CN1997409A - 含有可变形颗粒的牙科/外科密封剂 - Google Patents

Abstract

一种适于外科或牙科应用的密封剂组合物，其包括密封剂和分散于密封剂中的一个或多个预加应力的和/或可经历膨胀或收缩的材料的颗粒。

Description

含有可变形颗粒的牙科/外科密封剂

技术领域

本发明涉及一种适于外科或牙科应用的密封剂组合物。

背景技术

外科和牙科密封剂通常由可聚合的粘合剂组成，并由惰性的有机或无机填充剂颗粒强化。同样已知的还有玻璃离子交联聚合物粘固剂(glass ionomer cement)。但这种粘固剂物理强度有限，从而不适用于承受高物理应力的表面。

牙科密封剂经常与牙科插入填料(dental insert plug)共同使用。将填料插入至空腔中并用密封剂填充空腔壁与填料之间留下的缝隙。

牙科密封剂经常出现的一个问题是其无法在密封剂/牙质界面上提供足够的结合强度，从而导致脱落和细菌的侵入。常规的密封剂通常为疏水性的，这使得产生与本质为亲水性的牙组织之间的不良界面。而且，一些密封剂的性质使得通常难以排除来自牙根管的所有气穴(airpocket)和气泡，由此增加了感染的可能性。甚至在一些不太可能的开始时密封极好的情况下，由于随着时间推移通常发生收缩和水解降解，导致空洞或裂缝。

为致力于解决这些不足而提出了多种解决方案。实例包括用酸或酸性引发物(acidic primer)——例如羧酸或磷酸的甲基丙烯酸酯衍生物——蚀刻牙质表面。但是需要随后将引发物从牙齿上洗去，从而导致更长的处理时间。而且引发物的酸性单体常会在洗涤后残留于牙齿表面，使得密封剂与牙表面粘合不牢。

此外，最近认识到牙根管的横截面并不总是圆形，有的基本上呈椭圆形。由于插入填料的横截面通常为圆形，所以必须用牙科密封剂填充剩余的空间。这在理论上听起来可能不成问题，但是实践证明很难得到满意的密封。当牙腔没有经过适当处理时也会遇到类似的难题。

外科密封剂也面临类似的问题。例如，骨粘固剂的使用会导致在骨界面形成空洞。这可能会削弱或抑制机械性能并使细菌侵入。

发明内容

现已发现，根据本发明通过将预加应力的和/或可膨胀或可收缩的材料的颗粒分散于液体密封剂中，可以克服上述的许多缺陷。

本发明提供可膨胀、收缩或改变形状的组合物，从而在不需引发或蚀刻的情况下保证完全的密封。例如，本发明的密封剂可用于牙根填充，其中纵使在不规则的牙根管空腔中，密封剂的体积变化也足以消除气体空洞。

具体实施方式

本文所使用的术语“密封剂组合物”指的是适合用作例如密封剂、粘合剂、修复(填充)材料、粘固剂、植入成分、骨替代物等的组合物。

膨胀、收缩或形变的程度可取决于密封剂的性质和/或组成、目的用途和医师的精确度和专业经验。对于膨胀的组合物而言，优选膨胀范围以体积计在约0.5％至约150％之间、更优选在约2％至约100％之间、最优选在约10％至100％之间。

颗粒可为任何合适的形状，例如为球状、纤维状、片状等。颗粒可使用本领域已知的任何合适方法制得。优选的技术包括研磨和乳化聚合。

颗粒材料优选为预加应力的，使其可通过例如热和/或水合的作用释放其形状。预加应力的目的是改变初始形状，以使在水合或热作用下达到某另一种所需形状，即获得形状改变。预加应力的材料也可在水合时经历或不经历膨胀或收缩。在热和/或水合作用下，材料的硬度下降，并且释放出施加有预加应力的形变。可使用本领域已知的任何合适方法施加预加应力；可参见例如GB-A-2139898和GB-A-2340430中所述的技术。

颗粒可为可膨胀/收缩的并且经历形状改变。具体而言，颗粒材料可以是预加应力的以使其经历各向异性的膨胀。这可通过向干的材料施加应力使颗粒具有受控的长宽比而实现。然后可使用合适的流动控制工艺将颗粒在密封剂中定向。当受热或水合时，组合物可依靠颗粒的膨胀并恢复其原始形状而各向异性地膨胀。这种类型的膨胀是所需要的，因为这可以填充牙腔中侧面的空隙。

颗粒材料可为亲水性材料。在这种情况下，材料的平衡水吸收优选为约10％至约99％。

颗粒优选由聚合材料制成。合适的材料包括单烯键不饱和单体的加聚物或共聚物。如果需要聚合物为可吸水膨胀的，则可使用亲水性单体。合适的单体包括甲基丙烯酸羟甲酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮(VP)和其他乙烯基内酰胺、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺及它们的N-取代衍生物。取代的丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺衍生物可为单取代的或双取代的，优选的取代基包括烷基、羟基烷基和氨基烷基(包括单取代和双取代氨基烷基)。

颗粒材料可为共聚物，优选为由亲水性单体和丙烯酸烷基酯共聚合而得的共聚物。合适的共聚物的实例包括VP和甲基丙烯酸甲酯(MMA)的共聚物；VP和甲基丙烯酸羟甲酯的共聚物；VP、苯乙烯和丙烯腈的共聚物；以及VP和对苯二甲酸的共聚物。

还优选颗粒材料为交联的。这可以通过在单体体系中引入双官能团或多官能团交联剂而实现。合适的交联剂的实例包括甲基丙烯酸烯丙酯、二乙烯基苯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、三甲基丙烯酸三羟甲基丙烷酯等。优选轻度交联，交联剂的用量为例如单体体系重量的约1％。对于高强度的聚合材料，丙烯腈或甲基丙烯腈与VP的交联共聚物是合适的。

颗粒材料可为热不稳定的，使得可进行温度依赖性转变。在这种情况下，材料优选在大约体温的温度经历形状改变。经历这种转变的材料在例如眼内透镜工业领域是已知的。合适的材料包括在EP-A-0308130、EP-A-0269288、W094/07686和EP-A-0766952中所述的材料，上述每一篇文献的内容都以援引的方式纳入本文。

组合物可含有不透射线物质。当颗粒材料为聚合物时，优选其含有不可滤的不透射线类物质。不可滤的不透射线类物质可共价连接至聚合物或单体，或悬浮于颗粒形式中。或者，不透射线类物质可存在于液体密封剂中。

不透射线类物质可为被反应活性官能团取代的卤代芳香族化合物。这类化合物的实例包括被取代的芳香族化合物三碘化物、三溴化物、三氟化物和三氯化物。反应活性官能团可为羟基、羰基、酰胺、胺、羰基、巯基、烯丙基、乙烯基或酸酐官能团。反应活性官能团另外的实例包括异氰酸酯、酯、醛、N-羟基琥珀酰亚胺酯、环氧化物、羧酸酯、2，2，2-三氟乙基磺酸酯(tresylate)、烷基卤、羧酸、卤代酮、烯、炔或酰基氯。

可用的不透射线类物质另外的实例包括甲基丙烯酸三碘代苯甲酰氧基乙基酯(triiodobenzoyloxythyl methacrylate)、泛影酸盐、异泛影酸盐、碘海醇、碘帕醇、碘普胺、碘克沙酸、碘泊酸盐(iopadate)、碘托酸盐、碘苄胍、碘苯扎酸、碘卡酸、碘西他酸、碘达胺、胆影酸、碘克沙醇、碘化油(iodised oil)、碘阿芬酸、对碘苯胺、邻碘苯甲酸、氯碘羟喹、邻碘马尿酸钠、邻碘苯酚、对碘苯酚、四碘酚酞钠、视青质、碘奥酮、碘吡咯、双碘喹啉、碘非他胺I、碘甘卡酸、碘海醇、碘美拉酸、碘帕醇、碘番酸、碘喷托、碘苯酯、碘芬酸、碘普胺、碘普罗酸、碘吡多、碘吡酮、异泛影酸、碘曲仑、碘佛醇、碘克沙酸、碘昔兰和碘泊酸盐。

不透射线物质可以悬浮体形式(例如在聚合物材料中)提供使用。这类物质包括碳化钨、硫酸钡、氧化锆和碘化铋。

可使用这类物质的混合物。为着色或为改善组合物的加工特性，也可存在另外的色素或填充剂。

可使用任何本领域已知的合适的外科或牙科密封剂，一种优选的密封剂为可从Dentsply公司得到的AH Plus^TM。其他可固化聚合树脂也是优选的。或者，密封剂可为玻璃离子交联聚合物粘固剂；颗粒材料的存在抵消了这类材料在使用中收缩的趋势。

应认识到液体密封剂的粘度(和其他特征)可能取决于组合物的目的用途。密封剂可为膏状或胶状，或为相对粘度较小的形式。所需的粘度对本领域技术人员而言显而易见。密封剂应具有足够的弹性，以允许所需的颗粒的形状和/或体积的改变。

对于亲水性颗粒，液体密封剂应允许水进入以引起颗粒的膨胀。对于例如＞45％的高颗粒装载量的情况，很可能水可以轻易地穿过一个颗粒渗透至另一颗粒。对低装载量的情况，颗粒可能彼此并不接触，因此优选液体密封剂为透水性的。而且，由于高颗粒装载量会对加工表现有不良影响，因此通常优选液体密封剂具有一定的固有的透水性。在这一方面优选的密封剂包括基于氰基丙烯酸酯、环氧胺或甲基丙烯酸酯单体的聚合物体系。聚合物体系可用甲基丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷基氨基酯或氧磷基甲基丙烯酸酯(oxyphosphoro methacrylate)类物质衍生。

在本发明的一个实施方案中，组合物在密封剂和/或颗粒中含有活性药剂。该药剂可具有抗微生物止痛、抗炎或麻醉活性。如果有麻醉活性，则当被给予的用以使患者承受治疗的麻醉剂逐渐消耗时，该组合物具有减轻与治疗相关的疼痛和创伤的能力。如果有抗微生物活性，则该组合物可减弱或抑制在治疗后可显著出现的感染。这种感染很大程度上是因为细菌入侵牙根管并建群，而细菌入侵和建群是因密封剂被破坏和部分溶解而在填塞中产生空洞的结果。

本文使用术语“药剂”来描述一种或多种活性物质。可使用一种以上的活性成分，例如缓解疼痛的止痛剂和消肿的抗炎剂。任意一种或多种活性成分都可以与抗微生物剂相组合以防止感染。

药剂的释放取决于一系列因素，包括活性剂在体液中的溶解度、有效的液体体积、亲水性聚合物的属性、聚合物载药量、赋形剂的存在以及几何和物理形态。药剂的有效性还取决于其效力。

活性剂的溶解度是活性剂和体液性质的函数。例如，可用在水或体液中具有不同溶解度的盐配制各种药剂。药剂和盐形式的选择可用于影响释放速度。

有效的液体体积取决于所考虑的应用。对于在牙根管治疗中的应用，使用密封剂来填充处理好的并随后被封闭的牙腔。实际上密封剂是被包住的，并且密封剂可膨胀的自由体积是有限的。这意味着使亲水性聚合物膨胀的液体的有效体积是有限的。

活性剂的释放可受到空腔中体液的饱和度的控制。药剂的水平取决于多种因素，例如溶解度、清除速度(即活性剂分解或排出有多快)、聚合物载药量、从聚合物的释放速度、通过树脂的扩散以及亲水性聚合物的属性。

