CN1938046A - 能够与配体偶联的单甲基缬氨酸化合物 - Google Patents

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Abstract

制备耳抑素肽，包括MeVal－Val－Dil－Dap－去甲麻黄碱(MMAE)和MeVal－Val－Dil－Dap－Phe(MMAF)，通过各种接头包括马来酰亚胺癸酰基－val－cit－PAB将其连接于配体。得到的配体药物偶联物在体外和体内都有活性。

Description

能够与配体偶联的单甲基缬氨酸化合物
连续性
本申请要求2003年11月6日提交的美国临时专利申请号60/518,534；2004年3月26日提交的美国临时专利申请号60/557,116；2004年8月4日提交的美国临时专利申请号60/598,899；和2004年10月27日提交的美国临时专利申请号60/622,455的优先权；将其公开内容纳入本文作为参考。
1.发明领域
本发明涉及药物化合物，更具体说，涉及药物-接头-配体偶联物、药物-接头化合物和药物-配体偶联物，涉及包含它们的组合物，以及涉及用它们治疗癌症、自身免疫疾病或传染病的方法。本发明也涉及抗体-药物偶联物，涉及包括它的组合物，以及涉及用它治疗癌症、自身免疫疾病或传染病的方法。本发明也涉及在体外、原位和体内用抗体-药物偶联化合物诊断或治疗哺乳动物细胞，或相关疾病的方法。
2.发明背景
多年来，大量研究集中在提高药物或其它制剂向靶细胞、组织或肿瘤递送效率以实现最大疗效和最小毒性。虽然为开发在体内和体外将生物活性分子输入细胞的有效方法已作出许多努力，但是没有一种证明是令人完全满意的。优化药物与其胞内靶分子的结合，同时最大程度减少药物的胞内再分布(如再分布到邻近细胞中)常常是困难或无效的。
目前经胃肠道外给予患者的大部分药物不是靶向的，这导致这种药物全身递送给不需要它们的机体细胞和组织，常常引起不良反应。这可导致药物的不良副作用，常常限制可给予的药物剂量(如化疗(抗癌)，细胞毒，酶抑制剂和抗病毒或抗微生物药物)。比较而言，虽然口服给药被认为是方便和经济的给药模式，但一旦该药物被吸收进入全身循环系统中时，也可能对未受疾病影响的细胞产生相同的非特异性毒性问题。其它复杂情况包括口服生物利用度问题和药物在内脏中滞留问题，这使内脏与药物接触过久，从而有产生内脏毒性的风险。因此，开发(药物递送)方法的主要目标是使药物特异性靶向细胞和组织。这种治疗的益处包括避免将这种药物不合适地递送给其它细胞和组织，如未受感染的细胞而产生的全身生理效应。可通过使生物活性物质即活性代谢物在细胞内累积或保留的方法、化合物和制剂实现胞内靶向。
已建立了能靶向治疗癌症患者、免疫系统疾病患者和新生血管生成疾病患者的单克隆抗体治疗方法。
利用抗体-药物偶联物局部递送细胞毒性剂或细胞生长抑制剂，如癌症治疗中杀伤或抑制肿瘤细胞的药物(Syrigos和Epenetos(1999)AntiCancer Research 19：605-614；Niculescu-Duvaz和Springer(1997)Adv.Drg.Del.Rev.26：151-172；美国专利号4975278)理论上能使该药物分子靶向递送到肿瘤并在肿瘤细胞内累积，而全身给予这些非偶联药物制剂可能对正常细胞以及要清除的肿瘤细胞可能产生不可接受水平的毒性(Baldwin等，1986，Lancet(1986年3月15日)：第603-05页；Thorpe，1985，“在癌症治疗中细胞毒性药物的抗体运载体：综述”(Antibody Carriers Of Cytotoxic AgentsIn Cancer Therapy：A Review)，刊于《单克隆抗体′84：生物和临床引用》(MonoclonalAntibodies′84：Biological and Clinical Applications)，A.Pinchera等(编)，第475-506页)。因此，需要设法在最小毒性的情况下实现最大疗效。据报道，多克隆抗体和单克隆抗体可用于这些方案(Rowland等，1986，Cancer Immunol. Immunother.21：183-87)。用于这些方法的药物包括道诺霉素、多柔比星、甲氨蝶呤和长春地辛(Rowland等，1986，上述)。用作抗体-毒素偶联物中的毒素包括细菌毒素如白喉毒素，植物毒素如蓖麻毒蛋白，小分子毒素如格尔德霉素(Kerr等，1997，Bioconjugate Chem.8(6)：781-784；Mandler等(2000)Jour.of the Nat.Cancer Inst.92(19)：1573-1581；Mandler等(2000)Bioorganic & Med.Chem.Letters 10：1025-1028；Mandler等(2002)BioconjugateChem.13：786-791)，类美坦西醇(EP 1391213；Liu等，(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.USA93：8618-8623)和卡奇霉素(Lode等(1998)Cancer Res.58：2928；Hinman等(1993)CancerRes.53：3336-3342)。这些毒素可能通过微管蛋白结合、DNA结合或拓扑异构酶抑制等机制发挥其细胞毒性和细胞抑制效应(Meyer，D.L.和Senter，P.D.“用于癌症治疗的抗体药物偶联物的最新进展”(Recent Advances in Antibody-Drug Conjugates forCancer Therapy)刊于《药物化学年报》(Annual Reports in Medicinal Chemistry)，第38卷(2003)第23章，229-237)。一些细胞毒药物在与大抗体或蛋白受体配体偶联时倾向于失活或活性降低。
ZEVALIN_(伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)，Biogen/Idec)是一种抗体-放射性同位素偶联物，含有针对正常和恶性B淋巴细胞表面上发现的CD20抗原的鼠IgGlκ单克隆抗体和通过硫脲接头螯合剂连接的111In或90Y放射性同位素(Wiseman等(2000)Eur.Jour.Nucl.Med.27(7)：766-77；Wiseman等(2002)Blood 99(12)：4336-42；Witzig等(2002)J.Clin.Oncol.20(10)：2453-63；Witzig等(2002)J.Clin.Oncol.20(15)：3262-69)。虽然ZEVALIN具有抗B-细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)的活性，但在大多数患者中给药导致严重的和长时间的血细胞减少症。MYLOTARGTM(吉妥单抗(gemtuzumab ozogamicin)，Wyeth Pharmaceuticals)是一种抗体药物偶联物，含有连接于卡奇霉素的人CD33抗体，在2000年被批准用于注射治疗急性髓细胞白血病(Drugsof the Future(2000)25(7)：686；美国专利号4970198；5079233；5585089；5606040；5693762；5739116；5767285；5773001)。坎妥单抗(Cantuzumab mertansine)(Immunogen，Inc.)是一种抗体药物偶联物，含有通过二硫键接头SPP连接于类美坦西醇药物部分DM1的人C242抗体，已进入临床II期试验，用于治疗表达CanAg的癌症，如结肠癌、胰腺癌、胃癌等。MLN-2704(Millennium Pharm.，BZL Biologics，Immunogen Inc.)是一种抗体药物偶联物，含有连接于类美坦西醇药物部分DM1的抗-前列腺特异性膜抗原(PSMA)的单克隆抗体，正在开发为前列腺肿瘤的可能治疗药物。通过非二硫键接头SMCC将相同的类美坦西醇药物分子DM1连接于小鼠单克隆抗体TA.1(Chari等(1992)Cancer Research 52：127-131)。据报道，此偶联物的效能比相应的二硫键接头偶联物低200倍。本文中认为SMCC接头是“不可切割的”。
从海洋软体动物耳状截尾海兔(Dolabella auricularia)中分离了几种短肽化合物，发现它们有生物活性(Pettit等(1993)Tetrahedron 49：9151；Nakamura等(1995)Tetrahedron Letters 36：5059-5062；Sone等(1995)Jour.Org Chem.60：4474)。也制备了这些化合物的类似物，发现一些有生物活性(综述参见Pettit等(1998)《抗癌药物设计》(Anti-Cancer Drug Design)13：243-277)。例如，耳抑素(auristatin)E(美国专利号5635483)是海洋天然产物海兔毒肽10的合成类似物，该物质通过结合微管蛋白上的结构域而抑制微管蛋白聚合，其结合的结构域与抗癌药长春新碱相同(G.R.Pettit，(1997)Prog.Chem.Org.Nat.Prod.70：1-79)。海兔毒肽10、耳抑素PE和耳抑素E是具有4个氨基酸和C-末端酰胺的线性肽，4个氨基酸中三个是海兔毒肽类化合物独特的。
将耳抑素肽、耳抑素E(AE)和单甲基耳抑素(MMAE)、海兔毒肽的合成类似物偶联于：(i)嵌合单克隆抗体cBR96(对癌上Lewis Y特异)；(ii)对血液恶性肿瘤上CD30特异的cAC10(Klussman等(2004)，Bioconjugate Chemistry 15(4)：765-773；Doronina等(2003)Nature Biotechnology 21(7)：778-784；“能够偶联于配体的单甲基缬氨酸化合物”(Monomethylvaline Compounds Capable of Conjugation to Ligands”；Francisco等(2003)Blood 102(4)：1458-1465；美国公开专利2004/0018194；(iii)用于治疗表达CD20的癌症和免疫疾病的抗CD20抗体如利妥昔(RITUXAN)_(WO 04/032828)；(iv)用于治疗结肠直肠癌的抗EphB2抗体2H9和抗IL-8抗体(Mao等(2004)Cancer Research64(3)：781-788)；(v)E-选择蛋白抗体(Bhaskar等(2003)Cancer Res.63：6387-6394)；和(vi)其它抗CD30抗体(WO 03/043583)。
偶联于单克隆抗体的耳抑素E公开于Senter等，《美国癌症研究协会论文集》(Proceedings of the American Association for Cancer Research)，第45卷，摘要号623，2004年3月28日。
尽管有海兔毒肽类化合物及其类似物的体外研究数据，它们在获得疗效所需剂量下具有显著的全身毒性，这损害了它们在临床研究中的功效。因此，本领域明显需要毒性显著降低但仍有疗效的海兔毒肽/耳抑素衍生物。本发明解决了既往的这些和其它限制问题。
受体酪氨酸激酶ErbB家族是细胞生长、分化和存活的重要调节者。该受体家族包括4个不同成员，包括表皮生长因子受体(EGFR、ErbB1、HER1)，HER2(ErbB2或p185neu)，HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4或tyro2)。用人乳腺肿瘤细胞系SKBR3分析了一组抗ErbB2抗体的特征(Hudziak等，(1989)Mol.Cell.Biol.9(3)：1165-1172。用称为4D5的抗体获得最大抑制，能够抑制56％细胞的增殖。该组中其它抗体在此测定中抑制细胞增殖的程度较低。还发现抗体4D5能使ErbB2-过表达乳腺肿瘤细胞系对TNF-α的细胞毒作用敏感(美国专利号5677171)。在Fendly等(1990)CancerResearch 50：1550-1558；Kotts等(1990)In Vitro 26(3)：59A；Sarup等(1991)GrowthRegulation 1：72-82；Shepard等J.(1991)Clin.Immunol.11(3)：117-127；Kumar等(1991)Mol.Cell.Biol.11(2)：979-986；Lewis等(1993)Cancer Immunol.Immunother.37：255-263；Pietras等(1994)Oncogene 9：1829-1838；Vitetta等(1994)Cancer Research54：5301-5309；Sliwkowski等(1994)J.Bio.Chem.269(20)：14661-14665；Scott等(1991)J.Bio.Chem.266：14300-5；D′souza等Proc.Natl.Acad.Sci.(1994)9-1：7202-7206；Lewis等(1996)Cancer Research 56：1457-1465；和Schaefer等(1997)Oncogene 15：1385-1394中进一步特征分析了Hudziak等讨论的抗-ErbB2抗体。
在Tagliabue等Int.J Cancer 47：933-937(1991)；McKenzie等Oncogene4：543-548(1989)；Maier等Cancer Res.51：5361-5369(1991)；Bacus等MolecularCarcinogenesis 3：350-362(1990)；Stancovski等Proc.Natl.Acad.Sci.USA88：8691-8695(1991)；Bacus等Cancer Research 52：2580-2589(1992)；Xu等Int.J.Cancer53：401-408(1993)；WO94/00136；Kasprzyk等Cancer Research 52：2771-2776(1992)；Hancock等(1991)Cancer Res.51：4575-4580；Shawver等(1994)Cancer Res.54：1367-1373；Arteaga等(1994)Cancer Res.54：3758-3765；Harwerth等(1992)J.Bio.Chem.267：15160-15167；美国专利号5783186；和Klapper等(1997)Oncogene14：2099-2109中描述了具有各种性能的其它抗ErbB2抗体。
同源筛选导致鉴定到两种其它ErbB受体家族成员；ErbB3(美国专利号5,183,884；美国专利号5,480,968；KraU.S.等(1989)Proc.Natl.Acad.Sci.USA86：9193-9197)和ErbB4(EP 599274；Plowman等(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA90：1746-1750；和Plowman等(1993)Nature 366：473-475)。在至少一些乳腺癌细胞系上这两种受体都显示表达增加。
贺赛汀_(曲妥珠单抗)是一种重组DNA获得的人源化单克隆抗体，在基于细胞的试验中，能以高亲和力(Kd＝5nM)选择性结合于人表皮生长因子受体2蛋白HER2(ErbB2)的胞外结构域(美国专利号5821337；美国专利号6054297；美国专利号6407213；美国专利号6639055；Coussens L等(1985)Science 230：1132-9；Slamon DJ等(1989)Science 244：707-12)。曲妥珠单抗是IgGlκ抗体含有人构架区，该区含有能结合HER2的鼠抗体(4D5)的互补决定区。曲妥珠单抗能结合HER2抗原，从而抑制癌细胞生长。因为曲妥珠单抗是人源化抗体，所以它在患者中引起的HAMA应答很小。用哺乳动物细胞(中国仓鼠卵巢细胞，CHO)悬浮培养物产生了抗HER2的人源化抗体。HER2(或c-erbB2)原癌基因编码一种185kDa的跨膜受体蛋白，它与表皮生长因子受体结构相关。在25％-30％的原发性乳腺癌中发现有HER2蛋白过表达，这可通过固定肿瘤块的免疫组化评价来确定(Press MF等(1993)Cancer Res 53：4960-70。在体外试验和动物体中，曲妥珠单抗均显示出能够抑制过表达HER2的人肿瘤细胞增殖(Hudziak RM等(1989)Mol Cell Biol 9：1165-72；Lewis GD等(1993)Cancer ImmunolImmunother；37：255-63；Baselga J等(1998)Cancer Res.58：2825-2831)。曲妥珠单抗是抗体依赖性细胞毒性ADCC的调节物(Hotaling TE等(1996)[摘要]。Proc.AnnualMeeting Am Assoc Cancer Res；37：471；Pegram MD等(1997)[摘要]。Proc Am AssocCancer Res；38：602)。在体外，与不过表达HER2的癌细胞相比，已显示曲妥珠单抗可优选对HER2过表达癌细胞上介导ADCC。贺赛汀_作为单一药物，用于治疗过表达HER2蛋白的转移性乳腺癌和为此接受过一种或多种化疗方案的患者。贺赛汀_可与紫杉醇联用，治疗过表达HER2蛋白的转移性乳腺癌和没有为此转移性疾病接受化疗的患者。贺赛汀_在曾接受过广泛抗癌治疗的过表达ErbB2的转移性乳腺癌患者有临床活性(Baselga等，(1996)J.Clin.Oncol.14：737-744)。
抗HER2鼠单克隆抗体能抑制以2+和3+(每个细胞1-2×106 HER2受体)水平过表达HER2的乳腺癌细胞系的生长，但对HER2表达水平较低的细胞无活性(Lewis等，(1993)Cancer Immunol.Immunother.37：255-263)。根据这一观察，将抗体4D5人源化(huMAb4D5-8，rhuMAb HER2，美国专利号5821337；Carter等，(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：4285-4289)，并在过表达HER2但经常规化疗后没有进展的乳腺癌肿瘤患者中进行测试(Cobleigh等，(1999)J.Clin.Oncol.17：2639-2648)。
虽然贺赛汀是治疗之前曾接受过广泛抗癌治疗的过表达ErbB2的乳腺癌患者的一个突破，但此人群中一些患者对贺赛汀治疗无反应或反应很差。
因此，临床上明显需要进一步开发针对HER2的癌症治疗药物，用于对贺赛汀治疗无反应或反应差的过表达HER2的肿瘤患者或与HER2表达相关的其它疾病患者。
本申请中引用的任何参考文献并非意味着承认这些参考文献对本申请来说是现有技术。
3.发明概述
本发明一方面提供了具有式Ia的药物-接头-配体化合物：
                 L_Aa-Ww-Yy-D)p
                       Ia
或其药学上可接受的盐或溶剂合物
其中，
L-是配体单元；
-Aa-Ww-Yy-是接头单元(LU)，其中该接头单元包括：
-A-是拉伸单元(Stretcher unit)，
a是0或1，
-W-各自独立地是氨基酸单元，
w是0-12之间的一个整数，
-Y-是间隔单元，和
y是0、1或2；
p的范围是1～约20；和
-D是具有式DE和DF的药物单元：
Figure A20048003970600471
Figure A20048003970600472
其中，各位置相互独立：
R2选自H和C1-C8烷基；
R3选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环和C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R4选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环和C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R5选自H和甲基；
或者R4和R5连接形成碳环，并具有式-(CRaRb)n-，其中Ra和Rb独立地选自H、C1-C8烷基和C3-C8碳环，n选自2、3、4、5和6；
R6选自H和C1-C8烷基；
R7选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环和C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R8各自独立地选自H、OH、C1-C8烷基、C3-C8碳环和O-(C1-C8烷基)；
R9选自H和C1-C8烷基；
R10选自芳基或C3-C8杂环；
Z是O、S、NH或NR12，其中R12是C1-C8烷基；
R11选自H、C1-C20烷基、芳基、C3-C8杂环、-(R13O)m-R14或-(R13O)m-CH(R15)2；
m是范围在1-1000之间的一个整数；
R13是C2-C8烷基；
R14是H或C1-C8烷基；
各个出现的R15独立地是H、COOH、-(CH2)n-N(R16)2、-(CH2)n-SO3H或-(CH2)n-SO3-C1-C8烷基；
各个出现的R16独立地是H、C1-C8烷基或-(CH2)n-COOH；其中n是0-6之间的一个整数；和
R18选自-C(R8)2-C(R8)2-芳基、-C(R8)2-C(R8)2-(C3-C8杂环)和-C(R8)2-C(R8)2-(C3-C8碳环)。
在另一方面，提供了具有式Ib的药物化合物：
Figure A20048003970600481
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中：
R2选自氢和-C1-C8烷基；
R3选自氢、-C1-C8烷基、-C3-C8碳环、芳基、-C1-C8烷基-芳基、-C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、-C3-C8杂环和-C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R4选自氢、-C1-C8烷基、-C3-C8碳环、-芳基、-C1-C8烷基-芳基、-C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、-C3-C8杂环和-C1-C8烷基-(C3-C8杂环)，其中R5选自-H和-甲基；或R4和R5连接具有式-(CRaRb)n-，其中Ra和Rb独立地选自-H、-C1-C8烷基和-C3-C8碳环，n选自2、3、4、5和6，并与它们连接的碳原子形成环；
R6选自H和-C1-C8烷基；
R7选自H、-C1-C8烷基、-C3-C8碳环、芳基、-C1-C8烷基-芳基、-C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、-C3-C8杂环和-C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R8各自独立地选自H、-OH、-C1-C8烷基、-C3-C8碳环和-O-(C1-C8烷基)；
R9选自H和-C1-C8烷基；
R10选自芳基或-C3-C8杂环；
Z是-O-、-S-、-NH-或-NR12-，其中R12是C1-C8烷基；
R11选自H、C1-C20烷基、芳基、-C3-C8杂环、-(R13O)m-R14或-(R13O)m-CH(R15)2；
m是范围在1-1000之间的一个整数；
R13是-C2-C8烷基；
R14是H或-C1-C8烷基；
各个出现的R15独立地是H、-COOH、-(CH2)n-N(R16)2、-(CH2)n-SO3H或-(CH2)n-SO3-C1-C8烷基；
各个出现的R16独立地是H、-C1-C8烷基或-(CH2)n-COOH；和
n是0-6之间的一个整数。
式(Ib)化合物可用于治疗患者的癌症，自身免疫病或传染病或可用作合成具有可切割药物单元的药物-接头、药物-接头-配体偶联物和药物-配体偶联物的中间体。
在另一方面，本发明所提供的组合物包括有效量的药物-接头-配体偶联物和药学上可接受的运载体或介质。
在又一方面，本发明提供的药物组合物含有有效量的药物-接头化合物和药学上可接受的运载体或介质。
在又一方面，本发明提供的组合物含有有效量的含有药物-配体偶联物的可切割药物单元的药物-配体偶联物和药学上可接受的运载体或介质。
在又一方面，本发明提供杀伤或抑制肿瘤细胞或癌细胞增殖的方法，该方法包括将有效量的药物-接头化合物给予需要它的患者。
在另一方面，本发明提供杀伤或抑制肿瘤细胞或癌细胞增殖的方法，该方法包括将有效量的药物-接头-配体偶联物给予需要它的患者。
在另一方面，本发明提供杀伤或抑制肿瘤细胞或癌细胞增殖的方法，该方法包括将有效量的含有药物-配体偶联物的可切割药物单元的药物-配体偶联物给予需要它的患者。
在又一方面，本发明提供治疗癌症的方法，该方法包括将有效量的药物-接头化合物给予需要它的患者。
在又一方面，本发明提供治疗癌症的方法，该方法包括将有效量的药物-接头-配体偶联物给予需要它的患者。
在又一方面，本发明提供治疗癌症的方法，该方法包括将有效量的含有药物-配体偶联物的可切割药物单元的药物-配体偶联物给予需要它的患者。
在又一方面，本发明提供杀伤或抑制表达自身免疫抗体的细胞复制的方法，该方法包括将有效量的药物-接头化合物给予需要它的患者。
在另一方面，本发明提供杀伤或抑制表达自身免疫抗体的细胞复制的方法，该方法包括将有效量的药物-接头-配体偶联物给予需要它的患者。
在另一方面，本发明提供杀伤或抑制表达自身免疫抗体的细胞复制的方法，该方法包括将有效量的含有药物-配体偶联物的可切割药物单元的药物-配体偶联物给予需要它的患者。
在又一方面，本发明提供治疗自身免疫病的方法，该方法包括将有效量的药物-接头化合物给予需要它的患者。
在又一方面，本发明提供治疗自身免疫病的方法，该方法包括将有效量的药物-接头-配体偶联物给予需要它的患者。
在又一方面，本发明提供治疗自身免疫病的方法，该方法包括将有效量的含有药物-配体偶联物的可切割药物单元的药物-配体偶联物给予需要它的患者。
在又一方面，本发明提供治疗传染病的方法，该方法包括将有效量的药物-接头化合物给予需要它的患者。
在又一方面，本发明提供治疗传染病的方法，该方法包括将有效量的药物-接头-配体偶联物给予需要它的患者。
在又一方面，本发明提供治疗传染病的方法，该方法包括将有效量的含有药物-配体偶联物的可切割药物单元的药物-配体偶联物给予需要它的患者。
在又一方面，本发明提供预防肿瘤细胞或癌细胞增殖的方法，该方法包括将有效量的药物-接头化合物给予需要它的患者。
在另一方面，本发明提供预防肿瘤细胞或癌细胞增殖的方法，该方法包括将有效量的药物-接头-配体偶联物给予需要它的患者。
在另一方面，本发明提供预防肿瘤细胞或癌细胞增殖的方法，该方法包括将有效量的含有药物-配体偶联物的可切割药物单元的药物-配体偶联物给予需要它的患者。
在又一方面，本发明提供预防癌症的方法，该方法包括将有效量的药物-接头化合物给予需要它的患者。
在又一方面，本发明提供预防癌症的方法，该方法包括将有效量的药物-接头-配体偶联物给予需要它的患者。
在又一方面，本发明提供预防癌症的方法，该方法包括将有效量的含有药物-配体偶联物的可切割药物单元的药物-配体偶联物给予需要它的患者。
在又一方面，本发明提供预防表达自身免疫抗体的细胞增殖的方法，该方法包括将有效量的药物-接头化合物给予需要它的患者。
在另一方面，本发明提供预防表达自身免疫抗体的细胞增殖的方法，该方法包括将有效量的药物-接头-配体偶联物给予需要它的患者。
在另一方面，本发明提供预防表达自身免疫抗体的细胞增殖的方法，该方法包括将有效量的含有药物-配体偶联物的可切割药物单元的药物-配体偶联物给予需要它的患者。
在又一方面，本发明提供预防自身免疫病的方法，该方法包括将有效量的药物-接头化合物给予需要它的患者。
在又一方面，本发明提供预防自身免疫病的方法，该方法包括将有效量的药物-接头-配体偶联物给予需要它的患者。
在又一方面，本发明提供预防自身免疫病的方法，该方法包括将有效量的含有药物-配体偶联物的可切割药物单元的药物-配体偶联物给予需要它的患者。
在又一方面，本发明提供预防传染病的方法，该方法包括将有效量的药物-接头化合物给予需要它的患者。
在又一方面，本发明提供预防传染病的方法，该方法包括将有效量的药物-接头-配体偶联物给予需要它的患者。
在又一方面，本发明提供预防传染病的方法，该方法包括将有效量的含有药物-配体偶联物的可切割药物单元的药物-配体偶联物给予需要它的患者。
在另一方面，提供的药物化合物可用作合成含有药物-配体偶联物的可切割药物单元的药物-接头化合物的中间体。
在另一方面，提供的药物-接头化合物可用作合成药物-接头-配体偶联物的中间体。
在另一方面，提供了具有式Ia’的化合物：
Ab_Aa-Ww-Yy-D)p  Ia’
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
Ab包括抗体，包括能与CD30、CD40、CD70和Lewis Y抗原结合的抗体，
A是拉伸单元，
a是0或1，
W各自独立地是氨基酸单元，
w是0-12之间的一个整数，
Y是间隔单元，和
y是0、1或2，
p的范围是1～约20，和
D是选自式DE和DF的药物单元：
Figure A20048003970600522
其中，各位置相互独立：
R2选自H和C1-C8烷基；
R3选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环和C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R4选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环和C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R5选自H和甲基；
或者R4和R5连接形成碳环，并具有式-(CRaRb)n-，其中Ra和Rb独立地选自H、C1-C8烷基和C3-C8碳环，n选自2、3、4、5和6；
R6选自H和C1-C8烷基；
R7选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环和C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R8各自独立地选自H、OH、C1-C8烷基、C3-C8碳环和O-(C1-C8烷基)；
R9选自H和C1-C8烷基；
R10选自芳基或C3-C8杂环；
Z是O、S、NH或NR12，其中R12是C1-C8烷基；
R11选自H、C1-C20烷基、芳基、C3-C8杂环、-(R13O)m-R14或-(R13O)m-CH(R15)2；
m是范围在1-1000之间的一个整数；
R13是C2-C8烷基；
R14是H或C1-C8烷基；
各个出现的R15独立地是H、COOH、-(CH2)n-N(R16)2、-(CH2)n-SO3H或-(CH2)n-SO3-C1-C8烷基；
各个出现的R16独立地是H、C1-C8烷基或-(CH2)n-COOH；
R18选自-C(R8)2-C(R8)2-芳基、-C(R8)2-C(R8)2-(C3-C8杂环)和-C(R8)2-C(R8)2-(C3-C8碳环)；和
n是0-6之间的一个整数。
在一个实施方式中，Ab不是能与ErbB受体结合的或受体(1)-(35)中一种或多种结合的抗体：
(1)BMPR1B(骨形态发生蛋白受体-IB型，Genbank登录号NM_001203)；
(2)E16(LAT1，SLC7A5，Genbank登录号NM_003486)；
(3)STEAP1(六次跨膜的前列腺上皮抗原，Genbank登录号NM_012449)；
(4)0772P(CA125、MUC16，Genbank登录号AF361486)；
(5)MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核细胞强化因子、间皮素(mesothelin)，Genbank登录号NM_005823)；
(6)Napi3b(NAPI-3B、NPTIIb、SLC34A2、溶质运载体家族34(磷酸钠)、成员2、II型钠依赖性磷酸转运蛋白3b，Genbank登录号NM_006424)；
(7)Sema 5b(FLJ10372、KIAA1445、Mm.42015、SEMA5B、SEMAG、脑信号蛋白(semaphorin)5b Hlog、sema结构域、七个血小板反应蛋白重复序列(1型和1型样)、跨膜结构域(TM)和短胞质结构域、(脑信号蛋白)5B，Genbank登录号AB040878)；
(8)PSCA hlg(2700050C12Rik、C530008O16Rik、RIKEN cDNA 2700050C12、RIKEN cDNA 2700050C12基因，Genbank登录号AY358628)；
(9)ETBR(内皮缩血管肽B型受体，Genbank登录号AY275463)；
(10)MSG783(RNF124，假拟蛋白FLJ20315，Genbank登录号NM_017763)；
(11)STEAP2(HGNC_8639、IPCA-1、PCANAP1、STAMP1、STEAP2、STMP、前列腺癌相关基因1、前列腺癌相关蛋白1、六次跨膜的前列腺上皮抗原2、六次跨膜的前列腺蛋白，Genbank登录号AF455138)；
(12)TrpM4(BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、瞬时受体电势阳离子通道、亚家族M、成员4，Genbank登录号NM_017636)；
(13)CRIPTO(CR、CR1、CRGF、CRIPTO、TDGF1、畸胎癌衍生生长因子，Genbank登录号NP_003203或NM_003212)；
(14)CD21(CR2(补体受体2)或C3DR(C3d/EB病毒受体)或Hs.73792，Genbank登录号M26004)；
(15)CD79b(IGb(免疫球蛋白-相关β)、B29，Genbank登录号NM_000626)；
(16)FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAP1A(含有磷酸酶锚定蛋白1a的SH2结构域)、SPAP1B、SPAP1C，Genbank登录号NM_030764)；
(17)HER2(Genbank登录号M11730)；
(18)NCA(Genbank登录号M18728)；
(19)MDP(Genbank登录号BC017023)；
(20)IL20Rα(Genbank登录号AF184971)；
(21)短小蛋白聚糖(Genbank登录号AF229053)；
(22)Ephb2R(Genbank登录号NM_004442)；
(23)ASLG659(Genbank登录号AX092328)；
(24)PSCA(Genbank登录号AJ297436)；
(25)GEDA(Genbank登录号AY260763)；
(26)BAFF-R(Genbank登录号NP_443177.1)；
(27)CD22(Genbank登录号NP-001762.1)；
(28)CD79a(CD79A，CD79α，免疫球蛋白相关α，与Igβ(CD79B)发生共价作用并在表面与IgM分子形成复合物、转导参与B细胞分化信号的B细胞特异性蛋白，Genbank登录号NP_001774.1)；
(29)CXCR5(伯基特淋巴瘤受体1，受CXCL13趋化因子活化的G蛋白偶联受体，在淋巴细胞迁移和体液防御中起作用，在HIV-2感染中、也可能在AIDS、淋巴瘤、骨髓瘤和白血病的发展中起作用，Genbank登录号NP_001707.1)；
(30)HLA-DOB(能与肽结合并将肽提呈给CD4+T淋巴细胞的II型MHC分子的β亚基(Ia抗原)，Genbank登录号NP_002111.1)；
(31)P2X5(嘌呤能受体P2X配体-门控离子通道5，由胞外ATP门控的离子通道，可能参与突触传递和神经发生，其缺陷可造成特发性逼尿肌不稳定性的生理病变，Genbank登录号NP_002552.2)；
(32)CD72(B细胞分化抗原CD72，Lyb-2，Genbank登录号NP_001773.1)；
(33)LY64(淋巴细胞抗原64(RP105)，富含亮氨酸的重复序列(LRR)家族的I型膜蛋白，调节B细胞活化和凋亡，其功能缺失与系统性红斑狼疮患者的疾病活动升高相关，Genbank登录号NP_005573.1)；
(34)FCRH1(Fc受体样蛋白1，推测为含有C2型Ig样和ITAM结构域的免疫球蛋白Fc结构域的受体，可能在B-淋巴细胞分化中起作用，Genbank登录号NP_443170.1)；或
(35)IRTA2(免疫球蛋白超家族受体易位相关2，推测在B细胞发育和淋巴瘤发生中可能起作用的免疫受体；在一些B细胞恶性肿瘤中发生易位使该基因失调，Genbank登录号NP_112571.1)。
在又一方面，本发明提供了药物组合物，该组合物含有有效量的药物-接头-抗体偶联物和药学上可接受的运载体或介质。
在又一方面，本发明提供了组合物，该组合物含有有效量的含有药物-抗体偶联物的可切割药物单元(部分)的药物-抗体偶联物和药学上可接受的运载体或介质。
在另一方面，本发明提供杀伤或抑制肿瘤细胞或癌细胞增殖的方法，该方法包括将有效量的药物-接头-抗体偶联物给予需要它的患者。
在另一方面，本发明提供杀伤或抑制肿瘤细胞或癌细胞增殖的方法，该方法包括将有效量的含有药物-抗体偶联物的可切割药物单元的药物-抗体偶联物给予需要它的患者。
在又一方面，本发明提供治疗癌症的方法，该方法包括将有效量的药物-接头-抗体偶联物给予需要它的患者。
在又一方面，本发明提供治疗癌症的方法，该方法包括将有效量的含有药物-抗体偶联物的可切割药物单元的药物-抗体偶联物给予需要它的患者。
在另一方面，本发明提供杀伤或抑制表达自身免疫抗体的细胞复制的方法，该方法包括将有效量的药物-接头-抗体偶联物给予需要它的患者。
在另一方面，本发明提供杀伤或抑制表达自身免疫抗体的细胞复制的方法，该方法包括将有效量的含有药物-抗体偶联物的可切割药物单元的药物-抗体偶联物给予需要它的患者。
在又一方面，本发明提供治疗自身免疫病的方法，该方法包括将有效量的药物-接头-抗体偶联物给予需要它的患者。
在又一方面，本发明提供治疗自身免疫病的方法，该方法包括将有效量的含有药物-抗体偶联物的可切割药物单元的药物-抗体偶联物给予需要它的患者。
在又一方面，本发明提供治疗传染病的方法，该方法包括将有效量的药物-接头-抗体偶联物给予需要它的患者。
在又一方面，本发明提供治疗传染病的方法，该方法包括将有效量的含有药物-抗体偶联物的可切割药物单元的药物-抗体偶联物给予需要它的患者。
在另一方面，本发明提供预防肿瘤细胞或癌细胞增殖的方法，该方法包括将有效量的药物-接头-抗体偶联物给予需要它的患者。
在另一方面，本发明提供预防肿瘤细胞或癌细胞增殖的方法，该方法包括将有效量的含有药物-抗体偶联物的可切割药物单元的药物-抗体偶联物给予需要它的患者。
在又一方面，本发明提供预防癌症的方法，该方法包括将有效量的药物-接头-抗体偶联物给予需要它的患者。
在又一方面，本发明提供预防癌症的方法，该方法包括将有效量的含有药物-抗体偶联物的可切割药物单元的药物-抗体偶联物给予需要它的患者。
在另一方面，本发明提供预防表达自身免疫抗体的细胞增殖的方法，该方法包括将有效量的药物-接头-抗体偶联物给予需要它的患者。
在另一方面，本发明提供预防表达自身免疫抗体的细胞增殖的方法，该方法包括将有效量的含有药物-抗体偶联物的可切割药物单元的药物-抗体偶联物给予需要它的患者。
在又一方面，本发明提供预防自身免疫病的方法，该方法包括将有效量的药物-接头-抗体偶联物给予需要它的患者。
在又一方面，本发明提供预防自身免疫病的方法，该方法包括将有效量的含有药物-抗体偶联物的可切割药物单元的药物-抗体偶联物给予需要它的患者。
在又一方面，本发明提供预防传染病的方法，该方法包括将有效量的药物-接头-抗体偶联物给予需要它的患者。
在又一方面，本发明提供预防传染病的方法，该方法包括将有效量的含有药物-抗体偶联物的可切割药物单元的药物-抗体偶联物给予需要它的患者。
在另一方面，提供的药物化合物可用作合成含有药物-抗体偶联物的可切割药物单元的药物-接头化合物的中间体。
在另一方面，提供的药物-接头化合物可用作合成药物-接头-抗体偶联物的中间体。
在一个方面，本发明提供具有式Ic的药物-接头-抗体偶联物(也称为抗体-药物偶联物)：
Ab_Aa-Ww-Yy-D)p  Ic
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
Ab是能与抗原(1)-(35)中一种或多种结合的抗体：
(1)BMPR1B(骨形态发生蛋白受体-IB型，Genbank登录号NM_001203)；
(2)E16(LAT1，SLC7A5，Genbank登录号NM_003486)；
(3)STEAP1(六次跨膜的前列腺上皮抗原，Genbank登录号NM_012449)；
(4)0772P(CA125、MUC16，Genbank登录号AF361486)；
(5)MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核细胞强化因子、间皮素，Genbank登录号NM_005823)；
(6)Napi3b(NAPI-3B、NPTIIb、SLC34A2、溶质运载体家族34(磷酸钠)、成员2、II型钠依赖性磷酸转运蛋白3b，Genbank登录号NM_006424)；
(7)Sema 5b(FLJ10372、KIAA1445、Mm.42015、SEMA5B、SEMAG、脑信号蛋白5b Hlog、sema结构域、七个血小板反应蛋白重复序列(1型和1型样)、跨膜结构域(TM)和短胞质结构域、(脑信号蛋白)5B，Genbank登录号AB040878)；
(8)PSCA hlg(2700050C12Rik、C530008O16Rik、RIKEN cDNA 2700050C12、RIKEN cDNA 2700050C12基因，Genbank登录号AY358628)；
(9)ETBR(内皮缩血管肽B型受体，Genbank登录号AY275463)；
(10)MSG783(RNF124，假拟蛋白FLJ20315，Genbank登录号NM_017763)；
(11)STEAP2(HGNC 8639、IPCA-1、PCANAP1、STAMP1、STEAP2、STMP、前列腺癌相关基因1、前列腺癌相关蛋白1、六次跨膜的前列腺上皮抗原2、六次跨膜的前列腺蛋白，Genbank登录号AF455138)；
(12)TrpM4(BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、瞬时受体电势阳离子通道、亚家族M、成员4，Genbank登录号NM_017636)；
(13)CRIPTO(CR、CR1、CRGF、CRIPTO、TDGF1、畸胎癌衍生生长因子，Genbank登录号NP_003203或NM_003212)；
(14)CD21(CR2(补体受体2)或C3DR(C3d/EB病毒受体)或Hs.73792，Genbank登录号M26004)；
(15)CD79b(IGb(免疫球蛋白-相关β)、B29，Genbank登录号NM_000626)；
(16)FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAP1A(含有磷酸酶锚定蛋白1a的SH2结构域)、SPAP1B、SPAP1C，Genbank登录号NM_030764)；
(17)HER2(Genbank登录号M11730)；
(18)NCA(Genbank登录号M18728)；
(19)MDP(Genbank登录号BC017023)；
(20)IL20Rα(Genbank登录号AF184971)；
(21)短小蛋白聚糖(Genbank登录号AF229053)；
(22)Ephb2R(Genbank登录号NM_004442)；
(23)ASLG659(Genbank登录号AX092328)；
(24)PSCA(Genbank登录号AJ297436)；
(25)GEDA(Genbank登录号AY260763)；
(26)BAFF-R(Genbank登录号NP_443177.1)；
(27)CD22(Genbank登录号NP-001762.1)；
(28)CD79a(CD79A，CD79α，免疫球蛋白相关α，与Igβ(CD79B)发生共价作用并在表面与IgM分子形成复合物、转导参与B细胞分化信号的B细胞特异性蛋白，Genbank登录号NP_001774.1)；
(29)CXCR5(伯基特淋巴瘤受体1，受CXCL13趋化因子活化的G蛋白偶联受体，在淋巴细胞迁移和体液防御中起作用，在HIV-2感染中、也可能在AIDS、淋巴瘤、骨髓瘤和白血病的发展中起作用，Genbank登录号NP_001707.1)；
(30)HLA-DOB(能与肽结合并将肽提呈给CD4+T淋巴细胞的II型MHC分子的β亚基(Ia抗原)，Genbank登录号NP_002111.1)；
(31)P2X5(嘌呤能受体P2X配体-门控离子通道5，由胞外ATP门控的离子通道，可能参与突触传递和神经发生，其缺陷可造成特发性逼尿肌不稳定性的生理病变，Genbank登录号NP_02552.2)；
(32)CD72(B细胞分化抗原CD72，Lyb-2，Genbank登录号NP_001773.1)；
(33)LY64(淋巴细胞抗原64(RP105)，富含亮氨酸的重复序列(LRR)家族的I型膜蛋白，调节B细胞活化和凋亡，其功能缺失与系统性红斑狼疮患者的疾病活动升高相关，Genbank登录号NP_005573.1)；
(34)FCRH1(Fc受体样蛋白1，推测为含有C2型Ig样和ITAM结构域的免疫球蛋白Fc结构域的受体，可能在B-淋巴细胞分化中起作用，Genbank登录号NP_443170.1)；或
(35)IRTA2(免疫球蛋白超家族受体易位相关2，推测在B细胞发育和淋巴瘤发生中可能起作用的免疫受体；在一些B细胞恶性肿瘤中发生易位使该基因失调，Genbank登录号NP_112571.1)；
A是拉伸单元，
a是0或1，
W各自独立地是氨基酸单元，
w是0-12之间的一个整数，
Y是间隔单元，和
y是0、1或2，
p的范围是1～约20，和
D是选自式DE和DF的药物部分：
Figure A20048003970600592
其中，DE和DF的波浪线表示与A、W或Y的共价连接位点，各位置相互独立：
R2选自H和C1-C8烷基；
R3选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环和C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R4选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环和C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R5选自H和甲基；
或者R4和R5连接形成碳环，并具有式-(CRaRb)n-，其中Ra和Rb独立地选自H、C1-C8烷基和C3-C8碳环，n选自2、3、4、5和6；
R6选自H和C1-C8烷基；
R7选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环和C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R8各自独立地选自H、OH、C1-C8烷基、C3-C8碳环和O-(C1-C8烷基)；
R9选自H和C1-C8烷基；
R10选自芳基或C3-C8杂环；
Z是O、S、NH或NR12，其中R12是C1-C8烷基；
R11选自H、C1-C20烷基、芳基、C3-C8杂环、-(R13O)m-R14或-(R13O)m-CH(R15)2；
m是范围在1-1000之间的一个整数；
R13是C2-C8烷基；
R14是H或C1-C8烷基；
各个出现的R15独立地是H、COOH、-(CH2)n-N(R16)2、-(CH2)n-SO3H或-(CH2)n-SO3-C1-C8烷基；
各个出现的R16独立地是H、C1-C8烷基或-(CH2)n-COOH；
R18选自-C(R8)2-C(R8)2-芳基、-C(R8)2-C(R8)2-(C3-C8杂环)和-C(R8)2-C(R8)2-(C3-C8碳环)；和
n是0-6之间的一个整数。
在另一方面，本发明抗体-药物偶联物(ADC)中的抗体能与ErbB2基因编码的受体特异性结合。
在另一方面，该抗体-药物偶联物中的抗体是人源化抗体，选自huMAb4D5-1、huMAb4D5-2、huMAb4D5-3、huMAb4D5-4、huMAb4D5-5、huMAb4D5-6、huMAb4D5-7和huMAb4D5-8(曲妥珠单抗)。
在另一方面，本发明包括含有本发明抗体-药物偶联化合物的制品；容器；说明该化合物可用于治疗特征是过表达ErbB2受体的癌症的药品说明书或标签。
在另一方面，本发明包括在哺乳动物中治疗癌症的方法，所述癌症的特征是过表达ErbB2受体，并对抗ErbB2抗体治疗无反应或反应差，该方法包括将治疗有效量的本发明抗体-药物偶联化合物给予该哺乳动物。
在另一方面，直到该抗体-药物偶联化合物进入具有该抗体-药物偶联物中抗体的特异性细胞表面受体的细胞，才将基本上所有药物部分与该抗体切开；当该抗体-药物偶联物进入细胞时将药物部分与抗体切开。
在另一方面，当与含有该抗体-药物偶联化合物中药物部分的药物化合物相比，或当与不含药物部分的该化合物类似物相比，该抗体-药物偶联化合物或该化合物在哺乳动物中的胞内代谢物的生物利用度得到改善。
在另一方面，在哺乳动物的细胞内该化合物或其胞内代谢物中的所述药物部分与抗体被切开。
在另一方面，本发明包括一种药物组合物，该组合物含有有效量的本发明抗体-药物偶联化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的稀释剂、运载体或赋形剂。该组合物还可包含治疗有效量的化疗药如微管蛋白形成抑制剂、拓扑异构酶抑制剂和DNA结合剂。
在另一方面，本发明包括杀伤或抑制肿瘤细胞或癌细胞增殖的方法，该方法包括用一定量的本发明抗体-药物偶联化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物处理肿瘤细胞或癌细胞，有效杀伤或抑制肿瘤细胞或癌细胞的增殖。
在另一方面，本发明包括抑制细胞增殖的方法，该方法包括使细胞培养基中的哺乳动物细胞接触本发明的抗体-药物偶联物化合物，所述抗体-药物偶联物化合物进入细胞内，将药物与抗体-药物偶联物化合物的其余部分切开；从而抑制细胞增殖。。
在另一方面，本发明包括治疗癌症的方法，该方法包括将本发明的抗体-药物偶联化合物和药学上可接受的稀释剂、运载体或赋形剂的制剂给予患者。
在另一方面，本发明包括检测癌细胞的试验，该试验包括：
(a)使细胞接触本发明的抗体-药物偶联化合物；和
(b)测定所述抗体-药物偶联化合物与细胞的结合程度。
通过结合本文所附图形、图片和方案参考以下示范性实施方式的详述，将最好地理解本发明。以下讨论是描述性、说明性和示范性的，不应认为是限制所附权利要求所限定的范围。
附图简要说明
图1显示cAC10-mcMMAF对皮下Karpas-299 ALCL异种移植瘤的单剂量体内药效试验。
图2显示cAC10-mcMMAF对皮下L540cy的单剂量体内药效试验。此研究中，未治疗组有4只小鼠，治疗组各有10只。
图3a和3b显示cBR96-mcMMAF对皮下L2987的体内药效。图3a中的实心三角和图3b中的箭头指示治疗天数。
图4a和4b显示cAC10-抗体-药物偶联物对CD30+细胞系的体外活性。
图5a和5b显示cBR96-抗体-药物偶联物对Ley+细胞系的体外活性。
图6a和6b显示c1F6-抗体-药物偶联物对CD70+肾细胞癌细胞系的体外活性。
图7显示用抗体-药物偶联物(ADC)处理SK-BR-3细胞的体外细胞增殖试验：-●-曲妥珠单抗-MC-vc-PAB-MMAF，3.8MMAF/抗体，-o-曲妥珠单抗-MC-MMAF，4.1MMAF/抗体，-Δ-曲妥珠单抗-MC-MMAF，4.8 MMAF/抗体，以相对荧光单位(RLU)与μg/ml ADC浓度表示。H＝曲妥珠单抗，H通过半胱氨酸[cys]连接。
图8显示用ADC处理BT-474的体外细胞增殖试验：-●-曲妥珠单抗-MC-vc-PAB-MMAF，3.8MMAF/抗体，-o-曲妥珠单抗-MC-MMAF，4.1MMAF/抗体，-Δ-曲妥珠单抗-MC-MMAF，4.8MMAF/Ab。
图9显示用ADC处理MCF-7细胞的体外细胞增殖试验：-●-曲妥珠单抗-MC-vc-PAB-MMAF，3.8MMAF/抗体，-o-曲妥珠单抗-MC-(N-Me)vc-PAB-MMAF，3.9MMAF/抗体，-Δ-曲妥珠单抗-MC-MMAF，4.1MMAF/Ab。
图10显示用ADC处理MDA-MB-468细胞的体外细胞增殖试验：-●-曲妥珠单抗-MC-vc-PAB-MMAE，4.1MMAE/抗体，-o-曲妥珠单抗-MC-vc-PAB-MMAE，3.3MMAE/抗体，-Δ-曲妥珠单抗-MC-vc-PAB-MMAF，3.7MMAF/Ab。
图11显示将H-MC-vc-PAB-MMAF-TEG和H-MC-vc-PAB-MMAF给予Sprague-Dawley大鼠后的血浆浓度清除率研究：给药剂量为每千克大鼠体重2mgADC。测定随时间推移的总抗体浓度和ADC浓度。(H＝曲妥珠单抗)。
图12显示将0.5、1.5、2.5和3.0mg/kg剂量的H-MC-vc-MMAE给予食蟹猴后第1天和第21天血浆浓度清除率研究。测定随时间推移的总抗体浓度和ADC浓度。(H＝曲妥珠单抗)。
图13显示对移植了MMTV-HER2 Fo5乳腺肿瘤同种异体移植物的无胸腺裸小鼠，第0天给予运载体、曲妥珠单抗-MC-vc-PAB-MMAE(1250μg/m2)和曲妥珠单抗-MC-vc-PAB-MMAF(555μg/m2)后，平均肿瘤体积随时间的改变。(H＝曲妥珠单抗)。
图14显示对移植了MMTV-HER2 Fo5乳腺肿瘤同种异体移植物的无胸腺裸小鼠，第0天给予10mg/kg(660μg/m2)曲妥珠单抗-MC-MMAE和1250μg/m2曲妥珠单抗-MC-vc-PAB-MMAE后，平均肿瘤体积随时间的改变。
图15显示对移植了MMTV-HER2 Fo5乳腺肿瘤同种异体移植物的无胸腺裸小鼠，第0天给予运载体和650μg/m2曲妥珠单抗-MC-MMAF后，平均肿瘤体积随时间的改变。
图16显示对移植了MMTV-HER2 Fo5乳腺肿瘤同种异体移植物的无胸腺裸小鼠，第0天给予运载体和350μg/m2的MMAF/曲妥珠单抗(H)之比为2、4、5.9和6的四种曲妥珠单抗-MC-MMAF偶联物后，平均肿瘤体积随时间的改变。
图17显示给予运载体、曲妥珠单抗-MC-val-cit-MMAF、曲妥珠单抗-MC(Me)-val-cit-PAB-MMAF、曲妥珠单抗-MC-MMAF和曲妥珠单抗-MC-val-cit-PAB-MMAF后，动物(大鼠)体重(平均值±标准差)的组平均值改变(加误差线)。
图18显示给予9.94mg/kg H-MC-vc-MMAF、24.90mg/kg H-MC-vc-MMAF、10.69mg/kg H-MC(Me)-vc-PAB-MMAF、26.78mg/kg H-MC(Me)-vc-PAB-MMAF、10.17mg/kg H-MC-MMAF、25.50mg/kg H-MC-MMAF和21.85mg/kgH-MC-vc-PAB-MMAF后，动物(大鼠)体重(平均值±标准差)的组平均值改变(加误差线)。H＝曲妥珠单抗。各偶联物中MC接头通过曲妥珠单抗的半胱氨酸相连接。
图19显示以2105、3158和4210μg/m2的剂量给予曲妥珠单抗(H)-MC-MMAF后，Sprague Dawley大鼠体重(平均值±标准差)的组平均值改变(加误差线)。各偶联物中MC接头通过曲妥珠单抗的半胱氨酸相连接。
4.示范性实施方式详述
4.1定义和缩写
除非另有说明，本文所用以下术语和短语的涵义如下：
当本文中使用商品名时，申请人旨在各自包括该商品名产品的制剂、该商品名产品的非专利药和活性药物成分。
本文所用术语“抗体”在最广义上，和具体含义上包括完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少两种完整抗体形成的多特异性抗体(如双特异性抗体)和抗体片段，只要它们具有所需生物学活性。抗体是免疫系统产生的能够识别和结合特定抗原的蛋白。就其结构而言，抗体一般是由四条氨基酸链(两条重链两条轻链)组成的Y形蛋白。各抗体主要具有两个区域：可变区和恒定区。可变区位于Y臂的两末端，能与靶抗原结合和相互作用。可变区包括能识别和结合具体抗原特异性结合位点的互补决定区(CDR)。恒定区位于Y的尾部，可为免疫系统识别并相互作用(Janeway，C.，Travers，P.，Walport，M.，Shlomchik(2001)Immuno Biology，第5版，Garland Publishing，New York)。靶抗原通常具有数个结合位点，也称为表位，可被多种抗体的CDR识别。与不同表位特异性结合的各抗体具有不同结构。因此，一种抗原可能具有一种以上的对应抗体。
