DE10225932B4 - Bildgebendes Verfahren und Vorrichtung zu dessen Durchführung - Google Patents
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Abstract
Bildgebendes
Verfahren zur gleichzeitigen Bestimmung von in vivo Verteilungen
biolumineszenter und/oder fluoreszenter Marker und radioaktiver
Marker unter gleichen Projektionswinkeln, wobei die Verteilung der
biolumineszenten und/oder fluoreszenten Marker durch separaten Nachweis
von Photonen mit einer ersten mittleren Energie, die die biolumineszenten
und/oder fluoreszenten Marker emittieren, mittels mindestens einem
ersten Detektor bestimmt wird und die Verteilung der radioaktiven Marker
durch gleichzeitigen separaten Nachweis von Photonen mit einer zweiten
mittleren Energie, die die radioaktiven Marker emittieren, mittels
mindestens einem zweiten Detektor bestimmt wird.
Description
- Die Erfindung betrifft ein bildgebendes Verfahren zur Bestimmung von in vivo Verteilungen biolumineszenter, fluoreszenter und radioaktiver Marker. Ferner bezieht sie sich auf eine Vorrichtung zur Durchführung des bildgebenden Verfahrens.
- Die qualitative und quantitative Erfassung von morphologischen, funktionellen und biochemischen Parametern unter Benutzung bildgebender Verfahren ist Grundlage diverser medizinischer Forschungs- und Anwendungsgebiete. Bekannte, unter anderem in der Tumorforschung eingesetzte, bildgebende Verfahren sind zum Beispiel die Einzelphotonenemissions-Computertomographie (SPECT) unter Einsatz von Radionukliden oder optische Technologien unter Verwendung von Fluoreszenz oder Biolumineszenz.
- Bei der Einzelphotonenemissions-Computertomographie werden dem zu untersuchenden Tier oder Menschen radioaktive Marker injiziert, die sich in Abhängigkeit von den sie transportierenden biologischen Trägern in bestimmten Organen oder Gewebearten des Tieres/Menschen konzentrieren. Die radioaktiven Marker geben radioaktive Strahlung (γ-Strahlung) ab, deren Intensität in einem bestimmten Bereich des zu untersuchenden Subjekts von der Konzentration des Markers in diesem Bereich abhängt. Die radioaktive Strahlung wird mittels einer γ-Kamera oder Szintillations-Kamera detektiert. Zur Durchführung hochauflösender Studien an kleinen Labortieren sind zum Beispiel aus D.P. McElroy et al.: Evaluation of A-SPECT: A Desktop Pinhole SPECT System for Small Animal Imaging, Proc. Med. Imag. Conf. San Diego 2001, M10-4 oder aus A.G. Weisenberger et al.: Development of a Novel Radiation Imaging Detector System for In Vivo Gene Imaging in Small Animal Studies, IEEE Transactions on Nuclear Science, Vol. 45, No. 3 (Juni 1998) 1743–1749 Vorrichtungen zum Nachweis der γ-Photonen bekannt. Anwendungsgebiete solcher Tomographen sind zum Beispiel die präklinische Forschung oder die Radiotracer-Entwicklung.
- Ein weiteres im Stand der Technik bekanntes bildgebendes Verfahren zur in vivo Untersuchung ist ein optisches Verfahren, das sich fluoreszenter oder biolumineszenter Marker bedient. Diese dienen beispielsweise als Reportergene, die zur Beobachtung von Gen-Expression eingesetzt werden, da die zugehörigen Proteine ein meßbares optisches Signal produzieren. Das Gen, das das Protein Luziferase codiert, ist ein vielverwendetes Reportergen. Dabei wird das Gen für ein bestimmtes Protein durch das Luziferasegen ersetzt. Bei Aktivierung des zugehörigen Promotors treibt dieser nun die Transkription des Luziferasegens. Das Enzym Luziferase aus dem nordamerikanischen Leuchtkäfer Photinus pyralis katalysiert in Gegenwart von ATP und Mg2++ die oxidative Decarboxylierung von Luziferin. Dabei entstehen Lichtblitze, die sich zum Leuchten dieser Tiere aufaddieren. Die bei Anwesenheit von Luziferin und ATP auftretende Lumineszenz zeigt folglich die Expression von Luziferase an. Dieses optische Signal ist leicht meßbar, zum Beispiel mit CCD-Kameras. Ebenso wie biolumineszente Reportergene werden auch fluoreszente Reportergene eingesetzt, beispielsweise das Gen zum grünfluoreszierenden Protein (GFP). Solche Proteine werden durch Bestrahlung mit einer äußeren Lichtquelle zum Fluoreszieren angeregt. In vivo Bildgebung von Genexpression mit optischen Verfahren ist beispielsweise aus C. Bremer, R. Weissleder: In Vivo Imaging of Gene Expression: MR and Optical Technologies, Academic Radiology, Vol. 8, No 1 (Januar 2001) 15–23 bekannt. Diese Verfahren werden unter anderem auch zur in vivo Tumorüberwachung eingesetzt (R. Weissleder et al.: In Vivo Imaging of Tumors with Protease-Activated Near-Infrared Fluorescent Probes, Nature Biotechnology Vol. 17 (April 1999) 375–378).
