CN87106463A - 活性物质的控制释放装置 - Google Patents

活性物质的控制释放装置 Download PDF

Info

Publication number
CN87106463A
CN87106463A CN87106463.4A CN87106463A CN87106463A CN 87106463 A CN87106463 A CN 87106463A CN 87106463 A CN87106463 A CN 87106463A CN 87106463 A CN87106463 A CN 87106463A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tablet
coating
actually
equipment
truncated cone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN87106463.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1007700B (zh
Inventor
高谭·兰钱德拉·兰内德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of CN87106463A publication Critical patent/CN87106463A/zh
Publication of CN1007700B publication Critical patent/CN1007700B/zh
Expired legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/06—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of pills, lozenges or dragees
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0068—Rumen, e.g. rumen bolus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/10—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
    • A61M31/002—Devices for releasing a drug at a continuous and controlled rate for a prolonged period of time
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B30—PRESSES
    • B30B—PRESSES IN GENERAL
    • B30B11/00—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses
    • B30B11/02—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses using a ram exerting pressure on the material in a moulding space
    • B30B11/04—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses using a ram exerting pressure on the material in a moulding space co-operating with a fixed mould
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B30—PRESSES
    • B30B—PRESSES IN GENERAL
    • B30B11/00—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses
    • B30B11/02—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses using a ram exerting pressure on the material in a moulding space
    • B30B11/08—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses using a ram exerting pressure on the material in a moulding space co-operating with moulds carried by a turntable
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B30—PRESSES
    • B30B—PRESSES IN GENERAL
    • B30B15/00—Details of, or accessories for, presses; Auxiliary measures in connection with pressing
    • B30B15/06—Platens or press rams
    • B30B15/065—Press rams

Abstract

本发明公开了以实际上恒定的速率将具有有效活性的物质控制释放入流体介质的装置，所述物质是利用在截头圆锥体的底部和边上(但不是顶部)的不可渗透的壁或包衣，装在实际上是所述截头锥体形状的装置内。当所述装置是对哺乳动物投药的药片时，本发明还涉及用于制造此类药片的设备。

