, 16, 1670, Gopalan et al., Tetrahedron Lett. 1989, 5705, beschrieben oder zusammengefasst.The syntheses of racemic α-lipoic acid as well of enantiomerically pure R- or S-α-lipoic acid for example in Crevisy et al., Eur. J. Org. Chem. 1998, 1949, Fadnavis et al., Tetrahedron Asym. 1998, 9, 4109, Dhar et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 1699, Adger et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1995, 1563, Dasaradhi et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1990 729, Gopalan et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1990, 1897, Yadav et al., J. Sci. Ind. Res. 1990, 49, 400, Tolstikov et. al., Bioorg. Khim. 1990, 16, 1670, Gopalan et al., Tetrahedron Lett. 1989, 5705 or summarized.

Als pharmazeutischer Wirkstoff oder als Nahrungsmittelzusatz kommt racemische α-Liponsäure sowohl als reiner Feststoff im Gemisch mit anderen Komponenten, in festen galenischen Formulierungen aber auch in Infusionslösungen zum Einsatz. Racemische α-Liponsäure wurde auch als effektiver Inhibitor der Replikation von HIV-1-Viren diskutiert (Klin. Wochenschr. 1991, 69(15), 722–724). Vornehmlich im Anfangsstadium einer entsprechenden klinischen Therapie werden bevorzugt Injektionslösungen von α-Liponsäure eingesetzt. Das R-Enantiomer von α-Liponsäure befindet sich in Deutschland seit Dezember 2000 und USA seit Mai 2001 in der klinischen Phase II für Anwendungen auf dem Gebiet Typ II Diabetes und Diabetes-Spätkomplikationen (z.B. diabetische Polyneuropathie). Aus EP 427 247 ist bekannt, dass das R-Enantiomer überwiegend antiphlogistisch und das S-Enantiomer überwiegend antinociceptiv wirksam ist.As a pharmaceutical active ingredient or as a food additive, racemic α-lipoic acid is used both as a pure solid in a mixture with other components, in solid pharmaceutical formulations and also in infusion solutions. Racemic α-lipoic acid has also been discussed as an effective inhibitor of replication of HIV-1 viruses (Klin. Wochenschr. 1991, 69 (15), 722-724). Injection solutions of α-lipoic acid are preferably used primarily in the initial stage of appropriate clinical therapy. The R-enantiomer of α-lipoic acid has been in clinical phase II in Germany since December 2000 and in the USA since May 2001 for applications in the field of type II diabetes and late complications (eg diabetic polyneuropathy). Out EP 427 247 it is known that the R enantiomer is predominantly antiphlogistic and the S enantiomer is predominantly antinociceptive.

Aus dem Stand der Technik ist hinsichtlich des Einsatzes von Liponsäure oder Derivaten im Zusammenhang mit einer nichtchronischen Alkohol-Aufnahme oder -Wirkung bzw. mit entsprechenden alkoholinduzierten Komplikationen kaum etwas bekannt. Hauptsächlich sind bislang die hepatoprotektiven Eigenschaften von α-Liponsäuren oder ihren Derivaten oder Salzen sowie deren Einsatz bei chronischen Lebererkrankungen oder Zirrhosen beschrieben. So stellten Vilas et al. (Biochemistry and Molecular Biology International 1999, 47(5), 815–823) fest, dass die Verabreichung des kommerziellen α-Liponsäure-Derivats Thioctamid zur Milderung der porphyrinogenen Effekte von Hexachlorbenzol (HCB) und zur Steigerung der Uroporphyrinogen-Decarboxylase-Aktivität bei der hepatischen Porphyrie beitragen kann. Kropaceva et al. (Byull. Eksp. Biol. Med. 1992, 113(5), 547–9) untersuchten die verbesserte Regenerierung der Leber durch Gabe von α-Liponsäure oder Flavobion bei strahlungsinduzierter partieller Hepatektomie (vgl. auch Issekutz Livia, Arzneim.-Forsch. 1967, 17(4), 419–24). Voitenko et al. (Fiziol. Akt. Veshchestva 1982, 14, 98–101) registrierten die positiven Effekte von α-Liponsäure und Cocarboxylase - insbesondere bei gemeinsamer Verabreichung – im Falle Tetrachlorkohlenstoff-induzierter Hepatitis bei Kaninchen ebenso wie Mosey et al. (Z. Inn. Med. Ihre Grenzgeb. 1967, 48(11), 437–42) bei Meerschweinchen.From the prior art with regard to Use of lipoic acid or derivatives related to non-chronic alcohol intake or effects or with corresponding alcohol-induced complications, hardly anything is known. Mainly are the hepatoprotective properties of α-lipoic acids or their derivatives or salts and their use in chronic Liver disease or cirrhosis. So Vilas posed et al. (Biochemistry and Molecular Biology International 1999, 47 (5), 815-823), that the administration of the commercial α-lipoic acid derivative thioctamide for Mitigation of the Porphyrinogenic Effects of Hexachlorobenzene (HCB) and to increase uroporphyrinogen decarboxylase activity in the hepatic porphyria. Kropaceva et al. (Byull. Eksp. Biol. Med. 1992, 113 (5), 547-9) investigated the improved regeneration of the liver by administration of α-lipoic acid or Flavobion in radiation-induced partial hepatectomy (cf. also Issekutz Livia, drug researcher. 1967, 17 (4), 419-24). Voitenko et al. (Fiziol. Akt. Veshchestva 1982, 14, 98-101) registered the positive ones Effects of α-lipoic acid and Cocarboxylase - especially when administered together - in the case of carbon tetrachloride-induced Hepatitis in rabbits as well as Mosey et al. (Z. Inn. Med. Your Grenzgeb. 1967, 48 (11), 437-42) in guinea pigs.

