DE102008060708A1

DE102008060708A1 - Improving contrast properties of medical polymer substrates in framework of imaging processes using magnetic nanoparticles, noble metal colloids or paramagnetic salts, by introducing magnetic nanoparticles or noble metals on the substrate

Info

Publication number: DE102008060708A1
Application number: DE102008060708A
Authority: DE
Inventors: Detlef Dr. Müller-Schulte
Original assignee: DIANOGEN GmbH
Current assignee: DIANOGEN GmbH
Priority date: 2008-12-05
Filing date: 2008-12-05
Publication date: 2010-06-17

Abstract

The method for improving contrast properties of medical polymer substrates in framework of imaging processes using magnetic nanoparticles, noble metal colloids or paramagnetic salts, comprises introducing magnetic nanoparticles or noble metals in dispersed form of an organic phase on the polymer substrate and forming an adherent layer on the polymer substrate after drying or admixing the magnetic nanoparticles or noble metals in powder form to the initial mass, from which the polymer substrate is produced by extrusion- or spinning process, and grafting functional polymers on the substrate. The method for improving contrast properties of medical polymer substrates in the framework of imaging processes using magnetic nanoparticles, noble metal colloids or paramagnetic salts, comprises introducing magnetic nanoparticles or noble metals in dispersed form of an organic phase on the polymer substrate and forming an adherent layer on the polymer substrate after drying or admixing the magnetic nanoparticles or noble metals in powder form to the initial mass, from which the polymer substrate is produced by extrusion- or spinning process, and grafting the functional polymers on the polymer substrate using ionized radiation to ionically bind or complex the paramagnetic or contrast-reinforced agents. The magnetic nanoparticles are formed from ferro-, ferri- or superparamagnetic substances. The magnetic substances are finely milled using a ball mill. The magnetic nanoparticles are dispersed by adding surface-active substances to an organic solvent as continuous phase. The organic solvent selected as continuous phase has a distribution coefficient of -1 to +7. The surface-active substances are added to the organic solvent with a hydrophilic-lipophilic balance value of 2-19 in a concentration of 0.01-5 wt.%. The magnetic nanoparticles are admixed to the organic phase, so that the magnetic nanoparticles have a weight portion of 5-40 wt.% in the organic phase. The polymer substrate is coated with noble metal colloids. The noble metal colloids are admixed to the organic phase, so that the noble metal colloids are present in a concentration of 0.1-5 wt.%. The magnetic substances are admixed in solid powder form to the polymer substrate before the production, so that the magnetic substances in the fabricated polymer substrate are present in a concentration of 0.5-10 wt.%. The noble metals are admixed in powder form to the polymer substrate before the production, so that the noble metals in the fabricated polymer substrate are present in a concentration of 0.5-5 wt.%. The polymer on the polymer substrate is grafted by adding functional vinyl monomers using ionized radiation, which is UV-radiation, gamma radiation or X-ray radiation or accelerated electrons with a total radiation dose of 1-250 kGy. The grafted polymer substrate is incubated with paramagnetic substances. The magnetic colloids-coated, paramagnetic substances-coated or noble metal-coated polymer substrate is provided with a polymer coating. The polymer solution contains 1-20 wt.% of dissolved polymer related to the solvent. The polymer is selected from groups of materials, which create a contact angle of less than 90[deg] after coating the polymer substrate and during wetting with a water drop. The magnetic colloids or noble metal colloids are introduced by immersing into the respective organic dispersion or spraying the dispersion on the polymer substrate. An independent claim is included for a polymer- and/or plastic substrate coating.

Description

In der heutigen Medizin kommen Polymer- bzw. Kunststoffsubstrate verschiedener Provenienz routinemäßig zum Einsatz. Darunter werden im folgenden Katheter, Gewebeimplantate, Netzimplantate, solide Implantate, Schlingen, Stützgewebe, Gewebe oder Gestricke aus Polymeren definiert.In Today's medicine come polymer or plastic substrates of different Provenance routinely used. among them are used in the following catheter, tissue implants, mesh implants, solid implants, slings, supportive tissue, or tissue Knitted fabrics of polymers defined.

Unter Kathetern versteht man allgemein in der Medizin röhrenförmige Instrumente (Schläuche) zum Einführen in Hohlorgane, mit der Absicht, Körperflüssigkeiten zu entleeren oder Substanzen einzubringen. Dabei unterscheidet man in der Medizin, je nach Anwendung verschiedene Kathetertypen, die für verschiedene Zwecke zum Einsatz gelangen. Das klassische Anwendungsfeld für Katheter liegt in der Urologie z. B. zur Ableitung des Urins aus der Harnblase (Blasenkatheter) oder als Ureterkatheter zur Ableitung des Urins aus der Niere.Under Catheters are commonly understood in medicine tubular Instruments (tubes) for insertion into hollow organs, with the intention of emptying body fluids or to introduce substances. It is different in medicine, depending on the application, different types of catheters for different Purposes are used. The classic field of application for Catheter is in urology z. B. for the discharge of urine the urinary bladder (bladder catheter) or as a ureteral catheter for derivation urine from a kidney.

In der Kardiologie werden Katheter zum Einbringen von Kontrastmitteln in die Herzkranzgefäße zur röntgenographischen Darstellung von Verengungen oder Verschlüssen verwendet. Weiterhin dienen sie zur Erweiterung von Herzkranzgefäßen, z. B. mit Hilfe von aufblasbaren kleinen Ballons (Ballondilatation), und zur Platzierung sogenannter Stents. In der Radiologie werden lange Katheter z. B. über eine Arterie in der Leistenbeuge in das Gefäßsystem des Körpers vorgeschoben, um dann einzelne Organe mit der Hilfe von Kontrastmitteln darstellen zu können. Neben der reinen Diagnostik erlangen minimal invasive Verfahren auch in der Therapie durch Einbringen von Medikamenten zunehmende Bedeutung. Mittels aufblasbarer Ballons an der Spitze von Kathetern können Verengungen der Gefäße, wie sie bei einer Gefäßverkalkung (Arteriosklerose) auftreten, gedehnt werden. Auf diese Weise kann dem Patienten beispielsweise ein operativer Eingriff erspart werden.In Cardiology will be catheters for the introduction of contrast agents in the coronary vessels for radiographic Representation of constrictions or closures used. Furthermore, they are used to dilate coronary vessels, z. B. by means of inflatable small balloons (balloon dilatation), and for the placement of so-called stents. In radiology will be long catheters z. B. over an artery in the groin advanced into the vascular system of the body, to then represent individual organs with the help of contrast agents to be able to. In addition to pure diagnostics, minimally invasive Method also in therapy by introducing drugs increasing importance. By means of inflatable balloons at the top of catheters can narrow the vessels, as in vascular calcification (arteriosclerosis) occur, be stretched. In this way, the patient can, for example a surgical procedure can be spared.

Darüber hinaus werden heute in der Medizin Gewebeimplantate, Netzimplantate, solide Implantate, Schlingen, (Stütz)gewebe, Gestricke z. B. für die Stressinkontinenz, die Leistenbruchprophylaxe oder die Beckenbodenunterstützung aus Polymeren – im folgenden synonym für Kunststoffe – oder polymeren Faser gefertigt, die u. a. im Bereich des tissue engineerings, in der Chirurgie, Gynäkologie oder Urologie eingesetzt werden.About that In addition, today in medicine tissue implants, mesh implants, solid implants, slings, (support) tissue, knits z. B. for stress incontinence, the inguinal hernia prophylaxis or the pelvic floor support made of polymers - in the following synonymous with plastics - or polymeric fiber made, the u. a. in the field of tissue engineering, in the Surgery, gynecology or urology.

Die dabei eingesetzten Polymeren richten sich nach den jeweiligen Anforderungen, die die verschiedenen Applikationen an die Materialien stellen.The used polymers depend on the respective requirements, which put the different applications to the materials.

Darüber hinaus werden die Katheter neuester Generation teilweise mit einer hydrophilen Beschichtung versehen, die die Gleitfähigkeit zusätzlich erhöht. Katheter zur Langzeitanwendung werden heute mit hauchdünnen Beschichtungen aus diamantähnlichem Kohlenstoff (”diamond-like carbon”) versehen, um eine Keimbesiedelung zu minimieren.About that In addition, the latest generation catheters are sometimes using a hydrophilic coating that provides the lubricity additionally increased. Catheter for long-term use today are made with wafer-thin coatings of diamond-like Provide carbon ("diamond-like carbon"), to minimize germ colonization.

Über den Einsatz bestimmter Polymersubstrate als Katheter haben sich in den letzten Jahren im Zuge der verfeinerten Kunststoff- bzw. Polymertechnologie auch andere Einsatzgebiete für diese Substanzen in der Medizin etablieren können. Dazu zählen vor allem Kunststoff-Implantate in Form von Blutgefäßen, Herzklappen oder Stützgeweben.about the use of certain polymer substrates as catheters have become in recent years as part of the refined plastic or Polymer technology also has other uses for this Can establish substances in medicine. These include especially plastic implants in the form of blood vessels, Heart valves or supporting tissues.