- Vorteile der die optischen (Fluoreszenz oder Lumineszenz) Photonen emittierenden Moleküle sind u.a., daß sie bestimmte chemische Eigenschaften von medizinischem Interesse besitzen, die den radioaktiv markierten Komponenten fehlen, beispielsweise, daß sie durch spezifische enzymatische Wechselwirkungen aktiviert werden können. Die radioaktiven Substanzen haben hingegen den Vorteil, daß die von ihnen emittierten γ-Strahlen viel geringere Wechselwirkungswahrscheinlichkeiten mit dichtem Gewebe als die optischen Photonen aufweisen, so daß sie große Gewebevolumen oder -dicken durchdringen können. Des weiteren kann ihre geringe oder nicht vorhandene Wechselwirkung mit den biochemischen Eigenschaften des zu untersuchenden Gewebes von Vorteil sein. Im Stand der Technik werden beide bildgebende Verfahren, das Verfahren zum Nachweis der durch die fluoreszierenden oder lumineszierenden Moleküle emittierten optischen Photonen einerseits und das Verfahren zum Nachweis der durch die Radioisotope emittierten höherenergetischen Photonen andererseits, separat, in verschiedenen Vorrichtungen durchgeführt. Ein Vergleich der mit beiden Bildgebungsverfahren gewonnenen Bilder ist nur bedingt mög lich, da sie nicht gleichzeitig und unter den gleichen Projektionswinkeln gewonnen werden können. Es ergeben sich die Probleme der übermäßigen Belastung des zu untersuchenden Subjekts, der Nichtreproduzierbarkeit kinetischer Studien, der nicht-identischen Bildgebungsgeometrien, der Tier- und Organbewegung und der korrekten Überlagerung der Bilder, wenn beide Verfahren nacheinander durchgeführt werden.
- Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, die Nachteile des Standes der Technik zu vermeiden und die Vorteile beider oben beschriebener Technologien zu vereinen.
- Diese Aufgabe wird durch ein bildgebendes Verfahren zur gleichzeitigen Bestimmung von in vivo Verteilungen biolumineszenter und/oder fluoreszenter Marker und radioaktiver Marker unter gleichen Projektionswinkeln gelöst, wobei die Verteilung der biolumineszenten und/oder fluoreszenten Marker durch separaten Nachweis von Photonen mit einer ersten mittleren Energie, die die biolumineszenten und/oder fluoreszenten Marker emittieren, mittels mindestens einem ersten Detektor bestimmt wird und die Verteilung der radioaktiven Marker durch gleichzeitigen separaten Nachweis von Photonen mit einer zweiten mittleren Energie, die die radioaktiven Marker emittieren, mittels mindestens einem zweiten Detektor bestimmt wird.
- Unter Projektion ist in diesem Zusammenhang die zweidimensionale Abbildung einer dreidimensionalen Energieverteilung bei einem bestimmten Projektionsraumwinkel des Detektors gegenüber dem abzubildenden Objekt zu verstehen. In der Erfindung sind die Projektionsraumwinkel der beiden Detektorsysteme gegenüber dem Objekt identisch, d.h. das Objekt wird von einem gleichen Projektionswinkel aus von beiden Detektoren "betrachtet".
- Optische Photonen der biolumineszenten und/oder fluoreszenten Marker besitzen eine (erste) mittlere Energie im Bereich zwischen 1eV und 3eV. Photonen der radioaktiven Marker besitzen eine zweite mittlere Energie in einem Bereich zwischen l0keV und 600keV. Das erfindungsgemäße bildgebende Verfahren wird in vivo durchgeführt. Es kann zum Beispiel an lebenden Labortieren angewendet werden. Dabei können in vorteilhafter Weise
- – Transport, Metabolismus und Ausscheidung von Wirkstoffen im lebenden Organismus beobachtet und
- – biologische Prozesse in ihrer natürlichen Umgebung gemessen werden.
- In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Photonen der biolumineszenten und/oder fluoreszenten Marker mit der ersten mittleren Energie und die Photonen der radioaktiven Marker mit der zweiten mittleren Energie zum separaten Nachweis mit Hilfe einer Schicht getrennt, wobei die Schicht die Photonen in Abhängigkeit von ihrer Energie im wesentlichen reflektiert oder transmittiert. Beispielsweise wird γ-Strahlung ohne oder mit nur geringen Wechselwirkungen mit der Schicht transmittiert, während die niederenergetischere optische Strahlung durch die Schicht reflektiert wird. Dies ermöglicht einen separaten Nachweis der Photonen verschiedener Energien, die unter demselben Projektionswinkel von Markern in dem zu untersuchenden Subjekt emittiert werden.
- In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dient die Schicht dazu, die Photonen der biolumineszenten und/oder fluoreszenten Marker in Richtung des mindestens einen ersten Detektors zu reflektieren und die Photonen der radioaktiven Marker in Richtung des mindestens einen zweiten Detektors zu transmittieren. Die Photonen verschiedener Energien werden folglich nicht nur durch die Schicht getrennt, sondern auch schon in Richtung der sie nachweisenden Detektoren "gelenkt".
- Vorzugsweise umfassen die biolumineszenten und/oder fluoreszenten Marker mindestens einen Marker aus der Gruppe Marker des Luziferase-Reporters, Marker-Moleküle mit Emissionswellenlängen im Nahinfrarotbereich (NIRF-Moleküle) und Moleküle des GFP (des grünfluoreszierenden Proteins). Marker aus dieser Gruppe wurden bereits erfolgreich in das Reportergenkonzept integriert und in vivo (in lebenden) Tieren nachgewiesen. Die Luziferase produziert im Rahmen einer enzymatischen Reaktion (siehe oben) ein blaues oder gelb-grünes Licht. Die Enzymsubstrate, die die Ausgangssubstanzen für die lichtemittierenden Produkte bilden, heißen Luziferine. Luziferase/Luziferin-Systeme findet man zum Beispiel in der Feuerfliege Photinus pyralis (Emissionsmaximum bei 562 nm), in Leuchtkäfern und in zahlreichen marinen Leuchtbakterien (Emissionsmaximum bei 489 nm).
