DE10038835A1 - Mikrodialyseanordnung - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Mikrodialyseanordnung mit einer in organisches Gewebe (10) einsetzbaren Mikrodialysesonde (12), welche eine Dialysemembran (28) zur Trennung eines mit Perfusionsflüssigkeit beaufschlagten Sondenkanals (18) gegenüber dem Gewebe (10) aufweist, einer Sensorzelle (14) zur Konzentrationsbestimmung von Inhaltsstoffen, insbesondere Glukose in der aus der Mikrodialysesonde (12) abgeführten Perfusionsflüssigkeit und einer Fördereinrichtung (16) zur Förderung der Perfusionsflüssigkeit durch den Sondenkanal (18) der Mikrodialysesonde (12) zu der Sensorzelle (14). Um eine weitgehend drucklose Förderung der Perfusionsflüssigkeit durch die Mikrodialysesonde hindurch zu ermöglichen und damit einen unerwünschten Flüssigkeitsdurchtritt durch die Dialysemembran (28) hindurch zu verhindern, wird vorgeschlagen, daß die Fördereinrichtung (16) eine druckseitig mit dem Einlaß (20) des Sondenkanals (18) verbundene Druckpumpeinheit (30) sowie eine saugseitig mit dem Auslaß (24) des Sondenkanals (18) verbundene und simultan mit der Druckpumpeinheit (30) betriebene Saugpumpeinheit (31) aufweist.

Description

Die Erfindung betrifft eine Mikrodialyseanordnung mit einer in organisches Gewebe einsetzbaren, eine Dialysemembran zur Trennung eines mit Perfu­ sionsflüssigkeit beaufschlagten Sondenkanals gegenüber dem Gewebe auf­ weisenden Mikrodialysesonde, einer Sensorzelle zur vorzugsweise elektro­ chemischen Erfassung von Inhaltsstoffen, insbesondere Glukose in der aus der Mikrodialysesonde abgeführten Perfusionsflüssigkeit und einer För­ dereinrichtung zur Förderung der Perfusionsflüssigkeit durch den Sondenka­ nal der Mikrodialysesonde zu der Sensorzelle.

Bei einer aus der WO 97/42868 bekannten Meßanordnung dieser Art weist die Fördereinrichtung eine der im Körpergewebe eingebetteten Mikrodialyse­ sonde nachgeordnete Dialysatpumpe auf, mittels welcher Perfusionsflüssig­ keit aus einem Reservoir durch die Sonde hindurch angesaugt und unter Bildung von Dialysat an die extrakorporal angeordnete Sensorzelle weiter­ geleitet wird. Bei dieser Saugförderung ist der Betriebsdruck der Pumpe ent­ sprechend des gewünschten Förderstroms zur Überwindung der Strö­ mungshindernisse in dem Saugzweig eingestellt. Aufgrund der kleinlumigen Durchflußquerschnitte ergibt sich damit eine nennenswerte negative Druck­ differenz (Unterdruck) der Perfusionsflüssigkeit in dem Sondenkanal gegen­ über der interstitiellen Flüssigkeit. Dies hat zur Folge, daß Gewebeflüssigkeit gleichsam durch Ultrafiltration über die Dialysemembran in die Sonde ge­ saugt wird. Bei in vitro Versuchen konnte sogar beobachtet werden, daß die gesamte Lösung am Auslaß der Sonde aus der Ultrafiltration stammt. Beim Saugbetrieb entspricht die tatsächliche Flußrate der die Mikrodialysesonde verlassenden Dialysatlösung zwar dem eingestellten Wert, aber die Herkunft der Flüssigkeit (Ultrafiltrat aus dem Körpergewebe oder Perfusat) ist unge­ wiß. Als weiterer Nachteil kommt hinzu, daß die Funktion der Dialysemembran durch ein negatives Druckgefälle beeinträchtigt werden kann. Insbe­ sondere kann dies dazu führen, daß die aktive Austauschfläche durch ge­ webeseitige Anlagerung von Makromolekülen oder durch bauartbedingte Gegebenheiten reduziert und somit auch die Dialysatgewinnung verringert wird.