Auch von Sugiya et al. (Takamine Kenkyusho Nempo 1959, 11, 175–89) wurde eine signifikante Wiederherstellung der hepatischen Funktionen nach CCl₄-Intoxikation in Kaninchen berichtet, während nach CC1₄-Vergiftung von Ratten eine Liponsäure-Suppelementierung zur Normalisierung typischer Indikatoren führte (Horakova et al., Cesk. Farm. 1967, 16(3), 129–33). Schließlich beschäftigten sich auch Jeklinski et al. mit den leberprotektiven Eigenschaften von α-Liponsäure bei akuter (Pol. Tyg. Lek. 1970, 25(2), 55–6) bzw. chronischer (Pol. Tyg. Lek. 1970, 25(42), 1580–1) CCl₄-Vergiftung. Jezek et al. (Cas. Lek. Cesk. 1975, 114(45), 1389–92) berichteten über eine Absenkung des erhöhten Acetoin-Spiegels im Blut bei viraler Hepatitis nach Einnahme von α-Liponsäure, während ein ähnlicher Effekt bei leberzirrhotischen oder gesunden Patienten nicht zu verzeichnen war.Sugiya et al. (Takamine Kenkyusho Nempo 1959, 11, 175-89), significant restoration of hepatic functions after CCl ₄ intoxication in rabbits was reported, whereas after CC1 ₄ poisoning of rats, lipoic acid supplementation led to the normalization of typical indicators (Horakova et al. , Cesk. Farm. 1967, 16 (3), 129-33). Finally, Jeklinski et al. with the liver protective properties of α-lipoic acid in acute (Pol. Tyg. Lek. 1970, 25 (2), 55-6) or chronic (Pol. Tyg. Lek. 1970, 25 (42), 1580-1) CCl ₄ poisoning. Jezek et al. (Cas. Lek. Cesk. 1975, 114 (45), 1389-92) reported a decrease in the elevated acetoin level in the blood in viral hepatitis after taking α-lipoic acid, while a similar effect in liver cirrhotic or healthy patients did not was recorded.

Der Einsatz von α-Liponsäure bei Leberzirrhose oder chronischer Hepatitis wurde von Loginov et al., Klin. Med. (Moscow) 1967, 45(8), 58–61, Moeller et al., Med. Klin. (Munich) 1967, 62(10), 380–4, Iasinovskij et al., Vrachebnoe delo (USSR) 1969 May, 5, 9-12, Loginov A.S., Deutsche Zeitschrift für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten 1970, 30(1), 19–23, Dabski et al., Polski tyg. lek. (Warsaw) 1970 Jun, 25(24), 899–901, Romanov V.S., Sovetskaia med. (USSR) 1971, 34(12), 43–5, Brinmann et al., Therapie der Gegenwart 1971 Dec, 110(12), 1774–5, Romanov V.S., Klein. med. (USSR) 1977 Oct, 55(10), 72–6, Obeid H., Zeitschrift für Allgemeinmedizin 1979 Oct,31, 55(30), 1730–4, sowie von Huslarova et al., Ceskoslvenska gastroenterologie a vyz iva (Czechoslovakia) 1982 Nov, 36(8), 422–8, vorgeschlagen. Das Patentdokument FR M4512 beschreibt Salze von α-Liponsäure mit Betain oder Carnitin und deren hepatoprotektiven und bioenergetischen Eigenschaften. In WO 01/34227 ist eine Darreichungsform für α-Liponsäure oder Derivate zur schnellen parenteralen Aufnahme und deren Anwendung zur Behandlung von diabetischer Polyneuropathie, Lebererkrankungen oder Pilzvergiftungen beschrieben. DE-OS 19938621 schließt die Verwendung von solvensfreier α-Liponsäure bei der Behandlung von Lebererkrankungen und Neuropathien mit ein. Die Patentanmeldung EP 858 802 beschreibt Tabletten mit einem hohen Wirkstoffgehalt an α-Liponsäure und deren Anwendung als hepatoprotektives Agens. Von CA 2139790 werden hochdosierte Tabletten mit großen α-Liponsäure-Partikeln beansprucht, die sich bei der Behandlung von Leberkrankheiten und Polyneuropathien als nützlich erwiesen haben. Aus DE-OS 4338508 sind Arzneimittel zur Therapie von Lebererkrankungen ersichtlich, die α-Liponsäure oder Dihydroliponsäure als Cyclodextrin-Einschlussverbindungen oder als Tabletten, Granulate oder Zäpfchen enthalten. FR 2696933 lehrt die Behandlung von Leberfunktionsstörungen, Leberverletzungen sowie diabetischen oder alkoholischen Polyneuropathien mit wässrige Lösungen von α-Liponsäuresalzen. DE-OS 4220851 erwähnt die Eignung von α-Liponsäure zur Behandlung von Änderungen in der Erregbarkeit im Zentralen Nervensystem oder Herzen, z.B. aufgrund von Alkohol-Entzugserscheinungen. Mardones et al. untersuchten den Einfluss von synthetischer oder natürlicher α-Liponsäure auf die Alkoholaufnahme bei Ratten (Science 1954, 119, 735–6), woraus aber keine eindeutigen Schlüsse abgeleitet werden konnten. Murokh et al. (Vestsi Akad. Navuk BSSR, Ser. Biyal. Navuk 1990, (6), 86-8) beschrieben den positiven Einfluss einer Vitamin-Supplementierung auf die immunosuppressiven Effekte bei chronischen Alkohol-Intoxikationen in Ratten, wobei sich nach Ansicht der Autoren ein Vitamin-Komplex mit prophylaktischen Dosierungen von Tocopherol, Thiamin, Riboflavin, Pyridoxin, Niacin, Ascorbinsäure, Folsäure, Pantothensäure und Liponsäure als am besten geeignet erwies. Priputina et al. schlagen gemäß russischem Patent RU 2165759 eine Formulierung bestehend aus Picamylon, Liponsäure, Pyridoxinhydrochlorid und Calciumpantothenoat in Form von Ampullen oder Tabletten zur Minderung von akuter alkoholischer Vergiftung als auch zur Behandlung von alkoholischer und narkotischer Abhängigkeit („alcoholic and narcotic dependence") vor. Bowen et al. beanspruchen mit der US-Anmeldung 20020015741 eine Zusammensetzung ausgewählt aus einer Reihe mehrwertiger Übergangsmetalle, Komplexen dieser Metalle, und Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD⁺), wobei optional u.a. auch eine Base (z.B. Natriumcarbonat), ein Beschleuniger (z.B. Adenosin-5'-triphosphat), ein Ladungstransfer-Agens (z.B. Daidezin und Aloin) und eine oberflächenaktive Substanz (z.B. α-Liponsäure) zugesetzt werden können, und die als Ernüchterungsmittel („sobriety inducer") oder als effektives Linderungsmittel hinsichtlich der unangenehmen Begleiterscheinungen eines übermäßigen Alkoholgenusses eingesetzt wird.The use of α-lipoic acid in cirrhosis of the liver or chronic hepatitis was described by Loginov et al., Klin. Med. (Moscow) 1967, 45 (8), 58-61, Moeller et al., Med. Klin. (Munich) 1967, 62 (10), 380-4, Iasinovskij et al., Vrachebnoe delo (USSR) 1969 May, 5, 9-12, Loginov AS, German Journal of Digestive and Metabolic Diseases 1970, 30 (1), 19-23, Dabski et al., Polski Tyg. lek. (Warsaw) 1970 Jun, 25 (24), 899-901, Romanov VS, Sovetskaia med. (USSR) 1971, 34 (12), 43-5, Brinmann et al., Contemporary Therapy 1971 Dec, 110 (12), 1774-5, Romanov VS, Klein. med. (USSR) 1977 Oct, 55 (10), 72-6, Obeid H., Journal of General Medicine 1979 Oct, 31, 55 (30), 1730-4, and by Huslarova et al., Ceskoslvenska gastroenterologie a vyz iva (Czechoslovakia ) 1982 Nov, 36 (8), 422-8. Patent document FR M4512 describes salts of α-lipoic acid with betaine or carnitine and their hepatoprotective and bioenergetic properties. WO 01/34227 describes a dosage form for α-lipoic acid or derivatives for rapid parenteral uptake and its use for the treatment of diabetic polyneuropathy, liver diseases or fungal poisoning. DE-OS 19938621 includes the use of solvent free α-lipoic acid in the treatment of liver disease and neuropathy. The patent application EP 858 802 describes tablets with a high active ingredient content of α-lipoic acid and their use as a hepatoprotective agent. From CA 2139790 claim high-dose tablets with large α-lipoic acid particles that have been shown to be useful in the treatment of liver disease and polyneuropathy. Out DE-OS 4338508 there are drugs for the therapy of liver diseases, the α-lipoic acid or Dihy drolipoic acid as cyclodextrin inclusion compounds or as tablets, granules or suppositories. FR 2696933 teaches the treatment of liver dysfunction, liver injuries and diabetic or alcoholic polyneuropathies with aqueous solutions of α-lipoic acid salts. DE-OS 4220851 mentions the suitability of α-lipoic acid for the treatment of changes in excitability in the central nervous system or heart, for example due to alcohol withdrawal symptoms. Mardones et al. investigated the influence of synthetic or natural α-lipoic acid on alcohol intake in rats (Science 1954, 119, 735–6), but no clear conclusions could be drawn from this. Murokh et al. (Vestsi Akad. Navuk BSSR, Ser. Biyal. Navuk 1990, (6), 86-8) described the positive influence of vitamin supplementation on the immunosuppressive effects in chronic alcohol intoxication in rats, whereby the authors believe that a vitamin -Complex with prophylactic dosages of tocopherol, thiamine, riboflavin, pyridoxine, niacin, ascorbic acid, folic acid, pantothenic acid and lipoic acid proved to be the most suitable. Priputina et al. beat according to Russian patent RU 2165759 A formulation consisting of picamylon, lipoic acid, pyridoxine hydrochloride and calcium pantothenoate in the form of ampoules or tablets for the reduction of acute alcoholic poisoning as well as for the treatment of alcoholic and narcotic dependence ("alcoholic and narcotic dependence"). Bowen et al. claim with the US - Application 20020015741 a composition selected from a series of multivalent transition metals, complexes of these metals, and nicotinamide adenine dinucleotide (NAD ⁺ ), optionally including a base (eg sodium carbonate), an accelerator (eg adenosine 5'-triphosphate), a charge transfer agent (for example daidezin and aloin) and a surface-active substance (for example α-lipoic acid) can be added, and which is used as a sobering agent (“sobriety inducer”) or as an effective reliever with regard to the unpleasant side effects of excessive alcohol consumption.