An diese künstlichen Materialien werden zahlreiche Anforderungen wie Bioverträglichkeit gegenüber Körperflüssigkeiten, Langzeitstabilität (Haltbarkeit), dauerhafte Flexibilität unter veränderbarer Temperatur, Resistenz gegenüber der Anhaftung von Bakterien oder Blutbestandteilen, Verwindungssteifigkeit und einfache Verarbeitung gestellt, die heute durch den Einsatz spezieller Polymere weitgehend erreicht werden.At These artificial materials are numerous requirements such as biocompatibility with body fluids, Long-term stability (durability), lasting flexibility under changeable temperature, resistance to the adhesion of bacteria or blood components, torsional rigidity and easy processing put through today by the use special polymers are largely achieved.

Von den heute gebräuchlichsten Polymeren sind vor allem Polyurethan, Polytetrafluorethylen, Polyamid, Polyvinylidenfluorid, Polyolefine, Poly(lactid-co-glycolid), Polymethacrylat, Polyester, Polyvinyläther, Polyvinylacetal, Polyvinylketon, Polyvinychlorid, Polyvinylester oder Polycarbonat, Polylactid, Hydrogele sowie Silikone zu nennen, die weitestgehend per Extrusion hergestellt werden und aufgrund ihrer chemischen und physikalischen Eigenschaften den diversen medizinischen Anforderungen genügen.From The most commonly used polymers today are polyurethane, Polytetrafluoroethylene, polyamide, polyvinylidene fluoride, polyolefins, Poly (lactide-co-glycolide), polymethacrylate, polyesters, polyvinyl ethers, Polyvinyl acetal, polyvinyl ketone, polyvinyl chloride, polyvinyl ester or polycarbonate, polylactide, hydrogels and silicones, which are largely made by extrusion and because of their chemical and physical properties of the diverse medical Requirements met.

Manche wünschenswerte Eigenschaften lassen sich jedoch mit einem Polymeren alleine nicht erreichen. Daher werden in zunehmendem Maße auch Oberflächenveredelungen vorgenommen, die u. a. auf eine Verbesserung der Bioverträglichkleit abzielen. Deshalb werden Veredlungsverfahren wie z. B. das carbon deposition zur Verbesserung der Bioverträglichkeit oder die Silikonisierung benutzt. So sind Silikon-beschichtete Katheter körperverträglicher, resistenter gegenüber Körperflüssigkeiten und besonders gleitfähig. Darüber hinaus werden dünnflüssige Silikonöle auch als Gleitmittel zum Einführen von Magensonden und Endoskopen benutzt. Eine weitere Beschichtungsmethode besteht darin, in einem Plasmareaktor (Glimmentladungsreaktor) unter Verwendung von Gasen wie Acetylen oder Methan eine feine und feste Kohlenstoffschicht aufzubringen. Diese besitzen eine diamantähnliche Struktur. Für medizinische Anwendung weisen sie besonders geeignete Eigenschaften wie chemische Resistenz, Benetzbarkeit, hohe Oberflächenhärte, gute Gleiteigenschaften und einen hohen elektrischen Widerstand auf.Some desirable properties can be but with a Do not reach polymers alone. Therefore, increasingly also made surface finishes that u. a. on aim to improve the biocompatibility ladder. Therefore are finishing processes such. B. the carbon deposition for improvement biocompatibility or siliconization. So silicone-coated catheters are more compatible with the body, more resistant to body fluids and especially lubricious. Beyond that low-viscosity silicone oils also as lubricants used for the insertion of feeding tubes and endoscopes. A Another coating method is to be in a plasma reactor (Glow discharge reactor) using gases such as acetylene or methane to apply a fine and solid carbon layer. These have a diamond-like structure. For medical application, they have particularly suitable properties such as chemical resistance, wettability, high surface hardness, good sliding properties and high electrical resistance on.

Die oben beschriebenen Maßnahmen genügen jedoch nicht, um eine ausreichende diagnostische Verlaufskontrolle während des Einsatzes dieser Materialien im Körper zu gewährleisten, ein Aspekt, der für einen erfolgreichen therapeutischen Einsatz unerlässlich ist. Besonders im Zuge der Myokard-Szintigraphie sowie der Kernspin- bzw. Magnetresonanztomographie (MRI/MRT) werden neuartige Verfahrensweisen notwendig, um auch den Einsatz dieser Kunststoffsubstrate im Körper optimal verfolgen zu können.However, the above-described measures are not sufficient to ensure adequate diagnostic progress during the use of these materials in the body, an aspect which is essential for successful therapeutic use. Particularly in the course of myocardial scintigraphy as well as magnetic resonance imaging (MRI / MRI), novel procedures will be necessary to optimally follow the use of these plastic substrates in the body.

Da die bisherigen Maßnahmen zur Verbesserung von Kathetern sowie anderer Polymersubstrate in der Regel die Verbesserung der unmittelbaren Materialeigenschaften sowie die Applikationsmodalitäten betreffen, nicht aber die Verbesserung der diagnostischen Kontrolle, bestand die Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, Mittel und Verfahren zu entwickeln, die in der Lage sind, die Polymersubstrate bzw. Kunststoffteile während der Einführung in den Körper sowie der Anwendung im Körper mittels bildgebender Verfahren direkt verfolgen und kontrollieren zu können.There the previous measures to improve catheters As well as other polymer substrates usually improve the immediate material properties as well as the application modalities but not the improvement of the diagnostic control, The object of the present invention was, means and To develop processes that are capable of polymer substrates or plastic parts during insertion in the body as well as the application in the body by means of to track and monitor imaging procedures directly.

Diese Möglichkeit wird überraschenderweise dadurch eröffnet, dass man entweder die vorgefertigten Polymersubstrate mit einer magnetischen Substanz beschichtet oder der Kunststoffmasse vor der Extrusion oder dem Schmelzspinnen eine kontrastverstärkende Substanz zusetzt.These Possibility is surprisingly opened up by that either the prefabricated polymer substrates with a magnetic substance coated or the plastic mass before extrusion or melt-spinning a contrast-enhancing substance added.

Mit kontrastverstärkenden Substanzen werden hier gemäß der vorliegenden Erfindung ferro-, ferri-, superparamagnetische oder paramagnetische Substanz definiert, die in der Lage sind, im Rahmen diagnostischer Verfahren wie z. B. der Computertomographie, der MRT/MRI, der Röntgenographie oder analoger Verfahren bildverstärkende Signale zu erzeugen.With Contrast-enhancing substances are here according to the present invention ferro-, ferri-, superparamagnetic or defines paramagnetic substance that are capable of being diagnosed Procedures such. As the computed tomography, MRI / MRI, radiography or analogous methods to generate image-enhancing signals.

Magnetische Kolloide, die vorwiegend aus Magnetit (Fe3O4), Eisenoxid (Fe2O3) oder Eisenoxyhydroxid (FeOOH) bestehen, eine Partikelgröße von 5–500 nm aufweisen und u. a. als Kontrastmittel in der NMR-Diagnostik, als Informationsspeichermedien, Abdicht- oder Dämpfmittel Verwendung finden, sind aus diversen Veröffentlichungen allgemein bekannt: US-Patente 5,492,814 und 3,917,538 .Magnetic colloids consisting predominantly of magnetite (Fe.sub.3O.sub.4), iron oxide (Fe.sub.2O.sub.3) or iron oxyhydroxide (FeOOH), have a particle size of 5-500 nm and are used, inter alia, as contrast agents in NMR diagnostics, as information storage media, sealing or damping agents, are well known from various publications: U.S. Patents 5,492,814 and 3,917,538 ,

