DE10246340A1 - Kombinationspräparat aus Hyaluronsäure und mindestens einem Lokalanästhetikum und dessen Verwendung - Google Patents

Kombinationspräparat aus Hyaluronsäure und mindestens einem Lokalanästhetikum und dessen Verwendung Download PDF

Info

Publication number
DE10246340A1
DE10246340A1 DE10246340A DE10246340A DE10246340A1 DE 10246340 A1 DE10246340 A1 DE 10246340A1 DE 10246340 A DE10246340 A DE 10246340A DE 10246340 A DE10246340 A DE 10246340A DE 10246340 A1 DE10246340 A1 DE 10246340A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
combination preparation
preparation according
derivatives
additive
hyaluronic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE10246340A
Other languages
English (en)
Inventor
David Wohlrab
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wohlrab David Dr
Original Assignee
Wohlrab David Dr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32049197&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE10246340(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wohlrab David Dr filed Critical Wohlrab David Dr
Priority to DE10246340A priority Critical patent/DE10246340A1/de
Priority to US10/529,924 priority patent/US20060122147A1/en
Priority to EP03753479A priority patent/EP1545564B1/de
Priority to AT03753479T priority patent/ATE372122T1/de
Priority to DE50308131T priority patent/DE50308131D1/de
Priority to AU2003271660A priority patent/AU2003271660A1/en
Priority to PCT/EP2003/010822 priority patent/WO2004032943A1/de
Publication of DE10246340A1 publication Critical patent/DE10246340A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Kombinationspräparat, bestehend aus einem Wirkstoff A aus der Gruppe Hyaluronsäure, deren Salzen und Spaltprodukten, mindestens einem Wirkstoff B aus der Gruppe der Lokalanästhetika und deren Derivaten sowie gegebenenfalls weiteren Zusatzstoffen. Diese Kombinationspräparate finden Verwendung für die medizinische Behandlung von degenerativen und traumatischen Erkrankungen aller Gelenke, zur Behandlung von Gelenkknorpel- und Knorpelknochendefekten sowie Meniskus- und Bandscheibenläsionen wie z. B. Arthrose, Gelenkrheumatismus, Osteochondrosis dissecanz, flake fractures, Meniskusläsionen sowie zur Behandlung von Haut- bzw. Schleimhautveränderungen auch unter kosmetischen Gesichtspunkten.