Marshall et al. untersuchten 40 Patienten in einer placebokontrollierten sechsmonatigen Studie an Patienten mit präzirrhotischer alkoholbedingter Leberschädigung (Gut 1982, 23(12), 1088-93). Eine Einschränkung des oder eine vollständige Abstinenz vom Alkoholkonsum konnte zwar bei allen vierzig Patienten beobachtet werden, jedoch geschah dies unabhängig von und nicht korreliert mit der Verabreichung von α-Liponsäure oder Placebo, so dass die Autoren den Schluss zogen, dass eine Beeinflussung der alkoholbedingten Krankheit durch Liponsäure nicht gegeben sei.Marshall et al. examined 40 patients in a placebo-controlled six-month study in patients with precision hotspot alcohol-related liver damage (Gut 1982, 23 (12), 1088-93). A restriction of or complete abstinence from Alcohol consumption was observed in all forty patients are, however, this was done independently of and not correlated with the administration of α-lipoic acid or Placebo, so the authors concluded that influencing the alcohol-related illness caused by lipoic acid was not given.

Anhand des Standes der Technik gibt es also allenfalls vage Indizien für die eingeschränkte Eignung von komplexen Liponsäure-haltigen Formulierungen und Mischungen bei eng umgrenzten Indikationen und Anwendungsgebieten, insbesondere im Zusammenhang mit chronischen Folgen von regelmäßiger Alkoholaufnahme.Based on the state of the art it is at best vague indications of the restricted suitability of complex lipoic acid-containing Formulations and mixtures for narrowly defined indications and Areas of application, especially in connection with chronic Consequences of regular alcohol intake.

In den von Bowen et al. vorgeschlagenen Formulierungen wird α-Liponsäure lediglich die Rolle einer oberflächenaktiven (und somit ggf. lösungsvermittelnden) Substanz zugeschrieben, keineswegs aber diejenige eines aktiven und den akuten alkoholbedingten Wirkungen vorbeugenden, verzögernden oder lindernden Wirkstoffs. Generell sind also bislang hinsichtlich der Vorbeugung, Verzögerung und Minderung von Komplikationen im Zusammenhang mit nichtchronischen alkoholischen Intoxikationen offenbar ausnahmslos gegenläufige Erkenntnisse (vgl. Marshall et al.) über die Effekte von Liponsäure bekannt, wenn diese als alleiniger Wirkstoff verabreicht wurde.In the Bowen et al. proposed wording becomes α-lipoic acid only the role of a surfactant (and thus possibly solubilizing) Substance attributed, but by no means that of an active one and preventive, delaying or acute alcohol-related effects soothing active ingredient. So far, in general, regarding the Prevention, delay and mitigation of complications related to non-chronic Alcoholic intoxications apparently, without exception, contrary findings (see Marshall et al.) on the effects of lipoic acid known if this was administered as the sole active ingredient.