本文所用术语“抗体”也指全长免疫球蛋白分子或全长免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即含有与感兴趣靶抗原或其一部分免疫特异性结合的抗原结合位点的分子，这些靶包括但不限于，癌细胞或产生与自身免疫病相关的自身免疫性抗体的细胞。本文所述的免疫球蛋白可以是任何类型的免疫球蛋白分子(如IgG、IgE、IgM、IgD和IgA)、或其亚型(如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)。免疫球蛋白可获自任何动物。然而，在一个方面，所述免疫球蛋白是人、鼠或兔源的。在另一方面，所述抗体是多克隆、单克隆、双特异性、人、人源化或嵌合抗体、单链抗体、Fv、Fab片段、F(ab’)片段、F(ab’)2片段、Fab表达文库产生的片段、抗独特型(抗Id)抗体、CDR和上述与癌细胞抗原、病毒抗原或微生物抗原免疫特异性结合的抗体的表位结合片段。
本文所用术语“单克隆抗体”指获自基本均一抗体群的抗体，即，群体中所含的单个抗体相同，除了可能存在的少量天然突变产生的外。单克隆抗体具有高度特异性，只针对一个抗原位点。而与包含针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相反，各单克隆抗体只针对抗原上的一个决定簇。除它们的特异性之外，单克隆抗体的优点在于它们的合成可不污染其它抗体。修饰词“单克隆”指该抗体的特征是获自基本均一的抗体群，且不应认为需要用任何特定方法来产生该抗体。例如，可用如Kohler等(1975)Nature 256：495首先描述的杂交瘤方法制备用于本发明的单克隆抗体，或可用重组DNA方法制备(参见美国专利号4816567)。也可用Clackson等(1991)Nature，352：624-628和Marks等(1991)J.Mol.Biol.，222：581-597所述技术从噬菌体抗体文库中分离“单克隆抗体”。
本文中单克隆抗体特别包括“嵌合”抗体，其重链和/或轻链的一部分与衍生自某特定动物的相应序列相同或同源或属于某特定抗体类型或亚型，而二链其余部分与衍生自另一种动物的相应序列相同或同源或者属于另一抗体类型或亚型的抗体以及其片段，只要它们具有所需生物学活性(美国专利mp/4816567；和Morrison等(1984)Proc.Natl.Acad.Sci.USA，81：6851-6855)。
已采用了各种方法来产生单克隆抗体(MAb)。杂交瘤技术指产生单一类型抗体的克隆细胞系，该技术采用各种动物的细胞，包括小鼠(鼠)、仓鼠、大鼠和人。制备MAb的另一方法是采用遗传工程技术，包括重组DNA技术。由这些技术制备的单克隆抗体包括嵌合抗体和人源化抗体等。嵌合抗体中组合了一种以上动物的DNA编码区。例如，嵌合抗体可从小鼠获得可变区，从人获得恒定区。人源化抗体主要部分来自人，尽管它含有非人部分。就像嵌合抗体一样，人源化抗体可包含完整的人恒定区。但不像嵌合抗体，其可变区可部分来源于人。人源化抗体的非人合成部分常常来自鼠抗体中的CDR。在任何情况下，这些(CDR)区域对于抗体识别和结合特异性抗原都是关键的。
如上所述，可使用鼠抗体。虽然可用于诊断和短期治疗。但不可能将鼠抗体长期给予人而不增加发生有害免疫原应答的风险。这种称为人抗鼠抗体(HAMA)的应答反应，在人免疫系统将鼠抗体识别为外来者并进行攻击时发生。HAMA反应可引起中毒性休克，甚至死亡。
嵌合和人源化抗体通过最大程度减少所给予抗体的非人部分而降低发生HAMA反应的可能性。而且，嵌合和人源化抗体具有激活继发性人免疫应答反应，如抗体依赖性细胞毒性的额外好处。
“抗体片段”含有完整抗体的一部分，优选含有完整抗体的抗原结合区或可变区。抗体片段的例子包括Fab、Fab’、F(ab’)2和Fv片段；双抗体(diabody)；线性抗体；单链抗体分子；和由抗体片段形成的多特异性抗体。
“完整”的抗体是含有抗原结合可变区以及轻链恒定区(CL)和重链恒定区CH1、CH2和CH3的抗体。恒定区可以是天然序列的恒定区(如人天然序列的恒定区)或其氨基酸序列变体。
完整抗体可具有一个或多个“效应器功能”，效应器功能指归因于抗体Fc区(天然序列的Fc区或氨基酸序列变体的Fc区)的生物学活性。抗体效应器功能的例子包括Clq结合；补体依赖性细胞毒性；Fc受体结合；抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)；吞噬作用；细胞表面受体(如B细胞受体；BCR)的下调等。
根据它们重链的恒定区的氨基酸序列，完整抗体可分为不同“型”。完整抗体主要有五种型：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，其中几型可再分为“亚型”(同种型)，如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA和IgA2。对应于不同抗体型的重链恒定区分别称为α、δ、ε、γ和μ。不同型的免疫球蛋白的亚基结构和三维构型是熟知的。
在本文中，表述“ErbB2”和“HER2”可互换使用，指人HER2蛋白，如Semba等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，82：6497-6501(1985)和Yamamoto等，(1986)Nature，319：230-234(Genebank登录号X03363)中所述。术语“erbB2”指编码人ErbB2的基因，“neu”指编码rat p185neu的基因。ErbB2优选是天然序列的人ErbB2。
可从许多公司购得ErbB受体的抗体，包括例如Santa Cruz Biotechnology，Inc.，California，USA。
“ErbB配体”指结合和/或激活ErbB受体的多肽。ErbB配体可以是天然序列的人ErbB配体，如表皮生长因子(EGF)(Savage等(1972)J.Biol.Chem.，247：7612-7621)；转化生长因子α(TGF-α)(Marquardt等(1984)Science 223：1079-1082)；双调蛋白也称为施万细胞瘤或角质形成细胞自分泌生长因子(Shoyab等(1989)Science 243：1074-1076；Kimura等，Nature，348：257-260(1990)；和Cook等，Mol.Cell.Biol.，11：2547-2557(1991))；β动物纤维素(Shing等，Science，259：1604-1607(1993)；和Sasada等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，190：1173(1993))；肝素结合性表皮生长因子(HB-EGF)(Higashiyama等，Science，251：936-939(1991))；表皮调节蛋白(epiregulin)(Toyoda等，J.Biol.Chem.，270：7495-7500(1995)；和Komurasaki等，Oncogene，15：2841-2848(1997))；调蛋白(见下)；神经调节蛋白-2(NRG-2)(Carraway等，Nature，387：512-516(1997))；神经调节蛋白-3(NRG-3)(Zhang等，Proc.Natl.Acad.Sci.，94：9562-9567(1997))；神经调节蛋白-4(NRG-4)(Harari等，Oncogene，18：2681-89(1999))或cripto(CR-1)(Kannan等，J.Biol.Chem.，272(6)：3330-3335(1997))。结合EGFR的ErbB配体包括EGF、TGF-α、双调蛋白、β动物纤维素、HB-EGF和表皮调节蛋白。结合ErbB3的ErbB配体包括调蛋白。能够结合ErbB4的ErbB配体包括β动物纤维素、表皮调节蛋白、HB-EGF、NRG-2、NRG-3、NRG-4和调蛋白。ErbB配体也可以是合成的ErbB配体。合成配体可以对特定ErbB受体具有特异性，或可以识别特定的ErbB受体复合物。合成配体的一个例子是合成的调蛋白/EGF嵌合双调蛋白(biregulin)(参见例如，Jones等，(1999)FEBS Letters，447：227-231，纳入作为参考)。
“调蛋白”(HRG)指由调蛋白基因产物编码的多肽，如美国专利号5641869或Marchionni等，Nature，362：312-318(1993)所述。调蛋白的例子包括调蛋白-α、调蛋白-β1、调蛋白-β2和调蛋白-β3(Holmes等，Science，256：1205-1210(1992)；和美国专利号5641869)；神经分化因子(NDF)(Peles等，Cell69：205-216(1992))；乙酰胆碱能受体-诱导的活性(ARIA)(Falls等(1993)Cell 72：801-815)；神经胶质生长因子(GGFs)(Marchionni等，Nature，362：312-318(1993))；感觉和运动神经元衍生因子(SMDF)(Ho等，J.Biol.Chem.，270：14523-14532(1995))；γ-调蛋白(Schaefer等，Oncogene，15：1385-1394(1997))。该术语包括天然序列HRG多肽的生物活性片段和/或氨基酸序列变体，如其EGF样结构域片段(如HRGβ1177-244)。
“ErbB异质寡聚物”是含有至少两种不同ErbB受体的非共价结合的寡聚物。“ErbB二聚体”是含有两种不同ErbB受体的非共价结合的寡聚物。当表达两种或多种ErbB受体的细胞接触ErbB配体时可形成这种复合物。ErbB寡聚物，如ErbB二聚物可用免疫沉淀分离并用SDS-PAGE分析，如Sliwkowski等，J.Biol.Chem.，269(20)：14661-14665(1994)所述。这种ErbB异质寡聚物的例子包括EGFR-ErbB2(也称为HER1/HER2)、ErbB2-ErbB3(HER2/HER3)和ErbB3-ErbB4(HER3/HER4)复合物。而且，ErbB异质寡聚物可含有两种或多种与不同ErbB受体如ErbB3、ErbB4或EGFR(ErbB1)组合的ErbB2受体。该异质寡聚物可包括其它蛋白如细胞因子受体亚基(如gp130)。
“天然序列”多肽是具有的氨基酸序列与天然多肽如肿瘤相关抗原受体相同的多肽。这种天然序列多肽可分离自天然产生的或可重组或合成方法产生的。因此，天然序列多肽可具有天然存在的人多肽、鼠多肽或其它哺乳动物物种的多肽的氨基酸序列。
术语“氨基酸序列变体”指氨基酸序列在某种程度上与天然序列多肽不同的多肽。通常，氨基酸序列变体与天然配体的至少一个受体结合域，或与天然受体如肿瘤相关抗原的至少一个配体结合域的同源性至少约70％，它们与所述受体或配体结合域的同源性优选至少约80％，更优选至少约90％。氨基酸序列变体在天然氨基酸序列的某些位置上具有取代、缺失和/或插入。
“序列相同性”的定义是两条序列比对和按需引入空隙以获得最大序列相同性百分数后，氨基酸序列变体中相同的残基百分数。用于比对的方法和计算机程序是本领域熟知的。这种计算机程序之一是“比对2”，出版者是Genentech，Inc.，1991年12月10日将其用户文件说明提交给美国著作权局，Washington，DC20559。
“抗体依赖性细胞介导的细胞毒”和“ADCC”指细胞介导的反应，其中表达Fc受体(FcRs)(如自然杀伤(NK)细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞)的非特异性细胞毒细胞识别靶细胞上结合的抗体，然后引起靶细胞裂解。介导ADCC的主要细胞即NK细胞仅表达FcγRIII，而单核细胞表达FcγRI、FcγRII和FcγRIII。在Ravetch和Kinet，(1991)Annu.Rev.Immunol，9：457-92第464页的表3中小结了造血细胞上的FcR表达。为评价感兴趣分子的ADCC活性，可进行体外ADCC试验，如美国专利号5500362或5821337所述。用于这些试验的效应细胞包括外周血单核细胞(PBMC)和自然杀伤(NK)细胞。或者，或此外，可在体内，如动物模型中评价感兴趣分子的ADCC活性，如Clynes等，Prco.Natl.Acad.Sci.USA，95：652-656(1998)所述。
术语“Fc受体”或“FcR”用于描述与抗体的Fc区结合的受体。优选的FcR是天然序列的人FcR。而且，优选的FcR是结合IgG抗体的FcR(γ受体)，包括受体FcγRI、FcγRII和FcγRIII亚型，包括这些受体的等位基因变体和交替剪接形式。FcγRII受体包括FcγRIIA(“激活性受体”)和FcγRIIB(“抑制性受体”)，它们具有相似的氨基酸序列，主要是其胞质结构域不同。激活性受体FcγRIIA的胞质结构域含有基于免疫受体酪氨酸的活化基序(ITAM)。抑制性受体FcγRIIB的胞质结构域含有基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(ITIM)。(参见综述M.in Daёron，Annu.Rev.Immunol.，15：203-234(1997))。Ravetch和Kinet，Annu.Rev.Immunol.，9：457-92(1991)；Capel等，Immunomethods，4：25-34(1994)；和de Haas等，J.Lab.Clin.Med.，126：330-41(1995)对FcR进行了综述。本文中的术语“FcR”包括其它FcR，包括将来鉴定的FcR。该术语也包括新生儿受体FcRn，它负责将母亲的IgG转运给胎儿。(Guyer等，J.Immunol.，117：587(1976)和Kim等，J.Immunol.，24：249(1994))。
“补体依赖性细胞毒”或“CDC”指某分子在补体的存在下裂解靶细胞的能力。当补体系统的第一组分(C1q)与相关抗原形成复合物的某分子(如抗体)结合时能启动补体激活途径。为评价补体激活，可进行CDC试验，如Gazzano-Santoro等，J.Immunol.Methods，202：163(1996)所述。
术语“可变”指抗体可变区某些部分的序列大不相同的情况，这些序列是各特定抗体用于对其特定抗原相结合和特异性的序列。然而，在抗体的整个可变区中，可变性不是均匀分布的。在轻链和重链可变区中，可变性集中在三个称为超变区的节段中。可变区中保守程度较高的部分称为构架区(FR)。天然重链和轻链的可变区各自包含四个FR，大部分采用β-片层构型，由形成环状连接的和在一些情况下形成β-片层结构部分的三个超变区连接。各链的超变区与另一条链的超变区通过FR紧密地靠在一起形成了抗体的抗原结合位点(参见Kabat等(1991)，《免疫学感兴趣蛋白的序列》(Sequences of Proteins of Immunological Interest)，第5版，Public Health Service，国立卫生研究院(National Institutes of Health)，Bethesda，MD)。恒定区不直接参与抗体与抗原的结合，但具有各种效应器功能，如参与抗体的抗体依赖性细胞毒(ADCC)。
本文所用术语“超变区”指抗体中负责抗原结合的氨基酸残基。超变区通常包括“互补性决定区”或“CDR”的氨基酸残基(如轻链可变区中的残基24-34(L1)、50-56(L2)和89-97(L3)和重链可变区中的31-35(H1)、50-65(H2)和95-102(H3)；Kabat等，同上)和/或“超变环”的残基(如轻链可变区中的残基26-32(L1)、50-52(L2)和91-96(L3)和重链可变区中的26-32(H1)，53-55(H2)和96-101(H3)；Chothia和Lesk(1987)J.Mol.Biol.，196：901-917)。“构架区”或“FR”残基是除了本文所定义的超变区残基之外的可变区残基。
木瓜酶消化抗体产生两个相同的抗原结合片段，称为“Fab”片段，各片段具有一个抗原结合位点，和一个残留的“Fc”片段，其名称反映出它易结晶的能力。胃蛋白酶处理产生具有两个抗原结合位点的F(ab’)2片段，仍能够交联抗原。
“Fv”是含有完整抗原识别和抗原结合位点的最小抗体片段。该区域由一条重链和一条轻链的可变区通过紧密的非共价连接组成二聚体。在此构型中，各可变区的三个超变区互相作用确定了VH-VL二聚体表面上的抗原结合位点。总之，是这六个超变区赋予了抗体的抗原结合特异性。然而，即使一个可变区(或仅含有抗原特异性三个超变区的Fv的一半)就能够识别和结合抗原，但是亲和力低于完整的结合位点。
Fab片段也含有轻链的恒定区和重链的第一恒定区(CH1)。Fab’片段与Fab片段的不同之处是重链CH1结构域的羧基末端加入了几个残基，包括抗体绞链区的一个或多个半胱氨酸。本文中Fab’-SH指Fab’恒定区的半胱氨酸残基带有至少一个游离的巯基。最初产生的F(ab’)2抗体片段是一对Fab’片段，二片段之间含有绞链区半胱氨酸。抗体片段的其它化学偶联方式也是已知的。
根据恒定区的氨基酸序列可将脊椎动物的抗体“轻链”分为两种有明显区别的类型，称为κ和λ。
“单链Fv”或“scFv”抗体片段含有抗体的VH和VL结构域，这些结构域存在于一条多肽链中。Fv多肽优选在VH和VL结构域之间还含有多肽接头，使scFv形成用于结合抗原所需的结构。scFv的综述参见Plückthun，《单克隆抗体的药理学》(ThePharmacology of monoclonal Antibodies)，第113卷，Rosenburg和Moore编，Springer-Verlag，New York，第269-315页(1994)。
术语“双抗体”指具有两个抗原结合位点的小抗体片段，该片段在同一多肽链中含有连接的轻链可变区(VL)和重链可变区(VH)(VH-VL)。用一个短接头使同一链上的两个结构域之间不能配对，而迫使这两个结构域与另一条链的互补结构域配对，从而产生两个抗原结合位点。在例如EP 404,097、WO 93/11161和Hollinger等(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：6444-6448中更全面地描述了双抗体。
非人(如啮齿类)抗体的“人源化”形式是含有衍生自非人免疫球蛋白最小序列的嵌合抗体。人源化抗体大部分是人免疫球蛋白(受体抗体)，但受体抗体超变区的残基被具有所需特异性、亲和力和容量的非人动物(供体抗体)如小鼠、大鼠、兔或非人灵长类的超变区的残基所取代。在一些情况下，用相应非人残基取代人免疫球蛋白的构架区(FR)残基。而且，人源化抗体可包含在受体抗体或供体抗体中没有发现的残基。进行这些修饰以进一步精制抗体的性能。通常，人源化抗体基本上含有所有可变区的至少一个，一般是两个，可变区中所有或基本上所有超变环对应于非人免疫球蛋白，所有或基本上所有的FR是人免疫球蛋白序列的FR。人源化抗体也任选地包含至少一部分免疫球蛋白恒定区(Fc)，一般是人免疫球蛋白的恒定区。详细内容参见Jones等(1986)Nature，321：522-525；Riechmann等(1988)Nature 332：323-329；和Presta，(1992)Curr.Op.Struct.Biol.，2：593-596。
人源化抗ErbB2抗体包括huMAb4D5-1、huMAb4D5-2、huMAb4D5-3、huMAb4D5-4、huMAb4D5-5、huMAb4D5-6、huMAb4D5-7和huMAb4D5-8(贺赛汀_)，如美国专利号5821337的表3所述，特别将其纳入本文作为参考；人源化520C9(WO 93/21319)和人源化2C4抗体如下所述。
“分离”抗体是从抗体天然环境的成分中鉴定和分离和/或回收的抗体。抗体天然环境的污染成分是可能干扰该抗体的诊断或治疗应用的物质，可包括酶、激素和其它蛋白性或非蛋白性溶质。在优选实施方式中，纯化抗体至(1)使抗体占重量的95％以上，如Lowry法测定，最优选占重量99％以上，(2)达到用离心杯序列分析仪足以获得N-末端或内部氨基酸序列的至少15个残基的程度，或(3)使得用考马斯蓝或优选用银染色在还原或非还原条件下SDS-PAGE检测为均一性。分离的抗体包括重组细胞中的原位抗体，因为该抗体的天然环境的至少一种成分不存在。然而，通常用至少一个纯化步骤来制备分离的抗体。
“结合”某感兴趣抗原的抗体是能够以足够亲和力结合该抗原，从而该抗体可用于靶向表达该抗原的细胞。
“诱导凋亡”的抗体是能诱导程序性细胞死亡的抗体，如通过膜联蛋白V结合、DNA片段化、细胞皱缩、内质网膨胀、细胞片段化和/或形成膜小泡(称为凋亡小体)来测定。所述细胞是肿瘤细胞，如乳腺、卵巢、胃、子宫内膜、唾液腺、肺、肾、结肠、甲状腺、胰腺或膀胱肿瘤细胞。可用各种方法评价伴随凋亡的细胞变化。例如，可通过膜联蛋白结合测定磷脂酰丝氨酸(PS)易位；通过DNA成梯评价DNA片段化；用亚二倍体细胞的增加来评价伴有DNA片段化的核/染色质浓缩。
“疾病”是会从本发明治疗中获益的任何状况，包括慢性和急性失调或疾病，包括使哺乳动物易患所述失调的病理状况。本发明治疗的疾病的非限制性例子包括良性和恶性肿瘤；白血病和淋巴系统恶性肿瘤，具体是乳腺癌、卵巢癌、胃癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、肺癌、肾癌、结肠癌、甲状腺癌、胰腺癌、前列腺癌或膀胱癌；神经元、神经胶质、星形胶质细胞、下丘脑和其它腺体、巨噬细胞、上皮、基质和囊胚腔疾病；以及炎症、新生血管生成和免疫系统疾病。
术语“治疗有效量”指在哺乳动物中能有效治疗疾病或失调的药物用量。在癌症的情况下，治疗有效量的药物可减少癌细胞数量；缩小肿瘤体积；抑制(即减慢到某种程度，优选停止)癌细胞浸润到周围器官中；抑制(即减慢到某种程度，优选停止)肿瘤转移；抑制肿瘤生长至某种程度；和/或缓解癌症伴随的一种或多种症状至某种程度。药物可防止癌细胞生长和/或杀伤现有癌细胞至某种程度，可以是细胞生长抑制性和/或细胞毒性药物。对于癌症治疗而言，例如，可通过评价疾病发展的时间(TTP)和/或测定反应速率(RR)来衡量药效。
术语“大量”指多数，即群体中、集合中或样品中的＞50％。
术语“胞内代谢物”指细胞内对抗体-药物偶联物(ADC)代谢加工或反应所产生的化合物。这种代谢加工或反应可以是酶加工如蛋白水解切下ADC的肽接头，或水解官能团如腙、酯或酰胺。胞内代谢物包括但不限于：进入、扩散、摄取或转运入细胞后受到胞内切割的抗体和游离药物。
术语“胞内切割”指细胞内对药物-配体偶联物、药物-接头-配体偶联物、抗体-药物偶联物(ADC)等进行的代谢加工或反应，从而使药物部分(D)和抗体(Ab)之间的接头的共价连接断裂，导致细胞内游离药物与抗体解离。因此，药物-配体偶联物、药物-接头-配体偶联物或ADC的切下部分是胞内代谢物。
术语″生物利用度″指给予患者的给定量药物的全身利用度(即血液/血浆水平)。生物利用度是一种绝对术语，表示对药物从给药剂型到达全身循环的时间(速率)和总量(程度)的衡量结果。
术语“细胞毒活性”指抗体-药物偶联物化合物或抗体-药物偶联物化合物的胞内代谢物的细胞杀伤、细胞生长抑制或抗增殖效果。细胞毒活性可以表示为IC50值，即半数细胞存活时每单位体积的(药物)浓度(摩尔或质量)。
术语“癌症”和“癌”指或描述哺乳动物中一般特征为细胞失调性生长的生理状态。“肿瘤”包含一种或多种癌细胞。癌症的例子包括但不限于：上皮癌、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴系统恶性肿瘤。这些癌症的更具体例子包括：鳞状细胞癌(如鳞状上皮细胞癌)，肺癌包括小组胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、肺腺癌和肺鳞状细胞癌，腹膜癌，肝细胞癌，胃癌包括胃肠癌，胰腺癌，成胶质细胞瘤，宫颈癌，卵巢癌，肝癌，膀胱癌，肝细胞癌，乳腺癌，结肠癌，直肠癌，结肠直肠癌，子宫内膜或子宫癌，唾液腺癌，肾癌，前列腺癌，外阴癌，甲状腺癌，肝癌，肛门癌，阴茎癌，以及头颈癌。
“表达ErbB2的癌症”的癌细胞表面产生足够水平的ErbB2，因而抗ErbB2抗体可与其结合并对该癌症有疗效。
“特征是过度激活”ErbB2受体的癌症，是癌细胞ErbB2受体激活程度大大超过同类组织的非癌细胞中该受体激活水平的癌症。这种过度激活可能是因为在癌细胞ErbB2受体过表达和/或可用于激活ErbB2受体的ErbB2配体超过正常水平。这种过度激活可引起和/或由癌细胞的恶性状态引起。在一些实施方式中，可对癌症进行诊断或预后试验，以确定是否发生了导致过度激活ErbB2受体的ErbB2受体的扩增和/或过表达。或者，或此外，可对癌症进行诊断或预后试验，以确定癌症中是否发生了造成该受体过度激活的ErbB2配体的扩增和/或过表达。在这种癌症亚类中，该受体的过度激活可能是自分泌刺激途径所引起的。
“过表达”ErbB2受体的癌症是与同类组织的非癌细胞相比，癌细胞表面ErbB2受体水平明显较高的癌症。这种过表达可能是基因扩增或转录或翻译增加所引起。可通过在诊断或预后试验中评价细胞表面上提呈的ErbB2蛋白水平提高(如通过免疫组化试验；IHC)确定ErbB2受体的过表达。或者，或此外，可通过如荧光原位杂交(FISH；参见WO 98/45479)、Southern印迹或聚合酶链反应(PCR)技术如实时定量PCR(RT-PCR)来测定细胞内编码ErbB2的核酸水平。可通过例如，肿瘤活检或各种诊断试验如上述IHC、FISH、Southern印迹、PCR或体内试验来评价患者的配体(或编码它的核酸)水平，从而在诊断上确定ErbB2配体的过表达。也可检测生物液体如血清中抗原(如ErbB2胞外结构域)来研究ErbB2受体的过表达(参见例如美国专利号4933294；WO 91/05264；美国专利号5401638；和Sias等，(1990)J.Immunol.Methods，132：73-80)。除了上述试验，本领域技术人员可利用各种其它体内试验。例如，可使患者体内的细胞接触用可检测标记如放射性同位素任选地标记的抗体，然后可通过，例如外部放射活性扫描或分析从先前曾接触该抗体患者的活检组织，来评价该抗体与患者细胞的结合。
通过每个细胞表达的HER2分子拷贝数对应的免疫组化评分评价过表达HER2的肿瘤，也可用生化方法测定：0＝0-10,000拷贝/细胞，1+＝至少约200,000拷贝/细胞，2+＝至少约500,000拷贝/细胞，3+＝约1-2×106拷贝/细胞。HER2以3+水平过表达导致酪氨酸激酶的配体非依赖性活化(Hudziak等，(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.USA，84：7159-7163)，这发生在约30％乳腺癌中，在这些患者中，无复发存活和总存活率减少(Slamon等，(1989)Science，244：707-712；Slamon等，(1987)Science，235：177-182)。
相反，“特征不是ErbB2受体过表达”的癌症是与同类组织的非癌细胞相比，在诊断试验中不表达高于正常水平的ErbB2受体的癌症。
本文所用术语“细胞毒剂”指能抑制或阻止细胞功能和/或引起细胞破坏的物质。该术语包括放射性同位素(如211At、131I、125I、90Y、186Re、188Re、153Sm、212Bi、32p、60C和Lu的放射性同位素)，化疗药和毒素如小分子毒素或细菌、真菌、植物或动物来源的具有酶活性的毒素，包括它们的合成类似物和衍生物。在一个方面，该术语不包括放射性同位素。
″化疗药″是用于治疗癌症的化合物。化疗药的例子包括：烷化剂如塞替派和Cytoxan_环磷酰胺；烷基磺酸盐如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；吖丙啶类如苯佐多巴(benzodopa)、卡波醌、美妥多巴(meturedopa)和乌瑞多巴(uredopa)；氮丙啶和甲基蜜胺(methylamelamine)包括六甲蜜胺、曲他胺、三乙烯磷酰胺、三乙烯硫代磷酰胺和三甲基蜜胺；TLK286(TELCYTATM)；多聚乙酰(尤其是bullatacin和bullatacinone)；δ-9-四氢大麻酚(屈大麻酚，MARINOL_)；β-拉伯酮；拉伯醇；秋水仙素；桦木酸；喜树碱(包括合成类似物拓扑替康(HYCAMTIN_)、CPT-11(伊立替康、CAMPTOSAR_)、乙酰基喜树碱、东莨菪亭(scopolectin)和9-氨基喜树碱)；苔藓抑素；callystatin；CC-1065(包括它的阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；鬼臼毒素；足叶草酸；替尼泊苷；隐花素(cryptophycin)(尤其是隐花素1和隐花素8)；海兔毒肽；多卡霉素(duocarmycin)(包括合成类似物，KW-2189和CB1-TM1)；红葱甲素(eleutherobin)；pancratistatin；sarcodictyin；海绵抑素(spongistatin)；氮芥类如苯丁酸氮芥、萘氮芥、胆磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、氧氮芥盐酸盐、美法仑、新恩比兴、苯乙酰胆固醇氮芥、泼尼莫司汀、曲磷胺、乌拉莫司汀；亚硝基脲如卡莫司汀、吡葡亚硝脲、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷诺司汀；双膦酸盐类，如氯屈膦酸盐；抗生素如烯二炔类抗生素(如卡奇霉素，尤其是卡奇霉素γ1I和卡奇霉素ωI1(参见例如Agnew、Chem Intl.Ed.Engl.、33：183-186(1994))和蒽环类如红霉素乙琥珀酸酯(annamycin)、AD32、alcarubicin、柔红霉素、右雷佐生、DX-52-1、表柔比星、GPX-100、伊达比星、KRN5500、美诺立尔，蒽环类抗生素，包括蒽环类抗生素A、望菌霉素(esperamicin)、新抑癌蛋白生色团和相关色素蛋白烯二炔类抗生素生色团、阿柔比星、放线菌素、安曲霉素(authramycin)、偶氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、卡拉比星(carabicin)、洋红霉素、嗜癌霉素、色霉素、放线菌素D、地托比星、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、ADRIAMYCIN_多柔比星(包括吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉并-多柔比星、脂质体多柔比星和脱氧多柔比星)、依索比星、马赛罗霉素、丝裂霉素如丝裂霉素C、麦考酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、potfiromycin、嘌罗霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑霉素、链佐星、块菌素、乌苯美司、净司他丁和佐柔比星；叶酸类似物如denopterin、蝶罗呤和三甲曲沙；嘌呤类似物如氟达拉滨、6-硫基嘌呤、硫咪嘌呤和硫鸟嘌呤；嘧啶类似物如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿嘧啶、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿嘧啶、去氧氟尿嘧啶、依诺他滨和氟尿嘧啶；雄激素如卡普睾酮、屈他雄酮丙酸酯、环硫雄醇、美雄烷和睾内酪；抗肾上腺药如氨鲁米特、米托坦和曲洛司坦；叶酸补充剂如亚叶酸；醋葡醛内酯；抗叶酸抗瘤药如ALIMTA_、LY231514培美曲塞、二氢叶酸还原酶抑制剂如甲氨蝶呤、抗代谢药如5-氟尿嘧啶(5-FU)及其前药如UFT、S-1和卡培他滨，以及胸苷酸合酶抑制剂和甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶抑制剂如雷替曲塞(TOMUDEXRM，TDX)；二氢嘧啶脱氢酶抑制剂如恩尿嘧啶(eniluracil)；醛磷酰胺糖苷；氨基-γ-酮戊酸；安吖啶；bestrabucil；比生群；依达曲沙；磷胺氮芥(defofamine)；秋水仙胺；地吖醌；elfornithine；依利醋铵；大环内酯类；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；蘑菇多糖；氯尼达明(lonidainine)；类美坦西醇如美登素和ansamitocins；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；尼曲吖啶(nitraerine)；喷司他丁；异丙嗪(phenamet)；吡柔比星；洛索蒽醌；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；PSK_多糖复合物(JHS Natural Products，Eugene，OR)；雷佐生；根霉素；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2，2′，2″-三氯三乙胺；单端孢霉烯类(尤其是T-2毒素，疣孢菌素A(verracurin A)，杆孢菌素A和蛇形菌素)；乌拉坦；长春地辛(ELDISINE_，FILDESIN_)；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；卡胞嘧啶(gacytosine)；阿拉伯糖苷(″Ara-C″)；环磷酰胺；塞替派；类紫杉醇类和紫杉烷类，如泰素_紫杉醇(Bristol-Myers SquibbOncology，Princeton，N.J.)，ABRAXANETM无克列莫佛、清蛋白改造的紫杉醇纳米颗粒制剂(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Illinois)和TAXOTERE_doxetaxel(Rh_ne-Poulenc Rorer，Antony，France)；瘤可宁；吉西他滨(GEMZAR_)；6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；铂；铂类似物或基于铂的类似物如顺铂、奥沙利铂和卡铂；长春碱(VELBAN_)；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱(ONCOVIN_)；长春花生物碱；长春瑞滨(NAVELBINE_)；二羟基蒽醌；依达曲沙；道诺霉素；氨蝶呤；适罗达；伊班膦酸盐；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；视黄醇类如视黄酸；上述物质的药学上可接受的盐、酸或衍生物；以及上述两种或多种物质的组合；如CHOP，是环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙联合疗法的缩写；FOLFOX，是奥沙利铂(ELOXATINTM)以及5-FU和亚叶酸联合治疗方案的缩写。
本定义中也包括调节或抑制激素对肿瘤作用的抗激素药，如抗雌激素药和选择性雌激素受体调节剂(SERMs)，包括例如，他莫昔芬(包括NOLVADEX_他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、基奥昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮和FARESTON_托瑞米芬；抑制芳香酶的芳香酶抑制剂，它在肾上腺中调节雌激素的生产，例如4(5)-咪唑、氨鲁米特、MEGASE_甲地孕酮乙酸盐、AROMASIN_依西美坦、福美坦(formestanie)、法倔唑、RIVISOR_伏氯唑、FEMARA_来曲唑和ARIMIDEX_阿那曲唑；以及抗雄激素药如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及曲沙他滨(1，3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；反义寡核苷酸，尤其是抑制参与异常细胞增殖信号传导途径的基因如PKC-α、Raf、H-Ras和表皮生长因子受体(EGF-R)基因表达的反义寡核苷酸；疫苗如基因治疗疫苗，例如ALLOVECTIN_疫苗、LEUVECTIN_疫苗和VAXID_疫苗；PROLEUKIN_rIL-2；LURTOTECAN_拓扑异构酶1抑制剂；ABARELIX_rmRH；和上述物质的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
本文所用术语“靶向EGFR的药物”指与EGFR结合并任选地抑制EGFR活化的治疗剂。这种药物的例子包括与EGFR结合的抗体和小分子。与EGFR结合的抗体的例子包括：MAb 579(ATCC CRL HB 8506)、MAb 455(ATCC CRL HB8507)、MAb225(ATCC CRL 8508)、MAb 528(ATCC CRL 8509)(参见美国专利号4943533，Mendelsohn等)及其变体，如嵌合性225(C225或西妥昔单抗；ERBITUX_)和改形的人225(H225)(参见WO 96/40210，Imclone Systems Inc.)；结合II型EGFR突变体的抗体(美国专利号5,212,290)；结合EGFR的人源化和嵌合抗体，如美国专利号5891996所述；和结合EGFR的人抗体，如ABX-EGF(参见WO 98/50433，Abgenix)。可将抗EGFR抗体与细胞毒剂偶联，从而产生免疫偶联物(参见例如EP 659,439A2，MerckPatent GmbH)。与EGFR结合的小分子例子包括：ZD 1839或Gefitinib(IRESSATM；Astra Zeneca)，埃罗替尼盐酸盐(CP-358774，TARCEVATM；Genentech/OSI)和AG1478，AG1571(SU 5271；Sugen)。
“酪氨酸激酶抑制剂”是以某种程度抑制酪氨酸激酶如ErbB受体的酪氨酸激酶活性的分子。这种抑制剂的例子包括前一自然段所述靶向EGFR的药物以及喹唑啉，如PD153035，4-(3-氯苯胺基)喹唑啉，吡啶并嘧啶，嘧啶并嘧啶，吡咯并嘧啶如CGP59326、CGP 60261和CGP 62706，以及吡唑并嘧啶，4-(苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，姜黄素(二阿魏酸基甲烷，4，5-双(4-氟苯胺基)酞亚胺)，含有硝基噻吩部分的tyrphostine；PD-0183805(Warner-Lambert)；反义分子(如与编码ErbB的核酸结合的分子)；喹喔啉(美国专利号5,804,396)；tryphostin(美国专利号5804396)；ZD6474(AstraZeneca)；PTK-787(Novartis/Schering AG)；泛ErbB抑制剂如CI-1033(Pfizer)；Affinitac(ISIS 3521；Isis/Lilly)；伊马替尼甲磺酸盐(Gleevac；Novartis)；PKI166(Novartis)；GW2016(Glaxo SmithKline)；CI-1033(Pfizer)；EKB-569(Wyeth)；Semaxanib(Sugen)；ZD6474(AstraZeneca)；PTK-787(Novartis/Schering AG)；INC-1C11(Imclone)；或如以下公开专利之一所述：美国专利号5804396；WO99/09016(American Cyanamid)；WO 98/43960(American Cyanamid)；WO97/38983(Warner Lambert)；WO 99/06378(Warner Lambert)；WO 99/06396(WarnerLambert)；WO 96/30347(Pfizer，Inc)；WO 96/33978(Zeneca)；WO 96/3397(Zeneca)；和WO 96/33980(Zeneca)。
“抗新生血管生成剂”指以某种程度阻断或干扰血管发育的化合物。例如，抗新生血管生成因子可以是与参与促进新生血管生成的生长因子或生长因子受体相结合的小分子或抗体。在一个实施方式中，抗新生血管生成因子是与血管内皮生长因子(VEGF)相结合的抗体。
通用术语“细胞因子”是由一群细胞分泌，作为胞间媒介物作用于另一种细胞的蛋白的总称。这种细胞因子的例子是淋巴因子、单核因子和传统多肽激素。细胞因子中包括生长激素如人生长激素、N-甲硫氨酰基人生长激素和牛生长激素；甲状旁腺激素；甲状腺素；胰岛素；胰岛素原；松弛素；松弛素原；糖蛋白激素如促卵泡激素(FSH)、促甲状腺激素(TSH)和黄体生成素(LH)；肝生长因子；成纤维细胞生长因子；促乳素；胎盘催乳素；肿瘤坏死因子-α和-β；米勒管抑制物；小鼠促性腺素相关肽；抑制素；活化素；血管内皮生长因子；整联蛋白；血栓形成素(TPO)；神经生长因子如NGF-β；血小板生长因子；转化生长因子(TGF)如TGF-α和TGF-β；胰岛素样生长因子-I和-II；红细胞生成素(EPO)；成骨诱导因子；干扰素如干扰素-α、-β和-γ；集落刺激因子(CSF)如巨噬细胞-CSF(M-CSF)；粒细胞-巨噬细胞-CSF(GM-CSF)；和粒细胞-CSF(G-CSF)；白介素(ILs)如IL-1、IL-1α、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12；肿瘤坏死因子如TNF-α或TNF-β；以及其它多肽因子包括LIF和kit配体(KL)。本文所用术语细胞因子包括天然来源或重组细胞培养物来源的蛋白，以及天然序列细胞因子的生物活性等价物。
本申请中所用术语“前药”指形式与母体药物相比对肿瘤细胞的细胞毒性较小，并能够经酶作用或水解作用而活化或转变为活性更高的母体形式的药学活性物质的前体或衍生物。参见例如Wilman，“癌症化疗中的前药”(Prodrugs in Cancer化疗)Biochemical Society Transactions，14，第375-382页，第615届贝尔法斯特会议(1986)和Stella等，“前药：靶向药物递送的化学方法”(Prodrug：A Chemical Approach toTargeted Drug Delivery)Directed Drug Delivery，Borchardt等(编)，第247-267页，Humana Press(1985)。本发明的前药包括但不限于：含有磷酸的前药、含有硫代磷酸的前药、含有硫酸的前药、含有肽的前药、D-氨基酸修饰的前药、糖基化前药、含有β-内酰胺的前药、含有任选取代的苯氧基乙酰胺的前药或含有任选取代的苯基乙酰胺的前药、5-氟胞嘧啶和其它5-氟尿嘧啶前药，它们可转化为活性更高的细胞毒性游离药物。可衍生为前药形式用于本发明的细胞毒药物的例子包括但不限于：上述化疗药。
“脂质体”是由各种类型的脂质、磷脂和/或表面活性剂组成的小囊泡，可用于将药物(如包括抗CD30、抗CD40、抗CD70或抗Lewis Y抗体以及任选的化疗药)递送给哺乳动物。脂质体的成分通常排列成双层形式，类似于生物膜的脂质排列。
术语“药品说明书”用来指按照惯例包括在治疗产品的商品包装中的说明书，它含有关于适应症、用法、剂量、给药方式、禁忌症和/或关于使用该治疗产品的警告的信息。
“分离的”核酸分子是经鉴定已与通常伴随抗体核酸天然来源中至少一种污染性核酸分子相分离的核酸分子。分离的核酸分子不是其天然状态下所发现的形式。因此，分离的核酸分子与存在于天然细胞中的核酸分子有区别。然而，分离的核酸分子包括通常表达该抗体的细胞中所含的核酸分子，例如，在此种核酸分子在染色体中的位置不同于天然细胞。
表述“调控序列”指在特定宿主生物体中表达操作性连接的编码序列必需的DNA序列。例如，适用于原核生物的调控序列包括启动子、任选的操纵子序列和核糖体结合位点。已知真核细胞利用的启动子、聚腺苷酸化信号和增强子。
当一核酸的安置与另一核酸序列在功能上相关时，称该二核酸“操作性连接”。例如，如果要将某多肽的前导序列或分泌性前导序列表达为参与该多肽分泌的前蛋白，可将该前导序列或分泌性前导序列的DNA操作性连接于编码该多肽的DNA；如果要用启动子或增强子影响某编码序列的转录，可将该启动子或增强子操作性连接于该序列；或如果要使核糖体结合位点安置在能促进翻译的位置，可将该核糖体结合位点操作性连接于编码序列。通常，“操作性连接”指被连接的DNA序列是毗连的，就分泌性前导序列而言，则是在阅读框中毗连的。然而，增强子不必毗连。可通过在方便的限制性位点连接来完成连接。如果不存在这种位点，可根据常规实践采用合成的寡核苷酸衔接子或接头。
本文所用表述“细胞”、“细胞系”和“细胞培养物”可互换使用，所有这些称谓都包括后代。因此，术语“转化子”和“转化细胞”包括原代细胞和从其获得的培养物，无论传代次数。也应理解，由于有意或无意的突变，所有后代的DNA内容不可能精确相同。包括经筛选与最初转化的细胞具有相同功能或生物活性的突变后代。当使用不同称谓时，可从其内容中明显看出。
本文中“自身免疫病”是个体自身组织所引起并针对自身组织的疾病或失调，或其并发症或症状表现，或自身组织发生的病症。自身免疫病或失调的例子包括但不限于：关节炎(类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎和强直性脊柱炎)，牛皮癣，皮炎包括特发性皮炎；慢性特发性荨麻疹包括慢性自身免疫性荨麻疹，多肌炎/皮肌炎，毒性表皮坏死溶解，系统性硬皮病和硬化症，炎性肠病(IBD)相关反应(克罗恩氏病、溃疡性结肠炎)和具有坏疽性脓皮病、结节性红斑、原发性硬化性胆管炎和/或巩膜外层炎并发症的IBD)，呼吸窘迫综合征包括成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，脑膜炎，IgE介导的疾病如变态反应和变应性鼻炎，脑炎如Rasmussen脑炎，葡萄膜炎，结肠炎如显微结肠炎和胶原性结肠炎，肾小球肾炎(GN)如膜性GN、特发性膜性GN、膜性增生性GN(MPGN)包括I型和II型和急进性GN，变应性病，湿疹，哮喘，涉及T细胞浸润和慢性炎症反应的疾病，动脉粥样硬化，自身免疫性心肌炎，白细胞粘着缺陷，系统性红斑狼疮(SLE)如皮肤SLE，狼疮(包括肾炎、脑炎、儿科、非肾性、盘状狼疮、脱发症)，青少年发作性糖尿病，多发性硬化(MS)如脊髓-眼MS，变应性脑脊髓炎，与细胞因子和T-淋巴细胞介导的急性和迟发性超敏感相关的免疫反应，结核病，结节病，肉芽肿病包括Wegener肉芽肿病，粒细胞缺乏症，血管炎(包括大血管血管炎(包括风湿性多肌痛和巨细胞(Takayasu)动脉炎)、中等血管血管炎(包括Kawasaki病和结节性多动脉炎)、CNS血管炎和ANCA-相关血管炎如Churg-Strauss血管炎或综合征(CSS))，再生障碍性贫血，Coombs阳性贫血，Diamond Blackfan贫血，免疫性溶血贫血包括自身免疫性溶血贫血(AIHA)，恶性贫血，纯红细胞再生障碍(PRCA)，凝血VIII因子缺陷，血友病A，自身免疫性嗜中性白血球减少症，全血细胞减少症，白细胞减少症，涉及白细胞渗出的疾病，CNS炎性疾病，多发性器官损伤综合征，重症肌无力，抗原-抗体复合物介导的疾病，抗肾小球基底膜病，抗磷脂抗体综合征，变应性神经炎，Bechet病，Castleman综合征，Goodpasture综合征，朗伯-伊顿肌无力综合征，雷诺综合征，Siorgen综合征，斯蒂文斯-约翰逊综合症，实体器官移植排斥(包括高效价反应性抗体的预处理，组织中IgA沉积，和肾移植、肝移植、肠移植、心脏移植等产生的排斥)，移植物抗宿主病(GVHD)，类天疱疮大疱，天疱疮(包括寻常性、叶状和疱疮粘膜类天疱疮)，自身免疫性多发性内分泌病，Reiter病，全身肌强直综合征，免疫复合物肾炎，IgM多发性神经病或IgM介导的神经病，特发性血小板减少性紫癜(ITP)，血栓形成性血小板减少性紫癜(TTP)，血小板减少(如心肌梗塞患者发生的血小板减少)包括自身免疫性血小板减少，睾丸和卵巢的自身免疫病包括自身免疫性睾丸炎和卵巢炎，原发性甲状腺功能减退症；自身免疫性内分泌病包括自身免疫性甲状腺炎，慢性甲状腺炎(Hashimoto甲状腺炎)，亚急性甲状腺炎，特发性甲状腺功能减退症，Addison病，Grave病，自身免疫性多发性内分泌腺综合征(或多发性腺性内分泌病综合征)，I型糖尿病也称为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)包括儿科IDDM和Sheehan综合征；自身免疫性肝炎，淋巴样间隙性肺炎(HIV)，闭塞性细支气管炎(非移植性)与NSIP，Guillain-Barré综合征，伯杰病(IgA肾病)，原发性胆汁性肝硬化，脂肪便症(谷朊肠病)，具有疱疹样皮炎并发症的顽固性口炎性腹泻，冷球蛋白血症，肌萎缩性侧索硬化症(ALS；卢格里克病)，冠状动脉病，自身免疫性内耳病(AIED)，自身免疫性听力丧失，视觉眼肌阵挛综合征(OMS)，多发性软骨炎如顽固性多发性软骨炎，肺泡蛋白沉着症，淀粉样变，巨细胞肝炎，巩膜炎，意义不确定/未知的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)，外周神经病，肿瘤伴随综合征，通道疾病(channelopathy)如癫痫症、偏头痛、心律失常、肌失调症、耳聋、失明、周期性瘫痪和CNS通道病；孤独症、炎性肌病和局部区段性肾小球血管硬化症(FSGS)。
″烷基″是含有伯、仲、叔或环碳原子的C1-C18烃基。例子是甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(正Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(异Pr，异丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(正Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(异Bu，异丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(仲Bu，仲丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(叔Bu，叔丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3。
“链烯基”是至少有一个位置不饱和即碳-碳sp2双键的含有伯、仲、叔或环碳原子的C2-C18烃基。例子包括但不限于：乙烯或乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。
“炔基”是至少有一个位置不饱和即碳-碳sp三键的含有伯、仲、叔或环碳原子的C2-C18烃基。例子包括但不限于：乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。
“亚烷基”指1-18个碳原子的饱和支链或直链或环状烃基，因去除母体烷烃的同一或两个不同碳原子上的两个氢原子而产生了两个单价基中心。亚烷基一般包括但不限于：亚甲基(-CH2-)、1，2-乙基(-CH2CH2-)、1，3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1，4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
“亚链烯基”指2-18个碳原子的不饱和支链或直链或环状烃基，因去除母体烯烃的同一或两个不同碳原子上的两个氢原子而产生了两个单价基中心。亚链烯基一般包括但不限于：1，2-乙烯基(-CH＝CH-)。
“亚炔基”指2-18个碳原子的不饱和支链或直链或环状烃基，因去除母体炔烃的同一或两个不同碳原子上的两个氢原子而产生了两个单价基中心。亚炔基一般包括但不限于：乙炔基(-C≡C-)、炔丙基(-CH2C≡C-)和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡CH-)。
″芳基″指去除母体芳环系统的一个碳原子上一个氢原子所产生的6-20个碳原子的单价芳族烃基。在示范结构中，一些芳基用“Ar”代表。芳基一般包括但不限于：由苯衍生的基团、取代的苯、萘、蒽、联苯基等。
″芳烷基″指其中连接于碳原子的一个氢原子，一般是末端或sp3碳原子被芳基取代的脂肪族烷基。芳烷基一般包括但不限于：苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。芳烷基含有6-20个碳原子，例如，芳烷基的烷基部分包括链烷基、链烯基或炔基有1-6个碳原子，芳基部分有5-14个碳原子。
″杂芳烷基″指其中连接于碳原子的一个氢原子，一般是末端或sp3碳原子被杂芳基取代的脂肪族烷基。杂芳烷基一般包括但不限于：2-苯并咪唑基甲基，2-呋喃基乙基等。杂芳烷基含有6-20个碳原子，例如，芳烷基的烷基部分包括链烷基、链烯基或炔基有1-6个碳原子，杂芳基部分有5-14个碳原子和选自N、O、P和S的1-3个杂原子。杂芳烷基的杂芳基部分可以是3-7元单环(2-6个碳原子)或含有7-10个环原子的双环(4-9个碳原子和1-3个选自N、O、P和S的杂原子)，例如：双环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系统。
″取代烷基”、“取代芳基″和″取代芳烷基″分别指烷基、芳基和芳烷基中一个或多个氢原子各自独立地被取代基所取代。取代基一般包括但不限于：-X、-R、-O-、-OR、-SR、-S-、-NR2、-NR3、＝NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、NC(＝O)R、-C(＝O)R、-C(＝O)NR2、-SO3 -、-SO3H、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NR、-S(＝O)R、-OP(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-PO- 3、-PO3H2、-C(＝O)R、-C(＝O)X、-C(＝S)R、-CO2R、-CO2 -、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝S)SR、-C(＝O)NR2、-C(＝S)NR2、-C(＝NR)NR2，其中X各自独立是卤原子：F、Cl、Br或I；R各自独立地是-H、C2-C18烷基、C6-C20芳基、C3-C14杂环、保护基团或前药部分。上述亚烷基、亚链烯基和亚炔基也可被类似地取代。
“杂芳基”和″杂环″指其中一个或多个环原子是杂原子如氮、氧和硫的环系统。杂环基含有1-20个碳原子和1-3个选自N、O、P和S的杂原子。杂环可以是含有3-7个环原子(2-6个碳原子和1-3个选自N、O、P和S的杂原子)的单环或含有7-10个环原子(4-9个碳原子和1-3个选自N、O、P和S的杂原子)的双环，例如：双环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系统。
在Paquette，Leo A.；《现代杂环化学原理》(Principles of Modern HeterocyclicChemistry)(W.A.Benjamin，New York，1968)，具体是第1、3、4、6、7和9章；《杂环化合物化学，一系列专著》(The Chemistry of Heterocyclic Compounds，A series ofMonographs)(John Wiley & Sons，New York，1950至今)，具体是第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566中描述了杂环。
杂环的示范性例子包括但不限于：吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢硫代苯基、硫氧化的四氢硫代苯基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、硫茚基(thianaphthalenyl)、吲哚基、假吲哚基(indolenyl)、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、双四氢呋喃基、四氢吡哺基、双四氢吡喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因基、三嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、苯并氧硫杂环己二烯基(phenoxathinyl)、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、中氮茚基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基(furazanyl)、苯并噁嗪基、异色满基、色满基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基和靛红酰(isatinoyl)。
