DE102007002832A1

DE102007002832A1 - Verfahren zur Herstellung einer Vorrichtung umfassend eine Anordnung von Mikronadeln auf einem Träger und nach diesem Verfahren herstellbare Vorrichtung

Info

Publication number: DE102007002832A1
Application number: DE102007002832A
Authority: DE
Inventors: Tjalf Pirk; Michael Stumber; Joachim Rudhard; Christina Leinenbach; Christian Maeurer; Ando Feyh
Original assignee: Robert Bosch GmbH
Current assignee: Robert Bosch GmbH
Priority date: 2007-01-19
Filing date: 2007-01-19
Publication date: 2008-07-24
Also published as: FR2911599A1; US20080245764A1; FR2911599B1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Vorrichtung, geeignet zur Abgabe einer Substanz in oder durch die Haut, umfassend eine Anordnung von Mikronadeln, ausgebildet aus einem Si-Halbleitersubstrat, die auf und/oder in einem flexbilen Träger, ausgebildet aus einem Polymermaterial, befestigt sind, sowie eine mit diesem Verfahren herstellbar Vorrichtung.

Description

Stand der Technik
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Vorrichtung geeignet zur Abgabe einer Substanz in oder durch die Haut, umfassend eine Anordnung von Mikronadeln ausgebildet aus einem Si-Halbleitersubstrat, die auf und/oder in einem flexiblen Träger ausgebildet aus einem Polymermaterial befestigt sind. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung eine Vorrichtung geeignet zur Abgabe einer Substanz in oder durch die Haut, wobei die Vorrichtung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbar ist.
Die Verabreichung von Substanzen in den Körper durch die Haut erfolgt üblicher Weise invasiv mit Nadeln und Spritzen in Form einer Injektion. Diese Verfahren sind für den Patienten unter Umständen schmerzhaft, erfordern medizinisches Fachpersonal und können zu Verletzungen, Blutungen oder Infektionen führen. Um Patienten eine Injektion ersparen, werden seit längerem Versuche unternommen, Pharmazeutika und andere Substanzen mittels transdermaler Applikation zu verabreichen. Eine Möglichkeit besteht in der Verwendung von Mikronadeln, mit deren Hilfe eine Durchlässigkeit des Stratum corneum der Haut erzielt werden kann, beispielsweise indem durch Anreißen oder Einstechen Mikroverletzungen erzeugt werden. Dieses Verfahren hat den Vorteil, im wesentlichen schmerz- und blutungsfrei zu sein und den zu verabreichenden Wirkstoffen einen Zugang zu den darunter liegenden Gewebeschichten gewähren zu können.
Häufig wird eine Vielzahl von Mikronadeln verwendet, beispielsweise in Form eines Arrays. Ein Array bezeichnet eine Anordnung von Mikronadeln auf einem Träger. Die Mikronadeln können nach dem Anreißen oder Einstechen der Haut entfernt werden, und auf die Hautstelle kann ein Wirkstoffdepot, beispielsweise ein Pflaster aufgebracht werden, wobei die daraus freigesetzten Wirkstoffe die Haut erleichtert passieren können. Alternativ kann der Wirkstoff direkt über die Nadeln appliziert werden.
Mikronadeln werden vielfach ausgehend von einem Siliziumhalbleiter hergestellt. Anschließend können diese abgetrennt werden, oder wenn Arrays von Mikronadeln verwendet werden sollen, können eine geeignete Anzahl von Mikronadeln auf einem Teil des Halbleiters als Träger verbleiben und in Form eines Arrays verwendet werden.
Diese Arrays bestehen in der Regel aus jeweils einem Material, beispielsweise Silizium, Polymer oder Metall. Arrays aus Silizium sind jedoch unflexibel und nicht geeignet, sich an Unebenheiten oder nicht ebene oder gerundete Strukturen der Haut anzupassen.
Weiterhin sind Verfahren zur Herstellung von Vorrichtungen umfassend Mikronadeln und Träger aus unterschiedlichem Material nicht bekannt.
Offenbarung der Erfindung
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung einer Vorrichtung geeignet zur Abgabe einer Substanz in oder durch die Haut, umfassend eine Anordnung von Mikronadeln ausgebildet aus einem Si-Halbleitersubstrat, die auf und/oder in einem flexiblen Träger ausgebildet aus einem Polymermaterial befestigt sind, hat demgegenüber den Vorteil, dass ein Verfahren zur Verfügung gestellt wird, das wenige Bearbeitungsschritte benötigt.
Dies wird erfindungsgemäß dadurch erreicht, dass das Verfahren zur Herstellung einer Vorrichtung umfassend eine Anordnung von Mikronadeln ausgebildet aus einem Si-Halbleitersubstrat, die auf und/oder in einem flexiblen Träger ausgebildet aus einem Polymermaterial befestigt sind, die folgenden Schritte umfasst:

a) Bereitstellen eines Si-Halbleitersubstrats (1);
b) Aufbringen und Strukturieren einer Maskierungsschicht auf der Oberfläche des Si-Halbleitersubstrats (1), wobei Öffnungen in der Maskierungsschicht vorgesehen sind, durch die das Ätzmittel auf das Si-Halbleitersubstrat (1) einwirkt;
c) Erzeugen von sich, ausgehend von der äußeren Oberfläche in Richtung der Basis des Si-Halbleitersubstrats (1), verjüngenden Mikronadeln (2) aus dem Si-Halbleitersubstrat (1) mittels mikromechanischer Strukturierungstechniken durch die Maskierungsschicht unter Verwendung von nass- oder trockenchemischen Ätzverfahren;
d) optional Entfernen der Maskierungsschicht;
e) optional Porosifizieren des Si-Halbleitersubstrats (1) und/oder der Mikronadeln (2);
f) Aufbringen einer zusammenhängenden polymeren Trägerschicht (3) auf die dem Si-Halbleitersubstat (1) abgewandten Mikronadeloberflächen;
g) Abtrennen der Mikronadeln (2) von dem Si-Halbleitersubstat (1).

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung einer Vorrichtung umfassend eine Anordnung von Mikronadeln ausgebildet aus einem Si-Halbleitersubstrat, die auf und/oder in einem flexiblen Träger ausgebildet aus einem Polymermaterial befestigt sind, weist vorteilhafter Weise wenige Maskierungsschritte auf.
Darüber hinaus ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren eine einfache und kostengünstige Herstellung von flexiblen Vorrichtungen, die sich der Form der Hautstelle des Patienten, auf die sie appliziert wird, anpassen und eine gleichmäßigere Eindringtiefe der Mikronadeln zu Verfügung stellen können.
Zeichnungen
Ausführungsbeispiele der Erfindung sind in den Zeichnungen dargestellt und anhand der 1 bis 8 näher erläutert. Hierbei zeigt:
1 eine Ansicht der Mikronadeln auf einem Si-Halbleitersubstrat.
2 eine Ansicht der Mikronadeln, wobei diese teilweise mit dem im Querschnitt breiteren Bereich in dem Träger eingebettet sind und von dem Si-Halbleitersubstrat abgetrennt wurden.