Description

本发明一般地涉及在相当长或持续很久的时间间隔内以实际上恒定（即零级）的速率将活性物质控制释放入流体介质的装置。所述装置包括所述物质;后者是被均匀地分布并用在截头圆锥体的底部和边上（但不是顶部）的不可渗透的壁或包衣装在所述截头锥体形状的装置内。当装置是一种部份包衣的药片，特别是一种供哺乳动物口服的含有药物有效剂的药片时，本发明还涉及用于制造实际上是所述截头圆锥体形状的药片的药片压制机，和（在用惯用方法将这些药片完全包衣后）从药片的顶部（即较小直径的一端）将药片包衣除去的设备。
一种容易制备的并以零级速率可靠地将活性物质（例如药剂、清洁剂或除臭剂）释放入流体介质（气体或液体）的装置还具有一种难以理解的目标，尤其是当此种装置是以药片的形式，在体内将药剂控制释放入生物流体（例如胃肠道液）时。
一种早期推荐的方法是在美国专利第3113076号（1963）中由Jacobs提出的，其中将药物与一种合适的载体混合，并用挤出法来制备药片，其原理是形成外“内”表面积大致相等的药片，内表面可通过孔来进入。当外表面溶解时，表面积减少，而当内表面溶解时，则表面积增加。由于内部表面没有扩散效应，因此总表面以及溶解速率都会保持相当地恒定。Jacobs药片的最简单形式是一种圆柱形的，它藉大量的圆柱形洞来形成相等的内表面，这些圆柱形洞与外圆柱的轴平行，并通过在圆柱二端的许多孔来进入。一种有关的但更精致的装置是在美国专利第3，851，648号中Brooke公开的装置，此种装置考虑了关于内表面的扩散效应。Brooke公开了两端封闭的圆柱体容器，此容器的空腔是圆柱扇形的，在圆柱体的外表面上有槽形的孔（与圆柱体的轴平行）;所述的槽是在圆柱扇形的空腔的顶上。亦可参考Brooke等人在J.Pharm.Sci.66，159-162页中发表的文章（1977年）。实际上，此装置产生的释放速率开始时是较高的;Lipper等人在J.Pharm.Sci.66，163-164页中发表的文章（1977）。有人提议可将此种装置植于体腔内，但是并没有建议以一般药片的形式来使用此种装置，也没有建议制造此种药片的方法。
Langer等人在A.I.Ch.E.Symposium    Series第206号77卷，10-20页（1981年）中分析了几种接近零级释放动力学的几何形状;这些形状有，厚片（孔口在它一个主要面上）;包衣半圆柱体，在其平面上有一平行的半圆柱面孔口;和包衣半球体，在其平面的中心上有一个小的开口凹面。只有后者提供了接近零级的预测释放速率，不过，即使此时所预测的也只是较迅速的开始释放速率;即Hsieh等人在J.Pharm.Sci.72，17-22页中（1983年），所发表的释放水杨酸钠的实验结果。Hsieh等人推荐了一种制造此种药片形式的半球体装置的方法，该方法首先将药物与聚合物载体的混合物进行模压，然后将一支小棍或小珠插入平面的中心，包上包衣，最后从该平面上移去该小棍或小珠即形成小凹面。此种方法很难适合于高速制造药片。即使不用这些方法，Hsieh等人在此制造方法中，在包衣的技术和均匀地形成空腔方面，都遇到重要的困难。
根据类似于上面所讨论的药片的设计，在先有技术中也生产了在反刍动物的瘤胃或蜂窝胃内较长时期地释放活性剂的各种类型的团块。例如，可参看Dresback，美国专利第4220152号（1980年），Cardinal，美国专利第4601893号（1986年）和Guerrero等人，英国专利申请第2077103号（1980年）。
最近，Lai等人在1985年10月21～24日，A.Ph.A.会议摘要第133号中推导出从包括“具有凹窝形释放表面的半球体”（估计可能如上所述）和“截头圆锥体及带有中央释放孔的锥形圆柱体”的各种不同的几何形状的释放装置中释放药物的数学扩散模型。但并没有指出制备这些药片的实际的或推荐的制备方法，也没有提出截头圆锥体超过上述包衣半球体的任何可能的优点。
我们现已发现一种以实际上是恒定（即零级）的速率将活性物质控制释放入流体介质的装置。此种装置包括均匀地分布的所述物质、含有或不会有一种或几种惰性稀释剂，并用在截头圆锥体的底部和边上的不可渗透的壁或包衣装在实际上是所述的截头锥体形状的装置内。在第一个优选实施方案中，截头圆锥体的顶部与底部的直径比为1∶2至1∶4，而高度与底部的直径比为1∶1至1∶4。在第二个优选实施方案中，该圆锥体具有凸形的底部，它使尾料衰减效应降低到最小程度，在此效应中，在释放的末期活性产物的释放较缓慢。当从横截面来观看时，该圆锥体的任意一个边都呈凹形。“实际上是截头圆锥体”一词的意思是不僅包括一个真正的截头圆锥体（亦称为平截头圆锥体），而且还包括具有所述凸形底部、所述凹形边、在圆锥体底部有一小圆盘或平圆柱段、和（或）代替圆锥体的圆形截面的椭圆形或多边形截面的各种变体。术语“流体”的意思是包括液体或气体介质。“不可渗透的壁或包衣”一词包括任何物质，只要此类物质可防止内容物或周围流体有通过壁或包衣的任何实质性迁移。
本发明的优选实施方案包括一种装置，其中释放的物质是具有生物活性的，例如消气味的、抗菌的（杀菌的）或药物的物质。
在本发明中的一个较优选的实施方案中，此种装置是供哺乳动物口服投药的药片。该装置可在相当长的时间间隔内以实际上恒定的速率将药物活性物质释放入所述哺乳动物的胃肠道液内。此类药物活性物质包括，但不局限于，止痛药、减食欲剂、驱肠虫药、抗菌剂、杀真菌药、抗抑郁药、抗高血压药、支气管抗张药、免疫抑制剂、消炎剂及降血糖剂。活性物质通常与惰性成分混合，以协助药片成形，和协助控制所述活性成分的释放速率。例如，赋形剂使得有可能应用药片压制机进行高速压制药片，此种药片压制机经过改装后，其上部冲头具有实际上截头圆锥体形状的空腔。该药片压制机也是本发明的一部份。此类药片是应用现有技术中公知的方法用一种药片内容物和胃肠流体均实际上不能渗透的材料来包裹的。最后，可应用特殊设备从每一个圆锥形药片的顶部除去不渗透包衣，而此种特殊设备也是本发明的一部分。
在药片中采用的惰性成分可以是溶解型的（即，与活性成分同时被浸蚀并通常同时溶解），或者它们可以形成一种不溶解的基体，并在活性成分溶解时保持其形状。当惰性成分是溶解型时，包衣必须相当坚固，以便使药片内容物溶入胃肠道的流体时，仍保持其形状。
在本发明的最优选的实施方案中所涉及的药片，其中药物活性物质是一种抗高血压剂（特别是哌唑嗪、曲马唑嗪、或多沙唑嗪）、抗忧虑剂（特别是羟嗪）、支气管扩张药（特别是吡丁醇）、或降血糖剂（特别是格列甲嗪）。
在另一个较优选的实施方案中，本发明涉及在反动物较长期的治疗中，保留在瘤胃或蜂窝胃（即瘤胃-蜂窝胃囊）中的团块。此种团块具有一定的重量或形状，使其可以保留在瘤胃内至少两个星期，并且使其容易用惯用的bolling    gum来进行投药。
下列为在本文中所叙述的团块装置中可以个别地或在组合物中使用的有代表性的药物：驱肠虫药，包括莫仑太、噻嘧啶、奥克生太、哌嗪、己胺嗪、左旋咪唑、四咪唑、及潮霉素B;抗菌剂，包括磺胺药物，如磺胺、磺胺噻唑、磺胺二甲嘧啶、磺胺脒、及磺胺吡啶;四环素，如5-土霉素、金霉素、脱氧土霉素及其曼尼期碱;青霉素，如氨苄青霉素、青霉素G;氨基糖甙类，如新霉素、链霉素、阿普拉霉素、杆菌肽（比如它的锌或甲基双水杨酸的衍生物）;大环内酯类，如红霉素、竹桃霉素及泰洛星;抗细菌生长促进剂，如阿佛帕星、多粘菌素、林可霉素、班贝霉素及efrotomycin，激素的生长促进剂，包括二乙基己烯雌酚、zearalanol和乙酸甲烯雌醇酯;抗寄生物剂，如安普罗利;营养剂，如镁盐、硒盐、铜盐、和维生素如盐酸硫胺;灭螺剂，如N-三苯甲基吗啡;以及防胃气胀剂，如乙氧基醇和聚（氧乙烯）-聚（氧丙烯）-聚（氧乙烯）聚合物，例如泊洛沙林。
图1显示本发明的药片的剖视图。该药片是先应用本发明的冲头用惯用的制药片机制备，然后再包衣并利用本发明的包衣除去设备除去在锥体顶部的包衣。
图2显示一段平圆柱形容器透视图，此容器具有实际上是截头圆锥体形状的空腔，该圆锥体具有凸形的底部和在圆柱体的圆形顶面上有一个圆形的孔，而该圆形顶面也是所述空腔的顶部。当该装置是药片时，此容器是用截头圆锥体形状的预制药片进行高速压缩包衣来形成的。当该装置是团块时，此种容器可以用注射熔融形式的活性成分来填满。
图3显示图1的透视图。
图4说明本发明的具有优选的凸形底部和任选的凹形边的药片或容器的截面。
图5说明在制造截头圆锥体形状的未包衣的药片芯的惯用药片压制机中应用的非惯用的上冲头和惯用的下冲头和模具。