Description

  • Die Erfindung betrifft ein Kombinationspräparat bestehend aus einem Wirkstoff A aus der Gruppe Hyaluronsäure, deren Salzen und Spaltprodukten, mindestens einem Wirkstoff B aus der Gruppe der Lokalanästhetika und deren Derivaten sowie gegebenenfalls weiteren Zusatzstoffen. Diese Kombinationspräparate finden Verwendung für die medizinische Behandlung von degenerativen und traumatischen Erkrankungen aller Gelenke, zur Behandlung von Gelenkknorpel- und Knorpelknochendefekten sowie Meniskus- und Bandscheibenläsionen wie z.B. Arthrose, Gelenkrheumatismus, Osteochondrosis dissecanz, flake fractures, Meniskusläsionen sowie zur Behandlung von Haut- bzw. Schleimhautveränderungen auch unter kosmetischen Gesichtspunkten.
  • Der chemische Name für Hyaluronsäure ist Hyaluronan. Seine chemische Struktur entspricht der Formel
    Figure 00020001
  • Ungeachtet der positiven klinischen Erfahrungen mit hochmolekularer Hyaluronsäure bzw. deren Salzen (Momasse >1×106 Dalton) ist die Kenntnis über den Wirkmechanismus unvollständig. Der bisherige Wissensstand weist intraartikulär applizierte Hyaluronsäure als ein Schmier- und Gleitmittel aus (A. Lussier et al. (1996); J Rheumatol. 23, 1579-1585; D. Scale et al.(1994); Current Therapeutic Research. 55, 220-232; M. Wobig et al. (1998) Clinical Therapeutics. 20, 410-423). Des Weiteren wurde nachgewiesen, daß Hyaluronsäure intraartikulär entzündungshemmende Eigenschaften besitzt (K.W.Marshall (1997) Today's Therapeutic Trends. 15, 99-108; K.W.Marshall (2000) Curr. Opin.Rheumatol. 12, 468-474).
  • Die Arthrose beginnt mit einer initialen Schädigung des Knorpelgewebes aufgrund verschiedener Ursachen. Dies hat eine reaktive Synovialitis zur Folge, welche ihrerseits sowohl pathologische Veränderungen der Synovialflüssigkeit, d.h. Abnahme der Konzentration und des Molekulargewichtes der Hyaluronsäure, sowie die Freisetzung von Entzündungsmediatoren bewirkt. Dies führt zu einer sekundären Knorpelschädigung und damit letztendlich zur Arthrose, welche neben dem Knorpelgewebe auch alle anderen Gelenkstrukturen betrifft (J.P.Pelletier et al. (1993) J Rheumatol. 20, 19-24).
  • Es ist bekannt, daß intraartikulär applizierte Hyaluronsäure zur Verbesserung der Gelenkbeweglichkeit, zur Schmerzreduktion, zur Hemmung der Entzündungsprozesse und unter in vitro Bedingungen zur Steigerung der Chondrozyten-Proliferation führt (K.Kawasaki et al. (1999) Cell Physiol. 179, 142-148; D. Wohlrab et al. (2000) hylan news. 2; 2-5).
    •
  • Ausgehend hiervon war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Kombinationspräparat bereitzustellen, daß in vielfältiger Form applizierbar ist und bei dem die Wirkstoffe gezielt retardiert freigesetzt werden können.
  • Diese Aufgabe wird durch das Kombinationspräparat mit den Merkmalen des Anspruchs 1 gelöst. Die Verwendung des Kombinationspräparats wird in Anspruch 15 beschrieben. Die weiteren abhängigen Ansprüche zeigen vorteilhafte Weiterbildungen auf.
  • Erfindungsgemäß wird ein Kombinationspräparat bereit gestellt, daß aus einem Wirkstoff A aus der Gruppe Hyaluronsäure, deren physiologischen Salzen und Spaltprodukten, mindestens einem Wirkstoff B aus der Gruppe der Lokalanästhetika und deren Derivaten sowie gegebenenfalls weiteren Zusatzstoffen besteht.
  • Es wurde festgestellt, daß durch die erhebliche Molekülgröße der Hyaluronsäure (1 – 6×106 Da) diese mehrfach gespalten werden muss, bevor sie den intraartikulären Raum verlassen und abgebaut bzw. in Knorpelgewebe eingebaut werden kann. Diese Spaltungsprozesse nehmen in Abhängigkeit von der Molmasse der Hyaluronsäure Stunden bis mehrere Tage in Anspruch.
  • Aufgrund dieser im Vergleich zu anderen niedermolekularen Substanzen, wie es z.B. Lokalanästhetika sind, verlängerten intraartikulären Verweildauer eignet sich hochmolekulare Hyaluronsäure, deren Salze oder Spaltprodukte als Träger für Substanzen, welche ohne derartige Bindung an ein Trägermolekül eine deutlich verkürzte intraartikuläre Verweildauer und damit eine sehr kurze Wirkdauer aufweisen.
  • Als galenische Formulierung kommen sämtliche aus dem Stand der Technik bekannten Formulierungen in Frage. Hierzu zählen insbesondere intraartikulär, intradiscal, subcutan, intracutan oder topisch anwendbare galenische Formulierungen.
  • Vorzugsweise werden als Wirkstoff A Verbindungen aus der Gruppe Hyaluronsäure, deren Salzen und Spaltprodukte und als Wirkstoff B Verbindungen aus der Gruppe der Lokalanästhetika und deren Derivaten Verbindungen gewählt, die untereinander eine chemische oder physikalische Bindung aufweisen, wobei der Wirkstoff B retardiert freisetzbar ist. Der pH-Wert der Formulierung ermöglicht dabei eine optimale Bindung zwischen den beiden Wirkstoffen und die Freigabe des Wirkstoffes B kann über die Veränderung des pH-Wertes des Umgebungsmediums gesteuert werden.
  • Vorzugsweise ist der Wirkstoff A in dem Kombinationspräparat in einer Konzentration zwischen 0,001 und 5 Gew.-% oder bevorzugt zwischen 0,2 und 2,0 Gew.-% enthalten. Der Wirkstoff B ist vorzugsweise in einer Konzentration zwischen 0,001 und 20 Gew.- %, bevorzugt zwischen 0,001 und 5,0 Gew.-% enthalten.
  • Weiterhin können in dem Kombinationspräparat weitere Zusatzstoffe enthalten sein. Hierzu zählen beispielsweise Substanzen mit Radikalfänger-Eigenschaften, insbesondere Tocopherolderivate oder Ascorbinsäurederivate. Des Weiteren können Substanzen des hyalinen Knorpelgewebes eingesetzt werden, insbesondere Glucosaminsulfatderivate oder Chondroitinsulfatderivate. Weiterhin können Substanzen mit steroidaler und corticosteroidaler Wirkung eingesetzt werden, insbesondere Glucocorticoide. Als Zusatzstoffe kommen weiterhin nicht-Steroidale Antiphlogistika, die auch als Anti-Rheumatika bezeichnet werden, insbesondere Indometacin, Dichlorphenac oder Salicylsäurederivate und Analgetica, insbesondere Oxicame, Anilin- oder Anthranilsäurederivate in Frage. Das Kombinationspräparat kann als Zusatzstoff ebenfalls Substanzen mit hemmender Wirkung auf die Prostaglandinsynthese, insbesondere Lipoxygenase-Hemmer, Cyclooxygenase-Hemmer und Phospholipase-A2-Hemmer. Ebenso kommen als Zusatzstoffe Wachstumsfaktoren, insbesondere Retinol oder Bone Morphogenetic Proteins (BMP's), Vitamine, insbesondere Vitamin A, C, B12 oder Biotin, Antioxidantien, insbesondere Flavonoide oder Glutathion, und Substanzen mit wasserbindenden Eigenschaften, insbesondere Harnstoff oder Arginin in Frage.
