DE102008027085B4 - Device for analyzing a liquid sample and method for determining analyte in a dialysate with such a device - Google Patents
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Abstract
Mit einer Vorrichtung zur Analyse einer flüssigen Probe mit wenigstens einer Strahlungsquelle, einer flexiblen Messzelle, in welche die Probe eingeleitet wird, wenigstens einem Strahlungsdetektor und einer Auswerteeinheit, wobei die Probenschichtdicke in der flexiblen Messzelle zur Durchführung einer Referenzmessung veränderbar ist, soll eine Lösung geschaffen werden, mit welcher zuverlässige Messungen in Einstrahlanordnung ohne die Notwendigkeit einer Referenzmessung mit einer Referenzlösung anwenderfreundlich möglich sind. Dies wird dadurch erreicht, dass die mit der Probe in Berührung kommenden Wandungen der Messzelle (4) von austauschbaren Folien (7, 8) gebildet sind. Mit der vorgestellten Messtechnik wird unter Berücksichtigung der Dialysewiederfindungsrate, ermittelbar über Markersubstanzen im zur Dialyse verwendeten Perfusat, zuverlässig die Analytkonzentration in Bioflüssigkeiten bestimmt.With a device for analyzing a liquid sample with at least one radiation source, a flexible measuring cell into which the sample is introduced, at least one radiation detector and an evaluation unit, wherein the sample layer thickness is variable in the flexible measuring cell for performing a reference measurement, a solution is to be created with which reliable measurements in Einstrahlanordnung are user-friendly possible without the need for a reference measurement with a reference solution. This is achieved in that the walls of the measuring cell (4) which come into contact with the sample are formed by exchangeable foils (7, 8). Taking into account the dialysis recovery rate, which can be determined by means of marker substances in the perfusate used for dialysis, the analyte concentration determined in biofluids is reliably determined using the measurement technique presented.
Description
Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Analyse einer flüssigen Probe mit wenigstens einer Strahlungsquelle, einer flexiblen Messzelle, in welche die Probe eingeleitet wird, wenigstens einem Strahlungsdetektor und einer Auswerteeinheit, wobei die Probenschichtdicke in der flexiblen Messzelle zur Durchführung einer Referenzmessung veränderbar ist.The The invention relates to a device for analyzing a liquid sample with at least one radiation source, a flexible measuring cell, into which the sample is introduced, at least one radiation detector and an evaluation unit, wherein the sample layer thickness in the flexible Measuring cell for implementation a reference measurement is changeable.
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Analytbestimmung in einem Dialysat in einer solchen Vorrichtung.Further The invention relates to a method for determining analytes in one Dialysate in such a device.
Spektrometrische Messsysteme sind im Bereich der kontinuierlichen Prozessmesstechnik etabliert. Für den Bereich der Patientenselbstkontrolle bzw. der Point-of-Care Diagnostik im Krankenhaus sind solche reagenzfreien Messverfahren, die nur geringen Kalibrieraufwand mit sich bringen, ebenfalls wünschenswert.spectrometric Measuring systems are in the field of continuous process measuring technology established. For the field of patient self-monitoring or point-of-care Diagnostics in the hospital are such reagent-free measuring methods, which bring only low calibration effort, also desirable.
Insulinabhängige Diabetiker (Typ I) leiden unter einer verminderten bzw. im späteren Zustand der Krankheit nicht vorhandenen Insulinproduktion, die zur Entgleisung des Blutzuckerspiegels führt. Mittels Insulinpumpen können für die Grundversorgung der Typ I Diabetiker kontinuierlich kleinere Mengen an Insulin ins subkutane Fettgewebe der Patienten gespritzt werden. Ähnliche Stoffwechselentgleisungen sind ebenfalls bei kritisch-kranken Patienten auf Intensivstationen bekannt, ohne dass eine Diabetes-Erkrankung vorher diagnostiziert wurde. Eine Normalisierung der Blutzuckerwerte mittels Insulininfusion führt nachweislich zu einer Reduzierung der Sterblichkeitsrate dieser Patientengruppe.Insulin-dependent diabetics (Type I) suffer from a decreased or in the later state of the Disease non-existent insulin production leading to derailment the blood sugar level leads. By means of insulin pumps can for the Primary care of type I diabetics continuously smaller amounts Insulin be injected into the subcutaneous fat of patients. Similar Metabolic disorders are also present in critically ill patients known in intensive care units without a diabetes disorder was previously diagnosed. A normalization of blood glucose levels by means of insulin infusion proven to reduce the mortality rate of these Patient group.