Für die vorliegende Erfindung hat sich aus dem Stand der Technik die Aufgabe gestellt, eine Formulierung mit einem einzigen Wirkstoff bereitzustellen, die für nichtchronische alkoholinduzierte Intoxikationen geeignet ist und welche die gegenüber α-Liponsäure aus dem Stand der Technik bekannten Vorurteile überwindet bzw. diese neuen Verwendungsfeldern zugänglich macht.For the present invention has evolved from the prior art Task to provide a formulation with a single active ingredient, the for non-chronic alcohol-induced intoxications is suitable and which is the opposite of α-lipoic acid the prejudices known from the prior art overcome or these new ones Fields of use accessible makes.

Gelöst wurde diese Aufgabe mit der erfindungsgemäßen Formulierung enthaltend α-Liponsäure(-Derivate) als alleinigen Wirkstoff bei nichtchronischen Alkohol-induzierten Intoxikationen.This task was solved with the formulation of the invention containing α-lipoic acid (derivatives) as the sole active ingredient in non-chronic alcohol-induced Intoxications.

Als überraschend hat es sich mit dieser Formulierung herausgestellt, dass die Verabreichung von α-Liponsäure oder ihres natürlichen Redoxpartners Dihydroliponsäure tatsächlich einen positiven Effekt auf die Vorbeugung, Verzögerung oder Linderung der von Alkohol-induzierten Intoxikationen bedingten Wirkungen aufweist. Dieser positive Effekt von α-Liponsäure oder Dihydroliponsäure kann nur dadurch erklärt werden, dass durch Zufuhr dieser Verbindungen auf geeignete Art und Weise eine effektive und schnelle Reduzierung des Blutalkohol-Gehalts bspw. durch Aktivierung der Alkoholdehydrogenasen oder Oxygenasen erzielt wird. Andererseits können Liponsäure und Dihydroliponsäure durch das Abfangen freier Radikale das Ausmaß von ethanolinduziertem oxidativem Stress reduzieren und stressfördernde Symptome von Hypoxie, Endotoxämie oder Cytokin-Freisetzung herabsetzen. Schließlich ist auch denkbar, dass Liponsäure oder Dihydroliponsäure direkt oder indirekt einen mildernden Einfluss auf die alkoholtypischen Begleiterscheinungen (Rausch, Euphorie, Wut) oder Folgeerscheinungen („Kater", Sodbrennen, Kopfweh) hat.It was surprising with this formulation found that the administration of α-lipoic acid or of their natural Redoxpartners dihydrolipoic acid indeed a positive effect on the prevention, delay or relief of Alcohol-induced intoxication has related effects. This positive effect of α-lipoic acid or dihydrolipoic can only be explained by this be that by supplying these compounds in a suitable manner and an effective and rapid reduction in blood alcohol levels for example by activating the alcohol dehydrogenases or oxygenases is achieved. On the other hand, you can lipoic acid and dihydrolipoic acid free radical scavenging the extent of ethanol-induced oxidative Reduce stress and promote stress Symptoms of hypoxia, endotoxemia or cytokine release decrease. Finally is also conceivable that lipoic acid or dihydroliponic acid directly or indirectly a mitigating influence on the typical alcohol Side effects (intoxication, euphoria, anger) or secondary effects ("Hangover", heartburn, headache) Has.

In der Tat wurde nämlich völlig unerwartet festgestellt, dass nach Liponsäure-Verabreichung charakteristische Kopfschmerzsyndrome, die auf einen überhöhten akuten Alkoholkonsum bzw. die auf Alkoholabusus zurückgeführt werden können (Migräne mit oder ohne Aura, stechendbohrender Cluster-Kopfschmerz, dumpf-drückender Spannungskopfschmerz), auf einer subjektiven Empfindungsskala deutlich erniedrigt waren. Auch sekundäre Begleitsymptome, wie Übelkeit, Brechreiz, Erbrechen, Gesichtsfelddefekte, Gleichgewichts- oder Schlafstörungen, aber auch motorische Unruhe, Halluzinationen, Pupillenverengung oder Lidmuskellähmung waren in allen Fällen deutlich vermindert. Beeinträchtigungen der Motorik, der Konzentrationsfähigkeit oder der Aussprache, wie sie normalerweise als Folge von übermäßigem Alkoholgenuss kennzeichnend sind, traten bei singulärer, übermäßiger Alkoholaufnahme und bei vorheriger, paralleler oder nachträglicher Einnahme von Liponsäure erst mit Verzögerung, in jedem Fall aber immer in geringerem Ausmaß ein. Nach Aufnahme großer Mengen Alkohol ist bei vorheriger, gleichzeitiger oder nachträglicher Liponsäure-Zufuhr ein verminderter Blutdruckabfall und eine geringere Zunahme der Atmungsfrequenz zu verzeichnen.Indeed, it was found completely unexpectedly that after lipoic acid administration, characteristic headache syndromes, which can be attributed to excessive acute alcohol consumption or alcohol abuse (migraines with or without aura, piercing cluster headache, dull-depressing tension headache) a subjective sensation scale were significantly reduced. Secondary accompanying symptoms, such as nausea, nausea, vomiting, visual field defects, balance or sleep disorders, but also motor restlessness, hallucinations, pupil constriction or eyelid paralysis were significantly reduced in all cases. Impairment of motor skills, the ability to concentrate or the pronunciation, which are usually characteristic of excessive alcohol consumption, only occurred with a delay with singular, excessive alcohol intake and with previous, parallel or subsequent intake of lipoic acid, but in any case always to a lesser extent , After ingestion of large amounts of alcohol, there is a reduced drop in blood pressure and a lower increase in breathing frequency with previous, simultaneous or subsequent lipoic acid intake.

Nicht zuletzt aus Gründen des zuletzt genannten überraschenden Phänomens sieht die vorliegende Erfindung vor, dass die Formulierung insbesondere zur Vorbeugung, Verzögerung und/oder Linderung nichtchronischer Alkohol-induzierter Intoxikationen eingesetzt wird.Not least because of the last mentioned surprising phenomenon The present invention provides that the formulation in particular for prevention, delay and / or alleviation of non-chronic alcohol-induced intoxications is used.