3 eine Ansicht der Mikronadeln auf einem Si-Halbleitersubstrat, das im Bereich der Mikronadeln und einer darunter liegenden Schicht porosifiziert ist.
4 eine Ansicht der Mikronadeln auf einem Si-Halbleitersubstrat, wobei die Mikronadeln teilweise mit dem im Querschnitt breiteren Bereich in dem Träger eingebettet sind, und wobei in dem Träger Zugänge zu den Mikronadeln vorgesehen sein können, wie beispielhaft an einem Teil der Mikronadeln angedeutet ist.
5 eine Ansicht der Mikronadeln auf einem Si-Halbleitersubstrat, wobei die Mikronadeln teilweise mit dem im Querschnitt breiteren Bereich in dem Träger eingebettet sind, wobei ein Opferlack zwischen Si-Halbleitersubstrat und Träger vorgesehen ist.
6 eine Ansicht der Mikronadeln auf einem Si-Halbleitersubstrat, wobei die Mikronadeln teilweise mit dem im Querschnitt breiteren Bereich in dem Träger eingebettet sind, und wobei eine Abstandsfolie zwischen Si-Halbleitersubstrat und Träger vorgesehen ist.
7 eine Ansicht der Mikronadeln auf einem Si-Halbleitersubstrat, wobei die Mikronadeln teilweise mit dem im Querschnitt breiteren Bereich in dem Träger eingebettet sind, wobei ein Abstandshalter ausgebildet aus dem Si-Halbleitersubstrat zwischen Si-Halbleitersubstrat und Träger vorgesehen ist.
8 eine Ansicht der teilweise mit dem im Querschnitt breiteren Bereich in dem Träger eingebetteten Mikronadeln und des Si-Halbleitersubstrats nach dem Abtrennen.
In der 1 sind auf einem Si-Halbleitersubstrat 1 sich verjüngende Mikronadeln 2 mit einem negativen Profil dargestellt. Die Mikronadeln 2 wurden, wie gemäß 2 gezeigt ist, in einem polymeren Träger 3 eingebettet und von dem Si-Halbleitersubstrat 1 abgetrennt.
Mikronadeln 2 mit einem negativen Profil, wie in 3 dargestellt, wurden gemäß dem in der Patentschrift DE 42 41 045 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei dieses Bosch-Prozess genannte Verfahren erfindungsgemäß entsprechend modifiziert wurde, indem die Wirksamkeit der Passivierschritte reduziert wurde. Eine Schicht eines Siliziumwafers wurde zunächst porosifiziert. Auf dem porosifizierten Si-Halbleitersubstrat 1 wurde anschließend eine Siliziumoxidschicht durch PECVD (Plasma-Enhanced Chemical Vapor Deposition)-Verfahren erzeugt und auf diese Oberfläche ein Photoresist AZ^® 5433 (Clariant) aufgebracht. Die Maskierungsschicht wurde photolithografisch strukturiert, wobei Öffnungen für den Durchtritt des Ätzmittels vorgesehen wurden. Es wurde abwechselnd mit SF₆ als Ätzmittel und C₄F₈ als Passiviermittel, wobei das Verhältnis von Ätzzeit zu Passivierzeit bei 3:1 lag, geätzt. Dadurch, dass die Seitenwände während der Strukturierungsschritte im unteren Bereich stärker angegriffen wurden, wurden Mikronadeln 2 mit negativem Profil erzeugt. 3 zeigt die porosifizierten Mikronadeln 2 auf einer ebenfalls porosifizierten Schicht 9 des Si-Halbleitersubstrats 1, während eine nicht porosifizierte Schicht 4 aus dem ursprünglichen einkristallinen Silizium besteht.
Anschließend wurden die Mikronadeln 2 mit dem im Querschnitt breiteren Bereich durch Heißprägen in einen polymeren Träger 3 teilweise eingebettet, wie in der 4 gezeigt ist. In dem Träger 3 können Zugänge 5 zu den Mikronadeln 2 vorgesehen sein, wie beispielhaft an einem Teil der Mikronadeln angedeutet ist.
Zur Einstellung der Länge des herausragenden Teils der Mikronadeln wurde gemäß 5 eine Opferlackschicht 6 zwischen Si-Halbleitersubstrat 1 und Träger 3 als Abstandshalter vorgesehen, deren Dicke der Länge der Mikronadeln entspricht, die später aus dem Träger herausragen. In alternativen Ausführungsformen, wie gemäß 6 dargestellt, kann eine polymere Abstandsfolie 7 vorgesehen sein. In weiter alternativen Ausführungsformen, wie gemäß 7 dargestellt, kann ein nicht geätzter Bereich des Si-Halbleitersubstrats in Form eines Rahmens 8 als Abstandshalter vorgesehen sein.
Nach dem Verpressen der Mikronadeln 2 mit dem Träger 3 wurden die Spitzen der Mikronadeln von dem Si-Halbleitersubstrat 1 abgetrennt. Die 8 zeigt die Vorrichtung der in dem Träger 3 mit dem im Querschnitt breiteren Bereich teilweise eingebetteten Mikronadeln 2 nach dem Abtrennen.
Bevorzugte Ausgestaltungen der erfindungsgemäßen Vorrichtung sind mit den nachgeordneten Patentansprüchen beansprucht und werden nachfolgend näher erläutert.
Als besonders geeignetes Si-Halbleitersubstrat sind Siliziumwafer verwendbar. Beispielsweise sind kommerziell erhältliche Siliziumwafer verwendbar. Vorzugsweise sind Siliziumwafer verwendbar, die eine Passivierung der Silizium-Oberfläche vorzugsweise durch eine Oxidschicht aufweisen, beispielsweise mittels Gasphasenabscheidung durch PECVD(Plasma-Enhanced Chemical Vapor Deposition)-Verfahren.
Auf die Oberfläche des Si-Halbleitersubstrats wird eine Maskierungsschicht aufgebracht. Vorzugsweise verwendbar sind eine Photoresistschicht mit positiven oder negativen Belichtungseigenschaften, die anschließend bevorzugt mittels lithographischer insbesondere photolithographischer Verfahren strukturiert wird. Geeignet sind beispielsweise flüssige Resistlacke wie Photolack. Beispielsweise verwendbar sind Photoresiste erhältlich unter der Bezeichnung AZ^® 5433 bei der Fa. Clariant GmbH.
Es kann vorgesehen sein, dass vor dem Aufbringen der Photoresistschicht, beispielsweise Photolack, eine Siliziumoxidschicht als Hartmaske aufgebracht wird, die dann photolithographisch strukturiert wird. Als Maskierungsschicht eignen sich auch SiO₂- oder Si₃N₄-Schichten. Die Maskierungsschicht kann auch aus anderen Substanzen ausgebildet werden, wie SiC. Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind ebenfalls mittels CVD (CVD, "Chemical Vapour Deposition") aufbringbare Schichten, beispielsweise Siliziumoxid-Schichten oder andere geeignete Resistschichten als Maskierungsschicht verwendbar.