In der Regel werden dabei Eisen(III) und Eisen(II)-Salzlösungen mit variierenden molaren Verhältnissen (2:1, 0,5–4:1) durch Zugabe von Basen unter Hitzezufuhr in entsprechend kolloidale Magnetdispersionen (”Magnetkolloide”) überführt. Um ein besonders durch die van-der-Waals-Kräfte bedingtes Agglomerieren der Magnetkolloide zu verhindern, werden diesen Magnetkolloiden oberflächenaktive Stoffe zugesetzt, die allgemein unter der Bezeichnung ”Tenside”, ”Emulgatoren”, ”Stabilisatoren”, ”Komplexbildner”, ”surfactants” oder ”dispersants” bekannt sind und im folgenden durchweg als ”Stabilisatoren” bezeichnet werden und ein Absetzen des Kolloids in wässriger oder organischer Dispersion praktisch verhindern. Solche stabilisierten kolloidalen Dispersionen sind auch unter der Bezeichnung ”Ferrofluide” bekannt. Geeignete Stabilisatoren im Sinne der Erfindung sind solche Substanzen, die einen ”hydrophilic-hydrophobic-Balance” Index (”HLB”, gemäß W. C. Griffin, Encyclopedia of Chemical Technology, 3rd Edition, Vol. 8, 1979, pp 900-30 ) von 2–19, vorzugsweise einen solchen zwischen 3 und 16 aufweisen. Die verwendeten Stabilisatoren sind entweder kationischer- oder anionischer Natur oder nicht-ionisch. Geeignete, die Erfindung in keiner Weise einschränkende Beispiele hierfür sind: Sorbitan-Fettsäureester, Komplexmischester aus Pentaerythrit-Fettsäureester mit Zitronensäure, Polyäthylenglykol-Castoröl-Derivate, Blockcopolymere aus Rizinusöl-Derivaten, Polyäthylenglykole, modifizierte Polyester, Polyoxyäthylen-Sorbitan-Fettsäureester, Zitronensäure, Laurinsäure, Na-Dodecylsulfat, Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Äthylendiamin-Blockcopolymere, Alkylphenylpolyäthylenglykol-Derivate, Polyhydroxyfettsäure-Polyäthylenglykol-Blockcopolymere, Sorbitan-Fettsäureester, Polyglycerinfettsäureester, Polyoxyäthylen-Sorbitan-Fettsäureester, Alkylphenylpolyäthylenglykol-Derivate, Polyäthylenglykol-Ätherderivate, Polyoxypropylen-Äthylendiamin-Blockcopolymere, modifizierte Polyester, Polyoxyäthylen-Alkohol-Derivate und Polyhydroxyfettsäure-Polyäthylenglykol-Blockcopolymere sowie Mischungen derselben. Substanzen dieser Art sind kommerziell im Handel u. a. unter der Handelsbezeichnung: Tetronic, Hypermer, Synperonic, Pripol, Arlacel, Brij, Hostaphat, Estol, Eumulgin, Pluronic, Renex, Triton, Span, Tween, Tetronic, Dehymuls, Prisorine, Isofol, Sarkosin, Korantin, Aerosol oder Lameform erhältlich. Bei diesen Substanzen handelt es sich durchweg um eingetragene Warenzeichen.As a rule, iron (III) and iron (II) salt solutions with varying molar ratios (2: 1, 0.5-4: 1) are converted into correspondingly colloidal magnetic dispersions ("magnetic colloids") by addition of bases with the addition of heat. In order to prevent agglomeration of the magnetic colloids, in particular due to van der Waals forces, surfactants, generally called "surfactants", "emulsifiers", "stabilizers", "complexing agents", "surfactants", are added to these magnetic colloids. or "dispersants" and are hereinafter referred to as "stabilizers" and virtually prevent settling of the colloid in aqueous or organic dispersion. Such stabilized colloidal dispersions are also known as "ferrofluids". Suitable stabilizers for the purposes of the invention are those substances which have a hydrophilic-hydrophobic balance index ("HLB", in accordance with US Pat WC Griffin, Encyclopedia of Chemical Technology, 3rd Edition, Vol. 8, 1979, pp 900-30 ) of 2-19, preferably between 3 and 16. The stabilizers used are either cationic or anionic or nonionic. Suitable examples which are not restrictive of the invention are: sorbitan fatty acid esters, complex mixed esters of pentaerythritol fatty acid esters with citric acid, polyethylene glycol castor oil derivatives, block copolymers of castor oil derivatives, polyethylene glycols, modified polyesters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, citric acid, lauric acid , Na dodecyl sulfate, polyoxyethylene-polyoxypropylene-ethylene diamine block copolymers, alkylphenyl polyethylene glycol derivatives, polyhydroxy fatty acid-polyethylene glycol block copolymers, sorbitan fatty acid esters, polyglycerol fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, alkylphenyl polyethylene glycol derivatives, polyethylene glycol ether derivatives, polyoxypropylene-ethylene diamine block copolymers, modified Polyesters, polyoxyethylene alcohol derivatives and polyhydroxy fatty acid-polyethylene glycol block copolymers, and mixtures thereof. Substances of this type are commercially available under the trade names, among others: Tetronic, Hypermer, Synperonic, Pripol, Arlacel, Brij, Hostaphat, Estol, Eumulgin, Pluronic, Renex, Triton, Span, Tween, Tetronic, Dehymuls, Prisorine, Isofol, Sarcosine, Korantin, aerosol or Lameform available. These substances are all registered trademarks.

Die Teilchengrößen der mit Hilfe der vorgenannten Präparationsweisen dargestellten Magnetkolloide hängen, wie allgemein bekannt, von der Konzentration der Base, der Art der Base, der Temperatur sowie dem Salzverhältnis und der Ionenkonzentration ab ( P. A. Dresco et al., Langmuir, Vol. 15, 1999, 1945 ).The particle sizes of the magnetic colloids prepared by means of the abovementioned preparation methods depend, as is generally known, on the concentration of the base, the type of base, the temperature and the salt ratio and the ion concentration ( PA Dresco et al., Langmuir, Vol. 15, 1999, 1945 ).

Als magnetische Teilchen für die erfindungsgemäßen Mittel kommen generell solche Verbindungen in Frage, die magnetische Feldinhomogenitäten erzeugen können und daher in der Lage sind, die T1 und/oder T2 Relaxationen in der MRT/MRI zu verkürzen und dadurch zu einer Signalverstärkung beizutragen.When magnetic particles for the invention Means are generally those compounds in question, the magnetic Can generate field inhomogeneities and therefore are capable of T1 and / or T2 relaxation in MRI / MRI shorten and thereby to a signal amplification contribute.

Zu dieser Substanzklasse gehören z. B. alle Eisen(II) und Eisen(III)-Oxide der Formel FeO, Fe2O3 sowie Eisenmischoxide der Formel Fe3O4. Weitere Substanzen, die ebenfalls ferro- oder ferrimagnetischer Natur sind und grundsätzlich die erfindungsgemäßen Bedingungen erfüllen, sind Nickel, Cobalt sowie ferromagnetische Legierungen aus nicht-ferromagnetischen Elementen. Verbindungen dieser Art, die auch unter der Bezeichnung ”Heuslersche Legierungen” allgemein bekannt sind, weisen beispielsweise die Zusammensetzung Cu2AlMn oder Cu2SnMn auf. Auch Legierungen aus Eisen, Nickel, Kobalt, Aluminium, Kupfer, Neodym und Bor, die wegen ihrer teilweise sehr hohen Koerzitivkraft als hartmagnetische Werkstoffe zum Einsatz kommen, erfüllen ebenfalls die oben geforderten Voraussetzungen. Weitere Substanzen, die die magnetischen Anforderungen erfüllen, sind Legierungen wie z. B. AlNiCo, SmCo, Nd2Fe14B, NiFe (”Permalloy”) oder NiFeCo (”Mumetall”), desweiteren Verbindungen wie beispielsweise Chromdioxid, Manganarsenid oder Europiumoxid.To this substance class belong z. B. all iron (II) and iron (III) oxides of the formula FeO, Fe2O3 and iron mixed oxides of the formula Fe3O4. Other substances that are also ferro- or ferrimagnetic in nature and basically meet the conditions of the invention are nickel, cobalt and ferromagnetic alloys non-ferromagnetic elements. Compounds of this type, which are also generally known by the name "Heusler's alloys", have, for example, the composition Cu 2 AlMn or Cu 2 Snn. Alloys of iron, nickel, cobalt, aluminum, copper, neodymium and boron, which are used because of their sometimes very high coercive force as hard magnetic materials, also meet the above requirements. Other substances that meet the magnetic requirements are alloys such. AlNiCo, SmCo, Nd2Fe14B, NiFe ("Permalloy") or NiFeCo ("Mumetal"), further compounds such as chromium dioxide, manganese arsenide or europium oxide.

Um die oben bezeichneten Werkstoffe in den erfindungsgemäßen Mitteln und Verfahren einsetzen zu können, weisen diese eine Teilchengröße von 5 bis 500 nm, vorzugsweise eine solche von 5–100 nm auf. Dadurch ist gewährleistet, dass die Magnetkolloide nach entsprechender Stabilisierung in fein disperser Form vorliegen und so eine effiziente, homogene Beschichtung gewährleisten.Around the above-indicated materials in the inventive To be able to use means and methods have them a particle size of 5 to 500 nm, preferably one of 5-100 nm. This ensures that that the magnetic colloids after appropriate stabilization in fine Disperse form and thus an efficient, homogeneous coating guarantee.

Die Herstellung entsprechend feiner Magnetpartikel ist allgemeiner Stand der Technik und erfolgt generell entweder durch nasschemische Fällungsverfahren, durch einen pulvermetallurgischen Prozess ( Q. Johnson, D. H. Wood, G. S. Smith and A. E. Ray, Acta Cryst. B24, 274–276, 1968 ) oder durch temperaturbedingte Zersetzung von Metallcarbonylen. Um die geforderten Partikelgrößen von vorzugsweise 5 bis 100 nm zu erzielen, kann auch eine Mahlprozess mittels einer Mörsermühle oder Kugelmühle über einen längeren Zeitraum von mehreren Stunden oder Tagen, je nach gewünschter Teilchengröße, herangezogen werden.The preparation of correspondingly fine magnetic particles is generally state of the art and generally takes place either by wet-chemical precipitation methods, by a powder metallurgical process ( Johnson, DH Wood, GS Smith and AE Ray, Acta Cryst. B24, 274-276, 1968 ) or by temperature-induced decomposition of metal carbonyls. In order to achieve the required particle sizes of preferably 5 to 100 nm, a grinding process by means of a mortar mill or ball mill over a longer period of several hours or days, depending on the desired particle size, can be used.