Die im subkutanen Fettgewebe vorliegende interstitielle Flüssigkeit folgt in der Regel mit einer geringen Zeitverzögerung – abhängig vom gewählten Gewebe – dem Konzentrationsprofil des Blutzuckers. Durch die Bestimmung dieser Glucosewerte ist es möglich, einen geschlossenen Regelkreis (Closed Loop-System) herzustellen, der dazu beiträgt, die Blutzuckerkonzentration im Körper möglichst selbstständig zu stabilisieren. Die Firma Abbott GmbH & Co. KG vertreibt ein kontinuierliches Glucosemesssystem (http://www.Abbott-Diabetes-Care.de), welches aus einer Messsonde, die alle 5 Tage gewechselt werden muss, einem Sender und einem Empfänger besteht. An der Sonde (Nadeltypsensor) wird der Sender angeklickt und überträgt von dort dann die gemessenen Werte an den Empfänger. Der Blutzuckerspiegel wird einmal pro Minute gemessen und das Navigator-Messsystem der Firma warnt bei zu hohen bzw. zu niedrigen Blutzuckerwerten.The subcutaneous fatty tissue interstitial fluid usually follows with a small time delay - depending on the selected tissue - the concentration profile of blood sugar. By determining these glucose levels, it is possible to have a closed loop system to produce the contributes to the blood sugar concentration in the body preferably independently to stabilize. The company Abbott GmbH & Co. KG sells a continuous Glucose measuring system (http://www.Abbott-Diabetes-Care.de) which from a probe that needs to be changed every 5 days, one Transmitter and a receiver consists. The transmitter is clicked on the probe (needle type sensor) and transmits from there then the measured values to the receiver. The blood sugar level is measured once a minute and the navigator measuring system of Company warns about too high or too low blood sugar levels.
Im Mai 2007 präsentierte das Unternehmen Medtronic auf der Fachtagung der Deutschen Diabetesgesellschaft das Paradigm Real-Time System. Bereits einige Zeit vorher hat Medtronic den Guardian Biosensor zur kontinuierlichen Blutzuckermessung auf den Markt gebracht. Die Messfunktionen dieses Sensors können auch von den beiden Insulinpumpen Paradigm 522 und 722 übernommen werden, so dass kein zweites Gerät notwendig ist. Jedoch sind unverändert zwei Katheter erforderlich, einer für das Insulin, wie gehabt mit Schlauch, und einer für die Blutglucosemessung durch den sogenannten Softsensor für die Weitergabe der gemessenen Werte an die Pumpe. Beide invasiven Systeme müssen alle drei Tage gewechselt werden. Es wird empfohlen, trotz der Verwendung des Real Time-Systems weiterhin auf die klassische Art der Blutzuckerbestimmung zurückzugreifen. Dies empfiehlt der Hersteller Medtronic, da die kontinuierliche Messung nur eine Ergänzung zur Blutzuckerselbstkontrolle sei und außerdem mindestens alle 12 Stunden eine Kalibrierung des Systems anhand eines mit herkömmlichen Teststreifen bestimmten Blut zuckerwertes erforderlich sei. Dieses System ist somit für den Diabetiker mit höherem Aufwand (neben Katheter noch ein weiterer Sensor, häufige Kalibration usw.) und höheren Kosten verbunden.in the May 2007 presented the company Medtronic at the symposium of the German Diabetes Society the Paradigm Real-Time System. Already some time before, Medtronic has the Guardian biosensor for continuous blood glucose monitoring brought the market. The measuring functions of this sensor can also taken from the two insulin pumps Paradigm 522 and 722 so that no second device necessary is. However, they are unchanged Two catheters are required, one for insulin, as usual Hose, and one for the blood glucose measurement by the so-called soft-sensor for the transfer the measured values to the pump. Both invasive systems must all three days to be changed. It is recommended, despite the use of the real-time system continues on the classic way of measuring blood sugar recourse. This is recommended by the manufacturer Medtronic, as the continuous Measuring only one supplement for blood glucose self-monitoring and also at least every 12 hours one Calibrate the system using a standard test strip Blood sugar is required. This system is thus for the diabetic with higher Effort (next to catheter yet another sensor, frequent calibration etc.) and higher Costs connected.