  • Das Kombinationspräparat kann als beliebige galenische Formulierung, z.B. als Lösung, Suspension, Emulsion, Paste, Salbe, Gel, Creme, Lotion, Lack, Puder, Seife, tensidhaltiges Reinigungspräparat, Öl, Lippenstift, Lippenpflegestift, Mascara, Eyeliner, Lidschatten, Rouge, Puder-, Emulsions- oder Wachs-Make ups, Sonnenschutz-, Prä- und Aftersun-Präparate oder als Spray hergestellt werden.
  • Die Anwendung des Kombinationspräparats kann sowohl am Menschen als auch an Tieren erfolgen. Die erfindungsgemäßen Kombinationspräparate können sowohl in der Human- und Veterinärmedizin sowie in der Kosmetik angewendet werden.
  • Die Anwendungsgebiete der Kombinationspräparate betreffen die human- und veterinärmedizinische Therapie, Prophylaxe und/oder Metaphylaxe von degenerativen oder traumatischen Gelenkerkrankungen und Gelenkfunktionsstörungen, Gelenkknorpel- und Knorpelknochendefekten, Meniskus- und Bandscheibenerkrankungen. Hierzu zählen beispielsweise die Steigerung der Chondrozyten-Proliferation, die Stabilisierung und/oder Regeneration von Gelenkstrukturen, insbesondere des Gelenkknorpels und der Menisci, die Steigerung der Gelenkbeweglichkeit und die Hemmung von Entzündungsprozessen.
  • Ebenso kann das Kombinationspräparat allerdings auch zur Behandlung von Haut- oder Schleimhautveränderungen sowohl unter medizinischen wie kosmetischen Gesichtspunkten eingesetzt werden.
  • Erfindungsgemäß wird ebenso die Verwendung mindestens eines Wirkstoffes A aus der Gruppe Hyaluronsäure, deren Salzen und Spaltprodukten in Kombination mit mindestens einem Wirkstoff B aus der Gruppe der Lokalanästhetika und deren Derivaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur human- und veterinärmedizinischen Therapie, Prophylaxe und/oder Metaphylaxe von Gelenkerkrankungen und Gelenkfunktionsstörungen beansprucht.
  • Die Erfindung soll anhand der folgenden Beispiele und Figuren erläutert werden, ohne sie darauf zu beschränken.
    •
  • Beispiel 1:
  • Physiologische Verträglichkeit der erfindungsgemäßen galenischen Formulierungen
  • Herstellung:
  • Lidocainhydrochlorid (Universitätsapotheke der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg) und Hyaluronsäure (Aqua Biochem, Dessau) (MG 1,5×106 Da lagen primär in Pulverform vor. Zur Herstellung von 2%-igen Stammlösungen wurden entsprechende Mengen in RPMI-Medium (Seromed, Berlin) gelöst und anschließend steril filtriert. Zur Herstellung eines Lidocain-Hyaluronsäure-Gemisches wurden diese Stammlösungen zu gleichen Teilen vermischt. Die Substanzzugabe zur Zellkultur erfolgte am 10. Kulturtag beim Mediumwechsel. Hier wurden entsprechende Mengen der Testsubstanzen (Stammlösungen) zugegeben, so daß eine jeweilige Endkonzentration von 5×10–5 mmol/l erreicht wurde.
  • Präparation des biologischen Materials:
  • Die Untersuchungen erfolgten an humanen Chondrozyten, welche aus arthrotisch verändertem Kniegelenksknorpel isoliert wurden. Das Knorpelgewebe entstammte den bei der Implantation von Knietotalendoprothesen resizierten femoralen Gelenkflächen. Es wurde ausschließlich arthrotisch verändertes Knorpelgewebe von drei verschiedenen Spendern ohne bekannte relevante Nebenerkrankungen, insbesondere ohne rheumatoide Arthritis, verwandt.
  • Die intraoperativ gewonnenen Knochen-Knorpelfragmente wurden zunächst in steriles L15 Medium (Seromed, Berlin) als Transportmedium überführt. Anschließend erfolgte unter sterilen Bedingungen die Ablösung des Knorpelgewebes vom subchondralen Knochen mittels Skalpell sowie eine scharfe Durchtrennung des Gewebes in ca. 1mm3 große Stücke. Die enzymatische Isolierung der Chondrozyten aus den Knorpelstücken erfolgte mittels Pronase und Kollagenase A (Boehringer Mannheim) über eine Zeitspanne von 16 Stunden.
  • Versuchsbedingungen:
  • Die isolierten Chondrozyten wurden in 24-er well Platten in RPMI-Medium (Seromed, Berlin) unter Zusatz verschiedener Antibiotika bei 37°C und 5% Kohlendioxid im Brutschrank als Monolayerkultur kultiviert. Der Mediumwechsel erfolgte alle 2 Tage. Nach 10 Kulturtagen erfolgte letztmalig ein Mediumwechsel und hierbei die Zugabe der jeweiligen Testsubstanzen, welche im Kulturmedium gelöst wurden. Zusätzlich wurde jeweils eine unbehandelte Chondrozytenpopulation als Kontrolle mitgeführt.
  • Versuchsdurchführung:
  • Die Messung des 3H-Thymidineinbaus als Maß für die DNA-Syntheseleistung erfolgte 24, 48 bzw. 72 Stunden nach Substanzzugabe. Am Ende der Kulturdauer wurde zu der Zellkultur je well 20 μl 3H-methyl-Thymidin (spezifische Aktivität 60,3 Ci/mmol; American Radiolabeled Chemicals Inc., St. Louis, USA) zugegeben. Zwei Stunden nach 3H-Thymidinzugabe wurde das Medium aus den Kammern mit Hilfe eines Cell Harvesters (Berthold GmbH, Bad Wildbad) abgesaugt. Jede Kulturkammer wurde mit 200 μl Trypsin beschickt und nach 20 Minuten wurde die Zellsuspension über einen Filter abgesaugt. Anschließend erfolgte die Messung der Radioaktivität der Zellen im Filterpapier mit Hilfe eines Flüssigkeitsszintillationszählers (WINSPECTRAL 1414, Wallace-ADL GmbH, Freiburg, Deutschland).
  • Die Ergebnisse für die physiologische Verträglichkeit der erfindungsgemäßen galenischen Formulierungen sind in 1 dargestellt.