In der Maskierungsschicht sind Öffnungen vorgesehen, durch die das Ätzmittel auf das Si-Halbleitersubstrat einwirkt. In bevorzugten Ausführungsformen ist vorgesehen, dass die Öffnungen in der Maskierungsschicht durch in der Maskierungsschicht gitterartig ausgebildete Stege getrennt sind. Die Stege weisen vorzugsweise einen Abstand zueinander im Bereich von ≥ 100 μm bis ≤ 250 μm, vorzugsweise im Bereich von ≥ 150 μm bis ≤ 200 μm auf. Vorzugsweise weisen die Stege eine Breite im Bereich von ≥ 5 μm bis ≤ 40 μm, vorzugsweise im Bereich von ≥ 10 μm bis ≤ 30 μm, auf.
In bevorzugten Ausführungsformen sind die Kreuzungspunkte der Stege zu Flächen mit einem Durchmesser im Bereich von ≥ 30 μm bis ≤ 60 μm, vorzugsweise im Bereich von ≥ 40 μm bis ≤ 50 μm verbreitert. Vorzugsweise weisen die Flächen eine runde Form auf, die Flächen können jedoch auch eckig, beispielsweise quadratisch, recht- oder achteckig ausgebildet sein, wobei in diesem Fall der Durchmesser die Bedeutung des mittleren Durchmessers hat.
Die in der Maskierungsschicht ausgebildeten Stege können unterätzt werden. Dies kann den Vorteil zur Verfügung stellen, dass die Mikronadeln als einzelne Mikronadelstrukturen vorliegen. Es kann auch vorgesehen sein, dass die Stege nur gering unterätzt werden und die Mikronadeln in Form einer zusammenhängenden Anordnung zur Verfügung gestellt werden können.
In bevorzugten Ausführungsformen stellt man sich verjüngende Mikronadeln aus dem Si-Halbleitersubstrat mittels mikromechanischer Strukturierungstechniken durch die Maskierungsschicht unter Verwendung von nass- oder trockenchemischen Ätzverfahren her. Bevorzugte mikromechanische Strukturierungstechniken sind trockenchemische Ätzverfahren oder Verfahren des Tiefenätzens. Besonders bevorzugt sind Verfahren des Tiefenätzens mittels eines Plasmas.
Bevorzugte Verfahren sind insbesondere erfindungsgemäß modifizierte DRIE-(Deep Reactive Ion Etching)Verfahren oder Ätzverfahren unter abwechselnden Ätz- und Passivierschritten. Das erfindungsgemäß modifizierte Verfahren umfasst vorzugsweise zwei komplementäre Ätzschritte, ein Ätzen beispielsweise mit SF₆ und eim Abscheiden einer passivierenden Schicht auf den Seitenwänden der geätzten Ausnehmung, die vorzugsweise periodisch, insbesondere abwechselnd geschaltet werden können.
Es wurde erfindungsgemäß gefunden, dass man sich verjüngende Mikronadeln, d. h. Mikronadeln mit negativem Profil, herstellen kann, indem man die Wirksamkeit der Passivierschritte reduziert, beispielsweise durch geringeren Gasfluss und/oder kürzere Passivierzeiten. Dies hat zur Folge, dass die Seitenwände der zu erzeugenden Strukturen während der Strukturierungsschritte im unteren Bereich stärker angegriffen werden und ein negatives Profil ausgebildet wird.
Die Verfahrensparameter, beispielsweise die Zeitspanne für den Ätzschritt, die Zeitspanne für den Passivierschritt, das Verhältnis von Ätzzeit zu Passivierzeit, der Gasfluss des Ätzgases, der Gasfluss des Passiviergases, die Beschleunigung der Ionen, die Dauer des Verfahrens können in weiten Bereichen variieren, und müssen aufeinander abgestimmt werden. Insbesondere müssen die Verfahrensparameter abhängig von der zum Ätzen verwendeten Anlage angepasst werden.
Insbesondere konnte festgestellt werden, dass ein negatives Profil der Mikronadeln durch verlängerte Ätzzeiten verbessert werden kann. Das Verhältnis von Ätzzeit zu Passivierzeit liegt vorzugsweise im Bereich von 1,5:1 bis 5:1, bevorzugt im Bereich von 2:1 bis 3:1.
In vorteilhafter Ausgestaltung sieht die Erfindung vor, dass die Zeitspanne für den Ätzschritt im Bereich von ≥ 5 s bis ≤ 30 s, vorzugsweise im Bereich von ≥ 10 s bis ≤ 20 s liegt. In weiter vorteilhafter Ausgestaltung sieht die Erfindung vor, dass die Zeitspanne für den Passivierschritt im Bereich von ≥ 1 s bis ≤ 20 s, vorzugsweise im Bereich von ≥ 2 s bis ≤ 10 s liegt.
In vorteilhafter Ausgestaltung sieht die Erfindung vor, den Gasfluss des Ätzgases beispielsweise SF₆ in einem Bereich von ≥ 50 sccm bis ≤ 1000 sccm, vorzugsweise in einem Bereich von ≥ 250 sccm bis ≤ 500 sccm einzustellen. In weiter vorteilhafter Ausgestaltung sieht die Erfindung vor, den Gasfluss des Passiviergases beispielsweise C₄F₈ in einem Bereich von ≥ 50 sccm bis ≤ 500 sccm, vorzugsweise in einem Bereich von ≥ 100 sccm bis ≤ 200 sccm einzustellen.
Geeignete Ätzmittel sind vorzugsweise Gase. Bevorzugt verwendbar sind Ätzmittel ausgewählt aus der Gruppe umfassend NF₃ und/oder SF₆, besonders bevorzugt ist SF₆. Weiter bevorzugte Ätzmittel sind ausgewählt aus der Gruppe umfassend ClF₃, BrF₃ und/oder XeF₂. Ätzmittel ausgewählt aus der Gruppe umfassend ClF₃, BrF₃ und/oder XeF₂ können vorteilhafter Weise dazu führen, dass der Ätzvorgang isotrop verläuft. Ein Vorteil, der sich insbesondere aus der Verwendung gasförmiger Ätzmittel ergibt, liegt in der Geschwindigkeit des Ätzvorgangs, der HF-freien Prozessführung und der hohen Selektivität beispielsweise gegenüber Oxiden als Maskenmaterial.
Besonders bevorzugte Passiviermittel sind ausgewählt aus der Gruppe umfassend C₄F₈ und/oder C₃F₆.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens hat sich gezeigt, dass in weiter vorteilhafter Ausgestaltung die Wirksamkeit der Passivierschritte reduziert werden kann, indem die Ionen stärker beschleunigt werden, beispielsweise indem die Leistung beispielsweise auf das drei- bis vierfache im Vergleich zu einer Herstellung senkrechter Seitenwände erhöht wird.
Die Dauer der Erzeugung der Mikronadeln kann im Bereich von 15 Minuten bis 60 Minuten, vorzugsweise im Bereich von 30 Minuten bis 40 Minuten liegen.