Racemische α-Liponsäure oder Dihydroliponsäure, enantiomerenreine R-(+)- oder S-(–)-α-Liponsäure und -Dihydroliponsäure oder deren beliebige Mischungen sind als bevorzugte Liponsäure-Komponenten im Sinne der vorliegenden Erfindung anzusehen.Racemic α-lipoic acid or dihydrolipoic acid, enantiomerically pure R - (+) - or S - (-) - α-lipoic acid and -Dihydroliponsäure or any mixtures thereof are preferred lipoic acid components view in the sense of the present invention.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegt die Liponsäure-Komponente in der beanspruchten Formulierung ganz oder teilweise in Form ihrer Salze, Ester und/oder Amide vor. So sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Salze der α-Liponsäure oder Dihydroliponsäure besonders geeignet, die Kationen aus der Reihe der Alkali- (wie z. B. Natrium oder Kalium) oder Erdalkalimetalle (wie z.B. Calcium oder Magnesium) enthalten. Es kann jedoch auch ohne Weiteres auf andere Salze der α-Liponsäure zurückgegriffen werden, wobei dann deren Kation insbesondere Eisen sein kann. Als Salze kommen schließlich auch das Ammonium- oder Kreatinlipoat und/oder das Ammonium- oder Kreatindihydrolipoat in Frage.In a further preferred embodiment the invention is the lipoic acid component in all or part of the claimed formulation in the form of its Salts, esters and / or amides. So are within the scope of the present Invention salts of α-lipoic acid or dihydrolipoic particularly suitable, the cations from the series of alkali (such z. Sodium or potassium) or alkaline earth metals (such as calcium or magnesium). However, it can also be easily done other salts of α-lipoic acid are used are, in which case their cation can in particular be iron. As salts finally come also the ammonium or creatine lipoate and / or the ammonium or creatine dihydrolipoate in question.

Auch Liponsäure- oder Dihydroliponsäure-Salze, die organische Kationen und hier vorzugsweise offenkettige oder cyclische Ammoniumverbindungen, wie Benzylammonium, Diisopropylammonium, Triethylammonium oder Cyclohexylammonium, sowie komplexe Kationen ggf. mit metallischen Zentralatomen wie z.B. Eisen (III) und neutralen, kationischen oder anionischen Liganden wie z.B. Wasser, Ammoniak, Carbonyl, Cyano oder Nitroso enthalten, sind im Sinne der vorliegenden Erfindung für die Formulierung bevorzugt geeignet. Darüber hinaus berücksichtigt die vorliegende Erfindung auch, dass die Liponsäure-Komponente ganz oder teilweise als Salz gemeinsam mit Verbindungen vorliegt, die gegenüber der Liponsäure-Komponente einen basischeren Charakter besitzen, wie geeignete Aminosäuren bspw. der Reihe Lysin, Arginin oder Ornithin; aber auch Aminoalkohole wie 1,2- und 1,3-Aminoalkohole, die auch optisch aktiv sein können und entsprechend geeignete kurzkettige Peptide kommen für diese Erfindungsvariante in Frage. Die Liponsäure-Komponente kann in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ganz oder teilweise in Form ihrer (un)verzweigten C₁- bis C₆-Alky1-, Phenyl- oder Benzylester sowie als Amide oder (un)verzweigte C₁- bis C₆- mono- oder bisalkylierten Amide vorliegen.Also lipoic acid or dihydroliponic acid salts, the organic cations and here preferably open-chain or cyclic ammonium compounds, such as benzylammonium, diisopropylammonium, triethylammonium or cyclohexylammonium, as well as complex cations, optionally with metallic central atoms such as iron (III) and neutral, cationic or anionic ligands such as Containing water, ammonia, carbonyl, cyano or nitroso, for example, are preferred for the purposes of the present invention for the formulation. In addition, the present invention also takes into account that the lipoic acid component is wholly or partly in the form of a salt together with compounds which have a more basic character than the lipoic acid component, such as suitable amino acids, for example the series lysine, arginine or ornithine; but also amino alcohols such as 1,2- and 1,3-amino alcohols, which can also be optically active, and correspondingly suitable short-chain peptides are suitable for this variant of the invention. In a further preferred embodiment, the lipoic acid component can be wholly or partly in the form of its (un) branched C ₁ to C ₆ alkyl 1, phenyl or benzyl ester and as amides or (un) branched C ₁ to C ₆ mono - Or bisalkylated amides are present.

Hinsichtlich der Mengen an (Dihydro-)Liponsäure haben sich Formulierungs-Varianten als besonders geeignet gezeigt, die die Liponsäure-Komponente in Mengen enthalten, die einer Einzeldosis von 10 mg bis 600 mg und besonders bevorzugt von 50 mg und 300 mg, bezogen auf reine α-Liponsäure, entsprechen. Als ebenfalls bevorzugt werden Formulierungen angesehen, die die Liponsäure-Komponente in Mengen enthalten, welche einer Tagesdosis von 30 mg bis 2,0 g und besonders bevorzugt 100 mg bis 1,5 g, wiederum bezogen auf reine α-Liponsäure entsprechen. Da sich die angegebenen Gewichtsanteile auf racemische oder optisch reine α-Liponsäure beziehen, bedeutet dies, dass bei der Verwendung von Liponsäure- oder Dihydroliponsäure-Salzen, -Estern oder -Amiden die angegebenen Mengen denen der freien Liponsäure entsprechen, und damit dem veränderten Molekulargewicht angepasst werden müssen.Regarding the amounts of (dihydro) lipoic acid formulation variants have been shown to be particularly suitable, the the lipoic acid component Contained in amounts of a single dose of 10 mg to 600 mg and particularly preferably 50 mg and 300 mg, based on pure α-lipoic acid. Formulations are also considered to be preferred which the Lipoic acid component contained in amounts which are a daily dose of 30 mg to 2.0 g and particularly preferably 100 mg to 1.5 g, again based on pure α-lipoic acid. Since the weight percentages given are based on racemic or optical obtain pure α-lipoic acid, this means that when using lipoic acid or Dihydrolipoic acid salts, esters or amides the amounts given correspond to those of the free lipoic acid, and thus the changed Molecular weight need to be adjusted.

Die erfindungsgemäßen Formulierungen können neben der Liponsäure-Komponente auch übliche Formulierungs-Hilfsmittel enthalten, wobei insbesondere Füllstoffe, Schmiermittel, Fließhilfsmittel, Formentrennmittel, Weichmacher, Treibmittel, Stabilisatoren, Farbstoffe, Streckmittel, Bindemittel, Sprengmittel, Netzmittel, Fließmittel oder Gegenklebemittel in Frage kommen.The formulations according to the invention can in addition to the lipoic acid component also customary formulation aids contain, in particular fillers, Lubricants, flow aids, mold release agents, Plasticizers, blowing agents, stabilizers, dyes, extenders, Binder, disintegrant, wetting agent, flow agent or counter-adhesive come into question.