  • 1 zeigt den Einfluss von Hyaluronsäure (Hys) (1,5×106 Da, 5×10–5 mmol/l) , Lidocain (Lido) (5×10–5 mmol/l) und Hyaluronsäure-Lidocain-Gemisch (Hys + Lido) (je 5×10–5 mmol/l) auf den 3H-Thymidineinbau von in vitro kultivierten humanen Chondrozyten (N=3) nach 48 h Inkubationszeit. Jeder Messwert ist der Mittelwert von 8 Einzelmessungen.
  • Beispiel 2:
  • Beeinflussung der Proliferation humaner Chondrozyten durch Lidocain
  • Herstellung:
  • Lidocainhydrochlorid (Universitätsapotheke der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg) lag primär in Pulverform vor. Dieses wurde in entsprechender Menge in RPMI-Medium (Seromed, Berlin) gelöst, so daß eine Endkonzentration von 0,1 mmol/l Lidocain vorlag. Anschließend erfolgte die Sterilfiltration. Die Substanzzugabe zur Zellkultur erfolgte ab dem 2. Kulturtag bei jedem Mediumwechsel. Hier wurden entsprechende Mengen der Testsubstanzen (Stammlösungen) zugegeben, so daß eine jeweilige Endkonzentration von 5×10–5mmol/l erreicht wurde.
  • Präparation des biologischen Materials
  • Die Präparation des Knorpelgewebes und der daraus isolierten Chondrozyten erfolgte analog den in Beispiel 1 dargestellten Methoden.
  • Versuchsbedingungen:
  • Die isolierten Chondrozyten wurden in 24-er well Platten in RPMI-Medium (Seromed, Berlin) unter Zusatz verschiedener Antibiotika bei 37°C und 5% Kohlendioxid im Brutschrank als Monolayerkultur kultiviert. Der Mediumwechsel erfolgte alle 2 Tage. Ab dem ersten Mediumwechsel erfolgte die Zugabe des Lidocains im Zellkulturmedium in einer Konzentration 0,1 mmol/l. Zusätzlich wurde jeweils eine unbehandelte Chondrozytenpopulation als Kontrolle mitgeführt. Die Kulturdauer betrug 6, 12 bzw. 18 Tage.
  • Versuchsdurchführung:
  • Die Messung des 3H-Thymidineinbaus als Maß für die DNA-Syntheseleistung erfolgte am jeweiligen Ende der Kulturdauer analog dem im Beispiel 1 dargestellten Verfahren. Die Ergebnisse der Untersuchungen sind in 2 dargestellt.
  • 2 zeigt den Einfluß von Lidocain (0,1 mmol/l) auf den 3H-Thymidineinbau von in vitro kultivierten humanen Chondrozyten (N=6). Substanzzugabe am 2. Kulturtag. Jeder Messwert ist der Mittelwert von 8 Einzelmessungen
  • Beispiel 3
  • Die optimale Bindung des Lokalanästhetikums bzw. der Lokalanästhetika oder den Derivaten dieser Verbindungen an Hyaluronsäure und/oder den physiologisch verträglichen Salzen der Hyaluronsäure sowie von Spaltprodukten dieser Verbindungen am Beispiel des Lidocains.
  • Tabelle 1 zeigt nachfolgend den Anteil an freiem Lidocain bei unterschiedlichen Lidocainkonzentrationen (Konz. Hyaluronsäure=0,05%)
    Figure 00110001
  • Experimentelle Bedingungen:
  • 3D CE System der Fa. Hewlett Packard mit fused silica Kapillare 40,0 (48,5) cm mit Innendurchmesser 50 μm, Temp.: 25°C, Druckinjektion: 50 mbar × sec, Spannung: +30 kV, W-Detektion: kathodenseitig bei λ = 195 nm und 200 nm, Injektionszeit: 200 sec. Durch die Injektionszeit wurden 7,5 cm der Kapillare mit der Probe gefüllt, um eine optimale Trennung der Peaks zu erreichen.
  • Anhand der elektrophoretischen Frontalanalyse konnte gezeigt werden, daß eine Wechselwirkung zwischen Hyaluronsäure (Hys) und Lidocain auftritt. Wenn gleiche prozentuale Anteile von Hys und Lidocain bzw. wenn prozentual weniger Lidocain als Hys vorliegt, wird der größte Anteil an Lidocain an Hys gebunden. Der Mechanismus der Wechselwirkung beruht auf einer Einlagerung des Lidocains in die helixartigen Knäuel der Hys, da auch bei pH-Wert 7,9, wenn Lidocain zur Hälfte undissoziiert vorliegt (pKs-Wert = 7,9 in Anwesenheit von Hys). Ausserdem sind ionische Bindungen an der Wechselwirkung beteiligt, da bei pH 6,9, wenn Lidocain vollständig dissoziiert vorliegt, weniger freies Lidocain detektiert werden konnte (außer bei einer Lidocainkonz. = 0,025%).
  • Beispiel 4
  • Retardierte Freisetzung des Lokalanästhetikums bzw. der Lokalanästhetika oder den Derivaten dieser Verbindung aus Formulierungen, die Hyaluronsäure und/oder den physiologisch verträglichen Salzen der Hyaluronsäure sowie von Spaltprodukten dieser Verbindungen enthalten, am Beispiel des Lidocains.
  • Tabelle 2 zeigt nachfolgend den Flux des Lidocains durch eine Dialysemembran mit und ohne Hyaluronsäure (Hys) im Donorkompartiment
    Figure 00120001
  • Experimentelle Bedingungen:
  • Diffusionszelle mit Diffusionsfläche (A) = 15,9 cm3 und einer Natrium-Cellulose-Xanthogenat(Nephrophan)Dialyse Membran, Volumen (V) des Donor(DK) und des Akzeptorkompartiments (AK) = 20 ml, Diffusionszeit = 4 h, Temp.: 37°C, Konzentration der Hys im Donorkompartiment = 0,25% und die Anfangskonzentration des Lidocains im Donorkompartiment = 0,05.
  • Berechnung des Fluxes:
    Figure 00130001
  • Dabei sind:
    CAK = Konzentration des Lidocains im AK und
    t = Diffusionszeit.
  • Anhand der Resultate, die in der Dialysezelle erhalten wurden, zeigte sich, daß der Flux des Lidocains durch diese Porenmembran bei Anwesenheit der Hys im Donorkompartiment erheblich reduziert wurde. Am stärksten ausgeprägt ist der Effekt bei pH = 9,0, dort liegt Lidocain weitgehend undisoziiert vor. Dies bestätigt die Resultate, die in Beispiel 3 beschrieben wurden, daß der Mechanismus der Wechselwirkung zwischen Lidocain und Hys auf einer Einlagerung des Lidocains in die helixartigen Knäuel der Hys beruht. Aber auch bei pH-Werten zwischen 6,9 und 7,7 ist eine starke Reduzierung des Lidocainfluxes zu beobachten. Das bestätigt, daß auch ionogene Bindungen and der Interaktion zwischen Lidocain und Hys beteiligt sind. Verschiebt man den pH-Wert in den sauren Bereich z.B. nach pH = 3,1, dort liegt die Hys weitgehend undissoziiert vor, wird der Lidocainflux weniger stark reduziert. Das zeigt deutlich, daß auch ionogene Bindungen an der Wechselwirkung beteiligt sind.
  • Insgesamt kann festgestellt werden, daß ein starker Retardeffekt hinsichtlich der Freisetzung des Lidocains aus dem Lidocain-Hys-Komplex erzielt werden kann. Dadurch kann die Wirkung des Lidocains in biologischen Systemen (z.B. im Kniegelenk) erheblich verlängert werden.