Vorteilhafter Weise können hohe Ätzraten bei guter Maskenselektivität zur Verfügung gestellt werden.
In weiteren Ausführungsformen des Verfahrens kann vorgesehen sein, zur Erzeugung der sich verjüngenden Mikronadeln isotrope Ätzschritte vorzusehen. Hierdurch kann die zu bildende Struktur weiter verschlankt werden und das Profil der Mikronadel weiter optimiert werden.
Ausgehend von der äußeren Oberfläche verjüngen sich die Mikronadeln in Richtung der Basis des Si-Halbleitersubstrats. Die Mikronadeln weisen ausgehend von der äußeren Oberfläche des Si-Halbleitersubstrats einen Bereich mit breiterem Querschnitt auf, während der im Querschnitt kleinere Bereich der Mikronadeln sich in Richtung der Basis des Si-Halbleitersubstrats erstreckt. Die Mikronadeln weisen gegenüber üblicherweise durch Ätzverfahren hergestellten Mikronadeln, die durch isotropes Ätzen ausgehend von der Oberfläche eines Si-Halbleiters erzeugt werden, ein "negatives" Profil auf.
Dies stellt den Vorteil zur Verfügung, dass in einem nachfolgenden Verfahrensschritt eine polymere Trägerschicht auf die dem Si-Halbleitersubstat abgewandten Mikronadeloberflächen aufgebracht werden kann, während die Mikronadeln mit ihrer späteren Spitze noch mit dem Si-Halbleitersubstrat verbunden sind.
Optional kann die Maskierungsschicht vor dem Befestigen der Mikronadeln auf und/oder in einem Träger entfernt werden. In auch bevorzugten Ausführungsformen können durch die Stege der Maskierungsschicht verbundenen Mikronadeln auf und/oder in dem Träger befestigt werden.
In bevorzugten Ausführungsformen verwendet man als polymeren Träger ein Polymermaterial ausgebildet aus einem thermoplastischen Polymer ausgewählt aus der Gruppe umfassend Polycarbonat (PC), Liquid Cristal Polymer (LCP), Polypropylenstyrol, Cycloolefin-Copolymer (COC) und/oder Cycloolefin-Polymer (COP) und/oder Mischungen davon. Bevorzugt verwendbare Polymermaterialien sind ausgewählt aus der Gruppe umfassend Cycloolefin-Copolymer (COC) und/oder Cycloolefin-Polymer (COP). Das Polymermaterial kann auch ausgebildet sein aus einem duroplastischen Polymermaterial.
Von Vorteil ist insbesondere bei der Verwendung von Cycloolefin-Copolymer (COC) und/oder Cycloolefin-Polymer (COP), dass diese Polymere eine geringe Schwellung und/oder Flüssigkeitsaufnahme aufweisen und insbesondere für die Verabreichung von Medikamenten durch Mikronadeln verwendbar sind.
Das Polymermaterial ist vorzugsweise nicht abbaubar. Dies stellt den Vorteil zur Verfügung, dass die Vorrichtung für einige Zeit auf der Haut verbleiben kann und anschließend wieder entfernbar ist.
Eine polymere Trägerschicht wird auf die dem Si-Halbleitersubstat abgewandten Mikronadeloberflächen aufgebracht. Die Mikronadeln werden in bevorzugten Ausführungsformen in dem Träger ausgebildet aus einem Polymermaterial zumindest teilweise eingebettet, vorzugsweise indem man die Mikronadeln und den Träger miteinander verpresst, bevorzugt mittels Verfahren des Heißprägens oder Aushärtens, insbesondere UV-Aushärten.
Unter dem Begriff "Heißprägen" werden im Sinne dieser Erfindung Verfahren verstanden, bei welchen das vorzugsweise erwärmte Si-Halbleitersubstrat mit einem definierten Kraft-, Temperatur- und Wegverlauf in den polymeren Träger gepresst wird. Unter dem Begriff Aushärten insbesondere "UV-Aushärten" werden im Sinne dieser Erfindung Verfahren verstanden, bei welchen das Si-Halbleitersubstrat in eine formbare Mono-/Oligomerlösung gepresst und die Lösung anschließend geeignet ausgehärtet wird, insbesondere durch Bestrahlung mit ultraviolettem Licht (UV).
Der polymere Träger verformt sich hierbei plastisch und die Mikronadeln werden in den Träger eingepresst. Druck und Temperatur werden dem verwendeten Polymer angepasst. Der Druck liegt vorzugsweise im Bereich von ≥ 50 kPa bis ≤ 7 MPa. Die Temperatur liegt vorzugsweise im Bereich von ≥ 100°C bis ≤ 200°C.
Vorteilhafter Weise kann durch das Heißprägen ein spannungsarmer Strukturaufbau bei großer Genauigkeit erzielt werden. Dies kann den Vorteil zur Verfügung stellen, dass die Mikronadeln mit großer Genauigkeit ihrer Abstände und Ausrichtung in den Träger überführt werden können, so dass die Mikronadeln auf einem flexiblen Träger eine ebenso genaue Ausrichtung aufweisen können wie auf einem starren Träger, beispielsweise auf einem Si-Halbleitersubstrat. Weiterhin gehört zu den Vorteilen des Heißprägens die gute Verarbeitbarkeit dünner Trägerschichten. Dies ermöglicht, dass sehr flexible Vorrichtungen umfassend Mikronadeln auf einem sehr dünnen flexiblen Träger beispielsweise mit einer Dicke im Bereich von ≥ 200 μm bis ≤ 400 μm zur Verfügung gestellt werden können.
Die gewünschte Länge der Mikronadeln, die aus dem Träger herausragen, stellt man vorzugsweise dadurch ein, dass man vor dem Aufbringen des polymeren Trägers auf die Mikronadeln Mittel zwischen das Si-Halbleitersubstrat und den Träger einbringt oder auf das Si-Halbleitersubstrat aufbringt, die als Abstandshalter dienen können, beispielsweise eine Abstandsschicht oder Abstandsfolie.
In bevorzugten Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens bringt man vor dem Aufbringen des polymeren Trägers oder vor dem Verpressen der Mikronadeln mit dem polymeren Träger einen Opferlack auf das Si-Halbleitersubstrat auf, dessen Schichtdicke der Länge der Mikronadeln entspricht, die später aus dem Träger herausragen. Bevorzugt verwendbare Opferlacke sind ausgewählt aus der Gruppe umfassend sogenannte Positiv-Photoresiste und/oder Negativ-Photoresiste. Beispielsweise verwendbar sind Photoresiste erhältlich unter der Bezeichnung AZ^® 9200 oder AZ^® 4500 bei der Fa. Clariant GmbH oder der unter dem Handelsnamen SU8 bei Shell Chemical erhältliche Photoresist. Vorteilhafter Weise können durch die Verwendung von Positiv-Photoresisten und Negativ-Photoresisten hohe Schichtdicken im Bereich bis ≥ 100 μm erzielt werden. In bevorzugten Ausführungsformen können Mehrfachbedeckungen von Positiv-Photoresisten und/oder Negativ-Photoresisten auf dem Si-Halbleitersubstrat vorgesehen sein. Der Opferlack wird nach dem Verpressen wieder entfernt. Der Opferlack kann vorteilhafter Weise chemisch aufgelöst werden, beispielsweise durch Aceton, oder thermisch zersetzbar sein.