图6显示用于除去截头圆锥体形状的惯用包衣药片顶部（较小直径一端）包衣的设备的侧视剖面图，而图7显示该设备的顶视图。
图8和图9分别显示用于除去药片顶部包衣的另一形式的设备的侧视图和顶视图。
图10说明本发明的团块的透视图。图11说明固定在载体中以形成图10的团块的背对背的成对平圆柱体或圆盘的剖视图。
图12-16显示从下面特定实例所制备的药片中释放活性成分的速率。
本发明很容易实施，可提供超过以前所供应的控制释放装置的优点。其中一个优点是在实际上整个释放期间内，活性成分的释放速率几乎是恒定（零级）的，尤其是当本发明的截头圆锥体的底部是凸形时。另一个优点是容易制造，特别是在含有药物活性剂的药片用于哺乳动物的情况下，此时本发明还可进一步提供用于制造此类药片的设备。
当此种装置是用来释放大释放量的物质时，例如在室内缓慢释放除臭剂或在厕所水箱中缓慢释放抗微生物剂和（或）除臭剂的装置时，装置的壁可以应用现有技术的标准方法用标准的建造材料，例如可模塑的塑料，制成一种容器的壁。然后将活性剂（通常是在惰性载体中）装入预制的容器中。图4说明了此种装置的截面图，它具有不可渗透的壁41和凸形底部44和凹形边43，装置中的内容物可在截头圆锥体的顶部42处进入外界流体，以及实际上是截头圆锥形的内容物。
当本装置是药片时，含有所需活性成分和赋形剂的普通圆柱形或圆筒形药片可用惯用的药片压制机来制造，然后进行打磨或锉光以产生所需的截头圆锥形药片，再用人工包衣并用刀片将截头圆锥体顶部的包衣除去。但是，本发明可进一步提供更高效率地制造此种药片的设备。
在所述的高效率制造过程中，首先可用单工位或多工位的药片压制机形成所需的截头圆锥形的未包衣的药片。该药片压制机是惯用的，但是应用了具有实际上是截头圆锥形的空腔的上冲头。图5说明上述具有截头圆锥形空腔54与惯用模具52和下冲头53一起使用的非惯用的上冲头51的剖面图，下冲头可以是平的或较好的是如图所示是凹形的。
图1表示制成的药片，亦可以用来说明本发明的冲头和模具的形状。因此，在剖面图上，上冲头的剖面可用连接CBAHGF点的线来表示，并用1来表示空腔，而下冲头的凹形剖面可用曲线DE来表示（用3来表示空腔）。模具的内径是直线DE（或CF），与每个冲头的外径相等。冲头和模具均根据所需要的规格按常规进行制造。
虽然具有适当物理性质的活性化合物的粉末无需赋形剂也可以制成药片，但是通常将活性化合物与惯用的、药物上可接受的药片赋形剂充分混和，以形溶解型的药片（在此种情况下赋形剂分解并通常与活性成分一同溶解），或形成基体型的药片（在此情况下活性成分扩散入周围的介质，而基体则保持完整）。下面将列举在上述二种药片类型中用于任何一种情况的典型赋形剂。
由于在药片压制机的标准操作中，上冲头和下冲头是不互相接触的，而且每个冲头通常会在其外边缘上有一小平面，所以以此种方式形成的药片必然具有一平圆柱形或圆盘形的中心部分;此中心部分在图1中用2来表示，在图3中用33来表示。可将此圆盘形部分的厚度（图1中的CD/DF）减小到最低的程度，例如，减小到0.02到0.04英寸，但是，即使它是相当厚的，例如甚至达到截头圆锥体的高度的四分之一，它对于所需要的活性成分的零级释放速率也不会有重大的不利影响。
药片一旦形成之后，它可任意地用惯用的方法进行压缩包衣（见Ellis等人，在“The    Theory    and    Practice    of    Industrial    Pharmacy”一书中所写的第10章“Tablet    Coating”，Lachman等人编，Lea与Febiger，1970年，207页与以下各项）以形成如图2中所说明的圆柱形或圆筒形药片，在图2扇形体透视图中，10代表原来的截头圆锥形药片，它具有凸形的底13和含有活性成分与药物在12处进入周围环境的释放表面，而垂直的剖面线部份是指所加的具有整个圆柱形的压缩包衣11。
但是，最好是在此阶段用惯用的方法和材料将药片包衣。见Ellis等人所写的上述引文。所用的包衣材料实际上是不透药片内容物和最后的胃肠液的。这类惯用的材料包括乙基纤维素的含水分散体（例如FMC公司出售的Aquocoats）。将它们喷在药片上，并在惯用的包衣盘上将包衣干燥。按实验的规模，反复将药片浸入例如乙烯-醋酸乙烯共聚物的挥发性有机聚合物溶液中，并将其干燥，就可以方便地进行包衣。当药片包衣是乙烯-醋酸乙烯共聚物时，二氯甲烷或甲苯是最好的溶剂。
在制造本发明的部分包衣药片的最后阶段再进一步采用非惯用的设备，其目的是从截头圆锥体的顶部（或小头一端）除去不可渗透的包衣，以使药片内容物可以最后进入肠液中。图6和图7分别以侧视图及顶视图说明这种特别用于制造实验量的本发明类型的药片的设备。药片63放在活动板61/71上的相应的孔73中。这些孔也是截头圆锥形的，这些圆锥体实际上与药片的截头圆锥体等角，但具有较小的高度。这些孔的较大的顶部直径通常类似于，但不大于药片较大的一端的直径。在孔底部的较小直径则大于药片较小的一端的直径，因而所放置的药片至少有一些部分会在板的平面的下面。
在图6和图7中，当板61/71从右边移到左边时，药片63在支承设备62/72下移动，而当它们在磨削设备64/74（例如，用电动机65/75转动的旋转式切割砂轮或磨轮）上移动时，支承设备将它们固定在上述的位置上。可以调节这些磨削设备，使其从每个药片的较小一端除去包衣。当制成的药片进一步移向右边时，它们即从平板上推出。
图8和图9分别以侧视图和顶部图说明较大规模操作的设备。药片是固定在圆形板82/95上类似的孔中。此圆形板用附装的变速电动机86来转动。应用振动设备，例如振动碗形供料器83/92将药片放入圆形板的一部分上面的类似形状的孔中。支承设备84只容许那些靠平板的转动而被放置的药片移入固定的磨削工位，该磨削工位包括切割砂轮或磨轮85/93和附装的变速电动机86/94。将废粉末收集在磨削设备下面的接收器87中。当药片制成后，例如用装在将药片微微抬起的活动板下面的倾斜的固定平板与固定的闸门的组合将其在圆形板的下一部分推出，固定闸门与活动板垂直，并装在一个角度上，此角度可将卸下来的制成药片滑入接收器中;或用一种空气喷射器88/91，将药片经过斜槽81排入接收贮槽89中。
为了使药片与药片之间都可以更可靠地获得实际上是固定的无包衣的释放面积，可使凹形边的药片在截头圆锥体的顶部的边有轻微的斜度。这样，在药片与药片之间在切割的深度上有任何轻微的变化就不会导致释放面积有重大的变化。
图1，图3和图4说明了用此种方法制备的成品药片。图1和图3表示截头圆锥体形式的药片;它具有凸形的底;并在圆锥体的底部有一小圆柱形部分或圆盘。在图1中，剖面面积1是上冲头所形成的药片的一部份，2是由模具所形成的平面圆盘，3是由下冲头所形成的凸形底部分，4是不可渗透的包衣，以及5是包衣从此处除去的药片面。图3显示同类药片的透视图。该药片包衣已从面31除去。体积32是用上冲头所形成的药片的一部分，33是由模具所形成的平面圆盘，以及34是由下冲头所形成的凸形底部。图4说明另一个实施方案的药片的横截面;它具有包衣41，无包衣的表面42，凹形的边43与凸形底部44。
下面的实例详细地说明在试管内试验成品药片的活性成分的零级释放速率。将试管内的试验与在活体内的释放速率相关联，例如在服食药片后的一段时间内测量活性剂在血中的含量。
当本设备用于将活性剂释放给哺乳动物时，它通常是应用惯用的bolling    gun进行经口投药，以团块的形式在反刍动物的瘤胃一蜂窝胃囊（瘤胃或蜂窝胃）中进行长期释放（例如二周或以上）。团块设计成某一个体积，以致可以容许它经过食道进入瘤胃一蜂窝胃囊，并借助它的重量或借助它在投药后所发生的形状的改变而保留在瘤胃一蜂窝胃囊内。
