DE102005007920B4 - Flexible adhesive composition and its use - Google Patents
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Abstract
Flexible Klebstoffzusammensetzung mit mindestens zwei Komponenten, die bei Körpertemperatur zu einem Kleber aushärtbar sind, umfassend mindestens eine flüssige Polysaccharidkomponente und mindestens eine flüssige Cyanacrylatkomponente, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Polysaccharidkomponente um Chitosan handelt.A flexible adhesive composition having at least two components curable to an adhesive at body temperature, comprising at least one liquid polysaccharide component and at least one liquid cyanoacrylate component, characterized in that the polysaccharide component is chitosan.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft eine flexible Klebstoffzusammensetzung mit mindestens zwei Komponenten, die bei Körpertemperatur zu einem Kleber aushärtbar sind sowie die Verwendung zum Verschluss bzw. zum Kleben von biologischem Gewebe, insbesondere von Haut- und/oder Weichgewebe.The present invention relates to a flexible adhesive composition having at least two components which are curable to an adhesive at body temperature and the use for the closure or bonding of biological tissue, in particular skin and / or soft tissue.
Das Kleben von Gewebe und Wunden gewinnt in der Medizin gegenüber herkömmlichen Wundverschlusstechniken, beispielsweise Nahtmaterialien und Staplern, immer mehr an Bedeutung. Sogenannte Gewebekleber werden in zunehmendem Maße im Operationssaal (OP) eingesetzt. Ihre Vorzüge liegen dabei in einer geringeren Narbenbildung bei der Wundheilung, einer geringeren Hypertrophie, dem Wegfall postoperativer Folgebehandlungen, der Vermeidung von Strickmusternarben, einer größeren Zeitersparnis sowie einer einfacheren Handhabung für den Chirurgen.The bonding of tissue and wounds is becoming increasingly important in medicine over conventional wound closure techniques such as sutures and stackers. So-called tissue adhesives are increasingly being used in the operating theater (OR). Their advantages are less scarring in wound healing, less hypertrophy, the elimination of postoperative follow-up, the avoidance of knitting pattern scars, greater time savings and easier handling for the surgeon.
Es sind verschiedene Arten von Gewebeklebern auf dem Markt erhältlich. Die sogenannten Fibrinkleber setzen sich aus Plasmaproteinen, insbesondere Fibrinogen und Trombin, humanen oder bovinen Ursprungs zusammen. Die Kleber verfügen über eine sehr gute hämostatische bzw. blutstillende Wirkung, indem sie aktiv in die Gerinnungskaskade eingreifen. Allerdings ist ihre Haftkraft oft unzureichend. Außerdem ist die Gefahr der Übertragung von Infektionen aufgrund ihrer Zusammensetzung sehr hoch.There are several types of tissue adhesives available in the market. The so-called fibrin glue is composed of plasma proteins, in particular fibrinogen and trombin, of human or bovine origin. The adhesives have a very good haemostatic or hemostatic effect by actively intervening in the coagulation cascade. However, their adhesion is often insufficient. In addition, the risk of transmission of infections due to their composition is very high.
Teilsynthetische Kleber enthalten Komponenten, welche aus Säugetieren gewonnen werden. Die Haftkraft der Kleber ist höher als die der Fibrinkleber, jedoch haben sie eine geringere hämostatische Wirkung. Gleichzeitig beinhalten auch diese Produkte aufgrund ihrer Komponenten ein Infektionsrisiko, wie beispielsweise BSE (Bovine Spongiforme Encephalopathie). Ferner enthalten diese Kleber häufig ein Vernetzungsmittel, insbesondere einen niedermolekularen Dialdehyd, vorzugsweise Glutaraldehyd, der toxisch ist.Semi-synthetic adhesives contain components derived from mammals. The adhesive power of the adhesive is higher than that of the fibrin glue, but they have a lower hemostatic effect. At the same time, these products also carry a risk of infection due to their components, such as BSE (bovine spongiform encephalopathy). Furthermore, these adhesives often contain a crosslinking agent, especially a low molecular weight dialdehyde, preferably glutaraldehyde, which is toxic.
In der
Synthetische Kleber setzen sich häufig aus modifizierten Polyethylenglykol-Polymeren (PEG-Polymeren) zusammen. Diese Zusammensetzung beinhaltet zwar keine Infektionsgefahr mehr, die adhäsiven Eigenschaften der Zusammensetzung reichen aber zum Verkleben von getrennten Gewebeteilen nicht aus, so dass dieser Klebstoff nur zur Versiegelung von Wunden bzw. zur Unterstützung von Nähten, beispielsweise in der Gefäßchirurgie, eingesetzt wird. Außerdem fördern die PEG-Polymere die Blutstillung nicht.Synthetic adhesives are often composed of modified polyethylene glycol polymers (PEG polymers). Although this composition no longer carries any risk of infection, the adhesive properties of the composition are insufficient for bonding separate tissue parts, so that this adhesive is used only for sealing wounds or for assisting sutures, for example in vascular surgery. In addition, the PEG polymers do not promote hemostasis.