以实例而非限制方式，碳连接的杂环连接在吡啶的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位，噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位，吖丙啶的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位或异喹啉的l、3、4、5、6、7或8位。更一般来说，碳连接的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或 5-噻唑基。
以实例而非限制方式，氮连接的杂环连接在吖丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位，异吲哚或异二氢吲哚的2位，吗啉的4位，和咔唑或β-咔啉的9位。更一般来说，氮连接的杂环包括1-吖丙啶基、1-氮杂环丁烷基(azetedyl)、1-吡咯基、1-咪唑基、-1-吡唑基和1-哌啶基。
“碳环”指含有3-7个碳原子的饱和或不饱和单环或含有7-12个碳原子的饱和或不饱和双环。单环碳环含有3-6个环原子，更一般是5或6个环原子。双环碳环含有7-12个环原子，如排列为双环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系统；或含有9或10个环原子，排列为双环[5，6]或[6，6]系统。单环碳环的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环庚基和环辛基。
“接头”、“接头单元”或“连接”指含有将抗体与药物部分共价连接的共价键或原子链的化学部分。在各种实施方式中，接头表示为LU。接头包括二价基团如二价烷基、二价芳基，二价杂芳基，部分如：-(CR2)nO(CR2)n-，烷氧基重复单元(如聚氧乙烯，PEG，聚亚甲基氧)和烷基氨基(如聚氨基乙烯，JeffamineTM)；和二酸酯和酰胺，包括琥珀酸酯、琥珀酰胺、二乙醇酸酯、丙二酸酯和己酰胺。
术语“手性”指不能与其镜像对应伙伴重叠的分子，而术语″非手性″指可与其镜像对应伙伴重叠的分子。
术语“立体异构体”指化学组成相同，但原子或基团的空间排列不同的化合物。
″非对映异构体”指具有两个或多个手性中心和分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同物理特性，如熔点、沸点、广谱特性和反应性。可在高分辨率分析方法如电泳和色谱下分离非对映异构体的混合物。
“对映异构体”指一对立体异构体化合物的镜像可互相重叠。
本文所用立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker编，《McGraw-Hill化学术语字典》(McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms)(1984)McGraw-Hill BookCompany，New York；以及Eliel，E.和Wilen，S.，《有机化合物的立体化学》(Stereochemistry of Organic compounds)(1994)John Wiley & Sons，Inc.，New York中所述。许多有机化合物以旋光活性形式存在，即它们具有沿平面-偏光的平面旋转的能力。在描述旋光活性化合物中，用前缀D和L，或R和S表示该分子手性中心的绝对构型。用前缀d和1或(+)和(-)作为表示该化合物沿平面-偏光旋转的符号，(-)或1指该化合物是左旋的。前缀是(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些立体异构体是相同的，除了它们互为镜像外。也可将特定立体异构体称为对映异构体，这些异构体的混合物常常称为对映异构混合物。对映异构体的50：50混合物称为外消旋混合物或外消旋物，可在化学反应或加工中不发生立体选择性或立体特异性。术语″外消旋混合物″和″外消旋物″指两种对映异构的等摩尔混合物，无旋光性。
“患者”的例子包括但不限于：人、大鼠、豚鼠、猴、猪、山羊、奶牛、马、犬、猫、鸟和家禽。在示范性实施方式中，患者是人。
“芳基”指碳环芳族基团。芳基的例子包括但不限于：苯基、萘基和蒽基。碳环芳族基团或杂环芳族基团可以是不取代的或被一个或多个基团取代的，这些基团包括但不限于：-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-芳基、-C(O)R’、-OC(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NH2、-C(O)NHR’、-C(O)N(R’)2-NHC(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)R’、-OH、-卤素、-N3、-NH2、-NH(R’)、-N(R’)2和-CN；其中各R’独立地选自H、-C1-C8烷基和芳基。
本文所用术语“C1-C8烷基”指含有1-8个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烃基。代表性“C1-C8烷基”包括但不限于：-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基、-正己基、-正庚基、-正辛基、-正壬基和-正癸基；而支链C1-C8烷基包括但不限于：-异丙基，-仲丁基，-异丁基，-叔丁基，-异戊基，2-甲基丁基，不饱和C1-C8烷基包括但不限于：-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-异丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2，3-二甲基-2-丁烯基、1-己基、2-己基、3-己基、-乙炔基、-丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1丁炔基；甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，异己基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，2，2-二甲基戊基，2，3-二甲基戊基，3，3-二甲基戊基，2，3，4-三甲基戊基，3-甲基己基，2，2-二甲基己基，2，4-二甲基己基，2，5-二甲基己基，3，5-二甲基己基，2，4-二甲基戊基，2-甲基庚基，3-甲基庚基，正庚基，异庚基，正辛基，和异辛基。C1-C8烷基可以不取代或用一个或多个基团取代，这些基团包括但不限于：-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-芳基、-C(O)R’、-OC(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NH2、-C(O)NHR’、-C(O)N(R’)2-NHC(O)R’、-SO3R’、-S(O)2R’、-S(O)R’、-OH、-卤素、-N3、-NH2、-NH(R’)、-N(R’)2和-CN；其中各R’独立地选自H、-C1-C8烷基和芳基。
“C3-C8碳环”是3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和或不饱和非芳族碳环。代表性C3-C8碳环包括但不限于：-环丙基、-环丁基、-环戊基、-环戊二烯基、-环己基、-环己烯基、-1，3-环己二烯基、-1，4-环己二烯基、-环庚基、-1，3-环庚二烯基、-1，3，5-环庚三烯基、-环辛基和-环辛二烯基。C3-C8碳环基团可以不取代或用一个或多个基团取代，这些基团包括但不限于：-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-芳基、-C(O)R’、-OC(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NH2、-C(O)NHR’、-C(O)N(R’)2-NHC(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)R’、-OH、-卤素、-N3、-NH2、-NH(R’)、-N(R’)2和-CN；其中各R’独立地选自H、-C1-C8烷基和芳基。
“C3-C8碳环基”指碳环基团的氢原子之一被连接键取代的上述C3-C8碳环基团。
“C1-C10亚烷基”是式-(CH2)1-10-的直链饱和烃基。C1-C10亚烷基的例子包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基和亚癸基。
“亚芳基”是含有两个共价键，可以是邻位、间位或对位构型的芳基，结构如下：
Figure A20048003970600841
Figure A20048003970600842
Figure A20048003970600843
其中苯基可以不取代的或被多至4个基团取代的，这些基团包括但不限于：-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-芳基、-C(O)R’、-OC(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NH2、-C(O)NHR’、-C(O)N(R’)2-NHC(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)R’、-OH、-卤素、-N3、-NH2、-NH(R’)、-N(R’)2和-CN；其中各R’独立地选自H、-C1-C8烷基和芳基。
“C3-C8杂环”指其中1-4个环碳原子独立地被选自O、S和N的杂原子取代的芳族或非芳族C3-C8碳环。C3-C8杂环的代表性例子包括但不限于：苯并呋喃基、苯并噻吩、吲哚基、苯并吡唑基、香豆素基、异喹啉基、吡咯基、硫代苯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、喹啉基、嘧啶基、吡啶基、吡啶酮基、吡嗪基、哒嗪基、异噻唑基、异噁唑基和四唑基。C3-C8杂环可以不取代或用至多7个基团取代，这些基团包括但不限于：-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-芳基、-C(O)R’、-OC(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NH2、-C(O)NHR’、-C(O)N(R’)2-NHC(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)R’、-OH、-卤素、-N3、-NH2、-NH(R’)、-N(R’)2和-CN；其中各R’独立地选自H、-C1-C8烷基和芳基。
“C3-C8杂环基”指杂环基团的氢原子之一被连接键取代的上述C3-C8杂环基团。C3-C8杂环基可以是不取代的或被多至6个基团取代的，这些基团包括但不限于：-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-芳基、-C(O)R’、-OC(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NH2、-C(O)NHR’、-C(O)N(R’)2-NHC(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)R’、-OH、-卤素、-N3、-NH2、-NH(R’)、-N(R’)2和-CN；其中各R’独立地选自H、-C1-C8烷基和芳基。
“示范性化合物”是药物化合物或药物-接头化合物。
“示范性偶联物”是含有药物-配体偶联物或药物-接头-配体偶联物的可切割药物单元的药物-配体偶联物。
在一些实施方式中，所述示范性化合物和示范性偶联物是分离或纯化形式。本文所用“分离”指与(a)天然来源如植物或动物细胞或细胞培养物，或(b)合成的有机化学反应混合物的其它成分分离。本文所用“纯化”指当分离后，该分离物占示范性化合物或示范性偶联物的至少95重量％，在另一方面占至少98重量％。
“羟基保护基团”的例子包括但不限于：甲氧基甲醚、2-甲氧基乙氧基甲醚、四氢吡喃醚、苄醚、对甲氧基苄醚、三甲基甲硅烷基醚、三乙基甲硅烷基醚、三异丙基甲硅烷基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、三苯基甲基甲硅烷基醚、乙酸酯、取代的乙酸酯、新戊酸酯(pivaloate)、苯甲酸酯、甲基磺酸酯和对甲苯磺酸酯。
“离去基团”指可被另一官能团取代的官能团。这种离去基团是本领域熟知的，例子包括但不限于：卤素(如氯、溴、碘)、甲基磺酰基(甲磺酰基)、对甲苯磺酰基(甲苯磺酰基)、三氟甲磺酰基(triflate)和三氟甲基磺酸酯。
本文所用术语“药学上可接受的盐”指示范性化合物或示范性偶联物的药学上可接受的有机盐或无机盐。示范性化合物和示范性偶联物含有至少一个氨基，因此可用此氨基形成酸加成盐。示范性盐包括但不限于：硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸氢盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。药学上可接受的盐可包括另一分子如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它抗衡离子。抗衡离子可以是能稳定母体化合物上电荷的任何有机或无机部分。而且，药学上可接受的盐的结构中可具有一个以上的带电荷原子。在多个带电原子是药学上可接受的盐的一部分的情况下，可具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
“药学上可接受的溶剂合物”或“溶剂合物”指一种或多种溶剂分子和本发明化合物，如示范性化合物或示范性偶联物的结合物。形成药学上可接受的溶剂合物的溶剂例子包括但不限于：水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
本文中使用了以下缩写，它们具有以下所示的定义：AE是耳抑素E，Boc是N-(叔丁氧基羰基)，Cit是瓜氨酸，dap是dolaproine，DCC是1，3-二环己基碳二亚胺，DCM是二氯甲烷，DEA是二乙胺，DEAD是偶氮二羧酸二乙酯，DEPC是磷酰基氰酸二乙酯，DIAD是偶氮二羧酸二异丙酯，DIEA是N，N-二异丙基乙胺，dil是dolaisoleuine，DMAP是4-二甲基氨基吡啶，DME是乙二醇二甲基醚(或1，2-二甲氧基乙烷)，DMF是N，N-二甲基甲酰胺，DMSO是二甲亚砜，doe是dolaphenine，dov是N，N二甲基缬氨酸，DTNB是5，5’-二硫双(2-硝基苯甲酸)，DTPA是二亚乙基三胺五乙酸，DTT是二硫苏糖醇，EDCI是1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，EEDQ是2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，ES-MS是电喷射质谱，EtOAc是乙酸乙酯，Fmoc是N-(9-芴基甲氧基羰基)，gly是甘氨酸，HATU是O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸脲，HOBt是1-羟基苯并三唑，HPLC是高压液相色谱，ile是异亮氨酸，lys是赖氨酸，MeCN(CH3CN)是乙腈，MeOH是甲醇，Mtr是4-茴香基二苯基甲基(或4-甲氧基三苯甲基)，nor是(1S，2R)-(+)-去甲麻黄碱，PAB是对氨基苄基，PBS是磷酸盐缓冲盐水(pH7.4)，PEG是聚乙二醇，Ph是苯基，Pnp是对硝基苯基，MC是6-马来酰亚氨基己酰基(马来酰亚氨基己酰基)，phe是L-苯丙氨酸，PyBrop是溴代三吡咯烷并六氟磷酸膦，SEC是分子大小排阻色谱，Su是琥珀酰亚胺，TBTU是O-苯并三唑-1-基-N，N,N,N-四甲基四氟硼酸脲，TFA是三氟乙酸，TLC是薄层色谱，UV是紫外线，Val是缬氨酸。
本文使用了以下接头缩写，它们具有以下所示的定义：Val Cit是蛋白酶可切割接头中的缬氨酸-瓜氨酸二肽位点；PAB是对氨基苄基氨甲酰基；(Me)vc是N-甲基-缬氨酸瓜氨酸，该接头肽键经修饰而防止其被组织蛋白酶B切断；MC(PEG)6-OH是马来酰亚氨基己酰基-聚乙二醇；SPP是N-琥珀酰亚胺基4-(2-吡啶基硫)戊酸酯；SMCC是N-琥珀酰亚胺基4-(N-马来酰亚氨基甲基)环己烷-1羧酸酯。
除非文中另有说明，术语“治疗”指治疗性和预防性手段，目的是预防或减慢(减弱)不良生理改变或失调，如癌症发展或蔓延。对于本发明目的，有益或所需的临床结果包括但不限于：可检测或不可检测的症状缓解、疾病程度减轻，疾病状态稳定(即不恶化)，疾病进展延迟或减慢，疾病状态改善或减轻，以及缓解(部分或全部)。“治疗”也可指与不接受治疗的预计存活期相比，存活期延长。需要治疗的对象包括已经患有疾病或失调的对象以及倾向于患病或失调的对象或需要预防疾病或失调的对象。
在癌症中，术语“治疗”包括以下一种或全部：防止肿瘤细胞、癌细胞或肿瘤生长；防止肿瘤细胞或癌细胞复制，减轻总的肿瘤负荷或减少癌细胞数量，改善该疾病相关的一种或多种症状。
在自身免疫病中，术语“治疗”包括以下一种或全部：防止自身免疫病状态相关的细胞(包括但不限于：产生自身免疫性抗体的细胞)复制，减轻自身免疫性抗体负荷，改善自身免疫病的一种或多种症状。
在传染病中，术语“治疗”包括以下一种或全部：防止引起传染病的病原体的生长、增殖和复制，改善传染病的一种或多种症状。
本文中使用以下细胞毒药物缩写，它们具有以下所示的定义：MMAE是单甲基耳抑素E(MW718)；MMAF是N-甲基缬氨酸-缬氨酸-dolaisoleuine-dolaproine-苯丙氨酸(MW731.5)；MMAF-DMAEA是C-末端苯丙氨酸酰胺连接的MMAF与DMAEA(二甲基氨基乙胺)(MW801.5)；MMAF-TEG是MMAF与酯化到苯丙氨酸上的四乙二醇；MMAF-NtBu是N-叔丁基，作为酰胺连接于MMAF的C-末端；AEVB是耳抑素E戊酰苄基腙，通过AE的C末端的酸不稳定性接头(MW732)；AFP是带有耳抑素F的C-末端苯丙氨酸的对亚苯基二胺的单酰胺(MW732)。
4.2本发明化合物
4.2.1式(Ia)化合物
在一个方面，本发明提供具有式Ia的药物-接头-配体偶联物：
L_Aa-Ww-Yy)p
Ia
或其药学上可接受的盐或溶剂合物
其中，
L-是配体单元；
-Aa-Ww-Yy-是接头单元(LU)，该接头单元包括：
-A-是拉伸单元，
a是0或1，
-W-各自独立地是氨基酸单元，
w是0-12之间的一个整数，
-Y-是间隔单元，和
y是0、1或2；
p的范围是1～约20；和
-D是具有式DE和DF的药物单元：
Figure A20048003970600881
Figure A20048003970600882
其中，各位置独立：
R2选自H和C1-C8烷基；
R3选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环和C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R4选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环和C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R5选自H和甲基；
或者R4和R5连接形成碳环，并具有式-(CRaRb)n-，其中Ra和Rb独立地选自H、C1-C8烷基和C3-C8碳环，n选自2、3、4、5和6；
R6选自H和C1-C8烷基；
R7选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环和C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R8各自独立地选自H、OH、C1-C8烷基、C3-C8碳环和O-(C1-C8烷基)；
R9选自H和C1-C8烷基；
R10选自芳基或C3-C8杂环；
Z是O、S、NH或NR12，其中R12是C1-C8烷基；
R11选自H、C1-C20烷基、芳基、C3-C8杂环、-(R13O)m-R14或-(R13O)m-CH(R15)2；
m是范围在1-1000之间的一个整数；
R13是C2-C8烷基；
R14是H或C1-C8烷基；
各个出现的R15独立地是H、COOH、-(CH2)n-N(R16)2、-(CH2)n-SO3H或-(CH2)n-SO3-C1-C8烷基；
各个出现的R16独立地是H、C1-C8烷基或-(CH2)n-COOH；
R18选自-C(R8)2-C(R8)2-芳基、-C(R8)2-C(R8)2-(C3-C8杂环)和-C(R8)2-C(R8)2-(C3-C8碳环)；和
n是0-6之间的一个整数。
在另一实施方式中，本发明提供具有式Ib的药物化合物：
Figure A20048003970600891
Ib
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中：
R2选自氢和-C1-C8烷基；
R3选自氢、-C1-C8烷基、-C3-C8碳环、芳基、-C1-C8烷基-芳基、-C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、-C3-C8杂环和-C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R4选自氢、-C1-C8烷基、-C3-C8碳环、-芳基、-C1-C8烷基-芳基、-C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、-C3-C8杂环和-C1-C8烷基-(C3-C8杂环)，其中R5选自-H和-甲基；或者R4和R5连接具有式-(CRaRb)n-，其中Ra和Rb独立地选自H、-C1-C8烷基和-C3-C8碳环，n选自2、3、4、5和6，并以它们连接的碳原子形成环；
R6选自H和-C1-C8烷基；
R7选自H、-C1-C8烷基、-C3-C8碳环、芳基、-C1-C8烷基-芳基、-C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、-C3-C8杂环和-C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R8各自独立地选自H、-OH、-C1-C8烷基、-C3-C8碳环和-O-(C1-C8烷基)；
R9选自H和-C1-C8烷基；
R10选自芳基或-C3-C8杂环；
Z是-O-、-S-、-NH-或-NR12-，其中R12是C1-C8烷基；
R11选自H、C1-C20烷基、芳基、-C3-C8杂环、-(R13O)m-R14或-(R13O)m-CH(R15)2；
m是范围在1-1000之间的一个整数；
R13是-C2-C8烷基；
R14是H或-C1-C8烷基；
各个出现的R15独立地是H、COOH、-(CH2)n-N(R16)2、-(CH2)n-SO3H或-(CH2)n-SO3-C1-C8烷基；
各个出现的R16独立地是H、C1-C8烷基或-(CH2)n-COOH；和
n是0-6之间的一个整数。
在又一实施方式中，本发明提供具有式Ia’的药物-接头-配体偶联物：
Ab_Aa-Ww-Yy-D)p
式Ia’
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
其中：
Ab是抗体，
A是拉伸单元，
a是0或1，
W各自独立地是氨基酸单元，
w是0-12之间的一个整数，
Y是间隔单元，和
y是0、1或2，
p的范围是1～约20，和
D是选自式DE和DF的药物部分：
Figure A20048003970600911
其中，各位置独立：
R2选自H和C1-C8烷基；
R3选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环和C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R4选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环和C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R5选自H和甲基；
或者R4和R5连接形成碳环，并具有式-(CRaRb)n-，其中Ra和Rb独立地选自H、C1-C8烷基和C3-C8碳环，n选自2、3、4、5和6；
R6选自H和C1-C8烷基；
R7选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环和C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R8各自独立地选自H、OH、C1-C8烷基、C3-C8碳环和O-(C1-C8烷基)；
R9选自H和C1-C8烷基；
R10选自芳基或C3-C8杂环；
Z是O、S、NH或NR12，其中R12是C1-C8烷基；
R11选自H、C1-C20烷基、芳基、C3-C8杂环、-(R13O)m-R14或-(R13O)m-CH(R15)2；
m是范围在1-1000之间的一个整数；
R13是C2-C8烷基；
R14是H或C1-C8烷基；
各个出现的R15独立地是H、COOH、-(CH2)n-N(R16)2、-(CH2)n-SO3H或-(CH2)n-SO3-C1-C8烷基；
各个出现的R16独立地是H、C1-C8烷基或-(CH2)n-COOH；
R18选自-C(R8)2-C(R8)2-芳基、-C(R8)2-C(R8)2-(C3-C8杂环)和-C(R8)2-C(R8)2-(C3-C8碳环)；和
n是0-6之间的一个整数。
Ab是共价连接于一个或多个药物单元的任何抗体。Ab包括与CD30、CD40、CD70、Lewis Y抗原结合的抗体。在另一实施方式中，Ab不包括与ErbB受体或(1)-(35)中一种或多种受体结合的抗体：
(1)BMPR1B(骨形态发生蛋白受体-IB型，Genbank登录号NM_001203)；
(2)E16(LAT1，SLC7A5，Genbank登录号NM_003486)；
(3)STEAP1(六次跨膜的前列腺上皮抗原，Genbank登录号NM_012449)；
(4)0772P(CA125、MUC16，Genbank登录号AF361486)；
(5)MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核细胞强化因子、间皮素，Genbank登录号NM_005823)；
(6)Napi3b(NAPI-3B、NPTIIb、SLC34A2、溶质运载体家族34(磷酸钠)、成员2、II型钠依赖性磷酸转运蛋白3b，Genbank登录号NM_006424)；
(7)Sema 5b(FLJ10372、KIAA1445、Mm.42015、SEMA5B、SEMAG、脑信号蛋白5b Hlog、sema结构域、七个血小板反应蛋白重复序列(1型和1型样)、跨膜结构域(TM)和短胞质结构域、(脑信号蛋白)5B，Genbank登录号AB040878)；
(8)PSCA hlg(2700050C12Rik、C530008O16Rik、RIKEN cDNA 2700050C12、RIKEN cDNA 2700050C12基因，Genbank登录号AY358628)；
(9)ETBR(内皮缩血管肽B型受体，Genbank登录号AY275463)；
(10)MSG783(RNF124，假拟蛋白FLJ20315，Genbank登录号NM_017763)；
(11)STEAP2(HGNC_8639、IPCA-1、PCANAP1、STAMP1、STEAP2、STMP、前列腺癌相关基因1、前列腺癌相关蛋白1、六次跨膜的前列腺上皮抗原2、六次跨膜的前列腺蛋白，Genbank登录号AF455138)；
(12)TrpM4(BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、瞬时受体电势阳离子通道、亚家族M、成员4，Genbank登录号NM_017636)；
(13)CRIPTO(CR、CR1、CRGF、CRIPTO、TDGF1、畸胎癌衍生生长因子，Genbank登录号NP_003203或NM_003212)；
(14)CD21(CR2(补体受体2)或C3DR(C3d/EB病毒受体)或Hs.73792，Genbank登录号M26004)；
(15)CD79b(IGb(免疫球蛋白-相关β)、B29，Genbank登录号NM_000626)；
(16)FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAP1A(含有磷酸酶锚定蛋白1a的SH2结构域)、SPAP1B、SPAP1C，Genbank登录号NM_030764)；
(17)HER2(Genbank登录号M11730)；
(18)NCA(Genbank登录号M18728)；
(19)MDP(Genbank登录号BC017023)；
(20)IL20Rα(Genbank登录号AF184971)；
(21)短小蛋白聚糖(Genbank登录号AF229053)；
(22)Ephb2R(Genbank登录号NM_004442)；
(23)ASLG659(Genbank登录号AX092328)；
(24)PSCA(Genbank登录号AJ297436)；
(25)GEDA(Genbank登录号AY260763)；
(26)BAFF-R(Genbank登录号NP_443177.1)；
(27)CD22(Genbank登录号NP-001762.1)；
(28)CD79a(CD79A，CD79α，免疫球蛋白相关α，与Igβ(CD79B)发生共价作用并在表面与IgM分子形成复合物、转导参与B细胞分化信号的B细胞特异性蛋白，Genbank登录号NP_001774.1)；
(29)CXCR5(伯基特淋巴瘤受体1，受CXCL13趋化因子活化的G蛋白偶联受体，在淋巴细胞迁移和体液防御中起作用，在HIV-2感染中、也可能在AIDS、淋巴瘤、骨髓瘤和白血病的发展中起作用，Genbank登录号NP_001707.1)；
(30)HLA-DOB(能与肽结合并将肽提呈给CD4+T淋巴细胞的II型MHC分子的β亚基(Ia抗原)，Genbank登录号NP_002111.1)；
(31)P2X5(嘌呤能受体P2X配体-门控离子通道5，由胞外ATP门控的离子通道，可能参与突触传递和神经发生，缺陷可造成特发性逼尿肌不稳定性的生理病变，Genbank登录号NP_002552.2)；
(32)CD72(B细胞分化抗原CD72，Lyb-2，Genbank登录号NP_01773.1)；
(33)LY64(淋巴细胞抗原64(RP105)，富含亮氨酸的重复序列(LRR)家族的I型膜蛋白，调节B细胞活化和凋亡，其功能缺失与系统性红斑狼疮患者的疾病活动升高相关，Genbank登录号NP_005573.1)；
(34)FCRH1(Fc受体样蛋白1，推测为含有C2型Ig样和ITAM结构域的免疫球蛋白Fc结构域的受体，可能在B-淋巴细胞分化中起作用，Genbank登录号NP_443170.1)；或
(35)IRTA2(免疫球蛋白超家族受体易位相关2，推测在B细胞发育和淋巴瘤发生中可能起作用的免疫受体；在一些B细胞恶性肿瘤中发生易位使该基因失调，Genbank登录号NP_112571.1)；
在一个实施方式中，-Ww-是-Val-Cit-。
在另一实施方式中，R3、R4和R7独立地是异丙基或仲丁基，R5是-H。在示范性实施方式中，R3和R4各自是异丙基，R5是-H，R7是仲丁基。在又一实施方式中，R2和R6各自是甲基，R9是-H。
在又一实施方式中，各个出现的R8是-OCH3。
在示范性实施方式中，R3和R4各自是异丙基，R2和R6各自是甲基，R5是-H，R7是仲丁基，各个出现的R8是-OCH3，R9是-H。
在一个实施方式中，Z是-O-或-NH-。
在一个实施方式中，R10是芳基
在示范性实施方式中，R10是-苯基。
在示范性实施方式中，当Z是-O-时，R11是-H、甲基或叔丁基。
在一个实施方式中，当Z是-NH时，R11是-CH(R15)2，其中R15是-(CH2)n-N(R16)2，R16是-C1-C8烷基或-(CH2)n-COOH。
在另一实施方式中，当Z是-NH时，R11是-CH(R15)2，其中R15是-(CH2)n-SO3H。
在一个方面，Ab是cAC10、cBR96、cS2C6、c1F6、c2F2、hAC10、hBR96、hS2C6、h1F6和h2F2。
式Ia的示范性实施方式具有以下结构：
Figure A20048003970600941
L-MC-vc-PAB-MMAF
Figure A20048003970600951
其中L是抗体，Val是缬氨酸，Cit是瓜氨酸。
p代表药物加载量，即分子(如式Ia、Ia’和Ic分子)中每个抗体(加载)的药物分子平均数量。药物加载量的范围可以是每个配体(如Ab或mAb)1-20个药物(D)。式Ia和式Ia’的组成包括与一系列药物(1-20个)偶联的抗体集合。可用常规方法如质谱、ELISA试验和HPLC特征鉴定偶联反应制品中每个抗体(加载)的药物分子平均数量。也可根据p确定配体-药物-偶联物的数量分布。在一些情况下，分离、纯化和特征分析均一的配体-药物-偶联物，其中p是得自配体-药物-偶联物的某个值，其它药物加载量可用诸如反向HPLC或电泳等方法获得。
4.2.2式(Ib)的药物化合物
在另一方面，本发明提供具有式(Ib)的药物化合物：
Figure A20048003970600952
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中：
R2选自-氢和-C1-C8烷基；
R3选自-氢、-C1-C8烷基、-C3-C8碳环、芳基、-C1-C8烷基-芳基、-C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、-C3-C8杂环和-C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R4选自-氢、-C1-C8烷基、-C3-C8碳环、-芳基、-C1-C8烷基-芳基、-C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、-C3-C8杂环和-C1-C8烷基-(C3-C8杂环)，其中R5选自-H和-甲基；或者R4和R5一起具有式-(CRaRb)n-，其中Ra和Rb独立地选自H、-C1-C8烷基和-C3-C8碳环，n选自2、3、4、5和6，并以它们连接的碳原子形成环；
R6选自-H和-C1-C8烷基；
R7选自-H、-C1-C8烷基、-C3-C8碳环、芳基、-C1-C8烷基-芳基、-C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、-C3-C8杂环和-C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R8各自独立地选自-H、-OH、-C1-C8烷基、-C3-C8碳环和-O-(C1-C8烷基)；
R9选自-H和-C1-C8烷基；
R10选自芳基或-C3-C8杂环；
Z是-O-、-S-、-NH-或-NR12-，其中R12是C1-C8烷基；
R11选自-H、C1-C20烷基、芳基、-C3-C8杂环、-(R13O)m-R14或-(R13O)m-CH(R15)2；
m是范围在1-1000之间的一个整数；
R13是-C2-C8烷基；
R14是-H或-C1-C8烷基；
各个出现的R15独立地是-H、-COOH、-(CH2)n-N(R16)2、-(CH2)n-SO3H或-(CH2)n-SO3-C1-C8烷基；
各个出现的R16独立地是-H、-C1-C8烷基或-(CH2)n-COOH；和
n是0-6之间的一个整数。
在一个实施方式中，R3、R4和R7独立地是异丙基或仲丁基，R5是-H。在示范性实施方式中，R3和R4各自是异丙基，R5是-H，R7是仲丁基。
在另一实施方式中，R2和R6各自是甲基，R9是-H。
在又一实施方式中，各个出现的R8是-OCH3。
在示范性实施方式中，R3和R4各自是异丙基，R2和R6各自是甲基，R5是-H，R7是仲丁基，各个出现的R8是-OCH3，R9是-H。
在一个实施方式中，Z是-O-或-NH-。
在一个实施方式中，R10是芳基
在示范性实施方式中，R10是-苯基。
在示范性实施方式中，当Z是-O-时，R11是-H、甲基或叔丁基。
在一个实施方式中，当Z是-NH时，R11是-CH(R15)2，其中R15是-(CH2)n-N(R16)2，R16是-C1-C8烷基或-(CH2)n-COOH。
在另一实施方式中，当Z是-NH时，R11是-CH(R15)2，其中R15是-(CH2)n-SO3H。
说明性式(Ib)化合物，各化合物可用作ADC中的药物部分(D)，包括具有以下结构的化合物：
Figure A20048003970600971
Figure A20048003970600972
Figure A20048003970600973
Figure A20048003970600974
Figure A20048003970600981
及其药学上可接受的盐或溶剂合物。
式(Ic)化合物
在另一方面，本发明提供具有式Ic的抗体-药物偶联化合物(ADC)：
Ab-_Aa-Ww-Yy-D)p  Ic
包含共价连接于一个或多个药物单元(部分)的抗体。抗体-药物偶联化合物包括其药学上可接受的盐或溶剂合物。
式Ic化合物中的定义是：
Ab是与一种或多种肿瘤相关抗原受体(1)-(35)结合的抗体：
(1)BMPR1B(骨形态发生蛋白受体-IB型，Genbank登录号NM_001203)；
(2)E16(LAT1，SLC7A5，Genbank登录号NM_003486)；
(3)STEAP1(六次跨膜的前列腺上皮抗原，Genbank登录号NM_012449)；
(4)0772P(CA125、MUC16，Genbank登录号AF361486)；
(5)MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核细胞强化因子、间皮素，Genbank登录号NM_005823)；
(6)Napi3b(NAPI-3B、NPTIIb、SLC34A2、溶质运载体家族34(磷酸钠)、成员2、II型钠依赖性磷酸转运蛋白3b，Genbank登录号NM_006424)；
(7)Sema 5b(FLJ10372、KIAA1445、Mm.42015、SEMA5B、SEMAG、脑信号蛋白5b Hlog、sema结构域、七个血小板反应蛋白重复序列(1型和1型样)、跨膜结构域(TM)和短胞质结构域、(脑信号蛋白)5B，Genbank登录号AB040878)；
(8)PSCA hlg(2700050C12Rik、C530008O16Rik、RIKEN cDNA 2700050C12、RIKEN cDNA 2700050C12基因，Genbank登录号AY358628)；
(9)ETBR(内皮缩血管肽B型受体，Genbank登录号AY275463)；
(10)MSG783(RNF124，假拟蛋白FLJ20315，Genbank登录号NM_017763)；
(11)STEAP2(HGNC_8639、IPCA-1、PCANAP1、STAMP1、STEAP2、STMP、前列腺癌相关基因1、前列腺癌相关蛋白1、六次跨膜的前列腺上皮抗原2、六次跨膜的前列腺蛋白，Genbank登录号AF455138)；
(12)TrpM4(BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、瞬时受体电势阳离子通道、亚家族M、成员4，Genbank登录号NM_017636)；
(13)CRIPTO(CR、CR1、CRGF、CRIPTO、TDGF1、畸胎癌衍生生长因子，Genbank登录号NP_003203或NM_003212)；
(14)CD21(CR2(补体受体2)或C3DR(C3d/EB病毒受体)或Hs.73792，Genbank登录号M26004)；
(15)CD79b(IGb(免疫球蛋白-相关β)、B29，Genbank登录号NM_000626)；
(16)FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAP1A(含有磷酸酶锚定蛋白1a的SH2结构域)、SPAP1B、SPAP1C，Genbank登录号NM_030764)；
(17)HER2(Genbank登录号M11730)；
(18)NCA(Genbank登录号M18728)；
(19)MDP(Genbank登录号BC017023)；
(20)IL20Rα(Genbank登录号AF184971)；
(21)短小蛋白聚糖(Genbank登录号AF229053)；
(22)Ephb2R(Genbank登录号NM_004442)；
(23)ASLG659(Genbank登录号AX092328)；
(24)PSCA(Genbank登录号AJ297436)；
(25)GEDA(Genbank登录号AY260763)；
(26)BAFF-R(Genbank登录号NP_443177.1)；
(27)CD22(Genbank登录号NP-001762.1)；
(28)CD79a(CD79A，CD79α，免疫球蛋白相关α，与Igβ(CD79B)发生共价作用并在表面与IgM分子形成复合物、转导参与B细胞分化信号的B细胞特异性蛋白，Genbank登录号NP_001774.1)；
(29)CXCR5(伯基特淋巴瘤受体1，受CXCL13趋化因子活化的G蛋白偶联受体，在淋巴细胞迁移和体液防御中起作用，在HIV-2感染中、也可能在AIDS、淋巴瘤、骨髓瘤和白血病的发展中起作用，Genbank登录号NP_001707.1)；
(30)HLA-DOB(能与肽结合并将肽提呈给CD4+T淋巴细胞的II型MHC分子的β亚基(Ia抗原)，Genbank登录号NP_002111.1)；
(31)P2X5(嘌呤能受体P2X配体-门控离子通道5，由胞外ATP门控的离子通道，可能参与突触传递和神经发生，其缺陷可造成特发性逼尿肌不稳定性的生理病变，Genbank登录号NP_002552.2)；
(32)CD72(B细胞分化抗原CD72，Lyb-2，Genbank登录号NP_001773.1)；
(33)LY64(淋巴细胞抗原64(RP105)，富含亮氨酸的重复序列(LRR)家族的I型膜蛋白，调节B细胞活化和凋亡，其功能缺失与系统性红斑狼疮患者的疾病活动升高相关，Genbank登录号NP_005573.1)；
(34)FCRH1(Fc受体样蛋白1，推测为含有C2型Ig样和ITAM结构域的免疫球蛋白Fc结构域的受体，可能在B-淋巴细胞分化中起作用，Genbank登录号NP_443170.1)；和
(35)IRTA2(免疫球蛋白超家族受体易位相关2，推测在B细胞发育和淋巴瘤发生中可能起作用的免疫受体；在一些B细胞恶性肿瘤中发生易位使该基因失调，Genbank登录号NP_112571.1)；
A是拉伸单元，
a是0或1，
W各自独立地是氨基酸单元，
w是0-12之间的一个整数，
Y是间隔单元，和
y是0、1或2，
p的范围是1～约8，和
D是选自式DE和DF的药物部分：
Figure A20048003970601011
Figure A20048003970601012
其中，DE和DF的波浪线表示与A、W或Y的共价连接位点，各位置相互独立：
R2选自H和C1-C8烷基；
R3选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环和C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R4选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环和C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R5选自H和甲基；
或者R4和R5连接形成碳环，并具有式-(CRaRb)n-，其中Ra和Rb独立地选自H、C1-C8烷基和C3-C8碳环，n选自2、3、4、5和6；
R6选自H和C1-C8烷基；
R7选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环和C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R8各自独立地选自H、OH、C1-C8烷基、C3-C8碳环和O-(C1-C8烷基)；
R9选自H和C1-C8烷基；
R10选自芳基或C3-C8杂环；
Z是O、S、NH或NR12，其中R12是C1-C8烷基；
R11选自H、C1-C20烷基、芳基、C3-C8杂环、-(R13O)m-R14或-(R13O)m-CH(R15)2；
m是范围在1-1000之间的一个整数；
R13是C2-C8烷基；
R14是H或C1-C8烷基；
各个出现的R15独立地是H、COOH、-(CH2)n-N(R16)2、-(CH2)n-SO3H或-(CH2)n-SO3-C1-C8烷基；
各个出现的R16独立地是H、C1-C8烷基或-(CH2)n-COOH；
R18选自-C(R8)2-C(R8)2-芳基、-C(R8)2-C(R8)2-(C3-C8杂环)和-C(R8)2-C(R8)2-(C3-C8碳环)；和
n是0-6之间的一个整数。
在一个实施方式中，-Ww-是-Val-Cit-。
在另一实施方式中，R3、R4和R7独立地是异丙基或仲丁基，R5是-H。在示范性实施方式中，R3和R4各自是异丙基，R5是-H，R7是仲丁基。
在又一实施方式中，R2和R6各自是甲基，R9是-H。
在又一实施方式中，各个出现的R8是-OCH3。
在示范性实施方式中，R3和R4各自是异丙基，R2和R6各自是甲基，R5是-H，R7是仲丁基，各个出现的R8是-OCH3，R9是-H。
在一个实施方式中，Z是-O-或-NH-。
在一个实施方式中，R10是芳基。
在示范性实施方式中，R10是-苯基。
在示范性实施方式中，当Z是-O-时，R11是-H、甲基或叔丁基。
在一个实施方式中，当Z是-NH时，R11是-CH(R15)2，其中R15是-(CH2)n-N(R16)2，R16是-C1-C8烷基或-(CH2)n-COOH。
在另一实施方式中，当Z是-NH时，R11是-CH(R15)2，其中R15是-(CH2)n-SO3H。
式Ic ADC的示范性实施方式具有以下结构：
Figure A20048003970601031
其中Ab是与一种或多种肿瘤相关抗原受体(1)-(35)结合的抗体；Val是缬氨酸；Cit是瓜氨酸。
p代表药物加载量，即式I分子中每个抗体(加载)的药物平均数量。药物加载量的范围可以是每个抗体(如Ab或mAb)1-20个药物(D)。式I ADC的组成包括与一系列药物(1-20个)偶联的抗体集合。可用常规方法如UV/可见光光谱法，质谱，ELISA试验和HPLC特征鉴定偶联反应ADC制品中每个抗体(加载)的药物平均数量。也可根据p确定ADC的数量分布。在一些情况下，分离、纯化和特征分析均一的ADC，其中p是得自ADC的某个值，其它药物加载量可用诸如反向HPLC或电泳等方法获得。
对于一些抗体-药物偶联物来说，p可能受抗体上连接位点数量的限制。例如，当连接是半胱氨酸的巯基时，如上述示范性实施方式中所述，抗体可仅含有一个或数个半胱氨酸巯基，或可仅含有一个或数个可通过接头连接的具有足够反应活性的巯基。
一般地，偶联反应中能与抗体偶联的药物分子数将小于理论上的最大值。例如，抗体可含有不与药物-接头中间体或连接试剂反应的许多赖氨酸残基。仅最具活性的赖氨酸基团可与胺-反应性连接试剂反应。通常，抗体不会含有许多(如果有)可与药物分子连接的游离的反应性半胱氨酸巯基。本发明化合物抗体中大多数半胱氨酸巯基残基以二硫键桥存在，必须用还原剂如二硫苏糖醇(DTT)才能还原。此外，必须将抗体置于变性条件下，以暴露反应性亲核基团如赖氨酸或半胱氨酸。可以几种不同方法控制ADC的加载量(药物/抗体比)，包括：(i)相对于抗体限制药物-接头中间体或连接试剂的摩尔量过量，(ii)限制偶联反应的时间或温度，和(iii)部分或限制半胱氨酸巯基修饰的还原条件。
应理解，一个以上亲核基团与药物-接头中间体或连接试剂反应，然后与药物分子试剂反应，得到的产物是与抗体连接的分布着一个或多个药物部分的ADC化合物的混合物。可通过抗体特异性和药物特异性的双ELISA抗体试验计算出该混合物中每个抗体(加载)的平均药物数量。该混合物中的单个ADC分子可用质谱鉴定，用HPLC分离，如用疏水性相互作用层析分离(“药物加载量对抗CD30抗体-药物偶联物的药理学、药代动力学和毒性的影响”(Effect of drug loading on the pharmacology，pharmacokinetics，and toxicity of an anti-CD30 antibody-drug conjugate)，Hamblett，K.J.等，摘要号624，美国癌症研究协会(American Association for Cancer Research)；2004年会，2004年3月27-31日，《AACR论文集》(Proceedings of the AACR)，第45卷，2004年3月；“控制抗体-药物偶联物中药物连接的位置”(Controlling the Location ofDrug Attachment in Antibody-Drug Conjugates”，Alley，S.C.等，摘要号627，美国癌症研究协会(American Association for Cancer Research)；2004年会，2004年3月27-31日，《AACR论文集》(Proceedings of the AACR)，第45卷，2004年3月)。因此，可利用电泳或层析从偶联混合物中分离得到具有一个加载值的均一ADC。
4.3接头单元
“接头单元”(LU)是一种双功能化合物，可用于连接药物单元和配体单元以形成药物-接头-配体偶联物，或可用于形成抗肿瘤相关抗原的免疫偶联物。这种免疫偶联物可以将毒性药物选择性递送给肿瘤细胞。
在一个实施方式中，药物-接头化合物和药物-接头-配体偶联物的接头单元具有下式：
-Aa-Ww-Yy-
其中：
-A-是拉伸单元；
a是0或1；
-W-各自独立地是氨基酸单元；
w独立地是0-12之间的一个整数，；
-Y-是间隔单元；和
y是0、1或2。
在药物-接头-配体偶联物中，所述接头能够将药物部分和配体单元连接起来。
4.3.1拉伸单元
拉伸单元(-A-)(当存在时)能够将配体单元与氨基酸单元(-W-)连接起来。在这个方面，配体(L)具有可与拉伸官能团形成连接键的官能团。存在配体上的天然或化学方法产生的有用官能团包括但不限于：巯基(-SH)、氨基、羟基、羧基、糖的异头羟基和羧基。在一个方面，配体的官能团是巯基和氨基。可通过还原配体的分子内二硫键产生巯基。或者，可用2-亚氨基硫烷(iminothiolane)(Traut试剂)或另一种巯基发生剂使配体赖氨酸部分的氨基发生反应生成巯基。
在一个实施方式中，拉伸单元与配体单元的硫原子形成连接键。硫原子可来自配体的巯基。在式IIIa和IIIb的方框中描述了本实施方式的代表性拉伸单元，其中L-、-W-、-Y-、-D、w和y的定义如上，R17选自-C1-C10亚烷基-、-C3-C8碳环-、-O-(C1-C8烷基)-、-亚芳基-、-C1-C10亚烷基-亚芳基-、-亚芳基-C1-C10亚烷基-、-C1-C10亚烷基-(C3-C8碳环)-、-(C3-C8碳环)-C1-C10亚烷基-、-C3-C8杂环-、-C1-C10亚烷基-(C3-C8杂环)-、-(C3-C8杂环)-C1-C10亚烷基-、-(CH2CH2O)r-和-(CH2CH2O)r-CH2-；r是1-10之间的一个整数。从式Ia的所有示范性实施方式如III-VI中，应理解即使不明确说明，也可知1-20个药物部分连接于一个配体(p＝1-20)。
Figure A20048003970601051
L_CH2-CONH-R17-C(O)_Ww-Yy-D
                              IIIb
说明性拉伸单元是式IIIa的拉伸单元，其中R17是-(CH2)5-：
Figure A20048003970601061
另一说明性拉伸单元是式IIIa的拉伸单元，其中R17是-(CH2CH2O)r-CH2-；r是2：
Figure A20048003970601062
又一说明性拉伸单元是式IIIb的拉伸单元，其中R17是-(CH2)5-：
Figure A20048003970601063
在另一实施方式中，拉伸单元通过配体单元的硫原子和拉伸单元的硫原子之间的二硫键连接于配体单元。在式IV的方框中描述了本实施方式的代表性拉伸单元，其中R17、L-、-W-、-Y-、-D、w和y的定义如上。
L_S-R17-C(O)_Ww-Yy-D
                       IV
在又一实施方式中，拉伸单元的反应性基团含有可与配体的伯氨基或仲氨基形成连接键的反应性位点。这些反应性位点的例子包括但不限于：活化的酯如琥珀酰亚胺酯、4-硝基苯基酯、五氟苯基酯、四氟苯基酯、酸酐、酰基氯、磺酰氯、异氰酸酯和异硫氰酸酯。在式Va和Vb的方框中描述了本实施方式的代表性拉伸单元，其中-R17-、L-、-W-、-Y-、-D、w和y的定义如上；
L_C(O)NH-R17-C(O)_Ww-Yy-D
                            Va
在又一方面，拉伸单元的反应性基团所含反应性位点可与可能存在于配体上的修饰的糖(-CHO)基团起反应。例如，可用试剂如高碘酸钠温和地氧化糖，糖氧化得到的(-CHO)单元可与含有官能团如酰肼、肟、伯胺或仲胺、肼、缩氨基硫脲、肼羧酸酯和芳基酰肼的拉伸单元缩合，如Kaneko，T.等(1991)Bioconjugate Chem2：133-41所述。在式VIa、VIb和VIc的方框中描述了本实施方式的代表性拉伸单元、其中-R17-、L-、-W-、-Y-、-D、w和y的定义如上。
Figure A20048003970601071
4.3.2氨基酸单元
如果存在间隔单元时，此氨基酸单元(-W-)(当存在时)可将拉伸单元连接于间隔单元，如果没有间隔单元时可将拉伸单元连接于药物部分，如果拉伸单元和间隔单元都没有时可将配体单元连接于药物单元。
Ww-是二肽、三肽、四肽、五肽、六肽、七肽、八肽、九肽、十肽、十一肽或十二肽单元。-W-单元各自独立地具有以下方框中所示的结构式，w是0-12之间的一个整数：
Figure A20048003970601074
或
其中R19是氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、苄基、对羟基苄基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CONH2、-CH2COOH、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2COOH、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)3NH2、-(CH2)3NHCOCH3、-(CH2)3NHCHO、-(CH2)4NHC(＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-(CH2)4NHCOCH3、-(CH2)4NHCHO、-(CH2)3NHCONH2、-(CH2)4NHCONH2、-CH2CH2CH(OH)CH2NH2、2-吡啶基甲基-、3-吡啶基甲基-、4-吡啶基甲基-、苯基、环己基，
Figure A20048003970601081
可用一种或多种酶，包括肿瘤相关蛋白酶酶切此氨基酸单元，以释放药物单元(-D)，在一个药物单元质子化的实施方式中，体内释放提供了该药物(D)。
式(VII)-(IX)代表说明性Ww单元：
其中R20和R21如下：
R20           R21
苄基          (CH2)4NH2；
甲基          (CH2)4NH2；
异丙基        (CH2)4NH2；
异丙基        (CH2)3NHCONH2；
苄基          (CH2)3NHCONH2；
异丁基        (CH2)3NHCONH2；
仲丁基        (CH2)3NHCONH2；
Figure A20048003970601083
              (CH2)3NHCONH2；
苄基          甲基；和
苄基          (CH2)3NHC(＝NH)NH2；
其中R20、R21和R22如下：
R20       R21    R22
苄基     苄基    (CH2)4NH2；
异丙基   苄基    (CH2)4NH2；和
H        苄基    (CH2)4NH2；
Figure A20048003970601092
其中R20、R21、R22和R23如下：
R20      R21     R22       R23
H        苄基    异丁基    H；和
甲基     异丁基   甲基     异丁基.