在本情况中，可以方便地制备具有实际上是截头圆锥形的空腔的圆盘或圆筒，在圆锥体的顶部有以圆筒或圆盘面上的圆形孔口形式的最后通到瘤胃一蜂窝胃环境的出口。将活性成分与一种可熔融的聚合物粉末（例如，生物可浸蚀的对-二恶烷酮（p-dioxanone）或英国专利第2077103号的65/35丙交酯乙交酯共聚物）均匀掺和，然后将掺和物熔融并注射成型为所需的截头圆锥形。如图11所示，然后将具有圆锥体的成型药物用粘合剂113粘入圆柱形夹具111中，此夹具可用可模塑的塑料制造，以便在相对应的面上具有药物释放表面112。另一种方法是，在具有截头圆锥形空腔的预制圆盘中，例如，如图2所说明的，注入在可熔融的聚合物中的药物，并在冷却和固化之后，将它们背对背地粘结在一起以形成类似于图11所示的在相对应的面上具有同类的药物释放表面112的圆柱体。如图10所示，将在相对应的面上具有药物释放表面102的圆柱体或“双圆盘”104装入框架101中，此框架可用可模塑的塑料或金属制造。将圆柱体以一种可容许活性成分和聚合物的混合物进入最后瘤胃一蜂窝胃环境的方式彼此隔开。框架和所装入的圆盘形成一个伸长的圆柱体，很适合于应用bolling    gun将其注入于瘤胃一蜂窝胃囊中。在伸长的圆柱体的每一端的药物释放表面112直接接触周围环境，而这两个表面也可接触长圆柱体内的每一个空间。当此框架是用塑料制造时，长方形的片状物103可用夹子或利用水不溶性粘结剂将其沿着AB边牢固地进行连接。用水不溶性的、软质的和有回弹性的物质制造的长方形片状物以卷筒构型包住此长圆柱体，并用一种束缚材料，例如，用明胶或淀粉或纤维素基糊等水溶性粘结剂将其粘接在长方形片状物的相对应的CD边上，使其束缚成该构型。于是将此装置经口注入瘤胃或蜂窝胃时，束缚材料即行溶解，片状物就在边CD处松开。于是有回弹性的片状物即展卷以提供如图所示的实际上是平的片状物103，整个装置提供了一种可将此装置保留在瘤胃一蜂窝胃囊中的几何形状和体积。片状物可用聚乙烯或诸如苯乙烯/弹体嵌段共聚物，或聚氨基甲酸酯与聚酯/聚醚嵌段共聚物一类的热塑性弹体来制造（见“Modern    Plastics    Encyclopedia    1985-1986年，97-99页）此外，框架可以用金属或陶瓷来制造，以便使其具有足够重量，从而可借助重力保留在瘤胃一蜂窝胃囊中，而无需上述释放片状物。
下面的实例是用以说明本发明，而不能用来限制本发明，在本发明的精神和范围内可以进行许多的修改和改进。
实例1
苯甲酸钠的溶解型药片
将苯甲酸钠一粉末（按重量计30份）、喷干的乳糖（按重量计69.5份）和硬脂酸镁（按重昌计0.5份）充分掺和。利用压缩设备，将掺和物压成0.17英寸高和0.41英寸直径的普通扁平圆柱形药片。用普通的锉刀，将药片锉成截头圆锥形，但保留原来的高度和底的大小。用此种方法，制备两种尺寸的药片，一种具有0.2英寸的顶部直部（顶部：底部直径比为1∶2）和重0.34克而另一种则具有0.14英寸顶部直径（顶部∶底部直径比为1∶3）和重0.30克。用手工的方法反复将药片的一部分浸入乙烯-醋酸乙烯共聚物（Elvax    40，DuPont，40%乙酸乙烯脂）的10%二氯甲烷溶液中来进行包衣并进行干燥。在此情况下，将每个药片的各个部份总共涂上三层包衣。然后用刀片在每个药片的顶部除去包衣的横截面。
为了测试溶解速率，将KH2PO4（13.6克）溶解于1800毫升的水中，用约16毫升的5N氢氧化钠将pH值调至7.5，并最后用水稀释至2升，以制备模拟的肠液。将此肠液（110毫升）分别量入六只100毫升的透明玻璃的Wheaton管形瓶中。在每个管形瓶中加入一块药片。将管形瓶塞住并用橡胶带将其固定在实验室的摇动器上。在24℃下以8转/分的转速转动管形瓶。每隔0.5小时，从每个管形瓶抽取1毫升样本，并补充1毫升的新的模拟肠液。并同时，观察每个药片，监测其形状的减损情况。在6小时内，药片的内容物逐渐从药片的顶部浸蚀到底部。在图12中，显示应用顶部∶底部直径比为1∶2的药片所得到的本溶解研究的结果。在图13中，显示应用顶部∶底部直径比为1∶3的药片的研究结果。
实例2
苯甲酸钠基体型药片
方法A
将苯甲酸钠的粉末（按重量计30份）、乙基纤维素（按重量计40份）、喷干的乳糖（按重量计29.5份）和硬脂酸镁（按重量计0.5份）充分掺和。用上述实例的方法，制备类似的药片。
用上述实例的方法测试这些药片的溶解速率。由于这些药片是基体型的，所以当苯甲酸钠溶解时，药片内容物的浸蚀并不明显。在图14中，显示应用顶部∶底部直径比为1∶2的这类基体药片所得的结果。在图15中，显示应用顶部∶底部直径比为1∶3的结果。
方法B
将苯甲酸钠的粉末（13.80克，按重量计30份）、乙基纤维素（18.40克，按重量计40份）、喷干的乳糖（12.90克，按重量计28份）在250毫升琥珀色瓶内混合，并用Fisher-Kendall混合器翻滚掺和10分钟。将掺和物筛过美国工业标准的40目筛，并再掺和5分钟。然后加入硬脂酸镁（0.90克，按重量计2份），并将此混合物再掺和5分钟。应用一种特别设计的具有截头圆锥空腔（如图5所说明的，具有相当于下述所得到的药片的尺寸）的上冲头、惯用的模具和惯用的圆凸形下冲头，将所得到的掺和物在惯用的单冲头药片压制机（Manesty，F3型）上用手动方式压成药片。所得到的药片的平均重量为362毫克，其中含有108毫克的苯甲酸钠。药片的尺寸是∶顶部直径为0.135英寸;底部直径为0.41英寸;总高度约为0.23英寸;在截头圆锥的底部的扁平的圆柱部分的厚度为0.04英寸。药片很容易处理;它们不易粉碎，当应用Herberlin硬度测试仪器进行常规测试时，具有超过可接受的药片硬度范围（Kp＝7.5）。根据实例1的方法将药片进行包衣，但使用甲苯作为共聚物的溶剂。应用图6和7所示的人工操作的设备，从截头圆锥体的较小和扁平一端除去包衣。
应用旋转篮法（50转/分）在37℃下和在pH＝3的0.01M磷酸盐缓冲溶液中，或根据在实例1中详述的方法研究所得到的药片的溶解速率。结果显示于图16中。
实例4
曲马唑嗪药片
将曲马唑嗪盐酸-水合物（15.50克，相当于13.80克无水游离碱）、乳糖（11.14克），乙基纤维素（18.40克）和硬脂酸镁（0.90克）掺和，并按照上述实例形成药片。药片重320毫克，其中含有96毫克曲马唑嗪（游离碱）活性。它们具有可接受的药片硬度范围（8-8.5），并具有与所述实例的药片实际上相同的尺寸，但在截头圆锥体底部的扁平圆柱体的厚度是0.03英寸。根据上述实例中的相同方法将药片进行包衣并除去扁平的顶部的包衣。
实例5
Sertraline药片
根据上述实例1将Sertraline    HCl（抗抑制药、（+）-顺-4-（3，4-二氯苯基）-1，2，3，4-四氢-N-甲基苯胺;15.50克，相当于13.80克游离碱）与相同分量的相同赋形剂制成药片。药片有类似的大小，但在截头圆锥体的底部的盘形部分是0.05英寸厚。药片的硬度是可接受的（8.4）。药片的重量为420毫克，相应于126毫克的Sertraline（游离碱活性）。
用类似的方法制备含有所需活性水平的哌唑嗪、多沙唑嗪、羟嗪、吡丁醇和吡磺环己脲的控制释放药片。
实例6
酒石酸莫仑太酯团块
将酒石酸莫仑太酯的粉末和乙烯-醋酸乙烯共聚物按55∶45的重量比进行掺和。名为MU-760的合适共聚物是美国工业化学品公司（U.S.Industrial    Chemical    Co.）用注射成型法制造的。将此混合物制成具有凸形底部、顶部直径为0.23英寸、底部直径为0.7英寸和高度0.41英寸的截头圆锥体。如图11所说明的，将每个圆锥体装入并粘结成具有类似形状空腔的扁平圆柱体或圆盘（用聚乙烯预模制），并将每对圆盘背对背地粘结在一起。如图10所示，将五对圆盘装入聚乙烯的框架中，在每对圆盘之间有约0.3英寸的空间。圆柱形的框架的总长度约为5.3英寸，而直径约为1英寸。用0.03英寸厚的高密度聚乙烯片材剪一块5.3×4英寸的圆角长方形片状物并如图10所示，用水不溶性的粘结剂将5.3英寸的边连接在圆柱形框架上。最后，将片状物包体圆柱形框架，并用涂有水溶性粘合剂的胶带将其沿着另一个5.3英寸的边连接在一起。团块含约4克莫仑太碱的活性。
用类似的方法，用按重量为18份的磺胺二甲嘧啶、按重量为18份的磺胺甲基嘧啶和按重量为18份的磺胺噻唑代替酒石酸莫仑太酯，制备三重磺胺的团块。
实例7
尿布桶的除臭剂
应用注射成型法，用聚乙烯制造实际上如图2所说明的圆柱形容器，其外径为3英寸，高度为2英寸，并在顶部上有0.8英寸直径的开口、2.3英寸直径的底和1.4英寸高的截头圆锥形空腔。用加热的方法将对-二氯苯和聚乙二醇（平均分子量为1000）按60∶40份重量比的混合物熔融。将此熔体装入上述容器中，在冷却至室温后熔体即行凝固，并用纸将容器密封。在尿布桶的空气空间中用作除臭剂之前，将纸除去。在该空间中，它的有效期至少为数天至两星期或以上。
实例8
厕所水箱杀菌剂
在上述实例的聚乙烯容器中装入按重量比为1∶10的邻-苯基酚和对-二恶熔酮（P-dioxanone）的杀菌熔融混合物。将装满杀菌熔融混合物的容器冷却，并用纸密封。在厕所水箱中使用前，将纸除去。在典型的使用情况下，它在厕所水箱中所提供的有效杀菌作用有数星期。