In weiteren Ausführungsformen kann als Abstandshalter eine Polymerschicht, insbesondere eine Polymerfolie, deren Schichtdicke der Länge der Mikronadeln entspricht, die später aus dem Träger herausragt, zwischen das Si-Halbleitersubstrat und den polymeren Träger eingebracht werden, beispielsweise indem diese vor dem Schritt des Verpressens zwischen das Si-Halbleitersubstrat und den Träger angeordnet wird.
Es werden das Polymermaterial derart ausgewählt und/oder die Verfahrensparameter beim Verpressen derart gewählt, dass sich die als Abstandshalter fungierende Polymerschicht oder Polymerfolie nicht irreversibel mit dem Träger verbindet, so dass diese nach dem Verpressen wieder entfernbar sind. Beispielsweise sind Polymere mit einer höheren Glastemperatur als der Träger und einer geringeren Adhäsion zu Silizium verwendbar.
Verwendbar sind durchgängige Schichten oder Folien, die durch die Mikronadeln beim Befestigen beispielsweise Verpressen durchstoßen werden oder Schichten oder Folien, die an den Stellen der Mikronadeln Löcher entsprechender Größe aufweisen.
In weiteren Ausführungsformen können Strukturen des Si-Halbleitersubstrats als Abstandshalter dienen, die beispielsweise in Form eines Rahmens vorgesehen sein können. Die Strukturen des Si-Halbleitersubstrats sind mittels entsprechender Maskierung während des Ätzens der Mikronadeln oder in einem zusätzlichen Ätzschritt herstellbar.
Es kann auch vorgesehen sein, dass der Fahrweg der Presse beim Verpressen derart eingestellt wird, dass die gewünschte Länge der Mikronadeln später aus dem Träger herausragt.
In alternativen Ausführungsformen können die Mikronadeln auf dem Träger befestigt werden, indem man die Mikronadeln und den Träger beispielsweise mittels Klebstoff miteinander verklebt. Ein Verkleben ist insbesondere bei der Verwendung duroplastischer Polymermaterialien geeignet.
In noch alternativen Ausführungsformen wird die polymere Trägerschicht aufgebracht, indem man die Mikronadeln in flüssige Monomer- oder Oligomerlösung eines Polymermaterials einbringt. Die Monomer- oder Oligomerlösung kann nach dem Einbetten der Mikronadeln auspolymerisiert werden. Das Auspolymerisieren kann beispielsweise durch UV-Strahlung bewirkt werden.
Nach dem Aufbringen des polymeren Trägers werden die Mikronadeln von dem Si-Halbleitersubstrat abgetrennt. Die Mikronadeln können mechanisch, beispielsweise durch Zug- oder Scherkräfte von dem Si-Halbleitersubstrat abgetrennt werden.
In bevorzugten Ausgestaltungen werden die Mikronadeln chemisch oder elektrochemisch durch Ätzen von dem Si-Halbleitersubstrat abgetrennt. Hier greift das Ätzmittel an der Spitze der Mikronadeln an, und löst die Mikronadeln hierdurch von dem Si-Halbleitersubstrat. Bevorzugte Ätzverfahren, mit denen die Mikronadeln abgetrennt werden können, sind ausgewählt aus der Gruppe umfassend isotropes trockenchemisches Ätzen, beispielsweise mit Ätzmitteln ausgewählt aus der Gruppe umfassend ClF₃, BrF₃ und/oder XeF₂, nasschemisches Ätzen, beispielsweise mit HNO₃/H₂O₂-Gemischen als Ätzmittel oder elektrochemisches Ätzen, insbesondere unter Verwendung von flusssäure(HF)-haltigen Elektrolyten. Bevorzugte Stromdichten für das elektrochemische Ätzen in wässrigen Flusssäurelösungen liegen im Bereich von ≥ 50 mA/cm² bis ≤ 1000 mA/cm².
Die Mikronadeln können auch elektrisch oder thermisch durch Durchglühen der Nadelspitze von dem Si-Halbleitersubstrat abgetrennt werden.
In weiterhin bevorzugten Ausführungsformen sind Mikronadeln in Form einer Hohlnadel mit einem durchgehenden Kanal herstellbar. Eine Hohlnadel ist vorzugsweise dadurch herstellbar, dass man durch anisotropes Ätzen des Si-Halbleitersubstrats einen Kanal durch die Struktur der späteren Mikronadel ausbildet. Bevorzugte Verfahren sind Trockenätzverfahren, insbesondere sogenannte Trenchverfahren, beispielsweise das unter der Bezeichnung Plasma Reactive Ion Etching (Plasma RIE) bekannte Trenchverfahren oder Tieftrenchverfahren, insbesondere geeignet ist der sogenannte Bosch-Prozess.
In bevorzugten Ausführungsformen wird in dem Träger ebenfalls ein durchgehender Kanal vorgelegt, so dass eine durchgehende Öffnung durch Mikronadeln und Träger hindurch zur Verfügung gestellt werden kann. Hierbei kann der durchgehende Kanal durch den Träger vor dem Verpressen vorgelegt werden oder nach dem Verpressen eingeführt werden.
Ein solcher Zugang zu den Mikronadeln ermöglicht, dass Substanzen oder Wirkstoffe durch den Träger und die Mikronadeln hindurch in oder unter die Haut appliziert werden können. Beispielsweise kann ein Medikamentenreservoir über der Vorrichtung aufgebracht werden.
In bevorzugten Ausführungsformen sind wenigstens teilweise, vorzugsweise vollständig porös ausgebildete Mikronadeln herstellbar. In bevorzugten Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens kann daher vorgesehen sein, dass man porosifizierte Mikronadeln herstellt. Bevorzugt wird die Mikronadel durch elektrochemisches Anodisieren porosifiziert. In anodischen elektrochemischen Ätzprozessen dient das Si-Halbleitersubtrat beispielsweise ein Siliziumwafer als Anode.
Bevorzugt wird in flusssäurehaltigen Elektrolyten insbesondere wässrigen Flusssäurelösungen, oder Gemischen enthaltend Flusssäure, Wasser und weitere Reagenzien, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe umfassend Netzmittel beispielsweise Alkohole, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Ethanol und/oder Isopropanol, und/oder Entspannungsmittel beispielsweise Tenside porosifiziert.
Bevorzugt liegt der Flusssäure-Gehalt einer wässrigen Flusssäure-Lösung, im Bereich von ≥ 5 Vol.-% bis ≤ 40 Vol.-%, bezogen auf das Gesamtvolumen des Elektrolyten. Zur besseren Verfahrenskontrolle kann ein Netzmittel hinzu gegeben werden. Bevorzugte Netzmittel sind ausgewählt aus der Gruppe umfassend Isopropanol und/oder Ethanol. Bevorzugte Stromdichten liegen im Bereich von ≥ 10 mA/cm² bis ≤ 400 mA/cm², vorzugsweise im Bereich von zwischen ≥ 50 mA/cm² bis ≤ 250 mA/cm².