Umgekehrt stellt sich bei einer Druckförderung der Perfusionsflüssigkeit durch eine Perfusatpumpe im Zuleitungszweig der Mikrodialysesonde das Problem, daß aufgrund des erforderlichen Überdrucks Perfusionsflüssigkeit, also im wesentlichen Wasser über die Dialysemembran in das Gewebe aus­ tritt. Nachteilig wirkt sich dabei aus, daß die Gewebeflüssigkeit um die Sonde herum verdünnt wird, die Diffusion der Gewebeglucose in den Sondenkanal hinein im Gegenstrom gegen die Wassermoleküle erfolgen muß und die auslaßseitige Flußrate der Perfusionsflüssigkeit aufgrund des Flüssigkeits­ verlusts unbestimmt ist. Ein weiterer Nachteil besteht darin, daß bei einem Ausfall der Pumpe die Gefahr besteht, daß im Auslaßzweig zudosierte Rea­ genzlösung über die Mikrodialysesonde eventuell in das Körpergewebe ge­ langt.

Ausgehend hiervon liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, die genannten Nachteile zu beseitigen und eine Mikrodialyseanordnung der eingangs an­ gegebenen Art dahingehend zu verbessern, daß eine zuverlässige und defi­ nierte Dialysefunktion gegeben ist.

Zur Lösung dieser Aufgabe wird die im Patentanspruch 1 angegebene Merkmalskombination vorgeschlagen. Vorteilhafte Ausgestaltungen und Weiterbildungen der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprü­ chen.

Der Kern der Erfindung liegt darin, zur Optimierung der Diffusionsvorgänge über die Dialysemembran eine kombinierte Druck-Saug-Förderung der Perfusionsflüssigkeit vorzusehen. Dementsprechend wird erfindungsgemäß vor­ geschlagen, daß die Fördereinrichtung eine druckseitig mit dem Einlaß des Sondenkanals verbundene Druckpumpeinheit sowie eine saugseitig mit dem Auslaß des Sondenkanals verbundene und simultan mit der Druckpumpein­ heit betriebene Saugpumpeinheit aufweist. Damit läßt sich ein gewünschtes Druckniveau zwischen dem positiven Ausgangsdruck der Druckpumpeinheit und dem negativen Eingangsdruck der Saugpumpeinheit gezielt im Bereich der Dialysemembran einstellen. Vorteilhafterweise ist dabei die Druckpump­ einheit druckseitig ausschließlich mit dem Einlaß und die Saugpumpeinheit saugseitig ausschließlich mit dem Auslaß des Sondenkanals verbunden. Dies läßt sich dadurch realisieren, daß die Druckpumpeinheit und die Saug­ pumpeinheit über jeweils eine vorzugsweise durch einen Schlauch gebildete abzweigungsfreie Leitung mit dem Sondenkanal der Mikrodialysesonde ver­ bunden sind. Auf diese Weise werden definierte Strömungsverhältnisse ge­ währleistet, und es wird sichergestellt, daß die Durchflußmenge durch jeden Durchflußquerschnitt in der jeweiligen Leitung in der gleichen Zeiteinheit gleich groß ist.

Eine bevorzugte Ausführung sieht vor, daß die Fördermengen der Druck- und Saugpumpeinheit zur Reduzierung des über die Dialysemembran wirk­ samen Differenzdrucks zwischen Perfusions- und Gewebeflüssigkeit aufein­ ander abgestimmt und vorzugsweise im wesentlichen gleich sind. Damit wird ein Gleichgewicht auf niederem Druckniveau zwischen der Perfusionsflüs­ sigkeit und der Gewebeflüssigkeit über die Dialysemembran erreicht, so daß keine Ultrafiltration auftritt und sowohl die Herkunft der Lösung, welche den Sondenkanal verläßt, als auch deren Fördermenge bzw. Flußrate bekannt und definiert ist. Dadurch wird auch sichergestellt, daß die Glucose allein durch Diffusion durch die Dialysemembran hindurchtritt. Zugleich wird eine Ansaugung der Membran an das Sondenlumen verhindert und somit die wirksame Membranfläche aufrecht erhalten.

Aufgrund des Druck-Saug-Betriebs ist es möglich, den Dialyseprozeß bei geringen Perfusionsgeschwindigkeiten ablaufen zu lassen. Vorteilhafterwei­ se beträgt die Fördermenge der Druck- und Saugpumpeinheit weniger als 1 µl, vorzugsweise weniger als 0,1 µl in der Minute.