示范性氨基酸单元包括但不限于：式(VII)单元，其中：R20是苄基，R21是-(CH2)4NH2；R20是异丙基，R21是-(CH2)4NH2；R20是异丙基和R21是-(CH2)3NHCONH2。
另一示范性氨基酸单元是式(VIII)的单元，其中R20是苄基，R21是苄基，R22是-(CH2)4NH2。
可设计并优化所用的-Ww-单元使它们对特定的酶如肿瘤相关蛋白酶的酶切具有选择性。在一个实施方式中，-Ww-单元是可被组织蛋白酶B、C和D或纤溶蛋白酶催化切割的单元。
在一个实施方式中，-Ww-是二肽、三肽、四肽或五肽。
当R19、R20、R21、R22或R23不是氢时，R 19 、R20、R21、R22或R23连接的碳原子是手性碳。
R19、R20、R21、R22或R23连接的各个碳原子独立地是(S)或(R)构型。
在氨基酸单元的一个方面，此氨基酸单元是缬氨酸-瓜氨酸。在另一方面，此氨基酸单元是苯丙氨酸-赖氨酸(即fk)。在氨基酸单元的又一方面，此氨基酸单元是N-甲基缬氨酸-瓜氨酸。在又一方面，此氨基酸单元是5-氨基戌酸、高苯丙氨酸赖氨酸、四异喹啉羧酸酯赖氨酸、环己基丙氨酸赖氨酸、异哌啶甲酸(isonepecotic acid)赖氨酸、β-丙氨酸赖氨酸、甘氨酸丝氨酸缬氨酸谷氨酰胺和异哌啶甲酸。
在某些实施方式中，此氨基酸单元可包含天然氨基酸。在其它实施方式中，此氨基酸单元可包含非天然氨基酸。
4.3.3间隔单元
当存在氨基酸单元时，此间隔单元(-Y-)(当存在时)将氨基酸单元与药物部分连接在一起。或者当没有氨基酸单元时，此间隔单元将拉伸单元与药物部分连接在一起。当氨基酸单元和拉伸单元都不存在时，此间隔单元也将药物部分与配体单元连接在一起。
间隔单元通常有两种类型：自我牺牲型和非自我牺牲型。非自我牺牲型间隔单元是切割，尤其是酶切割药物-接头-配体偶联物或药物-接头化合物的氨基酸单元后，部分或全部间隔单元仍然与药物部分连接的间隔单元。非自我牺牲型间隔单元的例子包括但不限于：(甘氨酸-甘氨酸)间隔单元和甘氨酸间隔单元(见方案1所述)(同上)。当含有甘氨酸-甘氨酸间隔单元或甘氨酸间隔单元的示范性化合物被肿瘤细胞相关蛋白酶、癌细胞相关蛋白酶或淋巴细胞相关蛋白酶酶切时，将甘氨酸-甘氨酸-药物部分或甘氨酸-药物部分与L-Aa-Ww-切断。在一个实施方式中，在靶细胞中发生独立水解反应，将甘氨酸-药物部分连接键切开，释放该药物。
在另一实施方式中，-Yy-是对氨基苄基醇(PAB)单元(参见方案2和3)，其亚苯基部分被Qm取代，Q是-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-卤素、-硝基或-氰基；m是0-4之间的一个整数。
方案1
Figure A20048003970601102
在一个实施方式中，非自我牺牲型间隔单元(-Y-)是-Gly-Gly-。
在另一实施方式中，非自我牺牲型间隔单元(-Y-)是-Gly-。
在一个实施方式中，提供不存在间隔单元(y＝0)的药物-接头化合物或药物-接头配体偶联物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
或者，含有自我牺牲型间隔单元的示范性化合物无需分步水解而释放-D。在此实施方式中，-Y-是一种PAB基团，通过该PAB基团的氨基氮原子连接于-Ww-，并通过碳酸酯、氨基甲酸酯或醚基直接连接于-D。如果不受限于任何具体理论或机制，方案2描述了通过氨基甲酸酯或碳酸酯基直接连接于-D的PAB基团释放药物的可能机制，这得到Toki等(2002)J Org.Chem.67：1866-1872的支持。
方案2
其中Q是-C1-C8烷基，-O-(C1-C8烷基)，-卤素，-硝基或-氰基；m是0-4之间的一个整数；p的范围是1～约20。
如果不受限于任何具体理论或机制，方案3描述了通过醚或胺连接键直接连接于-D的PAB基团药物释放的可能机制。
方案3
其中Q是-C1-C8烷基，-O-(C1-C8烷基)，-卤素，-硝基或-氰基；m是0-4之间的一个整数；p的范围是1～约20。
自我牺牲型间隔单元的其它例子包括但不限于：带电性能类似于PAB基团的芳族化合物，如2-氨基咪唑-5-甲醇衍生物(Hay等(1999)Bioorg.Med.Chem.Lett.9：2237)和邻位或对位氨基苄基缩醛。可采用在酰胺键水解时能环化的间隔单元，如取代的和未取代的4-氨基丁酸酰胺(Rodrigues等，Chemistry Biology，1995，2，223)、合适地取代的双环[2.2.1]和双环[2.2.2]环系统(Storm等，J.Amer.Chem.Soc.，1972，94，5815)和2-氨基苯基丙酸酰胺(Amsberry等，J.Org.Chem.，1990，55，5867)。消除甘氨酸α-位被取代的含胺药物(Kingsbury等，J。Med。Chem.，1984，27，1447)也是用于示范性化合物的自我牺牲型间隔单元的例子。
在一个实施方式中，间隔单元是方案4中所述的支链双(羟基甲基)苯乙烯(BHMS)单元，可用于掺入和释放多个药物。
方案4
其中Q是-C1-C8烷基，-O-(C1-C8烷基)，-卤素，-硝基或-氰基；m是0-4之间的一个整数；n是0或1；p的范围是1～约20。
在一个实施方式中，-D部分相同。在又一实施方式中，-D部分不同。
在一个方面，式(X)-(XII)代表间隔单元(-Yy-)：
其中Q是-C1-C8烷基，-O-(C1-C8烷基)，-卤素，-硝基或-氰基；m是0-4之间的一个整数；
Figure A20048003970601133
和
Figure A20048003970601134
式Ia’和Ic抗体-药物偶联化合物的实施方式包括：
和，
其中w和y各自是0，
和
4.4药物单元(部分)
抗体-药物偶联物(ADC)的药物部分(D是海兔毒肽/耳抑素类型偶联物(美国专利号5635483；5780588)，已证明它们能干扰微管动力学、GTP水解以及核和细胞分裂(Woyke等(2001)Antimicrob.Agents and Chemother.45(12)：3580-3584)，具有抗癌(美国专利号5663149)和抗真菌活性(Pettit等(1998)Antimicrob.Agents Chemother.42：2961-2965)。
D是具有氮原子的药物单元(部分)，该氮原子在y＝1或2时可与间隔单元形成连接键，在y＝0时可与氨基酸单元的C末端羧基形成连接键，在w和y＝0时可与拉伸单元的羧基形成连接键，在a、w和y＝0时可与药物单元的羧基形成连接键。应理解，在本文中术语“药物单元”和“药物部分”同义，可互换使用。
在一个实施方式中，-D是式DE或DF：
其中，各位置独立：
R2选自H和C1-C8烷基；
R3选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环和C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R4选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环和C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R5选自H和甲基；
或者R4和R5连接形成碳环，并具有式-(CRaRb)n-，其中Ra和Rb独立地选自H、C1-C8烷基和C3-C8碳环，n选自2、3、4、5和6；
R6选自H和C1-C8烷基；
R7选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-Cx烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环和C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R8各自独立地选自H、OH、C1-C8烷基、C3-C8碳环和O-(C1-C8烷基)；
R9选自H和C1-C8烷基；
R10选自芳基或C3-C8杂环；
Z是O、S、NH或NR12，其中R12是C1-C8烷基；
R11选自H、C1-C20烷基、芳基、C3-C8杂环、-(R13O)m-R14或-(R13O)m-CH(R15)2；
m是范围在1-1000之间的一个整数；
R13是C2-C8烷基；
R14是H或C1-C8烷基；
各个出现的R15独立地是H、COOH、-(CH2)n-N(R16)2、-(CH2)n-SO3H或-(CH2)n-SO3-C1-C8烷基；
各个出现的R16独立地是H、C1-C8烷基或-(CH2)n-COOH；
R18选自-C(R8)2-C(R8)2-芳基、-C(R8)2-C(R8)2-(C3-C8杂环)和-C(R8)2-C(R8)2-(C3-C8碳环)；和
n是0-6之间的一个整数。
在一个实施方式中，R3、R4和R7独立地是异丙基或仲丁基，R5是-H。在示范性实施方式中，R3和R4各自是异丙基，R5是H，R7是仲丁基。
在另一实施方式中，R2和R6各自是甲基，R9是-H。
在又一实施方式中，各个出现的R8是-OCH3。
在示范性实施方式中，R3和R4各自是异丙基，R2和R6各自是甲基，R5是H，R7是仲丁基，各个出现的R8是-OCH3，R9是H。
在一个实施方式中，Z是-O-或-NH-。
在一个实施方式中，R10是芳基
在示范性实施方式中，R10是-苯基。
在示范性实施方式中，当Z是-O-时，R11是-H、甲基或叔丁基。
在一个实施方式中，当Z是-NH时，R11是-CH(R15)2，其中R15是-(CH2)n-N(R16)2，R16是-C1-C8烷基或-(CH2)n-COOH。
在另一实施方式中，当Z是-NH时，R11是-CH(R15)2，其中R15是-(CH2)n-SO3H。
说明性药物单元(-D)包括具有以下结构的药物单元：
Figure A20048003970601161
及其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一个方面，可将亲水基团，例如但不限于如上所示的三乙二醇酯(TEG)连接于药物单元的R11。如果不受限于理论，亲水基团有助于药物单元的内化和不凝聚。
4.5配体单元
配体单元(L-)的范围包括与给定靶细胞群相关的受体、抗原或其它受体部分结合或反应性缔合或复合的配体单元(L)。配体是与寻求的治疗性或生物学方法修饰的细胞群的一部分结合、复合或反应的分子。在一个方面，配体单元的作用是将药物单元递送给与配体单元反应的特定靶细胞群。这些配体包括但不限于：大分子蛋白如全长抗体、抗体片段、小分子量蛋白、多肽或肽、凝集素、糖蛋白、非肽、维生素、营养转运分子(例如但不限于转铁蛋白)或其它细胞结合分子或物质。
配体单元可与拉伸单元、氨基酸单元、间隔单元或药物单元形连接键。配体单元可通过配体的杂原子与接头单元形成连接键。可存在于配体单元上的杂原子包括硫(在一个实施方式中，来自配体的巯基)，氧(在一个实施方式中，来自配体的羰基、羧基或羟基)和氮(在一个实施方式中，来自配体的伯氨基或仲氨基)。这些杂原子可存在于天然状态的配体(如天然产生的抗体)上，或者可通过化学修饰引入配体中。
在一个实施方式中，配体具有巯基，配体通过此巯基的硫原子连接于接头单元。
在又一方面，配体具有一个或多个赖氨酸残基，可化学修饰赖氨酸残基以引入一个或多个巯基。配体单元通过此巯基的硫原子连接于接头单元。可用于修饰赖氨酸的试剂包括但不限于：N-琥珀酰亚胺基S-乙酰基硫代乙酸酯(SATA)和2-亚氨基硫烷盐酸盐(Traut试剂)。
在另一实施方式中，配体可具有经化学修饰而导入的一个或多个巯基的糖基团。配体单元通过此巯基的硫原子连接于接头单元，如拉伸单元。
在又一实施方式中，配体可具有一个或多个可被氧化产生醛(-CHO)基的糖基团(参见例如，Laguzza等，J.Med.Chem.1989，32(3)，548-55)。相应醛可与拉伸单元上的反应位点形成连接键。可与配体的羰基反应的拉伸单元上的反应位点包括但不限于：肼和羟胺。用于修饰蛋白以连接或结合药物单元的其它方案见Coligan等，Current Protocols in Protein Science，第2卷，John Wiley & Sons(2002)，纳入本文作为参考。
有用的非免疫反应性蛋白、多肽或肽配体包括但不限于：转铁蛋白、表皮生长因子(“EGF”)、铃蟾肽、胃泌素、胃泌素释放肽、血小板衍生生长因子、IL-2、IL-6、转化生长因子(“TGF”)如TGF-α和TGF-β、牛痘生长因子(“VGF”)、胰岛素和胰岛素样生长因子I和II、凝集素和低密度脂蛋白的脱辅蛋白质。
有用的多克隆抗体是获自免疫动物血清的异质抗体分子群。可用本领域熟知的各种方法产生感兴趣抗原的多克隆抗体。例如，为了生产多克隆抗体，可通过注射感兴趣的抗原或其衍生物免疫各种宿主动物，包括但不限于：兔、小鼠、大鼠和豚鼠。可根据宿主种类用各种佐剂来加强免疫应答，这些佐剂包括但不限于：弗氏(完全和不完全)佐剂、矿物凝胶如氢氧化铝、表面活性物质如溶血卵磷脂、普朗尼克多元醇、聚阴离子、肽、油乳化剂、钥孔血蓝素、二硝基酚和可能有用的人佐剂如BCG(卡介菌)和短小棒状杆菌。这些佐剂也是本领域熟知的。
有用的单克隆抗体是针对特定抗原决定簇(如癌细胞抗原、病毒抗原、微生物抗原、蛋白、肽、糖、化学物质、核酸、或它们的片段)的抗体的均一群体。可用本领域已知的通过连续培养细胞系产生抗体分子的技术来制备感兴趣抗原的单克隆抗体(mAb)。这些技术包括但不限于：最初由K_hler和Milstein(1975，Nature 256，495-497)描述的杂交瘤技术，人B细胞杂交瘤技术(Kozbor等，1983，Immunology Today 4：72)，和EBV-杂交瘤技术(Cole等，1985，Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy，Alan R.Liss，Inc.，第77-96页)。这些抗体可以是任何免疫球蛋白类型，包括IgG、IgM、IgE、IgA和IgD，以及它们的任何亚型。可在体外或体内培育产生用于本发明的mAb的杂交瘤。
有用的单克隆抗体包括但不限于：人单克隆抗体、人源化单克隆抗体、抗体片段或嵌合人-小鼠(或其它物种)单克隆抗体。人单克隆抗体可由本领域已知的任何技术制备(如Teng等，1983，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.80，7308-7312；Kozbor等，1983，Immunology Today4，72-79；和Olsson等，1982，Meth.Enzymol.92，3-16)。
抗体也可以是双特异性抗体。制备双特异性抗体的方法是本领域已知的。全长双特异性抗体的传统生产方法是基于两对免疫球蛋白重链-轻链的共表达，这两条链具有不同特异性(Milstein等，1983，Nature 305：537-539)。由于免疫球蛋白重链和轻链的随机配对，这些杂交瘤(四体杂交瘤)可能产生10种不同抗体分子的混合物，其中仅有一种具有正确的双特异性结构。国际公开号WO 93/08829和Traunecker等，EMBO J.10：3655-3659(1991)中描述了类似方法。
根据不同方法，将具有所需结合特异性的抗体可变区(抗体-抗原结合位点)与免疫球蛋白恒定区序列融合。优选在免疫球蛋白重链恒定区内融合，以含有至少一部分铰链区、CH2和CH3区。优选在至少一个融合物中使其含有轻链结合所需位点的重链第一恒定区(CH1)。将含有编码免疫球蛋白重链融合物和(如果需要)免疫球蛋白轻链的序列的核酸插入不同的表达载体中，并共转染入合适的宿主生物体。在用于构建的这三条多肽链比例不相等时提供最佳产率的实施方式中，为调整这三条多肽片段的相互比例提供了极大的灵活性。然而，当至少两条多肽链以等比例表达导致高产率或当该比例无特殊意义时，可能将两条或所有三条多肽链的编码序列插入到一个表达载体中。
在本方法的一个实施方式中，该双特异性抗体的一条臂为具有第一结合特异性的杂交免疫球蛋白的重链，另一条臂为杂交免疫球蛋白的重链-轻链对(提供第二结合特异性)。此不对称结构有助于使所需双特异性化合物与不需要的免疫球蛋白链组合分离，因为仅在双特异性分子的一半中存在免疫球蛋白轻链，这提供了容易的分离方式(国际公开号WO 94/04690)，将其全文纳入本文作为参考。
产生双特异性抗体的其它详细内容参见例如，Suresh等，Methods in Enzymology，1986，121：210；Rodrigues等，1993，J.of Immunology 151：6954-6961；Carter等，1992，Bio/Technology 10：163-167；Carter等，1995，J.of Hematotherapy4：463-470；Merchant等，1998，Nature Biotechnology 16：677-681。采用这些技术，可制备用于治疗或预防本文所述疾病的双特异性抗体。
欧洲专利公开号EPA 0 105 360中也描述了双功能抗体。如此参考文献中所述，可用生物手段即细胞融合技术，或化学手段，尤其是交联剂或二硫桥键形成剂产生杂交或双功能抗体，该抗体可包括完整抗体或其一部分。获得这类杂交抗体的方法参见例如国际公开WO 83/03679和欧洲专利公开号EPA 0 217 577，将它们纳入本文作为参考。
抗体可以是免疫特异性结合癌细胞抗原、病毒抗原或微生物抗原的抗体或者与肿瘤细胞或基质结合的其它抗体的功能活性片段、衍生物或类似物。在这个方面，“功能活性”指该片段、衍生物或类似物能够诱导抗-抗-独特型抗体，它识别的抗原与衍生出该片段、衍生物或类似物的抗体识别的抗原相同。具体说，在一个示范性实施方式中，可通过缺失能特异性识别抗原的CDR序列C末端的构架和CDR来增强免疫球蛋白分子独特型的抗原性。为确定哪个CDR序列结合抗原，可将含有CDR序列的合成肽用于抗原结合试验，所用方法是本领域已知的结合试验方法(如BIA核心试验)(参见例如，Kabat等，1991，《免疫学感兴趣的蛋白序列》(Sequences of Proteinsof Immunological Interest)，第5版，国立卫生研究院(National Institute of Health)，Bethesda，Md；Kabat E等，1980，J.of Immunology 125(3)：961-969)。
其它有用抗体包括抗体片段，例如但不限于：可用胃蛋白酶消化抗体分子产生含有可变区、轻链恒定区和CH1重链结构域的F(ab’)2片段，和可通过还原F(ab’)2片段的二硫桥键产生的Fab片段。其它有用的抗体是抗体的重链和轻链二聚物，或其最小片段，如Fvs或单链抗体(SCA)(如美国专利号4946778；Bird，1988，Science242：423-42；Huston等，1988，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：5879-5883；和Ward等，1989，Nature 334：544-54所述)，或特异性与抗体相同的其它分子。
此外，可用标准重组DNA技术制备含有人和非人部分的重组抗体如嵌合和人源化单克隆抗体是有用的抗体。嵌合抗体是不同部分来源于不同种动物的分子，如具有鼠单克隆可变区和人免疫球蛋白恒定区的分子。(参见例如Cabilly等，美国专利号4816567；和Boss等，美国专利号4,816397，将其全文纳入本文作为参考)。人源化抗体是衍生自非人动物，具有该非人动物的一个或多个互补性决定区(CDR)和人免疫球蛋白分子构架区的抗体分子。(参见例如Queen，美国专利号5,585,089，将其全文纳入本文作为参考)。可用本领域已知的重组DNA技术，例如用以下文献中所述方法来产生这些嵌合单克隆抗体和人源化单克隆抗体：国际公开号WO 87/02671；欧洲专利公开号184,187；欧洲专利公开号171496；欧洲专利公开号173494；国际公开号WO 86/01533；美国专利号4816567；欧洲专利公开号12,023；Berter等，1988，Science 240：1041-1043；Liu等，1987，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84：3439-3443；Liu等，1987，J.Immunol.139：3521-3526；Sun等，1987，Proc.Natl.Acad.Sci.USA84：214-218；Nishimura等，1987，Cancer.Res.47：999-1005；Wood等，1985，Nature314：446-449；和Shaw等，1988，J.Natl.Cancer Inst.80：1553-1559；Morrison，1985，Science 229：1202-1207；Oi等，1986，BioTechniques 4：214；美国专利号5225539；Jones等，1986，Nature 321：552-525；Verhoeyan等(1988)Science 239：1534；和Beidler等，1988，J.Immunol.141：4053-4060；各自以全文纳入本文作为参考。
完全的人抗体尤其理想，可用不能表达内源性免疫球蛋白重链和轻链基因，但可表达人重链和轻链基因的转基因小鼠生产。以正常方式用选择的抗原如本发明多肽的全部或一部分免疫转基因小鼠。可用常规的杂交瘤技术获得抗该抗原的单克隆抗体。转基因小鼠携带的人免疫球蛋白转基因在B细胞分化期间重排，然后通过类转换和体细胞突变。因此，采用这种技术可能产生治疗上有用的IgG、IgA、IgM和IgE抗体。这种产生人抗体的技术概述参见Lonberg和Huszar(1995，Int.Rev.Immunol.13：65-93)。产生人抗体和人单克隆抗体的此种技术和产生这种抗体的方案的详述参见例如：美国专利号5625126；5633425；5569825；5661016；5545806；各自以全文纳入本文作为参考。可从例如，Abgenix，Inc.(Freemont，CA)和Genpharm(San Jose，CA)购得其它人抗体。
可用称为“导向选择”的技术来产生识别所选择表位的完全人抗体。在此方法中，用选择的非人单克隆抗体，如小鼠抗体来指导选择识别相同表位的完全人抗体。(Jespers等(1994)Biotechnology 12：899-903)。也可用本领域已知的各种技术，包括噬菌体展示文库来产生人抗体(Hoogenboom和Winter，J.Mol.Biol.，227：381(1991)；Marks等，J.Mol.Biol.，222：581(1991)；Quan，M.P.和Carter，P.2002.产生用作治疗的单克隆抗体(The rise of monoclonal antibodies as therapeutics).刊于《抗IgE和变应性疾病》(Anti-IgE and Allergic Disease)，Jardieu，P.M.和Fick Jr.，R.B编，MarcelDekker，New York，NY，第20章，第427-469页)。
在其它实施方式中，所述抗体是抗体或其功能活性片段的融合蛋白，例如，某抗体通过共价键(如肽键)在N-末端或C-末端与不是该抗体的另一蛋白的氨基酸序列(或其部分，优选该蛋白的至少10、20或50个氨基酸部分)融合。抗体或其片段优选在恒定区的N-末端共价连接于其它蛋白。
这些抗体包括通过共价连接任何类型的分子修饰的抗体类似物和衍生物，只要这种共价连接允许抗体保持其抗原结合免疫特异性。例如但不限于，所述抗体的衍生物和类似物包括，如通过糖基化、乙酰化、聚乙二醇化(pegylation)、磷酸化、酰胺化、用已知的保护/封闭基团衍生化、蛋白水解切割、连接于细胞抗体单元或其它蛋白等作进一步修饰。可用已知技术进行多种化学修饰中的任何一种，这些技术包括但不限于：特异性化学切割、乙酰化、甲酰化、在衣霉素的存在下代谢合成等。此外，所述类似物或衍生物可含有一个或多个非天然氨基酸。
所述抗体包括氨基酸残基中含有能与Fc受体相互作用的修饰(如取代、缺失或加入)的抗体。具体说，这些抗体包括经鉴定含有参与抗-Fc结构域和FcRn受体之间的相互作用的氨基酸残基修饰的抗体(参见例如国际公开号WO 97/34631，将其全文纳入本文作为参考)。对癌细胞抗原有免疫特异性的抗体可购自，例如Genentech(SanFrancisco，CA)或由本领域技术人员已知的方法，如化学合成或重组表达技术生产。编码对癌细胞抗原有免疫特异性的抗体的核苷酸序列可获自，如GenBank数据库或类似数据库、发表文献或作常规克隆和测序。
在特定实施方式中，可使用已知用于治疗和预防癌症的抗体。对癌细胞抗原有免疫特异性的抗体可购得或由本领域技术人员用已知方法如重组表达技术生产。编码对癌细胞抗原有免疫特异性的抗体的核苷酸序列可获自，如GenBank数据库或类似数据库、发表文献或作常规克隆和测序。可用于治疗癌症的抗体例子包括但不限于：用于治疗转移型乳腺癌患者的人源化抗-HER2单克隆抗体贺赛汀_(曲妥珠单抗；Genentech)；用于治疗非霍奇金淋巴瘤患者的嵌合性抗-CD20单克隆抗体利妥昔_(利妥昔单抗；Genentech)；用于治疗卵巢癌的鼠抗体OvaRex(AltaRex Corporation，MA)；用于治疗结肠直肠癌的鼠IgG2a抗体单抗17-1A(Glaxo Wellcome，NC)；用于治疗表皮生长因子阳性癌症如头颈癌的抗EGFR IgG嵌合抗体西妥昔单抗艾比特斯(ImcloneSystems Inc.，NY)；用于治疗肉瘤的人源化抗体Vitaxin(MedImmune，Inc.，MD)；用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)的人源化IgG1抗体坎帕斯I/H(Leukosite，MA)；用于治疗急性髓细胞白血病(AML)的人源化抗-CD33 IgG抗体Smart MI95(ProteinDesign Labs，Inc.，CA)；用于治疗非霍奇金淋巴瘤的人源化抗-CD22 IgG抗体LymphoCide(Immunomedics，Inc.，NJ)；用于治疗非霍奇金淋巴瘤的人源化抗-HLA-DR抗体Smart ID10(Protein Design Labs，Inc.，CA)；用于治疗非霍奇金淋巴瘤的放射性同位素标记的鼠抗-HLA-Dr10抗体Oncolym(Techniclone，Inc.，CA)；用于治疗霍奇金病或非霍奇金淋巴瘤的人源化抗CD2单克隆抗体Allomune(BioTransplant，CA)；用于治疗肺癌和结肠直肠癌的抗VEGF人源化抗体阿瓦斯丁(Genentech，Inc.，CA)；用于治疗非霍奇金淋巴瘤的抗CD22抗体依帕珠单抗(Immunomedics，Inc.，NJ和Amgen，CA)；用于治疗结肠直肠癌的人源化抗CEA抗体CEAcide(Immunomedics，NJ)。
用于治疗癌症的其它抗体包括但不限于抗以下抗原的抗体：CA125(卵巢)、CA15-3(癌)、CA19-9(癌)、L6(癌)、Lewis Y(癌)、Lewis X(癌)、甲胎蛋白(癌)、CA 242(结直肠)、胎盘碱性磷酸酶(癌)、前列腺特异性抗原(前列腺)、前列酸(prostatic acid)磷酸酶(前列腺)、表皮生长因子(癌)、MAGE-1(癌)、MAGE-2(癌)、MAGE-3(癌)、MAGE-4(癌)、抗转铁蛋白受体(癌)、p97(黑色素瘤)、MUC1-KLH(乳腺癌)、CEA(结直肠)、gp100(黑色素瘤)、MART1(黑色素瘤)、PSA(前列腺)、IL-2受体(T细胞白血病和淋巴瘤)、CD20(非霍奇金淋巴瘤)、CD52(白血病)、CD33(白血病)、CD22(淋巴瘤)、人绒毛膜促性腺素(癌)、CD38(多发性骨髓瘤)、CD40(淋巴瘤)、粘蛋白(癌)、P21(癌)、MPG(黑色素瘤)和Neu癌基因产物(癌)。一些有用的特异性抗体包括但不限于：BR96mAb(Trail，P.A.，Willner，D.，Lasch，S.J.，Henderson，A.J.，Hofstead，S.J.，Casazza，A.M.，Firestone，R.A.，Hellstr_m，I.，Hellstr_m，K.E.，“用BR96-多柔比星免疫偶联物治愈异种移植的人癌”(Cure of Xenografted Human Carcinomas byBR96-Doxorubicin Immunoconjugates)Science 1993，261，212-215)，BR64(Trail，PA，Willner，D，Knipe，J.，Henderson，A.J.，Lasch，S.J.，Zoeckler，M.E.，Trailsmith，M.D.，Doyle，T.W.，King，H.D.，Casazza，A.M.，Braslawsky，G.R.，Brown，J.P.，Hofstead，S.J.，Greenfield，R.S.，Firestone，R.A.，Mosure，K.，Kadow，D.F.，Yang，M.B.，Hellstrom，K.E.和Hellstrom，I.“接头改变对癌反应性BR64-多柔比星免疫偶联物的稳定性、潜能和效果的影响”(Effect of Linker Variation on theStability，Potency，and Efficacy of Carcinoma-reactive BR64-DoxorubicinImmunoconjugates)Cancer Research 1997，57，100-105，抗CD40抗原的单克隆抗体如S2C6单抗(Francisco，J.A.，Donaldson，K.L.，Chace，D.，Siegall，C.B.和Wahl，A.F.“抗CD-40抗体SGN-14的激动性能和体内抗肿瘤活性”(Agonistic properties andin vivo antitumor activity of the anti-CD-40 antibody，SGN-14)Cancer Res.2000，60，3225-3231)，抗CD70抗原的单克隆抗体，如1F6单抗和2F2单抗，以及抗CD30抗原的单克隆抗体，如AC10(Bowen，M.A.，Olsen，K.J.，Cheng，L.，Avila，D.和Podack，E. R.“大颗粒性淋巴瘤细胞系YT上CD30的功能作用”(Functional effectsof CD30 on a large granular lymphoma cell line YT)J.Immunol.，151，5896-5906，1993：Wahl等，2002 Cancer Res.62(13)：3736-42)。可采用结合肿瘤相关抗原的许多其它内化抗体，它们的综述如下(Franke，A.E.，Sievers，E.L.和Scheinberg，D.A.，“急性髓细胞白血病的细胞表面受体靶向治疗：综述”(Cell surface receptor-targetedtherapy of acute myeloid leukemia：a review)Cancer Biother Radiopharm.2000，15，459-76；Murray，J.L.，“单克隆抗体治疗实体瘤：即将来临的时代”(Monoclonalantibody treatment of solid tumors：a coming of age)Semin Oncol.2000，27，64-70；Breitling，F.和Dubel，S.，《重组抗体》(Recombinant Antibodies)，John Wiley and Sons，New York，1998)。
在某些实施方式中，所述抗体不是曲妥珠单抗(全长，人源化抗HER2(MW145167))，贺赛汀F(ab’)2(用酶学方法衍生自抗HER2(MW 100000))，4D5(全长，鼠抗HER2，得自杂交瘤)，rhu4D5(瞬时表达的全长人源化抗体)，rhuFab4D5(重组人源化Fab(MW47738))，4D5Fc8(全长，鼠抗HER2，具有突变的FcRn结合域)或Hg(“无铰链”全长人源化4D5，重链铰链区的半胱氨酸突变为丝氨酸，在大肠杆菌中表达(因此非糖基化))。
在另一特定实施方式中，根据本发明组合物和方法使用治疗或预防自身免疫病的抗体。对负责产生自身免疫性抗体的细胞的抗原免疫特异的抗体可获自任何组织机构(如大学科学家或公司)，或由本领域技术人员用已知方法如化学合成或重组表达技术产生。在另一实施方式中，用于治疗自身免疫病的抗体是免疫特异性的，包括但不限于：抗核抗体；抗ds DNA；抗ss DNA，抗心磷脂抗体IgM、IgG；抗磷脂抗体IgM、IgG；抗SM抗体；抗线粒体抗体；甲状腺抗体；微粒体抗体；甲状腺球蛋白抗体；抗SCL-70；抗Jo；抗U1RNP；抗La/SSB；抗SSA；抗SSB；抗壁细胞(PeritalCell)抗体；抗组蛋白；抗RNP；C-ANCA；P-ANCA；抗着丝粒；抗核仁纤维蛋白和抗GBM抗体。
在某些实施方式中，有用抗体可结合表达在活化淋巴细胞上的受体或受体复合物。所述受体或受体复合物可包含免疫球蛋白基因超家族成员、TNF受体超家族成员、整联蛋白、细胞因子受体、趋化因子受体、主要组织相容性蛋白、凝集素或补体控制蛋白。合适的免疫球蛋白超家族成员的非限制性例子是：CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD22、CD28、CD79、CD90、CD152/CTLA-4、PD-1和ICOS。合适的TNF受体超家族成员的非限制性例子是：CD27、CD40、CD95/Fas、CD134/OX40、CD137/4-1BB、TNF-R1、TNFR-2、RANK、TACI、BCMA、护骨素(osteoprotegerin)、Apo2/TRAIL-R1、TRAIL-R2、TRAIL-R3、TRAIL-R4和APO-3。合适的整联蛋白的非限制性例子是：CD11a、CD11b、CD11c、CD18、CD29、CD41、CD49a、CD49b、CD49c、CD49d、CD49e、CD49f、CD103和CD104。合适的凝集素的非限制性例子是C型、S型和I型凝集素。
在一个实施方式中，所述配体能结合与自身免疫病相关的活化淋巴细胞。
在另一特定实施方式中，对病毒或微生物抗原具有免疫特异性的有用配体是单克隆抗体。该抗体可以是嵌合性、人源化或人单克隆抗体。本文所用术语“病毒抗原”包括但不限于：能够引起免疫应答反应的任何病毒肽、多肽蛋白(如HIV gp120、HIVnef、RSV F糖蛋白、流感病毒神经氨酸酶、流感病毒血凝素、HTLV tax、单纯疱疹病毒糖蛋白(如gB、gC、gD和gE)和乙肝表面抗原)。本文所用术语“微生物抗原”包括但不限于：能够引起免疫应答反应的任何微生物肽、多肽、蛋白、糖、多糖或脂质分子(如细菌、真菌、致病性原生动物或酵母多肽包括例如LPS和荚膜多糖5/8)。
病毒或微生物抗原的免疫特异性抗体可购自，例如BD Biosciences(SanFrancisco，CA)，Chemicon International，Inc.(Temecula，CA)或Vector Laboratories，Inc.(Burlingame，CA)，或由本领域技术人员用已知方法如化学合成或重组表达技术产生。编码病毒或微生物抗原的免疫特异性抗体的核苷酸序列可获自，例如GenBank数据库或类似数据库、发表文献，或作常规克隆和测序。
在一特定实施方式中，有用配体是根据本文所公开的方法可用于治疗或预防病毒或微生物感染的配体。可用于治疗病毒感染或微生物感染的抗体的例子包括但不限于：用于治疗感染RSV的患者的人源化抗呼吸道合胞病毒(RSV)单克隆抗体SYNAGIS(MedImmune，Inc.，MD)；用于治疗HIV感染的CD4融合抗体PRO542(Progenics)；用于治疗乙肝病毒的人抗体OSTAVIR(Protein Design Labs，Inc.，CA)；用于治疗巨细胞病毒(CMV)的人源化IgG1抗体PROTOVIR(Protein Design Labs，Inc.，CA)；和抗LPS抗体。
用于治疗传染病的其它抗体包括但不限于：抗以下病原体的抗原的抗体：致病性细菌菌株(酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)，肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)，淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrheae)，脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseriameningitides)，白喉棒杆菌(Corynebacterium diphtheriae)，肉毒梭菌(Clostridiumbotulinum)，产气荚膜羧菌(Clostridium perfringens)，破伤风梭菌(Clostridium tetani)，流感嗜血杆菌(Hemophilus influenzae)，肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)，肺炎克雷伯氏菌臭鼻亚种(Klebsiella ozaenas)，肺炎克雷伯氏菌鼻硬结亚种(Klebsiellarhinoscleromotis)，金黄色葡萄球菌(Staphylococc aureus)，霍乱弧菌(Vibrio colerae)，大肠埃希氏菌(Escherichia coli)，铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)，胚胎弯曲杆菌(Campylobacter ferns)(弧菌(Vibrio))，嗜水性气单胞菌(Aeromonas hydrophila)，蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)，迟钝爱德华氏菌(Edwardsiella tarda)，小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterocolitica)，鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)，假结核耶尔森氏菌(Yersinia pseudotuberculosis)，痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae)，弗氏志贺氏菌(Shigella flexneri)，索氏志贺氏菌(Shigella sonnei)，鼠伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium)，苍白密螺旋体(Treponema pallidum)，极细密螺旋体(Treponemapertenue)，斑点病密螺旋体(Treponema carateneum)，奋森氏疏螺旋体(Borreliavincentii)，布氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)，出血黄疸钩端螺旋体(Leptospiraicterohemorrhagiae)，结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)，卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carinii)，土拉热弗朗西丝氏菌(Francisella tularensis)，流产布鲁氏菌(Brucella abortus)，猪布鲁氏菌(Brucella suis)，马尔他布鲁氏菌(Brucella melitensis)，分枝杆菌某些种(Mycoplasma spp.)，普氏立克次氏体(Rickettsia prowazeki)，Rickettsiatsutsugumushi，衣原体属某些种(Chlamydia spp.))；致病性真菌(粗球孢子菌(Coccidioides immitis)，烟曲霉(Aspergillus fumigatus)，白色假丝酵母(Candidaalbicans)，皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)，新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)，荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum))；原生动物(痢疾阿米巴虫(Entomoeba histolytica)，刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)，口腔毛滴虫(Trichomonastenas)，人毛滴虫(Trichomonas hominis)，阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis)，冈比亚毛滴虫(Tryoanosoma gambiense)，罗得西亚毛滴虫(Trypanosoma rhodesiense)，枯氏毛滴虫(Trypanosoma cruzi)，杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)，热带利什曼原虫(Leishmania tropica)，巴西利什曼原虫(Leishmania braziliensis)，肺炎肺孢子虫(Pneumocystis pneumonia)，间日疟原虫(Plasmodium vivax)，恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)，三日疟原虫(Plasmodium malaria))；或寄生虫(蠕形住肠线虫(Enterobiusvermicularis)，毛首鞭形线虫(Trichuris trichiura)，似蚓蛔线虫(Ascaris lumbricoides)，旋毛形线虫(Trichinella spiralis)，粪类圆线虫(Strongyloides stercoralis)，日本血吸虫(Schistosoma japonicum)，曼氏血吸虫(Schistosoma mansoni)，埃及血吸虫(Schistosomahaematobium)和钩虫)。
用于本发明治疗病毒疾病的其它抗体包括但不限于：抗致病性病毒抗原的抗体，包括例如但不限于：痘病毒科、疱疹病毒科、单纯疱疹病毒1、单纯疱疹病毒2、腺病毒科、乳头瘤病毒科、肠道病毒科、小核糖核酸病毒科、细小病毒科、呼吸道肠道病毒科、逆转录病毒科、流感病毒、副流感病毒、腮腺炎、麻疹、呼吸道合胞病毒、风疹、虫媒病毒科、杆状病毒科、沙粒病毒科、甲肝病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、戊肝病毒、非甲/非乙肝炎病毒、鼻病毒科、冠状病毒科、轮状病毒科和人免疫缺陷病毒。
在尝试发现用于癌症诊断和治疗的有效分子靶点中，研究者已设法鉴定到与一种或多种正常的非癌细胞相比，在一种或多种特定类型的癌细胞表面上特异性表达的跨膜或肿瘤相关多肽。与非癌细胞表面相比，这种肿瘤相关多肽在癌细胞表面的表达更丰富。对这种肿瘤相关细胞表面抗原多肽的鉴定导致能够通过抗体疗法特异性靶向癌细胞以摧毁癌细胞。
含有式Ic抗体-药物偶联物(ADC)中的Ab而可用于治疗癌症的抗体包括但不限于：抗肿瘤相关抗原(TAA)的抗体。这种肿瘤相关抗原是本领域已知的，并可制备用于用本领域熟知的方法和信息来产生抗体。TAA的例子包括(1)-(35)，但不限于下述TAA(1)-(35)。为了方便，本领域已知的关于这些抗原的信息见下，包括名称、替代名称、Genbank登录号和主要参考文献。抗体靶向的肿瘤相关抗原包括与相对于所列相应序列(SEQ ID NO：1-35)中鉴定到的序列或引用文献中鉴定到的序列具有序列相同性至少约70％、80％、85％、90％或95％的所有氨基酸序列变体和同种型。在一些实施方式中，具有氨基酸序列变体的TAA的生物特性基本相同，或其特征与具有所列相应序列(SEQ ID NO：1-35)中发现的序列的TAA相同。例如，具有变体序列的TAA通常能够特异性结合于与具有所列相应序列的TAA特异性结合的抗体。特别将本文中特别引用的序列和内容纳入本文作为参考。
肿瘤相关抗原(1)-(35)：
(1)BMPR1B(骨形态发生蛋白受体-IB型，Genbank登录号NM_001203，tenDijke，P.等Science 264(5155)：101-104(1994)，Oncogene 14(11)：1377-1382(1997))；WO2004063362(权利要求2)；WO2003042661(权利要求12)；US2003134790-A1(第38-39页)；WO2002102235(权利要求13；第296页)；WO2003055443(第91-92页)；WO200299122(实施例2；第528-530页)；WO2003029421(权利要求6)；WO2003024392(权利要求2；图112)；WO200298358(权利要求1；第183页)；WO200254940(第100-101页)；WO200259377(第349-350页)；WO200230268(权利要求27；第376页)；WO200148204(实施例；图4)
NP_001194骨形态发生蛋白受体，IB型/pid＝NP_001194.1-
交叉参考：MIM：603248；NP_001194.1；NM_001203_1
502aaMLLRSAGKLNVGTKKEDGESTAPTPRPKVLRCKCHHHCPEDSVNNICSTDGYCFTMIEEDDSGLPVVTSGCLGLEGSDFQCRDTPIPHQRRSIECCTERNECNKDLHPTLPPLKNRDFVDGPIHHRALLISVTVCSLLLVLIILFCYFRYKRQETRPRYSIGLEQDETYIPPGESLRDLIEQSQSSGSGSGLPLLVQRTIAKQIQMVKQIGKGRYGEVWMGKWRGEKVAVKVFFTTEEASWFRETEIYQTVLMRHENILGFIAADIKGTGSWTQLYLITDYHENGSLYDYLKSTTLDAKSMLKLAYSSVSGLCHLHTEIFSTQGKPAIAHRDLKSKNILVKKNGTCCIADLGLAVKFISDTNEVDIPPNTRVGTKRYMPPEVLDESLNRNHFQSYIMADMYSFGLILWEVARRCVSGGIVEEYQLPYHDLVPSDPSYEDMREIVCIKKLRPSFPNRWSSDECLRQMGKLMTECWAHNPASRLTALRVKKTLAKMSESQDIKL(SEQ ID NO：1)
(2)E16(LAT1、SLC7A5，Genbank登录号NM_003486)；Biochem.Biophys.Res.Commun.255(2)，283-288(1999)，Nature 395(6699)：288-291(1998)，Gaugitsch，H.W.等(1992)J.Bio.Chem.267(16)：11267-11273)；WO2004048938(实施例2)；WO2004032842(实施例IV)；WO2003042661(权利要求12)；WO2003016475(权利要求1)；WO200278524(实施例2)；WO200299074(权利要求19；第127-129页)；WO200286443(权利要求27；第222、393页)；WO2003003906(权利要求10；第293页)；WO200264798(权利要求33；第93-95页)；WO200014228(权利要求5；第133-136页)；US2003224454(图3)；WO2003025138(权利要求12；第150页)；NP_003477溶质运载体家族7(阳离子氨基酸转运子，y+系统)，成员5/pid＝NP_03477.3-智人
交叉参考：MIM：600182；NP_003477.3；NM_015923；NM_003486_1
507aaMAGAGPKRRALAAPAAEEKEEAREKMLAAKSADGSAPAGEGEGVTLQRNITLLNGVAIIVGTIIGSGIFVTPTGVLKEAGSPGLALVVWAACGVFSIVGALCYAELGTTISKSGGDYAYMLEVYGSLPAFLKLWIELLIIRPSSQYIVALVFATYLLKPLFPTCPVPEEAAKLVACLCVLLLTAVNCYSVKAATRVQDAFAAAKLLALALIILLGFVQIGKGVVSNLDPNFSFEGTKLDVGNIVLALYSGLFAYGGWNYLNFVTEEMINPYRNLPLAIIISLPIVTLVYVLTNLAYFTTLSTEQMLSSEAVAVDFGNYHLGVMSWIIPVFVGLSCFGSVNGSLFTSSRLFFVGSREGHLPSILSMIHPQLLTPVPSLVFTCVMTLLYAFSKDIFSVINFFSFFNWLCVALAIIGMIWLRHRKPELERPIKVNLALPVFFILACLFLIAVSFWKTPVECGIGFTIILSGLPVYFFGVWWKNKPKWLLQGIFSTTVLCQKLMQVVPQET(SEQ ID NO：2)
(3)STEAP1(六次跨膜的前列腺上皮抗原，Genbank登录号NM_012449 CancerRes.61(15)，5857-5860(2001)，Hubert，R.S.等(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.USA.96(25)：14523-14528)；WO2004065577(权利要求6)；WO2004027049(图1L)；EP1394274(实施例11)；WO2004016225(权利要求2)；WO2003042661(权利要求12)；US2003157089(实施例5)；US2003185830(实施例5)；US2003064397(图2)；WO200289747(实施例5；第618-619页)；WO2003022995(实施例9；图13A，实施例53；第173页，实施例2；图2A)；NP 036581六次跨膜的前列腺上皮抗原
交叉参考：MIM：604415；NP_036581.1；NM_012449_1
339aaMESRKDITNQEELWKMKPRRNLEEDDYLHKDTGETSMLKRPVLLHLHQTAHADEFDCPSELQHTQELFPQWHLPIKIAAIIASLTFLYTLLREVIHPLATSHQQYFYKIPILVINKVLPMVSITLLALVYLPGVIAAIVQLHNGTKYKKFPHWLDKWMLTRKQFGLLSFFFAVLHAIYSLSYPMRRSYRYKLLNWAYQQVQQNKEDAWIEHDVWRMEIYVSLGIVGLAILALLAVTSIPSVSDSLTWREFHYIQSKLGIVSLLLGTIHALIFAWNKWIDIKQFVWYTPPTFMIAVFLPIVVLIFKSILFLPCLRKKILKIRHGWEDVTKINKTEICSQL(SEQ ID NO 3)
(4)0772P(CA125、MUC16、Genbank登录号  AF361486 J.Bio.Chem.276(29)：27371-27375(2001))；WO2004045553(权利要求14)；WO200292836(权利要求6；图12)；WO200283866(权利要求15；第116-121页)；US2003124140(实施例16)；US2003091580(权利要求6)；WO200206317(权利要求6；第400-408页)；交叉参考：GI：34501467；AAK74120.3；AF361486_1