Claims (10)

1、将一种或几种活性物质控制释放入流体介质的装置，它含有均匀分布的所述物质、含有或不含有一种或几种惰性稀释剂，所述物质是利用在截头圆锥体的底部和边上的不可渗透壁或包衣，装在实际上是所述截头圆锥体形状的装置内。
2、权利要求1的装置，其中截头圆锥体有凸形的底，截头圆锥体的顶部与底部的直径比为1∶2至1∶4，而高度与底部的直径比为1∶1至1∶4。
3、权利要求1或4的装置，其中截头圆锥体有凹形的边。
4、权利要求1至3的装置，该装置是用作经口投药进入反刍动物的瘤胃或蜂窝胃的团块;所述团块被保留在所述瘤胃或蜂窝胃内，并在持续很久的期间内以实际上恒定的速率将一种或几种活性剂释放入所述瘤胃或蜂窝胃的环境中，该装置含有均匀分布在基体上的所述活性剂，并利用在截头圆锥体的底部和边上的不可渗透壁或包衣，将其装在实际上是一种或许多种所述截头圆锥体形状的装置内。
5、权利要求1至3的装置，该装置是供哺乳动物进行口服投药的药片，并在相当长的时间间隔内以实际上恒定的速率将药物的活性物质释放入所述哺乳动物的胃肠道的液体中;该装置含有均匀分布的所述物质、含有或不含有一种或几种药物上可接受的稀释剂，所述物质是利用在截头圆锥体的底部和边上的不可渗透壁或包衣，装在实际上是所述锥体形状的装置内。
6、用于制造实际上是截头圆锥体形的药片的单工位或多工位药片压制机，该药片压制机的每个工位包括：
（a）惯用的，实际上是圆的和平的或凹形的下冲头;
（b）惯用的，实际上是圆的模具;以及
（c）具有实际上是截头圆锥形空腔的相应的上冲头。
7、权利要求6的药片压制机，其中下冲头是凹形的，以形成有凸形底的药片，而圆锥形空腔的顶部与底部的直径比为1∶2至1∶4，而高度与底部的直径比为1∶1至1∶4。
8、权利要求6或7的药片压制机，其中圆锥形空腔的边是呈凹形的。
9、从第一种实际上是截头圆锥形的完全包衣的药片的较小直径一端除去包衣的设备，该设备包括：
（a）活动的平放板：该板具有多个高度较小的实际上是第二种等角截头圆锥形的孔，该孔在板的顶部有较大的直径，但不大于所述第一种截头圆锥体的较大的直径，而它在此板的底部有较小的直径，但大于所述第一种截头圆锥体的较小的直径;
（b）将所述完全包衣的药片安放在所述孔上的设备;
（c）在所述活动板上面用来将已安放在所述孔上的药片固定在该位置上的固定支承设备;
（d）在所述板的平面上面的一定间距的用来从所述被支承的药片的较小直径一端除去包衣的固定磨削设备;
（e）喷出成品药片的设备。
10、制备药片的方法，其中包括以下步骤：
（a）在单工位或多工位的药片压制机上形成实际上是截头圆锥形的未包衣药片;该药片压制机包括惯用的实际上是圆的和平的或凹形的下冲头;惯用的相应的实际上是圆形的中心模具，以及具有实际上是截头圆锥形空腔的相应的上冲头;
（b）应用惯用的设备，用不可渗透的包衣将所述未包衣的药片完全包衣;
（c）从完全包衣的药片的较小一端除去包衣的设备，所用的设备包括具有可安放所述药片的形状和大小的活动平放板，该药片的较小一端在该板的平面的下面;将所述完全包衣的药片安放在所述孔上的设备;在所述活动板上面用来将已安放在所述孔上的药片固定在该位置上的固定支承设备;在所述板的平面下面的一定间距的用来从完全包衣的药片的较小直径一端除去包衣的固定磨削设备;以及喷出成品药片的设备。
CN87106463A 1986-09-04 1987-09-02 活性物质的控制释放装置 Expired CN1007700B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US904,070 1986-09-04
US06/904,070 US4803076A (en) 1986-09-04 1986-09-04 Controlled release device for an active substance