Die bekannten Systeme mit elektrochemischen Biosensoren und der Notwendigkeit einer häufigen Nachkalibrierung sind somit noch nicht zufriedenstellend. Diese Nachteile sind durch den Einsatz photometrischer Messsysteme, speziell unter der Verwendung komplett reagenzfreier infrarot-spektrometrischer Verfahren nicht gegeben.The known systems with electrochemical biosensors and the need a frequent one Recalibration is thus not yet satisfactory. These Disadvantages are the use of photometric measuring systems, especially using completely reagent free infrared spectrometric Procedure not given.
Aus
Aus der Zeitschrift Journal of Biomedical Optics March/April 2007 Volume 12 (2) Seiten 024004-1 bis 12 ist es bekannt, dass sich aus einem Infrarotspektrum des Patientendialysates aus subkutanem Hautfettgewebe beispielsweise der Blutzuckerspiegel sehr sicher und ohne zusätzliche weitere Nachkalibrationen bestimmen lässt. Zur zuverlässigen Bestimmung des Glucosespiegels reichen die Absorptionswerte bei lediglich vier Wellenlängen aus. Die Messzelle muss allerdings in kürzeren Zeitabständen zum Abgleich mit einer Referenzlösung zur Kompensation der wässrigen und atmosphärischen Absorptionen vermessen werden, um Spektrometerdriften im mehrtägi gen Messmodus zu kompensieren. Das Mitführen einer Referenzlösung und das abwechselnde Schalten zwischen zwei Flüssigkeiten (Referenzlösung und Dialysat des Patienten) steht einem verbreiteten Einsatz eines solchen Messgerätes für Typ I Diabetiker unter Eigenanwendung oder für Patienten auf Intensivstationen entgegen. Die mit dem Dialysat in Berührung kommenden Sensorteile müssen sich zudem desinfizieren lassen. Die Handhabung steriler Sensorbauteile muss auch von einem Laien, d. h. dem Patienten oder einer Krankenschwester, beherrschbar bleiben.It is known from the journal Journal of Biomedical Optics March / April 2007 Volume 12 (2) pages 024004-1 to 12 that, for example, from an infrared spectrum of the patient dialysate from subcutaneous skin fat tissue, the blood sugar level can be determined very safely and without additional further recalibrations. For reliable determination of the glucose level, the absorption values are sufficient for only four wavelengths. However, the measuring cell must be calibrated at shorter intervals to a reference solution to compensate for the aqueous and atmospheric absorptions be measured to compensate for spectrometer drift in Mehrtägi conditions measurement mode. The carrying of a reference solution and the alternate switching between two fluids (reference solution and dialysate of the patient) is contrary to the widespread use of such a measuring device for type I diabetics under self-use or for patients in intensive care units. The coming into contact with the dialysate sensor parts must also be disinfected. The handling of sterile sensor components must also remain manageable by a layman, ie the patient or a nurse.
Aus
Gegenüber diesem Stand der Technik liegt dem Anmeldungsgegenstand die Aufgabe zugrunde, eine Lösung zu schaffen, mit welcher zuverlässige Messungen in Einstrahlanordnung ohne die Notwendigkeit einer Referenzmessung mit einer Referenzlösung anwenderfreundlich möglich sind.Opposite this State of the art, the subject of the application is the object of a solution to create, with which reliable measurements in Einstrahlanordnung without the need for a reference measurement with a reference solution user friendly possible are.
Diese Aufgabe wird durch die Merkmale des Patentanspruches 1 gelöst.These The object is solved by the features of claim 1.
Bei der erfindungsgemäßen Vorrichtung sind die Folien austauschbar gehalten, was einen einfachen Austausch anwender freundlich ermöglicht, so dass der Forderung nach Sterilität der angrenzenden Bauteile nachgekommen wird, und durch optische Fenster als Träger (für die Messaufgabe transparente Messküvettenfenster) gestützt. Dadurch ist gewährleistet, dass die vorzugsweise sehr dünnen Folien über längeren Betrieb mit veränderlichen Küvettenschichtdicken aufgrund der in der Küvette bestehenden Drücke formbeständig sind. Die für Messungen im sogenannten IR-Finger-Printbereich von ca. 1.800 bis 800 cm–1 verwendbaren Küvettenschichtdicken für wässrige Lösungen betragen Werte um 20 μm, so dass eine hoch präzise und reproduzierbare Schichtdickeneinstellung für die Fotometrie absolut erforderlich ist, die mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung gewährleistet wird.In the apparatus according to the invention, the films are kept interchangeable, allowing a simple exchange user friendly, so that the demand for sterility of the adjacent components is complied with, and supported by optical windows as a carrier (for the measurement task transparent cuvette window). This ensures that the preferably very thin films over a longer period of operation with variable cuvette layer thicknesses are dimensionally stable due to the existing in the cuvette pressures. The cuvette layer thicknesses for aqueous solutions which can be used for measurements in the so-called IR fingerprint area of about 1,800 to 800 cm -1 are values of about 20 μm, so that a highly precise and reproducible layer thickness adjustment for the photometry is absolutely necessary, as with the device according to the invention is guaranteed.