Die Haftkraft der Cyanacrylatkleber ist deutlich höher als die der soeben beschriebenen medizinischen Klebstoffe. Auf dem Markt werden unterschiedliche Cyanacrylate für chirurgische Kleber eingesetzt. Dermabond® setzt sich aus n-Octyl-2-cyanoacrylat zusammen, Histoacryl® enthält n-Butyl-2-cyanoacrylat, welches über schnellere Polymerisationseigenschaften verfügt und bessere adhäsive Eigenschaften besitzt. Die Haftkraft der Kleber ist für die Verbindung von voneinander getrennten Gewebeteilen, beispielsweise bei Hautschnitten, ausreichend. Ein Nachteil der Alkyl-2-cyanoacrylate ist die sehr langsame bzw. teilweise auch nicht vorhandene Biodegradierbarkeit, weshalb diese Kleber nur für den äußeren Wundverschluss eingesetzt werden. Außerdem verfügen die Polymerisate der soeben beschriebenen Cyanacrylatmonomere über eine geringe Elastizität, weshalb diese häufig nur zum Verschluss von kleinen Wunden eingesetzt werden. Eine Möglichkeit, die Elastizität bzw. Flexibilität von Cyanacrylaten zu erhöhen, besteht in der Zugabe von Polymeren zu flüssigen Alkoxyalkyl-2-cyanoacrylaten. So beschreiben die
Allerdings besitzen die soeben erwähnten Klebstoffmischungen auch einige Nachteile bzw. sind in ihrem Anwendungsbereich begrenzt. So erfolgt der Abbau der Polymere durch Hydrolyse, wobei Säuren entstehen, die zu einer in manchen Fällen unerwünschten Übersäuerung im Wundbereich führen können. Die Kleber versagen häufig bei Blutkontakt. Die Wunde muss daher gesäubert und frei von Blut sein, was bei stark blutenden Wunden häufig schwer realisierbar ist. Außerdem entsteht teilweise eine beträchtliche Wärmeentwicklung bei der Polymerisation, die während der Anwendung unerwünscht ist. Weiterhin erhöhen die aufgeführten Polymere zwar die Viskosität der Kleber, besitzen aber häufig nur unzureichende blutstillende bzw. blutgerinnende und wundheilungsfördernde Eigenschaften. So ist zwar aus den
Es stellt sich daher die Aufgabe, eine flexible bzw. elastische Klebstoffzusammensetzung bereitzustellen, die aus biologisch verträglichen Bestandteilen gebildet wird und unter Umgehung der aufgeführten Nachteile eine ausreichende Viskosität sowie gleichzeitig blutgerinnende und wundheilungsfördernde Eigenschaften aufweist. Sie soll insbesondere bei chirurgischen Eingriffen einfach und sicher anwendbar sein.It is therefore the object to provide a flexible or elastic adhesive composition which is formed from biocompatible constituents and, bypassing the disadvantages listed, has sufficient viscosity and, at the same time, blood-clotting and wound-healing-promoting properties. It should be easy and safe to use, especially in surgical procedures.
Diese Aufgabe wird gelöst durch eine flexible Klebstoffzusammensetzung mit mindestens zwei Komponenten, die bei Körpertemperatur zu einem Kleber aushärtbar sind, und mindestens eine flüssige Polysaccharidkomponente und mindestens eine flüssige Cyanacrylatkomponente umfassen, wobei es sich bei der Polysaccharidkomponente um Chitosan handelt.This object is achieved by a flexible adhesive composition having at least two components which are curable to an adhesive at body temperature, and comprising at least one liquid polysaccharide component and at least one liquid cyanoacrylate component, wherein the polysaccharide component is chitosan.