Eine weitere Substanzklasse stellen die Ferrite der allgemeinen Formel Me1-xZnxFe2O4 dar. Hierbei kann Me Kobalt, Nickel oder Mangan sein. Weitere Verbindungen, die die erfindungsgemäßen Bedingungen erfüllen, sind: Li-Fe-Cr-Oxide der allgemeinen Zusammensetzung FexLiyCr2O4 (x = 0,1–0,9, y = 0,5), Chromspinelle wie MnCr2O4 sowie MnFe2-xCrxO und MgCrFeO4. Grundsätzlich in Frage kommen auch Seltenerd/Übergangsmetall-Legierungen aus der 2:17 Serie, speziell Pr2Fe17 und Er2Fe17.A another class of substances are the ferrites of the general formula Me1-xZnxFe2O4. Me may be cobalt, nickel or manganese. Further Compounds that satisfy the conditions of the invention are Li-Fe-Cr oxides of the general composition FexLiyCr2O4 (x = 0.1-0.9, y = 0.5), chromium spinels such as MnCr2O4 and MnFe2-xCrxO and MgCrFeO4. Basically in question Also come rare earth / transition metal alloys from the 2:17 series, especially Pr2Fe17 and Er2Fe17.

Die Herstellung solcher Verbindungen erfolgt in der Regel mittels Sinterverfahren entsprechend zusammengesetzter Metallpulver ( Q. Johnson, D. H. Wood, G. S. Smith and A. E. Ray, Acta Cryst. B24, 274–276, 1968 ). Auch diese Materialien lassen sich mittels des bekannten Mahlprozesses in einer Kugelmühle in die gewünschten Nanopartikel umwandeln. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, während des Mahlprozesses einen 2- bis 5molaren Überschuss, bezogen auf die magnetische Fraktion, eines oder mehrerer der oben aufgeführten Stabilisator(s)en, zuzusetzen. Ziel hierbei ist es, die Partikel vollständig einzukapseln und damit eine optimal Dispergierfähigkeit (kolloidale Form) in dem organischen Trägermedium zu gewährleisten. Beide Herstellungsweisen wie auch die Einstellung der Teilchengrößen der vorgenannten Verbindungen sind allgemeiner Stand der Technik (vgl. US-PS 4,329,241 , 4,827,945 , 4,628,037 ) und können von einem Fachmann auf diesem Gebiet jeder Zeit genutzt werden.The preparation of such compounds is generally carried out by means of sintering method according to composite metal powder ( Johnson, DH Wood, GS Smith and AE Ray, Acta Cryst. B24, 274-276, 1968 ). These materials can also be converted into the desired nanoparticles by means of the known milling process in a ball mill. It has proved to be advantageous during the grinding process to add a 2 to 5 molar excess, based on the magnetic fraction, of one or more of the stabilizers listed above. The aim here is to completely encapsulate the particles and thus to ensure optimal dispersibility (colloidal form) in the organic carrier medium. Both methods of preparation as well as the adjustment of the particle sizes of the aforementioned compounds are general prior art (see. U.S. Patent 4,329,241 . 4,827,945 . 4,628,037 ) and can be used by a person skilled in the art at any time.

Aufgrund des hohen toxischen Potentials der Nickels Cobalt, Chrom und/oder Kupfer-enthaltenden Verbindungen kommt diese Substanzklasse grundsätzlich nur für äußerlich oder kurzzeitig im Körper anwendbare Polymersubstrate in Frage.by virtue of of high toxic potential of nickel cobalt, chromium and / or Copper-containing compounds, this class of substance comes in principle only for external or temporary use Body applicable polymer substrates in question.

Über den Einsatz selbst synthetisierter Magnetkolloide hinaus können auch jeder Zeit kommerzielle Magnetkolloide/Ferrofluide, die u. a. bei den Firmen FerroTec Corp., USA, Advanced Magnetics, USA, Taibo Co, Japan, Liquids Research Ltd., Wales, BASF, Schering AG, BRD, erhältlich sind, eingesetzt werden. Diese Substanzen bestehen durchweg aus stabilisierten Eisenoxiden.about the use of self-synthesized magnetic colloids addition also at any time commercial magnetic colloids / ferrofluids, the u. a. at the companies FerroTec Corp., USA, Advanced Magnetics, USA, Taibo Co, Japan, Liquids Research Ltd, Wales, BASF, Schering AG, Germany, are available to be used. These substances consist entirely of stabilized iron oxides.

Für eine Verwendung dieser Mittel im Rahmen der Erfindung werden die kommerziellen Magnetkolloide zunächst durch Zugabe eines organischen Agens wie z. B. Methanol, THF, Aceton ausgefällt, mehrfach mit dem jeweiligen Lösungsmittel nachgewaschen und anschließend analog den oben beschriebenen Verfahrensweisen unter Zugabe entsprechender Stabilisatoren dispergiert.For a use of these means in the invention are the commercial magnetic colloids first by adding a organic agent such. Methanol, THF, acetone, Washed several times with the respective solvent and then analogously to the procedures described above dispersed with the addition of appropriate stabilizers.

Da die Polymersubstrate in der Regel aus unpolaren bzw. hydrophoben Oberflächen bestehen, die ein Beschichten aus wässriger Phase unmöglich machen, müssen die Magnetkolloide in einer organischen Phase dispergiert vorliegen, um sie auf der unpolaren Oberfläche auftragen zu können. Dispergiert heißt im Sinne der vorliegenden Erfindung, die magnetischen Nanopartikel müssen so stabilisiert sein, dass sie über mindestens eine Stunde hinweg sich nicht unter dem Einfluss der Schwerkraft absetzen. Als Dispersionsphase (kontinuierliche Phase) kommen vorwiegend solche Lösungsmittel zum Einsatz, die einen Verteilungskoeffizienten von –1 bis +7 aufweisen ( s. C. Laane et al., Hrsg., in Biocatalysis in Organic Media, Elsevier, Amsterdam, 1987 ). Die Erfindung nicht einschränkende Beispiele hierfür sind: Chloroform, Butanol, Heptanol, Toluol, Xylol, Benzol, Essigester, Tetrahydrofuran (THF), Hexan, Heptan, Octan, Kerosin, Toluol, Petroläther, Benzin oder Mischungen derselben. Die magnetische Fraktion macht in der Regel 5–40 Gew.%, vorzugsweise 5–30 Gew.%, bezogen auf die organische Phase, aus. Je nach Einsatz und Beschichtungsgrad können die Magnetkolloide jeder Zeit entsprechend mit den o. a. Lösungsmitteln verdünnt werden, so dass Beschichtungsdicken von 100 nm bis 2 μm realisiert werden können. Um eine homogene Stabilisierung in der organischen Phase zu erreichen, werden die entsprechenden Stabilisatoren (s. oben) zugesetzt. Die Konzentrationen der Stabilisatoren betragen in der Regel 0,1 bis 5 Gew.%., bezogen auf die magnetische Fraktion. Die Mischungen werden dann unter Benutzung von Ultraschall oder alternativ mittels eines Ultraschallfingers (Bandelin Sonorex, Fa. Bandelin, Berlin) für einige Minuten (10 bis 60 Min) vorzugsweise unter Eiskühlung beschallt. Dadurch lässt sich eine homogene Dispersion erzielen.Since the polymer substrates usually consist of non-polar or hydrophobic surfaces which make it impossible to coat from an aqueous phase, the magnetic colloids must be dispersed in an organic phase in order to be able to apply them to the non-polar surface. For the purposes of the present invention, dispersed means that the magnetic nanoparticles must be stabilized in such a way that they do not settle under the influence of gravity for at least one hour. As the dispersion phase (continuous phase), predominantly those solvents are used which have a distribution coefficient of -1 to +7 ( s. C. Laane et al., Eds., Biocatalysis in Organic Media, Elsevier, Amsterdam, 1987 ). Nonlimiting examples of this are: chloroform, butanol, heptanol, toluene, xylene, benzene, ethyl acetate, tetrahydrofuran (THF), hexane, heptane, octane, kerosene, toluene, petroleum ether, gasoline or mixtures thereof. The magnetic fraction usually makes up 5-40% by weight, preferably 5-30% by weight, based on the organic phase. Depending on the application and degree of coating, the magnetic colloids can be filled with the above-mentioned Lö at any time be diluted so that coating thicknesses of 100 nm to 2 microns can be realized. In order to achieve a homogeneous stabilization in the organic phase, the corresponding stabilizers (see above) are added. The concentrations of the stabilizers are generally 0.1 to 5 wt.%., Based on the magnetic fraction. The mixtures are then sonicated using ultrasound or alternatively by means of an ultrasonic finger (Bandelin Sonorex, Messrs. Bandelin, Berlin) for a few minutes (10 to 60 min), preferably with ice cooling. This makes it possible to achieve a homogeneous dispersion.