- Die am besten charakterisierten grünfluoreszierenden Proteine (GFP) stammen von der pazifischen Qualle Aequorea victoria und der Seefeder Renilla reniformis. In beiden Fällen transformiert das GFP blaue Chemilumineszenz in grüne Fluoreszenz (Emissionsmaximum bei 508 nm). GFP ist ein relativ kleines Protein, bestehend aus 238 Aminosäuren.
- Die Moleküle mit Emissionswellenlängen im Nahinfrarotbereich (NIRF-Marker) haben geringere Wechselwirkungswahrscheinlichkeiten im Gewebe als Photonen mit Wellenlängen im sichtbaren Wellenlängenspektrum und deshalb eine größere Eindringtiefe.
- Mit den biolumineszenten und/oder fluoreszenten oder mit den radioaktiven Markern können beispielsweise Proteine, Lipide, RNA oder DNA markiert werden.
- Vorzugsweise umfassen die radioaktiven Marker mindestens einen Marker aus der Gruppe As-72, Br-75, Co-55, Cu-61, Cu-64, Cu-67, Ga-67, Gd-153, I-123, I-125, I-131, In-111, Ru-97, Tl-201, Tc-99m und Xe-133. Das jeweils verwendete Radioisotop wird in Bezug auf seine Halbwertszeit und die Energie der von ihm emittierten Strahlung in Abhängigkeit von dem zu messenden biologischen Prozeß als Marker ausgewählt.
- In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird der Nachweis der die erste mittlere Energie aufweisenden Photonen mit mindestens einer CCD-Kamera und der Nachweis der die zweite mittlere Energie aufweisenden Photonen mit mindestens einem Einzelphotonenemissions-Computertomographie (SPELT)-Detektor, der einen Kollimator mit mindestens einer Apertur umfaßt, durchgeführt.
- CCD's (Charge Coupled Device) sind ladungsgekoppelte Abbildungssensoren, die zum hochempfindlichen Photonennachweis dienen. Die CCD-Kamera ist in eine Vielzahl kleiner lichtempfindlicher Zonen (Pixel) aufgeteilt, die die einzelnen Punkte eines Bildes ergeben. Das Raster von Pixels wird durch eine Schaltungsstruktur auf einem Halbleiterkristall (üblicherweise Silicium) gebildet. Die Arbeitsweise der CCD-Kamera basiert auf der Freisetzung von Elektronen durch auftreffendes Licht in dem Halbleitermaterial. Durch ein Photon, das auf ein Pixel fällt, wird mindestens ein Elektron freigesetzt, das durch ein elektrisches Potential am Ort des Pixels festgehalten wird. Die Anzahl der Elektronen, die am Ort des Pixels freigesetzt werden, ist proportional zur Intensität des an diesem Ort einfallenden Lichts. Die Anzahl der Elektronen wird in jedem Pixel gemessen, so daß ein Bild rekonstruiert werden kann. CCD's sollten gekühlt werden, da ansonsten mehr Elektronen ausgelesen würden, die nicht durch den Lichteinfall, sondern durch die Erwärmung freigesetzt würden. Bei der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise die optischen Photonen der biolumineszenten und/oder fluoreszenten Marker mit Hilfe mindestens einer CCD-Kamera detektiert.
- SPELT-Detektoren enthalten üblicherweise γ- oder Szintillationskameras. Ein Szintillator absorbiert die von den Radioisotopen emittierten γ-Strahlen. Als Antwort darauf emittiert der Szintillator Lichtszintillationen aus sichtbarem Licht, die durch eine Gruppe von Photomultiplikatoren des SPECT-Detektors erfaßt und in ein meßbares elektrisches Signal umgesetzt werden. Eine Lokalisierung des Ortes der radioaktiven Emission von Photonen in einem Körper kann nur dann erfolgen, wenn zwischen dem Körper und dem Szintillator ein Kollimator angeordnet wird. Dieser Kollimator dient zur Abschirmung von Photonen, welche sich nicht in einem durch die Kollimatorgeometrie definierten Aktzeptanzbereich befinden, von dem Szintillator. Ferner definiert der Kollimator das Gesichtsfeld des Detektorsystems.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist weiterhin eine Vorrichtung zur Durchführung des erfindungsgemäßen bildgebenden Verfahrens. Diese Vorrichtung enthält mindestens eine gekühlte CCD-Kamera als ersten Detektor, mindestens einen Einzelphotonenemissions-Computertomographie (SPECT)-Detektor als zweiten Detektor und eine Schicht, die die Photonen der biolumineszenten und/oder fluoreszenten Marker im wesentlichen reflektiert und die Photonen der radioaktiven Marker im wesentlichen transmittiert. Die Schicht dient (wie oben schon erwähnt) zur Trennung der Photonen verschiedener Energien, die in verschiedenen Detektoren (CCD-Kamera und SPECT-Detektor) detektiert werden. Der SPECT-Detektor umfaßt vorzugsweise einen Kollimator, einen Szintillator und eine Vielzahl von Photomultiplikatoren mit zugehörigen elektronischen Elementen.