Besonders bevorzugt ist vorgesehen, dass die Innenseite der Messzelle zwei Folien aufweist, die außenrandseitig an einem Trägerelement dicht befestigt sind.Especially it is preferably provided that the inside of the measuring cell two Sheeting has the outside edge on a support element are tightly fastened.
Dazu können nach einer ersten Variante die Folien am Trägerelement mittels eines innen- und eines außenseitigen Spannringes festgeklemmt sein.To can according to a first variant, the foils on the carrier element by means of an inner and an outside Clamping ring be clamped.
Alternativ können die beiden Folien an das Trägerelement angeschweißt oder angeklebt sein.alternative can the two films to the support element welded or glued on.
Bevorzugt ist vorgesehen, dass in das Trägerelement eine Zu- und Ableitung für die Probe integriert ist.Prefers is provided that in the carrier element an inlet and outlet for the Sample is integrated.
Das Trägerelement kann grundsätzlich eine beliebige geometrische Form aufweisen, vorzugsweise ist es aber ringförmig ausgebildet.The support element can basically have any geometric shape, preferably it is but ring-shaped educated.
Besonders bevorzugt ist vorgesehen, dass die Folien aus Polyethylen oder Polytetrafluorethylen bestehen.Especially it is preferably provided that the films consist of polyethylene or polytetrafluoroethylene.
Die Folien weisen bevorzugt eine Wandstärke von 0,1 bis 300 μm, vorzugsweise 3 bis 10 μm, auf.The Foils preferably have a wall thickness of 0.1 to 300 .mu.m, preferably 3 to 10 μm, on.
In weiterer bevorzugter Ausgestaltung ist vorgesehen, dass die Folien durch Druckerhöhung in der Messzelle gegen die Messküvettenfenster andrückbar sind. Es ist dadurch auf einfache Weise gewährleistet, dass die Folien an den Messküvettenfenstern anliegen und somit früher festgelegte Probenschichtdicken zur reproduzierbaren Fotometrie vorliegen. Ein weiterer Vorteil ist die geringere Dicke der Folien, wodurch nur geringe Strahlungsabsorptionen im infraroten Spektralbereich die Folge sind, die die fotometrische Messaufgabe nicht beeinträchtigen. Statt der planparallelen Küvettenfenster, an denen die Folie anliegt, können diese auch z. B. als plan-konvexe optische Elemente (Linsen) gestaltet sein.In Another preferred embodiment provides that the films by increasing the pressure in the measuring cell against the measuring cell window pressed are. It is thus ensured in a simple way that the films on the measuring cell windows concerns and thus sooner predetermined sample layer thicknesses for reproducible photometry are present. Another advantage is the smaller thickness of the films, thereby only low radiation absorption in the infrared spectral range the consequences are that do not affect the photometric measurement task. Instead of the plane-parallel cuvette window, where the film is applied, can these also z. B. be designed as a plano-convex optical elements (lenses).
Besonders bevorzugt ist vorgesehen, dass der Abstand der beiden Messküvettenfenster veränderbar ist. Dazu ist bevorzugt wenigstens ein Messküvettenfenster mechanisch oder elektromechanisch verstellbar. Durch diese Gestaltung ist auf besonders einfache Weise eine Referenzmessung durchführbar. Dazu wird für die Referenzmessung die zwischen den Folien liegende Probenlösungsschicht durch eine mechanische Bewegung wenigstens eines Messküvettenfensters vorab verdrängt. Nach der Referenzmessung wird der Probenraum wieder geöffnet und die unter Druck stehende Probenlösung bewirkt ein erneutes Befüllen des Probenraumes.Especially It is preferably provided that the distance between the two measuring cuvette windows variable is. For this purpose, at least one measuring cell window is preferably mechanical or electromechanically adjustable. This design is particularly simple Make a reference measurement feasible. This is for the reference measurement the sample solution layer lying between the films by a mechanical Movement of at least one measuring cell window displaced in advance. After the reference measurement, the sample chamber is opened again and causes the pressurized sample solution a refill the sample room.