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN87106463A true CN87106463A (zh) 1988-03-23
CN1007700B CN1007700B (zh) 1990-04-25

Family

ID=25418490

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN87106463A Expired CN1007700B (zh) 1986-09-04 1987-09-02 活性物质的控制释放装置

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4803076A (zh)
EP (1) EP0259113B1 (zh)
JP (1) JPH0621058B2 (zh)
KR (1) KR900003558B1 (zh)
CN (1) CN1007700B (zh)
AT (1) ATE57831T1 (zh)
AU (1) AU582309B2 (zh)
CA (1) CA1310242C (zh)
DD (1) DD269124A5 (zh)
DE (1) DE3765894D1 (zh)
DK (1) DK175900B1 (zh)
EG (1) EG18717A (zh)
ES (1) ES2018270B3 (zh)
FI (1) FI96168C (zh)
GR (1) GR3001041T3 (zh)
HU (1) HU210491B (zh)
IE (1) IE59939B1 (zh)
IL (1) IL83692A (zh)
MX (1) MX165370B (zh)
MY (1) MY100803A (zh)
NO (1) NO174835C (zh)
PH (1) PH24249A (zh)
PT (1) PT85640B (zh)
YU (1) YU47271B (zh)
ZA (1) ZA876584B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107137233A (zh) * 2017-04-20 2017-09-08 扬州大学 一种具有鸡尾酒疗效口服药片的加工方法