- Die Detektoren und die Schicht sind bei der vorliegenden Erfindung vorzugsweise in einer vorgegebenen räumlichen Anordnung in einem gemeinsamen Gehäuse fest installiert. Da CCD's unempfindlich gegenüber dem Energiespektrum der von den Radionukliden emittierten Photonen sind, ist keine Abschirmung notwendig und die CCD's können vollständig in den insgesamt abgeschirmten Tomographen integriert werden.
- Je nach Anordnung der Detektoren wird bei der vorliegenden Erfindung eine hochreflektierende oder eine diffus reflektierende Schicht eingesetzt. Als hochreflektierende Schicht wird beispielsweise Aluminium auf ein geeignetes Basismaterial mit geringem Schwächungskoeffizient aufgedampft. Solche Schichten sind im Stand der Technik verfügbar. Ebenso sind diffus reflektierende dünne Schichten im Stand der Technik erhältlich, beispielsweise in Form von auf ein geeignetes Basismaterial aufgebrachten Mikrokörnern aus Kunststoff. Die Schichten sollen bei der vorliegenden Erfindung so dünn wie möglich sein, um eine minimale Schwächung und Streuung der radioisotopischen Photonen zu gewährleisten, so dass diese Effekte prinzipiell vernachlässigbar sind. Wenn überhaupt vorhanden, können Streuung und Absorption durch die Schicht in einer der Detektion folgenden Bild rekonstruktion kompensiert werden. Die mininimale Dicke wird durch die notwendigen statischen Eigenschaften, beispielsweise die planare Steifigkeit, bestimmt In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt der mindestens eine SPECT-Detektor ein (z.B. planares) Szintillations-Kristallfeld mit einer Vielzahl von Szintillations-Kristallen und ein ortsauflösendes Photomultiplikatorfeld. Die Szintillationskristalle sind dichte, transparente kristalline Materialien (zum Beispiel NaI(Tl)), die als Umwandler für hochenergetische γ-Strahlen in sichtbares Licht dienen. Das sichtbare Licht wird von dem Photomultiplikatorfeld ortsauflösend in Form elektrischer Signale detektiert.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist weiterhin ein bildgebendes Verfahren zur abwechselnden Bestimmung von in vivo Verteilungen biolumineszenter und/oder fluoreszenter Marker und von in vivo Verteilungen radioaktiver Marker mit einem gemeinsamen Messaufbau unter gleichen Projektionswinkeln, wobei die Verteilung der biolumineszenten und/oder fluoreszenten Marker durch separaten Nachweis von Photonen mit einer ersten mittleren Energie, die die biolumineszenten und/oder fluoreszenten Marker emittieren, mittels mindestens einem ersten Detektor bestimmt wird und abwechselnd dazu die Verteilung der radioaktiven Marker durch separaten Nachweis von Photonen mit einer zweiten mittleren Energie, die die radioaktiven Marker emittieren, mittels mindestens einem zweiten Detektor bestimmt wird.
- Zur Durchführung dieses erfindungsgemäßen Verfahrens dient vorzugsweise eine Vorrichtung, bei der die für die SPECT-Detektoren als Kollimatoren dienenden Masken während einer Messung aus den Gesichtsfeldern der CCD-Kameras herausfahrbar und wieder in die Gesichtsfelder hereinfahrbar sind.
- Befinden sich die Masken dabei außerhalb der Gesichtsfelder der CCD-Kameras, so erhöht sich signifikant die Sensitivität dieser optischen bildgebenden Systeme. Die Detektion von radioistopischen Photonen ist in diesem Zustand (ohne Kollimation) jedoch nicht möglich. Daher sind die SPECT-Detektoren bei aus dem Strahlengang entfernten Masken vorzugsweise inaktiv. Befinden sich die Masken in dem Strahlengang, so werden bevorzugt die CCD-Kameras inaktiviert. Durch zeitlich alternierende Einführung der Masken in die beiden Positionen (innerhalb/außerhalb des Gesichtsfeldes der CCD-Kameras) ergibt sich ein bevorzugter Anwendungsmodus der erfindungsgemäßen Vorrichtung.
- Die vorliegende Erfindung wird vorzugsweise für in vivo Studien an kleinen Tieren (zum Beispiel Mäusen oder Ratten), zur in vivo Beobachtung von Genexpression und zur Brust-, Prostata-, Hauttumoren- und Schilddrüsenbildgebung verwendet.
- Anhand der Zeichnung wird die vorliegende Erfindung nachstehend näher erläutert.