Claims (23)

  1. Kombinationspräparat bestehend aus mindestens einem Wirkstoff A aus der Gruppe Hyaluronsäure, deren Salzen und Spaltprodukten, mindestens einem Wirkstoff B aus der Gruppe der Lokalanästhetika und deren Derivaten sowie gegebenenfalls weiteren Zusatzstoffen.
  2. Kombinationspräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe A und B chemisch oder physikalisch aneinander gebunden sind, und dass Wirkstoff B retardiert freisetzbar ist.
  3. Kombinationspräparat nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff A in einer Konzentration zwischen 0,001 und 5 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0,2 und 2 Gew.-% enthalten ist.
  4. Kombinationspräparat nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff B in einer Konzentration zwischen 0,001 und 20 Gew.%, bevorzugt zwischen 0,001 und 5,0 Gew.-% enthalten ist.
  5. Kombinationspräparat nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Zusatzstoff Substanzen mit Radikalfängereigenschaften, insbesondere Tocopherolderivate und/oder Ascorbinsäurederivate, enthalten sind.
  6. Kombinationspräparat nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Zusatzstoff Substanzen des hyalinen Knorpelgewebes, insbesondere Glucosaminsulfatderivate und/oder Chondroitinsulfatderivate, enthalten sind.
  7. Kombinationspräparat nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Zusatzstoff Substanzen mit steroidaler oder corticosteroidaler Wirkung, insbesondere Glucocorticoide, enthalten sind.
  8. Kombinationspräparat nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Zusatzstoff nichtsteroidaler Antiphlogistika, insbesondere Indometacin, Dichlorphenac oder Salicylsäurederivate, enthalten sind.
  9. Kombinationspräparat nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Zusatzstoff Analgetika, insbesondere Oxicame, Anilin- oder Anthranilsäurederivate, enthalten sind.
  10. Kombinationspräparat nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Zusatzstoff Substanzen mit hemmender Wirkung auf die Prostaglandinsynthese, insbesondere Lipoxygenasehemmer, Cyclooxygenasehemmer und Phospholipase-A2-Hemmer, enthalten sind.
  11. Kombinationspräparat nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Zusatzstoff Wachstumsfaktoren, insbesondere Retinol oder Bone Morphogenetic Proteins (BMP"s), enthalten sind.
  12. Kombinationspräparat nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Zusatzstoff Vitamine, insbesondere Vitamin A, C, B12 oder Biotin, enthalten sind.
  13. Kombinationspräparat nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Zusatzstoff Antioxydantien, insbesondere Flavonoide oder Glutathion, enthalten sind.
  14. Kombinationspräparat nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Zusatzstoff Substanzen mit wasserbindenden Eigenschaften, insbesondere Harnstoff oder Arginin, enthalten sind.
  15. Verwendung des Kombinationspräparats nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche zur human- und veterinärmedizinischen Therapie, Prophylaxe und/oder Metaphylaxe von degenerativen oder traumatischen Gelenkerkrankungen und Gelenkfunktionsstörungen.
  16. Verwendung des Kombinationspräparats nach Anspruch 15 zur human- und veterinärmedizinischen Therapie, Prophylaxe und/oder Metaphylaxe von Gelenkknorpel- und Knorpelknochendefekten.
  17. Verwendung des Kombinationspräparats nach Anspruch 15 zur human- und veterinärmedizinischen Therapie, Prophylaxe und/oder Metaphylaxe von Meniskus- und Bandscheibenerkrankungen.
  18. Verwendung des Kombinationspräparats nach Anspruch 15 zur Steigerung der Chondrozytenproliferation.
  19. Verwendung des Kombinationspräparats nach Anspruch 15 zur Stabilisierung und/oder Regeneration von Gelenkstrukturen, insbesondere des Gelenkknorpels und des Meniskus.
  20. Verwendung des Kombinationspräparats nach Anspruch 15 zur Steigerung der Gelenkbeweglichkeit.
  21. Verwendung des Kombinationspräparats nach Anspruch 15 zur Hemmung von Entzündungsprozessen.
  22. Verwendung des Kombinationspräparats nach Anspruch 15 zur Behandlung von Haut- bzw. Schleimhautveränderungen.
  23. Verwendung von Hyaluronsäure, deren Salzen und Spaltprodukte in Kombination mit mindestens einem Wirkstoff aus der Gruppe der Lokalanästhetika und deren Derivate zur Herstellung eines Arzneimittels zur human- und veterinärmedizinischen Therapie, Prophylaxe und/oder Metaphylaxe von degerenativen oder traumatischen Gelenkerkrankungen und Gelenkfunktionsstörungen.
DE10246340A 2002-10-04 2002-10-04 Kombinationspräparat aus Hyaluronsäure und mindestens einem Lokalanästhetikum und dessen Verwendung Withdrawn DE10246340A1 (de)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10246340A DE10246340A1 (de) 2002-10-04 2002-10-04 Kombinationspräparat aus Hyaluronsäure und mindestens einem Lokalanästhetikum und dessen Verwendung
US10/529,924 US20060122147A1 (en) 2002-10-04 2003-09-09 Combination preparation of hyaluronic acid and at least oe local anesthetic and the use thereof
EP03753479A EP1545564B1 (de) 2002-10-04 2003-09-30 Kombinationspräparat aus hyaluronsäure und lidocain und dessen verwendung
AT03753479T ATE372122T1 (de) 2002-10-04 2003-09-30 Kombinationspräparat aus hyaluronsäure und lidocain und dessen verwendung
DE50308131T DE50308131D1 (de) 2002-10-04 2003-09-30 Kombinationspräparat aus hyaluronsäure und lidocain und dessen verwendung
AU2003271660A AU2003271660A1 (en) 2002-10-04 2003-09-30 Combination preparation of hyaluronic acid and at least one local anesthetic and the use thereof
PCT/EP2003/010822 WO2004032943A1 (de) 2002-10-04 2003-09-30 Kombinationspräparat aus hyaluronsäure und mindestens einem, lokalanästhetikum und dessen verwendung