Im Langzeitbetrieb ist es günstig, wenn die Druckpumpeinheit saugseitig mit einem Reservoir für Perfusionsflüssigkeit verbunden ist, während die Saug­ pumpeinheit druckseitig mit einer vorzugsweise in einen Auffangbehälter mündenden Durchflußkammer der Sensorzelle verbunden ist. Die Sensor­ zelle bzw. Sensoreinheit weist dabei eine in die Durchflußkammer eingrei­ fende elektrochemisch arbeitende Elektrodenanordnung auf, mit der in an sich bekannter Weise ein mit dem Glucosegehalt des Dialysats korreliertes Meßsignal erfaßbar ist. Grundsätzlich ist es auch möglich, daß die Saug­ pumpeinheit der Sensorzelle nachgeordnet ist, so daß die Durchflußkammer in die Saugstrecke einbezogen ist.

Zur chemischen Aufbereitung des Dialysats kann eine Reagenzpumpeinheit vorgesehen sein, mittels welcher sich eine Reagenzlösung, insbesondere Enzymlösung stromaufwärts der Sensorzelle in die Perfusionsflüssigkeit zu­ dosieren läßt. Eine weitere Verbesserung auch im Hinblick auf die Verringe­ rung des Kontaminationsrisikos wird dadurch erreicht, daß die Reagenz­ pumpeinheit und die Saugpumpeinheit druckseitig vorzugsweise über ein Y- Verbindungsstück an eine zu der Sensorzelle führende Verbindungsleitung angeschlossen sind.

Eine gerätetechnisch vorteilhafte Ausführung sieht vor, daß die Druckpump­ einheit, die Saugpumpeinheit und gegebenenfalls die Reagenzpumpeinheit durch jeweils einen über einen gemeinsamen Rollkolben betätigbaren Pumpschlauch einer mehrkanaligen Schlauchpumpe gebildet sind.

Vorteilhafterweise ist die Mikrodialysesonde durch einen doppellumigen Ka­ theter gebildet, der im Bereich seines distalen Endes eine außenseitig in das Gewebe eingebettete und innenseitig mit Perfusionsflüssigkeit beaufschlag­ te, vorzugsweise als Hohlfaser ausgebildete mikroporige Dialysemembran aufweist.

Im folgenden wird die Erfindung anhand eines in der Zeichnung in schemati­ scher Weise dargestellten Ausführungsbeispiels näher erläutert. Die einzige Figur zeigt ein Blockschaltbild einer Mikrodialyseanordnung zur Konzentrati­ onsbestimmung von Gewebeglucose.

Die in der Zeichnung dargestellte Mikrodialyseanordnung besteht als am Körper eines Patienten portables Meßsystem im wesentlichen aus einer in das Körpergewebe 10 einsetzbaren Mikrodialysesonde 12, einer der Mikro­ dialysesonde nachgeordneten Sensorzelle 14 und einer Fördereinrichtung 16 zum Transport von Perfusionsflüssigkeit durch die Mikrodialysesonde 12 hindurch zu der Sensorzelle 14.

Die Mikrodialysesonde 12 bildet als doppellumiger Katheter einen Son­ denkanal 18, der über einen Einlaß 20 der Innenkanüle 22 und einen Auslaß 24 der konzentrischen Außenkanüle 26 durchströmbar ist, wobei die Innen­ kanüle 22 an ihrem distalen Ende mit der Außenkanüle 26 kommuniziert. In diesem Bereich ist eine als Hohlfaser ausgebildete Dialysemembran 28 an­ geordnet, welche den Sondenkanal 18 von dem umgebenden Gewebe 10 trennt und aufgrund ihrer mikroskopischen Porosität einen Diffusionsaus­ tausch von Glucose zwischen der Gewebeflüssigkeit und der durch den Sondenkanal 18 hindurchgeleiteten Perfusionsflüssigkeit unter Gewinnung von Dialysat ermöglicht. Geeignete Mikrodialysesonden dieser Art sind ins­ besondere aus der DE-A 33 42 170 bzw. US-PS 4,694,832 bekannt und können von der in Solna, Schweden ansässigen Firma CMA/Microdialysis AB unter der Bezeichnung "CMA 60 Microdialysis Catheter" bzw. "CMA 70 Brain Microdialysis Catheter" erworben werden.