Vorzugsweise verwendet man p-dotierte Si-Halbleitersubstrate. Durch die Wahl der Dotierung kann vorteilhafter Weise die Mikrostruktur der Mikronadel beeinflusst werden. Es kann vorgesehen sein, eine Dotierung von weniger als 10¹⁷/cm³ zu verwenden, wobei diese Angabe der Zahl der Dotieratome pro cm³ des Si-Halbleitersubstrats entspricht. Hierdurch kann eine nanoporöse Struktur erzielt werden. Der Porendurchmesser liegt bei einer nanoporösen Struktur vorzugsweise im Bereich von ≥ 0,5 nm bis ≤ 5 nm. Es kann auch vorgesehen sein, eine Dotierung von mehr als 10¹⁷/cm³ zu verwenden, wodurch man eine mesoporöse Struktur erzielen kann, deren Porendurchmesser vorzugsweise im Bereich von ≥ 10 nm bis ≤ 20 nm liegt. Der Vorteil einer nanoporösen oder mesoporösen Struktur der Porosität der Mikronadel liegt darin, dass Substanzen oder Wirkstoffe, die beispielsweise in oder durch die Haut eingebracht werden sollen, ohne einen inneren Kanal in der Mikronadel beispielsweise unter die Haut gebracht werden können, indem die Mikronadel mit der Substanz oder dem Wirkstoff imprägniert wird.
Das Porosifizieren kann zu verschiedenen Zeitpunkten während des Herstellungsverfahrens erfolgen. Beispielsweise kann das Si-Halbleitersubstrat vor dem Aufbringen und Strukturieren einer Maskierungsschicht zunächst porosifiziert werden. Dies ermöglicht die Herstellung porosifizierter Mikronadeln durch den Ätzvorgang in Schritt c). Vorzugsweise sind durch ein Porosifizieren vor dem Strukturieren vollständig porosifizierte Mikronadeln herstellbar.
In weiteren Ausgestaltungen können das Si-Halbleitersubstrat und die Mikronadeln nach dem Strukturieren der Mikronadeln porosifiziert werden. Dies ermöglicht die Herstellung vollständig oder teilweise porosifizierter Mikronadeln, beispielsweise von Mikronadeln, die eine porosifizierte Schicht aufweisen.
In anderen Ausgestaltungen können das Si-Halbleitersubstrat und die Mikronadeln nach dem Einpressen der Mikronadeln in den Träger porosifiziert werden. Dies kann beispielsweise dadurch ermöglicht werden, dass ein Zugang durch den Träger zu den Mikronadeln zur Verfügung gestellt wird, wobei der Träger gegenüber der vorzugsweise verwendbaren Flusssäure resistent ist. Diese Ausgestaltung ermöglicht, dass die Mikronadeln nach dem Porosifizieren beispielsweise durch eine so genannte Elektropolitur von dem Si-Halbleitersubstrat abgelöst werden. Der Begriff Elektropolitur bedeutet, dass die Porosität durch Variation der Ätzparameter, insbesondere Erhöhen der Stromdichte oder Reduktion der Flusssäurekonzentration so stark erhöht wird, dass sie in dem Bereich der Nadelspitze 100% erreicht. Dabei entspricht eine Porosität von 100% der vollständigen Auflösung des Si-Halbleitermaterials in diesem Bereich. Vorzugsweise wird in dieser Ausgestaltung das Si-Halbleitersubstrat in dem Bereich, der der späteren Spitze der Mikronadeln entspricht, nicht dotiert, während der Bereich, der später dem Rumpf der Mikronadeln entspricht dotiert wird.
Von besonderem Vorteil ist hierbei, dass das Si-Halbleitersubstrat nicht zerstört wird, sondern für eine erneute Durchführung des Verfahrens zur Verfügung stehen kann.
In noch anderen Ausgestaltungen können die Mikronadeln porosifiziert werden, nachdem diese von dem Si-Halbleitersubstrat abgetrennt wurden.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung ist die angegebene Reihenfolge der Verfahrensschritte b) bis h) nicht im Sinne einer festgelegten Abfolge zu verstehen. Abhängig von dem gewählten Zeitpunkt des Porosifizierens des Si-Halbleitersubstrats und/oder der Mikronadeln kann die Reihenfolge der Verfahrensschritte b) bis h) entsprechend variieren.
In bevorzugten Ausführungsformen können die Mikronadeln wenigstens teilweise, vorzugsweise vollständig porös ausgebildet sein. Die Mikronadeln können hierbei in bestimmten Bereichen porös ausgebildet sein, beispielsweise die Spitze der Mikronadeln, oder die Mikronadeln können eine poröse Schicht aufweisen. Es kann auch vorgesehen sein, dass die gesamten Mikronadeln porös ausgebildet sind.
Eine poröse Struktur der Mikronadeln kann einerseits den Vorteil zur Verfügung stellen, dass die Mikronadeln permeabel für die zu applizierenden Substanzen werden bzw. diese speichern können. Ein weiterer Vorteil porosifizierter Mikronadeln aus Silizium liegt darin, dass die Biokompatibilität der Mikronadeln erhöht wird. So können Bruchstücke der Mikronadeln im Körper abgebaut werden, wobei harmlose Kieselsäure entsteht.
Die Dicke einer porösen Schicht der Mikronadeln kann je nach Bedarf in einem weiten Bereich variieren, so kann lediglich eine dünne Oberflächenschicht porosifiziert werden, oder die poröse Schicht kann eine Dicke von mehreren 10 μm aufweisen. Vorzugsweise liegt die Dicke der porösen Schicht im Bereich von ≥ 0,5 μm bis ≤ 50 μm, bevorzugt im Bereich von ≥ 1 μm bis ≤ 20 μm, besonders bevorzugt im Bereich von ≥ 3 μm bis ≤ 15 μm.
Die Porosität der Mikronadeln liegt vorzugsweise im Bereich von ≥ 10% bis ≤ 80%, mehr bevorzugt im Bereich von ≥ 25% bis ≤ 55%. Eine Porosität der Mikronadeln von weniger als 55% kann vorteilhafter Weise eine ausreichende mechanische Stabilität der Mikronadeln zur Verfügung stellen.
"Porosität" wird im Sinne der vorliegenden Erfindung so definiert, dass sie den Leerraum innerhalb der Struktur und des verbleibenden Substratmaterials angibt. Sie kann entweder optisch bestimmt werden, also aus der Auswertung beispielsweise von Mikroskopaufnahmen, oder chemisch. Im Falle der chemischen Bestimmung gilt: Porosität P = (m1 – m2)/(m1 – m3), wobei m1 die Masse der Probe vor dem Porosifizieren ist, m2 die Masse der Probe nach dem Porosifizieren und m3 die Masse der Probe nach Ätzen mit 1 molarer NaOH-Lösung, welches die poröse Struktur chemisch auflöst. Alternativ kann die poröse Struktur auch durch eine KOH/Isopropanol-Lösung aufgelöst werden.