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10246340A DE10246340A1 (de) 2002-10-04 2002-10-04 Kombinationspräparat aus Hyaluronsäure und mindestens einem Lokalanästhetikum und dessen Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE10246340A1 true DE10246340A1 (de) 2004-04-29

Family

ID=32049197

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE10246340A Withdrawn DE10246340A1 (de) 2002-10-04 2002-10-04 Kombinationspräparat aus Hyaluronsäure und mindestens einem Lokalanästhetikum und dessen Verwendung
DE50308131T Expired - Fee Related DE50308131D1 (de) 2002-10-04 2003-09-30 Kombinationspräparat aus hyaluronsäure und lidocain und dessen verwendung

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE50308131T Expired - Fee Related DE50308131D1 (de) 2002-10-04 2003-09-30 Kombinationspräparat aus hyaluronsäure und lidocain und dessen verwendung

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20060122147A1 (de)
EP (1) EP1545564B1 (de)
AT (1) ATE372122T1 (de)
AU (1) AU2003271660A1 (de)
DE (2) DE10246340A1 (de)
WO (1) WO2004032943A1 (de)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100518152B1 (ko) * 2002-05-09 2005-09-29 메디제네스(주) 혈장 또는 혈청을 함유한 창상 치료용 약학 조성물
US7338433B2 (en) 2002-08-13 2008-03-04 Allergan, Inc. Remotely adjustable gastric banding method
DE60331457D1 (de) 2002-08-28 2010-04-08 Allergan Inc Ermüdungsfeste magenbandvorrichtung
FR2861734B1 (fr) 2003-04-10 2006-04-14 Corneal Ind Reticulation de polysaccharides de faible et forte masse moleculaire; preparation d'hydrogels monophasiques injectables; polysaccharides et hydrogels obtenus
PL380451A1 (pl) 2004-01-23 2007-02-05 Allergan, Inc. Jednoelementowa regulowana opaska żołądkowa, mocowana z możliwością zwolnienia
MXPA06010204A (es) 2004-03-08 2007-03-07 Endoart Sa Sistema de cierre para organos tubulares.
ES2368149T3 (es) 2004-03-18 2011-11-14 Allergan, Inc. Aparato para el ajuste del volumen de globos intragástricos.
US8251888B2 (en) 2005-04-13 2012-08-28 Mitchell Steven Roslin Artificial gastric valve
ITPD20050207A1 (it) 2005-07-07 2007-01-08 Fidia Farmaceutici Nuove composizioni farmaceutiche contenenti acido ialuronico e collagenas nel trattamento topico di ferite, ustioni ed ulcere
US7323184B2 (en) * 2005-08-22 2008-01-29 Healagenics, Inc. Compositions and methods for the treatment of wounds and the reduction of scar formation
US8043206B2 (en) 2006-01-04 2011-10-25 Allergan, Inc. Self-regulating gastric band with pressure data processing
US7798954B2 (en) 2006-01-04 2010-09-21 Allergan, Inc. Hydraulic gastric band with collapsible reservoir
EP2152743A2 (de) * 2007-05-23 2010-02-17 Allergan, Inc. Quervernetztes collagen und anwendungen davon
US20100150881A1 (en) * 2007-06-01 2010-06-17 Lanx, Inc. Compositions and Methods for Use of Scar Tissue in Repair of Weight Bearing Surfaces
US8318695B2 (en) * 2007-07-30 2012-11-27 Allergan, Inc. Tunably crosslinked polysaccharide compositions
US8697044B2 (en) 2007-10-09 2014-04-15 Allergan, Inc. Crossed-linked hyaluronic acid and collagen and uses thereof
JP5670196B2 (ja) 2007-11-16 2015-02-18 バイセプト セラピューティクス、インク． 紫斑を治療する組成物および方法
US20090143348A1 (en) * 2007-11-30 2009-06-04 Ahmet Tezel Polysaccharide gel compositions and methods for sustained delivery of drugs
US8394782B2 (en) * 2007-11-30 2013-03-12 Allergan, Inc. Polysaccharide gel formulation having increased longevity
US8394784B2 (en) * 2007-11-30 2013-03-12 Allergan, Inc. Polysaccharide gel formulation having multi-stage bioactive agent delivery
US20110104253A1 (en) * 2008-01-18 2011-05-05 Horst Kief Agent for intra-articular injection
US8357795B2 (en) 2008-08-04 2013-01-22 Allergan, Inc. Hyaluronic acid-based gels including lidocaine
ES2829971T3 (es) 2008-09-02 2021-06-02 Tautona Group Lp Hilos de ácido hialurónico y/o derivados de los mismos, métodos para fabricar los mismos y usos de los mismos
US9149319B2 (en) 2008-09-23 2015-10-06 Lanx, Llc Methods and compositions for stabilization of a vertebra
US8317677B2 (en) 2008-10-06 2012-11-27 Allergan, Inc. Mechanical gastric band with cushions
US20100305397A1 (en) * 2008-10-06 2010-12-02 Allergan Medical Sarl Hydraulic-mechanical gastric band
IT1391251B1 (it) * 2008-10-15 2011-12-01 Innovative Nutrition & Pharma Srl Composizione per il trattamento delle patologie articolari
US20100185049A1 (en) 2008-10-22 2010-07-22 Allergan, Inc. Dome and screw valves for remotely adjustable gastric banding systems
FR2938187B1 (fr) * 2008-11-07 2012-08-17 Anteis Sa Composition injectable a base d'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, de polyols et de lidocaine, sterilisee a la chaleur
US8390326B2 (en) * 2009-05-05 2013-03-05 William Marsh Rice University Method for fabrication of a semiconductor element and structure thereof
US20110172180A1 (en) 2010-01-13 2011-07-14 Allergan Industrie. Sas Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use
US20110171286A1 (en) * 2010-01-13 2011-07-14 Allergan, Inc. Hyaluronic acid compositions for dermatological use
US9114188B2 (en) 2010-01-13 2015-08-25 Allergan, Industrie, S.A.S. Stable hydrogel compositions including additives
US20110171311A1 (en) * 2010-01-13 2011-07-14 Allergan Industrie, Sas Stable hydrogel compositions including additives