Aus dem breiten Spektrum der möglichen geeigneten Formulierungs-Hilfsmittel kommen als Füllstoffe vorzugsweise Oxide von Magnesium, Aluminium, Silizium oder Titan, mikrokristalline Cellulose und Cellulosepulver, Stärken und deren Derivate (bspw. Maltodextrine), Lactose, Mannit und Calciumdiphosphat in Frage, und Stearate von Aluminium und Calcium, Talkum oder Silicone als besonders geeignete Schmiermittel; als Fließhilfsmittel sieht die Erfindung insbesondere Magnesiumstearat, kolloidales Siliciumdioxid, Talkum oder Aerosil, und als bevorzugte Weichmacher niedermolekulare Polyalkylenoxide, niedermolekulare organische Weichmacher wie Glycerin, Pentaerythrit, Glycerin-Monoacetat, -Diacetat oder -Triacetat, Propylenglycol, Sorbit oder Na-Diethylsulfonsuccinat vor. Azofarbstoffe, (an-)organische Pigmente oder natürliche Farbmittel sind als bevorzugte Farbstoffe anzusehen. Als besonders geeignete Hilfsstoffe kommen Zucker(-alkohole), Polymere, Phosphate und Tenside in Frage, die im Bedarfsfall jeweils in Konzentrationen zwischen 2,0 und 95,0 Gew.-%, bezogen auf die Gesamt-Formulierung in dieser enthalten sein sollten.From the broad spectrum of possible suitable formulation auxiliaries, the preferred fillers are oxides of magnesium, aluminum, silicon or titanium, microcrystalline cellulose and cellulose powder, starches and their derivatives (e.g. maltodextrins), lactose, mannitol and calcium diphosphate, and stearates from Aluminum and calcium, talc or silicone as particularly suitable lubricants; The invention provides, in particular, magnesium stearate, colloidal silicon dioxide, talc or Aerosil as flow aid, and low molecular weight polyalkylene oxides, low molecular weight organic plasticizers such as glycerol, pentaerythritol, glycerol monoacetate, diacetate or triacetate, propylene glycol, sorbitol or sodium diethyl sulfate as preferred plasticizers. Azo dyes, (inorganic) organic pigments or natural colorants are to be regarded as preferred dyes. Particularly suitable auxiliaries are sugars (alcohols), polymers, phosphates and surfactants, which, if necessary, each in concentrations between 2.0 and 95.0% by weight, based on the Ge velvet formulation should be included in this.

Der Gehalt der Liponsäure-Komponente in der Formulierung kann in weiten Grenzen variieren. Es hat sich aber als besonders vorteilhaft erwiesen, den Gewichtsanteil der Liponsäure-Komponente bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung zwischen 5,0 und 98,0 Gew.-% und insbesondere zwischen 20 und 70 Gew.-%, einzustellen, wobei sich die Gewichtsangaben wieder auf racemische oder optisch reine α-Liponsäure beziehen.The content of the lipoic acid component the formulation can vary within wide limits. It has but proved to be particularly advantageous, the weight fraction of the Lipoic acid component based on the total weight of the formulation between 5.0 and 98.0% by weight and in particular between 20 and 70% by weight, the weights given back to racemic or optical obtain pure α-lipoic acid.

Neben der Zusammensetzung der Formulierung selbst sieht die vorliegende Erfindung auch deren bevorzugte Eigenapplikation vor, die insbesondere peroral, parenteral, dermal (topisch), rektal, intraperitoneal oder intravenös erfolgen sollte. Dabei kann die Formulierung gemäß Erfindung in Form von Tabletten, Kapseln, Cremes, Sprays, Emulsionen, Infusionslösungen oder Zäpfchen, aber auch in jeder anderen, dem Fachmann vertrauten Form vorliegen. Enthält die beanspruchte Formulierung die meist oxidationslabile Dihydroliponsäure oder ihre Salze, Ester oder Amide, empfiehlt sich im Falle peroraler Tabletten eine dem Fachmann bekannte Verwendung von Luft- und Sauerstoff-resistenten Filmüberzügen, was die Erfindung ebenfalls vorsieht.In addition to the composition of the formulation the present invention itself also sees its preferred self-application before, especially oral, parenteral, dermal (topical), rectal, intraperitoneally or intravenously should be done. The formulation according to the invention can be in the form of tablets, Capsules, creams, sprays, emulsions, infusion solutions or suppositories, but also in any other form familiar to the person skilled in the art. Contains the claimed Formulation the mostly oxidation labile dihydrolipoic acid or their salts, esters or amides are recommended in the case of oral Tablets a use of air and oxygen resistant known to those skilled in the art Film covers what the invention also provides.

Der Zeitpunkt der Verabreichung der Liponsäure-haltigen Formulierung kann im Rahmen der Erfindung vor, während oder nach der Einnahme von alkoholhaltigen Genussmitteln und insbesondere von alkoholhaltigen Flüssigkeiten erfolgen. Besonders geeignet ist dabei die Formulierung als perorale Tablette innerhalb eines Zeitraumes von ein bis drei Stunden vor dem Alkoholkonsum. Die erfindungsgemäße Anwendung erstreckt sich ausdrücklich und in nicht einschränkender Weise auf den bewussten Konsum von alkoholischen Getränken, bspw. Biere, Weine, Liköre, Schnäpse oder hochprozentige Spirituosen, insbesondere aber auch auf den Einsatz nach unabsichtlicher Zufuhr von Desinfektionsmitteln (z.B. Spiritus dilutus), Kühlmittel oder anderen akohol- oder glykolhaltigen Flüssigkeiten.The time of administration of the Lipoic acid-containing In the context of the invention, formulation can be taken before, during or after ingestion of alcoholic stimulants and especially alcoholic ones liquids respectively. The formulation as oral is particularly suitable Tablet within a period of one to three hours before alcohol consumption. The application according to the invention extends expressly and in non-limiting Way on the conscious consumption of alcoholic beverages, e.g. Beers, wines, liqueurs, booze or high-proof spirits, but especially on the Use after unintentional addition of disinfectants (e.g. Spiritus dilutus), coolant or other liquids containing alcohol or glycol.