Die Beschichtung erfolgt üblicherweise dadurch, dass die Polymersubstrate in die entsprechende Magnetkolloid-Dispersion für einige Sekunden eingetaucht werden (”dip-coat”). Alternativ lassen sich die Kolloidschichten auch mittels eines herkömmlichen Sprühgerätes auftragen.The Coating usually takes place in that the polymer substrates into the appropriate magnetic colloid dispersion for some Seconds are dipped ("dip-coat"). alternative The colloid layers can also be prepared by means of a conventional Apply sprayer.

Ein weiterer erfinderischer Aspekt besteht darin, die Magnetkolloid-Mischungen mit solchen synthetischen Polymeren zu mischen, die in der Lage sind, die Oberfläche der Polymersubstrate (z. B. Katheter) gleitfähiger machen. Dies wird überraschenderweise dadurch erzielt, dass man solche Polymere einsetzt, die einerseits in organischen Lösungsmitteln löslich sind, die mit der organischen Magnetkolloide-Phase mischbar sind, andererseits aber über ausgeprägte polare Eigenschaften verfügen, die eine bessere Benetzung des Polymersubstrates mit Wasser bzw. mit der Gewebeflüssigkeit ermöglichen. Unter ”besserer Benetzung” wird hier der Kontaktwinkel zwischen dem Flüssigkeitstropfen und der Polymeroberfläche definiert, der einen Wert von < 90° aufweisen muss. Die Erfindung in keiner Weise einschränkende Beispiele hierfür sind: Polyvinylpyrrolidon-co-Butylacrylat, Polyäthersulfone, Poly(1-oxyl-2,2,6,6-tetramethyl-4-piperidyl)acrylamid, Poly(2-Hydroxyethylacrylat), Poly(ethylenglycolmethacrylat), Poly(N-(2-hydroxypropyl)methacrylamid, Poly(2-morpholinocarbonyloxy)ethylmethacrylat, Polyvinylacetat, Poly(Acrylsäure-co-ethylacrylat), Polyacrylsäure-co-Maleinsäureanhydrid, Poly(tert-butyl methacrylat-co-methacrylsäure), Poly(N,N-dimethylacrylamide-co-methylmethacrylat. Üblicherweise werden diese Polymerlösungen den Magnetkolloid-Phasen zugesetzt. In der Regel werden die Polymerlösungen als 5–20 Gew.%ige Mischungen eingesetzt. Das Volumenverhältnis der organischen Polymerphase zu der Magnetkolloid-Phase beträgt in der Regel 1–5:1, vorzugsweise 3:1.One Another inventive aspect is the magnetic colloid mixtures to mix with those synthetic polymers that are able to the surface of the polymer substrates (eg catheters) is more lubricious do. This is surprisingly achieved by that one uses such polymers, on the one hand in organic Solvents are soluble with the organic Magnetic colloid phase are miscible, but on the other hand pronounced have polar properties that provide better wetting of the polymer substrate with water or with the tissue fluid enable. Under "better wetting" is here the contact angle between the liquid drop and the polymer surface defined to have a value of <90 ° got to. The invention in no way limiting examples these are: polyvinylpyrrolidone-co-butyl acrylate, polyethersulfones, Poly (1-oxyl-2,2,6,6-tetramethyl-4-piperidyl) acrylamide, poly (2-hydroxyethyl acrylate), Poly (ethylene glycol methacrylate), poly (N- (2-hydroxypropyl) methacrylamide, poly (2-morpholinocarbonyloxy) ethyl methacrylate, Polyvinyl acetate, poly (acrylic acid-co-ethyl acrylate), polyacrylic acid-co-maleic anhydride, Poly (tert-butyl methacrylate-co-methacrylic acid), poly (N, N-dimethylacrylamide-co-methyl methacrylate added these polymer solutions to the magnetic colloid phases. In general, the polymer solutions as 5-20 Weight% mixtures used. The volume ratio of organic polymer phase to the magnetic colloid phase usually 1-5: 1, preferably 3: 1.

Eine weitere Klasse von Substanzen, die sich hervorragend zur Einkapselung in die Polymermatrix eignen und dadurch weitere Möglichkeiten für eine hochempfindliche Detektion im Rahmen der Diagnostik eröffnen, sind Metallkolloide. Hierfür gelangen bevorzugt Kolloide aus Edelmetallen wie Gold, Platin oder Silber zur Anwendung. Die Herstellung solcher Kolloide mit einstellbaren Teilchengrößen sind mannigfach in der Literatur beschrieben ( WO 99/01766 ). Für die erfindungsgemäßen Mittel werden Kolloide mit einer Teilchengröße zwischen 5 und 100 nm, vorzugsweise zwischen 5 und 40 nm, eingesetzt. Dabei zeichnen sich Kolloide aus Gold und Platin vor allem durch ihre optischen Eigenschaften und Silberkolloide zusätzlich durch ihre antibakteriellen Eigenschaften aus. Um die Metallkolloide als hochempfindliche diagnostische Markersysteme einsetzen zu können, liegen die Konzentrationen der Metallkolloide in den Trägerflüssigkeiten in der Regel zwischen 0,5 und 5 Gew.%. Als Trägerflüssigkeit und Stabilisator werden die gleichen organischen Medien wie bei der Beschichtung mit den magnetischen Agenzien verwendet.Another class of substances that are well suited for encapsulation in the polymer matrix and thus open up further possibilities for a highly sensitive detection in the context of diagnostics are metal colloids. For this purpose, preference is given to using colloids of noble metals such as gold, platinum or silver. The preparation of such colloids with adjustable particle sizes have been widely described in the literature ( WO 99/01766 ). Colloids having a particle size between 5 and 100 nm, preferably between 5 and 40 nm, are used for the compositions according to the invention. Colloids made of gold and platinum are distinguished by their antibacterial properties, especially due to their optical properties and silver colloids. In order to be able to use the metal colloids as highly sensitive diagnostic marker systems, the concentrations of the metal colloids in the carrier liquids are generally between 0.5 and 5% by weight. As carrier liquid and stabilizer, the same organic media as in the coating with the magnetic agents are used.

Eine weitere Verfahrensweise, die Metall- und Magnetkolloide als optische Verstärker bzw. als kontrastverstärkende Mittel einzusetzen, besteht überraschenderweise darin, die Kolloide in Pulverform den Polymermischungen vor der Herstellung der polymeren Formteile, die nach den bekannten Verfahren des Schmelzspinnens, der Extrusion oder des Spritzgießens hergestellt werden, zuzumischen. Die Konzentrationen der Kolloide kann dabei in weitem Rahmen, je nach Einsatz und Zielsetzung, variiert werden. Um eine deutliche Kontrastverstärkung im Rahmen der bildgebenden Verfahren zu erreichen, beträgt der Anteil der Magnetkolloide 0,5 bis 10, die der Metallkolloide im Polymersubstrat 0,5 bis 5 Gew.%.A Another procedure, the metal and magnetic colloids as optical Amplifier or as a contrast-enhancing agent surprisingly, it is the colloids in powder form the polymer blends prior to the preparation of the polymeric Moldings produced by the known methods of melt spinning, extrusion or injection molding, admix. The concentrations of colloids can be far Depending on the mission and objectives. To one clear contrast enhancement in the context of imaging To achieve procedures, the proportion of magnetic colloids 0.5 to 10, that of the metal colloids in the polymer substrate 0.5 to 5 Wt.%.

Eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform, kontrastverstärkende Substanzen auf ein Polymersubstrat aufzubringen, besteht darin, auf das vorgefertigte Polymersubstrat im ersten Schritt funktionelle Polymere aufzupfropfen, die in der Lage sind, kontrastverstärkende Agenzien zu binden. Hierfür sind vor allem paramagnetische Substanzen geeignet, die in der konventionellen bildgebenden Diagnostik als Kontrastverstärker eingesetzt werden. Beispiele hierfür sind Gadolinium(III)-, Eisen(II)-, Dysprosium(III)- oder Mangan(II)-Verbindungen.A further embodiment according to the invention, Contrast-enhancing substances on a polymer substrate It is applied to the prefabricated polymer substrate grafting functional polymers in the first step, which in the Able to bind contrast-enhancing agents. For this are especially paramagnetic substances suitable in the conventional imaging diagnostics used as a contrast enhancer become. Examples are gadolinium (III), iron (II), Dysprosium (III) or manganese (II) compounds.