Zur kombinierten Druck- und Saugförderung der Perfusionsflüssigkeit weist die Fördereinrichtung 16 eine Druckpumpeinheit 30 und eine Saugpumpein­ heit 31 auf. Die Druckpumpeinheit 30 ist saugseitig über eine Zuleitung 32 mit einem Perfusionsflüssigkeit, beispielsweise Ringer Lösung enthaltenden Reservoir 34 und druckseitig über eine Druckleitung 36 mit dem Einlaß 20 des Sondenkanals 18 verbunden. Die Saugpumpeinheit 31 ist saugseitig über eine Saugleitung 38 mit dem Auslaß 24 des Sondenkanals 18 verbun­ den und speist die abgesaugte Perfusionsflüssigkeit druckseitig über ein Y- Verbindungsstück 40 in eine zu der Sensorzelle 14 führende Verbindungs­ leitung 42. Das Verbindungsstück 40 ermöglicht die Zumischung einer Rea­ genzlösung, insbesondere Enzymlösung zur enzymatisch katalysierten Oxi­ dation der im Dialysat enthaltenen Gewebeglucose. Zu diesem Zweck weist die Fördereinrichtung 16 eine Reagenzpumpeinheit 44 auf, die saugseitig mit einem Reagenzlösungsreservoir 46 und druckseitig mit dem zweiten An­ schluß des Verbindungsstücks 40 verbunden ist. Zweckmäßig sind die Druckpumpeinheit 30, die Saugpumpeinheit 31 und die Reagenzpumpeinheit 44 durch jeweils einen Pumpschlauch einer einzelnen Schlauchpumpe ge­ bildet, so daß die Pumpschläuche über einen mittels Motor 48 angetriebenen Rollkolben 50 gemeinsam betätigbar sind. Grundsätzlich ist es auch möglich, mit immobilisierten Enzymen beschichtete Sensoren zu verwenden (vgl. DE-A-41 30 742), womit zwar auf die Zumischung einer Reagenzlösung ver­ zichtet werden kann, jedoch Driftprobleme auftreten können.

Die Verbindungsleitung 42 mündet in eine Durchflußkammer 52 der Sensor­ zelle 14, welche ausgangsseitig mit einem Auffangbehälter 54 für die hin­ durchgeleitete Perfusionsflüssigkeit verbunden ist. Die elektrochemisch ar­ beitende Sensorzelle 14 weist eine in die Durchflußkammer 52 eingreifende Elektrodenanordnung 56 auf, deren Ausgangssignale als Maß für den Glukosegehalt des Dialysats an eine nicht gezeigte Auswerteeinrichtung über­ mittelbar sind. Einzelheiten der Meß- und Auswertetechnik sind beispielswei­ se aus der DE 44 01 400 A1 an sich bekannt. Anstelle einer elektrochemi­ schen Meßzelle sind auch Detektoreinheiten oder ggf. Sammeleinheiten mit dezentraler Sensorik denkbar, die auf einer anderen Meßtechnik, beispiels­ weise optischer Nachweistechnik beruhen.

Die Pumpeinheiten 30, 31 sind über die Schlauchleitungen 36, 38 direkt, d. h. abzweigungsfrei mit der Mikrodialysesonde 12 verbunden. Dadurch ist ein simultaner Druck-Saug-Betrieb möglich, bei welchem die Perfusionsflüssig­ keit unter getrennter Überwindung bzw. spezifischem Ausgleich der Strö­ mungswiderstände der Druckleitung 36 und der Saugleitung 38 gefördert wird, wobei typischerweise die Leitungslänge im Bereich von einigen 10 cm und der Innendurchmesser bei 0,1 mm liegt. Die Perfusionsflüssigkeit läßt sich damit ohne Druckgefälle gegenüber der Gewebeflüssigkeit gleichsam drucklos an der Dialysemembran 28 vorbeiführen. Hierzu werden die För­ dermengen der Pumpeinheiten 30, 31 und damit die ein- und auslaßseitigen Flußraten der Perfusionsflüssigkeit auf denselben Wert, beispielsweise 0,3 µl/min eingestellt. Auf diese Weise wird sichergestellt, daß kein ungewollter Flüssigkeitsdurchtritt durch die Dialysemembran 28 stattfindet, und daß eine definiert einstellbare Flüssigkeitsmenge in der Zeiteinheit die Mikrodialyse­ sonde 12 durchströmt. Ein Stoffaustausch zwischen der Perfusionsflüssigkeit und dem die Mikrodialysesonde 12 umgebenden Gewebe 10 wird auf diese Weise im wesentlichen auf Diffusionsprozesse beschränkt und Flüssigkeits­ ströme zwischen Innen- und Außenraum werden weitestgehend vermieden. Soweit sich in einem einfachen Aufbau Förderdifferenzen zwischen Druck- und Saugpumpe nicht vollständig vermeiden lassen, kann es vorteilhaft sein, wenn die Förderrate der Druckpumpe geringfügig über der Förderrate der Saugpumpe liegt, so daß eine ungewollte Ultrafiltration vermieden wird.