6995aaPVTSLLTPGLVITTDRMGISREPGTSSTSNLSSTSHERLTTLEDTVDTEAMQRSTHTAVTNVRTSISGHESQSSVLSDSETPKATSPMGTTYTMGETSVSISTSDFFETSRIQIEPTSSLTSGLRETSSSERISSATEGSTVLSEVPSGATTEVSRTEVISSRGTSMSGPDQFTISPDISTEAITRLSTSPIMTESAESAITIETGSPGATSEGTLTLDTSTTTFWSGTHSTASPGFSHSEMTTLMSRTPGDVPWPSLPSVEEASSVSSSLSSPAMTSTSFFSTLPESISSSPHPVTALLTLGPVKTTDMLRTSSEPETSSPPNLSSTSAEILATSEVTKDREKIHPSSNTPVVNVGTVIYKHLSPSSVLADLVTTKPTSPMATTSTLGNTSVSTSTPAFPETMMTQPTSSLTSGLREISTSQETSSATERSASLSGMPTGATTKVSRTEALSLGRTSTPGPAQSTISPEISTETITRISTPLTTTGSAEMTITPKTGHSGASSQGTFTLDTSSRASWPGTHSAATHRSPHSGMTTPMSRGPEDVSWPSRPSVEKTSPPSSLVSLSAVTSPSPLYSTPSESSHSSPLRVTSLFTPVMMKTTDMLDTSLEPVTTSPPSMNITSDESLATSKATMETEAIQLSENTAVTQMGTISARQEFYSSYPGLPEPSKVTSPVVTSSTIKDIVSTTIPASSEITRIEMESTSTLTPTPRETSTSQEIHSATKPSTVPYKALTSATIEDSMTQVMSSSRGPSPDQSTMSQDISTEVITRLSTSPIKTESTEMTITTQTGSPGATSRGTLTLDTSTTFMSGTHSTASQGFSHSQMTALMSRTPGEVPWLSHPSVEEASSASFSLSSPVMTSSSPVSSTLPDSIHSSSLPVTSLLTSGLVKTTELLGTSSEPETSSPPNLSSTSAEILATTEVTTDTEKLEMTNVVTSGYTHESPSSVLADSVTTKATSSMGITYPTGDTNVLTSTPAFSDTSRIQTKSKLSLTPGLMETSISEETSSATEKSTVLSSVPTGATTEVSRTEAISSSRTSIPGPAQSTMSSDTSMETITRISTPLTRKESTDMAITPKTGPSGATSQGTFTLDSSSTASWPGTHSATTQRFPRSVVTTPMSRGPEDVSWPSPLSVEKNSPPSSLVSSSSVTSPSPLYSTPSGSSHSSPVPVTSLFTSIMMKATDMLDASLEPETTSAPNMNITSDESLAASKATTETEAIHVFENTAASHVETTSATEELYSSSPGFSEPTKVISPVVTSSSIRDNMVSTTMPGSSGITRIEIESMSSLTPGLRETRTSQDITSSTETSTVLYKMPSGATPEVSRTEVMPSSRTSIPGPAQSTMSLDISDEVVTRLSTSPIMTESAEITITTQTGYSLATSQVTLPLGTSMTFLSGTHSTMSQGLSHSEMTNLMSRGPESLSWTSPRFVETTRSSSSLTSLPLTTSLSPVSSTLLDSSPSSPLPVTSLILPGLVKTTEVLDTSSEPKTSSSPNLSSTSVEIPATSEIMTDTEKIHPSSNTAVAKVRTSSSVHESHSSVLADSETTITIPSMGITSAVEDTTVFTSNPAFSETRRIPTEPTFSLTPGFRETSTSEETTSITETSAVLFGVPTSATTEVSMTEIMSSNRTHIPDSDQSTMSPDIITEVITRLSSSSMMSESTQMTITTQKSSPGATAQSTLTLATTTAPLARTHSTVPPRFLHSEMTTLMSRSPENPSWKSSPFVEKTSSSSSLLSLPVTTSPSVSSTLPQSIPSSSFSVTSLLTPGMVKTTDTSTEPGTSLSPNLSGTSVEILAASEVTTDTEKIHPSSSMAVTNVGTTSSGHELYSSVSIHSEPSKATYPVGTPSSMAETSISTSMPANFETTGFEAEPFSHLTSGLRKTNMSLDTSSVTPTNTPSSPGSTHLLQSSKTDFTSSAKTSSPDWPPASQYTEIPVDIITPFNASPSITESTGITSFPESRFTMSVTESTHHLSTDLLPSAETISTGTVMPSLSEAMTSFATTGVPRAISGSGSPFSRTESGPGDATLSTIAESLPSSTPVPFSSSTFTTTDSSTIPALHEITSSSATPYRVDTSLGTESSTTEGRLVMVSTLDTSSQPGRTSSSPILDTRMTESVELGTVTSAYQVPSLSTRLTRTDGIMEHITKIPNEAAHRGTIRPVKGPQTSTSPASPKGLHTGGTKRMETTTTALKTTTTALKTTSRATLTTSVYTPTLGTLTPLNASMQMASTIPTEMMITTPYVFPDVPETTSSLATSLGAETSTALPRTTPSVFNRESETTASLVSRSGAERSPVIQTLDVSSSEPDTTASWVIHPAETIPTVSKTTPNFFHSELDTVSSTATSHGADVSSAIPTNISPSELDALTPLVTISGTDTSTTFPTLTKSPHETETRTTWLTHPAETSSTIPRTIPNFSHHESDATPSIATSPGAETSSAIPIMTVSPGAEDLVTSQVTSSGTDRNMTIPTLTLSPGEPKTIASLVTHPEAQTSSAIPTSTISPAVSRLVTSMVTSLAAKTSTTNRALTNSPGEPATTVSLVTHSAQTSPTVPWTTSIFFHSKSDTTPSMTTSHGAESSSAVPTPTVSTEVPGVVTPLVTSSRAVISTTIPILTLSPGEPETTPSMATSHGEEASSAIPTPTVSPGVPGVVTSLVTSSRAVTSTTIPILTFSLGEPETTPSMATSHGTEAGSAVPTVLPEVPGMVTSLVASSRAVTSTTLPTLTLSPGEPETTPSMATSHGAEASSTVPTVSPEVPGVVTSLVTSSSGVNSTSIPTLILSPGELETTPSMATSHGAEASSAVPTPTVSPGVSGVVTPLVTSSRAVTSTTIPILTLSSSEPETTPSMATSHGVEASSAVLTVSPEVPGMVTFLVTSSRAVTSTTIPTLTISSDEPETTTSLVTHSEAKMISAIPTLGVSPTVQGLVTSLVTSSGSETSAFSNLTVASSQPETIDSWVAHPGTEASSVVPTLTVSTGEPFTNISLVTHPAESSSTLPRTTSRFSHSELDTMPSTVTSPEAESSSAISTTISPGIPGVLTSLVTSSGRDISATFPTVPESPHESEATASWVTHPAVTSTTVPRTTPNYSHSEPDTTPSIATSPGAEATSDFPTITVSPDVPDMVTSQVTSSGTDTSITIPTLTLSSGEPETTTSFITYSETHTSSAIPTLPVSPDASKMLTSLVISSGTDSTTTFPTLTETPYEPETTAIQLIHPAETNTMVPRTTPKFSHSKSDTTLPVAITSPGPEASSAVSTTTISPDMSDLVTSLVPSSGTDTSTTFPTLSETPYEPETTATWLTHPAETSTTVSGTIPNFSHRGSDTAPSMVTSPGVDTRSGVPTTTIPPSIPGVVTSQVTSSATDTSTAIPTLTPSPGEPETTASSATHPGTQTGFTVPIRTVPSSEPDTMASWVTHPPQTSTPVSRTTSSFSHSSPDATPVMATSPRTEASSAVLTTISPGAPEMVTSQITSSGAATSTTVPTLTHSPGMPETTALLSTHPRTETSKTFPASTVFPQVSETTASLTIRPGAETSTALPTQTTSSLFTLLVTGTSRVDLSPTASPGVSAKTAPLSTHPGTETSTMIPTSTLSLGLLETTGLLATSSSAETSTSTLTLTVSPAVSGLSSASITTDKPQTVTSWNTETSPSVTSVGPPEFSRTVTGTTMTLIPSEMPTPPKTSHGEGVSPTTILRTTMVEATNLATTGSSPTVAKTTTTFNTLAGSLFTPLTTPGMSTLASESVTSRTSYNHRSWISTTSSYNRRYWTPATSTPVTSTFSPGISTSSIPSSTAATVPFMVPFTLNFTITNLQYEEDMRHPGSRKFNATERELQGLLKPLFRNSSLEYLYSGCRLASLRPEKDSSATAVDAICTHRPDPEDLGLDRERLYWELSNLTNGIQELGPYTLDRNSLYVNGFTHRSSMPTTSTPGTSTVDVGTSGTPSSSPSPTTAGPLLMPFTLNFTITNLQYEEDMRRTGSRKFNTMESVLQGLLKPLFKNTSVGPLYSGCRLTLLRPEKDGAATGVDAICTHRLDPKSPGLNREQLYWELSKLTNDIEELGPYTLDRNSLYVNGFTHQSSVSTTSTPGTSTVDLRTSGTPSSLSSPTIMAAGPLLVPFTLNFTITNLQYGEDMGHPGSRKFNTTERVLQGLLGPIFKNTSVGPLYSGCRLTSLRSEKDGAATGVDAICIHHLDPKSPGLNRERLYWELSQLTNGIKELGPYTLDRNSLYVNGFTHRTSVPTTSTPGTSTVDLGTSGTPFSLPSPATAGPLLVLFTLNFTITNLKYEEDMHRPGSRKFNTTERVLQTLVGPMFKNTSVGLLYSGCRLTLLRSEKDGAATGVDAICTHRLDPKSPGVDREQLYWELSQLTNGIKELGPYTLDRNSLYVNGFTHWIPVPTSSTPGTSTVDLGSGTPSSLPSPTSATAGPLLVPFTLNFTITNLKYEEDMHCPGSRKFNTTERVLQSLLGPMFKNTSVGPLYSGCRLTLLRSEKDGAATGVDAICTHRLDPKSPGVDREQLYWELSQLTNGIKELGPYTLDRNSLYVNGFTHQTSAPNTSTPGTSTVDLGTSGTPSSLPSPTSAGPLLVPFTLNFTITNLQYEEDMHHPGSRKFNTTERVLQGLLGPMFKNTSVGLLYSGCRLTLLRPEKNGAATGMDAICSHRLDPKSPGLNREQLYWELSQLTHGIKELGPYTLDRNSLYVNGFTHRSSVAPTSTPGTSTVDLGTSGTPSSLPSPTTAVPLLVPFTLNFTITNLQYGEDMRHPGSRKFNTTERVLQGLLGPLFKNSSVGPLYSGCRLISLRSEKDGAATGVDAICTHHLNPQSPGLDREQLYWQLSQMTNGIKELGPYTLDRNSLYVNGFTHRSSGLTTSTPWTSTVDLGTSGTPSPVPSPTTAGPLLVPFTLNFTITNLQYEEDMHRPGSRKFNATERVLQGLLSPIFKNSSVGPLYSGCRLTSLRPEKDGAATGMDAVCLYHPNPKRPGLDREQLYWELSQLTHNITELGPYSLDRDSLYVNGFTHQNSVPTTSTPGTSTVYWATTGTPSSFPGHTEPGPLLIPFTFNFTITNLHYEENMQHPGSRKFNTTERVLQGLLKPLFKNTSVGPLYSGCRLTLLRPEKQEAATGVDTICTHRVDPIGPGLDRERLYWELSQLTNSITELGPYTLDRDSLYVNGFNPWSSVPTTSTPGTSTVHLATSGTPSSLPGHTAPVPLLIPFTLNFTITNLHYEENMQHPGSRKFNTTERVLQGLLKPLFKSTSVGPLYSGCRLTLLRPEKHGAATGVDAICTLRLDPTGPGLDRERLYWELSQLTNSVTELGPYTLDRDSLYVNGFTHRSSVPTTSIPGTSAVHLETSGTPASLPGHTAPGPLLVPFTLNFTITNLQYEEDMRHPGSRKFNTTERVLQGLLKPLFKSTSVGPLYSGCRLTLLRPEKRGAATGVDTICTHRLDPLNPGLDREQLYWELSKLTRGIIELGPYLLDRGSLYVNGFTHRNFVPITSTPGTSTVHLGTSETPSSLPRPIVPGPLLVPFTLNFTITNLQYEEAMRHPGSRKFNTTERVLQGLLRPLFKNTSIGPLYSSCRLTLLRPEKDKAATRVDAICTHHPDPQSPGLNREQLYWELSQLTHGITELGPYTLDRDSLYVDGFTHWSPIPTTSTPGTSIVNLGTSGIPPSLPETTATGPLLVPFTLNFTITNLQYEENMGHPGSRKFNITESVLQGLLKPLFKSTSVGPLYSGCRLTLLRPEKDGVATRVDAICTHRPDPKIPGLDRQQLYWELSQLTHSITELGPYTLDRDSLYVNGFTQRSSVPTTSTPGTFTVQPETSETPSSLPGPTATGPVLLPFTLNFTIINLQYEEDMHRPGSRKFNTTERVLQGLLMPLFKNTSVSSLYSGCRLTLLRPEKDGAATRVDAVCTHRPDPKSPGLDRERLYWKLSQLTHGITELGPYTLDRHSLYVNGFTHQSSMTTTRTPDTSTMHLATSRTPASLSGPTTASPLLVLFTINFTITNLRYEENMHHPGSRKFNTTERVLQGLLRPVFKNTSVGPLYSGCRLTLLRPKKDGAATKVDAICTYRPDPKSPGLDREQLYWELSQLTHSITELGPYTLDRDSLYVNGFTQRSSVPTTSIPGTPTVDLGTSGTPVSKPGPSAASPLLVLFTLNFTITNLRYEENMQHPGSRKFNTTERVLQGLLRSLFKSTSVGPLYSGCRLTLLRPEKDGTATGVDAICTHHPDPKSPRLDREQLYWELSQLTHNITELGPYALDNDSLFVNGFTHRSSVSTTSTPGTPTVYLGASKTPASIFGPSAASHLLILFTLNFTITNLRYEENMWPGSRKFNTTERVLQGLLRPLFKNTSVGPLYSGCRLTLLRPEKDGEATGVDAICTHRPDPTGPGLDREQLYLELSQLTHSITELGPYTLDRDSLYVNGFTHRSSVPTTSTGVVSEEPFTLNFTINNLRYMADMGQPGSLKFNITDNVMQHLLSPLFQRSSLGARYTGCRVIALRSVKNGAETRVDLLCTYLQPLSGPGLPIKQVFHELSQQTHGITRLGPYSLDKDSLYLNGYNEPGPDEPPTTPKPATTFLPPLSEATTAMGYHLKTLTLNFTISNLQYSPDMGKGSATFNSTEGVLQHLLRPLFQKSSMGPFYLGCQLISLRPEKDGAATGVDTTCTYHPDPVGPGLDIQQLYWELSQLTHGVTQLGFYVLDRDSLFINGYAPQNLSIRGEYQINFHIVNWNLSNPDPTSSEYITLLRDIQDKVTTLYKGSQLHDTFRFCLVTNLTMDSVLVTVKALFSSNLDPSLVEQVFLDKTLNASFHWLGSTYQLVDIHVTEMESSVYQPTSSSSTQHFYLNFTITNLPYSQDKAQPGTTNYQRNKRNIEDALNQLFRNSSIKSYFSDCQVSTFRSVPNRHHTGVDSLCNFSPLARRVDRVAIYEEFLRMTRNGTQLQNFTLDRSSVLVDGYSPNRNEPLTGNSDLPFWAVILIGLAGLLGLITCLICGVLVTTRRRKKEGEYNVQQQCPGYYQSHLDLEDLQ(SEQ ID NO：4)
(5)MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核细胞强化因子、间皮素、Genbank登录号NM_005823，Yamaguchi，N.等Bio1.Chem.269(2)，805-808(1994)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.96(20)：11531-11536(1999)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.93(1)：136-140(1996)，J.Bio.Chem.270(37)：21984-21990(1995))；WO2003101283(权利要求14)；(WO2002102235(权利要求13；第287-288页)；WO2002101075(权利要求4；第308-309页)；WO200271928(第320-321页)；WO9410312(第52-57页)；交叉参考：MIM：601051；NP_005814.2；NM_005823_1
622aaMALPTARPLLGSCGTPALGSLLFLLFSLGWVQPSRTLAGETGQEAAPLDGVLANPPNISSLSPRQLLGFPCAEVSGLSTERVRELAVALAQKNVKLSTEQLRCLAHRLSEPPEDLDALPLDLLLFLNPDAFSGPQACTRFFSRITKANVDLLPRGAPERQRLLPAALACWGVRGSLLSEADVRALGGLACDLPGRFVAESAEVLLPRLVSCPGPLDQDQQEAARAALQGGGPPYGPPSTWSVSTMDALRGLLPVLGQPIIRSIPQGIVAAWRQRSSRDPSWRQPERTILRPRFRREVEKTACPSGKKAREIDESLIFYKKWELEACVDAALLATQMDRVNAIPFTYEQLDVLKHKLDELYPQGYPESVIQHLGYLFLKMSPEDIRKWNVTSLETLKALLEVNKGHEMSPQVATLIDRFVKGRGQLDKDTLDTLTAFYPGYLCSLSPEELSSVPPSSIWAVRPQDLDTCDPRQLDVLYPKARLAFQNMNGSEYFVKIQSFLGGAPTEDLKALSQQNVSMDLATFMKLRTDAVLPLTVAEVQKLLGPHVEGLKAEERHRPVRDWILRQRQDDLDTLGLGLQGGIPNGYLVLDLSMQEALSGTPCLLGPGPVLTVLALLLASTLA(SEQ ID NO：5)
(6)Napi3b(NAPI-3B、NPTIIb、SLC34A2、溶质运载体家族34(磷酸钠)、成员2、II型钠依赖型磷酸转运子3b，Genbank登录号NM_006424，J.Bio.Chem.277(22)：19665-19672(2002)，Genomics 62(2)：281-284(1999)，Feild，J.A.等(1999)Biochem.Biophys.Res.Commun.258(3)：578-582)；WO2004022778(权利要求2)；EP1394274(实施例11)；WO2002102235(权利要求13；第326页)；EP875569(权利要求1；第17-19页)；WO200157188(权利要求20；第329页)；WO2004032842(实施例IV)；WO200175177(权利要求24；第139-140页)；交叉参考：MIM：604217；NP_006415.1；NM_006424_1
690aaMAPWPELGDAQPNPDKYLEGAAGQQPTAPDKSKETNKTDNTEAPVTKIELLPSYSTATLIDEPTEVDDPWNLPTLQDSGIKWSERDTKGKILCFFQGIGRLILLLGFLYFFVCSLDILSSAFQLVGGKMAGQFFSNSSIMSNPLLGLVIGVLVTVLVQSSSTSTSIVVSMVSSSLLTVRAAIPIIMGANIGTSITNTIVALMQVGDRSEFRRAFAGATVHDFFNWLSVLVLLPVEVATHYLEIITQLIVESFHFKNGEDAPDLLKVITKPFTKLIVQLDKKVISQIAMNDEKAKNKSLVKIWCKTFTNKTQINVTVPSTANCTSPSLCWTDGIQNWTMKNVTYKENIAKCQHIFVNFHLPDLAVGTILLILSLLVLCGCLIMIVKILGSVLKGQVATVIKKTINTDFPFPFAWLTGYLAILVGAGMTFIVQSSSVFTSALTPLIGIGVITIERAYPLTLGSNIGTTTTAILAALASPGNALRSSLQIALCHFFFNISGILLWYRIPFTRLPIRMAKGLGNISAKYRWFAVFYLIIFFFLIPLTVFGLSLAGWRVLVGVGVPVVFIIILVLCLRLLQSRCPRVLPKKLQNWNFLPLWMRSLKPWDAVVSKFTGCFQMRCCYCCRVCCRACCLLCGCPKCCRCSKCCEDLEEAQEGQDVPVKAPETFDNITISREAQGEVPASDSKTECTAL(SEQ ID NO：6)
(7)Sema 5b(FLJ10372、KIAA1445、Mm.42015、SEMA5B、SEMAG、脑信号蛋白5b Hlog、sema结构域、七个血小板反应蛋白重复序列(1型和1型样)、跨膜结构域(TM)和短胞质结构域、(脑信号蛋白)5B、Genbank登录号AB040878，Nagase T.等(2000)DNA Res.7(2)：143-150)；WO2004000997(权利要求1)；WO2003003984(权利要求1)；WO200206339(权利要求1；第50页)；WO200188133(权利要求1；第41-43页，48-58)；WO2003054152(权利要求20)；WO2003101400(权利要求11)；登录号：Q9P283；EMBL；AB040878；BAA95969.1。Genew；HGNC：10737；
1093aaMVLAGPLAVSLLLPSLTLLVSHLSSSQDVSSEPSSEQQLCALSKHPTVAFEDLQPWVSNFTYPGARDFSQLALDPSGNQLIVGARNYLFRLSLANVSLLQATEWASSEDTRRSCQSKGKTEEECQNYVRVLIVAGRKVFMCGTNAFSPMCTSRQVGNLSRTTEKINGVARCPYDPRHNSTAVISSQGELYAATVIDFSGRDPAIYRSLGSGPPLRTAQYNSKWLNEPNFVAAYDIGLFAYFFLRENAVEHDCGRTVYSRVARVCKNDVGGRFLLEDTWTTFMKARLNCSRPGEVPFYYNELQSAFHLPEQDLIYGVFTTNVNSIAASAVCAFNLSAISQAFNGPFRYQENPRAAWLPIANPIPNFQCGTLPETGPNENLTERSLQDAQRLFLMSEAVQPVTPEPCVTQDSVRFSHLVVDLVQAKDTLYHVLYIGTESGTILKALSTASRSLHGCYLEELHVLPPGRREPLRSLRILHSARALFVGLRDGVLRVPLERCAAYRSQGACLGARDPYCGWDGKQQRCSTLEDSSNMSLWTQNITACPVRNVTRDGGFGPWSPWQPCEHLDGDNSGSCLCRARSCDSPRPRCGGLDCLGPAIHIANCSRNGAWTPWSSWALCSTSCGIGFQVRQRSCSNPAPRHGGRICVGKSREERFCNENTPCPVPIFWASWGSWSKCSSNCGGGMQSRRRACENGNSCLGCGVEFKTCNPEGCPEVRRNTPWTPWLPVNVTQGGARQEQRFRFTCRAPLADPHGLQFGRRRTETRTCPADGSGSCDTDALVEDLLRSGSTSPHTVSGGWAAWGPWSSCSRDCELGFRVRKRTCTNPEPRNGGLPCVGDAAEYQDCNPQACPVRGAWSCWTSWSPCSASCGGGHYQRTRSCTSPAPSPGEDICLGLHTEEALCATQACPEGWSPWSEWSKCTDDGAQSRSRHCEELLPGSSACAGNSSQSRPCPYSEIPVILPASSMEEATGCAGFNLIHLVATGISCFLGSGLLTLAVYLSCQHCQRQSQESTLVHPATPNHLHYKGGGTPKNEKYTPMEFKTLNKNNLIPDDRANFYPLQQTNVYTTTYYPSPLNKHSFRPEASPGQRCFPNS(SEQ ID NO：7)
(8)PSCA hlg(2700050C12Rik，C530008O16Rik，RIKEN cDNA 2700050C12，RIKEN cDNA 2700050C12基因，Genbank登录号AY358628)；
US2003129192(权利要求2)；US2004044180(权利要求12)；US2004044179(权利要求11)；US2003096961(权利要求11)；US2003232056(实施例5)；WO2003105758(权利要求12)；US2003206918(实施例5)；EP1347046(权利要求1)；WO2003025148(权利要求20)；交叉参考：GI：37182378；AAQ88991.1；AY358628_1
141aaMWVLGIAATFCGLFLLPGFALQIQCYQCEEFQLNNDCSSPEFIVNCTVNVQDMCQKEVMEQSAGIMYRKSCASSAACLIASAGYQSFCSPGKLNSVCISCCNTPLCNGPRPKKRGSSASALRPGLRTTILFLKLALFSAHC(SEQ ID NO：8)
(9)ETBR(内皮缩血管肽B型受体，Genbank登录号AY275463)；
Nakamuta M.等Biochem.Biophys.Res.Commun.177，34-39，1991；Ogawa Y.等Biochem.Biophys.Res.Commun.178，248-255，1991；Arai H.等Jpn.Circ.J.56，1303-1307，1992；Arai H.等J.Bio.Chem.268，3463-3470，1993；Sakamoto A.，Yanagisawa M.等Biochem.Biophys.Res.Commun.178，656-663，1991；ElshourbagyN.A.等J.Bio.Chem.268，3873-3879，1993；Haendler B.等J.Cardiovasc.Pharmacol.20，s1-S4，1992；Tsutsumi M.等Gene228，43-49，1999；Strausberg R.L.等Proc.Natl.Acad.Sci.USA.99，16899-16903，2002；Bourgeois C.等J.Clin.Endocrinol.Metab.82，3116-3123，1997；Okamoto Y.等Biol.Chem.272，21589-21596，1997；Verheij J.B.等Am.J.Med.Genet.108，223-225，2002；Hofstra R.M.W.等Eur.J.Hum.Genet.5，180-185，1997；Puffenberger E.G.等Cell79，1257-1266，1994；Attie T.等，Hum.Mol.Genet.4，2407-2409，1995；AuricchioA.等Hum.Mol.Genet.5：351-354，1996；AmielJ.等Hum.Mol.Genet.5，355-357，1996；Hofstra R.M.W.等Nat.Genet.12，445-447，1996；Svensson P.J.等Hum.Genet.103，145-148，1998；Fuchs S.等Mol.Med.7，115-124，2001；Pingault V.等(2002)Hum.Genet.111，198-206；WO2004045516(权利要求1)；WO2004048938(实施例2)；WO2004040000(权利要求151)；WO2003087768(权利要求1)；WO2003016475(权利要求1)；WO2003016475(权利要求1)；WO200261087(图1)；WO2003016494(图6)；WO2003025138(权利要求12；第144页)；WO200198351(权利要求1；第124-125页)；EP522868(权利要求8；图2)；WO200177172(权利要求1；第297-299页)；US2003109676；US6518404(图3)；US5773223(权利要求1a；第31-34列)；WO2004001004；
442aaMQPPPSLCGRALVALVLACGLSRIWGEERGFPPDRATPLLQTAEIMTPPTKTLWPKGSNASLARSLAPAEVPKGDRTAGSPPRTISPPPCQGPIEIKETFKYINTVVSCLVFVLGIIGNSTLLRIIYKNKCMRNGPNILIASLALGDLLHIVIDIPINVYKLLAEDWPFGAEMCKLVPFIQKASVGITVLSLCALSIDRYRAVASWSRIKGIGVPKWTAVEIVLIWVVSVVLAVPEAIGFDIITMDYKGSYLRICLLHPVQKTAFMQFYKTAKDWWLFSFYFCLPLAITAFFYTLMTCEMLRKKSGMQIALNDHLKQRREVAKTVFCLVLVFALCWLPLHLSRILKLTLYNQNDPNRCELLSFLLVLDYIGINMASLNSCINPIALYLVSKRFKNCFKSCLCCWCQSFEEKQSLEEKQSCLKFKANDHGYDNFRSSNKYSSS(SEQ ID NO：9)
(10)MSG783(RNF124、假拟蛋白FLJ20315，Genbank登录号NM_017763)；WO2003104275(权利要求1)；WO2004046342(实施例2)；WO2003042661(权利要求12)；WO2003083074(权利要求14；第61页)；WO2003018621(权利要求1)；WO2003024392(权利要求2；图93)；WO200166689(实施例6)；交叉参考：LocusID：54894；NP_060233.2；NM_017763_1
783aaMSGGHQLQLAALWPWLLMATLQAGFGRTGLVLAAAVESERSAEQKAIIRVIPLKMDPTGKTNLTLEGVFAGVAEITPAEGKLMQSHPLYLCNASDDDNLEPGFISIVKLESPRRAPRPCLSLASKARMAGERGASAVLFDITEDRAAAEQLQQPLGLTWPVVLIWGNDAEKLMEFVYKNQKAHVRIELKEPPAWPDYDVWILMTVVGTIFVIILASVLRIRCRPRHSRPDPLQQRTAWAISQLATRRYQASCRQARGEWPDSGSSCSSAPVCAICLEEFSEGQELRVISCLHEFHRNCVDPWLHQHRTCPLCVFNITEGDSFSQSLGPSRSYQEPGRRLHLIRQHPGHAHYHLPAAYLLGPSRSAVARPPRPGPFLPSQEPGMGPRHHRFPRAAHPRAPGEQQRLAGAQHPYAQGWGMSHLQSTSQHPAACPVPLRRARPPDSSGSGESYCTERSGYLADGPASDSSSGPCHGSSSDSVVNCTDISLQGVHGSSSTFCSSLSSDFDPLVYCSPKGDPQRVDMQPSVTSRPRSLDSVVPTGETQVSSHVHYHRHRHHHYKKRFQWHGRKPGPETGVPQSRPPIPRTQPQPEPPSPDQQVTGSNSAAPSGRLSNPQCPRALPEPAPGPVDASSICPSTSSLFNLQKSSLSARHPQRKRRGGPSEPTPGSRPQDATVHPACQIFPHYTPSVAYPWSPEAHPLICGPPGLDKRLLPETPGPCYSNSQPVWLCLTPRQPLEPHPPGEGPSEWSSDTAEGRPCPYPHCQVLSAQPGSEEELEELCEQAV(SEQ ID NO：10)
(11)STEAP2(HGNC_8639、IPCA-1、PCANAP1、STAMP1、STEAP2、STMP、前列腺癌相关基因1、前列腺癌相关蛋白1、六次跨膜的前列腺上皮抗原2、六次跨膜的前列腺蛋白，Genbank登录号AF455138，Lab.Invest.82(11)：1573-1582(2002))；WO2003087306；US2003064397(权利要求1；图1)；WO200272596(权利要求13；第54-55页)；WO200172962(权利要求1；图4B)；WO2003104270(权利要求11)；WO2003104270(权利要求16)；US2004005598(权利要求22)；WO2003042661(权利要求12)；US2003060612(权利要求12；图10)；WO200226822(权利要求23；图2)；WO200216429(权利要求12；图10)；交叉参考：GI：22655488；AAN04080.1；AF455138_1
490aaMESISMMGSPKSLSETVLPNGINGIKDARKVTVGVIGSGDFAKSLTIRLIRCGYHVVIGSRNPKFASEFFPHVVDVTHHEDALTKTNIIFVAIHREHYTSLWDLRHLLVGKILIDVSNNMRINQYPESNAEYLASLFPDSLIVKGFNVVSAWALQLGPKDASRQVYICSNNIQARQQVIELARQLNFIPIDLGSLSSAREIENLPLRLFTLWRGPVVVAISLATFFFLYSFVRDVIHPYARNQQSDFYKIPIEIVNKTLPIVAITLLSLVYLAGLLAAAYQLYYGTKYRRFPPWLETWLQCRKQLGLLSFFFAMVHVAYSLCLPMRRSERYLFLNMAYQQVHANIENSWNEEEVWRIEMYISFGIMSLGLLSLLAVTSIPSVSNALNWREFSFIQSTLGYVALLISTFHVLIYGWKRAFEEEYYRFYTPPNFVLALVLPSIVILGKIILFLPCISQKLKRIKKGWEKSQFLEEGIGGTIPHVSPERVTVM(SEQ ID NO：11)
(12)TrpM4(BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、瞬时受体电势阳离子通道、亚家族M、成员4，Genbank登录号NM017636，Xu，X.Z.等Proc.Natl.Acad.Sci.USA.98(19)：10692-10697(2001)，Cell 109(3)：397-407(2002)，J.Bio.Chem.278(33)：30813-30820(2003))；US2003143557(权利要求4)；WO200040614(权利要求14；第100-103页)；WO200210382(权利要求1；图9A)；WO2003042661(权利要求12)；WO200230268(权利要求27；第391页)；US2003219806(权利要求4)；WO200162794(权利要求14；图1A-D)；交叉参考：MIM：606936；NP_060106.2；NM_017636_1
1214aaMVVPEKEQSWIPKIFKKKTCTTFIVDSTDPGGTLCQCGRPRTAHPAVAMEDAFGAAVVTVWDSDAHTTEKPTDAYGELDFTGAGRKHSNFLRLSDRTDPAAVYSLVTRTWGFRAPNLVVSVLGGSGGPVLQTWLQDLLRRGLVRAAQSTGAWIVTGGLHTGIGRHVGVAVRDHQMASTGGTKVVAMGVAPWGVVRNRDTLINPKGSFPARYRWRGDPEDGVQFPLDYNYSAFFLVDDGTHGCLGGENRFRLRLESYISQQKTGVGGTGIDIPVLLLLIDGDEKMLTRIENATQAQLPCLLVAGSGGAADCLAETLEDTLAPGSGGARQGEARDRIRRFFPKGDLEVLQAQVERIMTRKELLTVYSSEDGSEEFETIVLKALVKACGSSEASAYLDELRLAVAWNRVDIAQSELFRGDIQWRSFHLEASLMDALLNDRPEFVRLLISHGLSLGHFLTPMRLAQLYSAAPSNSLIRNLLDQASHSAGTKAPALKGGAAELRPPDVGHVLRMLLGKMCAPRYPSGGAWDPHPGQGFGESMYLLSDKATSPLSLDAGLGQAPWSDLLLWALLLNRAQMAMYFWEMGSNAVSSALGACLLLRVMARLEPDAEEAARRKDLAFKFEGMGVDLFGECYRSSEVRAARLLLRRCPLWGDATCLQLAMQADARAFFAQDGVQSLLTQKWWGDMASTTPIWALVLAFFCPPLIYTRLITFRKSEEEPTREELEFDMDSVINGEGPVGTADPAEKTPLGVPRQSGRPGCCGGRCGGRRCLRRWFHFWGAPVTIFMGNVVSYLLFLLLFSRVLLVDFQPAPPGSLELLLYFWAFTLLCEELRQGLSGGGGSLASGGPGPGHASLSQRLRLYLADSWNQCDLVALTCFLLGVGCRLTPGLYHLGRTVLCIDFMVFTVRLLHIFTVNKQLGPKIVIVSKMMKDVFFFLFFLGVWLVAYGVATEGLLRPRDSDFPSILRRVFYRPYLQIFGQIPQEDMDVALMEHSNCSSEPGFWAHPPGAQAGTCVSQYANWLVVLLLVIFLLVANILLVNLLIAMFSYTFGKVQGNSDLYWKAQRYRLIREFHSRPALAPPFIVISHLRLLLRQLCRRPRSPQPSSPALEHFRVYLSKEAERKLLTWESVHKENFLLARARDKRESDSERLKRTSQKVDLALKQLGHIREYEQRLKVLEREVQQCSRVLGWVAEALSRSALLPPGGPPPPDLPGSKD(SEQ ID NO：12)
(13)CRIPTO(CR、CR1、CRGF、CRIPTO、TDGF1、畸胎癌衍生生长因子，Genbank登录号NP_003203或NM_003212，Ciccodicola，A.等EMBO J.8(7)：1987-1991(1989)，Am.J.Hum.Genet.49(3)：555-565(1991))；US2003224411(权利要求1)；WO2003083041(实施例1)；WO2003034984(权利要求12)；WO200288170(权利要求2；第52-53页)；WO2003024392(权利要求2；图58)；WO200216413(权利要求1；第94-95、105页)；WO200222808(权利要求2；图1)；US5854399(实施例2；Col 17-18)；US5792616(图2)；交叉参考：MIM：187395；NP_003203.1；NM_003212_1
188aaMDCRKMARFSYSVIWIMAISKVFELGLVAGLGHQEFARPSRGYLAFRDDSIWPQEEPAIRPRSSQRVPPMGIQHSKELNRTCCLNGGTCMLGSFCACPPSFYGRNCEHDVRKENCGSVPHDTWLPKKCSLCKCWHGQLRCFPQAFLPGCDGLVMDEHLVASRTPELPPSARTTTFMLVGICLSIQSYY(SEQ ID NO：13)
(14)CD21(CR2(补体受体2)或C3DR(C3d/EB病毒受体)或Hs.73792 Genbank登录号M26004，Fujisaku等(1989)J.Bio.Chem.264(4)：2118-2125)；Weis J.J.等J.Exp.Med.167，1047-1066，1988；Moore M.等Proc.Natl.Acad.Sci.USA.84，9194-9198，1987；Barel M.等Mol.Immunol.35，1025-1031，1998；Weis J.J.等Proc.Natl.Acad.Sci.USA.83，5639-5643，1986；Sinha S.K.等(1993)J.Immunol.150，5311-5320；WO2004045520(实施例4)；US2004005538(实施例1)；WO2003062401(权利要求9)；WO2004045520(实施例4)；WO9102536(图9.1-9.9)；WO2004020595(权利要求1)；登录号：P20023；Q13866；Q14212；EMBL；M26004；AAA35786.1。
1033aaMGAAGLLGVFLALVAPGVLGISCGSPPPILNGRISYYSTPIAVGTVIRYSCSGTFRLIGEKSLLCITKDKVDGTWDKPAPKCEYFNKYSSCPEPIVPGGYKIRGSTPYRHGDSVTFACKTNFSMNGNKSVWCQANNMWGPTRLPTCVSVFPLECPALPMIHNGHHTSENVGSIAPGLSVTYSCESGYLLVGEKIINCLSSGKWSAVPPTCEEARCKSLGRFPNGKVKEPPILRVGVTANFFCDEGYRLQGPPSSRCVIAGQGVAWTKMPVCEEIFCPSPPPILNGRHIGNSLANVSYGSI VTYTCDPDPEEGVNFILIGESTLRCTVDSQKTGTWSGPAPRCELSTSAVQCPHPQILRGRMVSGQKDRYTYNDTVIFACMFGFTLKGSKQIRCNAQGTWEPSAPVCEKECQAPPNILNGQKEDRHMVRFDPGTSIKYSCNPGYVLVGEESIQCTSEGVWTPPVPQCKVAACEATGRQLLTKPQHQFVRPDVNSSCGEGYKLSGSVYQECQGTIPWFMEIRLCKEITCPPPPVIYNGAHTGSSLEDFPYGTTVTYTCNPGPERGVEFSLIGESTIRCTSNDQERGTWSGPAPLCKLSLLAVQCSHVHIANGYKISGKEAPYFYNDTVTFKCYSGFTLKGSSQIRCKADNTWDPEIPVCEKETCQHVRQSLQELPAGSRVELVNTSCQDGYQLTGHAYQMCQDAENGIWFKKIPLCKVIHCHPPPVIVNGKHTGMMAENFLYGNEVSYECDQGFYLLGEKKLQCRSDSKGHGSWSGPSPQCLRSPPVTRCPNPEVKHGYKLNKTHSAYSHNDIVYVDCNPGFIMNGSRVIRCHTDNTWVPGVPTCIKKAFIGCPPPPKTPNGNHTGGNIARFSPGMSILYSCDQGYLLVGEALLLCTHEGTWSQPAPHCKEVNCSSPADMDGIQKGLEPRKMYQYGAVVTLECEDGYMLEGSPQSQCQSDHQWNPPLAVCRSRSLAPVLCGIAAGLILLTFLIVITLYVISKHRERNYYTDTSQKEAFHLEAREVYSVDPYNPAS(SEQ ID NO：14)
(15)CD79b(CD79B、CD79β、IGb(免疫球蛋白相关β)、B29、Genbank登录号NM 000626或11038674，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.(2003)100(7)：4126-4131，Blood(2002)100(9)：3068-3076，Muller等(1992)Eur.J.Immunol.22(6)：1621-1625)；WO2004016225(权利要求2，图140)；WO2003087768，US2004101874(权利要求1，第102页)；WO2003062401(权利要求9)；WO200278524(实施例2)；US2002150573(权利要求5，第15页)；US5644033；WO2003048202(权利要求1，第306和309页)；WO99/558658，US6534482(权利要求13，图17A/B)；WO200055351(权利要求11，第1145-1146页)；交叉参考：MIM：147245；NP_000617.1；NM_000626_1
229aaMARLALSPVPSHWMVALLLLLSAEPVPAARSEDRYRNPKGSACSRIWQSPRFIARKRGFTVKMHCYMNSASGNVSWLWKQEMDENPQQLKLEKGRMEESQNESLATLTIQGIRFEDNGIYFCQQKCNNTSEVYQGCGTELRVMGFSTLAQLKQRNTLKDGIIMIQTLLIILFIIVPIFLLLDKDDSKAGMEEDHTYEGLDIDQTATYEDIVTLRTGEVKWSVGEHPGQE(SEQ ID NO：15)
(16)FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAP1A(含有磷酸酶锚定蛋白1a的SH2结构域)、SPAP1B、SPAP1C，Genbank登录号NM_030764，Genome Res.13(10)：2265-2270(2003)，Immunogenetics 54(2)：87-95(2002)，Blood 99(8)：2662-2669(2002)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.98(17)：9772-9777(2001)，Xu，M.J.等(2001)Biochem.Biophys.Res.Commun.280(3)：768-775；WO2004016225(权利要求2)；WO2003077836；WO200138490(权利要求5；图18D-1-18D-2)；WO2003097803(权利要求12)；WO2003089624(权利要求25)；交叉参考：MIM：606509；NP_110391.2；NM_030764_1
508aaMLLWSLLVIFDAVTEQADSLTLVAPSSVFEGDSIVLKCQGEQNWKIQKMAYHKDNKELSVFKKFSDFLIQSAVLSDSGNYFCSTKGQLFLWDKTSNIVKIKVQELFQRPVLTASSFQPIEGGPVSLKCETRLSPQRLDVQLQFCFFRENQVLGSGWSSSPELQISAVWSEDTGSYWCKAETVTHRIRKQSLQSQIHVQRIPISNVSLEIRAPGGQVTEGQKLILLCSVAGGTGNVTFSWYREATGTSMGKKTQRSLSAELEIPAVKESDAGKYYCRADNGHVPIQSKVVNIPVRIPVSRPVLTLRSPGAQAAVGDLLELHCEALRGSPPILYQFYHEDVTLGNSSAPSGGGASFNLSLTAEHSGNYSCEANNGLGAQCSEAVPVSISGPDGYRRDLMTAGVLWGLFGVLGFTGVALLLYALFHKISGESSATNEPRGASRPNPQEFTYSSPTPDMEELQPVYVNVGSVDVDVVYSQVWSMQQPESSANIRTLLENKDSQVIYSSVKKS(SEQ ID NO：16)
(17)HER2(ErbB2，Genbank 登录号M11730，Coussens L.等Science(1985)230(4730)：1132-1139)；Yamamoto T.等Nature 319，230-234，1986；Semba K.等Proc.Natl.Acad.Sci.USA.82，6497-6501，1985；Swiercz J.M.等J.Cell Biol.165，869-880，2004；Kuhns J.J.等J.Bio.Chem.274，36422-36427，1999；Cho H.-S.等Nature 421，756-760，2003；Ehsani A.等(1993)Genomics 15，426-429；WO2004048938(实施例2)；WO2004027049(图1I)；WO2004009622；WO2003081210；WO2003089904(权利要求9)；WO2003016475(权利要求1)；US2003118592；WO2003008537(权利要求1)；WO2003055439(权利要求29；图1A-B)；WO2003025228(权利要求37；图5C)；WO200222636(实施例13；第95-107页)；WO200212341(权利要求68；图7)；WO200213847(第71-74页)；WO200214503(第114-117页)；WO200153463(权利要求2；第41-46页)；WO200141787(第15页)；WO200044899(权利要求52；图7)；WO200020579(权利要求3；图2)；US5869445(权利要求3；第31-38列)；WO9630514(权利要求2；第56-61页)；EP1439393(权利要求7)；WO2004043361(权利要求7)；WO2004022709；WO200100244(实施例3；图4)；登录号：P04626；EMBL；M11767；AAA35808.1。EMBL；M11761；AAA35808.1。
1255aaMELAALCRWGLLLALLPPGAASTQVCTGTDMKLRLPASPETHLDMLRHLYQGCQVVQGNLELTYLPTNASLSFLQDIQEVQGYVLIAHNQVRQVPLQRLRIVRGTQLFEDNYALAVLDNGDPLNNTTPVTGASPGGLRELQLRSLTEILKGGVLIQRNPQLCYQDTILWKDIFHKNNQLALTLIDTNRSRACHPCSPMCKGSRCWGESSEDCQSLTRTVCAGGCARCKGPLPTDCCHEQCAAGCTGPKHSDCLACLHFNHSGICELHCPALVTYNTDTFESMPNPEGRYTFGASCVTACPYNYLSTDVGSCTLVCPLHNQEVTAEDGTQRCEKCSKPCARVCYGLGMEHLREVRAVTSANIQEFAGCKKIFGSLAFLPESFDGDPASNTAPLQPEQLQVFETLEEITGYLYISAWPDSLPDLSVFQNLQVIRGRILHNGAYSLTLQGLGISWLGLRSLRELGSGLALIHHNTHLCFVHTVPWDQLFRNPHQALLHTANRPEDECVGEGLACHQLCARGHCWGPGPTQCVNCSQFLRGQECVEECRVLQGLPREYVNARHCLPCHPECQPQNGSVTCFGPEADQCVACAHYKDPPFCVARCPSGVKPDLSYMPIWKFPDEEGACQPCPINCTHSCVDLDDKGCPAEQRASPLTSIISAVVGILLVVVLGVVFGILIKRRQQKIRKYTMRRLLQETELVEPLTPSGAMPNQAQMRILKETELRKVKVLGSGAFGTVYKGIWIPDGENVKIPVAIKVLRENTSPKANKEILDEAYVMAGVGSPYVSRLLGICLTSTVQLVTQLMPYGCLLDHVRENRGRLGSQDLLNWCMQIAKGMSYLEDVRLVHRDLAARNVLVKSPNHVKITDFGLARLLDIDETEYHADGGKVPIKWMALESILRRRFTHQSDVWSYGVTVWELMTFGAKPYDGIPAREIPDLLEKGERLPQPPICTIDVYMIMVKCWMIDSECRPRFRELVSEFSRMARDPQRFVVIQNEDLGPASPLDSTFYRSLLEDDDMGDLVDAEEYLVPQQGFFCPDPAPGAGGMVHHRHRSSSTRSGGGDLTLGLEPSEEEAPRSPLAPSEGAGSDVFDGDLGMGAAKGLQSLPTHDPSPLQRYSEDPTVPLPSETDGYVAPLTCSPQPEYVNQPDVRPQPPSPREGPLPAARPAGATLERPKTLSPGKNGVVKDVFAFGGAVENPEYLTPQGGAAPQPHPPPAFSPAFDNLYYWDQDPPERGAPPSTFKGTPTAENPEYLGLDVPV(SEQ ID NO：17)
(18)NCA(CEACAM6，Genbank登录号M18728)；Barnett T.等Genomics 3，59-66，1988；Tawaragi Y.等Biochem.Biophys.Res.Commun.150，89-96，1988；Strausberg R.L.等Proc.Natl.Acad.Sci.USA.99：16899-16903，2002；WO2004063709；EP1439393(权利要求7)；WO2004044178(实施例4)；WO2004031238；WO2003042661(权利要求12)；WO200278524(实施例2)；wO200286443(权利要求27；第427页)；WO200260317(权利要求2)；登录号：P40199；Q14920；EMBL；M29541；AAA59915.1。EMBL；M18728；
344aaMGPPSAPPCRLHVPWKEVLLTASLLTFWNPPTTAKLTIESTPFNVAEGKEVLLLAHNLPQNRIGYSWYKGERVDGNSLIVGYVIGTQQATPGPAYSGRETIYPNASLLIQNVTQNDTGFYTLQVIKSDLVNEEATGQFHVYPELPKPSISSNNSNPVEDKDAVAFTCEPEVQNTTYLWWVNGQSLPVSPRLQLSNGNMTLTLLSVKRNDAGSYECEIQNPASANRSDPVTLNVLYGPDVPTISPSKANYRPGENLNLSCHAASNPPAQYSWFINGTFQQSTQELFIPNITVNNSGSYMCQAHNSATGLNRTTVTMITVSGSAPVLSAVATVGITIGVLARVALI(SEQ ID NO：18)
(19)MDP(DPEP1，Genbank登录号BC017023，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.99(26)：16899-16903(2002))：WO2003016475(权利要求1)；WO200264798(权利要求33；第85-87页)；JP05003790(图6-8)；WO9946284(图9)；交叉参考：MIM：179780；AAH17023.1；BC017023_1
411aaMWSGWWLWPLVAVCTADFFRDEAERIMRDSPVIDGHNDLPWQLLDMFNNRLQDERANLTTLAGTHTNIPKLRAGFVGGQFWSVYTPCDTQNKDAVRRTLEQMDVVHRMCRMYPETFLYVTSSAGIRQAFREGKVASLIGVEGGHSIDSSLGVLRALYQLGMRYLTLTHSCNTPWADNWLVDTGDSEPQSQGLSPFGQRVVKELNRLGVLIDLAHVSVATMKATLQLSRAPVIFSHSSAYSVCASRRNVPDDVLRLVKQTDSLVMVNFYNNYISCTNKANLSQVADHLDHIKEVAGARAVGFGGDFDGVPRVPEGLEDVSKYPDLIAELLRRNWTEAEVKGALADNLLRVFEAVEQASNLTQAPEEEPIPLDQLGGSCRTHYGYSSGASSLHRHWGLLLASLAPLVLCLSLL(SEQ ID NO：19)
(20)IL20Rα(IL20Ra、ZCYTOR7，Genbank登录号AF184971)；Clark H.F.等Genome Res.13，2265-2270，2003；Mungall A.J.等Nature 425，805-811，2003；Blumberg H.等Cell 104，9-19，2001；Dumoutier L.等J.Immunol.167，3545-3549，2001；Parrish-Novak J.等J.Bio.Chem.277，47517-47523，2002；Pletnev S.等(2003)Biochemistry 42：12617-12624；Sheikh F.等(2004)J.Immunol.172，2006-2010；EP1394274(实施例11)；US2004005320(实施例5)；WO2003029262(第74-75页)；WO2003002717(权利要求2；第63页)；WO200222153(第45-47页)；US2002042366(第20-21页)；WO200146261(第57-59页)；WO200146232(第63-65页)；WO9837193(权利要求1；第55-59页)；登录号：Q9UHF4；Q6UWA9；Q96SH8；EMBL；AF184971；AAF01320.1。
553aaMRAPGRPALRPLPLPPLLLLLLAAPWGRAVPCVSGGLPKPANITFLSINMKNVLQWTPPEGLQGVKVTYTVQYFIYGQKKWLNKSECRNINRTYCDLSAETSDYEHQYYAKVKAIWGTKCSKWAESGRFYPFLETQIGPPEVALTTDEKSISVVLTAPEKWKRNPEDLPVSMQQIYSNLKYNVSVLNTKSNRTWSQCVTNHTLVLTWLEPNTLYCVHVESFVPGPPRRAQPSEKQCARTLKDQSSEFKAKIIFWYVLPISITVFLFSVMGYSIYRYIHVGKEKHPANLILIYGNEFDKRFFVPAEKIVINFITLNISDDSKISHQDMSLLGKSSDVSSLNDPQPSGNLRPPQEEEEVKHLGYASHLMEIFCDSEENTEGTSFTQQESLSRTIPPDKTVIEYEYDVRTTDICAGPEEQELSLQEEVSTQGTLLESQAALAVLGPQTLQYSYTPQLQDLDPLAQEHTDSEEGPEEEPSTTLVDWDPQTGRLCIPSLSSFDQDSEGCEPSEGDGLGEEGLLSRLYEEPAPDRPPGENETYLMQFMEEWGLYVQMEN(SEQ ID NO：20)
(21)短小蛋白聚糖(BCAN、BEHAB，Genbank登录号AF229053)Gary S.C.等Gene 256，139-147，2000；Clark H.F.等Genome Res.13，2265-2270，2003；Strausberg R.L.等Proc.Natl.Acad.Sci.USA.99，16899-16903，2002；US2003186372(权利要求11)；US2003186373(权利要求11)；US2003119131(权利要求1；图52)；US2003119122(权利要求1；图52)；US2003119126(权利要求1)；US2003119121(权利要求1；图52)；US2003119129(权利要求1)；US2003119130(权利要求1)；US2003119128(权利要求1；图52)；US2003119125(权利要求1)；WO2003016475(权利要求1)；WO200202634(权利要求1)；
911aaMAQLFLPLLAALVLAQAPAALADVLEGDSSEDRAFRVRIAGDAPLQGVLGGALTIPCHVHYLRPPPSRRAVLGSPRVKWTFLSRGREAEVLVARGVRVKVNEAYRFRVALPAYPASLTDVSLALSELRPNDSGIYRCEVQHGIDDSSDAVEVKVKGVVFLYREGSARYAFSFSGAQEACARIGAHIATPEQLYAAYLGGYEQCDAGWLSDQTVRYPIQTPREACYGDMDGFPGVRNYGVVDPDDLYDVYCYAEDLNGELFLGDPPEKLTLEEARAYCQERGAEIATTGQLYAAWDGGLDHCSPGWLADGSVRYPIVTPSQRCGGGLPGVKTLFLFPNQTGFPNKHSRFNVYCFRDSAQPSAIPEASNPASNPASDGLEAIVTVTETLEELQLPQEATESESRGAIYSIPIMEDGGGGSSTPEDPAEAPRTLLEFETQSMVPPTGFSEEEGKALEEEEKYEDEEEKEEEEEEEEVEDEALWAWPSELSSPGPEASLPTEPAAQEKSLSQAPARAVLQPGASPLPDGESEASRPPRVHGPPTETLPTPRERNLASPSPSTLVEAREVGEATGGPELSGVPRGESEETGSSEGAPSLLPATRAPEGTRELEAPSEDNSGRTAPAGTSVQAQPVLPTDSASRGGVAVVPASGDCVPSPCHNGGTCLEEEEGVRCLCLPGYGGDLCDVGLRFCNPGWDAFQGACYKHFSTRRSWEEAETQCRMYGAHLASISTPEEQDFINNRYREYQWIGLNDRTIEGDFLWSDGVPLLYENWNPGQPDSYFLSGENCVVMVWHDQGQWSDVPCNYHLSYTCKMGLVSCGPPPELPLAQVFGRPRLRYEVDTVLRYRCREGLAQRNLPLIRCQENGRWEAPQISCVPRRPARALHPEEDPEGRQGRLLGRWKALLIPPSSPMPGP(SEQ ID NO：21)
(22)EphB2R(DRT、ERK、Hek5、EPHT3、Tyro5，Genbank登录号NM_004442)Chan，J.和Watt，V.M.，Oncogene 6(6)，1057-1061(1991) Oncogene10(5)：897-905(1995)，Annu.Rev.Neurosci.21：309-345(1998)，Int.Rev.Cytol.196：177-244(2000))；WO2003042661(权利要求12)；WO200053216(权利要求1；第41页)；WO2004065576(权利要求1)；WO2004020583(权利要求9)；WO2003004529(第128-132页)；WO200053216(权利要求1；第42页)；交叉参考：MIM：600997；NP_004433.2；NM_004442_1