Die Pfropfung auf die Medizinsubstrate wird mit Hilfe ionisierender Strahlung in Form von Röntgen, Gammastrahlen oder mittels beschleunigter Elektronen bewerkstelligt. Dazu werden die vorgefertigten medizinischen Kunststoffsubstrate in Gegenwart entsprechender Monomerlösungen bestrahlt. Die bei der Bestrahlung erzeugten Radikale auf der Oberfläche des Medizinsubstrates reagieren mit den zugesetzten Monomeren unter Bildung eines Polymerüberzugs ab (Simultanbestrahlung). Alternativ zu der Bestrahlung in Gegenwart der Monomeren können die Substrate auch zunächst separat bestrahlt und anschließend mit der Monomerlösung in Kontakt gebracht werden (Vorbestrahlung). Beide Verfahren führen zu einem festen Polymerüberzug auf dem Kunststoffteil. Die Dicke des Polymerüberzuges und damit die Pfropfausbeute wird dabei durch die Konzentration der Monomerlösung, die Strahlendosis sowie die Kontaktzeit der Monomerlösung mit dem Kunststoffsubstrat bestimmt. Die Bestrahlungsdosen betragen in der Regel 5 bis 200 kGray (kGy), wobei in der Regel für das Simultanverfahren Strahlendosen von 5 bis 50 kGy ausreichen, wohingegen die Vorbestrahlung Dosen von > 50 kGy benötigt. Je nach Erfordernis, können auf diese Weise verschieden ausgeprägte Beschichtungen bzw. Beschichtungsdicken von 30 bis 500 nm erzielt werden.The grafting on the medical substrates is accomplished by means of ionizing radiation in the form of X-rays, gamma rays or by means of accelerated electrons. For this purpose, the prefabricated medical plastic substrates are irradiated in the presence of appropriate monomer solutions. The radicals generated on the surface of the medical substrate during irradiation react with the added monomers to form a polymer coating (simultaneous irradiation). As an alternative to the irradiation in the presence of the monomers, the substrates can also first be irradiated separately and then brought into contact with the monomer solution (pre-irradiation). Both procedures lead to a solid polymer coating on the plastic part. The thickness of the polymer coating and thus the graft yield is determined by the concentration of the monomer solution, the radiation dose and the contact time of the monomer solution with the plastic substrate. The radiation doses are usually 5 to 200 kGray (kGy), usually for the simultaneous method radiation doses of 5 to 50 kGy sufficient, whereas the pre-irradiation doses of> 50 kGy needed. Depending on the requirements, differently pronounced coatings or coating thicknesses of 30 to 500 nm can be achieved in this way.

Für die Pfropfung kommen solche Vinylmonomere zur Anwendung, die vorzugsweise über Carboxyl-, Hydroxyl- oder Aminogruppen verfügen. Die Erfindung in keiner Weise einschränkende Beispiele hierfür sind: 2-Hydroxyäthyl-methacrlyat, 2-Hydroxyäthyl-acrylat, Acrylsäure, Methacrylsäure, 2-Hydroxypropyl-methacrylat, N-Methylolacrylamid, N-Acryloyl-2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol, Acrylnitril, Glycidylmethacrylat, Glycidylacrylat sowie Mischungen derselben. Wahlweise können die Monomeren bzw. Monomermischungen auch mit organischen Lösungsmitteln wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Äthylalkohol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Methyläthylketon, Furan, Methylacetat, Hexan, Cyclohexan, Methanol, Chloroform, Diäthylketon vermischt werden, die die Pfropfeffizienz vor allem bei der Simultanpfropfmethode deutlich zu steigern vermögen. Die Konzentration des Lösungsmittels im Pfropfansatz liegt in der Regel zwischen 50 und 80 Vol.%, vorzugsweise zwischen 65 und Vol.%. Verfahrensweisen dieser Art gehen aus dem Stand der Technik hervor und können von einem Fachmann auf diesem Gebiet jeder Zeit genutzt werden ( DE Offenlegung 4129901 A1 ).For the grafting, such vinyl monomers are used which preferably have carboxyl, hydroxyl or amino groups. The invention are in no way limiting examples thereof: 2-hydroxyethyl methacrylate, 2-hydroxyethyl acrylate, acrylic acid, methacrylic acid, 2-hydroxypropyl methacrylate, N-methylolacrylamide, N-acryloyl-2-amino-2-hydroxymethyl-1, 3-propanediol, acrylonitrile, glycidyl methacrylate, glycidyl acrylate and mixtures thereof. Optionally, the monomers or monomer mixtures with organic solvents such. For example, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethyl alcohol, chlorobenzene, tetrahydrofuran, methyl ethyl ketone, furan, methyl acetate, hexane, cyclohexane, methanol, chloroform, diethyl ketone are able to significantly increase the grafting efficiency, especially in Simultanpfropfmethode. The concentration of the solvent in the grafting batch is generally between 50 and 80 vol.%, Preferably between 65 and Vol.%. Procedures of this kind are known in the art and may be used by a person skilled in the art at any time ( DE disclosure 4129901 A1 ).

Durch die Pfropfung dieser Vinylmonomere und Comonomere lässt sich eine Vielzahl von Oberflächenfunktionen auf das Kunststoffsubstrat aufbringen, die es erlauben, paramagnetische Kontrastsubstanzen adsorptiv bzw. physikalisch in hoher Ausbeute an die Oberfläche zu binden und dadurch dem Polymersubstrat kontrastverstärkende Eigenschaften im Rahmen bildgebender Diagnoseverfahren verleihen.By the grafting of these vinyl monomers and comonomers leaves a variety of surface functions on the plastic substrate which allow paramagnetic contrast substances Adsorptive or physically in high yield to the surface to bind and thereby contrast-enhancing the polymer substrate Confer features in imaging diagnostic procedures.

Über die oben aufgeführten funktionellen Gruppen hinaus lassen sich auch weitere paramagnetische Agenzien-bindende funktionelle Gruppen vorteilhaft über die Glycidylacrylatgepfropften Polymersubstrate einführen. Dazu werden die Epoxygruppen dieser Pfropfpolymeren mit nucleophilen Agenzien wie beispielsweise Sulfiten, Sulfiden, Sulfaten, desweiteren mit mehrfach-(carboxymethyl)-substituierten Aminen, Diaminen, Triaminen oder Tetraminen wie beispielsweise Etylendiamintetraessigsäure, Nitrilotriessigsäure, Iminodiessigsäure oder Diethylentriamin-pentaessigsäure umgesetzt.about Leave the functional groups listed above Also other paramagnetic agents-binding functional Groups advantageously grafted via the glycidyl acrylate Insert polymer substrates. These are the epoxy groups these graft polymers with nucleophilic agents such as Sulfites, sulfides, sulfates, further with poly (carboxymethyl) -substituted Amines, diamines, triamines or tetramines such as ethylenediaminetetraacetic acid, Nitrilotriacetic acid, iminodiacetic acid or diethylenetriamine pentaacetic acid implemented.

Durch die nucleophile Ringöffnung der Epoxyfunktion werden anionische Gruppen sowie komplexbildende Substitute in das Medizinsubstrat eingeführt, die die Ionen der paramagnetischen Substanzen zu binden vermögen. Vorzugsweise werden hierfür wasserlösliche Gadolinium-(III)-, Eisen(II)-, Mangan(II)- oder Dysprosium(III)salze als kontrastverstärkende Mittel eingesetzt, die vor allem in der MRT/MRI eingesetzt werden können. In besonderem Maße sind die durch die Pfropfung eingeführten Carboxylgruppen befähigt, die Ionen der paramagnetischen Substanzen zu binden bzw. zu komplexieren.By the nucleophilic ring opening of the epoxy function become anionic Groups and complex-forming substitutes in the medical substrate introduced the ions of paramagnetic substances to bind. Preferably for this purpose Water-soluble gadolinium (III), iron (II), manganese (II) or dysprosium (III) salts as contrast-enhancing agents used primarily in MRI / MRI. In particular, those introduced by the grafting Carboxyl groups, the ions of the paramagnetic To bind or complex substances.

Die erfindungsgemäßen Verfahren werden im Folgenden anhand einiger Beispiele näher erläutert.The Processes according to the invention are described below explained in more detail with reference to some examples.

