DE102011005444A1 - Solid, negative X-ray contrast agent for imaging of the gastrointestinal tract - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein festes Röntgenkontrastmittel umfassend Microsphären für die Darstellung des Gastrointestinaltraktes mit einem Hohlraumvolumen von mindestens 25% des Gesamtvolumens, wobei im Hohlraum mindestens ein Gas enthalten ist, und welches dadurch gekennzeichnet ist, dass die Microsphären in ein trockenes Bindemittel, eingebettet sind. Weiterhin betrifft die Erfindung die Herstellung dieses Röntgenkontrastmittels sowie dessen Verwendung.The invention relates to a solid X-ray contrast agent comprising microspheres for the presentation of the gastrointestinal tract with a void volume of at least 25% of the total volume, wherein at least one gas is contained in the cavity, and which is characterized in that the microspheres are embedded in a dry binder. Furthermore, the invention relates to the preparation of this X-ray contrast agent and its use.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein festes Röntgenkontrastmittel zur Darstellung des Gastrointestinaltraktes umfassend Microsphären mit einem Hohlraumvolumen von mindestens 25% des Gesamtvolumens, wobei im Hohlraum mindestens ein Gas enthalten ist und welches dadurch gekennzeichnet ist, dass die Microsphären in ein trockenes Bindemittel eingebettet sind.The present invention relates to a solid X-ray contrast agent for displaying the gastrointestinal tract comprising microspheres having a void volume of at least 25% of the total volume, wherein in the cavity at least one gas is contained and which is characterized in that the microspheres are embedded in a dry binder.
Weichteile wie die des gastrointestinalen Traktes werden mit normalen radiographischen Methoden nur ungenügend wiedergegeben, weshalb die Gabe von Kontrastmittel erforderlich ist. Röntgenkontrastmittel (nachfolgend auch synonym als „Kontrastmittel” bezeichnet) erhöhen den Kontrast von Organen und Organsystemen. Ziel ist eine Differenzierung zwischen Geweben ähnlicher Röntgendichte. Die Kontrasterhöhung kann durch Substanzen geringer oder fehlender Absorption geschehen, so genannte negative Kontrastmittel, oder durch Substanzen hoher Absorption, so genannte positive Kontrastmittel. Beispiele für negative Kontrastmittel sind Luft und Gase. Sie absorbieren Röntgenstrahlen nicht und erscheinen daher im Vergleich zu den Weichteilen im Röntgenbild schwarz. Positive Kontrastmittel sind für Röntgenstrahlen weniger durchlässig als Weichteilgewebe und erscheinen daher im Bild weiß.Soft tissues such as those of the gastrointestinal tract are reproduced only insufficiently with normal radiographic methods, which is why the administration of contrast media is required. X-ray contrast agents (also referred to below synonymously as "contrast agent") increase the contrast of organs and organ systems. The aim is a differentiation between tissues of similar radiopacity. The increase in contrast may be due to substances of low or absent absorption, so-called negative contrast agents, or by substances of high absorption, so-called positive contrast agents. Examples of negative contrast agents are air and gases. They do not absorb x-rays and therefore appear black compared to the soft tissues in the x-ray. Positive contrast agents are less permeable to X-rays than soft tissue and therefore appear white in the image.
In der Computertomographie (CT) wird für Maßangaben die Hounsfield-Skala benutzt, um die ortsabhängige Abschwächung der Röntgenstrahlung durch Absorption im Gewebe zu beschreiben und als Graustufenbild darzustellen. Die CT-Zahl oder der CT-Wert wird in Hounsfield-Einheiten (HE oder Hounsfield Units, HU) angegeben. Wasser hat definitionsgemäß einen Wert von 0 HU. Luft absorbiert Röntgenstrahlung nahezu gar nicht und hat eine CT-Zahl von –1000 HU. Fettgewebe absorbiert Röntgenstrahlung etwas weniger als Wasser und hat ca. –100 HU. Knochen haben, je nach Dichte (Kalziumgehalt), HU-Werte von +500 bis +1500 HU.In computed tomography (CT), the Hounsfield scale is used for measurements in order to describe the location-dependent attenuation of the X-radiation by absorption in the tissue and to display it as a gray-scale image. The CT number or the CT value is given in Hounsfield units (HE or Hounsfield Units, HU). By definition, water has a value of 0 HU. Air almost does not absorb X-rays and has a CT count of -1000 HU. Fat tissue absorbs X-rays a little less than water and has about -100 HU. Depending on the density (calcium content), bones have HU values of +500 to +1500 HU.