Die beanspruchte Formulierung ist üblicherweise äußerst einfach durch bloßes Abmischen der Komponenten und anschließendes Konfektionieren erhältlich und bedarf somit keiner besonders technischen Voraussetzungen. Neben der Formulierung selbst beansprucht die vorliegende Erfindung auch deren Verwendung zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung nicht-chronischer Alkohol-induzierter Intoxikationen.The claimed formulation is usually extremely simple by sheer Mixing the components and subsequent assembly available and therefore does not require any special technical requirements. Next the formulation itself, the present invention also claims its Use for the manufacture of an agent for the treatment of non-chronic Alcohol-induced intoxications.

Die vorliegende Erfindung ermöglicht insgesamt eine vielseitige effektive und einfach zusammengesetzte Liponsäure-haltige Formulierung und stellt daher sowohl hinsichtlich ihrer möglichen Anwendungsbreite und Wirkung als auch bezüglich der einfachen und vergleichsweise preiswerten Herstellung eine erhebliche Verbesserung gegenüber dem Stand der Technik dar, wie er bspw. durch die bekannten komplexen Formulierungen beschrieben ist, und erweitert auch den bisherigen Anwendungsbereich des pharmazeutischen Wirkstoffs α-Liponsäure.Overall, the present invention enables a versatile effective and simply composed lipoic acid Wording and therefore represents both in terms of their possible Range of application and effect as well as simple and comparatively inexpensive manufacture a significant improvement over the state represents the technology as described, for example, by the known complex formulations is, and also extends the previous field of application of pharmaceutical Active ingredient α-lipoic acid.

Die nachfolgenden Beispiele verdeutlichen die Vorteile der erfindungsgemäßen Formulierung.The following examples illustrate the Advantages of the formulation according to the invention.

Beschreibung des Konzentrations- und Reaktionstests:Description of the concentration and reaction tests:

Aus 100 zweistelligen Zahlen sollen in möglichst kurzer Zeit diejenigen markiert werden, deren erste Ziffer gerade und deren zweite Ziffer ungerade ist (vgl. B. Jacobs, Universität des Saarlandes; http:// www.phil.uni-sb.de/~jakobs/paedpsych/tests/konzentration/gu.htm).Out of 100 two-digit numbers in if possible those whose first digit is straight are marked and whose second digit is odd (cf. B. Jacobs, Saarland University; http: // www.phil.uni-sb.de/~jakobs/paedpsych/tests/zentration/gu.htm).

Ergebnisse:Results:

Im Beispiel 1 zeichnete sich die Liponsäuregruppe generell durch eine höhere Konzentrations- und schnellere Reaktionsfähigkeit bei vergleichbarem Blutalkohol aus. Die Liponsäuregruppe hatte in kürzerer Bearbeitungszeit (∅ 80,1 sec.) mehr Treffer (∅ = 75,5 %) und weniger Fehler (∅ = 4,7) zu verzeichnen als die Placebogruppe (∅ = 99,1 sec; 59,2 % Treffer; 8,1 Fehler). In der Placebogruppe klagten 8 Personen (80 %) über Schwindelgefühle, Kopfweh oder/und unsichere Bewegungen, in der Liponsäuregruppe dagegen nur 6 Personen (60 %).In example 1, the Liponsäuregruppe generally by a higher one Concentration and faster responsiveness at comparable Blood alcohol. The lipoic acid group had in shorter Processing time (∅ 80.1 sec.) More hits (∅ = 75.5%) and fewer errors (∅ = 4.7) than the placebo group (∅ = 99.1 sec; 59.2% hits; 8.1 errors). In the placebo group, 8 people (80%) complained of dizziness, headache or / and unsafe movements, in the lipoic acid group, however, only 6 people (60%).

In Beispiel 2 zeichnete sich die Liponsäuregruppe wiederum durch eine höhere Konzentrations- und schnellere Reaktionsfähigkeit bei vergleichbarem Blutalkohol aus. Im Konzentrations- und Reaktionstest erzielte die Liponsäuregruppe im Vergleich zu Beispiel 1 auf insgesamt niedrigerem Niveau in kürzeren Bearbeitungszeiten (∅ 100,6 sec.) mehr Treffer (∅ = 65,5 %) und sie machte weniger Fehler (∅ = 7,4) als die Placebogruppe (∅ = 113,1 sec; 51,5 % Treffer; 11,4 Fehler). In der Placebogruppe klagten 9 Personen (90 %) über Schwindelgefühle, Kopfweh oder/und unsichere Bewegungen, in der Liponsäuregruppe dagegen nur 8 Personen (80 %). Übelkeit, Brechreiz, Erbrechen waren in der Liponsäuregruppe ebenso weniger verbreitet wie Gesichtsfeldstörungen.In Example 2, the Liponsäuregruppe again by a higher one Concentration and faster responsiveness at comparable Blood alcohol. In the concentration and reaction test, the Liponsäuregruppe compared to Example 1 on a lower level overall in shorter processing times (∅ 100.6 sec.) More hits (∅ = 65.5%) and she made fewer mistakes (∅ = 7.4) than the placebo group (∅ = 113.1 sec; 51.5% hits; 11.4 errors). In the placebo group, 9 complained People (90%) about Dizziness, Headache or / and unsafe movements in the lipoic acid group however only 8 people (80%). Nausea, nausea, Vomiting was also in the lipoic acid group less common than visual field disorders.

BeispieleExamples

Beispiel 1example 1

20 Versuchspersonen wurden in eine Liponsäure-Gruppe (7m, 3w, Durchschnittsalter 32,3 Jahre) und eine Placebo-Gruppe (7m, 3w, Durchschnittsalter 33,2 Jahre) aufgeteilt. Die Mitglieder der Liponsäuregruppe erhielten vor Versuchsbeginn zwei 300 mg schwere Tabletten (mit einem Liponsäure-Anteil von 70 Gew.-%), jedes Mitglied der Placebogruppe erhielt zwei 300 mg schwere, gelb eingefärbte Placebotabletten. Beiden Gruppen wurde anschließend über vier Stunden Alkohol, wahlweise in Form von Bier oder Wein, verabreicht, wobei allen Versuchspersonen vorgegeben war, einen „angetrunkenen Zustand" zu erreichen. Nach vier Stunden wurden bei den Probanden die Blutalkoholwerte ermittelt (es ergaben sich Werte von 0,65 bis 1,45 Promille, die etwa gleichmäßig auf beide Gruppen verteilt waren). Dann wurde ein standardisierter Konzentrations- und Reaktionstest durchgeführt und das Ausfüllen eines Fragebogens zum körperlichen Befinden erbeten.20 subjects were divided into a lipoic acid group (7m, 3w, average age 32.3 years) and a placebo group (7m, 3w, average age 33.2 years). Before the start of the experiment, the members of the lipoic acid group received two 300 mg tablets (with a lipoic acid content of 70% by weight), each member of the placebo group received two 300 mg yellow colored placebo tablets. Both groups were then given alcohol over four hours, optionally in the form of beer or wine, with all experiments persons was given to reach a "drunk state". After four hours, the blood alcohol values were determined in the test subjects (there were values from 0.65 to 1.45 per mille, which were roughly evenly distributed between the two groups) standardized concentration and reaction test and asked to fill out a questionnaire on physical well-being.