US8758221B2 (en) 2010-02-24 2014-06-24 Apollo Endosurgery, Inc. Source reservoir with potential energy for remotely adjustable gastric banding system
US8840541B2 (en) * 2010-02-25 2014-09-23 Apollo Endosurgery, Inc. Pressure sensing gastric banding system
FR2957254B1 (fr) 2010-03-12 2016-10-14 Allergan Ind Sas Compositions fluides pour ameliorer les etats de la peau
PL2550027T5 (pl) 2010-03-22 2019-07-31 Allergan, Inc. Polisacharydowe i białkowo-polisacharydowe usieciowane hydrożele do powiększania tkanek miękkich
US9028394B2 (en) 2010-04-29 2015-05-12 Apollo Endosurgery, Inc. Self-adjusting mechanical gastric band
US9044298B2 (en) 2010-04-29 2015-06-02 Apollo Endosurgery, Inc. Self-adjusting gastric band
US20110270024A1 (en) 2010-04-29 2011-11-03 Allergan, Inc. Self-adjusting gastric band having various compliant components
US20110270025A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Allergan, Inc. Remotely powered remotely adjustable gastric band system
US8517915B2 (en) 2010-06-10 2013-08-27 Allergan, Inc. Remotely adjustable gastric banding system
US9005605B2 (en) 2010-08-19 2015-04-14 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US8883139B2 (en) 2010-08-19 2014-11-11 Allergan Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US8697057B2 (en) 2010-08-19 2014-04-15 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US8889123B2 (en) 2010-08-19 2014-11-18 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US20120059216A1 (en) 2010-09-07 2012-03-08 Allergan, Inc. Remotely adjustable gastric banding system
US8961393B2 (en) 2010-11-15 2015-02-24 Apollo Endosurgery, Inc. Gastric band devices and drive systems
RU2463986C2 (ru) * 2010-12-13 2012-10-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский научный центр "Восстановительная травматология и ортопедия" имени академика Г.А. Илизарова" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ФГБУ "РНЦ "ВТО" им. акад. Г.А. Илизарова" Минздравсоцразвития России) Способ стимуляции репаративных процессов при лечении внутрисуставных переломов
US8524662B2 (en) 2010-12-28 2013-09-03 Depuy Mitek, Llc Compositions and methods for treating joints
US8398611B2 (en) 2010-12-28 2013-03-19 Depuy Mitek, Inc. Compositions and methods for treating joints
US8455436B2 (en) 2010-12-28 2013-06-04 Depuy Mitek, Llc Compositions and methods for treating joints
EP2484387A1 (de) * 2011-02-03 2012-08-08 Q-Med AB Hyaluronsäurezusammensetzung
US9393263B2 (en) 2011-06-03 2016-07-19 Allergan, Inc. Dermal filler compositions including antioxidants
CN107412002A (zh) 2011-06-03 2017-12-01 阿勒根公司 包括抗氧化剂的皮肤填充剂组合物
US9408797B2 (en) 2011-06-03 2016-08-09 Allergan, Inc. Dermal filler compositions for fine line treatment
US20130096081A1 (en) 2011-06-03 2013-04-18 Allergan, Inc. Dermal filler compositions
US8623839B2 (en) * 2011-06-30 2014-01-07 Depuy Mitek, Llc Compositions and methods for stabilized polysaccharide formulations
US9662422B2 (en) 2011-09-06 2017-05-30 Allergan, Inc. Crosslinked hyaluronic acid-collagen gels for improving tissue graft viability and soft tissue augmentation
US20130244943A1 (en) 2011-09-06 2013-09-19 Allergan, Inc. Hyaluronic acid-collagen matrices for dermal filling and volumizing applications
EP2581079B1 (de) 2011-10-11 2016-12-07 BioPolymer GmbH & Co. KG Kombination aus Hyaluronsäure und Prilocain
US8876694B2 (en) 2011-12-07 2014-11-04 Apollo Endosurgery, Inc. Tube connector with a guiding tip
US8961394B2 (en) 2011-12-20 2015-02-24 Apollo Endosurgery, Inc. Self-sealing fluid joint for use with a gastric band
ITMI20131028A1 (it) * 2013-06-20 2014-12-21 Italfarmaco Spa Arginina e/o citrullina per uso nel trattamento e/o nella prevenzione dell'artrosi
US9421198B2 (en) 2013-07-30 2016-08-23 Teoxane Composition comprising hyaluronic acid and mepivacaine
US10722444B2 (en) 2014-09-30 2020-07-28 Allergan Industrie, Sas Stable hydrogel compositions including additives
US9682099B2 (en) 2015-01-20 2017-06-20 DePuy Synthes Products, Inc. Compositions and methods for treating joints
EP3250251A1 (de) * 2015-01-28 2017-12-06 Allergan, Inc. Gelenkfettkörperformulierungen und verfahren zur verwendung davon
WO2016128783A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Allergan Industrie Sas Compositions and methods for improving skin appearance
US10004824B2 (en) 2015-05-11 2018-06-26 Laboratoires Vivacy Compositions comprising at least one polyol and at least one anesthetic
KR102493003B1 (ko) * 2022-05-09 2023-01-27 구태훈 히알루론산과 리도카인을 포함하는 관절활액 보충재용 조성물

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69116184T2 (de) * 1990-02-21 1996-06-05 Ricerfarma Srl Topisch anwendbare Zusammensetzungen auf der Basis von hoch molekularer Hyaluronsäure zur Behandlung von Entzündungen der Mundhöhle, zu deren Hygiene und kosmetischer Behandlung
WO1998041171A1 (en) * 1997-03-18 1998-09-24 Galin Miles A Controlled release of pharmaceuticals in the anterior chamber of the eye
WO2000037047A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-29 Per Julius Nielsen Composition set and kit for use in intraocular surgery
DE10209966A1 (de) * 2001-11-12 2003-05-22 Johannes Reinmueller Pharmazeutische Anwendungen von Hyaluronsäure-Präparaten