987aaMALRRLGAALLLLPLLAAVEETLMDSTTATAELGWMVHPPSGWEEVSGYDENMNTIRTYQ VCNVFESSQNNWLRTKFIRRRGAHRIHVEMKFSVRDCSSIPSVPGSCKETFNLYYYEADFDSATKTFPNWMENPWVKVDTIAADESFSQVDLGGRVMKINTEVRSFGPVSRSGFYLAFQDYGGCMSLIAVRVFYRKCPRIIQNGAIFQETLSGAESTSLVAARGSCIANAEEVDVPIKLYCNGDGEWLVPIGRCMCKAGFEAVENGTVCRGCPSGTFKANQGDEACTHCPINSRTTSEGATNCVCRNGYYRADLDPLDMPCTTIPSAPQAVISSVNETSLMLEWTPPRDSGGREDLVYNIICKSCGSGRGACTRCGDNVQYAPRQLGLTEPRIYISDLLAHTQYTFEIQAVNGVTDQSPFSPQFASVNITTNQAAPSAVSIMHQVSRTVDSITLSWSQPDQPNGVILDYELQYYEKELSEYNATAIKSPTNTVTVQGLKAGAIYVFQVRARTVAGYGRYSGKMYFQTMTEAEYQTSIQEKLPLIIGSSAAGLVFLIAVVVIAIVCNRRRGFERADSEYTDKLQHYTSGHMTPGMKIYIDPFTYEDPNEAVREFAKEIDISCVKIEQVIGAGEFGEVCSGHLKLPGKREIFVAIKTLKSGYTEKQRRDFLSEASIMGQFDHPNVIHLEGVVTKSTPVMIITEFMENGSLDSFLRQNDGQFTVIQLVGMLRGIAAGMKYLADMNYVHRDLAARNILVNSNLVCKVSDFGLSRFLEDDTSDPTYTSALGGKIPIRWTAPEAIQYRKFTSASDVWSYGIVMWEVMSYGERPYWDMTNQDVINAIEQDYRLPPPMDCPSALHQLMLDCWQKDRNHRPKFGQIVNTLDKMIRNPNSLKAMAPLSSGINLPLLDRTIPDYTSFNTVDEWLEAIKMGQYKESFANAGFTSFDVVSQMMMEDILRVGVTLAGHQKKILNSIQVMRAQMNQIQSVEV(SEQ ID NO：22)
(23)ASLG659(B7h，Genbank登录号AX092328)US20040101899(权利要求2)；WO2003104399(权利要求11)；WO2004000221(图3)；US2003165504(权利要求1)；US2003124140(实施例2)；US2003065143(图60)；WO2002102235(权利要求13；第299页)；US2003091580(实施例2)；WO200210187(权利要求6；图10)；WO200194641(权利要求12；图7b)；WO200202624(权利要求13；图1A-1B)；US2002034749(权利要求54；第45-46页)；WO200206317(实施例2；第320-321页，权利要求34；第321-322页)；WO200271928(第468-469页)；WO200202587(实施例1；图1)；WO200140269(实施例3；第190-192页)；WO200036107(实施例2；第205-207页)；WO2004053079(权利要求12)；WO2003004989(权利要求1)；WO200271928(第233-234、452-453页)；WO 0116318；
282aaMASLGQILFWSIISIIIILAGAIALIIGFGISGRHSITVTTVASAGNIGEDGILSCTFEPDIKLSDIVIQWLKEGVLGLVHEFKEGKDELSEQDEMFRGRTAVFADQVIVGNASLRLKNVQLTDAGTYKCYIITSKGKKNANLEYKTGAFSMPEVNVDYNASSETLRCEAPRWFPQPTVVWASQVDQGANFSEVSNTSFELNSENVTMKVVSVLYNVTINNTYSCMIENDIAKATGDIKVTESEIKRRSHLQLLNSKASLCVSSFFAISWALLPLSPYLMLK(SEQ ID NO：23)
(24)PSCA(前列腺干细胞抗原前体，Genbank登录号AJ297436)Reiter R.E.等Proc.Natl.Acad.Sci.USA.95，1735-1740，1998；Gu Z.等Oncogene19，1288-1296，2000；Biochem.Biophys.Res.Commun.(2000)275(3)：783-788；WO2004022709；EP1394274(实施例11)；US2004018553(权利要求17)；WO2003008537(权利要求1)；WO200281646(权利要求1；第164页)；WO2003003906(权利要求10；第288页)；WO200140309(实施例1；图17)；US2001055751(实施例1；图1b)；WO200032752(权利要求18；图1)；WO9851805(权利要求17；第97页)；WO9851824(权利要求10；第94页)；WO9840403(权利要求2；图1B)；登录号：O43653；EMBL；AF043498；AAC39607.1。
123aaMKAVLLALLMAGLALQPGTALLCYSCKAQVSNEDCLQVENCTQLGEQCWTARIRAVGLLTVISKGCSLNCVDDSQDYYVGKKNITCCDTDLCNASGAHALQPAAAILALLPALGLLLWGPGQL(SEQ ID NO：24)
(25)GEDA(Genbank登录号AY260763)；
AAP14954脂肪瘤HMGIC融合伴侣样蛋白/pid＝AAP14954.1-智人
物种：智人(人)
WO2003054152(权利要求20)；WO2003000842(权利要求1)；WO2003023013(实施例3，权利要求20)；US2003194704(权利要求45)；交叉参考：GI：30102449；AAP14954.1；AY260763_1
236aaMPGAAAAAAAAAAAMLPAQEAAKLYHTNYVRNSRAIGVLWAIFTICFAIVNVVCFIQPYWIGDGVDTPQAGYFGLFHYCIGNGFSRELTCRGSFTDFSTLPSGAFKAASFFIGLSMMLIIACIICFTLFFFCNTATVYKICAWMQLTSAACLVLGCMIFPDGWDSDEVKRMCGEKTDKYTLGACSVRWAYILAIIGILDALILSFLAFVLGNRQDSLMAEELKAENKVLLSQYSLE(SEQ ID NO：25)
(26)BAFF-R(B细胞活化因子受体、BlyS受体3、BR3，Genbank登录号NP_443177.1)；NP_443177 BAFF受体/pid＝NP_443177.1-智人
Thompson，J.S.等Science 293(5537)，2108-2111(2001)；WO2004058309；WO2004011611；WO2003045422(实施例；第32-33页)；WO2003014294(权利要求35；图6B)；WO2003035846(权利要求70；第615-616页)；WO200294852(第136-137列)；WO200238766(权利要求3；第133页)；WO200224909(实施例3；图3)；交叉参考：MIM：606269；NP_443177.1；NM_052945_1
184aaMRRGPRSLRGRDAPAPTPCVPAECFDLLVRHCVACGLLRTPRPKPAGASSPAPRTALQPQESVGAGAGEAALPLPGLLFGAPALLGLALVLALVLVGLVSWRRRQRRLRGASSAEAPDGDKDAPEPLDKVIILSPGISDATAPAWPPPGEDPGTTPPGHSVPVPATELGSTELVTTKTAGPEQQ(SEQ ID NO：26)
(27)CD22(B细胞受体CD22-B同种型，Genbank登录号NP-001762.1)；
Stamenkovic，I.和Seed，B.，Nature 345(6270)，74-77(1990)；US2003157113；US2003118592；WO2003062401(权利要求9)；WO2003072036(权利要求1；图1)；WO200278524(实施例2)；交叉参考：MIM：107266；NP_001762.1；NM_001771_1
847aaMHLLGPWLLLLVLEYLAFSDSSKWVFEHPETLYAWEGACVWIPCTYRALDGDLESFILFHNPEYNKNTSKFDGTRLYESTKDGKVPSEQKRVQFLGDKNKNCTLSIHPVHLNDSGQLGLRMESKTEKWMERIHLNVSERPFPPHIQLPPEIQESQEVTLTCLLNFSCYGYPIQLQWLLEGVPMRQAAVTSTSLTIKSVFTRSELKFSPQWSHHGKIVTCQLQDADGKFLSNDTVQLNVKHTPKLEIKVTPSDAIVREGDSVTMTCEVSSSNPEYTTVSWLKDGTSLKKQNTFTLNLREVTKDQSGKYCCQVSNDVGPGRSEEVFLQVQYAPEPSTVQILHSPAVEGSQVEFLCMSLANPLPTNYTWYHNGKEMQGRTEEKVHIPKILPWHAGTYSCVAENILGTGQRGPGAELDVQYPPKKVTTVIQNPMPIREGDTVTLSCNYNSSNPSVTRYEWKPHGAWEEPSLGVLKIQNVGWDNTTIACARCNSWCSWASPVALNVQYAPRDVRVRKIKPLSEIHSGNSVSLQCDFSSSHPKEVQFFWEKNGRLLGKESQLNFDSISPEDAGSYSCWVNNSIGQTASKAWTLEVLYAPRRLRVSMSPGDQVMEGKSATLTCESDANPPVSHYTWFDWNNQSLPHHSQKLRLEPVKVQHSGAYWCQGTNSVGKGRSPLSTLTVYYSPETIGRRVAVGLGSCLAILILAICGLKLQRRWKRTQSQQGLQENSSGQSFFVRNKKVRRAPLSEGPHSLGCYNPMMEDGISYTTLRFPEMNIPRTGDAESSEMQRPPRTCDDTVTYSALHKRQVGDYENVIPDFPEDEGIHYSELIQFGVGERPQAQENVDYVILKH(SEQ ID NO：27)
(28)CD79a(CD79A，CD79α，免疫球蛋白相关α，与Igβ(CD79B)发生共价作用并在表面与IgM分子形成复合物、转导参与B细胞分化信号的B细胞特异性蛋白)蛋白序列全部mpggpgv...dvqleKP(1..226；226aa)，pI：4.84，MW：25028 TM：2[P]基因染色体：19q13.2，Genbank登录号NP_001774.1；WO2003088808，US20030228319；WO2003062401(权利要求9)；US2002150573(权利要求4，第13-14页)；WO9958658(权利要求13，图16)；WO9207574(图1)；US5644033；Ha等(1992)J.Immunol.148(5)：1526-1531；Mueller等(1992)Eur.J.Biochem.22：1621-1625；Hashimoto等(1994)Immunogenetics 40(4)：287-295；Preud’homme等(1992)Clin.Exp.Immunol.90(1)：141-146；Yu等(1992)J.Immunol.148(2)633-637；Sakaguchi等(1988)EMBO J.7(11)：3457-3464；
226aaMPGGPGVLQALPATIFLLFLLSAVYLGPGCQALWMHKVPASLMVSLGEDAHFQCPHNSSNNANVTWWRVLHGNYTWPPEFLGPGEDPNGTLIIQNVNKSHGGIYVCRVQEGNESYQQSCGTYLRVRQPPPRPFLDMGEGTKNRIITAEGIILLFCAVVPGTLLLFRKRWQNEKLGLDAGDEYEDENLYEGLNLDDCSMYEDISRGLQGTYQDVGSLNIGDVQLEKP(SEQ ID NO：28)
(29)CXCR5(伯基特淋巴瘤受体1，受CXCL13趋化因子活化的G蛋白偶联受体，在淋巴细胞迁移和体液防御中起作用，在HIV-2感染中、也可能在AIDS、淋巴瘤、骨髓瘤和白血病的发展中起作用)蛋白序列全部mnypltl...atslttf(1..372；372aa)，pI：8.54MW：41959TM：7[P]基因染色体：11q23.3，Genbank登录号NP_001707.1；WO2004040000；WO2004015426；US2003105292(实施例2)；US6555339(实施例2)；WO200261087(图1)；WO200157188(权利要求20，第269页)；WO200172830(第12-13页)；WO200022129(实施例1，第152-153页，实施例2，第254-256页)；WO9928468(权利要求1，第38页)；US5440021(实施例2，第49-52列)；WO9428931(第56-58页)；WO9217497(权利要求7，图5)；Dobner等(1992)Eur.J.Immunol.22：2795-2799；Barella等(1995)Biochem.J.309：773-779；
372aaMNYPLTLEMDLENLEDLFWELDRLDNYNDTSLVENHLCPATEGPLMASFKAVFVPVAYSLIFLLGVIGNVLVLVILERHRQTRSSTETFLFHLAVADLLLVFILPFAVAEGSVGWVLGTFLCKTVIALHKVNFYCSSLLLACIAVDRYLAIVHAVHAYRHRRLLSIHITCGTIWLVGFLLALPEILFAKVSQGHHNNSLPRCTFSQENQAETHAWFTSRFLYHVAGFLLPMLVMGWCYVGVVHRLRQAQRRPQRQKAVRVAILVTSIFFLCWSPYHIVIFLDTLARLKAVDNTCKLNGSLPVAITMCEFLGLAHCCLNPMLYTFAGVKFRSDLSRLLTKLGCTGPASLCQLFPSWRRSSLSESENATSLTTF(SEQ ID NO：29)
(30)HLA-DOB(能与肽结合并将肽提呈给CD4+T淋巴细胞的II型MHC分子的β亚基(Ia抗原)的β亚基)蛋白序列全部mgsgwvp...vllpqsc(1..273；273 aa，pI：6.56MW：30820TM：1[P]基因染色体：6p21.3，Genbank登录号NP_002111.1；Tonnelle等(1985)EMBO J.4(11)：2839-2847；Jonsson等(1989)Immunogenetics29(6)：411-413；Beck等(1992)J.Mo1.Bio1.228：433-441；Strausberg等(2002)Proc.Natl.Acad.Sci USA 99：16899-16903；Servenius等(1987)J.Bio.Chem.262：8759-8766；Beck等(1996)J.Mol.Biol.255：1-13；Naruse等(2002)Tissue Antigens 59：512-519；WO9958658(权利要求13，图15)；US6153408(第35-38列)；US5976551(第168-170列)；US6011146(第145-146列)；Kasahara等(1989)Immunogenetics 30(1)：66-68；Larhammar等(1985)J.Bio.Chem.260(26)：14111-14119；
273aaMGSGWVPWVVALLVNLTRLDSSMTQGTDSPEDFVIQAKADCYFTNGTEKVQFVVRFIFNLEEYVRFDSDVGMFVALTKLGQPDAEQWNSRLDLLERSRQAVDGVCRHNYRLGAPFTVGRKVQPEVTVYPERTPLLHQHNLLHCSVTGFYPGDIKIKWFLNGQEERAGVMSTGPIRNGDWTFQTVVMLEMTPELGHVYTCLVDHSSLLSPVSVEWRAQSEYSWRKMLSGIAAFLLGLIFLLVGIVIQLRAQKGYVRTQMSGNEVSRAVLLPQSC(SEQ ID NO：30)
(31)P2X5(嘌呤能受体P2X配体-门控离子通道5，受胞外ATP门控的离子通道，可能参与突触传递和神经发生，其缺陷可造成特发性逼尿肌不稳定性的生理病变)蛋白序列全部mgqagck...lephrst(1..422；422aa)，pI：7.63，MW：47206 TM：1[P]基因染色体：17p13.3，Genbank登录号NP 002552.2；Le等(1997)FEBS Lett.418(1-2)：195-199；WO2004047749；WO2003072035(权利要求10)；Touchman等(2000)Genome Res.10：165-173；WO200222660(权利要求20)；WO2003093444(权利要求1)；WO2003087768(权利要求1)；WO2003029277(第82页)；
422aaMGQAGCKGLCLSLFDYKTEKYVIAKNKKVGLLYRLLQASILAYLVVWVFLIKKGYQDVDTSLQSAVITKVKGVAFTNTSDLGQRIWDVADYVIPAQGENVFFVVTNLIVTPNQRQNVCAENEGIPDGACSKDSDCHAGEAVTAGNGVKTGRCLRRENLARGTCEIFAWCPLETSSRPEEPFLKEAEDFTIFIKNHIRFPKFNFSKSNVMDVKDRSFLKSCHFGPKNHYCPIFRLGSVIRWAGSDFQDIALEGGVIGINIEWNCDLDKAASECHPHYSFSRLDNKLSKSVSSGYNFRFARYYRDAAGVEFRTLMKAYGIRFDVMVNGKGAFFCDLVLIYLIKKREFYRDKKYEEVRGLEDSSQEAEDEASGLGLSEQLTSGPGLLGMPEQQELQEPPEAKRGSSSQKGNGSVCPQLLEPHRST(SEQ ID NO：31)
(32)CD72(B细胞分化抗原CD72，Lyb-2)蛋白序列全部maeaity...tafrfpd(1..359；359aa)，pI：8.66，MW：40225 TM：1[P]基因染色体：9p13.3，Genbank登录号NP_001773.1；WO2004042346(权利要求65)；WO2003026493(第51-52、57-58页)；WO200075655(第105-106页)；Von Hoegen等(1990)J.Immunol.144(12)：4870-4877；Strausberg等(2002)Proc.Natl.Acad.Sci USA 99：16899-16903；
359aaMAEAITYADLRFVKAPLKKSISSRLGQDPGADDDGEITYENVQVPAVLGVPSSLASSVLGDKAAVKSEQPTASWRAVTSPAVGRILPCRTTCLRYLLLGLLLTCLLLGVTAICLGVRYLQVSQQLQQTNRVLEVTNSSLRQQLRLKITQLGQSAEDLQGSRRELAQSQEALQVEQRAHQAAEGQLQACQADRQKTKETLQSEEQQRRALEQKLSNMENRLKPFFTCGSADTCCPSGWIMHQKSCFYISLTSKNWQESQKQCETLSSKLATFSEIYPQSHSYYFLNSLLPNGGSGNSYWTGLSSNKDWKLTDDTQRTRTYAQSSKCNKVHKTWSWWTLESESCRSSLPYICEMTAFRFPD(SEQ ID NO：32)
(33)LY64(淋巴细胞抗原64(RP105)，富含亮氨酸的重复序列(LRR)家族的I型膜蛋白，调节B细胞活化和凋亡，其功能缺失与系统性红斑狼疮患者的疾病活动升高相关)蛋白序列全部mafdvsc...rwkyqhi(1..661；661aa)，pI：6.20，MW：74147TM：1[P]基因染色体：5q12，Genbank登录号NP_005573.1；US2002193567；WO9707198(权利要求11，第39-42页)；Miura等(1996)Genomics38(3)：299-304；Miura等(1998)Blood 92：2815-2822；WO2003083047；WO9744452(权利要求8，第57-61页)；WO200012130(第24-26页)；
661aaMAFDVSCFFWVVLFSAGCKVITSWDQMCIEKEANKTYNCENLGLSEIPDTLPNTTEFLEFSFNFLPTIHNRTFSRLMNLTFLDLTRCQINWIHEDTFQSHHQLSTLVLTGNPLIFMAETSLNGPKSLKHLFLIQTGISNLEFIPVHNLENLESLYLGSNHISSIKFPKDFPARNLKVLDFQNNAIHYISREDMRSLEQAINLSLNFNGNNVKGIELGAFDSTVFQSLNFGGTPNLSVIFNGLQNSTTQSLWLGTFEDIDDEDISSAMLKGLCEMSVESLNLQEHRFSDISSTTFQCFTQLQELDLTATHLKGLPSGMKGLNLLKKLVLSVNHFDQLCQISAANFPSLTHLYIRGNVKKLHLGVGCLEKLGNLQTLDLSHNDIEASDCCSLQLKNLSHLQTLNLSHNEPLGLQSQAFKECPQLELLDLAFTRLHINAPQSPFQNLHFLQVLNLTYCFLDTSNQHLLAGLPVLRHLNLKGNHFQDGTITKTNLLQTVGSLEVLILSSCGLLSIDQQAFHSLGKMSHVDLSHNSLTCDSIDSLSHLKGIYLNLAANSINIISPRLLPILSQQSTINLSHNPLDCTCSNIHFLTWYKENLHKLEGSEETTCANPPSLRGVKLSDVKLSCGITAIGIFFLIVFLLLLAILLFFAVKYLLRWKYQHI(SEQ ID NO：33)
(34)FCRH1(Fc受体样蛋白1，推测为含有C2型Ig样和ITAM结构域的免疫球蛋白Fc结构域的受体，可能在B-淋巴细胞分化中起作用)蛋白序列全部mlprlll...vdyedam(1..429；429aa)，pI：5.28，MW：46925 TM：1[P]基因染色体：1q21-1q22，Genbank登录号NP_443170.1；WO2003077836；WO200138490(权利要求6，图18E-1-18-E-2)；Davis等(2001)Proc.Natl.Acad.Sci USA 98(17)：9772-9777；WO2003089624(权利要求8)；EP1347046(权利要求1)；WO2003089624(权利要求7)；
429aaMLPRLLLLICAPLCEPAELFLIASPSHPTEGSPVTLTCKMPFLQSSDAQFQFCFFRDTRALGPGWSSSPKLQIAAMWKEDTGSYWCEAQTMASKVLRSRRSQINVHRVPVADVSLETQPPGGQVMEGDRLVLICSVAMGTGDITFLWYKGAVGLNLQSKTQRSLTAEYEIPSVRESDAEQYYCVAENGYGPSPSGLVSITVRIPVSRPILMLRAPRAQAAVEDVLELHCEALRGSPPILYWFYHEDITLGSRSAPSGGGASFNLSLTEEHSGNYSCEANNGLGAQRSEAVTLNFTVPTGARSNHLTSGVIEGLLSTLGPATVALLFCYGLKRKIGRRSARDPLRSLPSPLPQEFTYLNSPTPGQLQPIYENVNVVSGDEVYSLAYYNQPEQESVAAETLGTHMEDKVSLDIYSRLRKANITDVDYEDAM(SEQ ID NO：34)
(35)IRTA2(免疫球蛋白超家族受体易位相关2，推测在B细胞发育和淋巴瘤发生中可能起作用的免疫受体；在一些B细胞恶性肿瘤中发生易位使该基因失调)蛋白序列全部mllwvil...assaphr(1..977；977aa)，pI：6.88MW：106468TM：1[P]基因染色体：1q21，Genbank登录号NP_112571.1；WO2003024392(权利要求2，图97)；Nakayama等(2000)Biochem.Biophys.Res.Commun.277(1)：124-127；WO2003077836；WO200138490(权利要求3，图18B-1-18B-2)；
977aaMLLWVILLVLAPVSGQFARTPRPIIFLQPPWTTVFQGERVTLTCKGFRFYSPQKTKWYHRYLGKEILRETPDNILEVQESGEYRCQAQGSPLSSPVHLDFSSASLILQAPLSVFEGDSVVLRCRAKAEVTLNNTIYKNDNVLAFLNKRTDFHIPHACLKDNGAYRCTGYKESCCPVSSNTVKIQVQEPFTRPVLRASSFQPISGNPVTLTCETQLSLERSDVPLRFRFFRDDQTLGLGWSLSPNFQITAMWSKDSGFYWCKAATMPHSVISDSPRSWIQVQIPASHPVLTLSPEKALNFEGTKVTLHCETQEDSLRTLYRFYHEGVPLRHKSVRCERGASISFSLTTENSGNYYCTADNGLGAKPSKAVSLSVTVPVSHPVLNLSSPEDLIFEGAKVTLHCEAQRGSLPILYQFHHEDAALERRSANSAGGVAISFSLTAEHSGNYYCTADNGFGPQRSKAVSLSITVPVSHPVLTLSSAEALTFEGATVTLHCEVQRGSPQILYQFYHEDMPLWSSSTPSVGRVSFSFSLTEGHSGNYYCTADNGFGPQRSEVVSLFVTVPVSRPILTLRVPRAQAVVGDLLELHCEAPRGSPPILYWFYHEDVTLGSSSAPSGGEASFNLSLTAEHSGNYSCEANNGLVAQHSDTISLSVIVPVSRPILTFRAPRAQAVVGDLLELHCEALRGSSPILYWFYHEDVTLGKISAPSGGGASFNLSLTTEHSGIYSCEADNGPEAQRSEMVTLKVAVPVSRPVLTLRAPGTHAAVGDLLELHCEALRGSPLILYRFFHEDVTLGNRSSPSGGASLNLSLTAEHSGNYSCEADNGLGAQRSETVTLYITGLTANRSGPFATGVAGGLLSIAGLAAGALLLYCWLSRKAGRKPASDPARSPPDSDSQEPTYHNVPAWEELQPVYTNANPRGENVVYSEVRIIQEKKKHAVASDPRHLRNKGSPIIYSEVKVASTPVSGSLFLASSAPHR(SEQ ID NO：35)
也参见：WO04/045516(2004年6月3日)；WO03/000113(2003年1月3日)；WO02/016429(2002年2月28日)；WO02/16581(2002年2月28日)；WO03/024392(2003年3月27日)；WO04/016225(2004年2月26日)；WO01/40309(2001年6月7日)和2003年11月17日提交的美国临时专利申请序列号60/520842“治疗血液来源肿瘤的组合物和方法”(COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OFTUMOR OF HEMATOPOIETIC ORIGIN)；将所有上述文献以全文纳入本文作为参考。
在一个具体的实施方式中，所述配体-接头-药物偶联物具有式IIIa，其中配体为抗体Ab，包括至少与CD30、CD40、CD70、Lewis Y抗原，w＝0，y＝0之一结合的抗体，D具有式Ib。示范性的式IIIa偶联物包括R17为-(CH2)5-的偶联物。也包括D具有实施例3中化合物2及其酯结构的式IIIa偶联物。也包括式IIIa中含有约3到8个，在一个方面约3到5个药物部分D的偶联物，即其中p值范围为3到8，如3到5的式Ia偶联物。认为含有本章节中注明的结构特征组合的偶联物也在本发明化合物的范围中。
在另一实施方式中，所述配体-接头-药物偶联物具有式IIIa，其中配体为抗体Ab，包括至少与CD30、CD40、CD70、Lewis Y抗原，w＝1，y＝0之一结合的抗体，D具有式Ib。包括R17为-(CH2)5-的式IIIa偶联物。也包括其中W为-Val-Cit-，和/或D具有实施例3中化合物2及其酯结构的式IIIa偶联物。也包括式IIIa中含有约3到8个，优选约3到5个药物部分D的偶联物，即其中p值范围为3到8，优选3到5的式Ia偶联物。含有本章节中注明的结构特征组合的偶联物也是范例。
在一个实施方式中，所述配体-接头-药物偶联物具有式IIIa，其中配体为包含至少与CD30、CD40、CD70、Lewis Y抗原，w＝1，y＝1之一结合的抗体Ab，D具有式Ib。也包括R17为-(CH2)5-的式IIIa偶联物。也包括其中W为-Val-Cit-；Y具有式X；D具有实施例3中化合物2及其酯的结构；p约为3到8，优选约3到5个药物部分D的式IIIa偶联物。认为含有本章节中注明的结构特征组合的偶联物也属于本发明化合物的范围。
又一实施方式为抗体-药物偶联物(ADC)，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Ab为与上述肿瘤相关抗原(1)-(35)之一(TAA化合物)结合的抗体。
另一实施方式为TAA化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的分离纯化形式。
另一实施方式为杀伤或抑制肿瘤细胞或癌细胞增殖的方法，包括将一定量TAA化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物给予超增殖疾病患者，所述用量能有效杀伤或抑制肿瘤细胞或癌细胞的增殖。
另一实施方式为治疗癌症的方法，包括将一定量TAA化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物给予超增殖疾病患者，所述用量单独或与其它有效量抗癌药联用能有效治疗癌症。
另一实施方式为治疗自身免疫病的方法，包括将一定量TAA化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物给予超增殖疾病患者，所述用量能够有效治疗自身免疫病。
本发明中适用的抗体可用抗体合成领域的已知方法，具体是化学合成或重组表达方法来生产，优选用重组表达技术生产。
4.5.1重组抗体的生产
可用抗体合成领域中已知的方法，具体是化学合成或重组表达方法生产本发明的抗体。
抗体或其片段、衍生物或类似物的重组表达需要构建编码该抗体的核酸。如果抗体的核苷酸序列已知，编码抗体的核苷酸可用化学合成的寡核苷酸组装(如Kutmeier等，1994，BioTechniques 17：242所述)，包括合成含有编码抗体的部分序列的重叠寡核苷酸，退火和连接这些寡核苷酸，然后通过如PCR扩增连接的寡核苷酸。
或者，可由合适来源产生编码抗体的核酸分子。如果不能买到含有编码具体抗体的核酸的克隆，但抗体的序列已知，那么可以用能与该序列3’和5’末端杂交的合成引物作PCR扩增，或用该具体基因序列的特异性寡核苷酸探针克隆，从合适的来源(如抗体cDNA文库，或从表达该免疫球蛋白的组织或细胞产生的cDNA文库)获得编码该抗体的核酸。
如果特异性识别某具体抗原的抗体不可购得(或没有用于克隆编码此免疫球蛋白的核酸的cDNA文库来源)，该具体抗原的特异性抗体可通过本领域已知方法产生，如免疫病人或合适的动物模型如兔或鼠，以产生多克隆抗体，或更优选如Kohler和Milstein(1975，Nature 256：495-497)所述，或如Kozbor等(1983，Immunology Today4：72)或Cole等(1985《单克隆抗体和癌症治疗》(Monoclonal Antibodies and CancerTherapy)，Alan R.Liss，Inc.，第77-96页)所述产生单克隆抗体。或者，可通过筛选Fab表达文库(如Huse等，1989，Science 246：1275-1281所述)中能与该具体抗原结合的Fab片段的克隆或通过筛选抗体文库(参见例如Clackson等，1991，Nature 352：624；Hane等，1997 Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94：4937)获得编码该抗体的至少Fab部分的克隆。
一旦获得至少编码该抗体可变区的核酸序列时，可将其引入含有编码该抗体恒定区核苷酸序列的载体中(参见例如国际公开专利WO 86/05807；WO 89/01036；和美国专利号5122464)。含有表达完整抗体分子的完全轻链或重链的载体可买到。然后，可利用编码该抗体的核苷酸引入核苷酸取代或缺失，这对取代(或缺失)参与和不含巯基的氨基酸残基形成链内二硫键的一个或多个可变区半胱氨酸残基是必需的。该修饰可通过在核苷酸序列中引入特定突变或缺失的本领域已知的任何方法进行，例如但不限于，化学诱变和体外定点诱变(Hutchinson等，1978，J.Bio.Chem.253：6551)。
此外，可使用开发的通过剪接具有合适抗原特异性的鼠抗体分子基因与具有合适生物学活性的人抗体分子基因来产生“嵌合抗体”(Morrison等，1984，Proc.Natl.Acad.Sci.81：851-855；Neuberger等，1984，Nature 312：604-608；Takeda等，1985，Nature 314：452-454)的技术。嵌合抗体是不同部分来源于不同种动物的分子，如可变区来源于鼠单克隆抗体，恒定区来源于人免疫球蛋白，如人源化抗体。
或者，可采取用于生产单链抗体所述的技术(美国专利4,694,778；Bird，1988，Science 242：423-42；Huston等，1988，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：5879-5883；和Ward等，1989，Nature 334：544-54)来生产单链抗体。通过一氨基酸桥连接Fv区的重链和轻链片段形成一条多肽链，而产生单链抗体。亦可采用在大肠杆菌中组装功能性Fv片段的技术(Skerra等，1988，Science 242：1038-1041)。
可通过已知技术产生识别特定表位的抗体片段。例如，此种片段包括但不限于：胃蛋白酶消化抗体分子产生的F(ab’)2片段和还原F(ab’)2片段二硫键桥产生的Fab片段。
一旦获得编码抗体的核酸序列时，可通过重组DNA技术用本领域熟知技术产生生产抗体的载体。可用本领域技术人员熟知的方法构建包含抗体编码序列和合适转录和翻译控制信号的表达载体。这些方法包括例如：体外重组DNA技术、合成技术、体内基因重组。参见例如Sambrook等(1990，《分子克隆，试验室手册》(MolecularCloning，A Laboratory Manual)，第二版，Cold Spring Harbor Laboratory，Cold SpringHarbor，NY)和Ausubel等(编，1998，《新编分子生物学试验指南》(Current Protocolsin Molecular Biology)，John Wiley & Sons，NY)所述技术。
可用常规方法(如电穿孔、脂质体转染和磷酸钙沉淀)将包含某抗体核苷酸序列的表达载体或某抗体核苷酸序列转移至宿主细胞中，然后在常规培养技术下培养转染细胞以产生该抗体。在特定实施方式中，由组成型、可诱导性或组织特异性启动子调节该抗体的表达。
用于表达重组抗体的宿主细胞可以是细菌细胞如大肠杆菌，或优选真核细胞，特别是用于表达整个重组免疫球蛋白分子时。具体说，哺乳动物细胞如中国仓鼠卵巢细胞(CHO)，与诸如人巨细胞病毒的主要中间早期基因启动子元件的载体结合，成为免疫球蛋白的有效表达系统(Foecking等，198，Gene 45：101；Cockett等，1990，BioTechnology 8：2)。
可用各种宿主表达载体系统表达免疫球蛋白抗体。此类宿主表达系统不仅提供了抗体编码序列可在其中产生接着纯化的运载体，而且提供了当用合适的核苷酸编码序列转化或转染时可原位表达抗体免疫球蛋分子的细胞。这些系统包括但不限于：微生物如用包含免疫球蛋白编码序列的重组噬菌体DNA、质粒DNA或粘粒DNA表达载体转化的细菌(如大肠杆菌和枯草芽孢杆菌)；用包含免疫球蛋白编码序列的重组酵母表达载体转化的酵母(如毕赤酵母(Saccharomyces Pichia))；用包含免疫球蛋白编码序列的重组病毒表达载体(如杆状病毒)感染的昆虫细胞系统；用包含免疫球蛋白编码序列的重组病毒表达载体(如花椰菜花叶病毒(CaMV)和烟草花叶病毒(TMV))感染的或用包含免疫球蛋白编码序列的重组质粒表达载体(如Ti质粒)转化的植物细胞系统；或携带包含哺乳动物细胞基因组衍生启动子(如金属硫蛋白启动子)或哺乳动物病毒的启动子(如腺病毒晚期启动子，牛痘病毒7.5K启动子)的重组表达构建物的哺乳动物细胞系统(如COS、CHO、BH、293、293T、3T3细胞)。
细菌系统中，根据所表达抗体的用途可优先选择数种表达系统。例如，当大量产生待表达蛋白时，可能需要能指导高水平融合蛋白产物表达并易于纯化的载体。此类载体包括但不限于：大肠杆菌表达载体pUR278(Ruther等，1983，EMBO J.2：1791)，其中将单个抗体编码序列与载体的lac Z编码区在阅读框内连接从而产生融合蛋白；pIN载体(Inouye & Inouye，1985，Nuceic Acids Res.13：3101-3109；Van Heeke& Schuster，1989，J.Bio.Chem.24：5503-5509)等。pGEX载体也可用于表达外来多肽，如与谷胱甘肽S转移酶(GST)的融合蛋白。通常，此类融合蛋白可溶，并可容易地通过吸附和结合于谷胱甘肽-琼脂糖珠基质然后在游离谷胱甘肽存在下洗脱从裂解细胞中纯化。设计pGEX载体，使其包括凝血酶或Xa因子蛋白酶切割位点，以使克隆的靶基因产物能够从GST部分中释放出来。
在昆虫系统中，桃木菌属(Autographa californica)核多角体病毒(AcNPV)或果蝇(Drosophila Melanogaster)的同类病毒可用作表达外源基因的载体。此病毒在表皮球菌(Spodoptera frugiperda)细胞中生长。抗体编码序列能够被单独克隆入病毒的非必需区(如多角体蛋白基因)中置于AcNPV启动子(如多角体蛋白启动子)的控制下。
在哺乳动物宿主细胞中，可采用许多基于病毒的表达系统。当腺病毒用作表达载体时，可将感兴趣的抗体编码序列连接于腺病毒转录/翻译控制复合物，如晚期启动子和三重引导序列。然后，可通过体外或体内重组将此嵌合基因插入腺病毒基因组中。插入病毒基因组的非必需区域(如区域E1或E3)中产生活的能在感染宿主中表达免疫球蛋白分子的重组病毒(参见例如Logan & Shenk，1984，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81：355-359)。也可能需要特定的起始信号以有效翻译插入的抗体编码序列。这些信号包括ATG起始密码子和毗邻序列。而且，起始密码子必须处于所需编码序列的阅读框中以保证整个插入物的翻译。这些外源性翻译控制信号和起始密码子可以是天然或合成的各种来源。可通过加入合适的转录增强子元件、转录终止子等增强表达的效率(参见Bittner等，1987，Methods in Enzymol.153：51-544)。
此外，可选择宿主细胞系来调节插入序列的表达，或以所需特定方式修饰和加工该基因产物。蛋白产物的这种修饰(如糖基化)和加工(如切割)可能对蛋白功能很重要。不同宿主细胞中蛋白和基因产物的翻译后加工和修饰有特征性和特定的机制。可选择合适的细胞系或宿主系统以保证正确地修饰和加工表达的外来蛋白。为此，可使用具有恰当加工基因产物的初级转录物、糖基化和磷酸化的细胞机制的真核宿主细胞。这些哺乳动物细胞包括但不限于：CHO、VERY、BH、Hela、COS、MDCK、293、293T、3T3、W138、BT483、Hs578T、HTB2、BT20和T47D、CRL7030和Hs578Bst。
优选长期高产量生产重组蛋白和稳定表达。例如，可工程改造稳定表达抗体的细胞系。比起利用包含病毒复制起点的表达载体，可用恰当表达调控元件(如启动子、增强子、序列、转录终止子和聚腺苷酸化位点等)和可选择标记控制的DNA转化宿主细胞。引入外来DNA后，工程改造的细胞可在富营养化培养基中生长1-2天，然后换为选择性培养基。重组质粒中的选择性标记提供选择抗性，并使细胞将质粒稳定地整合入它们的染色体中并生长形成斑点，进而可克隆并扩增成细胞系。这种方法宜用于改造表达抗体的细胞系。这种工程改造的细胞对于筛选和评价与该抗体直接或间接相互作用的肿瘤抗原尤其有用。
可使用许多选择系统，包括但不限于：单纯疱疹病毒胸苷激酶(Wigler等，1977，Cell 11：223)，次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(Szybalska & Szybalski，192，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 48：202)和腺嘌呤磷酸核糖基转移酶(Lowy等，1980，Cell 22：817)基因，可分别用于tk-，hgprt-或aprt-细胞。同样，可利用对代谢物的抗性作为选择以下基因的基础：DHFR，提供甲氨蝶呤抗性(Wigler等，1980，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77：357；O’Hare等，1981，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 78：1527)；gpt，提供霉酚酸抗性(Mulligan & Berg，1981，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 78：2072)；neo，提供氨基葡糖苷G418抗性(Clinical Pharmacy 12：488-505；Wu和Wu，1991，Biotherapy 3：87-95；Tolstoshev，1993，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.32：573-596；Mulligan，1993，Science260：926-932；和Morgan和Anderson，1993，Ann.Rev.Biochem.62：191-217；May，1993，TIB TECH11(5)：155-215)和hygro，提供潮霉素抗性(Santerre等，1984，Gene30：147)。可采用本领域共知的重组DNA技术，如Ausubel等(编.，1993，《新编分子生物学指南》(Current Protocols in Molecular Biology)，John Wiley & Sons，NY；Kriegler，1990，《基因转移和表达，试验室手册》(Gene Transfer and Expression，ALaboratory Manual)，Stockton Press，NY；和12、13章，Dracopoli等(编)，1994，《新编人类遗传学指南》(Current Protocols in Human Genetics)，John Wiley & Sons，NY.；Colberre-Garapin等，1981，J.Mol.Biol.150：1)所述。
抗体的表达水平可通过载体扩增得到提高(综述，参见Bebbington和Hentschel，“在哺乳动物细胞中基于基因扩增用载体表达克隆的基因”(The use of vectors basedon gene amplification for the expression of cloned genes in mammalian cells)，刊于DNAcloning，第3卷，(Academic Press，New York，1987))。当表达抗体的载体系统中某标记可扩增时，提高宿主细胞培养物中抑制剂的水平会增加该标记基因的拷贝数。因为扩增区与抗体核苷酸序列相连，抗体的产量也会提高(Crouse等，1983，Mol. Cell.Biol.3：257)。
可用两种表达载体共转染宿主细胞，第一种载体编码重链衍生的多肽，第二种载体编码轻链衍生的多肽。这两种载体包含同样的选择性标记从而使轻链和重链多肽的表达相等。或者，可用一个载体同时编码重链和轻链多肽。此种情况下，应将轻链置于重链之前以避免毒性游离重链过量(Proudfoot，1986，Nature 322：52；Kohler，1980，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77：2197)。重链和轻链的编码序列可包括cDNA或基因组DNA。
一旦抗体重组表达时，可用本领域已知的抗体纯化方法，如层析(如离子交换层析、亲和层析尤其是在蛋白A后的特异性抗原亲和层析和分子大小排阻柱层析)、离心、差异性溶解，或其它标准的蛋白纯化技术进行纯化。
在又一示范性实施方式中，抗体是单克隆抗体。
在任何情况下，杂交抗体具有双重特异性，优选具有对所选半抗原特异性的一个或多个结合位点或对靶抗原，如肿瘤相关抗原，自身免疫病相关抗原、传染性生物相关抗原或其它疾病相关抗原特异性的一个或多个结合位点。
4.5.2抗体的生产
参考抗-CD30抗体说明抗体的生产，但本领域技术人员明白TNF受体家族其它成员可通过相似方式来生产和修饰。CD30用于抗体生产仅为示范性，并不旨在限制。
用于生产抗体的CD30抗原可为，例如包含所需表位的CD30胞外结构域或其部分的可溶形式。或者，在细胞表面表达CD30的细胞(如L540(具有T细胞表型的霍奇金淋巴瘤衍生细胞系)和L428(如具有B细胞表型的霍奇金淋巴瘤衍生细胞系))可用于产生抗体。本领域技术人员明白可用于产生抗体的CD30的其它形式。
在另一示范性实施方式中，用于产生抗体的ErbB2抗原可以是，例如包含所需表位的ErbB2胞外结构域或其一部分的可溶形式。或者，在细胞表面表达ErbB2的细胞(如经转染过表达ErbB2的NIH-3T3细胞；或诸如SK-BR-3等癌细胞系，参见Stancovski等Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：8691-8695(1991))可用于产生抗体。本领域技术人员明白用于产生抗体的ErbB2的其它形式。
(i)多克隆抗体
优选用相关抗原和佐剂多点皮下(sc)或腹腔内(ip)注射动物产生多克隆抗体。可利用双功能试剂或衍生剂，如磺基琥珀酰亚胺马来酰亚氨基苯甲酰酯(通过半胱氨酸残基偶联)、N-羟基琥珀酰亚胺(通过赖氨酸残基)、戊二醛、琥珀酸酐、SOCl2、或R和R1是不同烷基的R1N＝C＝NR，将相关抗原与在待免疫动物中具有免疫原性的蛋白，如钥孔血蓝素、血清白蛋白、牛甲状腺球蛋白或大豆胰蛋白酶抑制剂偶联。
混合如100μg或5μg蛋白或偶联物(分别对于兔或鼠)与3体积的福氏完全佐剂，皮内多点注射该溶液用抗原、免疫原性偶联物或衍生物免疫动物。一个月后，用1/5到1/10初始量的肽或偶联物及福氏完全佐剂皮下多点注射作加强免疫。7-14天后动物放血并测定血清抗体滴度。加强免疫动物，直到滴度达到平台。优选用同一抗原与不同蛋白和/或通过不同交联剂偶联的偶联物加强免疫动物。也可在重组细胞培养物中制备作为蛋白融合物的偶联物。同样，凝聚剂如明矾也适用于增强免疫应答。
(ii)单克隆抗体
单克隆抗体获自一群基本均一的抗体，即组成群体的抗体除少量天然产生的突变外各个抗体都相同。因此，修饰语“单克隆”表明抗体的特性不是互补相关抗体的混合物。
例如，可通过Kohler等，Nature，256：495(1975)首先描述的杂交瘤方法或重组DNA方法(美国专利号4816567)制备单克隆抗体。
在杂交瘤方法中，如上文所述方法免疫小鼠或其他合适的宿主动物，如仓鼠，以诱生可产生或能够产生与免疫所用蛋白特异性结合的抗体的淋巴细胞。另外，可体外免疫淋巴细胞。利用合适的融合剂，如聚乙二醇，使淋巴细胞与骨髓瘤细胞融合，形成杂交瘤细胞(Goding，《单克隆抗体：原理和实践》(Monoclonal Antibody：Principles and Practice，)，第59-103页(Academic Press，1986))。
接种如此制备的杂交瘤细胞，并在合适的培养基中培养，该培养基优选含有一种或多种抑制不融合的亲代骨髓瘤细胞生长或存活的物质。例如，若亲代骨髓瘤细胞缺乏次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HGPRT或HPRT)，杂交瘤培养基一般包含次黄嘌呤、氨甲喋呤和胸腺密啶核苷(HAT培养基)，这些物质能够防止HGPRT-缺陷的细胞生长。
优选有效融合、能支持所选抗体产生细胞稳定高水平产生抗体、和对培养基如HAT培养基敏感的骨髓瘤细胞。其中，优选的骨髓瘤细胞系为鼠骨髓瘤细胞系，如衍生自从Salk Institute Cell Distribution Center，San Diego，California USA购买的小鼠肿瘤细胞MOPC-21和MPC-11细胞，和获自美国典型培养物保藏中心，Rockville，Maryland USA的SP-2或X63-Ag8-653细胞。人骨髓瘤和鼠-人混杂骨髓瘤细胞系亦被描述为可用于生产人单克隆抗体(Kozbor，J.Immunol.，133：3001(1984)；和Brodeur等，《单克隆抗体生产技术和应用》(Monoclonal Antibody Production Techniques andApplications)，第51-63页(Marcel Dekker，Inc.，New York，1987))。
测定杂交瘤细胞培养基中产生的针对该抗原的单克隆抗体。杂交瘤细胞产生的单克隆抗体的结合特异性优选通过免疫沉淀或体外结合试验，如放射性免疫测定(RIA)或酶联免疫吸附试验(ELISA)测定。单克隆抗体结合亲和力可通过，如Munson等，Anal.Biochem.，107：220(1980)所述的斯卡查德分析来(Scatchard analysis)测定。
鉴定杂交瘤细胞产生的抗体具有所需特异性、亲和力和/或活性后，可通过有限稀释法将该克隆亚克隆并用标准方法培养(Goding，《单克隆抗体：原理和实践》(Monoclonal Antibody：Principles and Practice)，第59-103页(Academic Press，1986))。符合此目的的合适培养基包括例如：D-MEM或RPMI-1640培养基。此外，杂交瘤细胞也可作为腹水瘤在动物体内生长。
通过常规的抗体纯化步骤，如蛋白A-琼脂糖、羟基磷灰石色谱、凝胶电泳、透析或亲和色谱，从培养基、腹水或血清中适当地分离亚克隆分泌的单克隆抗体。
采用常规方法(如采用能够特异性结合编码鼠抗体轻链和重链基因的寡核苷酸探针)不难分离和测序编码单克隆抗体的DNA。杂交瘤细胞可作为此类DNA的优选来源。分离后，可将此DNA置入表达载体中，然后将载体转染入宿主细胞如大肠杆菌细胞、猴COS细胞，中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，或不产生抗体蛋白的骨髓瘤细胞中，在重组宿主细胞中合成单克隆抗体。在细菌中重组表达编码抗体的DNA的综述包括Skerra等，Curr.Opinion in Immunol.，5：256-262(1993)和Plückthun，Immunol.Revs.，130：151-188(1992)。
在又一实施方式中，可从用McCafferty等，Nature，348：552-554(1990)所述技术产生的抗体噬菌体文库中分离单克隆抗体或抗体片段。Clackson等，Nature，352：624-628(1991)和Marks等，J.Mol.Biol.，222：581-597(1991)分别描述了利用噬菌体文库分离鼠和人抗体。后续出版物描述了通过链改组生产高亲和力(nM范围)的人抗体(Marks等，Bio/Technology，10：779-783(1992))，以及通过组合感染和体内重组方案构建非常大的噬菌体文库(Waterhouse等，Nuc.Acids.Res.，21：2265-2266(1993))。因此，这些技术可替代传统的单克隆抗体杂交瘤技术来分离单克隆抗体。
亦可修饰DNA，例如，用人重链和轻链恒定区编码序列取代同源的鼠序列(美国专利号4816567；和Morrison，等(1984)Proc.Natl Acad.Sci.USA 81：6851)，或将非免疫球蛋白多肽的全部或部分编码序列共价连接于免疫球蛋白编码序列。
一般地，此类非免疫球蛋白多肽用于取代抗体恒定区，或用于取代抗体的一个抗原结合位点的可变区，以产生包含对某抗原特异的一个抗原结合位点和对另一不同抗原特异的另一抗原结合位点的嵌合性二价抗体。
(iii)人源化抗体
人源化抗体可含非人来源的一个或多个氨基酸残基。这些非人氨基酸残基常称为“输入”残基，一般取自“输入”的可变区。基本上按照Winter和同事的方法(Jones等，Nature 321：522-525(1986)；Riechmann等，Nature，332：323-327(1988)；Verhoeyen等，Science 239：1534-1536(1988))，用超变区序列取代人抗体的相应序列进行人源化。因此，这类″人源化″抗体是嵌合抗体(美国专利号4,816,567)，其中大大少于完整人可变区的部分被非人动物的相应序列取代。实际操作中，人源化抗体一般为一些超变区残基也许还有一些FR残基被啮齿动物抗体类似部位的残基取代的人抗体。
对于制备人源化抗体降低抗原性而言，所用人可变区，包括重链和轻链可变区的选择非常重要。根据所谓“最适”方法，用已知的人可变区序列整个文库筛选啮齿动物抗体的可变区序列。然后，接受与啮齿动物序列最接近的人序列作为人源化抗体的人构架区(Sims等，J.Immunol.，151：2296(1993)；Chothia等，J.Mol.Biol.，196：901(1987))。另一方法利用获自特定轻链或重链亚群的所有人抗体的共有序列的特定构架区。同样的构架可用于数种不同的人源化抗体(Carter等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，89：4285(1992)；Presta等，J.Immunol.，151：2623(1993))。
在另一实施方式中，可使人源化抗体保留对抗原的高亲和力和其它有利的生物学性能。可利用亲代和人源化序列的三维模型分析亲代序列和各种概念上的人源化产物的方法制备人源化抗体。三维免疫球蛋白模型通常可得到，是本领域技术人员所熟悉的。可用计算机程序说明和显示所选候选免疫球蛋白序列的可能三维构象结构。检视这些显示物可分析残基在候选免疫球蛋白序列中的可能功能作用，即分析可能影响候选免疫球蛋白与其抗原结合能力的残基。这样，选择并组合接受者和输入序列的FR残基，以获得所需的抗体特性，如提高对靶抗原的亲和力。通常，超变区残基直接并最充分参与影响抗原结合。
考虑了各种形式的人源化抗体。例如，人源化抗体可以是抗体片段，如Fab。或者，人源化抗体可为完整抗体，如完整的IgG1抗体。
实施例描述了示范性人源化抗体Anti-ErbB2抗体的生产。例如，人源化抗体可包含掺入人重链可变区中的非人超变区残基，还可包含用Kabat等，《免疫学感兴趣的蛋白序列》(Sequences of Proteins of Immunological Interest)，第5版，公共卫生服务，国立卫生研究院(National Institutes of Health)，Bethesda，MD(1991)所列可变区编号系统在选自69H、71H和73H的位置上的构架区(FR)取代。在一个实施方式中，人源化抗体在69H、71H和73H的两个或全部位置上包含FR取代。另一实施例描述了从贺赛汀_制剂中制备纯化的曲妥珠单抗抗体。