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5688519A (en) * 1987-04-06 1997-11-18 Leonard; Robert J. Flash-flow fused medicinal implants
US5137669A (en) * 1988-03-02 1992-08-11 Endocon, Inc. Manufacture of partially fused peptide pellet
DE3809978A1 (de) * 1988-03-24 1989-10-05 Lohmann Gmbh & Co Kg Reservoir fuer gesteuerte wirkstoffabgabe, dieses enthaltende vorrichtung, sowie verfahren zu deren herstellung und verwendung der vorrichtung
GB8820353D0 (en) * 1988-08-26 1988-09-28 Staniforth J N Controlled release tablet
US5612059A (en) * 1988-08-30 1997-03-18 Pfizer Inc. Use of asymmetric membranes in delivery devices
US5093128A (en) * 1989-07-18 1992-03-03 Draguesku Oliver J Rumen and other stomach chamber bypass nutrients and methods of fabrication
EP0415612B1 (en) * 1989-08-30 1993-11-10 Pfizer Inc. Use of sertraline for the treatment of chemical dependencies
US5091190A (en) * 1989-09-05 1992-02-25 Alza Corporation Delivery system for administration blood-glucose lowering drug
US5024843A (en) * 1989-09-05 1991-06-18 Alza Corporation Oral hypoglycemic glipizide granulation
US5591454A (en) * 1989-09-05 1997-01-07 Alza Corporation Method for lowering blood glucose
US4962128A (en) * 1989-11-02 1990-10-09 Pfizer Inc. Method of treating anxiety-related disorders using sertraline
JPH0794379B2 (ja) * 1990-08-07 1995-10-11 ファイザー・インコーポレーテッド 放出製剤における界面重合膜の使用方法
ATE133331T1 (de) * 1991-11-13 1996-02-15 Glaxo Canada Vorrichtung zur kontrollierten wirkstoffreigabe
US5391378A (en) * 1993-02-22 1995-02-21 Elizabeth-Hata International, Inc. Two-part medicinal tablet and method of manufacture
US5773025A (en) 1993-09-09 1998-06-30 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs
US5455046A (en) * 1993-09-09 1995-10-03 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs
US6726930B1 (en) * 1993-09-09 2004-04-27 Penwest Pharmaceuticals Co. Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs
DE4431653C2 (de) * 1994-09-06 2000-01-20 Lohmann Therapie Syst Lts Manteltablette zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US5534263A (en) 1995-02-24 1996-07-09 Alza Corporation Active agent dosage form comprising a matrix and at least two insoluble bands
WO1998001117A1 (en) * 1996-07-08 1998-01-15 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release matrix for high-dose insoluble drugs
US20030212123A1 (en) * 1997-05-05 2003-11-13 Pfizer Inc. COX-2 selective carprofen for treating pain and inflammation in dogs
PL337799A1 (en) * 1997-07-01 2000-09-11 Pfizer Prod Inc Sertralin dosage forms of retarded release
EA002481B1 (ru) * 1997-07-01 2002-06-27 Пфайзер Продактс Инк. Композиция на основе солюбилизированного сертралина
CN1256085C (zh) * 1997-07-01 2006-05-17 美国辉瑞有限公司 舍曲林盐和舍曲林的缓释剂型
US20040208926A1 (en) * 1997-07-01 2004-10-21 Pfizer Inc Solubilized sertraline compositions
US20030133974A1 (en) * 1997-07-01 2003-07-17 Curatolo William John Encapsulated solution dosage forms of sertraline
US6056977A (en) 1997-10-15 2000-05-02 Edward Mendell Co., Inc. Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation
US6099859A (en) * 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
US6099862A (en) * 1998-08-31 2000-08-08 Andrx Corporation Oral dosage form for the controlled release of a biguanide and sulfonylurea
US6656501B1 (en) * 1999-09-01 2003-12-02 John T. Cooker Oral delivery system and method for making same
US20040101540A1 (en) * 1999-09-01 2004-05-27 John Cooker Oral delivery system and method for making same
US20050079214A1 (en) * 1999-09-01 2005-04-14 John Cooker Oral delivery system and method for making same
AU762291B2 (en) * 1999-09-30 2003-06-19 Penwest Pharmaceutical Co. Sustained release matrix systems for highly soluble drugs
AU774993B2 (en) 1999-12-28 2004-07-15 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Use-dependent indicator system for absorbent articles
JP2003527168A (ja) 1999-12-28 2003-09-16 キンバリー クラーク ワールドワイド インコーポレイテッド 硬い表面に用いる放出制御抗菌ワイプ
EP1294356B1 (en) * 2000-03-21 2007-05-30 Farrington Pharmaceuticals, LLC Sustained release delivery systems for solutes
US6569152B2 (en) 2000-03-21 2003-05-27 Farrington Pharmaceuticals, Llc Sustained release delivery systems for solutes
DE10105592A1 (de) * 2001-02-06 2002-08-08 Achim Goepferich Platzhalter zur Arzneistofffreigabe in der Stirnhöhle
US6960357B2 (en) 2001-05-25 2005-11-01 Mistral Pharma Inc. Chemical delivery device
US6703045B2 (en) 2001-08-21 2004-03-09 Council Of Scientific & Industrial Research Composition and method for maintaining blood glucose level
JP2005509605A (ja) * 2001-09-28 2005-04-14 マクニール−ピーピーシー・インコーポレイテッド 可食性組成物と可食性外皮を含む剤形
US6602911B2 (en) * 2001-11-05 2003-08-05 Cypress Bioscience, Inc. Methods of treating fibromyalgia
JP2005526079A (ja) * 2002-03-15 2005-09-02 サイプレス バイオサイエンス， インコーポレイテッド 内蔵痛症候群を処置するためのｎｅおよび５−ｈｔ再取り込み阻害剤
US8317816B2 (en) 2002-09-30 2012-11-27 Acclarent, Inc. Balloon catheters and methods for treating paranasal sinuses
US20060003004A1 (en) * 2002-10-25 2006-01-05 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pulsatile release compositions of milnacipran
US20040121010A1 (en) * 2002-10-25 2004-06-24 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pulsatile release compositions of milnacipran
US20040109889A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-10 Bunick Frank J. Surface treatment composition for soft substrates
US20040131672A1 (en) * 2003-01-07 2004-07-08 Nilobon Podhipleux Direct compression pharmaceutical composition containing a pharmaceutically active ingredient with poor flowing properties
EP1592453A1 (en) * 2003-01-28 2005-11-09 Collegium Pharmaceutical, Inc. Multiparticulate compositions of milnacipran for oral administration
JP2007512350A (ja) * 2003-11-25 2007-05-17 エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド カルベジロール組成物の治療および送達方法
US20060063973A1 (en) 2004-04-21 2006-03-23 Acclarent, Inc. Methods and apparatus for treating disorders of the ear, nose and throat
US8894614B2 (en) 2004-04-21 2014-11-25 Acclarent, Inc. Devices, systems and methods useable for treating frontal sinusitis
US7419497B2 (en) 2004-04-21 2008-09-02 Acclarent, Inc. Methods for treating ethmoid disease
US8864787B2 (en) 2004-04-21 2014-10-21 Acclarent, Inc. Ethmoidotomy system and implantable spacer devices having therapeutic substance delivery capability for treatment of paranasal sinusitis
US9399121B2 (en) 2004-04-21 2016-07-26 Acclarent, Inc. Systems and methods for transnasal dilation of passageways in the ear, nose or throat
US7462175B2 (en) 2004-04-21 2008-12-09 Acclarent, Inc. Devices, systems and methods for treating disorders of the ear, nose and throat
US20110004057A1 (en) * 2004-04-21 2011-01-06 Acclarent, Inc. Systems and methods for transnasal dilation of passageways in the ear, nose or throat
US7361168B2 (en) * 2004-04-21 2008-04-22 Acclarent, Inc. Implantable device and methods for delivering drugs and other substances to treat sinusitis and other disorders
US7803150B2 (en) 2004-04-21 2010-09-28 Acclarent, Inc. Devices, systems and methods useable for treating sinusitis
US10188413B1 (en) 2004-04-21 2019-01-29 Acclarent, Inc. Deflectable guide catheters and related methods
US20060004323A1 (en) 2004-04-21 2006-01-05 Exploramed Nc1, Inc. Apparatus and methods for dilating and modifying ostia of paranasal sinuses and other intranasal or paranasal structures
US9101384B2 (en) * 2004-04-21 2015-08-11 Acclarent, Inc. Devices, systems and methods for diagnosing and treating sinusitis and other disorders of the ears, Nose and/or throat
US9351750B2 (en) 2004-04-21 2016-05-31 Acclarent, Inc. Devices and methods for treating maxillary sinus disease
US9089258B2 (en) * 2004-04-21 2015-07-28 Acclarent, Inc. Endoscopic methods and devices for transnasal procedures
US20070208252A1 (en) 2004-04-21 2007-09-06 Acclarent, Inc. Systems and methods for performing image guided procedures within the ear, nose, throat and paranasal sinuses
US7410480B2 (en) 2004-04-21 2008-08-12 Acclarent, Inc. Devices and methods for delivering therapeutic substances for the treatment of sinusitis and other disorders
US9554691B2 (en) * 2004-04-21 2017-01-31 Acclarent, Inc. Endoscopic methods and devices for transnasal procedures
US7654997B2 (en) 2004-04-21 2010-02-02 Acclarent, Inc. Devices, systems and methods for diagnosing and treating sinusitus and other disorders of the ears, nose and/or throat
US8747389B2 (en) 2004-04-21 2014-06-10 Acclarent, Inc. Systems for treating disorders of the ear, nose and throat
US7559925B2 (en) * 2006-09-15 2009-07-14 Acclarent Inc. Methods and devices for facilitating visualization in a surgical environment
US8146400B2 (en) 2004-04-21 2012-04-03 Acclarent, Inc. Endoscopic methods and devices for transnasal procedures
US8702626B1 (en) 2004-04-21 2014-04-22 Acclarent, Inc. Guidewires for performing image guided procedures
US8932276B1 (en) 2004-04-21 2015-01-13 Acclarent, Inc. Shapeable guide catheters and related methods
US8764729B2 (en) * 2004-04-21 2014-07-01 Acclarent, Inc. Frontal sinus spacer
US20190314620A1 (en) 2004-04-21 2019-10-17 Acclarent, Inc. Apparatus and methods for dilating and modifying ostia of paranasal sinuses and other intranasal or paranasal structures
US20070167682A1 (en) 2004-04-21 2007-07-19 Acclarent, Inc. Endoscopic methods and devices for transnasal procedures
US8673352B2 (en) * 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
US8951225B2 (en) 2005-06-10 2015-02-10 Acclarent, Inc. Catheters with non-removable guide members useable for treatment of sinusitis
US8114113B2 (en) 2005-09-23 2012-02-14 Acclarent, Inc. Multi-conduit balloon catheter
US7994220B2 (en) * 2005-09-28 2011-08-09 Cypress Bioscience, Inc. Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome
US20070179518A1 (en) * 2006-02-02 2007-08-02 Becker Bruce B Balloon Catheters and Methods for Treating Paranasal Sinuses
US8190389B2 (en) 2006-05-17 2012-05-29 Acclarent, Inc. Adapter for attaching electromagnetic image guidance components to a medical device
US9820688B2 (en) 2006-09-15 2017-11-21 Acclarent, Inc. Sinus illumination lightwire device
US8439687B1 (en) 2006-12-29 2013-05-14 Acclarent, Inc. Apparatus and method for simulated insertion and positioning of guidewares and other interventional devices
US8118757B2 (en) 2007-04-30 2012-02-21 Acclarent, Inc. Methods and devices for ostium measurement
US8485199B2 (en) 2007-05-08 2013-07-16 Acclarent, Inc. Methods and devices for protecting nasal turbinate during surgery
US20090030409A1 (en) * 2007-07-27 2009-01-29 Eric Goldfarb Methods and devices for facilitating visualization in a surgical environment
US10206821B2 (en) 2007-12-20 2019-02-19 Acclarent, Inc. Eustachian tube dilation balloon with ventilation path
US8182432B2 (en) 2008-03-10 2012-05-22 Acclarent, Inc. Corewire design and construction for medical devices
TWI542338B (zh) * 2008-05-07 2016-07-21 壯生和壯生視覺關懷公司 用於活性劑之控制釋放的眼用裝置
EP2664350B1 (en) 2008-07-30 2019-08-28 Acclarent, Inc. Paranasal ostium finder devices
WO2010033629A1 (en) 2008-09-18 2010-03-25 Acclarent, Inc. Methods and apparatus for treating disorders of the ear nose and throat
US20100241155A1 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Acclarent, Inc. Guide system with suction
US8435290B2 (en) * 2009-03-31 2013-05-07 Acclarent, Inc. System and method for treatment of non-ventilating middle ear by providing a gas pathway through the nasopharynx
US7978742B1 (en) 2010-03-24 2011-07-12 Corning Incorporated Methods for operating diode lasers
JP5445980B2 (ja) * 2009-05-21 2014-03-19 日本曹達株式会社 薬剤ケース
US20110160740A1 (en) * 2009-12-28 2011-06-30 Acclarent, Inc. Tissue Removal in The Paranasal Sinus and Nasal Cavity
US9155492B2 (en) 2010-09-24 2015-10-13 Acclarent, Inc. Sinus illumination lightwire device
US9433437B2 (en) 2013-03-15 2016-09-06 Acclarent, Inc. Apparatus and method for treatment of ethmoid sinusitis
US9629684B2 (en) 2013-03-15 2017-04-25 Acclarent, Inc. Apparatus and method for treatment of ethmoid sinusitis
CN109568774B (zh) * 2018-11-02 2020-12-29 四川大学华西医院 一种用于治疗肝癌的环保介入性给药装置
USD941457S1 (en) 2020-04-07 2022-01-18 Nutramax Laboratories, Inc. Dietary supplement
USD941985S1 (en) 2020-04-07 2022-01-25 Nutramax Laboratories, Inc. Dietary supplement
USD942609S1 (en) 2020-08-11 2022-02-01 Nutramax Laboratories, Inc. Dietary supplement
USD941458S1 (en) 2020-08-11 2022-01-18 Nutramax Laboratories, Inc. Dietary supplement