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4303676A (en) * 1980-03-21 1981-12-01 Balazs Endre A Hyaluronate based compositions and cosmetic formulations containing same
CA1340994C (en) * 1989-09-21 2000-05-16 Rudolf Edgar Dr. Falk Treatment of conditions and disease
US5834444A (en) * 1991-07-03 1998-11-10 Hyal Pharmaceutical Corporation Hyaluronic acid and salts thereof inhibit arterial restenosis
US5866142A (en) * 1995-07-20 1999-02-02 Riordan; Neil H. Skin treatment system
US5571503A (en) * 1995-08-01 1996-11-05 Mausner; Jack Anti-pollution cosmetic composition
JP2000502714A (ja) * 1996-01-11 2000-03-07 ハイアル ファーマスティカル コーポレイション ヒアルロン酸の型の有効量の経口投与
CA2266622C (en) * 1996-09-27 2006-08-15 Hyal Pharmaceutical Corporation Hyaluronic drug delivery system
IT1287967B1 (it) * 1996-10-17 1998-09-10 Fidia Spa In Amministrazione S Preparazioni farmaceutiche per uso anestetico locale
AU1865100A (en) * 1998-12-23 2000-07-31 Esparma Gmbh Hyaluronate lyase used for promoting penetration in topical agents
US6924273B2 (en) * 2000-10-03 2005-08-02 Scott W. Pierce Chondroprotective/restorative compositions and methods of use thereof

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69116184T2 (de) * 1990-02-21 1996-06-05 Ricerfarma Srl Topisch anwendbare Zusammensetzungen auf der Basis von hoch molekularer Hyaluronsäure zur Behandlung von Entzündungen der Mundhöhle, zu deren Hygiene und kosmetischer Behandlung
WO1998041171A1 (en) * 1997-03-18 1998-09-24 Galin Miles A Controlled release of pharmaceuticals in the anterior chamber of the eye
EP1027015A1 (de) * 1997-03-18 2000-08-16 Miles A. Galin Kontrollierte abgabe von pharmazeutika in der vorderen augenkammer
WO2000037047A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-29 Per Julius Nielsen Composition set and kit for use in intraocular surgery
DE10209966A1 (de) * 2001-11-12 2003-05-22 Johannes Reinmueller Pharmazeutische Anwendungen von Hyaluronsäure-Präparaten

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Anesth. Analg. 1996, 83, 1244-1250 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP1545564B1 (de) 2007-09-05
DE50308131D1 (de) 2007-10-18
US20060122147A1 (en) 2006-06-08
EP1545564A1 (de) 2005-06-29
ATE372122T1 (de) 2007-09-15
WO2004032943A1 (de) 2004-04-22
AU2003271660A1 (en) 2004-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE10246340A1 (de) Kombinationspräparat aus Hyaluronsäure und mindestens einem Lokalanästhetikum und dessen Verwendung
EP2214658B1 (de) Osmolythaltige zubereitung zur anwendung bei trockenen schleimhäuten
DE69434739T2 (de) Menschliche Knochen-morphogenetische Proteine zur Verwendung bei neuronaler Rehgeneration
DE69732049T2 (de) Pharmazeutische zubereitungen, enthaltend salze von hyaluronsäure und lokalanästhetika
DE69932939T2 (de) Fulvinsäure und dessen verwendung zur behandlung von diversen krankheitszuständen
CN112770729B (zh) 干细胞来源外排体的冻干制剂和包含其作为活性成分的抗炎组合物
EP1658040A2 (de) K rperpflegemittel mit silber und zink
DE69833333T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend geweihextrakte von cervus nippon mit wachstumsstimulierender aktivität auf hematopoietische stammzellen und megakaryozyten
EP0582239A1 (de) Pharmazeutische und/oder kosmetische Zubereitung sowie die Verwendung einer derartigen Zubereitung
CH685099A5 (de) Pharmazeutisches Präparat für die intranasale Anwendung.
EP0130550A2 (de) Auf Schleimhäute des Mundes, der Nase und/oder des Rachens wirkende Arzneimittel auf der Basis von Heparin und Tensiden
DE4321444A1 (de) Pharmazeutische Zubereitung
DE1620629C3 (de) Verwendung eines Salzes von 2-Merkaptoäthansulf onsäure zur Herstellung von Mukolytica
RU2326681C2 (ru) Средство для лечения гнойно-воспалительных процессов кожи и слизистых оболочек различной этиологии
DE102005061246A1 (de) Präparate mit niedermolekularen Substanzen aus Dipteren zur Behandlung von Wunden
DE19810999A1 (de) Verwendung von Sphingosin, Sphingosin-1-Phosphat, Sphingosin-1-Phosphat-Derivaten und/oder deren Gemischen zur Behandlung von entzündlichen Hautkrankheiten
DE4429735C2 (de) Pflanzlicher Redoxkatalysator, Mittel zur Behandlung immunbiologischer Zellbelastungsschwächen und Verfahren zu dessen Herstellung
DE10311889B4 (de) Zellpräparat und Verwendung des Präparats zur Behandlung von Gelenken und Knorpeldefekten, sowie Verfahren zur Herstellung
DE4300969A1 (de)
DE4028487A1 (de) Entzuendung- und schmerzhemmendes nervenmittel
DE2401450A1 (de) Pharmazeutische zusammensetzung zur linderung von hautproliferationserkrankungen
CH690816A5 (de) Verwendung eines Teil- oder Vollextrates aus nicht fermentierter Camellia sinensis L. zur Herstellung eines Medikamentes, eines Medizinproduktes, eines kosmetischen Präparates oder eines Nahrungsergänzungsproduktes.
DE19848597C2 (de) Zubereitung aus Calciumhydroxid, einem zwei- oder mehrwertigen Alkohol und einem fetten Öl vegetarischen oder animalischen Ursprungs und seine Verwendung zur Kollagenneubildung
EP1305016B1 (de) Verwendung von n-oleoylethanolamin zur behandlung der schuppenflechte (psoriasis)
EP2244693B1 (de) Mittel zur intraartikulären injektion

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
8130 Withdrawal