(iv)人抗体
可产生作为人源化抗体替代的人抗体。例如，现在有可能产生经过免疫后不产生内源性免疫球蛋白但能产生人抗体全部组分(repertoire)的转基因动物(如小鼠)。例如，据描述，在嵌合和生殖细胞系突变的小鼠中抗体重链连接区(JH)基因的纯合缺失会完全抑制内源性抗体的产生。将人生殖细胞系免疫球蛋白基因阵列转入此生殖细胞系突变小鼠中将导致在抗原刺激时产生人抗体。参见例如Jakobovits等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90：2551(1993)；Jakobovits等，Nature，362：255-258(1993)；Bruggermann等，《免疫学年鉴》(Year in Immuno.)，7：33(1993)；和美国专利号5,591,669、5,589,369和5,545,807。
或者，可利用噬菌体展示技术(McCafferty等，Nature 348：552-553(1990))在体外从未免疫供体的免疫球蛋白可变(V)区基因库产生人抗体和抗体片段。按照此技术，将抗体V区基因克隆入丝状噬菌体如M13或fd的主要或次要包膜蛋白基因的阅读框内，并在噬菌体颗粒表面展示为功能性抗体片段。因为该丝状颗粒包含噬菌体基因组的一条DNA链拷贝，基于抗体功能特性的选择也导致选出编码具有这些特性的抗体的基因。因此，噬菌体模拟了B细胞的一些性能。可以各种方式进行噬菌体展示；综述参见，如Johnson，Kevin S.和Chiswell，David J.，《结构生物学的当前观点》(Current Opinion in Structural Biology)3：564-571(1993)。V基因节段的几种来源可用于噬菌体展示。Clackson等，Nature，352：624-628(1991)从衍生自免疫小鼠脾脏的V基因小随机组合文库中分离得到了抗-噁唑酮抗体的多样性阵列。可构建未免疫人供体的V基因库，针对各种抗原(包括自身抗原)的抗体可依照Marks等，J.Mol.Biol.222：581-597(1991)，或Griffith等，EMBO J.12：725-734(1993)所述技术分离。参见美国专利号5565332和5573905。如上所述，体外激活的B细胞也可产生人抗体(参见美国专利号5567610和5229275)。人抗CD30抗体见美国专利申请序列号10/338,366所述。
(v)抗体片段
已开发了产生抗体片段的各种技术。传统上，通过蛋白酶水解消化完整抗体产生这些片段(参见例如Morimoto等，Journal of Biochemical and Biophysical Methods24：107-117(1992)；和Brennan等，Science，229：81(1985))。然而，现在这些片段可直接用重组宿主细胞生产。例如，可从上述抗体噬菌体文库中分离抗体片段。或者，可直接从大肠杆菌中回收Fab′-SH片段，化学偶联形成F(ab′)2片段(Carter等，Bio/Technology 10：163-167(1992))。根据另一方法，F(ab′)2片段可直接分离自重组宿主细胞培养物。本领域技术人员明白产生抗体片段的其它技术。在其它实施方式中，所选抗体是单链Fv片段(scFv)。参见WO93/16185；美国专利号5,571,894；和美国专利号5,587,458。抗体片段亦可为“线性抗体”，如美国专利号5,641,870所述。此类线性抗体片段可以是单特异性或双特异性的。
(vi)双特异性抗体
双特异性抗体是对至少两个不同表位具有结合特异性的抗体。示范性的双特异性抗体可结合CD30蛋白的两个不同表位。或者，抗-CD30臂可与结合IgG(FcγR)如FcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)和FcγRIII(CD16)的Fc受体的一条臂组合，以将细胞防御机制集中到表达CD30的细胞上。双特异性抗体亦可用于将细胞毒剂定位于表达CD30的细胞。
全长双特异性抗体的传统生产方法基于两对特异性不同的免疫球蛋白重链-轻链对的共表达(Millstein等，Nature，305：537-539(1983))。由于免疫球蛋白重轻链的随机配对，这些杂交瘤(四体杂交瘤)可能产生10种不同抗体分子的混合物，其中只有一种具有正确的双特异性结构。通常用亲和层析步骤纯化正确分子相当麻烦，且产量低。类似方法公开于WO 93/08829和Traunecker等，EMBO J.，10：3655-3659(1991)。根据不同方法，将具有所需结合特异性的抗体可变区(抗体-抗原结合位点)与免疫球蛋白恒定区序列融合。优选与包含至少一部分绞链区、CH2和CH3的免疫球蛋白重链恒定区融合。优选在至少一个融合物中存在含有轻链结合所需位点的第一重链恒定区(CH1)。将编码免疫球蛋白重链融合物的DNA和(如果需要)编码免疫球蛋白轻链的DNA插入不同的表达载体中，共转染入合适的宿主生物体。在构建中使用不等比例的三种多肽链来优化产量时，以上实施方案为调整三种多肽片段的相互比例提供了最大的灵活性。然而，当至少两条多肽链以等比例表达导致高产率或它们的比例不具特殊意义时，可将两条或全部三条多肽链编码序列插入一个表达载体中。
在此方法的一个实施方式中，双特异性抗体由一条臂上有第一结合特异性的杂交免疫球蛋白重链，和另一条臂上的一对杂交免疫球蛋白重链-轻链对(提供第二结合特异性)组成。发现此不对称结构有助于将所需双特异性化合物与不需要的免疫球蛋白链组合物分离，因为免疫球蛋白轻链仅存在于双特异性分子的一半中，这提供了容易的分离方式。该方法发表在WO 94/04690中。产生双特异性抗体的其它细节参见例如：Suresh等，Methods in Enzymology，121：210(1986)。
按照美国专利号5,731,168所述另一方法，可工程改造一对抗体分子之间的界面以使从重组细胞培养物中获得异质二聚体的比例最大化。优选界面包含抗体恒定区CH3结构域的至少一部分。本方法中，用较大侧链(如酪氨酸或色氨酸)取代了第一抗体分子界面的一个或多个小侧链氨基酸。通过用较小侧链氨基酸(如丙氨酸或苏氨酸)取代大侧链氨基酸，在第二抗体分子界面上产生了与大侧链尺寸相同或相似的补偿性“空穴”。这提供了提高该异质二聚体产量超过不需要的终产物如同质二聚体的机制。
文献报导了从抗体片段产生双特异性抗体的技术。例如，可用化学连接键制备双特异性抗体。Brennan等，Science，229：81(1985)描述了蛋白酶水解切割完整抗体产生F(ab′)2片段的方法。当存在二硫醇复合剂亚砷酸钠时还原这些片段可稳定邻近的二硫醇基团并防止分子间形成二硫键。然后将产生的Fab′片段转变为硫代硝基苯甲酸盐(TNB)衍生物。然后，再通过巯基乙二胺还原将一种Fab′-TNB衍生物转变为Fab′-硫醇，并将其与等摩尔量的其它Fab′-TNB衍生物混合形成双特异性抗体。产生的双特异性抗体可用作选择性固定酶的试剂。
最近的进展促进从大肠杆菌中直接回收Fab′-SH片段将其化学偶联形成双特异性抗体。Shalaby等，J.Exp.Med.，175：217-225(1992)描述了完全人源化的双特异性抗体F(ab′)2分子的产生。将大肠杆菌分别分泌的各Fab′片段在体外直接化学偶联形成双特异性分子。
已描述了从重组细胞培养物中直接制备和分离双特异性抗体片段的各种技术。例如，用亮氨酸拉链产生双特异性抗体。Kostelny等，J.Immunol.，148(5)：1547-1553(1992)。通过基因融合将Fos和Jun蛋白的亮氨酸拉链肽连接于两种不同抗体的Fab’部分。在绞链区还原该抗体同质二聚体以形成单体，然后再氧化形成抗体异质二聚体。此方法也可用于产生抗体同质二聚体。Hollinger等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90：6444-6448(1993)所述的″双抗体″技术为制造双特异性抗体片段提供了一种替代机制。这种片段包含通过一个接头与轻链可变区(VL)连接的重链可变区(VH)，但该接头太短不能使同一条链上的两个结构域配对。因此，迫使一条片段的VH和VL域与另一片段的互补VL和VH域配对，从而形成两个抗原结合位点。另外，也报道了用单链Fv(sFv)二聚体制备双特异性抗体片段的另一方案。参见Gruber等，J.Immunol.，152：5368(1994)。
也考虑了二价以上的抗体。例如，可制备三特异性抗体。Tutt等J.Immunol.147：60(1991)。
(vii)其它的氨基酸序列修饰
考虑了本文所述的抗体氨基酸序列的修饰。例如，可能需要提高抗体的亲和力或其它生物学性能。通过在抗体核酸中引入合适的核苷酸改变或通过肽合成制备抗体的氨基酸序列变体。这些修饰包括例如：缺失和/或插入和/或取代抗体氨基酸序列中的残基。进行缺失、插入和取代的任何组合以达到最终构建物，只要该最终构建物具有所需特性。氨基酸变化也会改变抗体的翻译后加工，如改变糖基化位点的数量或位置。
有助于诱变定位的用于鉴定抗体中某些残基或区域的方法称为“丙氨酸扫描诱变”，如Cunningham和Wells Science，244：1081-1085(1989)所述。这里，鉴定了一个残基或一组靶残基(如带电残基如arg、asp、his、lys和glu)，并用中性或带负电氨基酸(最优选丙氨酸或聚丙氨酸)取代以影响氨基酸与抗原的相互作用。通过在取代位点引入更多的或其它的变化，精细确定显示对这种取代在功能上敏感的氨基酸位置。因此，虽然引入氨基酸序列变异的位点预先确定，但突变本身的性质无需预先确定。例如，为了分析在某给定位点产生的突变的性能，在目标密码子或区域进行丙氨酸扫描或随机诱变，并筛选表达的抗体变体是否具有所需活性。
氨基酸序列插入包括氨基和/或羧基末端融合，长度从一个残基到包含一百个或更多残基的多肽，以及一个或多个氨基酸残基的序列内插入物。末端插入物的例子包括含有N-末端甲硫胺酰残基的抗体或与细胞毒性多肽融合的抗体。抗体分子的其它插入变体包括抗体N-或C-末端与能增加抗体血清半衰期的酶(如ADEPT)或多肽的融合物。
另一变体类型是氨基酸取代变体。这些变体的抗体分子中至少一个氨基酸残基被不同残基取代。最感兴趣的取代诱变位点包括超变区，但也考虑了FR区改变。
通过选择对以下性质的维持影响显著不同的取代显著改变抗体的生物学性能：a)取代区中多肽骨架结构，如片层或螺旋构象，b)分子中靶位点的带电或疏水性，或c)侧链体积。根据侧链的共同性将天然产生的残基分为以下几组：
(1)疏水性：正亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸；
(2)中性亲水性：半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸；
(3)酸性：天冬氨酸、谷氨酸；
(4)碱性：天冬酰胺、谷胺酰胺、组氨酸、赖氨酸、精氨酸；
(5)影响链取向的残基：甘氨酸、脯氨酸；和
(6)芳族：色氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸。
非保守取代包括将这些组别之一的成员交换为另一组别的成员。
尤其优选的取代变体包含取代亲代抗体(如人源化或人抗体)超变区的一个或多个残基。通常，选择用于进一步开发的所得变体的生物学性能将比产生它的亲代抗体有所改进。产生这种取代变体的方便方法包括用噬菌体展示进行亲和力成熟(affinity maturation)。简要说，突变几个超变区位点(如6-7个位点)，以在各位点上产生所有可能的氨基取代。以单价方式展示此法从丝状噬菌体颗粒产生的抗体变体，与M13基因III产物融合包装在各颗粒中。然后如本文所述筛选噬菌体展示的变体的生物学活性(如结合亲合力)。为了鉴定供修饰的超变区候选位点，可进行丙氨酸扫描诱变，以鉴定对抗原结合起显著作用的超变区残基。或者或此外，分析抗原-抗体复合物的晶体结构有益于鉴定抗原-抗体之间的接触点。根据本文所述技术，这种接触残基和相邻残基是取代的候选残基。一旦产生这种变体，如本文所述筛选一组变体，选出在一个或多个相关试验中性能出色的抗体作进一步开发。
可能需要修饰本发明抗体的效应器功能，以增强该抗体的抗原依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)。这可通过在抗体的Fc区引入一个或多个氨基酸取代而实现。或者或此外，将半胱氨酸残基引入Fc区，从而在此区形成链间二硫键。如此产生的同质二聚体抗体的内化能力提高和/或补体介导的细胞杀伤和抗体介导的细胞毒性(ADCC)增加。参见Caron等J.Exp Med.176：1191-1195(1992)和Shopes，B.J.Immunol.148：2918-2922(1992)。也可用异质双功能交联剂制备具有增强抗肿瘤活性的同质二聚体抗体，如Wolff等Cancer Research53：2560-2565(1993)所述。另外，抗体可被工程改造为具有双Fc区，并由此获得增强的补体胞溶和ADCC能力。参见Stevenson等Anti-Cancer Drug Design3：219-230(1989)。
为了增加抗体的血清半衰期，可在抗体中掺入拯救受体结合表位，如美国专利号5739277所述。本文所用术语″拯救受体结合表位”指负责增加IgG分子体内血清半衰期的IgG分子(如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)的Fc区中的表位。
(viii)糖基化变体
本发明ADC中的抗体可在其恒定区的保守位点糖基化(Jefferis和Lund，(1997)Chem.Immunol.65：111-128；Wright和Morrison，(1997)TibTECH 15：26-32)。免疫球蛋白的寡糖侧链会影响蛋白功能(Boyd等，(1996)Mol.Immunol.3.2：1311-1318；Wittwe和Howard，(1990)Biochem。29：4175-4180)，糖蛋白部分之间分子内相互作用可影响其构象和糖蛋白的三维表面(Hefferis和Lund，同上；Wyss和Wagner，(1996)Current Opin.Biotech.7：409-416)。根据其特异性识别结构，寡糖也可用于使给定糖蛋白靶向某分子。例如，有报道称在半乳糖苷化的IgG中，寡糖部分翻转(flip)出CH2内部空间，使末端N-乙酰氨基葡萄糖残基能够与甘露糖结合蛋白相结合(Malhotra等，(1995)Nature Med.1：237-243)。由糖肽酶除去中国仓鼠卵巢细胞(CHO)产生的坎帕斯-1H(识别人淋巴细胞CDw52抗原的重组人源化鼠单克隆IgG1抗体)中的寡糖导致补体介导的胞溶(CMCL)完全降低(Boyd等，(1996)Mol.Immunol.32：1311-1318)，然而用神经氨酸酶选择性除去唾液酸残基不导致DMCL丧失。有报道称抗体的糖基化也会影响抗体依赖的细胞毒性(ADCC)。具体说，含有受四环素调节表达的β(1，4)-N-乙酰葡萄糖转移酶III(GnTIII)，一种催化GlcNAc二分的糖基转移酶的CHO细胞据报道具有改进的ADCC活性(Umana等(1999)Mature Biotech.17：176-180)。
糖基化抗体一般为N-连接或O-连接。N-连接指糖部分与天冬酰氨残基的侧链相连。三肽序列天冬酰氨-X-丝氨酸和天冬酰氨-X-苏氨酸(其中X为除脯氨酸外的任一氨基酸)是糖部分与天冬酰氨侧链酶促连接的识别序列。因此，多肽中存在此三肽序列立即产生潜在的糖基化位点。O-连接的糖基化指N-乙酰半乳糖胺、半乳糖或木糖之一与羟基氨基酸相连，羟基氨基酸中最常见的是丝氨酸或苏氨酸，但也可用5-羟脯氨酸或5-羟赖氨酸。
抗体的糖基化变体是抗体糖基化模式发生改变的变体。改变意味着该抗体中缺失了一个或多个糖部分，增加了一个或多个糖部分，改变了糖基化组成(糖基化模式)，糖基化程度等。
可通过改变氨基酸序列，使其包含一个或多个上述三肽序列(N-连接的糖基化位点)，方便地在抗体中加入糖基化位点。也可通过在原抗体序列中加入或取代一个或多个丝氨酸或苏氨酸残基(O-连接的糖基化位点)来实现这种改变。类似地，可通过改变抗体天然糖基化位点的氨基酸来去除糖基化位点。
通常通过改变编码的核苷酸序列改变氨基酸序列。这些方法包括但不限于：从天然来源中分离(在天然产生的氨基酸序列变体的情况下)或通过寡核苷酸介导(或定点)的诱变、PCR诱变和早期制备的抗体变体或非变体抗体的盒诱变。
也可在不改变氨基酸序列或编码的核苷酸序列的情况下改变抗体的糖基化(包括糖基化模式)。糖基化很大程度上取决于用来表达抗体的宿主细胞。由于用于表达重组糖蛋白，如作为潜在治疗手段的抗体的细胞类型鲜有天然细胞，预计抗体糖基化模式可能发生显著变异。参见例如Hse等，(1997)J.Bio.Chem.272：9062-9070。除了选择宿主细胞外，在重组产生抗体期间影响糖基化的因素包括生长模式、培养基配方、培养密度、氧合作用、pH、纯化方案等。提出了各种方法来改变特定宿主生物所获得的糖基化模式，包括引入或过表达参与寡糖产生的某些酶(美国专利号5047335；5510261；5278299)。可用酶，如内切糖苷酶(Endo H)除去糖蛋白上的糖基化，或某些类型的糖基化。此外，可遗传改造重组宿主细胞，如使其加工某种类型多糖的能力缺陷。这些技术和相似技术是本领域熟知的。
用常规糖分析技术，包括凝集素色谱、NMR、质谱、HPLC、GPC、单糖组成分析、依次酶促消化和利用高pH阴离子交换色谱根据所带电荷分离寡糖的HPAEC-PAD方法，不难分析抗体的糖基化结构。用于分析目的的释放寡糖方法的也是已知的，包括但不限于：酶处理(通常用肽-N-糖苷酶F/内切-β-半乳糖苷酶进行)，用严谨的碱性环境消除以主要释放O-连接糖结构，和用无水肼释放N-连接和O-连接寡糖的化学方法。
4.5.2a筛选抗体-药物偶联物(ADC)
转基因动物和细胞系尤其可用于筛选具有预防或治疗包括Lewis Y、CD30、CD40和CD70等蛋白过表达疾病或失调的潜能的抗体-药物偶联物(ADC)。转基因动物和细胞系尤其可用于筛选具有预防或治疗HER2过表达疾病或失调的潜能的抗体-药物偶联物(ADC)(US6632979)。筛选有用的ACD可包括将一定剂量范围的候选ADC给予转基因动物，测定各个时间点ADC对所评价疾病或失调的作用。或者或此外，如果应用，可在接触疾病诱导物之前或同时给予该药物。可系列和个别筛选，或在培养基中平行筛选，或高通量筛选候选ADC。筛选用于预防或治疗疾病或失调的APC的速度仅受限于合成速率或筛选方法，包括检测/测定/分析数据。
一个实施方式是筛选方法，该方法包括(a)将稳定的肾细胞癌细胞系细胞植入非人动物体内，(b)将候选ADC药物给予该非人动物和(c)测定候选药物抑制由植入细胞系形成肿瘤的能力。
另一实施方式是筛选方法，该方法包括(a)使稳定的霍奇金病细胞系细胞与候选ADC药物接触和(b)评价候选ADC药物阻断CD40配体激活的能力。
另一实施方式是筛选方法，该方法包括(a)使稳定的霍奇金病细胞系细胞与候选ADC药物接触和(b)评价候选ADC药物诱导细胞死亡的能力。在一个实施方式中，评价候选ADC药物诱导凋亡的能力。
一个实施方式是筛选方法，该方法包括(a)将稳定的癌细胞系细胞植入非人动物体内，(b)将候选ADC药物给予该非人动物和(c)测定候选药物抑制植入细胞系形成肿瘤的能力。本发明也涉及筛选用于治疗特征为HER2过表达的疾病或失调的候选ADC方法，该方法包括(a)使稳定的乳腺癌细胞系细胞与候选药物接触和(b)评价候选ADC抑制该稳定细胞系生长的能力。
另一实施方式是筛选方法，该方法包括(a)使稳定癌细胞系细胞与候选ADC药物接触和(b)评价候选ADC阻断配体激活HER2的能力。在一个实施方式中，评价候选ADC阻断调蛋白结合的能力。在另一实施方式中，评价候选ADC阻断配体刺激的酪氨酸磷酸化的能力。
另一实施方式是筛选方法，该方法包括(a)使稳定癌细胞系细胞与候选ADC药物接触和(b)评价候选ADC诱导细胞死亡的能力。在一个实施方式中，评价候选ADC诱导凋亡的能力。
另一实施方式是筛选方法，该方法包括(a)将候选ADC药物给予其乳腺细胞过表达天然人HER2蛋白或其片段的转基因非人哺乳动物，这种转基因哺乳动物含有稳定整合入其基因组中的具有天然人HER2生物学活性的天然人HER2蛋白或其片段的核酸序列，该核酸序列操作性连接有指导其在乳腺中表达的转录调节序列，并发育成对抗-HER2抗体治疗无反应或反应差的乳腺肿瘤；或给予携带了植入肿瘤的转基因非人哺乳动物；和(b)评价候选ADC对靶疾病或失调的作用。所述疾病或失调可以是但不限于过表达HER2的癌症，如乳腺癌、卵巢癌、胃癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、肺癌、肾癌、结肠癌、甲状腺癌、胰腺癌和膀胱癌。该癌症优选每个细胞至少表达约500,000个拷贝，更优选每个细胞至少表达约2,000,000个拷贝HER2的乳腺癌。例如，可用本领域熟知和本文所述的试验方法评价候选ADC药物诱导细胞死亡和/或凋亡的能力。
在一个实施方式中，将某剂量范围的化合物给予转基因动物，并评价随时间推移动物对该化合物的生理反应来筛选候选ADC。给药可以是口服，或通过合适的注射，这取决于待评价化合物的化学性质。在一些情况下，可适当地将化合物与能提高该化合物药效的辅助因子联合给药。如果将衍生自所述转基因动物的细胞系用于筛选治疗各种疾病的化合物，可在合适的时间将测试化合物加入细胞培养基中，用合适的生化和/或组织学试验评价随时间推移所述细胞对化合物的反应。在一些情况下，可适当地将感兴趣化合物与能提高该化合物药效的辅助因子一起加入培养基中。
因此，本文提供了鉴定特异性靶向和结合靶蛋白的ADC的试验，靶蛋白的存在与细胞功能异常相关，并且参与肿瘤发展因果相关的细胞增殖和/或分化的发病机理。
为了鉴定阻断配体活化ErbB(如ErbB2)受体的ADC，可测定化合物阻断ErbB配体与表达ErbB(ErbB2)受体(如与另一ErbB受体偶联，与感兴趣的ErbB受体形成ErbB异质寡聚物)的细胞结合的能力。例如，可将分离自过表达HER2的转基因动物和经转染而表达另一ErbB受体(HER2与其形成异质寡聚物)的细胞与ADC一起孵育，即一起培养，然后接触标记的ErbB配体。然后，可评价该化合物阻断配体与ErbB异质寡聚物中的ErbB受体结合的能力。
例如，候选ADC能否抑制调蛋白(HRG)与过表达HER2和从本文所述转基因非人哺乳动物(如小鼠)建立的乳腺肿瘤细胞系结合，可用单层细胞培养物在冰上，24孔板中进行。可将抗ErbB2单克隆抗体加入各孔中，孵育30分钟。然后加入125I-标记的rHRGβ1177-224(25,000cpm)，继续孵育4-16小时。制得剂量反应曲线，计算感兴趣化合物的IC50值(细胞毒活性)。
或者或此外，可评价ADC阻断ErbB配体刺激ErbB异质寡聚物中的ErbB受体酪氨酸磷酸化的能力。例如，可将本文所述从转基因动物建立的细胞系与测试ADC一起孵育，然后用抗-磷酸酪氨酸单克隆抗体(任选地连接有可检测标记)测定ErbB配体依赖性酪氨酸磷酸化活性。美国专利号5766863所述的激酶受体激活试验也可用于测定ErbB受体激活和化合物对该活性的阻断。
在一个实施方式中，可筛选在MCF7细胞中抑制p180酪氨酸磷酸化激活HRG的ADC，如下所述。例如，可将从HER2-转基因动物建立的细胞系接种在24孔板中，将化合物加入各孔中，室温孵育30分钟；然后将rHRGβ1177-244加入各孔使终浓度为0.2 nM，继续孵育约8分钟。吸去各孔中的培养基，加入100μl SDS样品缓冲液(5％SDS、25mM DTT和25mM Tris-HCl，pH6.8)终止反应。可在4-12％梯度凝胶(Novex)上对各样品(25μl)进行电泳，然后电泳转移到聚二氟亚乙基膜上。产生抗-磷酸酪氨酸(1μg/ml)免疫印迹显色，用反射光密度计定量主要反应条带的Mr-180,000强度。评价受体磷酸化抑制的替代方法是Sadick等(1998)Jour.of Pharm.and Biomed.Anal.所述的KIRA(激酶受体激活)试验。一些良好建立的已知能抑制p180酪氨酸磷酸化激活HRG的抗HER2单克隆抗体可用作此试验中的阳性对照。可制备由反射光密度计测定的抑制p180酪氨酸磷酸化激活HRG的剂量反应曲线，计算感兴趣化合物的IC50。
也可评价测试ADC对衍生自HER2-转基因动物的细胞系的生长抑制作用，如Schaefer等(1997)Oncogene15：1385-1394所述。根据此试验，可用各种浓度的测试化合物处理细胞4天，用结晶紫或氧化还原染料Alamar蓝染色。与化合物一起孵育可显示它对此细胞系的生长抑制作用类似于单克隆抗体2C4对MDA-MB-175细胞所显示的作用(Schaefer等，同上)。在又一实施方式中，外源性HRG不会显著逆转此种抑制。
为鉴定特异性靶向感兴趣抗原的生长抑制性化合物，可筛检化合物能否抑制衍生自转基因动物的过表达感兴趣抗原的癌细胞生长，进行美国专利号5677171所述试验。根据此试验，在补充10％胎牛血清、谷胺酰胺和青霉素链霉素的F12和DMEM培养基的1：1混合物中培养过表达感兴趣抗原的癌细胞。将20,000个细胞接种于35mm细胞培养皿(2ml/35mm皿)中，加入各种浓度的测试化合物。6天后，用电子COULTERTM细胞计数仪计数细胞数，与未处理细胞相比。抑制约20-100％或约50-100％细胞生长的化合物可选择为生长抑制性化合物。
为了选择诱导细胞死亡的化合物，可与对照相比评估膜完整性丧失，如PI、台盼蓝或7AAD摄取试验所示。PI摄取试验采用分离自转基因动物的感兴趣肿瘤组织的细胞。根据此试验，在补充10％热灭活的FBS(Hyclone)和2mM L-谷胺酰胺的Dulbecco改良的Eagle培养基(D-MEM)：Ham′s F-12(50：50)中培养细胞。因此，在没有补体和免疫效应细胞的情况下进行该试验。将这些细胞以每皿3×106个的密度接种于100×20mm皿中，使其贴壁过夜。然后去除培养基，仅用新鲜培养基或含有各种浓度的化合物的培养基换液。孵育细胞3天。各处理后，用PBS洗涤单层(细胞)，胰酶消化脱附。然后1200rpm、4℃离心细胞5分钟，将沉淀重悬于3ml冰冷的Ca2+结合缓冲液(10mM Hepes，pH7.4，140mM NaCl，2.5mM CaCl2)中，等份分装到35mm有筛网盖子的12×75mm试管中(每管1ml，每处理组3管)，以去除细胞团。然后将PI加入试管中(10μg/ml)。用FACSCANTM流式细胞仪和FACSCONVERTTMCellQuest软件(Becton Dickinson)分析样品。通过PI摄取测定的诱导统计学显著性水平细胞死亡的化合物可选择为细胞死亡诱导化合物。
为了选择诱导凋亡的化合物，用从转基因动物的感兴趣肿瘤组织建立的细胞进行膜联蛋白结合试验。培养细胞，接种于平皿，如前一段所述。然后去除培养基，仅用新鲜培养基或含有10μg/ml抗体-药物偶联物(ADC)的培养基换液。孵育3天后，用PBS洗涤单层(细胞)，胰酶消化脱附。然后如上所述离心细胞，重悬于Ca2+结合缓冲液中，等份分装入试管中，用于细胞死亡试验。然后将标记的膜联蛋白(如膜联蛋白V-FITC)(1μg/ml)加入试管中。用FACSCANTM流式细胞仪和FACSCONVERTTMCellQuest软件(Becton Dickinson)分析样品。与对照相比诱导统计学显著性水平膜联蛋白结合的化合物选择为凋亡诱导化合物。
4.5.3体外细胞增殖试验
通常，用以下方法测定抗体-药物偶联物(ADC)的细胞毒性或细胞抑制活性：在细胞培养基中使具有受体蛋白的哺乳动物细胞接触ADC的抗体；培养细胞约6小时～5天；测定细胞活力。用基于细胞的体外试验测定本发明ADC引起的活力(增殖)、细胞毒性和凋亡诱导(胱冬酶激活)。
用细胞增殖试验测定抗体-药物偶联物的体外效果(实施例18，图7-10)。CellTiter-Glo_发光细胞活力试验(试剂盒)可购得(Promega Corp.，Madison，WI)，同类试验方法依据鞘翅目荧光素酶的重组表达(美国专利号5583024；5674713和5700670)。此细胞增殖试验根据作为代谢活性细胞指标的ATP存在量测定培养物中活细胞的数量(Crouch等(1993)J.Immunol.Meth.160：81-88，美国专利号6602677)。在96孔板中进行CellTiter-Glo_试验，使其适应自动化高通量筛选(HTS)(Cree等(1995)Anticancer Drugs 6：398-404)。同类试验方法包括将一种试剂(CellTiter-Glo_试剂)直接加入培养在补充血清培养基的细胞中。不需要洗涤细胞、去除培养基和多次移液操作步骤。加入试剂混合后，该系统可在384孔板中10分钟内检测到少至15细胞/孔。可用ADC连续处理细胞，或者处理后使细胞与ADC分离。通常，简单地处理细胞即3小时，与连续处理细胞显示效果相同。
同类的″加入-混合-测定″模式导致细胞裂解和产生与ATP存在量成比例的发光信号。ATP量与培养基中存在的细胞数量成正比。CellTiter-Glo_试验产生″荧光型″发光信号，由荧光素酶反应产生，其半衰期通常大于5小时，这取决于所用细胞类型和培养基。以相对发光单位(RLU)反映活细胞数。底物甲虫荧光素经重组萤火虫荧光素酶的氧化而脱羧，伴随ATP转化为AMP并产生光子。延长的半衰期不需要用试剂注射器，为连续或分批模式处理多块板提供了灵活性。此细胞增殖试验可用于各种多孔板，如96或384孔板。可用发光计或CCD照相机摄像装置记录数据。发光输出表示为随时间测定的相对光单位(RLU)。
用细胞增殖试验，上述四种不同乳腺肿瘤细胞系的体外细胞杀伤试验(图7-10)测定抗体-药物偶联物的抗增殖作用。确立已知过表达HER2受体蛋白的SK-BR-3和BT-474的IC50值。表2a显示在细胞增殖试验中示范性抗体-药物偶联物对SK-BR-3细胞的效果(IC50)测量值。表2b显示在细胞增殖试验中示范性抗体-药物偶联物对BT-474细胞的效果(IC50)测量值。
抗体-药物偶联物：曲妥珠单抗-MC-vc-PAB-MMAF，3.8MMAF/Ab；曲妥珠单抗-MC-(N-Me)vc-PAB-MMAF，3.9MMAF/Ab；曲妥珠单抗-MC-MMAF，4.1MMAF/Ab；曲妥珠单抗-MC-vc-PAB-MMAE，4.1MMAE/Ab；曲妥珠单抗-MC-vc-PAB-MMAE，3.3MMAE/Ab和曲妥珠单抗-MC-vc-PAB-MMAF，3.7MMAF/Ab不抑制MCF-7细胞的增殖(图9)。
抗体-药物偶联物：曲妥珠单抗-MC-vc-PAB-MMAE，4.1MMAE/Ab；曲妥珠单抗-MC-vc-PAB-MMAE，3.3MMAE/Ab  曲妥珠单抗-MC-vc-PAB-MMAF，3.7MMAF/Ab；曲妥珠单抗-MC-vc-PAB-MMAF，3.8MMAF/Ab；曲妥珠单抗-MC-(N-Me)vc-PAB-MMAF，3.9MMAF/Ab和曲妥珠单抗-MC-MMAF，4.1MMAF/Ab不抑制MDA-MB-468细胞的增殖(图10)。
MCF-7和MDA-MB-468细胞不过表达HER2受体蛋白。因此，本发明的抗HER2抗体-药物偶联物显示只选择性抑制表达HER2的细胞。
表2a SK-BR-3细胞
 抗体-药物偶联物H＝通过半胱氨酸[cys]连接的曲妥珠单抗，除非另有说明 IC50(μgADC/ml)
 H-MC-MMAF，4.1MMAF/Ab  0.008
 H-MC-MMAF，4.8MMAF/Ab  0.002
 H-MC-vc-PAB-MMAE，  0.007
 H-MC-vc-PAB-MMAE  0.015
 H-MC-vc-PAB-MMAF，3.8MMAF/Ab  0.0035-0.01
 H-MC-vc-PAB-MMAF，4.4MMAF/Ab  0.006-0.007
 H-MC-vc-PAB-MMAF，4.8MMAF/Ab  0.006
 H-MC-(N-Me)Vc-PAB-MMAF，3.9MMAF/Ab  0.0035
 H-MC-MMAF，4.1MMAF/Ab  0.0035
 H-MC-vc-PAB-MMAE，4.1MMAE/Ab  0.010
 H-MC-vc-PAB-MMAF，3.8MMAF/Ab  0.007
 H-MC-vc-PAB-MMAE，4.1MMAE/Ab  0.015
 H-MC-vc-PAB-MMAF，3.7MMAF/Ab.  0.010
 H-MC-vc-PAB-MMAE，7.5MMAE/Ab  0.0025
 H-MC-MMAE，8.8MMAE/Ab  0.018
 H-MC-MMAE，4.6MMAE/Ab  0.05
 H-MC-(L)Val-(L)cit-PAB-MMAE，8.7MMAE/Ab  0.0003
 H-MC-(D)Val-(D)cit-PAB-MMAE，8.2MMAE/Ab  0.02
 H-MC-(D)Val-(L)cit-PAB-MMAE，8.4MMAE/Ab  0.0015
 H-MC-(D)Val-(L)cit-PAB-MMAE，3.2MMAE/Ab  0.003
 H-曲妥珠单抗  0.083
 H-vc-MMAE，通过赖氨酸[lys]连接  0.002
 H-phe-lys-MMAE，通过赖氨酸[lys]连接  0.0015
 4D5-Fc8-MC-vc-PAB-MMAF，4.4MMAF/Ab  0.004
 Hg-MC-Vc-PAB-MMAF，4.1MMAF/Ab  0.01
 7C2-MC-vc-PAB-MMAF，4.0MMAF/Ab  0.01
 4D5Fab-MC-vc-PAB-MMAF，1.5MMAF/Ab  0.02
 抗TF Fab-MC-vc-PAB-MMAE*  -
表2b BT474细胞
抗体-药物偶联物H＝通过半胱氨酸[cys]连接的曲妥珠单抗 IC50(μgADC/ml)
H-MC-MMAF，4.1MMAF/Ab  0.008
H-MC-MMAF，4.8MMAF/Ab  0.002
H-MC-vc-PAB-MMAE，4.1MMAE/Ab  0.015
H-MC-vc-PAB-MMAF，3.8MMAF/Ab  0.02-0.05
H-MC-vc-PAB-MMAF，4.4MMAF/Ab  0.01
H-MC-vc-PAB-MMAF，4.8MMAF/Ab  0.01
H-MC-vc-PAB-MMAE，3.3MMAE/Ab  0.02
H-MC-vc-PAB-MMAF，3.7MMAF/Ab.  0.02
H-MC-vc-PAB-MMAF，3.8MMAF/Ab  0.015
H-MC-(N-Me)Vc-PAB-MMAF，3.9MMAF/Ab  0.010
H-MC-MMAF，4.1MMAF/Ab  0.00015
H-MC-vc-PAB-MMAE，7.5MMAE/Ab  0.0025
H-MC-MMAE，8.8MMAE/Ab  0.04
H-MC-MMAE，4.6MMAE/Ab  0.07
4D5-Fc8-MC-vc-PAB-MMAF，4.4MMAF/Ab  0.008
Hg-MC-vc-PAB-MMAF，4.1MMAF/Ab  0.01
7C2-MC-vc-PAB-MMAF，4.0MMAF/Ab  0.015
4D5Fab-MC-vc-PAB-MMAF，1.5MMAF/Ab  0.04
抗TF Fab-MC-vc-PAB-MMAE*  -
H＝曲妥珠单抗
7C2＝结合与曲妥珠单抗不同表位的抗-HER2鼠抗体。
Fc8＝不结合FcRn的突变体
Hg＝“无铰链”的全长人源化4D5，其重链铰链区的半胱氨酸突变为丝氨酸。在大肠杆菌中表达(因此非糖基化)。
抗TF Fab＝抗组织因子抗体片段
*对MDA-MB-468细胞的活性
令人惊讶和出乎意料地发现，表2a和2b中ADC的体外细胞增殖活性结果总地显示出，每个抗体的平均药物部分数量低的ADC也显示了药效，如IC50＜0.1μgADC/ml。该结果说明至少对于曲妥珠单抗ADC来说，每个抗体的药物部分的最佳比例可小于8，可约为2～5。
4.5.4体内血浆清除率和稳定性
在大鼠和食蟹猴中研究了ADC的药代动力学血浆清除率和稳定性。测量随时间推移的血浆浓度。表2c显示抗体-药物偶联物和其它给药样品在大鼠中的药代动力学数据。大鼠是ErbB受体抗体的非特异性模型，因为已知大鼠不表达HER2受体蛋白。
表2c大鼠中的药代动力学特性
H＝曲妥珠单抗通过半胱氨酸[cys]连接，除非另有说明
剂量2mg/kg，除非另有说明
样品剂量mg/kg   AUCinf天*μg/mL     CLmL/天/千克   Cmaxμg/mL   T_期天 偶联物％
H-MC-vc-PAB-MMAE(总抗体)H-MC-vc-PAB-MMAE(偶联物)   78.631.1     26.364.4   39.533.2   5.803.00   40.6
H-MC-vc-PAB-MMAF(总抗体)H-MC-vc-PAB-MMAF(偶联物)   17083.9     12.024.0   47.944.7   8.44.01   50.0
H-MC-MMAE(总抗体)H-MC-MMAE(偶联物)5mg/kg   27990.6     18.962.9   79.662.9   7.654.46   33
H-MC-MMAF(总抗体)H-MC-MMAF(偶联物)   299110     6.7418.26   49.150.2   11.64.54   37
H-MC-vc-MMAF，wo/PAB，(总抗体)H-MC-vc-MMAF，wo/PAB，(偶联物)   30659.9     6.633.4   78.782.8   11.92.1   19.6
H-Me-vc-PAB-MMAF(总抗体)H-Me-vc-PAB-MMAF(偶联物)   18684.0     10.823.8   46.949.6   8.34.3   45.3
H-Me-vc-PAB-MMAE(总抗体)H-Me-vc-PAB-MMAE(偶联物)   13531.9     15.063.8   44.945.2   11.23.0   23.8
H-MC-vc-MMAF，wo/PAB，(总抗体)H-MC-vc-MMAF，wo/PAB，(偶联物)   30659.9     6.633.4   78.782.8   11.92.1   19.6
H-MC-(D)val-(L)cit-PAB-MMAE(总抗体)H-MC-(D)val-(L)cit-PAB-MMAE(偶联物)   10740     19.250.4   30.633.7   9.63.98   38.1
H-MC-(Me)-vc-PAB-MMAE总抗体H-MC-(Me)-vc-PAB-MMAE，偶联物   135.131.9     15.063.8   44.945.2   11.22.96   23.8
H-MC-(D)val-(D)cit-PAB-MMAE，总抗体   88.2     22.8   33.8   10.5   38.3
H-MC-(D)val-(D)cit-PAB-MMAE，偶联物   33.6     59.8   36.0   4.43
H-MC-vc-PAB-MMAE，总抗体H-MC-vc-PAB-MMAE，偶联物H通过赖氨酸[lys]连接于MC   78.631.1     26.364.4   39.533.2   5.83.00   40.6
MMAF200μg/kg   0.99     204   280   0.224   -
MMAE206μg/kg   3.71     62.6   649   0.743   -
HER F(ab’)2-MC-vc-MMAE，总抗体HER F(ab’)2-MC-vc-MMAE，偶联物   9.38.8     217227   34.436.9   0.350.29   95
4D5-H-Fab-MC-vc-MMAF，总抗体4D5-H-Fab-MC-vc-MMAF，偶联物   43.829.9     46.268.1   38.534.1   1.491.12   68
4D5-H-Fab-MC-vc-MMAE，总抗体4D5-H-Fab-MC-vc-MMAE，偶联物   71.542.2     70.3118.9   108114   1.180.74   59
4D5-H-Fab   93.4     53.9   133   1.08   -
H-MC-vc-PAB-MMAF，总抗体H-MC-vc-PAB-MMAF，偶联物   17083.9     12.0323.96   47.944.7   8.444.01   49.5
H-MC-vc-PAB-MMAF-DMAEA，总抗体H-MC-vc-PAB-MMAF-DMAEA，偶联物   21171.5     9.828.2   39.838.8   8.533.64   34.3
H-MC-vc-PAB-MMAF-TEG，总抗体H-MC-vc-PAB-MMAF-TEG，偶联物   20963.4     9.7531.8   53.234.9   8.324.36   29.7
AUCinf是从给药到无限时间的血浆浓度时间曲线下面积，是对测量物(药物，ADC)的总接触的一种衡量。CL定义为单位时间中被清除的测量物的血浆体积，通过体重标准化表示。T1/2期是药物在体内消除期间的半衰期。偶联物％是与所检测的总抗体相比，ADC的相对量，用独立ELISA免疫亲和试验检测(“生物技术产品的分析方法”(Analytical Methods for Biotechnology Products)，Ferraiolo等，第85-98页，刊于《药物的药代动力学特性》(Pharmacokinetics of Drugs)(1994)P.G.Welling和L.P.Balant编，《试验药理学手册》(Handbook of Experimental Pharmacology)，第110卷，Springer-Verlag测定。偶联物％的计算简单，为ADC的AUCinf÷总抗体的AUCinf，是接头稳定性的通用指标，尽管其它因素和机制也可能起作用。
图11显示将抗体-药物偶联物：H-MC-vc-PAB-MMAF-TEG和H-MC-vc-PAB-MMAF给予Sprague-Dawley大鼠后的血浆浓度清除率研究图。测量了随时间推移的总抗体和ADC的浓度。
图12显示以不同剂量给予ADC时两阶段血浆浓度清除率研究图，测量了随时间推移的总抗体和ADC的浓度。
体内药效
用高表达HER2的转基因外植体小鼠模型测量了本发明ADC的体内药效。在对贺赛汀_治疗无反应或反应差的Fo5mmtv转基因小鼠中增殖获得同种异体移植物。用ADC处理对象一次，监测该对象3-6周，测定肿瘤加倍的时间、细胞杀伤的对数和肿瘤缩小。然后进行剂量反应和多剂量试验。
肿瘤在表达neu的突变激活形式的转基因小鼠中容易生长，HER2的大鼠同源物而不是在乳腺癌中过表达的HER2未发生突变，在过表达非突变HER2的转基因小鼠中肿瘤形成能力小得多(Webster等(1994)Semin.Cancer Biol.5：69-76)。
为增强非突变HER2的肿瘤形成，用HER2 cDNA质粒产生转基因小鼠，该质粒中，上游ATG缺失而防止了上游ATG密码子启动的翻译，否则会降低下游真正的HER2启动子的翻译起始频率(例如，参见Child等(1999)J.Bio.Chem.274：24335-24341)。此外，将一种嵌合内含子加在5’端，也应能增强表达水平，如以前的报道(Neuberger和Williams(1988)Nucleic Acids Res.16：6713；Buchman和Berg(1988)Mol.Cell.Biol.8：4395；Brinster等(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：836)所述。该嵌合内含子衍生自Promega的载体，pCI-neo哺乳动物表达载体(bp890-1022)。此cDNA 3’-端侧接有人生长激素外显子4和5，以及聚腺苷酸序列。而且，使用FVB小鼠，因为该品系能较易生长肿瘤。采用MMTV-LTR启动子保证HER2在乳腺中组织特异性表达。用AIN 76A饲养动物，以提高其肿瘤形成的易感性(Rao等(1997)Breast Cancer Res.and Treatment 45：149-158)。
表2d在同种异体移植物小鼠模型-MMTV-HER2 Fo5乳腺肿瘤，
无胸腺裸小鼠中测量的肿瘤
在第1天(T＝0)单剂量，除非另有说明
H＝通过半胱氨酸[cys]连接的曲妥珠单抗，除非另有说明
  样品每个抗体中的药物 剂量 i R R   肿瘤加倍时间(天)   细胞杀伤的对数平均值
  载体   2-5   0
  H-MC-vc-PAB-MMAE8.7MMAE/Ab 1250μg/m2 5/5 4/7 0/7   18   1.5
  H-MC-vc-PAB-MMAF3.8MMAF/Ab 555μg/m2 2/5 2/7 5/7   69   6.6
  H-MC(Me)-vc-PAB-MMAF   ＞50   6.4
  H-MC-MMAF 9.2mg/kg抗体 7/7 6/7 0/7   63   9
4.8MMAF/Ab 550μg/m2在第0、7、14和21天
H-MC-MMAF4.8MMAF/Ab 14mg/kg抗体840μg/m2在第0、7、14和21天 5/5 5/7 2/7 ＞63
H-MC-vc-PAB-MMAF5.9MMAF/Ab 3.5mg/kg抗体300μg/m2在第0、21和42天 5/6 1/7 3/7 ＞36
H-MC-vc-PAB-MMAF5.9MMAF/Ab 4.9mg/kg抗体425μg/m2在第0、21和42天 4/7 2/7 5/7 ＞90
H-MC-vc-PAB-MMAF5.9MMAF/Ab 6.4mg/kg抗体550μg/m2在第0、21和42天 3/6 1/7 6/7 ＞90
H-(L)val-(L)cit-MMAE8.7MMAE/Ab 10mg/kg 7/7 1/7 0/7 15.2 1.1
H-MC-MMAE4.6MMAE/Ab 10mg/kg 7/7 0/7 0/7 4 0.1
H-(D)val-(D)cit-MMAE4.2MMAE/Ab 10mg/kg 7/7 0/7 0/7 3
H-(D)Val-(L)cit-MMAE3.2MMAE/Ab 13mg/kg 7/7 0/7 0/7 9 0.6
H-MC(Me)-vc-MMAE3.0MMAE/Ab 13mg/kg 7/7 3/7 0/7 17 1.2
H-(L)val-(D)cit-MMAE3.5MMAE/Ab 12mg/kg 7/7 0/7 0/7 5 0.2
H-vc-MMAE8.7MMAE/Ab 10mg/kg 7/7 17
H-cys-vc-MMAF3.8MMAF/Ab 1mg/kg 7/7 3
H-cys-vc-MMAF3.8 MMAF/Ab 3mg/kg 7/7 ＞17
H-cys-vc-MMAF3.8MMAF/Ab 10mg/kg 4/7 4/7 3/7 ＞17
H-MC-vc-MMAF-TEG4MMAF/Ab 10mg/kg 3/6 1/7 6/7 81 7.8
H-MC-vc-MMAF-TEG4MMAF/Ab 10mg/kgq3wk×3 0/5 0/7 7/7 81 7.9
H-vc-MMAF(lot 1) 10mg/kg 4/6 2/8 5/8
H-vc-MMAF(lot 2) 10mg/kg 7/8 1/8 1/8
H-MC-MMAF 10mg/kg550μg/m2 8/8 1/8 0/8 18
H-(Me)-vc-MMAF 10mg/kg 3/7 2/8 5/8
H-vc-MMAE7.5MMAE/Ab 3.7mg/kg在第0、7、14、21和28天 6/6 0/7 1/7 17 2.3
H-vc-MMAE7.5MMAE/Ab 7.5mg/kg在第0、7、14、21和28天 5/7 3/7 3/7 69 10
抗IL8-vc-MMAE7.5MMAE/Ab 7.5mg/kg在第0、7、14、21和28天 7/7 0/7 0/7 5 0.5
抗IL8-vc-MMAE7.5MMAE/Ab 3.7mg/kg在第0、7、14、21和28天 6/6 0/7 0/7 3 0.2
H-fk-MMAE7.5MMAE/Ab 7.5mg/kg在第0、7、14、21和28天 7/7 1/7 0/7 31 4.4
H-fk-MMAE7.5MMAE/Ab 3.7mg/kg在第0、7、14、21和28天 7/7 0/7 0/7 8.3 0.9
抗IL8-fk-MMAE7.5MMAE/Ab 7.5mg/kg在第0、7、14、21和28天 7/7 0/7 0/7 6 0.5
抗IL8-fk-MMAE7.5MMAE/Ab 3.7mg/kg在第0、7、14、21和28天 7/7 0/7 0/7 3 0.1
曲妥珠单抗 7.5mg/kg在第0、7、14、 7/7 0/7 0/7 5 0.4
21和28天
H-vc-MMAE8.7MMAE/Ab 10mg/kg1250μg/m2 6/6 3/6 0/6 15 1.3
H-vc-MMAE 10mg/kg1250μg/m2 at在第0、7和14天 7/7 5/7 ＞19
H-vc-MMAE 3mg/kg在第0、7和14天 7/7 8
H-vc-MMAE 1mg/kg在第0、7和14天 7/7 7
H-vc-MMAF 10mg/kg 8/8 5/8 ＞21
H-vc-MMAF 10mg/kg在第0、7和14天 4/7 4/7 3/7 ＞21
H-vc-MMAF 3mg/kg在第0、7和14天 7/7 6
H-vc-MMAF 1mg/kg在第0、7和14天 8/8 4
曲妥珠单抗 10mg/kg在第0和7天 8/8 3
Hg-MC-vc-PAB-MMAF4.1MMAF/Ab 10mg/kg在第0天 6/7 3/8 5/8 56 5.1
Fc8-MC-vc-PAB-MMAF4.4MMAF/Ab 10mg/kg在第0天 7/7 6/8 0/8 25 2.1
7C2-MC-vc-PAB-MMAF4MMAF/Ab 10mg/kg在第0天 5/6 6/8 1/8 41 3.7
H-MC-vc-PAB-MMAF5.9MMAF/Ab 10mg/kg在第0天 3/8 3/8 5/8 62 5.7
2H9-MC-vc-PAB-MMAE 9/9 ＞14天
2H9-MC-vc-PAB-MMAF 9/9 ＞14天
11D10-vc-PAB-MMAE 9/9 ＞14天
11D10-vc-PAB-MMAF 9/9 11天
7C2＝结合与曲妥珠单抗不同表位的抗-HER2鼠抗体。
Fc8＝不结合FcRn的突变体
Hg＝“无铰链”的全长人源化4D5，其重链铰链区的半胱氨酸突变为丝氨酸。在大肠杆菌中表达(因此非糖基化)。
2H9＝抗EphB2R
11D10＝抗0772P
术语Ti是在T＝0时研究组中患有肿瘤的动物数÷该组总动物数。术语PR是肿瘤部份缓解的动物数÷在T＝0时该组患有肿瘤的动物数。术语CR是肿瘤完全缓解的动物数÷在T＝0时该组患有肿瘤的动物数。术语“Log细胞杀伤”是肿瘤体积加倍的时间天数减去对照肿瘤体积加倍的时间天数除以3.32乘对照动物(给予运载体)肿瘤体积加倍的时间。Log细胞杀伤的计算考虑了因治疗所致的肿瘤生长延迟和对照组的肿瘤体积加倍时间。利用Log细胞杀伤的值将ADC的抗肿瘤活性分为：
++++    ≥3.4    (高活性)
+++     ＝2.5-3.4
++      ＝1.7-2.4
+       ＝1.0-1.6
无活性  ＝0
图13显示在第0天给予携带MMTV-HER2 Fo5乳腺肿瘤同种异体移植物的无胸腺裸小鼠以下物质后平均肿瘤体积随时间的改变：运载体、曲妥珠单抗-MC-vc-PAB-MMAE(1250μg/m2)和曲妥珠单抗-MC-vc-PAB-MMAF(555μg/m2)。(H＝曲妥珠单抗)。与对照(运载体)生长水平相比，ADC治疗延迟了肿瘤生长。图14显示在第0天给予携带MMTV-HER2 Fo5乳腺肿瘤同种异体移植物的无胸腺裸小鼠10mg/kg(660μg/m2)曲妥珠单抗-MC-MMAE和1250μg/m2曲妥珠单抗-MC-vc-PAB-MMAE后平均肿瘤体积随时间的改变。图15显示在第0天给予携带MMTV-HER2 Fo5乳腺肿瘤同种异体移植物的无胸腺裸小鼠650μg/m2曲妥珠单抗-MC-MMAF后平均肿瘤体积随时间的改变。表2d和图13-15显示ADC在最初来源于MMTV-HER2转基因小鼠的HER2阳性肿瘤(Fo5)的同种异体移植物中具有强抗肿瘤活性。在此模型中，单用抗体(如曲妥珠单抗)不具有显著的抗肿瘤活性(Erickson等美国专利号6632979)。如图13-15所示，与对照(运载体)生长水平相比，ADC治疗延迟了肿瘤生长。
令人惊讶和出乎意料地发现，表2d中ADC的体内抗肿瘤活性结果总地表明，每个抗体的平均药物部分数量少的ADC也显示具有效果，如肿瘤加倍时间＞15天和细胞杀伤的对数平均值＞1.0。图1显示对于此抗体-药物偶联物曲妥珠单抗-MC-vc-PAB-MMAF而言，平均肿瘤体积减小，在MMAF：曲妥珠单抗比为2和4时肿瘤不发展，而当该比为5.9和6时肿瘤发展，但发展速度低于运载体(缓冲液)。在此种小鼠异种移植模型中肿瘤发展速度大约相同，即运载体和曲妥珠单抗都是3天。该结果提示至少对于曲妥珠单抗ADC来说，每个抗体的药物部分最佳比例可小于8，可约为2～4。
4.5.5啮齿动物毒性
在急性毒性大鼠模型中评价抗体-药物偶联物和ADC-阴性对照“运载体”。用ADC治疗雄性和雌性Sprague-Dawley大鼠，然后观察和分析其对各种器官的作用研究ADC毒性。粗观察结果包括体重改变以及病损和出血迹象。对给药动物进行临床病理学参数(血清化学成分和血液学)、组织病理学和尸体检查。
考虑到相对于仅给予运载体的动物，给予ADC后动物的体重损失或体重改变是全身性或局部毒性的一种粗通用指标。图17-19显示给予各种剂量ADC和对照(运载体)后对大鼠体重的作用。
通过肝脏酶增加、有丝分裂细胞数和凋亡图像以及肝细胞坏死数量增加衡量肝毒性。通过白细胞、主要粒细胞(中性粒细胞)和/或血小板的消耗，以及涉及的淋巴器官，即萎缩或凋亡活性来观察血液淋巴毒性。也通过胃肠道病损如有丝分裂细胞数增加和凋亡图像以及退行性结肠炎观察毒性。
所研究的表明肝脏损伤的酶包括：
AST(天冬氨酸转氨酶)
-定位：胞质；肝脏、心脏、骨骼肌、肾脏
-肝脏：血浆比为7000∶1
-T1/2：17小时
ALT(丙氨酸转氨酶)
-定位：胞质；肝脏、肾脏、心脏、骨骼肌
-肝脏：血浆比为3000∶1
-T1/2：42小时；昼夜变化
GGT(g-谷氨酰基转移酶)
-定位：分泌或吸收能力高的细胞质膜；肝脏、肾脏、肠
-肝损伤的较差预示物；通常在胆管疾病中升高
在雌性Sprague-Dawley大鼠中研究曲妥珠单抗-MC-val-cit-MMAF、曲妥珠单抗-MC(Me)-val-cit-PAB-MMAF、曲妥珠单抗-MC-MMAF和曲妥珠单抗-MC-val-cit-PAB-MMAF的毒性特征(实施例19)。人源化曲妥珠单抗抗体一点也不与大鼠组织结合，认为任何毒性都是非特异性的。将剂量水平为840和2105μg/m2MMAF的变体与2105ug/m2曲妥珠单抗-MC-val-cit-PAB-MMAF作比较。
第1、2、3、4、6和7组(分别为运载体、9.94 & 24.90mg/kg曲妥珠单抗-MC-val-cit-MMAF、10.69mg/kg曲妥珠单抗-MC(Me)-val-cit-PAB-MMAF和10.17&25.50mg/kg曲妥珠单抗-MC-MMAF)动物在研究期间体重增加。第5和8组(分别是26.78mg/kg曲妥珠单抗-MC(Me)-val-cit-PAB-MMAF和21.85mg/kg曲妥珠单抗-MC-val-cit-PAB-MMAF)动物在研究期间体重减少。在研究第5天，在第2、6和7组动物的体重改变与第1组动物没有明显不同。第3、4、5和8组动物的体重改变与第1组动物相比有统计学差异(实施例19)。
在两种剂量水平时，用曲妥珠单抗-MC-MMAF(第6和7组)治疗的大鼠与用运载体治疗的对照动物无区别；即此偶联物在此模型中显示出优异的安全性。用曲妥珠单抗-MC-val-cit-MMAF(无自我牺牲型PAB部分；第2和3组)治疗的大鼠显示对MMAF偶联物的典型剂量依赖性改变；与全长MC-val-cit-PAB-MMAF偶联物相比改变程度较低(第8组)。在第3组动物(高剂量曲妥珠单抗-MC-val-cit-MMAF)中，第5天的血小板计数约为基线值的30％，相比而言第8组动物(高剂量曲妥珠单抗-MC-val-cit-PAB-MMAF)为15％。呈剂量依赖方式的肝脏酶AST和ALT升高，胆红素和血小板减少程度增加在用曲妥珠单抗-MC(Me)-val-cit-PAB-MMAF治疗的动物(第4和5组)中最明显；第5组动物(高剂量组)在第5天显示ALT水平约为基线值的10倍，在尸检时血小板降低了约90％。