Beispiel 1example 1

Eisenoxid wird analog der Vorschrift von Kondo et al., Appl. Microbiol. Biotechn., Vol. 41, 1994, 99–105 , hergestellt. Das Material wird über 4 Tage gegen aqua dest dialysiert und abzentrifugiert. Der gewonnene Niederschlag wird siebenmal mit aqua dest gewaschen und sodann mit 5 ml 5%iger NaOCl-Lösung eine Stunde behandelt. Es tritt eine Gasentwicklung und braune Verfärbung ein. Nachdem das gewonnene Produkt zehnmal mit aqua dest gewaschen worden ist, wird die Fraktion zweimal mit Aceton gewaschen unter Zuhilfenahme eines jeweiligen magnetischen Abtrennschrittes mittels eines Neodym-Bor-Eisen-Magneten. 1 g der luftgetrockneten Fraktion wird anschließend in 30 ml Kerosin (Fraktion > 180), in dem 0,125 g N-Lauroylsarkosin, 0,03 ml Aerosol MA-80 und 0,01 g Dehymuls FCE gelöst sind, dispergiert. Die Dispersion wird sodann 5 Minuten bei 70°C gerührt. Anschließend wird die Mischung unter Eiskühlung und unter Einleitung eines ständigen Argonstromes (0,5 ml/Sek) 60 Minuten im Ultraschallbad (Bandelin Sonorex, BRD) beschallt. Dabei wird ein stabiles Magnetkolloid gebildet, dessen durchschnittliche Partikelgröße (Dynamische Laserstreuung) 92 nm beträgt. Durch kurzzeitiges (5 Sek.) Eintauchen eines Katheters aus Polypropylen wird nach Trocknung im Vakuum eine feste Eisenoxidschicht auf dem Katheter gebildet, der zur Kontrastverstärkung in der MRT genutzt werden kann.Iron oxide is analogous to the requirement of Kondo et al., Appl. Microbiol. Biotechn., Vol. 41, 1994, 99-105 , produced. The material is dialyzed against aqua dest for 4 days and centrifuged off. The recovered precipitate is washed seven times with distilled water and then treated with 5 ml of 5% NaOCl solution for one hour. There is a gas development and brown discoloration. After the recovered product has been washed ten times with distilled water, the fraction is washed twice with acetone with the aid of a respective magnetic separation step by means of a neodymium-boron-iron magnet. 1 g of the air-dried fraction is then dispersed in 30 ml of kerosene (fraction> 180) in which 0.125 g of N-lauroylsarcosine, 0.03 ml of aerosol MA-80 and 0.01 g of Dehymuls FCE are dissolved. The dispersion is then stirred for 5 minutes at 70.degree. The mixture is then sonicated under ice-cooling and with the introduction of a constant stream of argon (0.5 ml / sec) for 60 minutes in an ultrasonic bath (Bandelin Sonorex, FRG). In this case, a stable magnetic colloid is formed whose average particle size (dynamic laser scattering) is 92 nm. Submerging a catheter made of polypropylene for a short time (5 seconds) forms a solid iron oxide layer on the catheter after drying in vacuo, which can be used to enhance the contrast in the MRI.

Beispiel 2Example 2

1 g stabilisiertes Magnetit-Kolloid, das gemäß einer Vorschrift von Tiefenauer et al., Bioconjugate Chem., Vol 4, 347–352, 1993 , hergestellt wurde, wird mit einem Neodym-Bor-Eisen-Magneten separiert und zehnmal mit aqua dest gewaschen. Der gewonnene Niederschlag wird anschließend mit 50 ml 1%iger wäßriger Tetramethlyammoniumhydroxyd Lösung versetzt und 24 Stunden in einer Kugelmühle (Planeten-Kugelmühle PM 100 CM, Fa. Retsch GmbH, BRD) gemahlen. Das Produkt wird anschließend mehrfach mit aqua dest gewaschen und sodann durch Zugabe von 80 ml Aceton ausgefällt. Der magnetisch abgetrennte Niederschlag wird anschließend im Vakuum zwei Stunden getrocknet. Die getrocknete Fraktion wird sodann in 50 ml destilliertem Toluol, in dem 0,23 g Ölsäure, 0,04 g Prisorine, 1,3 ml Korantin SH und 0,085 g Aerosol TR 70% gelöst sind, dispergiert und 30 Minuten im Ultraschallbad unter Eiskühlung und ständiger Argoneinleitung (analog Beispiel 1) beschallt. Es entsteht eine homogene Dispersion mit einer mittleren Partikelgröße von 57 nm, die zur Beschichtung eines Kunststoff-Katheters beliebiger Provenienz, eines Implantates oder eines beliebigen Kunststoffgewebes, verwendet werden kann. Dazu werden die Kunststoffsubstrate für 30 Sekunden in die Dispersion eingetaucht und anschließend unter Vakuum über einen Zeitraum von drei Stunden getrocknet. Das beschichtete Produkt wird anschließend zehnmal mit aqua dest gewaschen. Es wird ein fester magnetische Überzug gebildet, der einen deutlichen Kontrast in bildgebenden Verfahren ergibt.1 g of stabilized magnetite colloid prepared according to a protocol of Tiefenauer et al., Bioconjugate Chem., Vol. 4, 347-352, 1993 , is separated with a neodymium-boron-iron magnet and washed ten times with distilled water. The recovered precipitate is then mixed with 50 ml of 1% aqueous Tetramethlyammoniumhydroxyd solution and 24 hours in a ball mill (Planetary ball mill PM 100 CM, Retsch GmbH, Germany) ground. The product is then washed several times with distilled water and then precipitated by the addition of 80 ml of acetone. The magnetically separated precipitate is then dried in vacuo for two hours. The dried fraction is then dispersed in 50 ml of distilled toluene in which 0.23 g of oleic acid, 0.04 g prisorins, 1.3 ml Korantin SH and 0.085 g aerosol TR 70% are dissolved and sonicated for 30 minutes under ice-cooling constant argon introduction (analogous to Example 1) sonicated. The result is a homogeneous dispersion with an average particle size of 57 nm, which can be used to coat a plastic catheter of any provenance, an implant or any plastic tissue. For this purpose, the plastic substrates are immersed in the dispersion for 30 seconds and then dried under vacuum over a period of three hours. The coated product is then washed ten times with distilled water. A solid magnetic coating is formed which gives a clear contrast in imaging processes.

Beispiel 3Example 3

3.24 g wasserfreies FeCl3 wird in 20 ml Wasser gelöst. 1.99 g FeCl2 × 4 H2O werden in einer Mischung, bestehend aus 4 ml Wasser und 1 ml 37% HCl, gelöst. Diese beiden Lösungen werden zusammengegeben und in eine Lösung aus 160 ml Wasser und 40 ml 25% NH3 unter Rühren eingebracht; das Präzipitat wird mittels eines Neodym-Bor-Eisen-Magneten abgetrennt. Das Präzipitat wird zweimal mit 0,7%iger Ammoniaklösung und siebenmal mit aqua dest gründlich gewaschen unter jeweiliger Zuhilfenahme der magnetischen Abtrennung analog Beispiel 1. Das gewonnene und gewaschene Präzipitat wird mit 40 ml 2 M HNO3 versetzt und für 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dieser Mischung werden 30 ml 0,35 M Fe(NO3)3 Lösung zugegeben; die Mischung wird bei 90°C für eine Stunde stark gerührt. Das entstandene Präzipitat wird per Magnet gesammelt und mit 2 M HNO3 dreimal gewaschen. Danach wird das Präzipitat in 30 ml Wasser dispergiert und über drei Tage gegen insgesamt 10 Liter aqua dest dialysiert. Es folgt ein 24stündiger Mahlprozess in einer Kugelmühle analog Beispiele 1, der Magnetpartikel mit einer mittleren Teilchengröße von 78 nm liefert. Die Magnetfraktion wird durch Zugabe von 150 ml Aceton ausgefällt. 1 g der mittels magnetischer Abtrennung gewonnenen Fraktion wird nach Trocknung im Vakuum in eine Mischung, bestehend aus 80 ml destilliertem p-Xylol, 0,08 ml Korantin SH, 0,002 g Natriumdodecylsulfonsäure und 0,1 g Prisorine, eingetragen und dreimal 30 Minuten im Ultraschallbad unter Eiskühlung und Argoneinleitung, gemäß Beispiele 1, beschallt. Durch kurzzeitiges (10 Sek.) Eintauchen eines Polymersubstrates aus Polyurethan, Polytetrafluorethylen oder Polyvinylidenfluorid in diese Mischung wird nach 5stündiger Trocknung im Vakuum eine feste Eisenoxidschicht auf dem Substrat gebildet, die zu einer Kontrastverstärkung in bildgebenden Verfahren führt.3.24 Anhydrous FeCl3 is dissolved in 20 ml of water. 1.99 g FeCl2 × 4 H2O are made up in a mixture consisting of 4 ml of water and 1 ml of 37% HCl. These two solutions are combined and dissolved in a solution of 160 ml of water and 40 ml of 25% NH 3 introduced with stirring; the precipitate is separated by means of a neodymium-boron-iron magnet. The precipitate is twice with 0.7% ammonia solution and seven times washed thoroughly with distilled water with the aid of each the magnetic separation analogous to Example 1. The recovered and washed precipitate is added with 40 ml of 2 M HNO3 and stirred for 5 minutes at room temperature. To this mixture is added 30 ml of 0.35 M Fe (NO 3) 3 solution; the mixture becomes strong at 90 ° C for one hour touched. The resulting precipitate is magnetized collected and washed with 2 M HNO3 three times. Thereafter, the precipitate in 30 ml of water and dispersed over three days against total 10 liters of distilled water. It follows a 24-hour Grinding process in a ball mill analogously to Examples 1, the Magnetic particles having a mean particle size of 78 nm. The magnetic fraction is added by adding 150 ml Acetone precipitated. 1 g of the by means of magnetic separation recovered fraction is dried in vacuo in a mixture, consisting of 80 ml of distilled p-xylene, 0.08 ml of Korantin SH, 0.002 g of sodium dodecylsulfonic acid and 0.1 g of prisorins, and 3 times 30 minutes in an ultrasonic bath with ice cooling and argon introduction, according to Examples 1, sonicated. By briefly (10 sec.) Immersing a polymer substrate polyurethane, polytetrafluoroethylene or polyvinylidene fluoride in this mixture is after 5 hours of drying in vacuo formed a solid iron oxide layer on the substrate, which leads to a Contrast enhancement leads in imaging techniques.