Mit Vorteil zeichnet sich die erfindungsgemäße Zusammensetzung dadurch aus, dass der Kleber im Körper resorbierbar ist. Dies kann insbesondere bei mehreren chirurgischen Eingriffen vorteilhaft sein, da auf diese Weise eine Anhäufung von Fremdmaterial im Körper vermieden wird. Außerdem wird durch die Bereitstellung einer Klebstoffzusammensetzung, die resorbierbare Bestandteile enthält, die Wahrscheinlichkeit möglicher längerfristig auftretender Abstoßungsreaktionen im Körper verringert bzw. ganz vermieden.Advantageously, the composition of the invention is characterized in that the adhesive is absorbable in the body. This can be advantageous, in particular in the case of several surgical interventions, since in this way an accumulation of foreign material in the body is avoided. In addition, the provision of an adhesive composition containing resorbable components reduces or eliminates the likelihood of possible long-term body rejection reactions.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegen die Polysaccharidkomponente und die Cyanacrylatkomponente der erfindungsgemäßen Zusammensetzung voneinander getrennt vor und sind miteinander vermischbar. Vorzugsweise besitzt die Polysaccharidkomponente gelbildende Eigenschaften. Diese tragen in vorteilhafter Weise zur Erhöhung der Viskosität des Klebers bei, was insbesondere bei stark blutenden Wunden von Vorteil ist.In a preferred embodiment of the invention, the polysaccharide component and the cyanoacrylate component of the composition according to the invention are present separately from one another and are mixable with one another. Preferably, the polysaccharide component has gel-forming properties. These contribute advantageously to increasing the viscosity of the adhesive, which is particularly advantageous for severely bleeding wounds.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung zeichnet sich vorzugsweise dadurch aus, dass die Polysaccharidkomponente wundheilende und/oder blutstillungsfördernde bzw. blutgerinnungsfördernde Eigenschaften aufweist. Dies kann bei stark blutenden Wunden besonders bevorzugt sein, um einen hohen Blutverlust zu vermeiden und einen schnelleren Wundverschluss zu erzielen.The composition according to the invention is preferably characterized in that the polysaccharide component has wound-healing and / or blood-staunch-promoting or blood coagulation-promoting properties. This may be particularly preferred in heavily bleeding wounds to avoid high blood loss and achieve faster wound closure.
Erfindungsgemäß ist es besonders vorteilhaft, wenn die Polysaccharidkomponente in flüssiger Form, vorzugsweise in wässriger Lösung, vorliegt. Zur Erhöhung der blutgerinnungsfördernden Eigenschaften kann es vorgesehen sein, dass die wässrige Lösung der Polysaccharidkomponente mit Calciumchlorid (CaCl2) versetzt ist. Weiterhin kann es bevorzugt sein, dass die wässrige Polysaccharidlösung mit oligomerem Polyvinylalkohol (PVA) versetzt ist. Die wässrige Lösung der Polysaccharidkomponente weist vorzugsweise einen pH-Wert zwischen 5 und 7, insbesondere von 6, auf.According to the invention, it is particularly advantageous if the polysaccharide component is in liquid form, preferably in aqueous solution. To increase the blood coagulation-promoting properties, it may be provided that the aqueous solution of the polysaccharide component is mixed with calcium chloride (CaCl 2 ). Furthermore, it may be preferred that the aqueous polysaccharide solution is mixed with oligomeric polyvinyl alcohol (PVA). The aqueous solution of the polysaccharide component preferably has a pH of between 5 and 7, in particular of 6.
Außerdem kann es bevorzugt sein, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine Mischung von Polysaccharidkomponenten enthält, wobei die Mischung vorzugsweise in Form einer Lösung, insbesondere einer wässrigen Lösung, vorliegt.In addition, it may be preferable for the composition according to the invention to comprise a mixture of polysaccharide components, the mixture preferably being present in the form of a solution, in particular an aqueous solution.
Bei der Polysaccharidkomponente handelt es sich um Chitosan.The polysaccharide component is chitosan.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung ein deacetyliertes Chitin, ein sogenanntes Chitosan, mit einem Molekulargewicht (MG) zwischen 15000 und 270000, insbesondere von 270000. Vorzugsweise weist das Chitosan einen Deacetylierungsgrad von 50 bis 98%, insbesondere 60 bis 95%, vorzugsweise 80 bis 90%, auf. Ganz besonders bevorzugt ist ein deacetyliertes Chitin mit einem Deacetylierungsgrad von 86%. Um eine vollständige Löslichkeit des Chitosans zu erzielen, ist es vorteilhaft, dass das Chitosan in einem schwach sauren Medium, insbesondere mit einem pH-Wert zwischen 5 und 7, vorzugsweise mit einem pH-Wert von 6, vorliegt.In a preferred embodiment, the composition according to the invention contains a deacetylated chitin, a so-called chitosan, having a molecular weight (MW) between 15,000 and 270000, in particular 270000. Preferably, the chitosan has a degree of deacetylation of 50 to 98%, in particular 60 to 95%, preferably 80 to 90%, up. Very particular preference is given to a deacetylated chitin having a degree of deacetylation of 86%. In order to achieve complete solubility of the chitosan, it is advantageous that the chitosan is present in a weakly acidic medium, in particular with a pH of between 5 and 7, preferably with a pH of 6.
Erfindungsgemäß liegt Chitosan in einer wässrigen Lösung oberhalb seiner kritischen Lösungskonzentration vor. Oberhalb dieser Konzentration liegen die Polysaccharidknäuel nicht mehr verdünnt bzw. vereinzelt vor, sondern sie sind durch physikalische Verhakungen miteinander assoziiert. Dies führt zu einem drastischen Anstieg der Viskosität. Die kritische Konzentration der Polysaccharidkomponenten in der Lösung kann variieren und ist abhängig vom verwendeten Polysaccharid, dem Molekulargewicht, dem Verzweigungsgrad und der Wasserlöslichkeit.According to the invention, chitosan is present in an aqueous solution above its critical solution concentration. Above this concentration, the polysaccharide balls are no longer diluted or isolated but they are associated with each other by physical entanglements. This leads to a drastic increase in the viscosity. The critical concentration of polysaccharide components in the solution may vary and depends on the polysaccharide used, the molecular weight, the degree of branching and the water solubility.
Vorzugsweise liegt die kritische Konzentration von Chitosan, insbesondere von Chitosan mit einem Molekulargewicht (MG) von 270.000, zwischen 0,25 und 5 Gew.-%, insbesondere zwischen 1,25 und 4 Gew.-%, vorzugsweise bei 1,87 Gew.-%, bezogen auf das Volumen der wässrigen Lösung.Preferably, the critical concentration of chitosan, in particular of chitosan with a molecular weight (MW) of 270,000, is between 0.25 and 5 wt.%, In particular between 1.25 and 4 wt.%, Preferably at 1.87 wt. -%, Based on the volume of the aqueous solution.
Erfindungsgemäß kann es sich bei der Cyanacrylatkomponente um ein Alkyl-2-cyanoacrylat oder um ein Alkoxyalkyl-2-cyanoacrylat, insbesondere um Methoxypropyl-2-cyanoacrylat, handeln. Für innere Anwendungen kann es bevorzugt sein, biodegradierbare Alkoxyalkyl-2-cyanoacrylate einzusetzen, vorzugsweise Methoxypropyl-2-cyanoacryalt. Zum Verschluss von Hautwunden kann es bevorzugt sein, n-Alkyl-2-cyanoacrylate zu verwenden, wobei die Alkylkette 1 bis 20 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, enthalten kann. In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist die Cyanacrylatkomponente n-Butyl-2-cyanoacrylat. Die Cyanacrylatkomponente ist vorzugsweise flüssig, gegebenenfalls gelöst.According to the invention, the cyanoacrylate component may be an alkyl 2-cyanoacrylate or an alkoxyalkyl 2-cyanoacrylate, in particular methoxypropyl 2-cyanoacrylate. For internal applications, it may be preferable to use biodegradable alkoxyalkyl-2-cyanoacrylates, preferably methoxypropyl-2-cyanoacryalt. For the closure of skin wounds, it may be preferable to use n-alkyl-2-cyanoacrylates wherein the alkyl chain may contain 1 to 20 carbon atoms, more preferably 1 to 8 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms. In a very particularly preferred embodiment of the composition according to the invention, the cyanoacrylate component is n-butyl-2-cyanoacrylate. The cyanoacrylate component is preferably liquid, optionally dissolved.
In einer Weiterbildung der Erfindung liegen die Volumen-Mischungsverhältnisse zwischen der Cyanacrylatkomponente und der wässrigen Lösung der Polysaccharidkomponente zwischen 1:1 und 1:10, vorzugsweise zwischen 1:2 und 1:4. Je höher der Polysaccharidanteil ist, desto flexibler sind die Polymerisationsprodukte. Die Cyanacrylatkomponente liegt vorzugsweise unverdünnt vor.In a development of the invention, the volume mixing ratios between the cyanoacrylate component and the aqueous solution of the polysaccharide component are between 1: 1 and 1:10, preferably between 1: 2 and 1: 4. The higher the polysaccharide content, the more flexible the polymerization products. The cyanoacrylate component is preferably undiluted.