Weiterhin können die Mikronadeln verschiedene Porenstrukturen aufweisen, wobei die Porengröße in einem Bereich von einigen Nanometern bis ≥ 50 nm Durchmesser liegen kann. Beispielsweise können Poren mit einem Durchmesser ≤ 5 nm, im Bereich von zwischen ≥ 5 nm bis ≤ 50 nm, oder ≥ 50 nm bevorzugt sein.
Poröse Mikronadeln können den Vorteil zur Verfügung stellen, dass die zu verabreichenden Substanzen, insbesondere Pharmazeutika in dem porösen Nadelmaterial vorgehalten werden können. Diese Substanzen können dann beispielsweise zeitverzögert durch die Haut verabreicht werden. Diese Ausgestaltung eignet sich besonders für hochwirksame niedrig zu dosierende Wirkstoffe wie Impfstoffe.
In bevorzugten Ausführungsformen weisen die Mikronadeln aus Silizium wenigstens einen durchgehenden Kanal auf. Die Mikronadeln können einen oder mehrere Kanäle aufweisen. Ein Kanal ist ein hohler Durchgang, der sich axial durch die Mikronadel erstreckt, so dass eine sogenannte "Hohlnadel" ausgebildet wird. Der Begriff "Hohlnadel" bedeutet im Sinne dieser Erfindung, dass die Mikronadel eine durchgehende Öffnung bzw. einen durchgehenden Kanal durch das Innere der Mikronadelstruktur aufweist. Dies kann den Vorteil zur Verfügung stellen, dass die zu verabreichenden Substanzen, insbesondere Pharmazeutika durch die Mikronadeln hindurch appliziert werden können, ohne dass die Substanz in der Mikronadel vorgelegt sein muss. Es kann beispielsweise ein die Substanzen enthaltendes Gel, eine Salbe, ein Wirkstoff-enthaltendes Pflaster oder ähnliches auf die Vorrichtung aufgebracht werden.
Es können porosifizierte Hohlnadeln und/oder porosifizierte Mikronadeln ohne einen durchgehenden Kanal durch das Innere der Mikronadelstruktur verwenden werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft eine Vorrichtung geeignet zur Abgabe einer Substanz in oder durch die Haut, umfassend eine Anordnung von Mikronadeln ausgebildet aus einem Si-Halbleitersubstrat, die in einem flexiblen Träger, wobei der Träger ausgebildet ist aus einem Polymermaterial, mit dem in Querschnitt breiteren Bereich der Mikronadeln zumindest teilweise eingebettet sind oder mit dem im Querschnitt breiteren Bereich der Mikronadeln auf den flexiblen Träger aufgebracht sind, wobei die Vorrichtung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbar ist.
Die Vorrichtung umfassend eine Anordnung von Mikronadeln, die auf einem flexiblen Träger ausgebildet aus einem Polymermaterial angeordnet sind, kann sich der Form der Hautstelle des Patienten, auf die sie appliziert wird, anpassen und eine gleichmäßigere Eindringtiefe der Mikronadeln zu Verfügung stellen. Darüber hinaus ermöglicht die Vorrichtung durch die flexible Struktur des Trägers, dass sich die Vorrichtung der Bewegung des Patienten und der dadurch erzeugten Bewegung der Haut anpassen kann. Die Vorrichtung kann entsprechend auf der Haut des Patienten verbleiben ohne als unflexibler und störender Fremdkörper empfunden zu werden.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung umfassend eine Anordnung von Mikronadeln auf einem Träger hat bevorzugt eine Größe im Bereich von ≥ 1 mm² bis ≤ 30 mm², vorzugsweise im Bereich von ≥ 2 mm² bis ≤ 5 mm². Vorzugsweise weist eine erfindungsgemäße Vorrichtung eine Anzahl Mikronadeln im Bereich von ≥ 1 bis ≤ 4000 Mikronadeln, bevorzugt im Bereich von ≥ 25 bis ≤ 400 Mikronadeln auf.
Die Dicke des Trägers kann in weiten Bereichen variieren und an den Verwendungszweck der Vorrichtung angepasst werden. Der Träger weist bevorzugt eine Dicke im Bereich von ≥ 200 μm bis ≤ 1 mm, vorzugsweise im Bereich von ≥ 400 μm bis ≤ 600 μm auf. Beispielsweise kann insbesondere für Anwendungen, die vorsehen, dass die Anordnung nur kurz auf die Haut gedrückt und anschließend wieder entfernt wird ein Polymerträger mit einer Dicke im Bereich von ≥ 500 μm bis ≤ 1 mm verwendbar sein, der eine sichere Handhabung auch bei den hierzu notwendigen raschen Bewegung zur Verfügung stellen kann. Dickere Träger können unflexibel werden und je nach Material unter Umständen stärkere Schwellungen durch Flüssigkeitsaufnahme zeigen.
Der Träger kann jedoch insbesondere für Anwendungen, bei denen die Vorrichtung auf der Haut verbleiben soll, eine Dicke im Bereich von ≥ 200 μm bis ≤ 400 μm, vorzugsweise im Bereich von ≥ 250 μm bis ≤ 350 μm aufweisen. Bei dünneren Trägern besteht die Gefahr, dass diese bei der Verwendung reißen können. Beispielsweise kann der Träger eine Polymerfolie sein.
Die Gesamtlänge der Mikronadeln liegt vorzugsweise im Bereich von ≥ 150 μm bis ≤ 500 μm, bevorzugt im Bereich von ≥ 200 μm bis ≤ 400 μm, besonders bevorzugt im Bereich von ≥ 50 μm bis ≤ 350 μm.
Die Tiefe, mit der die Mikronadeln in den Träger hineinragen, liegt bevorzugt in einem Bereich von ≥ 50 μm bis ≤ 150 μm, vorzugsweise im Bereich von ≥ 100 μm bis ≤ 120 μm. Ist ein geringerer Teil der Mikronadeln in dem Träger verankert oder eingebettet, besteht die Gefahr, dass die Mikronadeln sich ablösen oder abbrechen, wenn die Vorrichtung in die Haut gedrückt oder von dieser entfernt wird.
Diese Tiefe, mit der die Mikronadeln in den Träger hineinragen, kann bewirken, dass die Mikronadeln sicher in dem Träger verankert sind. Insbesondere kann eine Tiefe in einem Bereich von ≥ 50 μm bis ≤ 150 μm bewirken, dass die Mikronadeln auch beim Ablösen der Vorrichtung von der Haut mit dem Träger aus der Haut entfernt werden und nicht oder nur in geringem Ausmaß in der Haut verbleiben.
Die Länge der Mikronadeln, die aus den Träger herausragt, liegt bevorzugt im Bereich von ≥ 80 μm bis ≤ 300 μm, vorzugsweise im Bereich von ≥ 120 μm bis ≤ 250 μm.