Die Erfindung sieht auch ein Verfahren zur Analytbestimmung in einem Dialysat allgemein von Bioflüssigkeiten und speziell von Körperflüssigkeiten, wie der interstitiellen Flüssigkeit oder von Vollblut, mit einer vorbeschriebenen Vorrichtung vor, welches sich dadurch auszeichnet, dass die analytkonzentrationsabhängigen Signale mittels einer multivariaten Messung bei mindestens zwei Wellenlängen aufgenom men und von einer Auswerteeinheit mit hinterlegten Signalen verglichen werden, um die jeweiligen Analytkonzentrationen zu ermitteln und auszugeben.The invention also provides a method for analyte determination in a dialysate, generally of biofluids and especially of body fluids, such as the interstitial fluid or whole blood, with a device as described above This is characterized by the fact that the analyte concentration-dependent signals are recorded by means of a multivariate measurement at at least two wavelengths and compared by an evaluation unit with stored signals in order to determine and output the respective analyte concentrations.
In bevorzugter Ausgestaltung ist vorgesehen, dass mindestens eine Komponente des Perfusates als Markersubstanz quantitativ mitbestimmt wird, um über die osmotischen Verluste der Markersubstanz beim Dialyseprozess die variablen und individuellen Wiederfindungsraten für die jeweiligen Analyten im Dialysat zu bestimmen. Dadurch können die Konzentration der Analyten in der dialysierten, ursprünglich vorliegenden Körperflüssigkeit ermittelt werden (Beispiele sind, wie schon erwähnt, die im subkutanen Fettgewebe befindliche interstitielle Flüssigkeit oder Vollblut). Im Allgemeinen sind hier nicht-lineare funktionelle Abhängigkeiten zu berücksichtigen.In A preferred embodiment provides that at least one component of the perfusate is quantitatively co-determined as marker substance, to over the osmotic losses of the marker substance in the dialysis process the variable and individual recovery rates for each To determine analytes in the dialysate. This can reduce the concentration of Analytes in the dialyzed, originally present body fluid be identified (examples are, as already mentioned, in the subcutaneous fatty tissue located interstitial fluid or whole blood). In general, here are non-linear functional dependencies to take into account.
Ferner ist vorgesehen, dass zur Berechnung der Analyt- und Markersubstanzkonzentrationen im Dialysat multivariate Kalibrierverfahren, wie klassische Anpassungsverfahren mit hinterlegten Signalen unter Minimierung der Summe der spektralen Abweichungsquadrate (Least Squares Verfahren), multiple lineare Regression (MLR) oder sogenannte inverse Kalibrierverfahren, wie Partial Least-Squares (PLS) zur Regression angewendet werden.Further it is envisaged that for the calculation of analyte and marker substance concentrations in dialysate multivariate calibration methods, such as classical adaptation methods with stored signals while minimizing the sum of the spectral Least squares method, multiple linear squares Regression (MLR) or so-called inverse calibration methods, such as Partial least squares (PLS) are applied for regression.
Die Erfindung ist nachstehend anhand der Zeichnung beispielhaft näher erläutert. Diese zeigt jeweils in vereinfachter schematischer Darstellung in:The The invention is explained in more detail below with reference to the drawing by way of example. These shows in a simplified schematic representation in:
Eine
Vorrichtung zur Analyse einer flüssigen Probe
weist gemäß
Eine
erste bevorzugte Ausgestaltung der Messzelle
Bei
dieser Ausführungsform
können
die Folien
In
Die
beiden Folien
In
den
Wie
in den
In
den
In
den
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|---|---|---|---|---|
| CN103533972A (en) * | 2011-04-11 | 2014-01-22 | 弗雷森纽斯医疗护理德国有限责任公司 | Method and apparatus for monitoring a treatment of a patient, preferably for monitoring hemodialysis, hemodiafiltration, and/or peritoneal dialysis |
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-
2008
- 2008-06-05 DE DE200810027085 patent/DE102008027085B4/en not_active Expired - Fee Related
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