Beispiel 4Example 4

1 g einer gemäß Beispiel 3 hergestellten Magnetpartikelfraktion werden nach der Ausfällung mit Aceton in 60 ml unter Stickstoff destilliertem THF, in dem 0,08% Natrium-Dihexylsulfosuccinat und 4% Polyäthersulfon gelöst sind, dispergiert. Die Mischung wird sodann in einem Ultraschallbad unter Eiskühlung 45 Minuten, gemäß Beispiel 1, beschallt. Durch kurzzeitiges (5 Sek.) Eintauchen eines beliebigen Polymersubstrates aus Polyamid, PVC, Polyurethan, Polyethylen, Polypropylen, Polycarbonat, Polyester, Polyvinylidenfluorid, Polytetrafluorethylen, Polylactid oder Silikon wird nach 5stündiger Trocknung im Vakuum eine feste Eisenoxidschicht auf dem Polymersubstrate gebildet, die zur Kontrastverstärkung in der MRT genutzt werden kann.1 g of a magnetic particle fraction prepared according to Example 3 after precipitation with acetone in 60 ml under nitrogen distilled THF in which 0.08% sodium dihexylsulfosuccinate and 4% polyethersulfone are dissolved dispersed. The Mixture is then in an ultrasonic bath with ice cooling 45 minutes, according to Example 1, sonicated. By Short (5 sec.) immersion of any polymer substrate made of polyamide, PVC, polyurethane, polyethylene, polypropylene, polycarbonate, Polyester, polyvinylidene fluoride, polytetrafluoroethylene, polylactide or silicone becomes a vacuum after 5 hours of drying in vacuum solid iron oxide layer formed on the polymer substrates, the Contrast enhancement in MRI can be used.

Beispiel 5Example 5

Ein Gewebenetz aus Polyvinylidenfluorid (20 × 10 cm) wird in eine Polypropylenfolie eingeschweißt, die zuvor intensiv mit Argon begast wurde. Das Produkt wird anschließend mit beschleunigten Elektronen (2,7 MeV, 175 kGy) bestrahlt und anschließend in einem verschließbaren Glasgefäß, das ausgiebig mit Argon gespült wurde, in 500 ml Methanol, in dem 5 Vol% Vinylpyrrolidon und 35 Vol% Acrylsäure gelöst sind, inkubiert. Nach 140 Minuten bei Raumtemperatur wird das gepfropfte Gewebe intensiv mit Aceton, Methanol und schließlich aqua dest gewaschen. Das gepfropfte Produkt wird sodann mit einer 1,5 molaren wässrigen Gadolinium(III)chlorid-Lösung über einen Zeitraum von 5 Stunden inkubiert. Das Produkt wird anschließend intensiv mit aqua dest und anschließend mit einer physiologischen Kochsalzlösung gewaschen. Das Gewebesubstrat führt zu einer deutlichen Kontrastierung in der MRT.One Mesh made of polyvinylidene fluoride (20 × 10 cm) is in a polypropylene film sealed, previously intense was fumigated with argon. The product is subsequently mixed with accelerated electrons (2.7 MeV, 175 kGy) and then irradiated in a lockable glass jar that extensively purged with argon in 500 ml of methanol containing 5% by volume Vinylpyrrolidone and 35% by volume of acrylic acid dissolved are incubated. After 140 minutes at room temperature, the grafted Tissue intense with acetone, methanol and finally aqua least washed. The grafted product is then treated with a 1.5 molar aqueous gadolinium (III) chloride solution over incubated for a period of 5 hours. The product will follow intensively with distilled water and then with a physiological Washed saline. The tissue substrate leads to a clear contrast in the MRI.

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Tiefenauer et al., Bioconjugate Chem., Vol. 4, 347-352, 1993 [0040]

Claims

Method for improving the contrast properties of medically usable polymer substrates in the context of imaging processes with the aid of magnetic nanoparticles, noble metal colloids or paramagnetic salts, characterized in that (a) magnetic nanoparticles or noble metals are applied in dispersed form from an organic phase to the polymer substrate and after drying form a adherent layer thereon or (b) admix magnetic nanoparticles or noble metals in powder form of the starting material from which the polymer substrate is made by extrusion or spinning; or (g) graft functional polymers to the polymer substrate by means of ionizing radiation ionically bind or complex paramagnetic or contrast enhancing agents.

Method according to claim 1, characterized in that that the magnetic nanoparticles of ferro-, ferri- or superparamagnetic Substances are formed.

Process according to claims 1 or 2, characterized that the magnetic substances with the help of a ball mill be finely ground.

Method according to one of the preceding claims, characterized in that the magnetic nanoparticles Addition of surface-active substances in an organic Solvent be dispersed as a continuous phase.

Method according to claim 4, characterized in that as a continuous phase, such organic solvents be selected, which has a distribution coefficient of -1 to +7.

Method according to one of the two preceding claims, characterized in that the organic solvent surfactants with an HLB value between 2 and 19 are added in a concentration of 0.01 to 5 wt.%.

Method according to Claim 6, characterized that the surface-active substances from the group Korantin SH, dodecylsulfate, sodium oleate, N-laurylsarcosine, block copolymers from castor oil derivatives, polyethylene glycols and / or Na dioctylsulfosuccinate can be selected.

Method according to one of the preceding claims, characterized in that the magnetic nanoparticles of the organic Phase are admixed so that this weight percentage of 5-40 % By weight in the organic phase.

Method according to claim 1, characterized in that that the polymer substrates are coated with noble metal colloids.

Method according to claim 9, characterized in that that as noble metal colloids gold, platinum or silver or mixtures used the same.

Method according to one of claims 9 or 10, characterized in that the noble metal colloids of the organic Phase so mixed that they are in a concentration of 0.1 to 5 wt.% Are present.

Method according to one of claims 1 or 2, characterized in that the polymer substrate prior to manufacture magnetic substances are mixed in solid powder form so that in the finished polymer substrate in a concentration of 0.5 to 10 wt.% Are present.

Method according to claim 1, characterized in that that the polymer substrate before production precious metals in powder form be admixed so that these in the finished polymer substrate in a concentration of 0.5 to 5 wt.% Are present.

Method according to claim 1, characterized in that that on the polymer substrate, a polymer by means of ionizing radiation grafted with the addition of functional vinyl monomers.

Method according to claim 14, characterized in that that as ionizing radiation UV, gamma or X-rays or accelerated electrons with a total dose of 1 to 250 kGy are applied.

Method according to one of claims 1, 14 or 15, characterized in that in the grafting carboxyl, Amino, epoxy, hydroxyl or sulfonic acid group-containing Vinyl monomers are used.

Method according to claim 16, characterized in that that the epoxy group-containing graft polymers with sulfites, Sulfates, sulfides or poly (carboxymethyl) substituted ones Amines, diamines, triamines or tetramines are implemented.

Method according to one of the preceding claims, characterized in that the grafted polymer substrates with paramagnetic substances are incubated.

A method according to claim 18, characterized ge indicates that the paramagnetic substances contain gadolinium (III), iron (II), manganese (II) or dysprosium (III) salts.

Method according to one of the preceding claims, characterized in that the magnetic colloid, paramagnetic Substance- or noble metal-coated polymer substrates with a Polymer coating are provided.

A method according to claim 20, characterized characterized in that the polymer solution 1-20 wt.% Dissolved Polymer, based on the solvent contains.

Method according to one of the claims 20 or 21, characterized in that the polymers from the group of such substances are selected after the coating of the polymer substrate when wetted with a drop of water generate a contact angle <90 °.

Method according to one of the preceding claims, characterized in that the magnetic colloids or the noble metal colloids by immersion in the respective organic dispersion or by means Spraying the dispersion applied to the polymer substrate become.

Polymer or plastic substrate coating for Contrast enhancement in the context of imaging diagnostic procedures, obtainable by a method according to of claims 1 to 23.

Polymer or plastic substrate coating according to claim 24, consisting of ferro-, ferri- or superparamagnetic nanoparticles with a particle size of 5 to 500 nm, noble metal colloids with a particle size of 5-100 nm or paramagnetic substances.

Polymer or plastic substrate coating according to a the two previous claims, characterized that the polymer substrates are made of polyamide, polypropylene, polyethylene, Polyurethane, halogenated polymers, polyesters, polycarbonate, polytetrafluoroethylene, Polyvinylidene fluoride, silicone, poly (lactide-co-glycolide), polylactide, Polymethacrylate, polyvinyl ether, polyvinyl acetal, polyvinyl ketone, Polyvinyl ester or hydrogels or copolymers thereof made are.

Use of the coated polymer or plastic substrates according to any one of claims 24 to 26 for catheters, Implants, cell colonization substrates, tissues, nets, slings, (Support) tissues, fibers, tubes or hoses that used in the field of medical diagnostics or therapy become.