Der mittlere Durchmesser der Nadelspitze liegt vorzugsweise im Bereich von ≥ 1 μm bis ≤ 50 μm, bevorzugt im Bereich von ≥ 2 μm bis ≤ 30 μm, besonders bevorzugt im Bereich von ≥ 4 μm bis ≤ 20 μm.
Die Mikronadeln sind vorzugsweise in regelmäßigen Abständen auf und/oder in dem Träger angeordnet. Eine regelmäßige Anordnung kann insbesondere den Vorteil zur Verfügung stellen, dass ein gleichmäßiger Zugang des zu applizierenden Wirkstoffs ermöglicht wird.
Verwendbare Mikronadeln können einen Querschnitt beliebiger Form aufweisen, beispielsweise rund, eckig oder sternförmig. Weiterhin können die Mikronadeln symmetrisch oder unsymmetrisch auf dem Träger angeordnet sein. Die Außenseite der Mikronadeln, insbesondere von Hohlnadeln kann konkav geformt sein. Dies ermöglicht, dass eine zu verabreichende Substanz entlang der Außenseite der Nadel appliziert werden kann.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung eignet sich beispielsweise für die Applikation von Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Dermatika, Kardiaka, Hormone einschließlich Insulin und Kontrazeptiva, Antikoagulantien, Antiemetika, Analgetika, Antidepressiva, Antiarrhyhtmika, Antipsychotika, Anxiolytika, Antiparkinsonmitteln, Antiosteoporotika, Antibiotika, Vakzinen, Antiallergika und/oder Impfstoffe. Die erfindungsgemäße Vorrichtung eignet sich beispielsweise auch für die Applikation von Substanzen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Nukleinsäuren, insbesondere DNA und/oder Peptide.
In bevorzugten Ausführungsformen weist der Träger durchgehende Zugänge oder Kanäle auf, die einen Zugang zu den Mikronadeln ausbilden. In bevorzugten Ausführungsformen weist der Träger durchgehende Zugänge oder Kanäle auf, die einen Zugang der zu verabreichenden Substanzen zu porosifizierten Mikronadeln, die eine zugeführte Substanz durch die Poren passieren lassen, oder durchgehenden Kanälen der Mikronadeln zur Verfügung stellen.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung als Verabreichungseinheit für Substanzen in oder durch die Haut. Hierdurch können vorteilhafter Weise Substanzen oder Wirkstoffe verabreicht werden, ohne dass Injektionen notwendig sind.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- DE 4241045 [0021]

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Vorrichtung umfassend eine Anordnung von Mikronadeln (2) ausgebildet aus einem Si-Halbleitersubstrat, die auf und/oder in einem flexiblen Träger (3) ausgebildet aus einem Polymermaterial befestigt sind, umfassend die folgenden Schritte: a) Bereitstellen eines Si-Halbleitersubstrats (1); b) Aufbringen und Strukturieren einer Maskierungsschicht auf der Oberfläche des Si-Halbleitersubstrats (1), wobei Öffnungen in der Maskierungsschicht vorgesehen sind, durch die das Ätzmittel auf das Si-Halbleitersubstrat (1) einwirkt; c) Erzeugen von sich, ausgehend von der äußeren Oberfläche in Richtung der Basis des Si-Halbleitersubstrats (1), verjüngenden Mikronadeln (2) aus dem Si-Halbleitersubstrat (1) mittels mikromechanischer Strukturierungstechniken durch die Maskierungsschickt unter Verwendung von nass- oder trockenchemischen Ätzverfahren; d) optional Entfernen der Maskierungsschicht; e) optional Porosifizieren des Si-Halbleitersubstrats (1) und/oder der Mikronadeln (2); f) Aufbringen einer zusammenhängenden polymeren Trägerschicht (3) auf die dem Si-Halbleitersubstat (1) abgewandten Mikronadeloberflächen; g) Abtrennen der Mikronadeln (2) von dem Si-Halbleitersubstat (1).
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Öffnungen in der Maskierungsschicht durch in der Maskierungsschicht gitterartig ausgebildete Stege getrennt sind.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man sich verjüngende Mikronadeln (2) aus dem Si-Halbleitersubstrat (1) durch Tiefenätzen mit alternierenden Ätz- und Passivierschritten mittels eines Plasmas, wobei das Verhältnis von Ätzzeit zu Passivierzeit vorzugsweise im Bereich von 1,5:1 bis 5:1 liegt, erzeugt.
Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man die Mikronadeln (2) teilweise in den Träger (3) einbettet, indem man die Mikronadeln (2) und den polymeren Träger miteinander verpresst, bevorzugt mittels Verfahren des Heißprägens oder Aushärtens, insbesondere UV-Aushärten.
Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man die Länge der Mikronadeln (2), die aus dem Träger (3) herausragt, dadurch einstellt, dass man vor dem Verpressen der Mikronadeln (2) mit dem polymeren Träger einen Opferlack (6) auf das Si-Halbleitersubstrat (1) aufbringt, dessen Schichtdicke der Länge der Mikronadeln (2) entspricht, die später aus dem Träger (3) herausragen, und diesen nach dem Einpressen wieder entfernt.
Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Polymerschicht (7), insbesondere eine Polymerfolie, deren Schichtdicke der Länge der Mikronadeln (2) entspricht, die später aus dem Träger (3) herausragen, zwischen das Si-Halbleitersubstrat (1) und polymeren Träger einbringt, und diese nach dem Einpressen wieder entfernt.
Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man als polymeren Träger ein Polymermaterial ausgebildet aus einem thermoplastischen Polymer ausgewählt aus der Gruppe umfassend Polycarbonat, Liquid Cristal Polymer, Polypropylenstyrol, Cycloolefin-Copolymer, Cycloolefin-Polymer, Mischungen davon und/oder ein duroplastisches Polymermaterial verwendet.
Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Zeitspanne für den Ätzschritt im Bereich von ≥ 5 s bis ≤ 30 s, vorzugsweise im Bereich von ≥ 10 s bis ≤ 20 s und/oder die Zeitspanne für den Passivierschritt im Bereich von ≥ 1 s bis ≤ 20 s, vorzugsweise im Bereich von ≥ 2 s bis ≤ 10 s einstellt.
Vorrichtung geeignet zur Abgabe einer Substanz in oder durch die Haut, umfassend eine Anordnung von Mikronadeln (2) ausgebildet aus einem Si-Halbleitersubstrat, die in einem flexiblen Träger (3) aus einem Polymermaterial mit dem im Querschnitt breiteren Bereich der Mikronadeln (2) zumindest teilweise eingebettet sind oder mit dem im Querschnitt breiteren Bereich der Mikronadeln auf den flexiblen Träger (3) aufgebracht sind.
Vorrichtung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger (3) eine Dicke im Bereich von ≥ 200 μm bis ≤ 1 mm, vorzugsweise im Bereich von ≥ 400 μm bis ≤ 600 μm aufweist.
Vorrichtung nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Länge, mit der die Mikronadeln (2) aus dem Träger (3) herausragen, in einem Bereich von ≥ 80 μm bis ≤ 300 μm, vorzugsweise im Bereich von ≥ 120 μm bis ≤ 250 μm liegt.