如果从聚合物的释放很快而活性剂的清除慢，则活性剂水平可能受在液体中溶解度的控制。如果液体体积较大，则释放更可能受聚合物和密封剂属性的控制。

活性剂的基本释放机制为活性剂的溶解和从亲水性聚合物向外的扩散。因此，通过控制活性剂在聚合物中的载药量、亲水性聚合物中的液体量(聚合物的膨胀)和从聚合物向外的扩散，可改变释放特性。

聚合物的膨胀可通过多种方法控制。例如，可改变聚合物的配方以控制其亲水性，而亲水性将影响体液在聚合物中的溶解度。提出的交联度可用于限制聚合物中可能的膨胀量，其中交联度越高则膨胀越少。

根据扩散动力学，活性剂的释放可由体液向聚合物中的迁移或药剂从膨胀的聚合物向外的扩散决定。通常，降低材料的吸水量可降低活性剂的释放速度。

可引入赋形剂以改变药剂在体液中的溶解度或增加亲水性聚合物的膨胀。一个实例是在亲水性聚合物中包括丙三醇(或类似多元醇，例如聚乙二醇)。丙三醇显著提高聚合物的膨胀。

可使用环糊精吸附活性物质。在很多情况下，环糊精的使用增加了不易溶物质的溶解度。例如，布洛芬在与β-环糊精共同使用时可增大其水溶性。

由于体液需要扩散进亲水性聚合物而活性剂需要扩散出膨胀的聚合物，因此溶于或分散于亲水性聚合物的活性剂的释放特性受几何形状的影响。扩散通过材料的时间很大程度上依赖于厚度。因此当聚合物厚度增加时，路径长度增加(液体和活性剂需要扩散得更远)且释放速度减慢。

活性药剂的种类并不关键。它可为任何具有局部或全身药物学效果的可溶性物质。优选的药剂包括抗微生物化合物，例如二葡萄糖酸氯己啶、醋酸氯己啶、盐酸氯己啶、三氯森、聚维酮碘、硝酸银、磺胺哒嗪银、甲硝唑和呋喃西林。其他可用的化合物包括氨水(用于在填充前清洗牙根管腔的化合物)、例如布洛芬的抗炎药剂、例如阿司匹林的止痛剂、例如(盐酸)利多卡因、丁卡因和(盐酸)布比卡因的麻醉剂、以及例如维生素和氟化钠的其他添加剂。一些药剂可能需要例如利用环糊精包合来增加溶解度。

下述实施例说明本发明。除非另有说明，所有的百分比和比例均为重量/体积比。

实施例1

环氧胺基密封剂AH Plus^TM得自Dentsply公司。将其等体积的两种膏状组分与等体积的MMA和VP共聚物颗粒混合。材料的平衡水吸收约为75％。形成匀和的膏剂，然后将其成型为10mm长、直径约3mm的杆。将杆在蒸馏水中进行水合。在大约8个小时的水合后，密封剂组合物表现出的体积增加约为113％。

将实施例1的密封剂组合物用40号Gutta Percha牙胶尖填充到处理好的牙齿中。将牙齿在水中水合3天，然后置于水基染料中。使用AH Plus密封剂重复该实验作为对照。发现使用本发明组合物处理的牙齿其染料的透过明显降低。

将按上述方法制备的牙齿切开并置于水基染料中7天。图像显示密封剂填充了侧管并阻止了染料的进入。

将膏剂置于牙科训练系统(dental training system)中(用于处理空腔的训练)。对系统照相，然后将密封剂水合1周。可见到密封剂水合并在训练系统的臂(arm)中膨胀。

实施例2

根据实施例1制备密封剂组合物，并将其与等体积的不透射线聚(甲基丙烯酸羟乙酯)球混合，所述球根据Horak et al，Biomaterials(1998)19：1303-1307的方法制备。然后用常规X射线仪器检测密封剂组合物的不透射线性。证实组合物为不透射线的。

实施例3

将由Bostik Findley Limited提供的二组分胺-环氧树脂(Araldite Precision)与约25重量％的实施例1中所述的MMA/VP交联共聚物混合。将所得的膏剂按实施例1所述成型为10mm长的杆。在模制后立即将杆在蒸馏水中进行水合。在24小时的水合之后，密封剂组合物表现出的重量增加约为31％。在48小时的水合之后，重量增加约为36％，在144小时后提高到39％。

实施例4

将由Loctite Limited提供的单组分氰基丙烯酸酯树脂(SuperGlueGel)与约25重量％的实施例1中所述的MMA/VP交联共聚物混合。将所得的膏剂按实施例1所述成型为10mm长的杆。在模制后立即将杆在蒸馏水中进行水合。在24小时的水合之后，密封剂组合物表现出的重量增加约为9％。在48小时的水合之后，重量增加还是为9％，但在144小时后提高到12％。

实施例5

将由Bostik Findley Limited提供的单组分氰基丙烯酸酯树脂(SuperGlue Precision)与约50重量％的实施例1中所述的MMA/VP交联共聚物混合。将所得的膏剂按实施例1所述成型为10mm长的杆。在模制后立即将杆在蒸馏水中进行水合。在24小时的水合之后，密封剂组合物表现出的重量增加约为15％。在48小时的水合之后，重量增加为17％，在144小时后提高到21％。

实施例6

将由Kerr Corporation提供的二组分氧化锌-丁子香酚基牙根管密封剂(Tubli-Seal EWT)与约25重量％的实施例1中所述的MMA/VP交联共聚物混合。将所得的膏剂按实施例1所述成型为10mm长的杆。在模制后立即将杆在蒸馏水中进行水合。在24小时的水合之后，密封剂组合物表现出的重量增加约为13％。在48小时的水合之后，重量增加约为21％，在144小时后提高到31％。

Claims (19)

1.一种适于外科或牙科应用的密封剂组合物，包括密封剂和分散于密封剂中的一个或多个预加应力的和/或可经历膨胀或收缩的材料的颗粒。

2.根据权利要求1的组合物，其中所述材料可经历膨胀。

3.根据权利要求2的组合物，其中所述材料可经历各向异性的膨胀。

4.根据前述权利要求任一项的组合物，其中所述材料为热不稳定的。

5.根据前述权利要求任一项的组合物，其中所述材料为预加应力的。

6.根据前述权利要求任一项的组合物，其中所述材料为亲水性的。

7.根据权利要求6的组合物，其中所述材料具有的平衡水吸收为从10％至99％。

8.根据前述权利要求任一项的组合物，其中所述材料为聚合物。

9.根据权利要求8的组合物，其中所述材料可通过选自下列的一种或多种单体的聚合而得到：甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯腈、甲基丙烯腈、N-乙烯基-2-吡咯烷酮和甲基丙烯酸甲酯。

10.根据权利要求8或权利要求9的组合物，其中所述材料为交联的。

11.根据前述权利要求任一项的组合物，其中所述颗粒尺寸为5μm至1mm。

12.根据前述权利要求任一项的组合物，所述组合物包含的颗粒以体积计为2％至80％。

13.根据前述权利要求任一项的组合物，其中所述密封剂为可固化聚合树脂。

14.根据权利要求13的组合物，其中所述密封剂可通过选自下列的一种或多种单体的聚合而得到：环氧胺、氰基丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯单体。

15.根据前述权利要求任一项的组合物，所述组合物还包含不透射线的物质。

16.根据权利要求15的组合物，其中所述一个或多个颗粒含有不透射线的物质。

17.根据权利要求15或权利要求16的组合物，其中所述不透射线物质为碳化钨、硫酸钡、氧化锆和氧化铋。

18.根据前述权利要求任一项的组合物，所述组合物另外还包含活性剂。

19.前述权利要求任一项中定义的包括液体密封剂和颗粒的成分用于制备用作牙科或外科密封剂的组合物的用途。