Beispiel 2Example 2

Die 20 Versuchspersonen aus Beispiel 1 wurden bzgl. ihrer Gruppenzugehörigkeit (Liponsäure bzw. Placebo) vertauscht. Beiden Gruppen wurde über vier Stunden Alkohol, wahlweise in Form von Bier oder Wein, verabreicht, wobei allen Versuchspersonen vorgegeben war, einen „angetrunkenen Zustand" zu erreichen. Nach vier Stunden wurden den Mitgliedern der Liponsäuregruppe dreimal 300 mg schwere Tabletten mit je 70 Gew.-% α-Liponsäure, den Mitgliedern der Placebogruppe je drei 300 mg schwere, gelb eingefärbte Placebotabletten verabreicht. Dann wurden bei den Probanden die Blutalkoholwerte ermittelt (es ergaben sich Werte von 0,70 bis 1,30 Promille, die etwa gleichmäßig auf beide Gruppen verteilt waren), ein standardisierter Konzentrations- und Reaktionstest durchgeführt und das Ausfüllen eines Fragebogens zum körperlichen Befinden erbeten.The 20 subjects from example 1 regarding their group membership (lipoic acid or Placebo) interchanged. Both groups were given alcohol over four hours, optionally in the form of beer or wine, administered to all subjects was given to reach a "drunk state" The members of the lipoic acid group were given 300 mg three times for four hours Tablets with 70 wt .-% α-lipoic acid, the Members of the placebo group each received three 300 mg yellow placebo tablets administered. Then the subjects' blood alcohol levels determined (there were values from 0.70 to 1.30 per thousand, the about evenly both groups were distributed), a standardized concentration and reaction test performed and filling in a questionnaire on the physical Condition requested.

Claims

Formulation containing α-lipoic acid (derivatives) as the only one Active ingredient in non-chronic alcohol-induced intoxications.

Formulation according to claim 1, characterized in that they are prevention, delay and / or relief is used.

Formulation according to one of claims 1 or 2, characterized in that that they are racemic α-lipoic acid or dihydrolipoic acid, enantiomerically pure R - (+) - or S - (-) - α-lipoic acid and dihydrolipoic acid or contains any mixtures.

Formulation according to one of claims 1 to 3, characterized in that that the lipoic acid component is wholly or partly in the form of their salts, esters and / or amides.

Formulation according to one of Claims 1 to 4, characterized in that that the salts of the lipoic acid component at least one cation from the series alkali (such as sodium or Potassium) or alkaline earth metals (such as calcium or magnesium), iron, Contains ammonium or creative.

Formulation according to one of Claims 1 to 4, characterized in that that the salts of the lipoic acid component at least one organic cation of the series open chain or cyclic Ammonium compounds such as benzylammonium, diisopropylammonium, triethylammonium or cyclohexylammonium, or complex cations with metallic if necessary Central atoms such as Iron (III) and neutral, cationic or anionic ligands such as Water, ammonia, carbonyl, cyano or contains nitroso.

Formulation according to one of Claims 1 to 4, characterized in that that the salts of the lipoic acid component are present together with compounds that have a lipid acid component have a more basic character, such as amino acids from the lysine and arginine series or ornithine, amino alcohols or short chain peptides.

Formulation according to one of claims 1 to 7, characterized in that it contains (un) branched C ₁ - to C ₈ -alkyl, phenyl or benzyl ester of the lipoic acid component.

Formulation according to one of claims 1 to 8, characterized in that it contains amides or (un) branched C ₁ - to C ₆ - mono- or bisalkylated amides of the lipoic acid component.

Formulation according to one of claims 1 to 9, characterized in that it contains the lipoic acid component in amounts that a single dose of 10 mg to 600 mg and particularly preferably of 50 mg to 300 mg, based on racemic or optically pure α-lipoic acid, correspond.

Formulation according to one of claims 1 to 10, characterized in that it contains the lipoic acid component in amounts that a daily dose of 30 mg to 2.0 g and particularly preferably 100 mg to 1.5 g, based on racemic or optically pure α-lipoic acid, correspond.

Formulation according to one of claims 1 to 11, characterized in that it is in addition to the lipoic acid component Formulation aids and in particular fillers, lubricants, flow aids, Mold release agents, plasticizers, blowing agents, stabilizers, dyes, Extenders, binders, disintegrants, wetting agents, flow agents or counter-adhesive.

Formulation according to claim 12, characterized in that the fillers as oxides of magnesium, aluminum, silicon or titanium, as microcrystalline Cellulose and cellulose powder, starches and their derivatives (e.g. Maltodextrins), lactose, mannitol and calcium diphosphate.

Formulation according to one of claims 12 or 13, characterized in that it contains stearates of aluminum and calcium, talc or silicone as lubricants.

Formulation according to one of claims 12 to 14, characterized in that the flow aids of the series magnesium stearate, colloidal silicon dioxide, talc or Aerosil come from.

Formulation according to one of claims 12 to 15, characterized in that it is a low molecular weight plasticizer Polyalkylene oxides, low molecular weight organic plasticizers such as glycerol, pentaerythritol, Glycerol monoacetate, diacetate or triacetate, propylene glycol, Contains sorbitol or sodium diethyl sulfonate succinate.

Formulation according to one of claims 12 to 16, characterized in that the dyes as azo dyes, (In) organic pigments or natural colorants are present.

Formulation according to one of claims 12 to 17, characterized in that they contain sugars (alcohols), polymers, Contains phosphates and surfactants as formulation auxiliaries.

Formulation according to one of claims 1 to 18, characterized in that the proportion by weight of the Liponsäwe component between 5.0 and 98.0% by weight and in particular between 20 and 70% by weight, based on pure α-lipoic acid.

Formulation according to one of claims 1 to 19, characterized in that it is self-applied.