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3113076A (en) * 1956-07-03 1963-12-03 Henry R Jacobs Medicinal tablets
US2987445A (en) * 1958-10-10 1961-06-06 Rohm & Haas Drug composition
GB972128A (en) * 1960-01-21 1964-10-07 Wellcome Found Pellets for supplying biologically active substances to ruminants and the manufacture of such pellets
US3279996A (en) * 1962-08-28 1966-10-18 Jr David M Long Polysiloxane carrier for controlled release of drugs and other agents
US4044119A (en) * 1973-05-03 1977-08-23 Cutter Laboratories, Inc. Method of controlling release of medicament and bolus therefor
US3851648A (en) * 1973-10-11 1974-12-03 Mead Johnson & Co Zero-order release device
US4220152A (en) * 1978-05-08 1980-09-02 Pfizer Inc. Delivery system
US4326522A (en) * 1980-06-09 1982-04-27 Pitman-Moore, Inc. Mesh-covered bolus
US4553973A (en) * 1982-07-12 1985-11-19 Alza Corporation Process for preparing osmotic device
US4564364A (en) * 1983-05-26 1986-01-14 Alza Corporation Active agent dispenser
US4601893A (en) * 1984-02-08 1986-07-22 Pfizer Inc. Laminate device for controlled and prolonged release of substances to an ambient environment and method of use
GR851195B (zh) * 1984-06-02 1985-11-25 Castex Prod

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107137233A (zh) * 2017-04-20 2017-09-08 扬州大学 一种具有鸡尾酒疗效口服药片的加工方法
CN107137233B (zh) * 2017-04-20 2022-09-13 扬州大学 一种具有鸡尾酒疗效口服药片的加工方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR880003610A (ko) 1988-05-28
AU582309B2 (en) 1989-03-16
PT85640A (pt) 1988-10-14
FI873822A0 (fi) 1987-09-03
KR900003558B1 (ko) 1990-05-21
ES2018270B3 (es) 1991-04-01
ZA876584B (en) 1989-04-26
YU47271B (sh) 1995-01-31
EG18717A (en) 1994-11-30
HUT44700A (en) 1988-04-28
NO174835C (no) 1994-07-20
IL83692A0 (en) 1988-01-31
PH24249A (en) 1990-05-04
DK459187D0 (da) 1987-09-03
MY100803A (en) 1991-02-28
FI96168B (fi) 1996-02-15
IE59939B1 (en) 1994-05-04
GR3001041T3 (en) 1992-01-20
EP0259113B1 (en) 1990-10-31
FI873822A (fi) 1988-03-05
MX165370B (es) 1992-11-06
CN1007700B (zh) 1990-04-25
DD269124A5 (de) 1989-06-21
DK175900B1 (da) 2005-05-30
EP0259113A2 (en) 1988-03-09
YU162087A (sh) 1993-05-28
DE3765894D1 (de) 1990-12-06
JPS6363610A (ja) 1988-03-22
FI96168C (fi) 1996-05-27
ATE57831T1 (de) 1990-11-15
IE872364L (en) 1988-03-04
US4803076A (en) 1989-02-07
PT85640B (pt) 1993-10-29
HU210491B (en) 1995-04-28
DK459187A (da) 1988-03-05
NO174835B (no) 1994-04-11
NO873693L (no) 1988-03-07
EP0259113A3 (en) 1988-05-18
NO873693D0 (no) 1987-09-03
AU7790587A (en) 1988-03-10
IL83692A (en) 1991-06-10
JPH0621058B2 (ja) 1994-03-23
CA1310242C (en) 1992-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN87106463A (zh) 活性物质的控制释放装置
US4792448A (en) Generic zero order controlled drug delivery system
JP2927950B2 (ja) 制御放出組成物
EP0973507B1 (en) Dosage form exhibiting rapid disperse properties, methods of use and process for the manufacture of same
MXPA04002973A (es) Formas de dosis de liberacion modificada.
US6960357B2 (en) Chemical delivery device
JP5170723B2 (ja) 活性薬剤の制御放出用錠剤
WO2006106514A2 (en) Electrospun dosage form and method of producing the same
CA2595954A1 (en) Break-resistant delayed release forms of administration
CN1315638C (zh) 有核成型品及其制造方法和装置
JPH0729924B2 (ja) プソイドエフエドリンおよびブロムフエニラミンの投与用製剤
CN1857730B (zh) 带微孔的多腔体可降解植入式药物控释载体及其制备工艺
CA2499955A1 (en) Delayed release dosage forms
KR20030022149A (ko) 핵을 갖는 성형품, 그 제조방법, 및 그 제조장치
HU213617B (en) Cylindric tablet or bolus for controlled release of one or more active substances into a fluid medium, bolus and tablet for ingestion active substances into constitucion of mammals, and process for producing them
PL160667B1 (pl) Sposób wytwarzania tabletek i tabletkarka
AU8731801A (en) Dosage from exhibiting rapid disperse properties, methods of use and process for the manufacture of same

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C13 Decision
GR02 Examined patent application
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C15 Extension of patent right duration from 15 to 20 years for appl. with date before 31.12.1992 and still valid on 11.12.2001 (patent law change 1993)
OR01 Other related matters
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee