CN1988907A - 癌瘤及血管生成的双重小分子抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了抑制癌瘤和血管生成的沙利度胺的类似物及衍生物。本发明还提供了破坏微管聚合的化合物。本发明又提供了治疗包含突变型p53的癌瘤的方法。

Description

癌瘤及血管生成的双重小分子抑制剂
相关申请的相互参照
本申请依据35 U.S.C.§119(e)，要求享有2004年6月1日提出的美国临时专利申请第60/575,927号的优先权。
背景技术
在欧洲和北美洲，结肠直肠癌是癌瘤相关的死亡率的第二大常见原因。在美国，每年这种癌瘤侵袭了几乎150,000例患者并导致超过60,000例死亡。尽管在结肠癌患者的治疗中已有了显著进步，但在过去超过50年中，存活率很少变化。死亡的主因涉及向器官例如肝和肺的远端转移的发生。遗憾的是，结肠癌仍是两性中上皮恶性肿瘤的最常见类型且当其达到最晚期时，基本不能治愈。
手术切除术仍然是目前对于具有局部的结肠直肠癌患者的护理标准。一些辅助化疗策略也已出现，在III期结肠癌中现已建立使用5-氟尿嘧啶(5-FU)和亚叶酸(LV)进行救护(rescue)。鉴于结肠癌的高复发率和手术及化学治疗的副作用，阻断、逆转、延迟或预防发病的大肠肿瘤的化合物的发现将具有重要意义。
腺癌占全部结肠直肠癌的90-95％，且大多数人类培养细胞系表现这种表型。表1概括了在一些可得的人类结肠细胞系中，与年龄、性别、组织学/等级，以及来源(即：腹水对(vs.)原发性肿瘤)有关的差别。这些培养细胞系提供了评价针对效能的新颖的化合物并确立它们的作用机理的充足机会。
表1 NCI培养的人类结肠癌细胞系
  细胞系 a 性别 患者年龄   组织学 治疗 来源
  COLO 205HCC-2998HCT-15HCT-116HT29KM12SW-60  MFM 704451   腺癌癌腺癌腺癌/三级腺癌腺癌腺癌 是否否 腹水原发的转移的
a可从美国国家癌症研究所(NCI，the National Cancer Institute)得到的细胞系。
微管蛋白，细胞的微管的亚单位蛋白，是目前临床应用的几种有效的癌瘤化学治疗药物的靶。微管蛋白由一种α/β异源二聚体组成，且至少六种人类α-微管蛋白和七种人类β-微管蛋白同种型(基因产物)是已知的。总的说来，β-微管蛋白同种型的所有组成成分被认为是在专门基于微管的细胞结构的发育和建立中起重要作用，且细胞微管的一般破坏已被证明是用于癌瘤化学治疗的一个有效的靶。
在许多有机体中，α和β微管蛋白同种型通过它们的组织分布进行区分。在哺乳动物中，βI和βIV同种型分布非常广，βII较少分布，而βIII和βVI具有窄范围的分布且βV的分布是未知的。作为一种用于定位同种型的工具，专门针对βI、βIII、βIV和βV同种型的单克隆抗体的制备已被报道(Banerjee等人，J.Biol.Chem.1988，263：3029-3034)。β-同种型已被局限化在一些人类组织中，包括：输卵管、皮肤、结肠及胰腺，在它们的组织分布中具有显著不同。事实上，除了结肠的柱状上皮细胞(Roach等人，CellMotility and the Cytoskeleton 1998，39：4：273-285)，在这些组织中有很少或没有βIII。
正常细胞的构造、生长、分裂及胞内转运是依赖于微管的。微管是多用途且高度动态的结构，其经历快速变化来响应自许多刺激的细胞信号。微管的动态不稳定性对它们的正常功能是关键性的。破坏微管的动态响应的药物可导致改变的微管功能、异常的细胞代谢，且会最终导致凋亡。
在耐微管稳定作用的药物的细胞系中，其表达杂合的微管蛋白突变，突变的微管蛋白表达的相对量是重要的。在这些细胞系中，已证明不存在βII-和βIVa-微管蛋白，且在耐受细胞中βIII-微管蛋白的增强水平的表达已被确认(Verdier-Pinard等人，Biochemistry，42(18)：5349-57，2003)，指示这种微管蛋白同种型在对紫杉醇的耐药性中具有重要作用。相应地，本发明涉及选择性的微管蛋白抑制剂及使用这样的抑制剂作为治疗先前难以用化学疗法治疗的癌瘤的方法，进行有选择地调节β-微管蛋白同种型在组织中的表达和定位。
抗微管剂包括一些在临床应用中最广泛使用和有效的癌瘤化学治疗剂(Rowinsky，E.K.与Tolcher，A.W.Antimicrotubule Agents(抗微管剂)。V.T.J.DeVita，S.Hellman，与S.A.Rosenberg(编)，Cancer Principles andPractice of Oncology(肿瘤学的癌瘤原理及实践)，第6版，第1卷，第431-447页，Philadelphia，PA：Lippincott，Williams&Wilkins，2001)。由长春花生物碱类和紫杉烷类的临床成功所提示的，重要的尝试已被集中在确定具有类似作用机理，但具有优良性质的新试剂上，所述性质包括：规避耐药机制的能力、显示更好的溶解性及口服利用度。
与癌瘤治疗有关的一个严重问题是耐药性的发生。有些肿瘤本质上对化学治疗是耐药的，而其他肿瘤在化学治疗期间发生耐药性。因为充当药物流出泵的膜蛋白过表达，显著比例的肿瘤是多药耐药的。MDR-1基因产物P-糖蛋白(Pgp)的过表达导致减少的胞内药物蓄积和减弱的细胞毒效应。临床上，由PgP的表达带来的多药耐药会限制许多目前有效的试剂包括长春碱、长春新碱、紫杉醇及多西紫杉醇的效用。因此明确需要能规避多药耐药的新药。
研制新的微管活性剂的第二个主要原因是微管破坏物在一些情况下有效对抗表达异常p53的肿瘤。该肿瘤抑制基因编码p53，是在人类癌瘤细胞中最常见的突变基因。据估计，在美国全部癌瘤的一半显示改变的p53(Hollstein等人，Science，253：49-53，1991)。
此外，最近已发现靶定细胞微管的化合物显示抗血管生成的活性且这可有助于它们的抗肿瘤和抗癌瘤效能(Miller等人，J.Clin.Oncol.19，1195-1206，2001)。紫杉烷类、紫杉醇和多西紫杉醇、长春碱、长春新碱、考布他汀(Holwell等人，Anticancer Research 22(6C)：3933-40，2002)及2-甲氧基雌二醇均具有体内抗血管生成活性(Miller等人，J.Clin.Oncol.，19：1195-1206，2001)。血管生成是一个过程，通过该过程，从已有的血管形成新血管。此过程是复杂的且始于经由活化的内皮细胞分泌的蛋白酶使基底膜降解。迁移和增殖导致在间质区中形成实体内皮细胞芽。血管袢(Vascular loop)和毛细管通过形成紧密连接和沉积新基底膜而发育。此过程在正常的生殖、胚胎发育和伤口愈合中是重要的。然而，在许多疾病包括癌瘤中牵涉不适当调节的血管生成。
肿瘤生长需要新血管的形成，(即：血管生成)。肿瘤细胞开始和继续血管生成被认为是通过表达网状结构的血管生成因子，包括：内皮生长因子如血管内皮生长因子(VEGF)、血管生成细胞因子如白介素-8(IL-8)、基质金属蛋白酶(MMP)如MMP-2和MMP-9，以及黏附分子如整联蛋白和钙粘蛋白。鉴于在进行性肿瘤中血管生成的关联性，抗血管生成治疗已作为癌瘤治疗的一种有希望的方式出现。已发展出许多纯粹抗血管生成的策略，包括：1)内源性的血管生成抑制剂(如：内皮他汀)；2)内源性的存活及生长因子/受体阻滞剂(如：VEGF抗体及VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂SU6668)；及3)粘附分子或MMPs抑制剂(如：对抗整联蛋白的抗体)。遗憾的是，治疗癌瘤的抗血管生成剂的使用已证实了挑战性且纯粹的抗血管生成策略在临床上的失败。虽然这些试剂在动物研究中抑制肿瘤血管生成，但在患者中血管生成的完全抑制或肿瘤收缩已不常见。
在本领域中，确定和制备能够调节癌瘤细胞、血管生成、内皮细胞及肿瘤形成的化合物的更好方法是长期以来大家所需要的。本发明满足了这些需要。
发明概述
本发明涉及一系列具有抗微管和/或抗血管生成活性的化合物。这样的化合物，及包含这些化合物的组合物，可被用于治疗肿瘤性疾病及和与细胞的过度或失控生长例如肿瘤有关的其他增殖病症、疾病和疾患。本发明包括抑制或阻碍向组织或细胞例如癌瘤供血，包括抑制血管内皮细胞。这些化合物具有I的通式结构：
Figure A20058002457500191
其中R1、R3和R4独立地选自H、卤素，及C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C5-C7芳基，或R3和R2被与它们连接的原子连在一起形成任选取代的杂环稠环，或R3和R4被与它们连接的原子连在一起形成任选取代的环烷基稠环；
X选自NR5、-(NH(CH2)n)-、CH2、CHR5及CO；其中n为1或2；
Z选自键、O、NH、S、CO、COO、CH2O、CH2NH、CONH、C1-C4烷基、C1-C4链烯基，和C1-C4炔基；及
R2和R5独立地选自H、卤素、C5-C6芳基、C1-C4烷基、C1-C4链烯基、及C1-C4炔基、或R3和C5被与它们连接的原子连在一起形成任选取代的杂环稠环。
附图说明
图1描述了SC-2-71对抗NCI 60人类细胞系的效应(GI50)。
图2描述了SC-2-71在A-10细胞中的微管解聚效应。
图3说明了在HeLa细胞系中，低微摩尔浓度的SC-2-71引发的异常有丝分裂纺锤体。
图4描述了用3μM SC-2-71处理MDA-MB-435的流式细胞计数研究。
图5说明了具有已知X射线结构的βIII微管蛋白的序列比对。
图6说明了对接SC-2-71进入βIII同源模型。
图7说明了潜在的光亲和标记物SC-4-283的柔性对接。
发明详述
缩写
5FU-5-氟尿嘧啶
CAM-鸡胚绒毛尿囊膜
CoMFA-比较分子场分析
HMEC-人类微血管内皮细胞
HUVEC-人类脐静脉内皮细胞
IL-白介素
LV-亚叶酸
MDR-多药耐药的
MMP-基质金属蛋白酶
MVD-微血管密度
PgP-P糖蛋白
Rr-相对耐药度
VEGF-血管内皮生长因子
定义
在描述和主张本发明时，将根据下文阐明的定义使用下列命名法。
如用于此处的，冠词“一”和“一”指的是一或超过一，即：至少为一的该冠词的合乎语法的对象。举例来说，“一种元素”意思是一种元素或超过一种元素。
如果降低疾病、疾患或病症的症状的严重度，或降低受治疗者所经历的具有这样症状的频率，或两者都被降低，那么疾病或病症被“减轻了”。
如用于此处的，化合物的“类似物”是一种化合物，举例来说，其在结构上类似于另一化合物，但不必需是异构体(如：5-氟尿嘧啶是胸腺嘧啶的一种类似物)。
“血管生成有关的”疾病或病症指的是与异常的血管生成有关的疾病或病症，或依赖于血管生成的疾病或病症。术语“血管生成有关的”包括微血管密度中的变化。
“抗增殖的”，如用于此处的，指的是化合物阻止或抑制细胞增殖的能力。因而，该化合物可直接地作用在细胞上或可间接地作用。例如：在上下文中的癌瘤，可通过剥夺供血来抑制癌瘤细胞的增殖。术语“抗增殖的”不是指增殖被抑制或阻止的特殊机理。
术语“癌瘤”，如用于此处的，被定义为细胞增殖的独特特征——缺乏正常控制——导致新的特性例如：未受调节的生长、缺乏分化、局部组织发病及转移。例子包括，但不限于：乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、皮肤癌、黑素瘤、胰腺癌、结肠直肠癌、肾癌、白血病、非小细胞癌及肺癌。
如用于此处的，化合物的“衍生物”指的是一种化合物，其可按一或多步步骤从类似结构的另一化合物产生，如H被烷基、酰基，或氨基基团取代。
术语“破坏”，如用于此处的，指的是本发明的化合物抑制微管聚合的能力或本发明的化合物诱导微管的至少部分解聚的能力。
“同源的”，如用于此处的，指的是在两个聚合分子间的亚基序列的相似性，如：在两个核酸分子间，如：两个DNA分子或两个RNA分子，或在两个多肽分子间。当在所述两个分子中的一亚基位置均被相同的单体亚基占据，如：各在两个DNA分子中的一位置被腺嘌呤占据，那么它们在该位置是同源的。两序列间的同源性是匹配或同源位置的数字的直接函数，如：如果在两化合物序列中一半(如：在十亚基长度的聚合物中的五个)的位置是同源的，那么这两序列是50％同源的，如果所述位置的90％，如：10个中的9个是匹配或同源的，那么这两个序列享有90％的同源性。举例来说，DNA序列3′ATTGCC5′和3′TATGGC享有50％的同源性。
如用于此处的，“同源性”被用作“同一性”的同义词。
可使用数学算法完成两种核苷酸或氨基酸序列之间的同一性百分数的确定。例如：对比较两种序列有用的数学算法是Karlin-Altschul算法(1990，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：2264-2268)，被Karlin和Altschul修改(1993，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：5873-5877)。该算法被引入Altschul等人的NBLAST和XBLAST程序(1990，J.Mol.Biol.215：403-410)，且可被访问，例如在美国国家生物技术信息中心(NCBI)万维网站。可通过NBLAST程序(在NCBI站点指定“blastn”)执行BLAST核苷酸检索，使用下列参数：缺口罚分＝5；缺口延长罚分＝2；错配罚分＝3；匹配奖分＝1；期望值10.0；及字长＝11以获得与此处描述的核酸同源的核苷酸序列。可通过XBLAST程序(在NCBI站点指定“blastn”)或NCBI″blastp″程序执行BLAST蛋白质检索，使用下列参数：期望值10.0，BLOSUM62评分矩阵以获得与此处描述的蛋白质分子同源的氨基酸序列。为比较的目的获得缺口比对，Gapped BLAST可作为Altschul等人(1997，Nucleic AcidsRes.25：3389-3402)描述的被使用。可选地，PSI-Blast或PHI-Blast可用于执行迭代搜索，其检测分子(Id.)间的远离关系和共享普通模式的分子间的关系。当使用BLAST、Gapped BLAST、PSI-Blast，及PHI-Blast程序时，可采用各个程序(如：XBLAST与NBLAST)的缺省参数。
无论是否允许有缺口，可使用那些类似于以上描述的技术确定在两序列间的同一性百分数。在计算同一性百分数中，典型的准确匹配被计算。
术语“抑制”，如用于此处的，指的是本发明的化合物降低或阻止所述功能，例如：细胞增殖、肿瘤生长，或血管生成的能力。优选地，抑制在至少10％，更优选地在至少25％，还要优选地在至少50％，且最优选地，所述功能被抑制至少75％。
如用于此处的，“指导材料”包括出版物、录音、图表，或任何其他表达媒介，其可被用于在为缓解此处列举的各种疾病或病症的试剂盒中传达本发明的肽的有用性。任选地，或可替代地，所述指导材料可描述一或多种缓解在哺乳动物细胞或组织中的疾病或病症的方法。本发明的试剂盒的指导材料可例如被固定在含有经鉴定的化合物的容器上，或与含有经鉴定的化合物的容器一起装运。可替代地，所述指导材料与所述容器可分别装运，意在由接受者协调使用所述指导材料与所述化合物。
“分离的核酸”指的是核酸区段或片段，其从天然存在状态在其侧的序列相分离，如：DNA片段已被与正常靠近该片段的序列相远离，如：在天然存在的基因组中与该片段邻近的序列。该术语也适用于从天然伴随该核酸的其他成分经基本纯化的核酸，其他成分如：RNA或DNA或蛋白质，其天然地在细胞中伴随核酸。因此该术语包括，例如：重组DNA其被引入载体、引入自主复制质粒或病毒、或引入原核生物或真核生物的基因组DNA中，或其作为独立于其他序列的单独的分子存在(如：作为通过PCR或限制性内切酶消化产生的cDNA或基因组或cDNA片段)。其也包括重组DNA，为编码另外的多肽序列的融合基因的部分。
除非另有说明，“编码氨基酸序列的核苷酸序列”包括所有核苷酸序列，其为彼此的退化模型(degenerate version)且编码相同的氨基酸序列。编码蛋白质和RNA的核苷酸序列可包括内含子。
如用于此处的，“指导材料”包括出版物、录音、图表，或任何其他表达媒介，其可被用于为其特定用途传达本发明的组合物的有用性。本发明的试剂盒的指导材料可例如被固定在含有所述组合物的容器上，或与含有所述组合物的容器一起装运。可替代地，所述指导材料与所述容器可分别装运，意在由接受者协调使用所述指导材料与所述组合物。
如用于此处的，术语“经纯化的”及类似术语涉及与已有环境中和其他成分通常有关的分子或化合物相比，所述分子或化合物的富集。术语“经纯化的”不必需表示在该过程期间，已实现特殊分子的完全纯化。如用于此处的“经高度纯化的”化合物，指的是超过90％的纯度的化合物。
如用于此处的，术语“药学上可接受的载体”包括任何的标准药学载体，例如：磷酸盐缓冲盐水溶液、水、乳状液如油/水或水/油乳状液，及各种类型的湿润剂。该术语也包括美国联邦政府的管理机构所认可的任何试剂或列在美国药典中用于动物，包括人类的任何试剂。
诊断或治疗的“受治疗者”为哺乳动物，包括人类。
如用于此处的，术语“治疗”包括具体病症或疾患的预防，或与具体病症或疾患有关的症状的缓解，和/或防止或消除所述症状。“预防性的”治疗是为了降低与疾病有关的病状发展的风险，向未显示疾病征兆或仅显示疾病的早期征兆的受治疗者进行给药的治疗。
“治疗性的”治疗是为了减少或消除那些征兆，向显示病理学征兆的受治疗者进行给药的治疗。
化合物的“治疗有效量”是足以向受治疗者提供有益效果的进行给药的化合物的量。
如用于此处的，术语“治疗”包括具体疾病、病症，或疾患的预防，或与具体疾病、病症，或疾患有关的症状的缓解，和/或防止或消除所述症状。
如用于此处的，“有效量”表示足以产生选择效果的量。例如：抗微管剂的有效量是破坏微管蛋白动态响应的量。
化学定义
如用于此处的，术语“卤素”或“卤”包括溴、氯、氟，和碘。
术语“卤烷基”，如用于此处的，指的是具有至少一个卤素取代基的烷基，例如：氯甲基、氟乙基或三氟甲基等。
术语“C1-Cn烷基”其中n为整数，如用于此处的，代表具有从1到特定数目的碳原子的分枝的或线性的烷基。典型地，C1-C6烷基包括，但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
术语“C2-Cn链烯基”其中n为整数，如用于此处的，代表具有从2到特定数目的碳原子及至少一个双键的烯属不饱和分枝的或线性的基团。这样的基团的例子包括，但不限于：1-丙烯基、2-丙烯基、1，3-丁二烯基、1-丁烯基、己烯基、戊烯基等。
术语“C2-Cn炔基”其中n为整数，指的是具有从2到特定数目的碳原子及至少一个叁键的不饱和分枝的或线性的基团。这样的基团的例子包括，但不限于：1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基等。
术语“C3-Cn环烷基”其中n＝8，代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，和环辛基。
如用于此处的，术语“任选取代的”指的是从0到4个取代基，其中所述取代基是各自独立选择的。各独立选择的取代基可为与其他取代基相同或不同的。
如用于此处的术语“芳基”指的是具有一或两个芳环的任选取代的单环或二环的碳环系统，包括但不限于：苯基、苄基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等。“任选取代的芳基”包括具有从0到4个取代基的芳基化合物，且“取代的芳基”包括具有一或多个取代基的芳基化合物。术语(C5-C8烷基)芳基指的是任何芳基经由烷基与母体部分相连。
术语“杂环化合物”指的是含有1至3个杂原子的任选取代的单环或二环的碳环系统，其中所述杂原子选自氧、硫，和氮。
如用于此处的，术语“杂芳基”指的是具有一或两个含有1至3个杂原子的芳环的任意取代的单环或二环的碳环系统，包括但不限于：呋喃基、噻吩基、吡啶基等。
术语“二环的”代表不饱和或饱和的稳定的7至12元桥接或稠合的二环的碳环。该二环的环可与提供稳定结构的任何碳原子相连。该术语包括，但不限于：萘基、二环己基、二环己烯基等。
本发明的化合物在分子中含有一或多个不对称中心。根据本发明，未指明立体化学的结构将被理解为包括所有各种光学异构体，及其外消旋混合物。
本发明的化合物可按互变异构形式存在，且本发明包括混合物和分离的单个互变异构体。例如下列结构：
被理解为代表下列结构的混合物：
Figure A20058002457500261
术语“药学上可接受的盐”指的是保持本发明化合物的生物学效应和性质的盐，且其不是生物学上或其他方面不期望的。在许多情况中，本发明的化合物能依靠氨基和/或羧基或另外类似基团的存在而形成酸式和/或碱式盐。
药学上可接受的碱加成盐可从无机或有机碱制备。从无机碱得到的盐，仅举例来说包括：钠、钾、锂、铵、钙和镁的盐。从有机碱得到的盐，包括但不限于：伯胺、仲胺和叔胺的盐，例如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代烷基)胺、三(取代烷基)胺、链烯胺、二链烯胺、三链烯胺、取代的链烯胺、二(取代链烯)胺、三(取代链烯)胺、环烷基胺、二环烷基胺、三环烷基胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环链烯基胺、二环链烯基胺、三环链烯基胺、取代的环链烯基胺、二取代的环链烯基胺、三取代的环链烯基胺、芳胺、二芳胺、三芳胺、杂芳胺、二杂芳胺、三杂芳胺、杂环胺、二杂环胺、三杂环胺、混合的二胺与三胺其中在所述胺上至少两种取代基是不同的且选自烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、环烷基、取代环烷基、环链烯基、取代环链烯基、芳基、杂芳基、杂环基团等。胺也包括其两或三个取代基共同与氨基氮形成杂环的或杂芳基团。合适的胺的例子，仅举例来说包括：异丙胺、三甲胺、二乙胺、三异丙基胺、三正丙基胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、氨丁三醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴青霉素(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、1，2-乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。也应被理解的是其他羧酸衍生物将在本发明的实践中有用，例如：羧酸酰胺，包括羧酰胺、低级烷基羧酰胺、二烷基羧酰胺等。
药学上可接受的酸加成盐可从无机或有机酸制备。从无机酸得到的盐包括：氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。从有机酸得到的盐包括：乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲基苯磺酸、水杨酸等。
本发明的实施方案
在20世纪50年代，沙利度胺(示于下文)作为无毒的镇静剂由德国Chemie Grünenthal开发。其被广泛用于防止孕妇中的早孕反应。
除了其在人类中的镇静效果外，从使用沙利度胺的母亲中还报告了畸形的肢体缺陷的相关性。除了这种对胎儿的严重致畸效应外，该药具有下列治疗价值：(1)其在移植物抗宿主病治疗中的免疫抑制效应；(2)在麻风病的治疗中，及(3)用于炎性皮肤病。此外，沙利度胺具有显著的抗血管形成活性，且因此，正发现其在治疗各种癌瘤中的更广泛的临床用途，特别是由于微血管密度而具有的预后不良的癌瘤中(如：多发性骨髓瘤和前列腺的)。已在前描述过抗血管生成的沙利度胺衍生物，包括戊二酰胺环被苯基取代的衍生物，导致命名为BROWN1的化合物。
Figure A20058002457500272
第二代类似物由邻苯二甲酰亚胺环扩环得到，其导致成为先前报道的喹唑啉酮(HAMEL4；见公布的PCT申请第WO 02/086078A3号，其公开内容被全部在此引入)。HAMEL4现已被进一步在此优化至产生新颖的化合物SC-2-71，其作为此处公开的，已提高了对抗各种癌瘤包括实体瘤如结肠癌的效能(相对于HAMEL4)。
根据本发明，提供的化合物具有通式结构：
Figure A20058002457500281
其中R1独立地选自NO2、H、卤素，及C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C5-C7芳基，一、二和三氯及一、二和三甲基(CH3)；
其中R3和R4独立地选自NO2、H、卤素，及C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C5-C7芳基，一、二和三氯及一、二和三甲基(CH3)，或R3和R2被与它们连接的原子连在一起形成任选取代的杂环稠环，或R3和R4被与它们连接的原子连在一起形成任选取代的环烷基稠环；
X选自NR5、-(NH(CH2)n)-、CH2、CHR5及CO；其中n为1或2；
Z选自键、O、NH、S、CO、COO、CH2O、CH2NH、CONH、C1-C4烷基、C1-C4链烯基、和C1-C4炔基；及
R2和R5独立地选自H、卤素、C5-C6芳基、C1-C4烷基、C1-C4链烯基、及C1-C4炔基、或R3和C5被与它们连接的原子连在一起形成任选取代的杂环稠环。
本领域的一名普通技术人员将理解的是本发明的化合物还包括式I的类似物、衍生物及变体。
根据一个实施方案提供的式I的化合物，其中
R1、R3和R4独立地选自H、卤素，及C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基及C5-C6芳基；
X选自NR5、-(NH(CH2)n)-、CH2及CO；
n为1或2；
Z选自键、O、NH、S、CO、C1-C4烷基、C1-C4链烯基，和C1-C4炔基；及
R2和R5独立地选自H、卤素、C5-C6芳基、C1-C4烷基、C1-C4链烯基及C1-C4炔基。
在另一实施方案中提供式I的化合物，其中
R1、R3和R4独立地选自H、卤素及C1-C4烷基；
X选自NR5及CO；
Z选自键、CO和C1-C4烷基，及
R2和R5独立地选自H、卤素、C5-C6芳基、C1-C4链烯基及C1-C4炔基。此外，预期的是在要求的化合物上的氢基可被氟原子取代而不显著改变母体化合物的活性。
在一方面，R1、R3和R4各自独立地选自一、二和三氯及一、二和三甲基(CH3)。
在一个实施方案中，该化合物为
Figure A20058002457500291
或其类似物、衍生物或变体。
在一方面，SC-2-71的类似物、衍生物或变体为：
在另一方面，R1和R2独立地为一、二和三氯及一、二和三甲基(CH3)。
根据一个实施方案，所述化合物具有通式结构：
Figure A20058002457500301
其中R1、R3和R4独立地选自H、卤素及C1-C4烷基；
X选自NR5、-(NH(CH2)n)-、CH2及CO；
n为1或2；且
R2和R5独立地选自H、卤素、C5-C6芳基、C1-C4烷基、C1-C4链烯基及C1-C4炔基。
在一方面，R1、R3和R4各自独立地选自一、二和三氯及一、二和三甲基(CH3)。
在另一实施方案中的化合物具有通式结构：
Figure A20058002457500302
其中R1、R3和R4独立地选自H、卤素及C1-C4烷基；
X选自NR5、-(NH(CH2)n)-、CH2及CO；
n为1或2；且
R2和R5独立地选自H、卤素、C5-C6芳基、C1-C4烷基、C1-C4链烯基及C1-C4炔基。
在一方面，R1、R3和R4各自独立地选自一、二和三氯及一、二和三甲基(CH3)。
根据一个实施方案，提供的化合物具有结构：
Figure A20058002457500311
其中R1、R3和R4独立地选自H、卤素及C1-C4烷基，且R2和R5独立地选自H、卤素、C1-C4烷基及C5-C6芳基。
其他在此提供的化合物包括那些式：
其中R1和R2独立地选自NO2、H、卤素，及C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C5-C7芳基，一、二和三氯及一、二和三甲基(CH3)，及
R3和R4独立地选自H、卤素、C5-C6芳基、C1-C4烷基、C1-C4链烯基及C1-C4炔基。
在本发明的一个实施方案中，化合物具有下列结构通式：
Figure A20058002457500313
其中X1和X2各自独立地选自包含杂环的基团，包括：噻吩、吡啶、哌嗪、嘧啶、噻吩、呋喃、噁唑及咪唑，此外，其中X1和X2可独立地包含R1和R2。
其中R1和R2独立地选自NO2、H、卤素，及C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C5-C7芳基，一、二和三氯及一、二和三甲基(CH3)，及
R3和R4独立地选自H、卤素、C5-C6芳基、C1-C4烷基、C1-C4链烯基及C1-C4炔基。
在一个实施方案中，X1为噻吩。在一方面，所述化合物为：
Figure A20058002457500321
本发明一方面涉及通过进行抑制血管生成的化合物或组合物的给药来治疗与血管生成关联的疾病或疾患。更特别地，本发明的一个实施方案涉及在温血脊椎动物包括人类中抑制不期望的血管生成的方法。在一个实施方案中，不期望的血管生成与实体瘤例如结肠癌有关。所述方法包括向人类或动物进行一种组合物给药的步骤，所述组合物包括有效量的下列结构通式的化合物：
其中R1、R3和R4独立地选自H、卤素，及C1-C4烷基，或R3和R2被与它们连接的原子连在一起形成任选取代的杂环稠环，或R3和R4被与它们连接的原子连在一起形成任选取代的环烷基稠环；
X选自NR5、-(NH(CH2)n)-、CH2、CHR5及CO；其中n为1或2；
Z选自键、O、NH、S、CO、COO、CH2O、CH2NH、CONH、C1-C4烷基、C1-C4链烯基、和C1-C4炔基；及
R2和R5独立地选自H、卤素、C5-C6芳基、C1-C4烷基、C1-C4链烯基及C1-C4炔基、或R3和C5被与它们连接的原子连在一起形成任选取代的杂环稠环。
在一方面，R1、R3和R4各自独立地选自一、二和三氯及一、二和三甲基(CH3)。
根据一个实施方案，提供式I的化合物，其中
R1、R3和R4独立地选自H、卤素及C1-C4烷基；
X选自NR5、-(NH(CH2)n)-、CH2及CO；其中n为1或2；
Z选自键、O、NH、S、CO、C1-C4烷基、C1-C4链烯基、和C1-C4炔基；及
R2和R5独立地选自H、卤素、C5-C6芳基、C1-C4烷基、C1-C4链烯基及C1-C4炔基。
在又一实施方案中提供的式I的化合物，其中
R1、R3和R4独立地选自H、卤素及C1-C4烷基；
X选自NR5及CO；
Z选自键、CO和C1-C4烷基，及
R2和R5独立地选自H、卤素、C5-C6芳基、C1-C4烷基、C1-C4链烯基及C1-C4炔基。
在本发明的一方面中，本发明的化合物包括但不限于：
Figure A20058002457500331
芳基取代(稠环)，
苯基类似物/电子等排体，
联苯刚性类似物，
Figure A20058002457500343
插入间隔基，
Figure A20058002457500344
酰胺/胺取代，
刚性类似物(胺)，
手性类似物，
扩环，
Figure A20058002457500361
芳基取代(联苯)，
基团同系物，
四氟，
Figure A20058002457500364
Figure A20058002457500371
和
Figure A20058002457500372
根据一实施方案，本发明的化合物可通过结合所述化合物与一或多种药学上可接受的载体配制成药物组合物。这些剂型可通过标准途径进行给药。一般而言，所述制品可经由局部的、经皮的、口服的、直肠或非经肠的(如：静脉的、皮下的或肌内的)途径。
当口服给药时，所述化合物作为液态溶液、粉末、片剂、胶囊或锭剂被给药。所述化合物可与一或多种常规的医药添加剂或辅料结合使用，用于片剂、胶囊、锭剂及其他口服的可给药的形式中。
当非经肠给药时，且更优选地经静脉注射时，本发明的衍生物可与盐水溶液和/或常规的静注溶液混合。此外，所述制品可结合至使得所述化合物持续释放的可生物降解的聚合物中，且在一实施方案中，该递药赋形剂被植入期望药物被递送的位置附近，如：在肿瘤部位。适合与本发明一起用的可生物降解的聚合物是对本领域技术人员已知的，且被详细描述在例如Brem等人J.Neurosurg.74：441-446(1991)中。
活性化合物的剂量将取决于正被治疗的疾患、特定化合物，及其他临床因素如人或动物的体重及健康状况以及所述化合物的给药途径。也将被理解的是本发明适于人用和兽用。在涉及向人类口服给药的一实施方案中，在约0.1至300毫克/千克/天之间，或在约0.5和50毫克/千克/天之间，或在约1至10毫克/千克/天之间的剂量通常是足够的。
应被理解的是除式I的活性的抗血管生成化合物外，本发明的组合物也可包括本领域中常规的其他试剂，包括增溶剂、惰性填料、稀释剂、辅料及矫味剂。
根据一实施方案，包括式I的化合物的组合物被用于抑制血管生成。在一实施方案中，所述组合物被进行给药以治疗与过度或不期望的血管生成有关的疾病、病症，或疾患，例如：与实体瘤有关的。更特别地，肿瘤中的微血管密度(MVD)或微血管计数是广泛研究的血管生成的指标。具有高MVD肿瘤的患者与那些具有低MVD的相比，具有更短的存活时间。事实上，对于一些破坏性的实体瘤包括结肠直肠癌，已发现增长的微血管密度与预后不良相关(Saclarides等人，Diseases of the Colon & Rectum.37(9)：921-6，1994)。
在本发明方面的一实施方案中，本发明的化合物被用于抑制与增加的血管生成或微血管密度有关的疾病、病症或疾患。根据另一实施方案，显示抗癌瘤和抗血管生成活性的具有式I的通式结构的化合物被用于抑制实体瘤的生长。
在NCI的抗癌药物筛选中，针对抵抗具有野生型或突变型p53的细胞系的活性，评估了123种抗癌剂在60种癌瘤细胞系上的效应(见实施例)。作为与具有正常p53的细胞相比，具有突变型p53的细胞系对拓扑异构酶抑制剂、抗代谢物和DNA交联剂较少敏感。在这方面不同的一组化学治疗剂包括抗微管剂。这些体外结果与临床结果一致(Safran等人，Cancer，78：1203-1210，1996)。因此，可预料的是式I的化合物可提高抵抗癌瘤的效能，所述癌瘤表达改变的p53。
本发明的化合物可用作抗癌瘤细胞的抗增殖剂。在一方面，所述癌瘤细胞包括，但不限于：结肠癌、多发性骨髓瘤、乳腺癌、白血病、子宫颈癌、中枢神经系统癌、非小细胞癌、黑素瘤、卵巢癌和前列腺癌的癌瘤细胞。在一方面，所述癌瘤为实体瘤。在另一方面，所述癌瘤为白血病。
本发明的化合物抑制肿瘤生长的效果可通过对那些本领域技术人员已知的许多技术进行测量。这样的技术包括使用放射标记的化合物、多种放射摄影成像技术，以及生理测量。
在一实施方案中，本发明的化合物被在药物组合物中向受治疗者给药，所述药物组合物还包括已知的化学治疗剂。正如将被使用的剂量，化学治疗剂对那些本领域普通技术人员是已知的。
可根据本发明被治疗的另一疾病是类风湿性关节炎。被认为血管在关节的滑膜衬里中经历了血管生成。除形成新的血管网络外，内皮细胞释放因子和活性氧簇导致血管翳生长和软骨破坏。与血管生成有关的因子可积极地促成，并帮助维持，类风湿性关节炎的慢性发炎状态。
本发明的化合物也被预期具有治疗涉及血管生成的广泛的多种疾病或疾患的用途，包括：糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、角膜移植排斥、新生血管性青光眼与晶状体后纤维组织增生、流行性角膜结膜炎、维生素A缺乏、隐形眼镜过度佩戴、异位性角膜炎、上缘角膜炎(superiorlimbic keratitis)、翼状胬肉干燥性角膜炎、干燥综合症(sjogrens)、酒渣鼻、phylectenulosis、梅毒、分枝杆菌感染、脂质变性、化学灼伤、细菌溃疡、真菌溃疡、单纯疱疹感染、带状疱疹感染、原虫感染、卡波西肉瘤、蚕食性角膜溃疡、Terrien′s角膜边缘性变性、边缘性角质层分离、创伤、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、多动脉炎、Wegener′s结节病、巩膜炎、Stevens-Johnson病、类天疱疮、放射状角膜切开术及角膜移植排斥(cornealgraph rejection)。在另一实施方案中，与角膜新生血管形成有关的疾病可通过进行含有式I的化合物的给药进行治疗。与视网膜的/脉络膜的新血管形成有关的疾病包括，但不限于：糖尿病性视网膜病、黄斑变性、镰状细胞贫血、肉样瘤、梅毒、弹性假黄色瘤、佩吉特病、静脉闭塞、动脉闭塞、颈动脉闭塞性疾病、慢性葡萄膜炎/玻璃体炎、分枝杆菌感染、莱姆病、系统性红斑狼疮、早产儿视网膜病、青年性视网膜血管病、白塞病、引起视网膜炎或脉络膜炎的感染、拟眼组织胞浆菌病、贝斯特病、近视、眼凹、Stargart′s病、扁平部睫状体炎、慢性视网膜剥离、高粘滞综合症、弓形虫病、创伤及激光后并发症。
如此处描述的式I的化合物已发现显示抗微管活性。
本发明也涉及包含本发明的化合物的药物组合物。更详细地，这样的化合物可使用那些本领域技术人员已知的标准药学上可接受的载体、填充剂、增溶剂及稳定剂配制成药物组合物。例如：包括本发明的化合物，或其类似物、衍生物，或变体的药物组合物，如此处描述的，被用于向受治疗者进行合适的化合物的给药。
包括本发明的化合物的药物组合物被向需要其的受治疗者通过许多途径和方式进行给药，包括但不限于：局部的、口服的、颊的、静脉内的、肌内的、动脉内的、髓内的、鞘内的、心室内的、经皮的、皮下的、腹膜内的、鼻内的、肠内的、局部的、舌下的、阴道的、眼的、肺的，或直肠的方式。口服进入一般用于大多数需要本发明的化合物的情况。对于急性治疗，优选的被规定为给予静脉注射或输注。对于维持疗法(maintenanceregimen)，口服途径或非经肠的，如肌内或皮下的途径是优选的。
根据一个实施方案，提供的组合物包含本发明的化合物，或其类似物、衍生物，或变体，还包含清蛋白，更详细地，该组合物包含本发明的化合物、一种药学上可接受的载体及0.1-1.0％的清蛋白。清蛋白起缓冲液的作用且提高所述化合物的溶解度。在一方面，不加入清蛋白。
在一实施方案中，对实施本发明有用的药物组合物可在1纳克/千克/天和100毫克/千克/天间的剂量被给药递送。在另一实施方案中，对实施本发明有用的药物组合物可在1纳克/千克/天和100克/千克/天间的剂量被给药递送。
有用的药学上可接受的载体包括，但不限于：丙三醇、水、盐水、乙醇，及其他药学上可接受的盐溶液例如磷酸盐及有机酸的盐。这些及其他药学上可接受的载体的例子被描述于Remington′s Pharmaceutical Sciences(1991，Mack Publication Co.，New Jersey)。
可按无菌注射水或油混悬剂或溶液的形式制备、包装，或销售药物组合物。这种混悬剂或溶液可根据已有技术配制，且可包括，除活性成分外，另外的成分如分散剂、润湿剂、或此处描述的悬浮剂。制备这样的无菌可注射的剂型可使用无毒注射可接受的稀释剂或溶剂，例如：水或1，3-丁二醇。其他可接受的稀释剂和溶剂包括，但不限于：林格氏液、等渗氯化钠溶液，及固定油类例如合成的甘油单酯或甘油二酯。
使用任何此处描述的方法确定的化合物可被配制并向受治疗者进行给药治疗此处描述的任何疾病或病症。然而，本发明的化合物的使用不应被解释为仅包括此处描述的疾病和病症。优选地，受治疗者为人类。
此处描述的药物组合物的剂型可通过在药物学领域中任何已知的或将来发展的方法进行制备。一般而言，这样的制备方法包括将活性成分与载体或一或多种其他助剂结合的步骤，并接着，如果需要或期望的话，产品被成形并包装成理想的单或多剂量单元。
尽管此处提供的药物组合物的描述主要涉及适于向人类进行处方给药的药物组合物，但将被技术人员理解的是这样的组合物广泛适于向各种动物给药。
很好理解的是适于向人类给药的药物组合物的修饰以致使该组合物适于向各种动物给药，且如果需要，普通的兽药学家可仅通过普通实验设计并完成这样的修饰。进行本发明的药物组合物给药的受治疗者意在包括，但不限于：人类和其他灵长类，及哺乳动物，包括商业上适当的哺乳动物例如：牛、猪、马、羊、猫及狗。
本发明的药物组合物可按散装制备、包装，或销售，作为单次单位剂量或多次单位剂量。如用于此处的，“单位剂量”为包含预定量的活性成分的药物组合物的个别量。活性成分的量一般等于将向受治疗者进行给药的活性成分的剂量，或这样的剂量的适当的一部分如例如：这样的剂量的一半或三分之一。
在本发明的药物组合物中，活性成分、药学上可接受的载体，及任何另外的成分的相对含量将根据被治疗的受治疗者身份、尺寸(size)，及健康状况而变化，且还取决于所述组合物的给药途径。举例来说，该组合物可含有0.1％和100％(w/w)间的活性成分。
除活性成分外，本发明的药物组合物可进一步包含一或多种另外的药物活性剂。特别包括另外的试剂，包括止吐药和清除剂例如氰化物和氰酸盐清除剂。
本发明的药物组合物的控释或缓释剂型可使用常规技术制得。
有时，可作为减慢或控制释放一或多种在其中使用的活性成分而提供将被使用的剂量形式，例如：羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、可渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体，或微球或其组合，以在变化的比例中提供理想的释放特征。对那些本领域普通技术人员已知的合适的控释剂型，包括那些此处描述的，可易于选作与本发明的药物组合物一起使用。适于口服给药的单次单位剂量形式，例如：片剂、胶囊、软胶囊及锭是适于控释的，被包括在本发明中。
大部分控释剂型被设计为最初释放一定量的药物促进产生期望的治疗效果，并逐渐且连续释放其他量的药物以在一段延长的时间维持治疗效果的这种水平。为了维持药物在体内的这种恒定水平，该药物必须以将代替从身体代谢和排泄的药物量的速率从剂量形式中释放。
可通过许多诱导物，例如：pH值、温度、酶、水，或其他生理条件或化合物刺激控释活性成分。
本发明的药物制剂的粉末和颗粒制剂可使用已知的方法制备。这样的剂型可直接向受治疗者给药，例如：用于形成片剂、填充胶囊、或通过向其加入水或油的赋形剂来制备水或油混悬剂或溶液。这些剂型各自还可含有分散剂或润湿剂、悬浮剂及防腐剂中的一或多种。另外的辅料，例如填充剂和甜味剂、矫味剂，或着色剂，也可包括在这些剂型中。
如用于此处的，“油状”液体是一种包括含碳液体分子且比水显示较少极化特征的液体。
适于口服的本发明的药物组合物的剂型可按不连续固体剂量单位形式进行制备、包装，或销售，所述不连续固体剂量单位包括，但不限于：片剂、硬或软胶囊、扁囊剂、药片，或锭剂，其各自含有预定量的活性成分。其他适合口服给药的剂型包括，但不限于：粉末或颗粒制剂、水或油混悬剂、水或油溶液、糊剂、凝胶剂、牙膏、漱口剂、包衣、口服灌洗剂，或乳剂。术语口服灌洗剂和漱口剂被在此处互换使用。
含有活性成分的片剂可例如任选与一或多种另外的成分经由压制或模制该活性成分制得。压制片剂可经由在合适的装置中压紧而制备，处于自由流动形式的活性成分例如粉末和颗粒制剂，任选地与一或多种粘合剂、润滑剂、赋形剂、表面活性剂及分散剂混合。模制片可通过在合适的装置中模制所述活性成分、药学上可接受的载体的混合物及至少润湿该混合物的足够的液体制得。用于生产片剂的药学上可接受的辅料包括，但不限于：惰性稀释剂、粒化剂和崩解剂、粘合剂及润滑剂。已知的分散剂包括，但不限于：马铃薯淀粉及淀粉羟乙酸钠。已知的表面活性剂包括，但不限于：十二烷基硫酸钠。已知的稀释剂包括，但不限于：碳酸钙、碳酸钠、乳糖、微晶纤维素、磷酸钙、磷酸氢钙及磷酸钠。已知的粒化剂和崩解剂包括，但不限于：玉米淀粉和海藻酸。已知的粘合剂包括，但不限于：明胶、阿拉伯胶、预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮及羟丙基甲基纤维素。已知的润滑剂包括，但不限于：硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅及滑石。
片剂可为非包衣的或它们可使用已知方法进行包衣以实现在受治疗者的胃肠道中延迟崩解，从而提供活性成分的持续释放和吸收。举例来说，材料例如单硬脂酸甘油酯和甘油二硬脂酸酯可用于包衣片剂。进一步举例来说，可使用描述于美国专利第4,256,108；4,160,452；与4,265,874号中的方法对片剂进行包衣以形成渗压控释片。片剂也可包含甜味剂、矫味剂、着色剂、防腐剂，或这些的一些结合以提供药学上的精致且适口的制剂。
含有活性成分的硬胶囊可使用生理学上可降解的组合物例如明胶制得。这样的硬胶囊含有活性成分，且还可含有另外的成分，包括例如：惰性的固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙，或高岭土。
含有活性成分的软明胶胶囊剂可使用生理学上可降解的组合物例如明胶制得。这样的软胶囊包含活性成分，其可与水或油介质例如花生油、液状石蜡，或橄榄油混合。
适于口服给药的本发明的药物组合物的液态剂型可按液体形式或意在使用前与水或其他合适的赋形剂重配的干燥产物形式，被制备、包装及销售。
可注射的剂型可按单位剂量形式，如在安瓿或在含有防腐剂的多剂量容器中被制备、包装，或销售。用于非经肠给药的剂型包括，但不限于：混悬液、溶液、在油或水的赋形剂中的乳剂、糊剂，及可植入的控释或可生物降解的剂型。这样的剂型还可包括一或多种另外的成分，包括但不限于：悬浮剂、稳定剂，或分散剂。在非经肠给药的剂型的一个实施方案中，活性成分被以干燥(即：粉末或颗粒)形式提供用于在重配的组合物非经肠给药前与合适的赋形剂(如：无菌无热原的水)进行重配。
本发明的药物组合物可按适于口腔含化给药的剂型被制备、包装，或销售。这样的剂型可以例如按常规方法制得的片剂或锭剂的形式，或可例如0.1至20％(w/w)的活性成分，该平衡包括口服可溶解的或可降解的组合物及，任选地，一或多种此处描述的另外的成分。可替换地，适于口腔含化给药的剂型可包含含有活性成分的粉末或雾化的或粉化的溶液或悬浮液。这样的粉末的、雾化的，或雾化的剂型，当被分散时，优选地具有从约0.1至约200纳米范围的平均粒径或微滴尺寸，且还可包含一至多种此处描述的另外的成分。
如用于此处的，“另外的成分”包括但不限于下列的一或多种：辅料；表面活性剂；分散剂；惰性稀释剂；粒化剂和崩解剂；粘合剂；润滑剂；甜味剂；矫味剂；着色剂；防腐剂；生理学上可降解的组合物如明胶；水性赋形剂及溶剂；油性赋形剂及溶剂；悬浮剂；分散剂或润湿剂；乳化剂、缓和剂；缓冲剂；盐；增稠剂；填充剂；乳化剂；抗氧化剂；抗生素；抗真菌剂；稳定剂；及药学上可接受的聚合或疏水物质。参见Genaro，ed.，1985，Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.；Easton，PA，其被在此引作参考。
该化合物可向受治疗者每天几次的频繁给药，或可较不频繁的，如：一天一次、一周一次、每两周一次、一月一次，或甚至更不频繁地，如：每几个月一次或甚至一年一次或更少。服药频率对技术人员将是显而易见的，且将取决于许多因素，例如但不限于：正被治疗的疾病的类型和严重度、受治疗者的类型及年龄等。
本发明也提供含有一或多种容器的药物包或试剂盒，所述容器被本发明的药物组合物的一或多种成分装满。根据一实施方案，提供的试剂盒用于治疗需要免疫调节的受治疗者。优选地，该受治疗者为人类。在一实施方案中，所述试剂盒含有一或多种本发明的S1P类似物，且也可包括一或多种已知的免疫抑制剂。这些药物可被包装在多种容器中，如：小瓶、试管、微孔板、瓶子等。其他试剂如：阳性对照样品、阴性对照样品、缓冲液、细胞培养基等，可被包含在单独的容器中，且可配以试剂盒。优选地，该试剂盒也包括使用指导。
尽管任何类似或等同与那些此处描述的方法可用于本发明的实施或试验中，但优选的方法和材料被在此描述。
本领域技术人员将易于理解本发明很好地适于实现所述目标且得到所述的，以及其固有的结果和好处。本发明可被体现为其他不背离其主旨或本质属性的具体形式，且因此，应进行参考所附的权利要求，而不是前面的说明书来指示本发明的范围。
实施例
本发明现参考下列实施例进行描述。这些实施例仅为说明的目的提供，且本发明应绝非被解释为限制于这些实施例，而更应被解释为作为在此提供的教导的结果，包括显而易见的任何或全部变换。
实施例1-SC-2-71对增殖的影响
在NCI抗癌药物开发计划(Anticancer Drug Development Program)中，评估SC-2-71抵抗人类培养细胞系。下列表2中提供的数据显示SC-2-71为结肠癌增殖的有效抑制剂，具有从68nM至4μM范围的抗增殖活性。
这包括原发性肿瘤、远转移及腹水的结肠癌瘤细胞的有效抑制。
表2用SC-2-71治疗的人类结肠细胞系的GI50总计。
化合物   GI50数据(μM)
  HT29    COLO205     HCC-2998    HCT-116     HCT-15     KM12     SW-620
SC-2-71长春新碱a5FUa   10.116.7    0.90.127.2     0.0680.111.4    0.50.124.0     0.40.145.8     20.1211.1     40.1126.2
aNCI数据。  5FU＝5-氟尿嘧啶
此外，III级肿瘤细胞(HCT116)也被显著抑制(GI50＝500nM)。与5-FU(目前被认可针对III级结肠癌)相比，在抑制人类结肠癌细胞系方面，SC-2-71明显更有效。SC-2-71具有与长春新碱，一种众所周知的抗有丝分裂剂相比类似的效能。总之，该数据确立了SC-2-71对抗人类培养的结肠癌细胞的治疗学相关的抗增殖活性。
而且，如从美国国家癌症研究所(NCI)得到的GI50数据表明的及图1所呈现的，SC-2-71也显示了对宽范围的肿瘤细胞系的毒性。最小的柱形代表SC-2-71对其具有最有效的抗增殖效应的细胞系。一些有趣的发现是明显的。首先，在纳摩尔范围(最低GI50(结肠HCC2998)＝68纳摩尔)中，SC-2-71可有效抑制几种类型的癌瘤。第二，癌瘤细胞系对SC-2-71有差别的反应表明SC-2-71不是对所有细胞类型都有毒的(即：一些GI50大于100μM)。第三，SC-2-71不是像沙利度胺那样非要代谢活化以具有抗癌瘤活性，因为当它被应用于癌瘤细胞时，是直接有毒的。
在基于表型的细胞筛选(图2)中，检测到SC-2-71的微管破坏效应。观察到SC-2-71引起分裂间期微管网络的显著重组，类似于长春碱的效应。而赋形剂处理的细胞显示正常的丝状微管排列(图2)，SC-2-71引起细胞微管的浓度依赖的丧失。这种效应与从其他微管解聚剂观察到的效应一致。除微管丧失外，用SC-2-71处理的细胞导致广泛的微核化。这也是微管破坏化合物的一个标志。分裂间期微管的解聚是细胞对相对高浓度的微管破坏剂例如长春花碱的标准反应。然而，大量的证据暗示在最低的有效细胞毒浓度，这些化合物中断正常的微管动力学(且不在微管蛋白聚合物中变化)的能力引起有丝分裂停止和随后的细胞凋亡(Jordan，M.A.，Curr.Med.Chem.2：1-17，2002)。
在不引起分裂间期微管显著变化的浓度，SC-2-71引发有丝分裂的蓄积及形成异常的有丝分裂纺锤体的能力在A-10和Hela细胞中是明显的。在Hela细胞中，SC-2-71在低的微摩尔级浓度引起异常的有丝分裂纺锤体形成及有丝分裂蓄积(图3)。
使用流式细胞计技术确定SC-2-71对细胞周期进程的影响。MDA-MB-435细胞用3μMSC-2-71处理18小时，用Krishan’s试剂染色，且进行DNA含量分析。其结果(图4)显示了与中断正常的有丝分裂纺锤体功能及有丝分裂停止相一致的显著的有丝分裂的蓄积。
如表4中所示，SC-2-71的抗增殖活性通过使用SRB测定进行评估，且其被发现具有优良的对抗参比细胞系——MDA-MB-435的潜能。SC-2-71的类似物被试验其破坏微管的能力和对抗MDA-MB-435的潜能。这些微管蛋白解聚研究显示SC-2-71有效地抑制微管蛋白聚合(在5μM为50％)。在表4中提出了具有微管破坏活性的SC-2-71的几种类似物的活性，如在30μM超过50％的微管丧失所确定的。该数据表明SC-2-71的某些衍生物具有相当高的抗微管活性(见化合物SC-5-87和SC-5-121)。
化合物     细胞(IC50μM)     (表达Pgp)(IC50μM)  Rr值 微管活性(解聚％)
 SC-2-71SC-4-283HAMEL4SC-5-87SC-5-121     0.61±0.10.90±0.31.95±0.40.26±0.020.6±0.1     1.80±0.113.19±0.230.76±0.010.88±0.03  2.952.02.91.2 在5μM为50％在5μM为50％在5μM为50％在5μM为90％在5μM为90％
抗微管/抗血管生成化合物对抗Pgp的能力可提供治疗耐药肿瘤的重要优势。抑制Pgp表达细胞系NCI/ADR增殖的SC-2-71类似物的能力被通过表4中提供的数据表示。相对耐药度(Rr)值可通过用敏感细胞系的IC50除耐药细胞系的IC50计算。紫杉醇在NCI/ADR(Pgp表达)与MDA-MB-435(Pgp缺陷)的细胞系中的Rr值为827(Tinley等人，CancerRes.63：1538-1549，2003b)。本SC-2-71类似物的Rr值为从1.3到2.9的范围，有力提示了它们是Pgp转运的弱底物，且因此应为更有效的抵抗Pgp介导的多药耐药的试剂。
实施例2-SC-2-71的比较分子场分析(CoMFA)及微管蛋白聚合。
CoMFA是确定空间与静电分子性质与生物学数据之间重要关系的有效的基于配体的方法学发现。已开发的β-微管蛋白CoMFA导致预测微管聚合及用于与一大组β-微管蛋白抑制剂结合的[3H]秋水仙碱模型(Brown等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry(生物有机和药物化学)，8：6：1433-1441，2000)。该研究产生了针对包括考布他汀、秋水仙碱及鬼臼毒素等多种结构类型的首个预测模型。新近，这种CoMFA模型被用于确定和预测SC-2-71的β-微管蛋白解聚活性。该CoMFA模型预测SC-2-71将成为一种有效的微管蛋白聚合抑制剂，正如先前对于母体化合物HAMEL4报道的(Hour等人，Journal of Medicinal Chemistry，43：23：4479-87，2000)。
SC-2-71抑制β-微管蛋白聚合
测试SC-2-71的类似物对于破坏微管的能力，及对抗MDA-MB-435的潜能。这些微管蛋白解聚研究显示SC-2-71有效地抑制微管蛋白聚合(在5μM为50％)。在表4中提出了具有微管破坏活性的SC-2-71的几种类似物的活性，如在30μM超过50％的微管丧失所确定的。该数据表明SC-2-71的某些衍生物具有相当高的抗微管活性(见化合物SC-5-87和SC-5-121)。
一般认为，对于SC-2-71治疗的应答细胞系的抗增殖活性，是由于在应答细胞中微管蛋白同种型表达的不同。事实上，蛋白组学研究显示III级微管蛋白(βIII)在HT29结肠癌细胞中被向上调节(Braguer等人，BritishJournal of Cancer，80(8)：1162-8，1999)。这种细胞系对SC-2-71非常敏感(GI50＝1μM)。
实施例3-研究SC-2-71作用机理
在β-微管蛋白(牛脑)和βIII(人类)的X射线衍射结构序列间存在96％的序列同源性(同一性)(见图5)。就这种高度的同源性水平，我们着手开发人类βIII的蛋白质模型(图6B)。使用SYBYL中的BIOPOLYMER模块，我们将图5中的序列穿线进报道的X射线衍射结构以产生βIII人类微管蛋白的同源性模型(图6)。我们接着采用我们的βIII的同源性模型，并使用SYBYL中的FlexX/C-Score模块柔性对接SC-2-71至其中(FlexX被在德国国家信息技术研究中心(German National ResearchCenter for Information Technology)(GMD)开发，且其被Tripos Inc.，St.Louis MO分销；www.tripos.com/software/flexx.html)。SC-2-71正好对接进入靠近紫杉醇和秋水仙碱结合位点的最大的氨基酸差异的区域中(图6)。根据X射线衍射结构的同源性的重叠，显示靠近紫杉醇与秋水仙碱结合位点的βIII蛋白质中氨基酸残基的变化能对SC-2-71赋予选择性结合。在酪氨酸36与SC-2-71的氨基部分之间记录了一个重要的氢键。对βIII微管蛋白的预测的结合亲和力的比较提示了SC-4-283＞SC-2-71的等级次序。这个次序通过表4中的微管蛋白解聚实验在实验上被确定。
此处描述的该模型被用于定制并设计SC-4-283-SC-2-71的一种潜在的光亲和性配体(图7)。此酮为在几埃内的His28、Arg369，与Lys372的侧链。因此，这些氨基酸可提供对于形成亚胺的潜在反应位点。带着这个意向，我们合成了SC-4-283作为SC-2-71的二苯甲酮光亲和标记物，企图解释并确定SC-2-71的结合区域。我们评估SC-4-283对于微管蛋白聚合的抑制，并正如我们预料的，发现其具有与SC-2-71有关的改善的抑制活性(表4)。我们的模型使我们1)在预测对β-微管蛋白亲和力的配体排列上，指定我们新的基于配体的合成的优先顺序，并2)设计潜在的亲和标记物，并3)提出标记、消化(digest)并序列分析以验证我们的假设。
实施例4-SC-2-71在体外和体内对内皮细胞增殖的抑制效应
不希望被任何具体理论束缚，此处描述的策略和实验属于开发同时抑制内皮细胞和癌瘤细胞的抗癌策略。靶向细胞微管的化合物最近已被发现显示抗血管生成活性且这可促成它们的抗肿瘤和抗癌瘤效能(Miller等人，J.Clin.Oncol.19：1195-1206，2001)。紫杉烷、紫杉醇及多西紫杉醇、长春碱、长春新碱及2-甲氧基雌二醇都具有体内抗血管生成的活性。SC-2-71抑制人类微血管内皮细胞(HMEC；20μM的IC50)和人类脐静脉内皮细胞(HUVEC；1.6μM的IC50)增殖(见表5)。接着检验了SC-2-71在体内模型中抑制血管生成的能力。
表5 SC-2-71在内皮细胞增殖上的抑制效应。
  化合物     HMECbIC50(μM)   HUVECcIC50(μM)
  SC-2-71     20±5   1.66±0.5
  a所有实验进行三次，且±值代表SEMb人类微血管内皮细胞c人类脐静脉内皮细胞
SC-2-71抑制在鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)模型上血管的生长。
SC-2-71(100μM)与对照相比(图8，板A)，在体内抑制血管生长的转译模型(CAM，图8，板B和C)。这有力地确立了SC-2-71具有抗血管生成的活性。此外，其提出关于βIII微管蛋白在HMEC中表达水平的问题。
就SC-2-71得到的结果摘要如下：
1)SC-2-71为结肠癌增殖的有效抑制剂，具有从68nM到4μM范围的抗增殖活性；
2)与5-FU(目前被许可针对III期结肠癌)相比，SC-2-71在抑制人类结肠癌细胞系上明显更有效；
3)SC-2-71为一种微管解聚剂；
4)SC-2-71引起分裂间期微管网络的明显重组，类似于长春碱的效应；
5)SC-2-71引起在低微摩尔浓度下，形成异常的有丝分裂纺锤体和有丝分裂的蓄积；
6)SC-2-71对于经Pgp的转运为弱底物；
7)开发了βIII人类微管的同源性模型，并用于1)区分合成的优选次序，及2)设计潜在的光亲和标记物。
8)合成SC-4-283作为SC-2-71的二苯甲酮光亲和标记物，并发现其也为微管蛋白聚合的有效抑制剂。
9)SC-2-71抑制人类微血管及脐静脉内皮细胞的增殖。
10)SC-2-71在血管生成的体内模型中抑制血管的生长。
实施例5-SC-2-71及衍生化合物的合成
根据下列图解，通过缩合邻氨基苯甲酸和适当取代的苯甲醛衍生物，如图解1所示合成SC-2-71及类似物。无水乙醇重结晶粗制的固体，得到列出的纯品。
图解1.SC-2-71及类似物的合成路线
为优化SC-2-71而设计的化合物。
其他化合物包括：
Figure A20058002457500523
Figure A20058002457500531
及
Figure A20058002457500535
1H NMR，13C NMR，NCl：60-细胞。
上述化合物也全部具有令人瞩目的体外数据说明它们的抗结肠癌和乳腺癌的效应。此处描述的各化合物也为有力的微管蛋白抑制剂并置换3H-秋水仙碱(数据未显示)。
许多为完成SC-2-71的类似物合成所需的起始醛类不是市售易得的。下面提供几种这些重要中间体合成的简短概要。
图解2.
实施例6-其他合成
提出了用乙缩醛保护4-溴苯甲醛42合成重要的合成中间体4-甲酰基苯硼酸44的方法。得到的乙缩醛将被转化为硼酸三甲酯并脱保护得到硼酸44。关键的醛47和48将在Suzuki偶合条件下使用44及合适的取代碘苯得到(图解2)。
图解3.
Figure A20058002457500542
提出使用改良的Castro-Stephens/Sonogashira偶合4-碘苯甲醛与三甲基硅烷乙炔(图解3)来合成4-乙炔基苯甲醛51。室温下，在甲醇中用碳酸钾处理这种醛应得到醛51。合成醛57(4-苯甲酰基苯甲醛)的设计包括还原4-溴二苯甲酮52，并用TBS保护得到的二级醇53以生成54。在54甲酰化后，我们将脱保护并氧化56至最终的醛57(图解4)。以这种相同的方式，我们设计安置甲酰基到芳基溴化物58上以生成59(图解5)。
图解4.
图解5.
Figure A20058002457500552
图解6.第二代类似物62-70的合成。
Figure A20058002457500553
将通过使用与对SC-2-71(图解1)描述相同的步骤完成这些类似物的合成。这也将需要缩合适合的醛(如上文概要的)。
图解7.不饱和喹唑啉酮的合成
预计邻氨基苯甲酰胺71和4-联苯甲醛72的一锅缩合反应以完成此合成的靶(图解7)。该反应将为衍生化可高度适用。
图解8.四氟喹唑啉酮的合成
四氟喹唑啉酮79将使用Boc保护的胺75的侧面正锂化(图解8)进行合成。在锂化后，我们将在THF中加入固体二氧化碳的浆体以形成76。这将得到期望的保护的邻氨基苯甲酸衍生物76。得到的羧酸将被转化为酰胺77并与4-联苯甲醛缩合得到最终化合物79。
图解9.碳电子等排体的合成
SC-2-71的碳电子等排体将经由亚胺缩合策略(图解9)被合成。这将包括形成合适的亚胺83。83对N，N-二乙基-2-甲基苯甲酰胺83的加成，将生成PMB保护的酰胺84。用含水CAN(硝酸高铈铵)脱保护将生成最终产物85。此化合物将用于进一步阐明在我们提出的NH-酪氨酸36相互作用中的胺氮的重要性。
图解10.刚性类似物(胺)的合成
Figure A20058002457500572
为合成刚性类似物94(图解10)，烯丙基基团加成至86将通过钯偶合反应完成。取代的酚87将被三氟甲磺酸化(triflated)，并接着联苯基的89将用于制备标准Suzuki偶合。加入MCPBA将生成环氧化物90。这被开环生成醇91。91与邻氨基苯甲酰亚胺(anthranilimide)的缩合将得到92。该醇与PBr3的溴化将生成93。93的环化将得到最终产物94。
图解11.刚性类似物(酰胺)的合成。
连接刚性类似物91的酰胺将通过N-苯甲基邻氨基苯甲酰亚胺与91的缩合被合成(图解11)。在溴代衍生物96中醇的转化及接着的环化将得到97。我们将通过97的容易的脱保护得到最终产物98。
图解12.SC-2-71的手性拆分。
在理解与β-微管蛋白的分子相互作用及其对细胞生长的影响中，评估SC-2-71的对映选择作用是非常重要的。我们已设计了简单的图解进行拆分SC-2-71的对映异构体(图解12)。使用苯甲基保护的99，我们将加入手性硅氧烷100以生成101。101的脱保护和102在手性柱上的拆分将产生两种分离的非对映异构体A和B。该手性衍生剂将使用TBAF分开以得到各自的对映异构体(图解12)。
此处引用的每个专利、专利申请及出版物的公开被因此在此引入其全部内容作为参考。本领域技术人员将理解本发明的组合物与方法和现有技术的组合物与方法相比的优势是与解释该优越结果的理论的生理学上的准确度无关的。
标题被在此包括，用作参考并帮助定位某些部分。这些标题不是意在限制描述于其下的内容的范围，且这些内容可在整个说明书各处的其他部分具有适用性。
被使用但不在此描述的其他方法是众所周知的，且在临床的、化学的、细胞的、组织化学的、生化的、分子生物学、微生物学及重组DNA技术领域中的普通技术人员的能力之内。
提供公开的实施方案的描述是为了使任何本领域技术人员能够制得或使用本发明。对这些实施方案的各种修饰将对于那些本领域技术人员而言是显而易见的，且此处确定的一般原则可应用于其他实施方案中，而不偏离本发明的主旨或范围。所附的权利要求意在被解释为包括全部这样的实施方案及等效变化。因此，本发明不是意在限制在此显示的实施方案，而将被给予具有在此公开的原则及新颖的特征的最宽的范围。

Claims (46)

1.一种药物组合物，其包括药学上可接受的载体和具有式I的通式结构的化合物，或其类似物、衍生物，或变体：
Figure A2005800245750002C1
其中R1、R3和R4独立地选自NO2、H、卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C5-C7芳基，一、二或三氯，和一、二或三甲基，或R3和R2被与它们连接的原子连在一起形成任选取代的杂环稠环，或R3和R4被与它们连接的原子连在一起形成任选取代的环烷基稠环；
X选自NR5、-(NH(CH2)n)-、CH2、CHR5及CO；其中n为1或2；
Z选自键、O、NH、S、CO、COO、CH2O、CH2NH、CONH、C1-C4烷基、C1-C4链烯基和C1-C4炔基；及
R2和R5独立地选自H、卤素、C5-C6芳基、C1-C4烷基、C1-C4链烯基及C1-C4炔基、或R3和C5被与它们连接的原子连在一起形成任选取代的杂环稠环。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述化合物为下式化合物或其类似物、衍生物，或变体
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述类似物、衍生物，或变体选自下式化合物：
芳基取代(稠环)，
Figure A2005800245750003C2
苯基类似物/电子等排体，
Figure A2005800245750003C3
联苯刚性类似物，
间隔基插入，
Figure A2005800245750003C5
酰胺/胺取代，
Figure A2005800245750004C1
刚性类似物(酰胺键的)
                    ，
刚性类似物(胺)，
手性类似物，
扩环，
芳基取代(联苯)，
Figure A2005800245750005C2
基团同系物，
Figure A2005800245750005C3
四氟，
Figure A2005800245750006C1
和
4.根据权利要求1所述的组合物，其中：
R1、R3和R4独立地选自H、卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基及C5-C6芳基；
X选自NR5、-(NH(CH2)n)-、CH2及CO；其中n为1或2；
Z选自键、O、NH、S、CO、C1-C4烷基、C1-C4链烯基，和C1-C4炔基；及
R2和R5独立地选自H、卤素、C5-C6芳基、C1-C4烷基、C1-C4链烯基及C1-C4炔基。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中：
R1、R3和R4独立地选自H、卤素及C1-C4烷基；
X选自NR5及CO；
Z选自键、CO和C1-C4烷基；及
R2和R5独立地选自H、卤素、C5-C6芳基、C1-C4烷基、C1-C4链烯基及C1-C4炔基。
6.一种药物组合物，其包括药学上可接受的载体和具有通式结构的化合物：
Figure A2005800245750007C1
其中R1、R3和R4独立地选自H、卤素和C1-C4烷基；
X选自NR5、-(NH(CH2)n)-、CH2及CO；其中n为1或2；且
R2和R5独立地选自H、卤素、C5-C6芳基、C1-C4烷基、C1-C4链烯基及C1-C4炔基。
7.一种药物组合物，其包括药学上可接受的载体和具有下列通式结构的化合物：
其中R1、R3和R4独立地选自H、卤素和C1-C4烷基；
X选自NR5、-(NH(CH2)n)-、CH2及CO；其中n为1或2；且
R2和R5独立地选自H、卤素、C5-C6芳基、C1-C4烷基、C1-C4链烯基及C1-C4炔基。
8.一种药物组合物，其包括药学上可接受的载体和具有下列通式结构的化合物：
Figure A2005800245750008C1
其中R1、R3和R4独立地选自H、卤素和C1-C4烷基；及
R2和R5独立地选自H、卤素、C1-C4烷基及C5-C6芳基。
9.一种在需要治疗的受治疗者中治疗癌瘤的方法，所述方法包括向所述受治疗者进行含有治疗有效量的至少一种权利要求1所述的化合物的药物组合物的给药，从而在受治疗者中治疗癌瘤。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述癌瘤选自：多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、皮肤癌、黑素瘤、胰腺癌、结肠直肠癌、肾癌、中枢神经系统癌、白血病、非小细胞癌及肺癌。
11.一种在需要治疗的受治疗者中治疗癌瘤的方法，所述方法包括向所述受治疗者进行含有治疗有效量的至少一种权利要求2至8任一项中所述的化合物的药物组合物的给药，从而在受治疗者中治疗癌瘤。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述受治疗者为人类。
13.根据权利要求9所述的方法，其中所述受治疗者为人类。
14.根据权利要求9所述的方法，其中所述至少一种化合物破坏β-微管蛋白聚合。
15.根据权利要求9所述的方法，其中所述至少一种化合物抑制血管生成。
16.根据权利要求9所述的方法，其中所述至少一种化合物抑制P-糖蛋白介导的多药耐药的癌瘤。
17.根据权利要求9所述的方法，其中所述癌瘤包括突变型p53蛋白。
18.根据权利要求9所述的方法，其中所述药物组合物的给药途径选自：局部的、口服的、颊的、静脉内的、肌内的、动脉内的、髓内的、鞘内的、心室内的、经皮的、皮下的、腹膜内的、鼻内的、肠内的、舌下的、阴道的、眼的、肺的及直肠的。
19.根据权利要求9所述的方法，其中所述药物组合物还包括治疗有效量的已知的化学治疗剂。
20.根据权利要求9所述的方法，其中所述至少一种化合物抑制癌瘤细胞增殖。
21.根据权利要求9所述的方法，其中所述至少一种化合物抑制内皮细胞增殖。
22.一种在需要其的受治疗者中治疗与血管生成关联的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受治疗者进行含有治疗有效量的至少一种权利要求1所述的化合物的药物组合物的给药，从而在受治疗者中治疗与血管生成关联的疾病或病症。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述与血管生成关联的疾病或病症选自：癌瘤、类风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、角膜移植排斥、新生血管性青光眼和晶状体后纤维组织增生、流行性角膜结膜炎、维生素A缺乏、隐形眼镜过度佩戴、异位性角膜炎、上缘角膜炎、翼状胬肉干燥性角膜炎、干燥综合症、酒渣鼻、phylectenulosis、梅毒、分枝杆菌感染、脂质变性、化学灼伤、细菌溃疡、真菌溃疡、单纯疱疹感染、带状疱疹感染、原虫感染、卡波西肉瘤、蚕食性角膜溃疡、Terrien′s角膜边缘性变性、边缘性角质层分离、创伤、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、多动脉炎、韦格纳结节病、巩膜炎、史蒂文斯-约翰逊病、类天疱疮、放射状角膜切开术、角膜移植排斥、黄斑变性、镰状细胞贫血、肉样瘤、梅毒、弹性假黄色瘤、佩吉特病、静脉闭塞、动脉闭塞、颈动脉闭塞性疾病、慢性葡萄膜炎/玻璃体炎、分枝杆菌感染、莱姆病、系统性红斑狼疮、早产儿视网膜病、青年性视网膜血管病、白塞病、引起视网膜炎或脉络膜炎的感染、拟眼组织胞浆菌病、贝斯特病、近视、眼凹、施塔加特病、扁平部睫状体炎、慢性视网膜剥离、高粘滞综合症、弓形虫病、创伤及激光后并发症。
24.一种在需要治疗的受治疗者中治疗与血管生成关联的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受治疗者进行含有治疗有效量的至少一种权利要求2至8中任一项所述的化合物的药物组合物的给药，从而在受治疗者中治疗与血管生成关联的疾病或病症。
25.根据权利要求13所述的方法，其中所述受治疗者为人类。
26.一种抑制血管内皮细胞增殖的方法，所述方法包括将所述细胞与有效量的权利要求1至8中任一项的组合物接触。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述内皮细胞选自微血管内皮细胞、动脉内皮细胞及静脉内皮细胞。
28.根据权利要求26所述的方法，其中所述内皮细胞为人类内皮细胞。
29.一种抑制癌瘤细胞增殖的方法，所述方法包括将所述细胞与有效量的权利要求1至8中任一项的组合物接触。
30.一种制备SC-2-71及其类似物的方法，所述方法包括图解1的合成路线：
31.一种SC-2-71的光亲和标记物
所述标记物具有下式结构：
SC-4-283
32.一种破坏细胞中微管聚合的方法，所述方法包括将所述细胞与下式化合物接触：
SC-4-283
Figure A2005800245750011C2
33.一种确定抑制或破坏微管聚合的
Figure A2005800245750011C3
的类似物的方法，所述方法包括：将细胞与测试类似物接触，并与未接触所述测试类似物的另外相同的细胞中的微管聚合水平比较所述细胞中的所述微管聚合水平，其中与未接触所述测试类似物的所述细胞中的所述微管聚合水平相比，与所述测试类似物接触的所述细胞中的较低的微管聚合水平是所述测试类似物抑制或破坏微管聚合的一个指征，从而确定抑制或破坏微管聚合的类似物。
34.一种根据权利要求33所述的方法确定的类似物。
35.一种确定抑制肿瘤生长的
Figure A2005800245750012C1
的类似物的方法，所述方法包括向有肿瘤的受治疗者进行测试类似物的给药，并与有未用所述测试类似物治疗的另外相同的肿瘤的受治疗者中的肿瘤生长水平比较所述受治疗者中的所述肿瘤生长水平，其中与未进行所述测试类似物给药的所述受治疗者中的所述肿瘤生长水平相比，在进行所述测试类似物给药的所述受治疗者中的较低的肿瘤生长水平是所述测试类似物抑制肿瘤生长的一个指征，从而确定抑制肿瘤生长的类似物。
36.一种根据权利要求35所述的方法确定的类似物。
37.一种确定抑制血管生成的
的类似物的方法，所述方法包括将鸡胚绒毛尿囊膜与测试类似物接触，并与未用所述测试类似物处理的另外相同的所述鸡胚绒毛尿囊膜中的血管生长水平比较所述鸡胚绒毛尿囊膜中的所述血管生长水平，其中与未进行所述测试类似物给药的所述鸡胚绒毛尿囊膜中的所述血管生长水平相比，进行所述测试类似物给药的所述鸡胚绒毛尿囊膜中的较低的血管生成水平是所述测试类似物抑制血管生成的一个指征，从而确定抑制血管生成的类似物。
38.一种根据权利要求37所述的方法确定的类似物。
39.一种确定抑制细胞增殖的
Figure A2005800245750013C1
的类似物的方法，所述方法包括：将细胞与测试类似物接触，并与未接触所述测试类似物的另外相同的细胞的增殖水平比较所述细胞的所述增殖水平，其中与未接触所述测试类似物的所述另外相同的细胞的所述增殖水平相比，与所述测试类似物接触的所述细胞的较低的增殖水平是所述测试类似物抑制细胞增殖的一个指征。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述细胞为人类细胞。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述细胞为癌瘤细胞。
42.一种根据权利要求39所述的方法确定的类似物。
43.一种用于向受治疗者进行药物组合物的给药以治疗癌瘤或与血管生成关联的疾病或病症的试剂盒，所述试剂盒包括含有治疗有效量的至少一种权利要求1所述的化合物的药物组合物、涂药器及针对其使用的指导材料。
44.一种药物组合物，其包括药学上可接受的载体和具有下列结构通式的化合物
其中X1和X2独立地选自杂环、噻吩、吡啶、哌嗪、嘧啶、噻吩、呋喃、噁唑及咪唑，此外，其中X1和X2可独立地包含R1和R2，
其中R1和R2独立地选自NO2、H、卤素，及C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C5-C7芳基，一、二和三氯及一、二和三甲基(CH3)，及
R3和R4独立地选自H、卤素、C5-C6芳基、C1-C4烷基、C1-C4链烯基及C1-C4炔基。
45.根据权利要求44所述的组合物，其中所述X1为噻吩。
46.根据权利要求44所述的组合物，其中所述化合物为GMC-5-103：
Figure A2005800245750014C1
47.一种药物组合物，其包括药学上可接受的载体和具有下列结构通式的化合物
Figure A2005800245750014C2
其中R1和R2独立地选自NO2、H、卤素，及C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C5-C7芳基，一、二和三氯及一、二和三甲基(CH3)；及
R3和R4独立地选自H、卤素、C5-C6芳基、C1-C4烷基、C1-C4链烯基及C1-C4炔基。
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