Die Bildgebung des oberen gastrointestinalen Traktes erfolgt oftmals mit Hilfe oraler Kontrastmittel, die eine erhöhte Elektronendichte aufweisen, beispielsweise Bariumsulfat- oder Iod-haltigen Kontrastmitteln (positive Kontrastmittel), sowie mit Hilfe konventioneller oder digitaler Röntgentechniken wie der Computertomographie. Die Bildgebung des Dickdarms erfolgt meistens mittels Bariumeinlaufs.Imaging of the upper gastrointestinal tract is often accomplished using oral contrast agents that have increased electron density, such as barium sulfate or iodine-containing contrast agents (positive contrast agents), as well as conventional or digital X-ray techniques such as computed tomography. The imaging of the colon is usually done by barium enema.
Bariumsulfat weist allerdings einige Nachteile auf. Insbesondere können positive Kontrastmittel nicht immer Wandveränderungen unterscheiden, beispielsweise bei Tumorren. Ebenso erlauben sie keine verbesserte Darstellung der Darmwand durch zusätzliche intravenöse Verabreichung eines positiven Kontrastmittels.Barium sulfate, however, has some disadvantages. In particular, positive contrast agents can not always differentiate wall changes, for example, in Tumorren. Likewise, they do not allow for improved visualization of the intestinal wall by additional intravenous administration of a positive contrast agent.
Bisher wurden Öle als negative Kontrastmittel untersucht, weil Fette eine signifikant geringere Absorption als Wasser aufweisen. 1992 veröffentlichten Malik et al. (Malik N, Khandelwal N, Garg K, Suri S, Australas Radiol. 1992 Feb; 36(1): 31–3.) die erfolgreiche Anwendung am Menschen von Ölemulsionen zur Unterscheidung des gastrointestinalen Traktes und der mukosalen und muralen Visualisierung. Jedoch wurde dieses Verfahren klinisch niemals entwickelt und ist heutzutage aufgrund der geringen Akzeptanz durch die Patienten und die hohe Fettbeladung obsolet.So far, oils have been studied as negative contrast agents because fats have a significantly lower absorption than water. In 1992, Malik et al. (Malik N, Khandelwal N, Garg K, Suri S, Australas Radiol. 1992 Feb; 36 (1): 31-3.) The successful human application of oil emulsions to distinguish the gastrointestinal tract and mucosal and mural visualization. However, this method has never been clinically developed and is now obsolete due to poor patient acceptance and high fat loading.
Erstmalig in 1991 schlug Unger den Einsatz homogener wässriger Suspensionen von Microsphären als orales Kontrastmittel für die CT vor, wobei die Microsphären eine geringe Dichte aufweisen (vgl.
Das Volumen an negativem Kontrastmittel, welches für die Bildgebung nach oraler Verabreichung erforderlich ist, ist abhängig vom Gasgehalt der gewählten Formulierung. Unger beschreibt einen maximalen Gasgehalt seiner flüssigen Formulierungen, dieser würde aber zu einem sehr hohen aufzunehmendem Volumen für den Patienten führen.The volume of negative contrast agent required for imaging after oral administration is dependent on the gas content of the formulation chosen. Unger describes a maximum gas content of his liquid formulations, but this would lead to a very high volume to be recorded for the patient.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung eines Röntgenkontrastmittels, welches die oben genannten Nachteile überwindet, d. h. insbesondere eine verbesserte Stabilität gegenüber den wässrigen Suspensionen aufweist, eine einfache pharmazeutische Zubereitung Formulierung darstellt und damit für Zulassung durch die zuständigen Behörden und die klinische Anwendung geeignet ist.The object of the present invention was to provide an X-ray contrast agent which overcomes the above-mentioned disadvantages, d. H. in particular has an improved stability to the aqueous suspensions, is a simple pharmaceutical preparation formulation and is therefore suitable for approval by the competent authorities and the clinical application.
Die Aufgabe wird gelöst durch ein festes Röntgenkontrastmittel zur Darstellung des Gastrointestinaltraktes, welches in einer bevorzugten Form Microsphären mit einem Hohlraumvolumen von mindestens 25% des Gesamtvolumens umfasst, wobei im Hohlraum mindestens Luft oder ein anderes Gas enthalten ist und welches dadurch gekennzeichnet ist, dass die Microsphären in ein trockenes Bindemittel eingebettet sind. Vorzugsweise bedeutet das Wort „umfassen” hier „bestehen aus”, d. h. das feste Röntgenkontrastmittel besteht vorzugsweise aus Microsphären mit einem Hohlraumvolumen von mindestens 25% des Gesamtvolumens, wobei im Hohlraum mindestens Luft oder ein anderes Gas enthalten ist, welche in ein trockenes Bindemittel eingebettet sind. Gleiches gilt für die nachfolgend dargestellten bevorzugten Ausführungsformen. Das feste Röntgenkontrastmittel wird bevorzugt zur enteralen Applikation verwendet. Der Begriff enteral bezeichnet die Zufuhr oder den Verlust von Medikamenten oder Nahrungsmitteln, von Elektrolyten oder Spurenelementen über den Dann. Enterale Zugangswege sind demnach der Mund. (oral) und der Enddarm (eigentlich Mastdarm, daher rektale Zugangswege). Enterale Verabreichung kann mittels einer Magensonde, PEG-Sonde oder PEJ erfolgen. Besonders bevorzugt ist die Verwendung des festen Röntgenkontrastmittels für die orale oder die rektale Applikation.The object is achieved by a fixed X-ray contrast agent for displaying the gastrointestinal tract, which in a preferred form microspheres with a void volume of at least 25% of the total volume, wherein the cavity contains at least air or another gas and which is characterized in that the microspheres are embedded in a dry binder. Preferably, the word "comprising" herein means "consisting of", ie, the solid X-ray contrast agent is preferably comprised of microspheres having a void volume of at least 25% of the total volume, with at least air or other gas embedded in the void, embedded in a dry binder , The same applies to the preferred embodiments shown below. The solid X-ray contrast agent is preferably used for enteral administration. The term enteral refers to the delivery or loss of medication or food, of electrolytes or trace elements via the then. Enteral access routes are therefore the mouth. (oral) and the rectum (actually rectum, therefore rectal access). Enteral administration may be by gavage, PEG tube or PEJ. Particularly preferred is the use of the solid X-ray contrast agent for oral or rectal administration.
Das trockene Bindemittel ist vorzugsweise ein getrocknetes Agglutinationsmittel oder ein Pudding- oder Geleepulver, welches zumindest ein Geliermittel aufweist. Im Falle des getrockneten Agglutinationsmittels sind die Microsphären darin in einer festen Matrix, welche vom Agglutinationsmittel gebildet wird, eingebettet. Im Falle des Pudding- oder Geleepulvers als Bindemittel liegen die Microsphären darin in nicht-entmischbarer Form vor. ”Nicht-entmischbar” bedeutet, dass auch nach längerem mechanischen Einwirken (Schütteln) keine Entmischung erfolgt.The dry binder is preferably a dried agglutinating agent or a pudding or jelly powder having at least one gelling agent. In the case of the dried agglutinating agent, the microspheres are embedded therein in a solid matrix formed by the agglutinating agent. In the case of the pudding or jelly powder as a binder, the microspheres are present in non-de-mixable form. "Non-demixable" means that no segregation occurs even after prolonged mechanical action (shaking).
Im Bindemittel können zusätzliche Stoffe wie z. B. Mannitol und/oder Geschmackstoffe enthalten sein. Das primäre Ziel ist es, eine möglichst dichte Packung der Microsphären zu erreichen, die dann vom Patienten (ggf. mit etwas Flüssigkeit) eingenommen werden. Da diese Microsphären Gas(e) enthalten, handelt es sich um ein negatives Kontrastmittel. Ein wesentlicher Unterschied zu Gas in Speisen, z. B. aufgeschäumte Schokolade, ist, dass das gaseinschließende Material der Microsphären stabil ist und nicht wasserlöslich oder verdaulich ist und somit eine Bildgebung entlang des ganzen Gastrointestinaltraktes durch den negativen Kontrast gewährleistet ist.In the binder, additional substances such. As mannitol and / or flavors may be included. The primary goal is to achieve the tightest possible packing of the microspheres, which are then taken by the patient (with a little liquid if necessary). Since these microspheres contain gas (s), it is a negative contrast agent. An essential difference to gas in food, z. B. foamed chocolate, is that the gas-containing material of the microspheres is stable and is not water-soluble or digestible and thus an imaging along the entire gastrointestinal tract is ensured by the negative contrast.
Das Agglutinationsmittel ermöglicht den verbesserten Zusammenhalt der einzelnen Microsphären in der festen Zubereitung. Es muss agglutinierende Eigenschaften und vorzugsweise einen angenehmen oder zumindest neutralen Geschmack für die orale Verabreichung aufweisen und toxikologisch unbedenklich sein. Es kann sich um ein natürliches Produkt, wie einen Gemüse- oder Fruchtbrei, Zucker (beispielsweise Saccharose) oder Zuckerderivate (beispielsweise Zuckeralkohole wie Mannitol) oder Sirup oder Schokolade, oder um ein synthetisches Produkt handeln. „Zucker” umfassten hierbei sowohl Mono- als auch Di-saccharide. Bevorzugt sind Gemüse- oder Fruchtbreis oder deren Kombination, besonders bevorzugt Fruchtbreis auf Basis von Obst, Getreide- oder Maismehl, insbesondere Apfelmus. Ebenso bevorzugt sind aber auch besser definierte Substanzen wie Eiweiße, Polysaccharide oder Fette.The agglutinating agent enables the improved cohesion of the individual microspheres in the solid preparation. It must have agglutinating properties and preferably a pleasant or at least neutral taste for oral administration and be toxicologically safe. It can be a natural product such as a vegetable or fruit pulp, sugars (for example sucrose) or sugar derivatives (for example sugar alcohols such as mannitol) or syrup or chocolate, or a synthetic product. "Sugar" included both mono- and disaccharides. Preferably vegetable or fruit pulp or their combination, particularly preferably fruit pulp based on fruit, cereal or maize flour, especially applesauce. Equally preferred are also better defined substances such as proteins, polysaccharides or fats.
Eine andere bevorzugte Ausführungsform ist eine nicht-entmischbare pulverförmige Zuberreitung, die einerseits Microsphären und anderseits ein Pudding- oder Geleepulver enthält. Dieses Pudding- oder Geleepulver enthält zumindest ein Geliermittel wie z. B. Carrageen oder Gelatine. Andere im Nahrungsmittel enthaltende Zusatzstoffe (z. B. Eiweiße, Konservierungsmittel) können enthalten sein (wie in Fertigcremepuddings oder Götterspeise). Gleiches gilt für in Lebensmitteln gebräuchliche Stabilisatoren, Emulgatoren etc. Diese nicht-entmischbare pulverförmige Zuberreitung wird erst vor der Applikation mit einer Flüssigkeit gemischt. Die erstarte Masse bzw. die Creme (Pudding, Brei Gelee, z. B. Götterspeise) wird dann vom Patienten eingenommen.Another preferred embodiment is a non-separable pulverulent spread which contains on the one hand microspheres and on the other hand a pudding or jelly powder. This pudding or jelly powder contains at least one gelling agent such. Carrageenan or gelatin. Other food-containing additives (eg, egg whites, preservatives) may be included (as in make-up puddings or jellies). The same applies to stabilizers, emulsifiers etc. commonly used in foods. This non-demixable pulverulent spread is mixed with a liquid only before application. The stout mass or the cream (pudding, porridge jelly, eg jello) is then taken by the patient.
Der Begriff „Geliermittel” ist synonym zu „Verdickungsmittel”. Gemeint sind Lebensmittelzusatzstoffe, die mit Wasser quellen oder binden, also durch Verdickung eine gewünschte Konsistenz ergeben. Umfasst sind hiervon im vorliegenden Rahmen nur die aus lebensmitteltechnischer Sicht akzeptablen Geliermittel. Diese sind vorrangig aus Vielfachzuckern oder pflanzlichen bzw. tierischen. Einweißen hergestellt. Vorzugsweise zu nennen sind Agar-Agar (E 406), Alginsäure (E 400), Ammoniumalginat (E 403), Calciumalginat (E 404), Kaliumalginat (E 402), Natriumalginat (E 401), Pektin (E 440), Amidiertes Pektin (E 440ii), Carrageen (E 407), Furcellaran (E 407 zugeordnet), Gelatine, Gellan (E 418), Guarkernmehl (E 412), Gummi arabicum (E 414), Johannisbrotkernmehl (E 410), Karaya (E 416), Propylenglycolalginat (E 405), Tarakernmehl (E 417), Traganth (E 413), Xanthan (E 415) und modifizierte Stärken.The term "gelling agent" is synonymous with "thickening agent". This refers to food additives that swell or bind with water, thus resulting in a desired consistency by thickening. In the present context, only the gelling agents acceptable from a food-technical point of view are included here. These are predominantly from multiple sugars or plant or animal. Made of white. Preferably mentioned are agar-agar (E 406), alginic acid (E 400), ammonium alginate (E 403), calcium alginate (E 404), potassium alginate (E 402), sodium alginate (E 401), pectin (E 440), amidated pectin (E 440ii), carrageenan (E 407), furcellaran (E 407 assigned), gelatin, gellan (E 418), guar gum (E 412), gum arabic (E 414), locust bean gum (E 410), karaya (E 416) , Propylene glycol alginate (E 405), tara gum (E 417), tragacanth (E 413), xanthan (E 415) and modified starches.
„Microsphären” im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Hohlkörper mit einem Hohlraumvolumen von mindestens 75% des Gesamtvolumens der einzelnen Microsphäre, welche in diesem Hohlraum mindestens ein Gas enthalten. Der Ausdruck „mindestens ein Gas” umfasst reine Gase und Gasgemische aus zwei oder mehr Gasen. Das mindestens eine Gas ist vorzugsweise ausgewählt aus Luft, Kohlendioxid, Sauerstoff, Stickstoff, Helium, Neon, Argon oder Xenon, beliebigen bei Zimmertemperatur (20°C) gasförmigen organischen Verbindungen wie Kohlenwasserstoffen, oder auch halogenierten, vorzugsweise fluorierten Kohlenwasserstoffen. Bei Zimmertemperatur gasförmige Kohlenwasserstoffe sind vorzugsweise C1-C5-Kohlenwasserstoffe, welche verzweigt oder unverzweigt vorliegen (Methan bis Pentan). Besonders bevorzugt sind Luft, Isobutan und Isopentan. Umfasst sind Microsphären, die das Gas/die Gase über mehrere Hohlräume verteilt aufweisen, d. h. beispielsweise Microsphären aus Styropor. Ebenso umfasst sind Microsphären, welche im Inneren einen einzigen mit Gas/Gasen gefüllten zentralen Hohlraum aufweisen. Letztere, d. h. Microsphären mit einem im Inneren befindlichen zentralen Hohlraum, sind bevorzugt. Generell beschrieben werden solche Microsphären beispielsweise von Unger im
Der äußere Durchmesser, d. h. die Größe solcher Microsphären beträgt vorzugsweise 1 bis 500 µm. Vorzugsweise weisen die Microsphären keinen einheitlichen äußeren Durchmesser auf, sondern es liegt eine Größenverteilung zwischen 1 und 500 µm, bevorzugt zwischen 10 bis 250 µm, besonders bevorzugt zwischen 10 und 100 µm, im Sinne einer Normalverteilung vor. Dementsprechend beträgt der mittlere äußere Durchmesser zwischen 1 und 500 µm, bevorzugt zwischen 10 und 250 µm, besonders bevorzugt zwischen 10 und 100 µm. Eine nicht-einheitliche Größenverteilung ermöglicht eine dichtere Packung in der festen Form. Gegebenfalls kann eine stärkere Varianz der Größenverteilung wünschenswert sein.The outer diameter, d. H. the size of such microspheres is preferably 1 to 500 μm. Preferably, the microspheres have no uniform outer diameter, but there is a size distribution between 1 and 500 .mu.m, preferably between 10 to 250 .mu.m, more preferably between 10 and 100 .mu.m, in the sense of a normal distribution. Accordingly, the mean outer diameter is between 1 and 500 .mu.m, preferably between 10 and 250 .mu.m, particularly preferably between 10 and 100 .mu.m. A non-uniform size distribution allows a denser packing in the solid form. Optionally, a greater variance in size distribution may be desirable.
Im Handel erhältlich sind geeignete Microsphären beispielsweise unter dem Markennamen Expancel® der Firma AkzoNobel. Beispielhaft zu nennen sind hier Akzo Nobel Expancel® 551 DE 40 d42 mit einer Dichte von 0,042 ± 0,004 g/cm3 und einem mittleren äußeren Durchmesser von 40 µm (30–50 µm) oder Akzo Nobel Expancel® 461 DET 40 d25 mit einer Dichte von 0,025 ± 0,003 g/cm3 und einem mittleren äußeren Durchmesser von 40 µm (35–55 µm) oder Akzo Nobel Expancel® 461 DET 80 d25 mit einer Dichte von 0,025 ± 0,003 g/cm3 und einem mittleren äußeren Durchmesser von 80 µm (60–90 µm), oder Expandel 092 DET 100 d25 mit einer Dichte von 0,025 ± 0,003 g/cm3 und einem mittleren Durchmesser von 80–120 µm.Commercially suitable microspheres for example, under the trade name Expancel ® by AkzoNobel. Examples to be mentioned are here Akzo Nobel Expancel ® 551, DE 40 d42 having a density of 0.042 ± 0.004 g / cm 3 and an average outer diameter of 40 microns (30-50 microns) or Akzo Nobel Expancel ® 461 40 d25 DET having a density of 0.025 ± 0.003 g / cm 3 and an average outer diameter of 40 microns (35-55 microns) or Akzo Nobel Expancel ® 461 80 d25 DET having a density of 0.025 ± 0.003 g / cm 3 and an average outer diameter of 80 microns (60-90 μm) or Exploder 092 DET 100 d25 with a density of 0.025 ± 0.003 g / cm 3 and an average diameter of 80-120 μm.
Vorzugsweise bestehen die Microsphären aus einem biokompatiblen und toxikologisch unbedenklichem synthetischen Polymer oder Copolymer wie bei Unger im
Die Hülle der Microsphären ist vorzugsweise flexibel und glatt, so dass ein Verpressen mit Verformung während des Trockungsprozesses des Röntgenkontrastmittels mit getrocknetem Agglutinationsmittel möglich ist. Dies ermöglicht eine weitere Reduktion des Raumbedarfs und damit eine Verminderung der Dichte des Röntgenkontrastmittels und verbessert die Akzeptanz bei den Patienten.The shell of the microspheres is preferably flexible and smooth, so that compression with deformation during the drying process of the X-ray contrast agent with dried agglutinating agent is possible. This allows a further reduction of the space requirement and thus a reduction in the density of the X-ray contrast agent and improves patient acceptance.
Hilfsstoffe gemäß dem Europäischen Arzneibuch wie beispielsweise Sprengmittel können im festen Röntgenkontrastmittel ebenfalls enthalten sein, um eine schnelle Freisetzung und Verteilung der Microspären im Gastrointestinaltrakt nach Aufnahme zu erreichen.European Pharmacopoeia excipients such as disintegrants may also be included in the solid X-ray contrast agent to achieve rapid release and distribution of microspheres in the gastrointestinal tract after ingestion.
Weiterhin können nicht oder schlecht resorbierbare osmo-aktive Substanzen wie beispielsweise Mannitol oder Sorbit enthalten sein. Diese ergeben eine initale Hyperosmolarität im gastrointestinalen Trakt, welche die CT-Bildgebung via Ausdehnung des gastrointestinalen Traktes verbessert.Furthermore, non-absorbable or poorly absorbable osmo-active substances such as mannitol or sorbitol may be included. These result in an initial hyperosmolarity in the gastrointestinal tract, which improves CT imaging via extension of the gastrointestinal tract.
Die Herstellung des festen Röntgenkontrastmittels, welches Microsphären in einer Matrix aus getrocknetem Agglutinationsmittel umfasst, erfolgt derart, dass die Microsphären mit einem Agglutinationsmittel vermischt werden, die Mischung in eine vorgegebene Form geformt und/oder gepresst wird und anschließend getrocknet wird. Vorzugsweise werden Temperaturen von bis zu 40°C, besonders bevorzugt zwischen 20 und 30°C für die Trocknung verwendet. Alternativ kann eine Gefrier- oder Sprühtrocknung erfolgen. Hinsichtlich der Form und Größe der Presslinge bestehen keine Beschränkungen. Die Presslinge können zerkleinert werden und als Perlen oder Granulate verkapselt oder wie Dragees überzogen werden und so vor dem vorzeitigen Zerfall geschützt werden.The production of the solid X-ray contrast agent comprising microspheres in a matrix of dried agglutinating agent is carried out by mixing the microspheres with an agglutinating agent, shaping and / or pressing the mixture into a predetermined shape and then drying it. Preferably, temperatures of up to 40 ° C, more preferably between 20 and 30 ° C are used for the drying. Alternatively, a freeze or spray drying can take place. There are no restrictions on the shape and size of the compacts. The pellets can be crushed and encapsulated as beads or granules or coated like dragees to protect against premature decay.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird der Mischung aus Microsphären und Agglutinationsmittel mindestens ein weiteres Evaporationslösungsmittel zusätzlich zugegeben, wobei es sich beispielsweise um Wasser handelt. Insbesondere bei Verwendung von Gemüse- oder Fruchtbreis als Agglutinationsmittel ist Wasser als zusätzliches Evaporationsmittel bevorzugt, da die Breis ebenfalls Wasser enthalten und Wasser aus lebensmitteltechnischer Sicht unbedenklich ist. Weitere bevorzugte Flüssigkeiten zum Aufschwemmen und Mischen der Komponenten vor der Formgebung und Trocknung sind flüchtige, in geringer Dosis untoxische Lösungsmittel wie Ethanol.In a preferred embodiment, at least one further evaporation solvent is additionally added to the mixture of microspheres and agglutinating agent, which is, for example, water. In particular, when using vegetable or fruit pulp as agglutinating agent, water is preferred as an additional evaporating agent, since the pulp also contain water and water is harmless from a food-technical point of view. Other preferred liquids for flooding and mixing the components prior to molding and drying are volatile, low dose, nontoxic solvents such as ethanol.
Vorzugsweise wird die Mischung vor oder nach der Trocknung sterilisiert, wobei die meisten gängigen Sterilisationsverfahren genutzt werden können, vorzugsweise mittels Ethylenoxid. Preferably, the mixture is sterilized before or after drying, whereby most common sterilization methods can be used, preferably by means of ethylene oxide.
Bei der Pulverzubereitung werden die Microsphären gleichmäßig mit dem Pudding- oder Geleepulver vermischt. Diese Mischung trennt sich auch nach längerer Aufbewahrung bzw. nach Transport, auch durch mechanische Erschütterungen nicht, sie ist sozusagen nicht-entmischbar.In the powder preparation, the microspheres are mixed evenly with the pudding or jelly powder. This mixture does not separate even after prolonged storage or after transport, even by mechanical shocks, it is virtually unmemable.
Das feste Röntgenkontrastmittel weist einen minimalen Gehalt an Agglutinationsmittel oder Pudding-/Geleepulver bzw. an weiteren Hilfsstoffen auf. Dies ermöglicht einen hohen Gehalt an Gas(en) und erhöht somit die Effizienz dieses negativen Röntgenkontrastmittels. Vorzugsweise sind mindestens 50% (V/V), mehr bevorzugt mindestens 70% (V/V), höchst bevorzugt mindestens 90% (V/V) des festen Röntgenkontrastmittels verkapselte(s) Gas/Gase, wobei das Kapselmaterial während der Magen-Darm-Passage nicht aufgelöst, verdaut bzw. abgebaut wird.The solid X-ray contrast agent has a minimal content of agglutinant or pudding / jelly powder or other excipients. This allows a high content of gas (s) and thus increases the efficiency of this negative X-ray contrast agent. Preferably, at least 50% (V / V), more preferably at least 70% (V / V), most preferably at least 90% (V / V) of the solid X-ray contrast agent is encapsulated gas (s), the capsule material being retained during gastric lavage. Intestinal passage is not dissolved, digested or degraded.
Das feste Röntgenkontrastmittel auf Basis des getrockneten Agglutinationsmittels kann durch vorsichtiges Zerkleinern und geeignete Siebverfahren auch in granuläre pharmazeutische Formulierungen umgewandelt werden. Das feste Röntgenkontrastmittel liegt dann vorzugsweise in Form vom Tabletten oder Granulat vor, wobei Granulate vorzugsweise auch Pellets umfassen (Kugel- oder Zylinderform, vorzugsweise Kugelform). Diese Formen können durch etablierte pharmazeutische Verfahren ummantelt oder überzogen werden.The solid X-ray contrast agent based on the dried agglutinating agent can also be converted into granular pharmaceutical formulations by careful comminution and suitable screening methods. The solid X-ray contrast agent is then preferably in the form of tablets or granules, wherein granules preferably also include pellets (spherical or cylindrical shape, preferably spherical shape). These forms can be encased or coated by established pharmaceutical procedures.
Das Röntgenkontrastmittel in seiner festen Form ist lager- und transportstabil. Für die Verabreichung an den Patienten können die festen Formen auf Basis des getrockneten Agglutinationsmittels, beispielsweise Pellets mit etwas Wasser eingenommen werden. Die Pulverzubereitung wird vor der Applikation mit einer Flüssigkeit gemischt. Nach der Versteifung oder Erstarrung des Pulvers bzw. des Gelees wird die erstarrte Masse, der Brei oder die feste Creme vom Patienten eingenommen.The X-ray contrast agent in its solid form is stable in storage and transport. For administration to the patient, the solid forms based on the dried agglutinating agent, for example pellets, may be taken with some water. The powder preparation is mixed with a liquid before application. After the stiffening or solidification of the powder or the jelly, the solidified mass, the porridge or the firm cream is taken by the patient.
Verwendung findet das oben beschriebene feste Röntgenkontrastmittel insbesondere bei der Röntgenbildgebung des gastrointestinalen Traktes. Die Verabreichung erfolgt enteral, vorzugsweise oral oder rektal. Zur Verbesserung der bildgebenden Darstellung der Wand des gastrointestinalen Traktes kann dabei zusätzlich ein positives extrazelluläres Röntgenkontrastmittel intravenös verabreicht werden. Dessen Gabe verbessert den Kontrast zwischen dem gastrointestinalen Lumen, welches das erfindungsgemäße negative Röntgenkontrastmittel enthält, und der vom positiven Kontrastmittel markierten durchbluteten gastrointestinalen Wandung.Use is made of the above-described solid X-ray contrast agent, in particular in X-ray imaging of the gastrointestinal tract. Administration is enteral, preferably oral or rectal. To improve the imaging of the wall of the gastrointestinal tract, a positive extracellular X-ray contrast agent can additionally be administered intravenously. Its administration improves the contrast between the gastrointestinal lumen containing the negative X-ray contrast agent of the invention and the perfused blood-labeled gastrointestinal wall.
Beschreibung der AbbildungenDescription of the pictures
Nachfolgend wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert.The invention will be explained below with reference to examples.
BeispieleExamples
Beispiel 1example 1
Eine feste Formulierung von Akzo Nobel Expancel® 551 DE 40 d42-Microsphären und wurde durch Vermischen von drei Volumenteilen Microsphären mit einem Volumenteil Apfelmus erzeugt. Aus der Mischung (dem Brei) wurden Würfel mit Volumina von ca. 4–5 ml geformt und bei Raumtemperatur (20°C) über drei Tage getrocknet. Die Dichte eines getrockneten Würfels betrug ca. 0,26 g/cm3.A solid formulation of Akzo Nobel Expancel ® 551 DE 40 d42 microspheres and-was generated by mixing three parts by volume of microspheres with one volume of apple sauce. From the mixture (the slurry) cubes were formed with volumes of about 4-5 ml and dried at room temperature (20 ° C) for three days. The density of a dried cube was about 0.26 g / cm 3 .
Eine Formulierung mit Akzo Nobel Expancel® 551 DE 40 d42-Kugeln in Apfelmus wurde wie oben angegeben erzeugt. Das feste Kontrastmittel (Volumen ca. 4–5 ml pro Versuchstier) wurden zum Zwecke der Verabreichung im Tierversuch durch eine Magensonde mit etwas Wasser zu einem Magensonden-gängigen Brei zubereitet. Ratten mit einem. Körpergewicht von ca. 250 g wurde für 12 Stunden die Nahrung entzogen. Anschließend wurden den Ratten ca. 4–5 ml des Breis über eine Sonde in den Magen verabreicht (Tiere 1, 2, 4, 5). Eine Kontrollratte erhielten 4–5 ml Apfelmus (Tier 3). Alle Ratten wurden narkotisiert. Ca. 30 Minuten nach Verabreichung der Formulierung bzw. des Apfelmuses wurden Ganzkörper-CT-Aufnahmen gemacht. Das Ergebnis ist graphisch in
Beispiel 2Example 2
Eine feste Formulierung von Akzo Nobel Expancel® 551 DE 40 d42-Microsphären und Mannitof wurde durch Vermischen von 1,82 g Mannitol, ca. 30 ml Mirosphären und 5 ml Wasser erreicht. Aus der Mischung (dem Brei) wurden Würfel mit einem Volumina von ca. 5 ml geformt und bei Raumtemperatur über drei Tage getrocknet. Die Dichte eines getrockneten Würfel betrug 0,12 g/ml.A solid formulation of Akzo Nobel Expancel ® 551 DE 40 d42 microspheres and-Mannitof was achieved by mixing 1.82 g of mannitol, about 30 ml Miro spheres and 5 ml water. From the mixture (the slurry) cubes were formed with a volume of about 5 ml and at room temperature dried over three days. The density of a dried cube was 0.12 g / ml.
Beispiel 3Example 3
Eine Pulverformulierung für die direkte Zubereitung, vor der Einnahme durch den Patienten wurde wie folgt hergestellt. 10 g eines fertigen Cremepuddingpulvers, hier Paradiescreme Oetker (enthält als Emulgator Mono- und Diglyceride von Speisefettsäuren und als Geliermittel Carrageen) wurden mit 25 ml Akzo Nobel Expancel® 551 DE 40 d42-Microsphären gemischt. Für die Applikation wurde die Fertigmischung mit Milch auf 50 ml aufgefüllt und verrührt. Nach dem Erstarren lag eine halbfeste Creme vor.A powder formulation for direct preparation, before ingestion by the patient, was prepared as follows. 10 g of a finished cream custard powder, here paradise cream Oetker (contains as emulsifier mono- and diglycerides of fatty acids as a gelling agent and carrageenan) were mixed with 25 ml of Akzo Nobel Expancel ® 551 DE 40 d42-microspheres. For the application, the finished mixture was made up to 50 ml with milk and stirred. After solidification, a semi-solid cream was present.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION
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Zitierte PatentliteraturCited patent literature
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- US 6528039 B2 [0016, 0019] US 6528039 B2 [0016, 0019]
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