- Es zeigt:
-
1 eine bevorzugte Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung zur Durchführung des erfindungsgemäßen bildgebenen Verfahrens, -
2 eine schematische Darstellung der räumlichen Anordnung der Detektoren bei einer weiteren möglichen Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung, -
3 eine weitere bevorzugte Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung mit zwei CCD-Kameras und zwei SPECT-Detektoren, -
4 eine weitere Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung mit zwei CCD-Kameras und zwei SPECT-Detektoren und -
5 eine Abwandlung der in3 gezeigten Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung mit verfahrbaren Masken. -
1 zeigt eine bevorzugte Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung mit zwei CCD-Kameras und einem SPECT-Detektor. - Bei dieser bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt die erfindungsgemäße Vorrichtung zwei einander zugewandte CCD-Kameras
1 ,2 , einen senkrecht zu den CCD-Kameras1 ,2 angeordneten SPECT-Detektor3 , eine vor dem SPECT-Detektor3 angeordnete, in einem 90°-Winkel gebogene Abschirmung4 und eine auf der Abschirmung4 befestigte, ebenfalls in einem 90°-Winkel gebogene Schicht5 , deren Biegekante6 auf der Biegekante der Abschirmung4 liegt, wobei die Schicht5 eine Apertur7 in der Abschirmung4 überdeckt. Die Schicht5 reflektiert optische Photonen, beispielsweise Photonen von biolumineszenten und/oder fluoreszenten Markern, und transmittiert γ-Photonen, beispielsweise Photonen von radioaktiven Markern. Die Abschirmung4 mit der Apertur7 dient als Kollimator für den SPECT-Detektor3 . Möglichst nah vor diesem Kol limator wird das zu untersuchende Subjekt angeordnet (hier die Maus8 ), das sich vorzugsweise in einer dünnwandigen transparenten Röhre9 aus Plexiglas befindet. Wenn sich in der Maus8 radioaktive und biolumineszente und/oder fluoreszente Marker befinden und wenn diese Marker Photonen in Richtung der Abschirmung4 emittieren, so werden die Photonen in Abhängigkeit von ihrer Energie an der Schicht5 weitgehend reflektiert oder von der Schicht5 weitgehend transmittiert. Für niederenergetische, optische Strahlung sind in1 drei Strahlenverläufe10 ,11 ,12 eingezeichnet. Die drei Strahlen10 ,11 ,12 werden an der Schicht5 in einem 90°-Winkel reflektiert, so daß sie direkt zu den CCD-Kameras1 ,2 gelenkt und dort detektiert werden. Die mittel- oder hochenergetischen γ-Photonen können die Schicht5 ohne oder nur mit geringen Wechselwirkungen passieren. Dann werden sie entweder durch die Abschirmung (zum Beispiel aus Blei oder Wolfram) absorbiert oder sie gelangen durch die Apertur7 in den SPECT-Detektor3 , wo sie detektiert werden. Der SPECT-Detektor3 umfaßt ein Szintillationskristallfeld13 und ein Photomultiplikatorfeld14 , die die einfallenden γ-Photonen in optische Photonen und anschließend in einen elektrischen Strom transformieren. Der SPECT-Detektor3 mit der Abschirmung4 und der Schicht5 und die LCD-Kameras1 ,2 sind fest in einem Gehäuse15 angeordnet, so daß sie relativ zueinander eine bestimmte räumliche Anordnung beibehalten. Das Gehäuse15 mit den fest angeordneten Elementen ist um die Röhre9 mit der Maus8 , vorzugsweise um 360°, rotierbar, zur Gewinnung von Meßdaten unter verschiedenen Winkeln. Denkbar ist hingegen auch eine Rotation der Röhre9 mitsamt der Maus8 in dem fest angeordneten Gehäuse15 . - Der Projektionsraumwinkel in
1 beträgt laut Definition 0 Grad. Die Abbildungsebenen der Detektoren sind parallel zueinander (d. h. haben den gleichen Projektionswinkel von 0 Grad), obwohl die Abbildungsebenen der LCD-Kameras1 ,2 um jeweils plus/minus 90 Grad gegenüber der Abbildungsebene des SPECT-Systems3 rotiert sind. Identische Projektionswinkel sind deshalb gegeben, da auch die Gesichtsfelder (Photonenprojektionstrajektorien) beider CCD's1 ,2 eine Rotation um 90 Grad erfahren (durch die reflektierende Schicht5 ). -
2 zeigt eine schematische Darstellung der räumlichen Anordnung der Detektoren bei einer weiteren möglichen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. - Dabei wurde das Design aus
1 übernommen und an einer parallel zu der CCD-Kamera-Längsachse mittig durch das in eine Röhre9 plazierte Subjekt16 verlaufenden axialen Rotationsachse gespiegelt noch zusätzlich aufgebaut. So können nach der einen Richtung emittierte Photonen durch eine erste und eine zweite CCD-Kamera1 ,2 und einen ersten SPECT-Detektor20 und in der entgegengesetzten Richtung emittierte Photonen durch eine dritte und vierte CCD-Kamera17 ,18 und einen zweiten SPECT-Detektor19 detektiert werden. -
3 zeigt eine weitere bevorzugte Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung mit zwei CCD-Kameras und zwei SPECT-Detektoren. - Bei dieser bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt die erfindungsgemäße Vorrichtung zwei in gleicher Richtung ausgerichtete und voneinander beabstandete CCD-Kameras
1 ,2 , zwei senkrecht zu den CCD-Kameras1 ,2 angeordnete SPECT-Detektoren19 ,20 , zwei Masken23 ,24 mit mindestens je zwei Aperturen7 und zwei Linsen25 ,26 zwischen den zwei SPECT-Detektoren19 ,20 . Ferner enthält die Vorrichtung zwei im wesentlichen je eine Schicht5 umfassende Reflektoren27 ,28 , die so ausgerichtet sind, daß sie die von den biolumineszenten und/oder fluoreszenten Markern emittierten, durch die Aperturen in den Masken in Richtung SPECT-Detektoren durchgelassenen und mit den Linsen fokussierten Photonen weitgehend in Richtung der CCD-Kameras reflektieren. Die von den in der Maus8 enthaltenen biolumineszenten und/oder fluoreszenten und radioaktiven Marker emittierten Photonen verschiedener Energie müssen zunächst die als SPECT Kollimatoren dienenden Masken23 ,24 mit den Aperturen7 passieren. Anschließend werden die optischen Photonen durch die Linsen25 ,26 auf die Schicht5 des jeweiligen Reflektors27 ,28 fokussiert, an der hochreflektierenden Schicht5 in Richtung der jeweiligen CCD-Kamera1 ,2 reflektiert und dort detektiert. Der Strahlenverlauf zweier optischer Strahlen29 ,30 ist in3 eingezeichnet. Die γ-Photonen wechselwirken gar nicht oder kaum mit den Linsen25 ,26 und den Reflektoren27 ,28 , so daß sie sich in dem Akzeptanz-Kegel31 der Aperturen7 ungehindert in Richtung Szintillationskristallfeld13 des jeweiligen SPECT-Detektors19 ,20 , in dem sie detektiert werden, ausbreiten können. Durch die Linsen25 ,26 und Schichten5 verursachte Streuung und Absorption (soweit vorhanden) können in einer der Akquisition folgenden mathematischen Bildrekonstruktion kompensiert werden. Die Linsen25 ,26 bestehen vorzugsweise aus Materialien, die einen geringen Schwächungskoeffizienten für die radioisotopischen Photonen aufweisen, beispielsweise Plexiglas. - Die gesamte in dem Gehäuse
15 zusammengefaßte starre Anordnung (CCD-Kameras1 ,2 , Reflektoren27 ,28 , Linsen25 ,26 , Masken23 ,24 und SPECT-Detektoren19 ,20 ) ist, vorzugsweise um 360°, um die Röhre9 rotierbar, um eine Serie von Meßdaten in gleichen Winkelabständen rund um das zu untersuchende Subjekt erhalten zu können. - Zur Untersuchung der Maus
8 genügt grundsätzlich auch nur die halbe in3 dargestellte Vorrichtung, also eine CCD-Kamera1 , eine Maske23 , ein SPECT-Detektor19 , eine Linse25 und ein Reflektor27 mit einer Schicht5 . Die in3 gezeigte doppelte Anordnung hat jedoch den Vorteil, daß bei tomographischer Anwendung des Designs die Sensitivität des Kamerasystems bei gleicher Akquisitionszeit doppelt so hoch ist. - Optional umfaßt die in
3 dargestellte erfindungsgemäße Vorrichtung einen Positionssensor35 zur Bestimmung der aktuellen Position der Maus, die sich während einer Messung gegebenenfalls in der Röhre9 bewegt. Dabei handelt es sich um ein optisches (Standard-) Positioniersystem, welches kontinuierlich die Position von extern an die Maus angebrachten Markern aufzeichnet. Dieses zusätzliche Positioniersystem ist nur dann notwendig, wenn eine Bewegung der Maus in der Röhre9 zugelassen wird, da dann eine exakte Ableitung (und Kompensation) der Bewegung des Tieres aus den in vivo akquirierten Verteilungen nicht möglich ist. -
4 zeigt eine weitere Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung. - Bei dieser bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt die erfindungsgemäße Vorrichtung zwei parallel und entgegengesetzt zueinander ausgerichtete CCD-Kameras
1 ,2 zwischen zwei einander zugewandten SPECT-Detektoren19 ,20 und zwei Masken23 ,24 mit je mindestens zwei Aperturen7 , wobei sich je eine Schicht5 vor den SPECT-Detektoren19 ,20 befindet, die die von den biolumineszenten und/oder fluoreszenten Markern emittierten Photonen weitgehend reflektiert und die von den radioaktiven Markern emittierten Photonen weitgehend transmittiert. Das Gehäuse15 ist dabei in zwei symmetrisch aufgebaute Kammern32 ,33 unterteilt, in deren Mitte sich das zu untersuchende Subjekt (Maus8 ) in einer Röhre9 befindet, um das die gesamte in dem Gehäuse15 zusammengefaßte Anordnung drehbar gelagert ist, vorzugsweise um 360°. Auf gegenüberliegenden Seiten der Maus8 befinden sich die Masken23 ,24 , durch deren Aperturen7 ein Teil der von den fluoreszenten, lumineszenten und radioaktiven Markern emittierten Photonen in den Akzeptanz-Kegel31 der SPECT-Detektoren gelangt. Die Photonen der radioaktiven Marker gehen weitgehend ohne Wechselwirkung durch die Schicht5 und werden anschließend durch den SPECT-Detektor19 ,20 detektiert. Die Photonen geringerer Energie von den fluoreszenten oder biolumineszenten Markern werden an der Schicht5 weitgehend reflektiert. Vorzugsweise reflektiert die Schicht5 die von den biolumineszenten und/oder fluoreszenten Markern emittierten Photonen diffus, so daß ein Teil der reflektierten Strahlung in Richtung der CCD-Kameras1 ,2 reflektiert und dort detektiert wird. Das Gesichtsfeld34 der CCD-Kameras ist in4 dargestellt. - Zur Untersuchung der Maus
8 genügt grundsätzlich auch nur die halbe in4 dargestellte Vorrichtung, also eine CCD-Kamera1 , eine Maske23 und ein SPECT-Detektor20 mit einer diffus reflektierenden Schicht5 . Die in4 gezeigte doppelte Anordnung hat jedoch den Vorteil eines insgesamt höheren Meßsignals, da die in beiden Richtungen emittierten Photonen detektiert werden und folglich eine höhere Auflösung der daraus berechneten Bilder. -
5 zeigt eine Abwandlung der in3 gezeigten Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung mit verfahrbaren Masken. - Prinzipiell entspricht der Aufbau dieser Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung dem in
3 gezeigten. Zusätzlich sind bei dieser Abwandlung die erste und zweite Maske23 ,24 so befestigt, dass sie während der Akquisition aus den Gesichtsfeldern der CCD-Kameras1 ,2 (von Position A nach Position B) herausgeführt und wieder in die Anfangsposition (A) zurückgesetzt werden können. Befinden sich die Masken23 ,24 außerhalb der Gesichtsfelder der CCD-Kameras1 ,2 (Position B), so erhöht sich signifikant die Sensitivität dieser optischen bildgebenden Systeme. Die Detektion von radioistopischen Photonen ist in diesem Zustand (ohne Kollimation) jedoch nicht möglich. Daher sind die SPECT-Detektoren19 ,20 bei aus dem Strahlengang entfernten Masken23 ,24 inaktiv. Linsen werden in dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung nicht benötigt. Die CCD-Kameras1 ,2 verfügen über eine Optik zur Fokussierung der von den bioluminiszenten und/oder fluoreszenten Markern emittierten Strahlen. Sind die Masken23 ,24 in der in5 gezeigten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung in Position A, so werden bevorzugt die CCD-Kameras1 ,2 inaktiviert. Durch zeitlich alternierende Einführung der Masken23 ,24 in die Positionen A und B ergibt sich ein weiterer bevorzugter Anwendungsmodus des Designs aus3 . - Bei allen beschriebenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist bzw. sind die Aperturen
7 angesenkte längliche Öffnungen. Diese angesenkten Öffnungen sehen z.B. wie in der Ausschnittsvergrößerung A in4 aus. Die Aperturen verengen sich dabei von außen her 36 bis auf einen bestimmten Durchmesser37 , den sie anschließend bis zur Mitte beibehalten. Dadurch wird die Penetration von isotopischen Photonen im Bereich konisch sich verjüngender Aperturränder verringert. -
- 1
- erste CCD-Kamera
- 2
- zweite CCD-Kamera
- 3
- SPECT-Detektor
- 4
- Abschirmung
- 5
- Schicht
- 6
- Biegekante der Schicht
- 7
- Apertur
- 8
- Maus
- 9
- Röhre
- 10
- erster Strahlenverlauf
- 11
- zweiter Strahlenverlauf
- 12
- dritter Strahlenverlauf
- 13
- Szintillationskristallfeld
- 14
- Photomultiplikatorfeld
- 15
- Gehäuse
- 16
- Subjekt
- 17
- dritte CCD-Kamera
- 18
- vierte CCD-Kamera
- 19
- zweiter SPECT-Detektor
- 20
- erster SPECT-Detektor
- 23
- erste Maske
- 24
- zweite Maske
- 25
- erste Linse
- 26
- zweite Linse
- 27
- erster Reflektor
- 28
- zweiter Reflektor
- 29
- erster optischer Strahl
- 30
- zweiter optischer Strahl
- 31
- Akzeptanz-Kegel der SPECT-Detektoren
- 32
- erste Kammer
- 33
- zweite Kammer
- 34
- Gesichtsfeld der CCD-Kameras
- 35
- Positionssensor
- 36
- Verengung der Apertur
- 37
- konstanter Durchmesser in der Mitte der Öffnung
Claims (17)
- Bildgebendes Verfahren zur gleichzeitigen Bestimmung von in vivo Verteilungen biolumineszenter und/oder fluoreszenter Marker und radioaktiver Marker unter gleichen Projektionswinkeln, wobei die Verteilung der biolumineszenten und/oder fluoreszenten Marker durch separaten Nachweis von Photonen mit einer ersten mittleren Energie, die die biolumineszenten und/oder fluoreszenten Marker emittieren, mittels mindestens einem ersten Detektor bestimmt wird und die Verteilung der radioaktiven Marker durch gleichzeitigen separaten Nachweis von Photonen mit einer zweiten mittleren Energie, die die radioaktiven Marker emittieren, mittels mindestens einem zweiten Detektor bestimmt wird.
- Bildgebendes Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Photonen der biolumineszenten und/oder fluoreszenten Marker mit der ersten mittleren Energie und die Photonen der radioaktiven Marker mit der zweiten mittleren Energie zum separaten Nachweis mit Hilfe einer Schicht (
5 ) getrennt werden, wobei die Schicht (5 ) die Photonen in Abhängigkeit von ihrer Energie im wesentlichen reflektiert oder transmittiert. - Bildgebendes Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Schicht (
5 ) dazu dient, die Photonen der biolumineszenten und/oder fluoreszenten Marker in Richtung des mindestens einen ersten Detektors zu reflektieren und die Photonen der radioaktiven Marker in Richtung des mindestens einen zweiten Detektors zu transmittieren. - Bildgebendes Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die biolumineszenten und/oder fluoreszenten Marker mindestens einen Marker aus der Gruppe der Marker der Luziferase-Reporter, der Marker-Moleküle mit Emissionswellenlängen im Nahinfrarotbereich (NIRF-Moleküle) und der Moleküle des GFP (des grünfluoreszierenden Proteins) umfassen.
- Bildgebendes Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die radioaktiven Marker mindestens einen Marker aus der Gruppe As-72, Br-75, Co-55, Cu-61, Cu-64, Cu-67, Ga-67, Gd-153, I-123, I-125, I-131, In-111, Ru-97, Tl-201, Tc-99m und Xe-133 umfassen.
- Bildgebendes Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Nachweis der die erste mittlere Energie aufweisenden Photonen mit mindestens einer CCD-Kamera (
1 ,2 ) und der Nachweis der die zweite mittlere Energie aufweisenden Photonen mit mindestens einem Einzelphotonenemissions-Computertomographie (SPECT)-Detektor (3 ), der einen Kollimator mit mindestens einer Apertur (7 ) umfasst, durchgeführt wird. - Bildgebendes Verfahren zur abwechselnden Bestimmung von in vivo Verteilungen biolumineszenter und/oder fluoreszenter Marker und von in vivo Verteilungen radioaktiver Marker mit einem gemeinsamen Messaufbau unter gleichen Projektionswinkeln, wobei die Verteilung der biolumineszenten und/oder fluoreszenten Marker durch separaten Nachweis von Photonen mit einer ersten mittleren Energie, die die biolumineszenten und/oder fluoreszenten Marker emittieren, mittels mindestens einem ersten Detektor bestimmt wird und abwechselnd dazu die Verteilung der radioaktiven Marker durch separaten Nachweis von Photonen mit einer zweiten mittleren Energie, die die radioaktiven Marker emittieren, mittels mindestens einem zweiten Detektor bestimmt wird.
- Vorrichtung zur Durchführung des bildgebenden Verfahrens gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, enthaltend mindestens eine CCD-Kamera (
1 ,2 ) als 1. Detektor, mindestens einen Einzelphotonenemissions-Computertomographie (SPELT)-Detektor (3 ) als zweiten Detektor und eine Schicht (5 ), die die Photonen der biolumineszenten und/oder fluoreszenten Marker im wesentlichen reflektiert und die Photonen der radioaktiven Marker im wesentlichen transmittiert. - Vorrichtung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine SPECT-Detektor (
3 ) ein Szintillations-Kristallfeld (13 ) mit einer Vielzahl von Szintillations-Kristallen und ein ortsauflösendes Photomultiplikator-Feld (14 ) umfasst. - Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 8 oder 9, umfassend zwei einander zugewandte gekühlte CCD-Kameras (
1 ,2 ), einen senkrecht zu den CCD-Kameras (1 ,2 ) angeordneten SPECT-Detektor (3 ), eine vor dem SPECT-Detektor (3 ) angeordnete, in einem 90°-Winkel gebogene, Abschirmung (4 ) und eine auf der Abschirmung (4 ) befestigte, ebenfalls in einem 90°-Winkel gebogene Schicht (5 ), deren Biegekante (6 ) auf der Biegekante der Abschirmung (4 ) liegt, wobei die Schicht (5 ) eine Apertur (7 ) in der Abschirmung (4 ) überdeckt und die von den biolumineszenten und/oder fluoreszenten Markern emittierten Photonen weitgehend reflektiert und die von den radioaktiven Markern emittierten Photonen weitgehend transmittiert. - Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 8 oder 9, umfassend zwei parallel und entgegengesetzt zueinander ausgerichtete gekühlte CCD-Kameras (
1 ,2 ) zwischen zwei einander zugewandten SPECT-Detektoren (19 ,20 ) und zwei Masken (23 ,24 ) mit mindestens je zwei Aperturen (7 ), wobei sich je eine Schicht (5 ) vor den SPECT-Detektoren (19 ,20 ) befindet, die die von den biolumineszenten und/oder fluoreszenten Markern emittierten Photonen weitgehend reflektiert und die von den radioaktiven Markern emittierten Photonen weitgehend transmittiert. - Vorrichtung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Schicht (
5 ) die von den biolumineszenten und/oder fluoreszenten Markern emittierten Photonen diffus reflektiert. - Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 8 oder 9, umfassend zwei in gleicher Richtung ausgerichtete und voneinander beabstandete gekühlte CCD-Kameras (
1 ,2 ), zwei senkrecht zu den CCD-Kameras (1 ,2 ) angeordnete SPECT-Detektoren (19 ,20 ), zwei Masken (23 ,24 ) mit mindestens je zwei Aperturen (7 ) und zwei Linsen (25 ,26 ) zwischen den zwei SPECT-Detektoren (19 ,20 ), zwei im wesentlichen eine Schicht (5 ) umfassende Reflektoren (27 ,28 ), die so ausgerichtet sind, dass sie die von den biolumineszenten und/oder fluoreszenten Markern emittierten, durch die Aperturen (7 ) in den Masken (23 ,24 ) in Dichtung SPECT-Detektoren (19 ,20 ) durchgelassenen und mit den Linsen (25 ,26 ) fokussierten Photonen weitgehend in Richtung der CCD-Kameras (1 ,2 ) reflektieren. - Vorrichtung gemäß Anspruch 13, umfassend einen Positionssensor (
35 ) zur Bestimmung der aktuellen Position eines zu untersuchenden Subjekts. - Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Masken (
23 ,24 ) während einer Messung aus den Gesichtsfeldern der CCD-Kameras (1 ,2 ) herausfahrbar (Position B) und in die Gesichtsfelder hereinfahrbar (Position A) sind. - Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 10 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Apertur (
7 ) eine angesenkte längliche Öffnung ist. - Verwendung eines bildgebenden Verfahrens gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 für in vivo Studien an kleinen Tieren, zur in vivo Beobachtung von Gen-Expression und zur Brust-, Prostata-, Hauttumoren- und Schilddrüsenbildgebung.
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