Claims (13)

1. Mikrodialyseanordnung mit einer in organisches Gewebe (10) einsetz­ baren Mikrodialysesonde (12), welche eine Dialysemembran (28) zur Trennung eines mit Perfusionsflüssigkeit beaufschlagten Sondenkanals (18) gegenüber dem Gewebe (10) aufweist, einer Sensorzelle (14) zur vorzugsweise elektrochemischen Erfassung von Inhaltsstoffen, insbe­ sondere Glukose in der aus der Mikrodialysesonde (12) abgeführten Perfusionsflüssigkeit und einer Fördereinrichtung (16) zur Förderung der Perfusionsflüssigkeit durch den Sondenkanal (18) der Mikrodialy­ sesonde (12) zu der Sensorzelle (14), dadurch gekennzeichnet, daß die Fördereinrichtung (16) eine druckseitig mit dem Einlaß (20) des Sondenkanals (18) verbundene Druckpumpeinheit (30) sowie eine saugseitig mit dem Auslaß (24) des Sondenkanals (18) verbundene und simultan mit der Druckpumpeinheit (30) betriebene Saugpumpein­ heit (31) aufweist.

2. Mikrodialyseanordnung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Druckpumpeinheit (30) druckseitig ausschließlich mit dem Ein­ laß (20) und die Saugpumpeinheit (31) saugseitig ausschließlich mit dem Auslaß (24) des Sondenkanals (18) verbunden ist.

3. Mikrodialyseanordnung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Druckpumpeinheit (30) und die Saugpumpeinheit (31) über jeweils eine vorzugsweise durch einen Schlauch gebildete abzweigungsfreie Leitung (36, 38) mit dem Sondenkanal (18) der Mi­ krodialysesonde verbunden sind.

4. Mikrodialyseanordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Fördermengen der Druck- und Saugpum­ peinheit (30, 31) zur Reduzierung des über die Dialysemembran (28) wirksamen Differenzdrucks zwischen Perfusions- und Gewebeflüssig­ keit aufeinander abgestimmt sind.

5. Mikrodialyseanordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Fördermengen der Druck- und Saugpump­ einheit (30, 31) im wesentlichen gleich sind.

6. Mikrodialyseanordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Fördermenge der Druckpumpeinheit (30) um einen vorgegebenen Betrag größer ist als die Fördermenge der Saug­ pumpeinheit (31).

7. Mikrodialyseanordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Fördermenge der Druck- und Saugpumpein­ heit (30, 31) weniger als 1 µl, vorzugsweise weniger als 0,1 µl in der Mi­ nute beträgt.

8. Mikrodialyseanordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Druckpumpeinheit (30) saugseitig mit einem Reservoir (34) für Perfusionsflüssigkeit verbunden ist.

9. Mikrodialyseanordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Saugpumpeinheit (31) druckseitig mit einer vorzugsweise in einen Auffangbehälter (54) mündenden Durchfluß­ kammer (52) der Sensorzelle (14) verbunden ist.

10. Mikrodialyseanordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, gekenn­ zeichnet durch eine Reagenzpumpeinheit (44) zur Zudosierung einer Reagenzlösung, insbesondere Enzymlösung in die Perfusionsflüssig­ keit stromaufwärts der Sensorzelle (14).

11. Mikrodialyseanordnung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Reagenzpumpeinheit (44) und die Saugpumpeinheit (31) druckseitig vorzugsweise über ein Y-Verbindungsstück (40) an eine zu der Sensorzelle (14) führende Verbindungsleitung (42) angeschlossen sind.

12. Mikrodialyseanordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Druckpumpeinheit (30), die Saugpumpeinheit (31) und gegebenenfalls die Reagenzpumpeinheit (44) durch jeweils einen über einen gemeinsamen Rollkolben (50) betätigbaren Pump­ schlauch einer mehrkanaligen Schlauchpumpe gebildet sind.

13. Mikrodialyseanordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Mikrodialysesonde (12) durch einen doppel­ lumigen Katheter (22, 26) gebildet ist, der im Bereich seines distalen Endes eine außenseitig in das Gewebe (10) eingebettete und innensei­ tig mit Perfusionsflüssigkeit beaufschlagte, vorzugsweise als Hohlfaser ausgebildete mikroporige Dialysemembran (28) aufweist.