Weiterhin kann es bevorzugt sein, dass die erfindungsgemäße Klebstoffzusammensetzung mindestens ein Polymer, insbesondere ein auf Glykolid, Lactid, Trimethylencarbonat, Dioxanon und/oder, Caprolacton basierendes Polymer enthält. Diese Polymere können besonders bevorzugt sein, da sie die Flexibilität der Cyanacrylatkomponente und vorzugsweise der erfindungsgemäßen Zusammensetzung erhöhen. Außerdem sind sie bioresorbierbar und zeichnen sich insbesondere dadurch aus, dass bei ihrer Zersetzung in vivo keine toxischen Zerfallsprodukte gebildet werden. Vorzugsweise handelt es sich um ein aus Trimethylencarbonat, ε-Caprolacton und Glykolid aufgebautes Terpolymer, wie es beispielweise aus der
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann es sich bei dem Polymer um ein mindestens teilweise aus Hydroxybuttersäure aufgebautes Polymer handeln. Vorzugsweise ist das Polymer vollständig aus Hydroxybuttersäure aufgebaut (Polyhydroxybuttersäure (PHB)). Polyhydroxybuttersäure eignet sich in besonders vorteilhafter Weise, um die Cyanacrylatkomponente und vorzugsweise die erfindungsgemäße Zusammensetzung elastisch zu machen.In a particularly preferred embodiment of the invention, the polymer may be a polymer which is at least partially composed of hydroxybutyric acid. Preferably, the polymer is completely composed of hydroxybutyric acid (polyhydroxybutyric acid (PHB)). Polyhydroxybutyric acid is particularly advantageously suitable for rendering the cyanoacrylate component and preferably the composition according to the invention elastic.
Die flexible Klebstoffzusammensetzung kann sich vorteilhaft dadurch auszeichnen, dass die Cyanacrylatkomponente durch Zusatz eines, insbesondere katalytisch wirkenden, vorzugsweise aminofunktionalisierten, Härters aushärtbar ist. Der Härter kann insbesondere mit Wirkung als Katalysator vorgesehen sein. Erfindungsgemäß kann als Härter eine Aminosäure oder ein Derivat davon, beispielsweise Histidin, Lysin oder Ornithin, vorgesehen sein. Mit Vorteil eignen sich auch schwach alkalische Medien als Härter für Cyanacrylate.The flexible adhesive composition may advantageously be distinguished by the fact that the cyanoacrylate component can be hardened by addition of a, in particular catalytically active, preferably amino-functionalized, hardener. The hardener may be provided in particular with effect as a catalyst. According to the invention, a hardener may be an amino acid or a derivative thereof, for example histidine, lysine or ornithine. It is also advantageous to use weakly alkaline media as curing agents for cyanoacrylates.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann die Viskosität der Komponenten so eingestellt sein, dass die Klebstoffzusammensetzung nach Mischen ihrer Komponenten in ihrer Beschaffenheit dickflüssig bis streichfähig, bevorzugt pastös, ist.In a further embodiment of the invention, the viscosity of the components can be adjusted so that the composition of the adhesive, after mixing its components, is thick to spreadable, preferably pasty in nature.
Erfindungsgemäß ist das Mischungsverhältnis zwischen der wässrigen Lösung der Polysaccharidkomponente und der Cyanacrylatkomponente so eingestellt, dass die Zusammensetzung bei Anwendung von Volumina zwischen 1 ml und 20 ml, insbesondere bei Anwendung von Volumina zwischen 3 ml und 10 ml, vorzugsweise bei Anwendung eines Volumens von 5 ml, innerhalb von weniger als 20 Sek. vollständig aushärtbar ist.According to the invention, the mixing ratio between the aqueous solution of the polysaccharide component and the cyanoacrylate component is adjusted so that the composition is effective when using volumes between 1 ml and 20 ml, in particular when using volumes between 3 ml and 10 ml, preferably when using a volume of 5 ml , is fully curable within less than 20 seconds.
Ferner kann sich die erfindungsgemäße Zusammensetzung dadurch auszeichnen, dass sie einen vorzugsweise antimikrobiotischen Wirkstoff enthält. Vorzugsweise wirkt Chitosan antimikrobiell.Furthermore, the composition of the invention may be characterized in that it contains a preferably antimicrobial agent. Chitosan preferably acts antimicrobially.
Es wird außerdem ein Verfahren zur Herstellung einer flexiblen Klebstoffzusammensetzung beschrieben, umfassend die Schritte
- – Bereitstellung einer bei Körpertemperatur aushärtbaren Cyanacrylatkomponente,
- – Herstellung einer wässrigen Lösung einer Polysaccharidkomponente,
- – Vermischung der Cyanacrylatkomponente und der wässrigen Lösung der Polysaccharidkomponente und gegebenenfalls
- – Härtung der Cyanacrylatkomponente durch in situ Polymerisation.
- Providing a body temperature curable cyanoacrylate component,
- Preparation of an aqueous solution of a polysaccharide component,
- Mixing of the cyanoacrylate component and the aqueous solution of the polysaccharide component and optionally
- Hardening of the cyanoacrylate component by in situ polymerization.
Die Cyanacrylatkomponente kann zusammen mit einem Polymer, insbesondere mit einem auf Glykolid, Lactid, Trimethylencarbonat, Dioxanon oder Caprolacton basierenden Polymer, in Form einer Mischung bereitgestellt werden. Die Cyanacrylatkomponente kann mit einem mindestens teilweise, vorzugsweise vollständig aus Hydroxybuttersäure aufgebauten Polymer in Form einer Mischung bereitgestellt werden.The cyanoacrylate component may be provided in admixture with a polymer, particularly a glycolide, lactide, trimethylene carbonate, dioxanone or caprolactone based polymer. The cyanoacrylate component may be provided with a polymer at least partially, preferably entirely, of hydroxybutyric acid in the form of a mixture.
Das Verfahren zeichnet sich vorteilhaft dadurch aus, dass die wässrige Lösung der Polysaccharidkomponente oberhalb der kritischen Lösungskonzentration der Polysaccharidkomponente eingestellt wird.The method is advantageously characterized in that the aqueous solution of the polysaccharide component is adjusted above the critical solution concentration of the polysaccharide component.
Mit Vorteil kann die wässrige Lösung auch aus einer Mischung von Polysacchariden, insbesondere aus einer Mischung von den bereits aufgeführten Polysacchariden, hergestellt werden, die gegebenenfalls mindestens eines der bereits beschriebenen Polymere zur Steigerung der Elastizität der Cyanacrylatkomponente und vorzugsweise der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthält.Advantageously, the aqueous solution can also be prepared from a mixture of polysaccharides, in particular from a mixture of the polysaccharides already mentioned, which optionally contains at least one of the polymers already described for increasing the elasticity of the cyanoacrylate component and preferably the composition according to the invention.
Die wässrige Lösung einer Chitosankomponente, insbesondere einer Chitosankomponente mit einem Molekulargewicht von 270.000, kann in einer Konzentration von 0,25 bis 5 Gew.-%, insbesondere 1,25 bis 4 Gew.-%, vorzugsweise 1,87 Gew.-%, bezogen auf das Volumen der wässrigen Lösung, hergestellt werden.The aqueous solution of a chitosan component, in particular a chitosan component having a molecular weight of 270,000, can be present in a concentration of 0.25 to 5% by weight, in particular 1.25 to 4% by weight, preferably 1.87% by weight, based on the volume of the aqueous solution.
Ein Härter, insbesondere eine Aminosäure oder ein Derivat davon, beispielsweise Histidin, Lysin oder Ornithin, kann mit der wässrigen Lösung der Polysaccharidkomponente vorgemischt werden.A hardener, in particular an amino acid or a derivative thereof, for example histidine, lysine or ornithine, can be premixed with the aqueous solution of the polysaccharide component.
Mit Vorteil werden bei dem Verfahren die Cyanacrylatkomponente und die wässrige Lösung der Polysaccharidkomponente erst unmittelbar vor der Anwendung vermischt.Advantageously, in the process, the cyanoacrylate component and the aqueous solution of the polysaccharide component are mixed only immediately before use.
Besonders vorteilhaft können die Cyanacrylatkomponente und die wässrige Lösung der Polysaccharidkomponente auf der Anwendungsstelle vermischt werden.Particularly advantageously, the cyanoacrylate component and the aqueous solution of the polysaccharide component can be mixed on the application site.
Weiterhin kann es bevorzugt sein, dass die Vermischung der Cyanacrylatkomponente und der wässrigen Lösung der Polysaccharidkomponente statisch oder dynamisch vorgenommen wird. Bevorzugt wird die Vermischung durch einen statischen oder dynamischen Mischer, der beispielsweise auf eine Zweikammerspritze aufsteckbar ist, vorgenommen.Furthermore, it may be preferred that the mixing of the cyanoacrylate component and the aqueous solution of the polysaccharide component is carried out statically or dynamically. The mixing is preferably carried out by a static or dynamic mixer, which can be plugged onto a two-chamber syringe, for example.
Bei dem Verfahren kann die Aushärtung in besonders bevorzugter Weise in Gegenwart von Wasser vorgenommen werden. Insbesondere unter physiologischen Bedingungen kann die Gegenwart von Wasser die Reaktion der Komponenten der aushärtbaren Mischung vorteilhaft beeinflussen und für ein zuverlässiges Aushärten sorgen. Die Aushärtung kann bevorzugt durch eine in situ Polymerisation der Cyanacrylatkomponente vorgenommen werden. Vorzugsweise liegt nach der Aushärtung ein Blendmaterial im wesentlichen aus Polycyanacrylat und der Polysaccharidkomponente Chitosan, vor. Das Polycyanacrylat und die Polysaccharidkomponente bilden ein sogenanntes Inter Penetrating Network (IPN), welches aufgrund nachträglicher Wechselwirkungen, insbesondere aufgrund von Van-der-Waals-Kräften, zustande kommt. Das resultierende Blendmaterial kann sich vorteilhaft dadurch auszeichnen, dass es neue Eigenschaften, insbesondere eine höhere Festigkeit, aufweist. Die Beeinflussung der Netzwerkbildung kann in bevorzugter Weise durch Veränderung des Mischungsverhältnisses zwischen der Polysaccharidkomponente und der Cyanacrylatkomponente vorgenommen werden. Ferner kann es bevorzugt sein, die Netzwerkbildung über eine Änderung der Polysaccharidkonzentration, vorzugsweise der Chitosankonzentration, zu beeinflussen.In the method, the curing can be carried out in a particularly preferred manner in the presence of water. Especially under physiological conditions, the presence of water can favorably influence the reaction of the components of the curable composition and provide for reliable curing. Curing can preferably be carried out by in situ polymerization of the cyanoacrylate component. Preferably, after curing, a blend material consists essentially of polycyanoacrylate and the polysaccharide component chitosan. The polycyanoacrylate and the polysaccharide component form a so-called Inter Penetrating Network (IPN), which is due to subsequent interactions, in particular due to van der Waals forces, comes about. The resulting blend material may advantageously be characterized in that it has new properties, in particular a higher strength. The influence of the network formation can be preferably made by changing the mixing ratio between the polysaccharide component and the cyanoacrylate component. Furthermore, it may be preferable to influence the network formation by changing the polysaccharide concentration, preferably the chitosan concentration.
Es wird auch ein Kit beschrieben, der aus zwei im wesentlichen getrennten Behältnissen besteht, und vorteilhaft dadurch gekennzeichnet ist, dass das eine Behältnis die Cyanacrylatkomponente und das andere Behältnis die wässrige Lösung der Polysaccharidkomponente gemäß der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthält. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die beiden Behältnisse von einem Spritzenzylinder einer Zweikammerspritze gebildet. Bei einer solchen Doppelspritze, die auch Zwillingsspritze genannt wird, werden die getrennt gelagerten Komponenten in ein gemeinsames Auspressrohr gedrückt. Vorteilhafterweise weist der Kit eine Einrichtung zur Vermischung der Komponenten auf. Besonders bevorzugt ist es, dass der Kit einen statischen Mischer aufweist, der insbesondere auf eine Doppelspritze aufsteckbar ist. Dieser statische Mischer befindet sich insbesondere im Auspressrohr der Doppelspritze. Alternativ kann es sich bevorzugt um einen dynamischen Mischer handeln.A kit is also described which consists of two essentially separate containers and is advantageously characterized in that one container contains the cyanoacrylate component and the other container contains the aqueous solution of the polysaccharide component according to the composition according to the invention. In a preferred embodiment, the two containers are formed by a syringe barrel of a two-chamber syringe. In such a double syringe, which is also called twin syringe, the separately stored components are pressed into a common extrusion tube. Advantageously, the kit has a device for mixing the components. It is particularly preferred that the kit has a static mixer, which can be attached in particular to a double syringe. This static Mixer is located in particular in the extrusion tube of the double syringe. Alternatively, it may preferably be a dynamic mixer.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann in bevorzugter Weise, insbesondere nach einem der vorhergehenden Ansprüche, zum Verschluss bzw. zum Kleben von biologischem Gewebe, insbesondere von Haut- und/oder Weichgewebe, dienen. Bevorzugt kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung auch zur Blutstillung bei biologischem Gewebe, insbesondere bei Haut- und/oder Weichgewebe verwendet werden. Durch die Verwendung von Chitosan eignet sich die erfindungsgemäße Zusammensetzung auch zum Stillen von parenchymatösen Blutungen.The composition according to the invention can serve in a preferred manner, in particular according to one of the preceding claims, for sealing or bonding biological tissue, in particular skin and / or soft tissue. Preferably, the composition according to the invention can also be used for hemostasis in biological tissue, in particular in skin and / or soft tissue. By using chitosan, the composition according to the invention is also suitable for breastfeeding parenchymatous bleeding.
Weitere Merkmale und Einzelheiten der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen in Form von Beispielen. Dabei können die einzelnen Merkmale jeweils für sich alleine oder zu mehreren in Kombination miteinander verwirklicht sein. Die Beispiele dienen lediglich der Erläuterung der vorliegenden Erfindung, die in keiner Weise darauf beschränkt sein soll.Further features and details of the invention will become apparent from the following description of preferred embodiments in the form of examples. In this case, the individual features can be realized individually or in combination with each other alone. The examples are merely illustrative of the present invention, which is in no way intended to be limited thereto.
BeispieleExamples
Die nachfolgenden Versuche wurden mit einer 4%igen wässrigen Protasanlösung (Protasan UP CI 213, FMC Biopolymers, Oslo Norwegen) und n-Butyl-2-cyanoarcylat (Histoacryl®, BBraun Melsungen) durchgeführt. Die Mischungen wurden in einen Doppelkammerspritzenapplikator der Firma Mixpac Systems AG (Rotkreuz, Schweiz) abgefüllt.The following experiments were (Protasan UP Cl 213, FMC Biopolymers, Oslo Norway) and n-butyl-2-cyanoarcylat (Histoacryl ®, Bbraun Melsungen) with a 4% aqueous Protasan. The mixtures were filled into a double-chamber syringe applicator from Mixpac Systems AG (Rotkreuz, Switzerland).
1. Bestimmung der Haftscherkraft1. Determination of adhesive shear force
Für den Lyoplant®-Zugtest wurden 2 cm breite Lyoplant®-Streifen (getrocknetes Rinderkollagen) zugeschnitten und auf einer Seite mit einem 2 × 1 cm großen Klebebereich markiert. Auf diesen Klebebereich wurde das Protasan-/Histoacryl®-Gemisch aufgetragen und mit einem zweiten Lyoplantstreifen bedeckt. Die Auftragung von reinem Histoacryl® (BBraun Aesculap, n-Butyl-2-cyanoacrylat) erfolgte mit einer handelsüblichen Einkammerspritze. Die geklebten Streifen wurden anschließend mit einem 500 g-Gewichtstück für 2 Minuten belastet. Nach diesen 2 Minuten wurden die Streifen entlastet, 75 Minuten ruhen gelassen und anschließend an der Instron-Zugprüfmaschine die maximale Klebekraft ermittelt. Die Haftscherkraft ist abhängig vom eingesetzten Mischungsverhältnis. Tabelle 1: Haftscherkraft unterschiedlicher Protasan-Histoacryl®-Mischungen
2. Polymerisationsgeschwindigkeit2. Polymerization rate
Zur Bestimmung der Polymerisationszeit wurden 10 ml Histidinlösung (c = 1 g/l) in einem Becherglas vorgelegt. Auf diese Lösung wurde 1 Tropfen Histoacryl® bzw. Histoacryl®-Protasan-Gemisch gegeben. Die Polymerisation des Tropfens kann optisch verfolgt und gemessen werden. In der Tabelle 2 sind die Ergebnisse für die verschiedenen Mischungsverhältnisse aufgezeigt. Tabelle 2: Polymerisationsgeschwindigkeiten unterschiedlicher Protasan-Histoacryl®-Mischungen
3. Bestimmung der Polymerisationstemperatur3. Determination of the polymerization temperature
Die Oberflächentemperatur eines Schweineschnitzels wurde bestimmt. Danach wurden fünf Tropfen eines Histoacryl®:Wasser-Gemisches (2:1) aufgetragen. Die Temperatur an der Gewebeoberfläche stieg von 21,4°C auf 50,1°C. Analog wurden 5 Tropfen eines Histoacryl®:Protasan-Gemisches (2:1) aufgetragen, wobei ein Temperaturanstieg von 21.4°C auf lediglich 34,8°C beobachtet wurde.The surface temperature of a pork schnitzel was determined. Thereafter, five drops of a Histoacryl ® were: water mixture (2: 1) was applied. The temperature at the tissue surface increased from 21.4 ° C to 50.1 ° C. Analogously, 5 drops of a Histoacryl ®: Protasan mixture (2: 1) was applied, wherein a temperature rise of 21.4 ° C to only 34.8 ° C was observed.
4. Stillung der Leberblutung4. Stopping the liver bleeding
Durch eine 1,5 cm lange und 0,3 cm tiefe Kreuzinzision wurde die Leber einer Ratte traumatisiert. Auf die blutende Wunde wurde mit Hilfe einer Doppelkammerspitze ein Methoxypropyl-2-cyanoacrylat Protasangemisch (2:1) aufgetragen. Die Blutung kam innerhalb weniger Sekunden zum Stillstand.The liver of a rat was traumatized by a 1.5 cm long and 0.3 cm deep cross incision. A methoxypropyl-2-cyanoacrylate protasangemic (2: 1) was applied to the bleeding wound using a double-chamber tip. The bleeding stopped within a few seconds.
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