也用高剂量的曲妥珠单抗-MC-MMAF(实施例19，高剂量研究：第2、3、4组)和运载体对照(第1组)治疗雌性Sprague Dawley大鼠。观察到温和的毒性信号，包括肝脏酶ALT、AST和GGT呈剂量依赖性升高。在第5天，最高剂量组动物显示ALT升高2倍，AST升高5倍；GGT也升高(6U/L)。在第12天，酶水平显示正常趋势。在第5天，所有三个剂量组动物有轻微的粒细胞增多，所有动物的血小板计数基本维持不变。形态改变轻微；以4210μg/m2剂量水平治疗的动物(第2组)肝脏、脾脏、胸腺、肠和骨髓的组织学(改变)不明显。分别在5500μg/m2剂量水平治疗的动物(第3组)的胸腺和肝脏中观察到凋亡和有丝分裂活性略为增加。骨髓是正常细胞，但显示有明显的粒细胞增多，这与这些动物的外周血计数中观察到的绝对粒细胞增多一致。用最高剂量治疗的第4组动物性质上显示出相同特征；与第3组动物相比，肝脏中的有丝分裂活性看起来有所增加。在脾脏和肝脏中也观察到髓外造血作用。
EphB2R是1型TM酪氨酸激酶受体，小鼠和人之间紧密同源，在结肠直肠癌细胞中过表达。2H9是EphB2R的抗体。单纯抗体对肿瘤生长没有作用，但2H9-val-cit-MMAE杀伤表达EphB2R的细胞，在携带CXF1103人结肠肿瘤的小鼠异种移植物模型中显示具有疗效(Mao等(2004)Cancer Res.64：781-788)。2H9和7C2都是小鼠IgG1抗-HER2抗体。比较了2H9-MC-val-cit-PAB-MMAF(3.7MMAF/Ab)、7C2-MC-val-cit-PAB-MMAF(4MMAF/Ab)和曲妥珠单抗-MC-val-cit-PAB-MMAF(5.9MMAF/Ab)的的毒性特征。各免疫偶联物或免疫偶联物的药物部分结构上的差异可能影响其药代动力学特性，并最终影响安全性。人源化曲妥珠单抗抗体与大鼠组织一点也不结合，故认为任何毒性都是非特异性的。
食蟹猴毒性/安全性
类似于大鼠毒性/安全性的研究，用ADC治疗食蟹猴，然后测定肝脏酶，并检查和分析对各种器官的作用。粗观察结果包括体重改变以及病损和出血迹象。对给药动物进行临床病理学参数(血清化学成分和血液学)、组织病理学和尸体检查(实施例19)。
抗体-药物偶联物H-MC-vc-PAB-MMAE(H＝通过半胱氨酸连接的曲妥珠单抗)在任何测试的剂量水平时都没有显示肝脏毒性。外周血粒细胞在给予一次剂量1100mg/m2后耗尽，给药14天后完全恢复。抗体-药物偶联物H-MC-vc-PAB-MMAF显示在550(瞬时)和880mg/m2剂量水平时肝脏酶升高，没有粒细胞减少迹象，血小板呈剂量依赖性短时(第2和3组)下降。
4.6合成本发明化合物
可用以下方案5-16中所述的合成方法制备示范性化合物和示范性偶联物。如下所详述，利用含有能与药物和配体结合的反应位点的接头方便地制备示范性化合物或示范性偶联物。在一个方面，接头的反应位点含有能与配体(例如但不限于抗体)上存在的亲核基团反应的亲电子基团。抗体上有用的亲核基团包括但不限于：巯基、羟基和氨基。抗体亲核基团的杂原子可与接头上的亲电子基团反应，形成共价键连接于接头单元。有用的亲电子基团包括但不限于：马来酰亚胺和卤代乙酰胺基团。亲电子基团提供了方便的抗体连接位点。
在另一实施方式中，接头的反应位点含有能与抗体上存在的亲电子基团反应的亲核基团。抗体上有用的亲电子基团包括但不限于：醛和酮的羰基。接头亲核基团的杂原子可与抗体上的亲电子基团反应形成共价键连接于抗体单元。接头上有用的亲核基团包括但不限于：酰肼、肟、氨基、肼、缩氨基硫脲、羧酸肼和芳基酰肼。抗体上的亲电子基团提供了方便的接头连接位点。
在接头中，也可用羧酸官能团和氯甲酸酯官能团作为反应位点，因为它们可与药物的仲氨基反应形成酰胺连接键。接头上有用的反应位点还有碳酸酯官能团，例如但不限于对硝基苯基碳酸酯，它可与药物例如但不限于N-甲基缬氨酸的氨基反应，形成氨基甲酸酯连接键。一般地，可通过在两个或多个氨基酸和/或肽片段之间形成肽键来制备基于肽的药物。可根据例如，肽化学领域熟知的液相合成法(参见E.Schr_der和K.Lübke，“肽”(The peptides)，第1卷，第76-136页，1965，AcademicPress)制备这种肽键。
以下方案8-9中描述了具有亲电子马来酰亚胺基团的说明性拉伸单元的合成。方案10描述了用于合成接头的通用合成方法。方案11显示了具有val-cit基团、亲电子马来酰亚胺基团和PAB自我牺牲型间隔基团的接头单元的构建。方案12描述了具有phe-lys基团、亲电子马来酰亚胺基团、具有和没有PAB自我牺牲型间隔基团的接头的合成。方案13提供了合成药物-接头化合物方案的概要，而方案14提供了制备药物-接头化合物的替代途径。方案15描述了含有BHMS基团的支链接头的合成。方案16概述了抗体与药物-接头化合物连接形成药物-接头-抗体偶联物，方案14介绍了例如但不限于每抗体2或4个药物的药物-接头-抗体偶联物的合成。
如下所详述，用含有结合药物和配体的两个或多个反应位点的接头方便地制备示范性偶联物。在一个方面，接头的反应位点含有能与配体如抗体上存在的亲核基团反应的亲电子基团。抗体上有用的亲核基团包括但不限于：巯基、羟基和氨基。抗体亲核基团的杂原子能与接头上的亲电子基团反应形成共价键连接于接头单元。有用的亲电子基团包括但不限于：马来酰亚胺和卤代乙酰胺基团。亲电子基团提供了方便的抗体连接位点。
在另一实施方式中，接头的反应位点含有能与配体如抗体上存在的亲电子基团反应的亲核基团。抗体上有用的亲电子基团包括但不限于：醛和酮的羰基。接头亲核基团的杂原子可与抗体上的亲电子基团反应形成共价键连接于抗体单元。接头上有用的亲核基团包括但不限于：酰肼、肟、氨基、肼、缩氨基硫脲、羧酸肼和芳基酰肼。抗体上的亲电子基团提供了方便的接头连接位点。
4.6.1药物部分的合成
一般地，可通过在两个或多个氨基酸和/或肽片段之间形成肽键来制备基于肽的药物。可根据例如，肽化学领域熟知的液相合成法(参见E.Schr_der和K.Lüibke，“肽”(The peptides)，第1卷，第76-136页，1965，Academic Press)制备这种肽键。
可根据以下通用方法制备耳抑素/海兔毒肽药物部分：美国专利号5635483；美国专利号5780588；Pettit等(1989)J.Am.Chem.Soc.111：5463-5465；Pettit等(1998)Anti-Cancer Drug Design 13：243-277；和Pettit等(1996)J.Chem.Soc.Perkin Trans.15：859-863。
在一个实施方式中，混合化学量大约相等的二肽和三肽，优选在单罐反应中合适的缩合条件下制备药物。以下方案5-7中介绍了此方法。
方案5介绍了用作合成式Ib药物化合物中间体的N-末端三肽单元F的合成。
方案5
Figure A20048003970601911
如方案5所示，在合适的偶联条件下，如在PyBrop和二异丙基乙胺的存在下，或用DCC将保护氨基酸A(其中PG代表胺保护基团，R4选自氢、C1-C8烷基、C3-C8碳环、-O-(C1-C8烷基)、-芳基、烷基-芳基、烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环、烷基-(C3-C8杂环)，R5选自H和甲基；或者R4和R5一起具有式-(CRaRb)n-，其中Ra和Rb独立地选自氢、C1-C8烷基和C3-C8碳环，n选自2、3、4、5和6，并与它们连接的碳原子形成环)偶联于叔丁酯B(其中R6选自-H和-C1-C8烷基；R7选自氢、C1-C8烷基、C3-C8碳环、-O-(C1-C8烷基)、-芳基、烷基-芳基、烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环和烷基-(C3-C8杂环))(参见例如，Miyazaki，K.等Chem.Pharm.Bull.1995，43(10)，1706-1718)。
合适的保护基团PG，和能够保护具有保护基团的氨基的合适的合成方法是本领域熟知的。参见例如Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版，1991，John Wiley & Sons。示范性的保护氨基酸A是PG-异亮氨酸，尤其是PG-缬氨酸，而其它合适的保护氨基酸包括但不限于：PG-环己基甘氨酸、PG-环己基丙氨酸、PG-氨基环丙烷-1-羧酸、PG-氨基异丁酸、PG-苯丙氨酸、PG-苯基甘氨酸和PG-叔丁基甘氨酸。Z是示范性保护基团。Fmoc是另一示范性保护基团。示范性叔丁酯B是dolaisoleuine叔丁酯。
例如，可用层析法纯化二肽C，然后，当PG是苄氧基羰基时用H2和10％Pd-C的乙醇溶液脱保护，或用二乙胺去除Fmoc保护基团。得到的胺D容易与氨基酸BB形成肽键(其中R1选自-H、-C1-C8烷基和-C3-C8碳环；R2选自-H和-C1-C8烷基；或R1和R2一起具有式-(CRaRb)n-，其中Ra和Rb独立地选自-H、-C1-C8烷基和-C3-C8碳环，n选自2、3、4、5和6，并与它们连接的氮原子形成环；R3选自氢、C1-C8烷基、C3-C8碳环、-O-(C1-C8烷基)、-芳基、烷基-芳基、烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环和烷基-(C3-C8杂环))。N，N-二烷基氨基酸是示范性氨基酸BB，如市售的N，N-二甲基缬氨酸。可用已知方法通过还原性双烷化来制备其它N，N-二烷基氨基酸(参见例如Bowman，R.E，Stroud，H.H J.Chem.Soc.，1950，1342-1340)。Fmoc-Me-L-缬氨酸和Fmoc-Me-L-甘氨酸是两个示范性氨基酸BB，用于合成N-单烷基衍生物。用以三乙胺作为碱的偶联试剂DEPC使胺D和氨基酸BB反应提供三肽E。然后用HCl使E的C-末端保护基团脱保护，以提供式F的三肽化合物。
分别在下面的通用步骤A和通用步骤B中概述方案5中所示的说明性DEPC偶联法和PyBrop偶联法。在下面的通用步骤C中概述了通过催化性氢化使Z-保护的胺脱保护的说明性方法。
通用步骤A：用DEPC合成肽。用质子惰性有机溶剂，如二氯甲烷(0.1-0.5 M)稀释N-保护的或N，N-双取代的氨基酸或肽D(1.0当量)和胺BB(1.1当量)。然后加入有机碱如三乙胺或二异丙基乙胺(1.5当量)，然后加入DEPC(1.1当量)。在HPLC或TLC监测下搅拌得到的溶液(优选在氩气下)长达12小时。室温下真空去除溶剂，用例如HPLC或快速柱层析(硅胶柱)纯化粗产物。混合相关馏分，真空下浓缩产生三肽E，真空干燥过夜。
通用步骤B：用PyBrop合成肽。用质子惰性有机溶剂如二氯甲烷或DME稀释任选含有羧基保护基团的氨基酸B(1.0当量)，提供浓度为0.5～1.0mM的溶液，然后加入二异丙基乙胺(1.5当量)。加入一部分固体Fmoc-或Z-保护的氨基酸A(1.1当量)，然后将PyBrop(1.2当量)加入得到的混合物中。用TLC或HPLC监测该反应，之后的操作步骤类似于通用步骤A。
通用步骤C：通过催化性氢化去除Z。在合适的容器如厚壁圆底烧瓶中用乙醇稀释Z-保护的氨基酸或肽C，提供浓度为0.5-1.0mM的溶液。加入10％碳载钯(5-10％w/w)，将反应混合物置于氢气下。用HPLC监测反应进程，通常在1-2小时内完成。通过预先洗涤的硅藻土垫过滤反应混合物，过滤后再用极性有机溶剂如甲醇洗涤硅藻土。真空浓缩洗脱溶液，用有机溶剂优选甲苯稀释得到的残留物。然后在真空下去除有机溶剂，得到脱保护的胺C。
方案6显示用于制备式K的C-末端二肽的方法和用于将式K二肽与式F三肽偶联以制成式Ib药物化合物的方法。
方案6
可用肽化学熟知的缩合剂，如在三乙胺的存在下的DEPC将修饰氨基酸Boc-Dolaproine G(参见例如Pettit，G.R.等Synthesis，1996，719-725)与式H的胺缩合容易地制备二肽K，如方案5所示。
然后，可用通用步骤D将式K二肽与式F的三肽偶联，制成Fmoc-保护的式L药物化合物，然后用通用步骤E使其脱保护，提供式(Ib)药物化合物。
通用步骤D：药物合成。用质子惰性有机溶剂如二氯甲烷稀释二肽K(1.0当量)和三肽F(1当量)的混合物，形成0.1M溶液，然后加入强酸如三氟乙酸(1/2v/v)，在0℃、氮气下搅拌得到的混合物2小时。可用TLC或优选HPLC监测反应。真空下去除溶剂，优选用甲苯使得到的残留物共沸干燥两次。得到的残留物在高真空下干燥12小时，然后用质子惰性有机溶剂如二氯甲烷稀释。加入有机碱如三乙胺或二异丙基乙胺(1.5当量)，然后加入PyBrop(1.2当量)或DEPC(1.2当量)，这取决于残基上的化学官能团。用TLC或HPLC监测反应混合物，完成后，将反应进行后续步骤，与通用步骤A所述相似或相同。
通用步骤E：用二乙胺去除Fmoc。用质子惰性有机溶剂如二氯甲烷稀释Fmoc-保护的药物L，将二乙胺(_v/v)加入得到的溶液中。用TLC或HPLC监测反应进程，一般在2小时内完成。真空浓缩反应混合物，优选用甲苯共沸干燥得到的残留物，然后高真空干燥，得到具有脱保护氨基的药物Ib。
方案7显示了用于制备式(Ib)MMAF衍生物的方法。
方案7
Figure A20048003970601951
用肽化学中熟知的缩合剂，如三乙胺存在下的DEPC将修饰的氨基酸Boc-Dolaproine G(参见例如Pettit，G.R.等Synthesis，1996，719-725)与式M的保护氨基酸缩合容易地制备二肽O，如方案5和6所示。
然后，可用通用步骤D将式O二肽与式F的三肽偶联，制成Fmoc-保护的式P的MMAF化合物，然后可用通用步骤E使其脱保护，提供式(Ib)MMAF药物化合物。
因此，上述方法可用于制备可用于本发明的药物。
4.6.2药物接头的合成
为制备本发明的药物-接头化合物，使药物与接头上的反应位点反应。通常，当间隔单元(-Y-)和拉伸单元(-A-)都存在时，接头可具有以下结构：
Figure A20048003970601952
或者，当没有间隔单元(-Y-)时，接头可具有以下结构：
当拉伸单元(-A-)和间隔单元(-Y-)都不存在时，接头也可具有以下结构：
Figure A20048003970601962
当氨基酸单元(W)和间隔单元(Y)都不存在时，接头也可具有以下结构：
Figure A20048003970601963
通常，合适的接头含有连接于任选的拉伸单元和任选的间隔单元的氨基酸单元。反应位点1在间隔单元末端，反应位点2在拉伸单元末端。如果没有间隔单元，反应位点1在氨基酸单元的C末端。
在本发明的示范性实施方式中，反应位点1能与药物的氮原子反应，反应位点2能与配体上的巯基反应。反应位点1和2能与不同官能团反应。
在本发明的一个方面，反应位点1是
Figure A20048003970601964
在本发明的另一方面，反应位点1是
在本发明的又一方面，反应位点1是对硝基苯基碳酸酯，具有下式：
Figure A20048003970601966
在本发明的一个方面，反应位点2是巯基接受基团。合适的巯基接受基团包括卤代乙酰胺基团，具有下式
Figure A20048003970601967
其中X代表离去基团，优选O-甲磺酰基、O-甲苯磺酰基、-Cl、-Br或-I；或者马来酰亚胺基团，具有下式：
Figure A20048003970601968
有用的接头可从商业来源，如Molecular Biosciences Inc.(Boulder，CO)购得，或按以下方案8-10中所总结的方法制备。
方案8
Figure A20048003970601971
Figure A20048003970601972
其中X是-CH2-或-CH2OCH2-；当X是-CH2-时n是0-10之间的一个整数；或者当X是-CH2OCH2-时n是1-10之间的一个整数。
方案9所示方法在Mitsunobu条件下将马来酰亚胺与甘油混合，制得聚乙二醇马来酰亚胺拉伸单元(参见例如，Walker，M.A.J.Org.Chem.1995，60，5352-5)，然后装入对硝基苯基碳酸酯反应位点基团。
方案9
Figure A20048003970601973
其中E是-CH2-或-CH2OCH2-；e是0-8之间的一个整数；
或者，可制备PEG-马来酰亚胺和PEG-卤代乙酰胺拉伸单元，如Frisch等，Bioconjugate Chem.1996，7，180-186所述。方案10说明了含有马来酰亚胺拉伸基团和任选的对氨基苄基醚自我牺牲型间隔基团的说明性接头单元的通用合成方法。
方案10
Figure A20048003970601981
其中Q是-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-卤素、-硝基或-氰基；m是0-4之间的一个整数；n是0-10之间的一个整数。
可用下述购自Molecular Biosciences(Boulder，CO)的市售中间体、用有机合成的已知技术将有用的拉伸基团掺入到接头中。可通过使以下中间体与氨基酸单元的N-末端反应将式(IIIa)拉伸基团引入接头中，如方案11和12所述：
Figure A20048003970601982
其中n是1-10之间的一个整数，T是-H或-SO3Na；
其中n是0-3之间的一个整数；
Figure A20048003970601984
Figure A20048003970601991
可通过使以下中间体与氨基酸单元的N-末端反应将式(IIIb)拉伸单元引入接头中：
Figure A20048003970601992
其中X是-Br或-I；和
可通过使以下中间体与氨基酸单元的N-末端反应将式(IV)拉伸单元引入接头中：
Figure A20048003970602001
可通过使以下中间体与氨基酸单元的N-末端反应将式(Va)拉伸单元引入接头中：
可根据已知方法合成其它有用的拉伸基团。可按照Jones，D.S.等，TetrahedronLetters，2000，41(10)，1531-1533；和Gilon，C.等，Tetrahedron，1967，23(11)，4441-4447所述方法用N-Boc-羟胺处理卤代烷来制备下式氨氧基拉伸基团。
其中-R17-选自-C1-C10亚烷基-、-C3-C8碳环-、-O-(C1-C8烷基)-、-亚芳基-、-C1-C10亚烷基-亚芳基-、-亚芳基-C1-C10亚烷基-、-C1-C10亚烷基-(C3-C8碳环)-、-(C3-C8碳环)-C1-C10亚烷基-、-C3-C8杂环-、-C1-C10亚烷基-(C3-C8杂环)-、-(C3-C8杂环)-C1-C10亚烷基-、-(CH2CH2O)r-、-(CH2CH2O)r-CH2-；r是1-10之间的一个整数；
可从异氰硫基羧酸氯化物制备下式的异硫氰酸酯拉伸基团，如Angew.Chem.，1975，87(14)：517所述。
其中-R17-如本文所述。
方案11显示了获得含有马来酰亚胺拉伸单元和任选的对氨基苄基自我牺牲型间隔单元的val-cit二肽接头的方法。
方案11
Figure A20048003970602011
其中Q是-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-卤素、-硝基或-氰基；m是0-4之间的一个整数。
方案12说明了含有马来酰亚胺拉伸单元和对氨基苄基自我牺牲型间隔单元的phe-lys(Mtr)二肽接头单元的合成。原材料AD(lys(Mtr))可购自(Bachem，Torrance，CA)，或可根据Dubowchik等Tetrahedron Letters(1997)38：5257-60所述制备。
方案12
Figure A20048003970602021
其中Q是-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-卤素、-硝基或-氰基；m是0-4之间的一个整数。
如方案13所示，接头可与式(Ib)药物化合物的氨基反应形成含有酰胺或氨基甲酸酯基团的药物-接头化合物，将药物单元连接于接头单元。当反应位点1是羧酸基团时，如接头AJ，可用HATU或PyBrop和合适的胺碱进行偶联反应，产生药物-接头化合物AK，其在药物单元和接头单元之间含有酰胺键。当反应位点1是碳酸酯时，如接头AL，可用DMF/吡啶混合物中的HOBt将该接头偶联于药物，而提供药物-接头化合物AM，其在药物单元和接头单元之间含有氨基甲酸酯键。
或者，当反应位点1是良好的离去基团时，如接头AN，可通过亲核取代过程将该接头与药物的氨基偶联，提供在药物单元和接头单元之间具有胺连接(AO)的药物-接头化合物。
方案13中描述了用于将药物与配体连接形成药物-接头化合物的说明性方法，在通用步骤G-H中简述。
方案13
Figure A20048003970602031
通用步骤G：用HATU形成酰胺。用合适的有机溶剂如二氯甲烷稀释药物(Ib)(1.0当量)和含有羧酸反应位点的N-保护的接头(1.0当量)，用HATU(1.5当量)和有机碱，优选吡啶(1.5当量)处理得到的溶液。在惰性气体，优选氩气下搅拌反应混合物6小时，期间用HPLC监测反应混合物。浓缩反应混合物，用HPLC纯化得到的残留物，产生式AK酰胺。
步骤H：用HOBt形成氨基甲酸酪。用质子惰性有机溶剂如DMF稀释含有对硝基苯基碳酸酯反应位点的接头AL(1.1当量)和药物(Ib)(1.O当量)的混合物，提供浓度为50-100mM的溶液，用HOBt(2-0当量)处理得到的溶液，置于惰性气体，优选氩气下。搅拌反应混合物15分钟，然后加入有机碱如吡啶(1/4v/v)，用HPLC监测反应进程。一般在16小时中消耗掉此接头。然后在真空下浓缩反应混合物，用例如HPLC纯化得到的残留物，产生氨基甲酸酯AM。
方案14中简述了制备药物-接头化合物的替代方法。用方案14的方法，将药物连接于没有连接拉伸单元的部分接头单元(如ZA)。这提供了中间体AP，它具有含Fmoc-保护的N-末端氨基酸单元。然后去除Fmoc基团，将得到的胺中间体AQ用PyBrop或DEPC催化的偶联反应连接于拉伸单元。方案14中介绍了含有溴代乙酰胺拉伸单元AR或PEG马来酰亚胺拉伸单元AS的药物-接头化合物的构建。
方案14
其中Q是-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-卤素、-硝基或-氰基；m是0-4之间的一个整数。
方案15中显示了制备含有支链间隔基团的接头单元的方法。
方案15
方案15介绍了含有马来酰亚胺拉伸单元和双(4-羟甲基)苯乙烯(BHMS)单元的val-cit二肽接头的合成。改进了以前文献报道的BHMS中间体(AW)的合成方法(参见Firestone等的国际公开号WO 9813059和Crozet，M.P.；Archaimbault，G.；Vanelle，P.；Nouguier，R.Tetrahedron Lett.(1985)26：5133-5134)，并将其用作原材料，市售的二乙基(4-硝基苄基)膦酸酯(AT)和市售的2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-酮(AU)。可用方案9所述方法从中间体AW制备接头AY和BA。
4.6.3树枝状接头
接头可以是通过分枝状多功能接头部分将一个以上的药物部分共价连接于配体，例如但不限于抗体的树枝类型接头(Sun等(2002)Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters 12：2213-2215；Sun等(2003)Bioorganic & Medicinal Chemistry 11：1761-1768)。树枝状接头可提高药物与抗体，即加载的摩尔比，这关系到药物-接头-配体偶联物的药效。因此，当半胱氨酸工程改造的抗体仅携带一个反应性半胱氨酸巯基时，可通过树枝状接头连接大量药物部分。
以下树枝状接头试剂的示范性实施方式允许多达9个亲核药物部分试剂通过与氯乙基氮芥官能团反应相偶联：
Figure A20048003970602061
4.6.4药物部分与抗体偶联
方案16介绍了每个抗体约含2～4个药物的药物-接头-配体偶联物的制备方法。用还原剂如二硫苏糖醇(DTT)处理抗体，还原一些或全部的半胱氨酸二硫残基，形成高亲核性的半胱氨酸巯基(-CH2SH)。因此，根据Klussman等(2004)，BioconjugateChemistry 15(4)：765-773中第766页的偶联方法，使部分还原的抗体与含有亲电子官能团如马来酰亚胺或α-卤代羰基的药物-接头化合物或接头试剂反应。
方案16
例如，用过量的100mM二硫苏糖醇(DTT)处理抗体如AC10的500mM硼酸钠和500mM氯化钠溶液(pH8.0)。37℃孵育约30分钟后，通过在Sephadex G25树脂上洗脱交换缓冲液，用含有lmM DTPA的PBS洗脱。通过该溶液的280nm吸光度确定还原抗体浓度以及通过与DTNB(Aldrich，Milwaukee，WI)反应和412nm吸光度确定巯基浓度核实巯基/抗体值。在冰上冷却溶于PBS的还原抗体。将已知浓度的溶于乙腈和水的药物接头如MC-val-cit-PAB-MMAE的DMSO溶液加入预冷的还原抗体的PBS溶液中。约1小时后，加入过量马来酰亚胺终止反应，给未反应的抗体巯基加帽。离心超滤浓缩反应混合物，纯化ADC如AC10-MC-vc-PAB-MMAE，并通过G25树脂用PBS溶液洗脱脱盐，在无菌条件下通过0.2μm滤器过滤，冷冻储存。
制备具有各种接头和药物部分MMAE和MMAF的各种抗体-药物偶联物(ADC)。下表是按照实施例27的方法制备，用HPLC和药物加载量试验特征鉴定的一组示范性ADC。
靶(抗原)          ADC                         分离量(mg)         药物/抗体比
0772P             16E12-MC-vc-PAB-MMAE        1.75               4
0772P             11D10-MC-vc-PAB-MMAE        46.8               4.4
0772P             11D10-MC-vc-PAB-MMAF        54.5               3.8
短小蛋白聚糖      短小蛋白聚糖-MC-MMAF        2                  6
短小蛋白聚糖      短小蛋白聚糖-MC-vc-MMAF     2                  6
短小蛋白聚糖      短小蛋白聚糖-MC-vc-PAB-MMAF 1.4                6
CD21              CD21-MC-vc-PAB-MMAE         38.1               4.3
CD21              CD21-MC-vc-PAB-MMAF         43                 4.1
CRIPTO            11F4-MC-vc-PAB-MMAF         6                  4.8
CRIPTO            25G8-MC-vc-PAB-MMAF         7.4                4.7
E16               12G12-MC-vc-PAB-MMAE        2.3                4.6
E16               3B5-MC-vc-PAB-MMAE          2.9                4.6
E16               12B9-MC-vc-PAB-MMAE         1.4                3.8
E16               12B9-MC-vc-PAB-MMAE         5.1                4
E16               12G12-MC-vc-PAB-MMAE        3                  4.6
E16               3B5-MC-vc-PAB-MMAE          4.8                4.1
E16        3B5-MC-vc-PAB-MMAF              24.7    4.4
EphB2R     2H9-MC-vc-PAB-MMAE              29.9    7.1
EphB2R     2H9-MC-fk-PAB-MMAE              25      7.5
EphB2R     2H9-MC-vc-PAB-MMAE              175     4.1
EphB2R     2H9-MC-vc-PAB-MMAF              150     3.8
EphB2R     2H9-MC-vc-PAB-MMAF              120     3.7
EphB2R     2H9-MC-vc-PAB-MMAE              10.7    4.4
IL-20Ra    IL20Ra-fk-MMAE                  26      6.7
IL-20Ra    IL20Ra-vc-MMAE                  27      7.3
EphB2      IL8-MC-vc-PAB-MMAE              251     3.7
MDP        MDP-vc-MMAE                     32
MPF        19C3-vc-MMAE                    1.44    6.5
MPF        7D9-vc-MMAE                     4.3     3.8
MPF        19C3-vc-MMAE                    7.9     3
MPF        7D9-MC-vc-PAB-MMAF              5       4.3
Napi3b     10H1-vc-MMAE                    4.5     4.6
Napi3b     4C9-vc-MMAE                     3.0     5.4
Napi3b     10H1-vc-MMAE                    4.5     4.8
Napi3b     10H1-vc-MMAF                    6.5     4
NCA        3E6-MC-fk-PAB-MMAE              49.6    5.4
NCA        3E6-MC-vc-PAB-MMAE              56.2    6.4
PSCA       PSCA-fk-MMAE                    51.7    8.9
PSCA       PSCA-vc-MMAE                    61.1    8.6
Napi3b     10H1-MC-vc-PAB-MMAE             75      4.2
Napi3b     10H1-MC-vc-PAB-MMAF             95      4.4
Napi3b     10H1-MC-MMAF                    92      4
EphB2R     2H9-MC-vc-PAB-MMAE              79      5
EphB2R     2H9-MC-MMAF                     92      4.9
0772P      11D10(Fc嵌合)-MC-vc-PAB-MMAE    79      4.3
0772P      11D10(Fc嵌合)-MC-vc-PAB-MMAF    70      4.5
0772P      11D10(Fc嵌合)-MC-MMAF           23      4.5
短小蛋白聚糖       6D2-MC-vc-PAB-MMAF           0.3     4.5
短小蛋白聚糖       6D2-MC-MMAF                  0.36    4.5
EphB2R             2H9(Fc嵌合)-MC-vc-PAB-MMAE   1983    4.3
E16                12B9-MC-vc-PAB-MMAE          14.1    4.6
E16                12B9-MC-vc-PAB-MMAF          16.4    4.5
E16                12G12-MC-vc-PAB-MMAE         10.5    4.1
E16                12G12-MC-vc-PAB-MMAF         10.2    3.8
E16                3B5-MC-vc-PAB-MMAE           58.6    3.8
E16                3B5-MC-vc-PAB-MMAF           8       3.1
0772P              11D10(Fc嵌合)-MC-vc-PAB-MMAE 340     3.9
Steap1             (Steap1-92)-MC-vc-PAB-MMAE   3.5     4
Steap1             (Steap1-92)-MC-vc-PAB-MMAF   4.7     4
Steap1             (Steap1-120)-MC-vc-PAB-MMAE  2       4
Steap1             (Steap1-120)-MC-vc-PAB-MMAF  2.3     4
E16                3B5-MC-vc-PAB-MMAF           52.2    4.5
4.7.组合物和给药方法
在其它实施方式中，描述了包含有效量的示范性化合物和/或示范性偶联物和药学上可接受的运载体或介质的组合物。为方便起见，将药物单元和药物-接头化合物称为示范性化合物，而药物-配体偶联物和药物-接头-配体偶联物称为示范性偶联物。这些化合物适用于兽医或人类给药。
本发明组合物可以是给予患者的任何组合物形式。例如，该组合物可以是固体、液体或气体(气雾剂)形式。一般的给药途径包括但不限于：口服、局部、胃肠道外、舌下、直肠、阴道、眼部、肿瘤内和鼻内。胃肠道外给药包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸内注射或输液技术。在一个方面，胃肠道外给予该组合物。在又一方面，静脉内给予示范性化合物和/或示范性偶联物或组合物。
可配制药物组合物，使得在给予患者该组合物后示范性化合物和/或示范性偶联物可被生物利用。组合物可采取单一或多剂量单位的形式，例如，片剂可以是单剂量单位，气雾剂形式的示范性化合物和/或示范性偶联物的容器可容纳多个剂量单位。
用于制备该药物组合物的材料在其用量下应无毒。本领域普通技术人员将明白该药物组合物中活性成分的最佳剂量取决于各种因素。相关因素包括但不限于：动物类型(如人)、示范性化合物或示范性偶联物的具体形式、给药方式和采用的组成。
药学上可接受的运载体可为颗粒状，因此该组合物可以是，例如片剂或粉末形式。运载体是液体时，该组合物可以是，例如口服糖浆或注射液。此外，运载体可以是气态或微粒，以提供用于(例如)吸入给药的气雾剂组合物。
当口服给药时，该组合物优选固体或液体形式，半固体、半液体、悬浮液和凝胶形式也包括在本文所考虑的固体或液体形式中。
作为口服给药的固体组合物，可将该组合物制成粉剂、颗粒剂、压缩片剂、丸剂、胶囊、口香糖、糯米纸囊剂等。这种固体组合物一般含有一种或多种惰性稀释剂。此外，可存在一种或多种以下物质：粘合剂如羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素或明胶；赋形剂如淀粉、乳糖或糊精、崩解剂如藻酸、藻酸钠、原始凝胶(Primogel)、玉米淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotex；助流剂如胶体二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精、调味剂如薄荷、甲基水杨酸或橙味剂；以及着色剂。
当组合物是胶囊，如明胶胶囊形式时，除上述类型的材料外，它还可含有液态运载体如聚乙二醇、环式糊精或脂肪油。
该组合物可以是液体形式，如酏剂、糖浆、溶液、乳液或悬浮剂。液体可用于口服给药或注射递送。当口服给药时，组合物可含有甜味剂、防腐剂、染料/着色剂和味道增强剂中的一种或多种。注射给药的组合物中，也可包含表面活性剂、防腐剂、湿润剂、分散剂、悬浮剂、缓冲液、稳定剂和等渗剂中的一种或多种。
无论是溶液、悬浮液或其它类似形式的液体组合物也可包含一种或多种以下物质：无菌稀释剂如注射用水，盐溶液，优选生理盐水、林格溶液、等渗氯化钠，可用作溶剂或悬浮介质的不挥发性油如合成的甘油单酯或甘油二酯，聚乙二醇，甘油，环式糊精，丙二醇或其它溶剂；抗菌剂如苄基醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲液如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐缓冲液，以及调节张力的物质如氯化钠或右旋糖。可将胃肠道外组合物包装在由玻璃、塑料或其它材料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。生理盐水是示范性辅佐剂。注射组合物优选无菌。
在治疗具体疾病或病症中示范性化合物和/或示范性偶联物的有效量取决于疾病或病症的性质，可用标准临床技术测定有效量。此外，可任选地进行体外或体内试验以帮助鉴定最佳剂量范围。用于组合物的准确剂量也取决于给药途径，和疾病或失调的严重性，应根据医生的判断和各个患者的情况来决定。
该组合物含有有效量的示范性化合物和/或示范性偶联物，以获得合适剂量。此用量一般至少约为该组合物重量0.01％的示范性化合物和/或示范性偶联物。当口服给药时，此用量可约为该组合物重量的0.1％-80％。在一个方面，口服组合物可含有约占该组合物重量4％-50％的示范性化合物和/或示范性偶联物。在又一方面，制备本发明组合物，以使胃肠道外单位剂量含有约0.01重量％-2重量％的示范性化合物和/或示范性偶联物。
对于静脉内给药而言，该组合物可含有每千克动物体重约0.01-100mg的示范性化合物和/或示范性偶联物。在一个方面，该组合物可包含约每千克动物体重1-100mg的示范性化合物和/或示范性偶联物。在另一方面，给药量约为0.1-25mg/kg体重的示范性化合物和/或示范性偶联物。
通常，给予患者的示范性化合物和/或示范性偶联物剂量一般约为0.01mg/kg动物体重-2000mg/kg动物体重。在一个方面，给予患者的剂量约为0.01mg/kg动物体重-10mg/kg动物体重，在另一方面，给予患者的剂量约为0.1mg/kg动物体重-250mg/kg动物体重，在又一方面，给予患者的剂量约为0.1mg/kg动物体重-20mg/kg动物体重，在又一方面，给药剂量约为0.1mg/kg动物体重-10mg/kg动物体重，在又一方面，给药剂量约为1mg/kg动物体重-10mg/kg动物体重。
示范性化合物和/或示范性偶联物或组合物可通过任何方便的途径，例如通过输液或推注给药，通过上皮或粘膜层(如口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)吸收。可以全身或局部给药。已知各种递送系统，如包裹在脂质体、微粒、微胶囊、胶囊等中，它们可用于给予示范性化合物和/或示范性偶联物或组合物。在某些实施方式中，将一种以上的示范性化合物和/或示范性偶联物或组合物给予患者。
在特定实施方式中，可能需要将一种或多种示范性化合物和/或示范性偶联物或组合物局部给予需要治疗的部位。这可通过，例如但不限于：手术期间局部输注；局部施用，如术后与创伤敷料联用；注射；导管方式；栓剂方式；或植入方式(植入物为多孔性、非多孔性或明胶材料，包括膜如硅塑(sialastic)膜或纤维)来实现。在一个实施方式中，可通过直接注射于癌、肿瘤或赘生物或瘤前组织的部位(或之前部位)给药。在另一实施方式中，可通过直接注射于自身免疫病病变部位(或之前部位)给药。
在某些实施方式中，可能需要通过合适途径将一种或多种示范性化合物和/或示范性偶联物或组合物引入中枢神经系统中，这些途径包括心室内和鞘内注射。通过心室内导管，例如连接有储器，如Ommaya储药器的心室内导管有助于心室内注射。
例如也可通过使用吸入器或喷雾器，与促气雾剂一起配制，或通过碳氟化合物或合成肺部表面活性剂灌注进行肺部给药。
在又一实施方式中，示范性化合物和/或示范性偶联物或组合物可以控释系统递送，例如但不限于：使用泵或各种聚合材料。在又一实施方式中，可将控释系统置于示范性化合物和/或示范性偶联物或组合物的靶(如脑)的附近，因而仅需要全身给药剂量的一部分(参见例如Goodson，《控释的医学应用》(Medical Applications ofControlled Release)，同上，第2卷，第115-138页(1984))。可用Langer综述(Science249：1527-1533(1990))中讨论的其它控释系统。
术语“运载体”指稀释剂、辅佐剂或赋形剂，将示范性化合物和/或示范性偶联物与运载体一起给药。这种药物运载体可以是液体，如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的液体，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。运载体可以是盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石粉、角蛋白、胶体氧化硅、尿素等。此外，可使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一个实施方式中，当给予患者时，示范性化合物和/或示范性偶联物或组合物和药学上可接受的运载体无菌。当静脉内给予示范性化合物和/或示范性偶联物时，水是示范性运载体。盐水溶液以及右旋糖和甘油的水溶液也可用作液体运载体，尤其是注射溶液。合适的药物运载体还包括赋形剂如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇等。如果需要，本发明组合物也可含有少量湿润剂或乳化剂，或pH缓冲剂。
本发明组合物可采取溶液，悬液，乳液，片剂，丸剂，微型片剂(pellet)，胶囊，含有液体、粉剂、缓释剂、栓剂、乳剂、气雾剂、喷雾剂、悬浮剂的胶囊形式或其它适合使用的形式。合适的药物运载体的其它例子见E.W.Martin的《雷明顿药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)。
在一个实施方式中，根据常规方法将示范性化合物和/或示范性偶联物配成适合静脉内给予动物，尤其是人的药物组合物。用于静脉内给药的运载体一般是无菌等渗缓冲水溶液。需要时，该组合物也可包含增溶剂。用于静脉内给药的组合物可任选地包含局部麻醉剂如利多卡因，以缓解注射部位的疼痛。通常，在标明活性物质用量的密封容器如安瓿或药囊中以单位剂型单独或混合形式，例如，作为冻干粉末或无水浓缩物提供。当通过输注给予示范性化合物和/或示范性偶联物时，可用，例如含有药物级无菌水或盐水的输液瓶配药。当通过注射给予示范性化合物和/或示范性偶联物时，可提供装有注射用无菌水或盐水的安瓿，以便在给药前混合这些成分。
用于口服递送的组合物可以是例如片剂、锭剂、水性或油性悬液、颗粒、粉剂、乳液、胶囊、糖浆或酏剂形式。口服给药的组合物可含有一种或多种以下任选的物质，例如甜味剂如果糖，阿斯巴甜或糖精；调味剂如薄荷、冬青油或樱桃油；着色剂；和防腐剂，以提供药学可口的制剂。而且，以片剂或丸剂形式给药时，可包衣该组合物以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在延长时间中提供缓释作用。渗透活性驱动化合物周围的选择性通透膜也适用于口服给药的化合物。在这些递送平台中，胶囊周围环境的液体被该驱动化合物吸收而膨胀，通过孔隙释放药物或药物组合物。这些递送平台可提供基本零级动力学的递送模式，与立即释放剂型的峰值模式相反。也可采用延时(释放)材料如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。
该组合物可用于局部给药，此时运载体可以是溶液、乳液、软膏或凝胶基质形式。如果用于透皮给药，该组合物可以是透皮贴剂或离子电渗装置形式。局部剂型可包含浓度约为0.05％-50％w/v(每单位体积组合物中的重量)，另一方面为0.1％-10％w/v的示范性化合物和/或示范性偶联物。
该组合物可用于直肠给药，其形式为，例如在直肠中融化并释放示范性化合物和/或示范性偶联物的栓剂。
该组合物可包含改变固体或液体剂量单位的物理形式的各种材料。例如，该组合物可包含在活性成分周围形成包衣外壳的材料。形成包衣外壳的材料一般是惰性的，可选自例如：糖、虫胶和其它肠溶包衣物质。或者，可将活性成分包装在明胶胶囊中。
该组合物可由气态剂量单位组成，例如，可以是气雾剂形式。术语气雾剂用来指各种系统，从胶体性质系统到由密封包装组成的系统。可通过液化气或压缩气体或通过适合地分散活性成分的泵系统进行递送。
无论是固体、液体或气体形式，本组合物可包括用于治疗癌症、自身免疫病或传染病的药物。
4.8示范性偶联物的治疗用途
示范性化合物和/或示范性偶联物可用于治疗患者的癌症、自身免疫病或传染病。
4.8.1治疗癌症
示范性化合物和/或示范性偶联物可用于抑制肿瘤细胞或癌细胞的增殖，引起肿瘤或癌细胞凋亡，或治疗患者的癌症。因此，可使用各种形式的示范性化合物和/或示范性偶联物治疗动物癌症。可用药物-接头-配体偶联物将药物或药物单元递送到肿瘤细胞或癌细胞中。如果不受限于理论，在一个实施方式中，示范性偶联物的配体单元与癌细胞或肿瘤相关抗原结合或缔合，通过受体介导的胞吞作用使示范性偶联物被肿瘤细胞或癌细胞摄入。可使其与肿瘤细胞或癌细胞的抗原结合，或与肿瘤细胞或癌细胞相关的胞外基质蛋白结合。一旦进入细胞，接头单元中的一个或多个特异性肽序列就受到一种或多种肿瘤细胞或癌细胞相关蛋白酶的水解，导致药物或药物-接头化合物释放。然后，释放的药物或药物-接头化合物在细胞内自由迁移，诱导细胞毒性或细胞抑制活性。在另一实施方式中，示范性偶联物在肿瘤细胞或癌细胞外被切下药物或药物单元后，药物或药物-接头化合物即可透入细胞中。
在一个实施方式中，配体单元与肿瘤细胞或癌细胞结合。
在另一实施方式中，配体单元与肿瘤细胞或癌细胞表面上的肿瘤细胞或癌细胞抗原结合。
在另一实施方式中，配体单元与肿瘤细胞或癌细胞相关的胞外基质蛋白的肿瘤细胞或癌细胞抗原结合。
配体单元对具体肿瘤细胞或癌细胞的特异性对确定哪些肿瘤或癌症能最有效地治疗很重要。例如，具有BR96配体单元的示范性偶联物可用于治疗(BR96)抗原阳性癌，包括肺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌和胰腺癌。含有抗CD30或抗CD40配体单元的示范性偶联物可用于治疗血液恶性肿瘤。
可用示范性偶联物治疗的癌症的其它具体类型包括但不限于表3所列的癌症。
表3
实体瘤，包括但不限于：
纤维肉瘤
粘液肉瘤
脂肪肉瘤
软骨肉瘤
成骨肉瘤
脊索瘤
血管肉瘤
内皮肉瘤
淋巴管肉瘤
淋巴管内皮肉瘤
滑膜瘤
间皮瘤
尤因瘤
平滑肌肉瘤
横纹肌肉瘤
结肠癌
结直肠癌
肾癌
胰腺癌
骨癌
乳腺癌
卵巢癌
前列腺癌
食道癌
胃癌
口腔癌
鼻癌
喉癌
鳞状细胞癌
基底细胞癌
腺癌
汗腺瘤
皮脂腺癌
乳头状癌
乳头状腺癌
囊腺癌
髓样癌
支气管癌
肾细胞癌
肝癌
胆管癌
绒毛膜癌
精原细胞瘤
胚性癌
肾母细胞瘤
宫颈癌
子宫癌
睾丸癌
小细胞肺癌
膀胱癌
肺癌
上皮癌
胶质瘤
成胶质细胞瘤
星形细胞瘤
髓母细胞瘤
颅咽管瘤
室管膜瘤
松果体瘤
成血管细胞瘤
听神经瘤
少突神经胶质瘤
脑脊膜瘤
皮肤癌
黑色素瘤
神经母细胞瘤
视网膜母细胞瘤
血液癌症，包括但不限于：
急性淋巴母细胞白血病“ALL”
急性淋巴母细胞B-细胞白血病
急性淋巴母细胞T-细胞白血病
急性髓母细胞白血病“AML”
急性前髓细胞白血病“APL”
急性单核母细胞白血病
急性红白血病
急性原巨核细胞白血病
急性骨髓单核细胞白血病
急性非淋巴细胞白血病
急性不分化性白血病
慢性髓细胞白血病“CML”
慢性淋巴细胞白血病“CLL”
毛细胞白血病
多发性骨髓瘤
急性和慢性白血病：
淋巴母细胞性
骨髓性
淋巴细胞性
髓细胞白血病
淋巴瘤：
霍奇金病
非霍奇金淋巴瘤
多发性骨髓瘤
瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症
重链病
真性红细胞增多症
示范性偶联物提供偶联物特异性靶向肿瘤或癌症，从而降低了这些化合物的全身毒性。接头单元稳定了血液中的示范性偶联物，但它在细胞中可被肿瘤特异性蛋白酶切割，而释放药物。
4.8.2癌症的多手段治疗
可给予示范性偶联物和/或示范性化合物来治疗或预防癌症，包括但不限于：肿瘤、转移或特征为细胞生长失控的其它疾病或失调。
在其它实施方式中，提供了治疗或预防癌症的方法，该方法包括将有效量的示范性偶联物和化疗药给予需要的患者。在一个实施方式中，化疗药是用于治疗未发现是难治癌症的药物。在另一实施方式中，化疗药是用于治疗已发现是难治癌症的药物。可将示范性偶联物给予也用外科手术治疗的癌症患者。
在一个实施方式中，其它治疗方法是放疗。
在特定实施方式中，示范性偶联物与化疗药或与放疗一起给予。在另一特定实施方式中，在给予示范性偶联物之前或之后，在给予示范性偶联物之前或之后(在一个方面)至少1小时、5小时、12小时、1天、1周、1月，在另一方面是几个月(如长达三个月)后给予化疗药或放疗。
可经一系列步骤给予化疗药。可给予表4中所列的任何一种化疗药或组合。关于放疗，根据待治疗癌症类型使用放疗方案。例如但不限于，给予X-射线辐射；具体是高能兆伏级(辐射能量大于1MeV)用于深部肿瘤，电子束和中电压X-射线辐射可用于皮肤癌。也可给予发射γ-射线的放射性同位素，如镭、钴和其它元素的放射性同位素。
此外，提供用示范性化合物和/或示范性偶联物治疗癌症的方法，作为在证明或可证明化疗或放疗毒性太高，如对所治疗对象产生不可接受的或不能承受的副作用时，化疗或放疗的替代疗法。可任选地用另一种癌症治疗方法如手术、放疗或化疗治疗动物，这取决于发现哪种治疗是可接受和可承受的。
示范性化合物和/或示范性偶联物也可以体外或离体方式使用，如用于治疗某些癌症，包括但不限于：白血病和淋巴瘤，这种治疗包括自身干细胞移植。方法包括收集动物的自身造血于细胞和清除所有癌细胞等多步过程，然后，给予高剂量的示范性化合物和/或示范性偶联物(伴随或不伴随高剂量放疗)根除残留的剩余骨髓细胞群，将干细胞移植物输注回动物。然后在骨髓功能恢复和动物复原时提供支持性护理。
4.8.3癌症的多种药物治疗
公开了治疗癌症的方法，该方法包括将有效量的示范性偶联物和另一抗癌治疗制剂给予需要它的患者。合适的抗癌药包括但不限于：甲氨蝶呤、紫杉醇、L-天冬酰胺酶、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、顺铂、卡铂、丝裂霉素、达卡巴嗪、丙卡巴肼、拓扑替康、氮芥、环磷酰胺、依托泊甙、5-氟尿嘧啶、BCNU、伊立替康、喜树碱、博来霉素、多柔比星、黄胆素、道诺霉素、放线菌素d、普卡霉素、米托蒽醌、天冬酰胺酶、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇和多西他赛。在一个方面，抗癌剂包括但不限于：表4所列药物。
表4
    烷化剂
    氮芥：   环磷酰胺异环磷酰胺曲磷胺苯丁酸氮芥美法仑
    亚硝基脲：   卡莫司汀(BCNU)洛莫司汀(CCNU)
    烷基磺酸酯   白消安曲奥舒凡
    三氮烯：   达卡巴嗪(decarbazine)
    含铂化合物：   顺铂卡铂
    植物碱
    长春花属生物碱：   长春新碱长春碱长春地辛长春瑞滨
    类紫杉醇：   紫杉醇多西他赛(docetaxol)
    DNA拓扑异构酶抑制剂
    表鬼臼毒素(Epipodophyllin)：   依托泊甙替尼泊苷拓扑替康9-氨基喜树碱
    喜树碱克立那托
    丝裂霉素：     丝裂霉素C
    抗代谢剂
    抗叶酸剂：
    DHFR抑制剂：     甲氨蝶呤三甲曲沙
    IMP脱氢酶抑制剂：     霉酚酸噻唑呋林利巴韦林EICAR
    核糖核酸还原酶抑制剂：     羟基脲去铁胺
    嘧啶类似物：
    尿嘧啶类似物     5-氟尿嘧啶
    5-氟去氧尿苷(fluxuridine)去氧氟尿苷(doxifluridine)ratitrexed
    胞嘧啶类似物     阿糖胞苷(ara C)胞嘧啶阿拉伯糖苷氟达拉滨
    嘌呤类似物：     巯基嘌呤硫鸟嘌呤
    激素疗法：
    受体拮抗剂：
    抗雌激素剂     他莫昔芬雷洛昔芬甲地孕酮
    LHRH激动剂：     戈舍瑞林乙酸亮丙瑞林
    抗雄激素剂：     氟他胺比卡鲁胺
    类视黄醇/Deltoids
    维生素D3类似物：     EB1089CB1093KH1060
    光动力疗法：     vertoporfin(BPD-MA)酞菁染料光敏剂Pc4去甲氧基-竹红菌甲素(2BA-2-DMHA)
    细胞因子：     干扰素-α
    干扰素-γ肿瘤坏死因子
    其它：     吉西他滨VelcadeRevamidThalamid
    Isoprenylation抑制剂：     洛伐他汀
    多巴胺能神经毒素：     1-甲基-4-苯基吡啶盐离子
    细胞周期抑制剂：     星孢素
    放线菌素：     放线菌素D
    放线菌素d
    博来霉素：     博来霉素A2博来霉素B2培洛霉素
    蒽环类抗生素：     柔红霉素多柔比星伊达比星表柔比星吡柔比星佐柔比星mtoxantrone
    MDR抑制剂：     维拉帕米
    Ca2+ATP酶抑制剂：     thapsigargin
4.8.4自身免疫病的治疗
示范性偶联物可用于杀伤产生自身免疫病的细胞或抑制其复制或治疗自身免疫病。因此，示范性偶联物可以各种形式用于治疗患者的自身免疫病。药物-接头-配体偶联物可用于将药物递送给靶细胞。如果不受限于理论，在一个实施方式中，药物-接头-配体偶联物与靶细胞表面上的抗原结合，然后，通过受体介导的胞吞作用将示范性偶联物摄入靶细胞。一旦进入细胞，接头单元内一个或多个特定肽序列被酶解或水解切割，导致药物释放。然后，释放的药物在胞质中自由迁移，诱导细胞毒性或细胞抑制活性。在另一实施方式中，示范性偶联物在靶细胞外被切下药物，然后药物穿透入细胞。
在一个实施方式中，配体单元与自身免疫性抗原结合。在一个方面，该抗原位于参与自身免疫病的细胞表面上。
在另一实施方式中，配体单元与细胞表面上的自身免疫性抗原结合。
在一个实施方式中，配体与自身免疫病相关的活化淋巴细胞结合。
在又一实施方式中，示范性偶联物杀伤或抑制产生与具体自身免疫病相关的自身免疫性抗体的细胞增殖。
可用示范性偶联物治疗的自身免疫病的具体类型包括但不限于：Th2淋巴细胞相关疾病(如特应性皮炎、特应性哮喘、鼻结膜炎、变应性鼻炎、Omenn综合征、全身性硬化和移植物抗宿主病)；Th1淋巴细胞相关疾病(如类风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、斯耶格伦综合征、桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、原发性胆汁性肝硬化、韦格纳肉芽肿病和结核病)；活化B淋巴细胞相关疾病(如系统性红斑狼疮、肺出血-肾炎综合征、类风湿性关节炎和I型糖尿病)；以及表5所述疾病。
表5
活动性慢性肝炎
阿狄森病
变态性肺泡炎
变态性反应
变态性鼻炎
阿尔波特综合征
过敏性反应
强直性脊柱炎
抗磷脂综合征
关节炎
蛔虫病
黑霉菌病
特应性变态反应
特应性皮炎
特应性鼻炎
贝切特病
鸟爱好者肺
支气管哮喘
卡普兰综合征
心肌病
乳糜泻
恰加斯病
慢性肾小球肾炎
寇甘综合征
冷凝集素病
先天性风疹感染
CREST综合征
克罗恩氏病
冷球蛋白血症
库兴综合征
皮肌炎
盘状狼疮
德雷斯勒综合征
伊-朗综合征
艾柯病毒感染
脑脊髓炎
内分泌性眼病
爱波斯坦-巴尔病毒感染
马肺气肿病(Equine Heaves)
红斑病
伊凡斯综合征
费尔提综合征
纤维肌痛
富克斯睫状体炎
胃萎缩
胃肠道变态反应
巨细胞动脉炎
肾小球肾炎
肺出血-肾炎综合征
移植物抗宿主病
格雷夫斯病
Guillain-Barre病
桥本甲状腺炎
溶血性贫血
亨诺-许兰紫癜
特发性肾上腺萎缩
特发性肺纤维化(Pulmonary Fibritis)
IgA肾病
炎性肠病
胰岛素依赖性糖尿病
青少年关节炎
青少年糖尿病(I型)
朗-伊综合征
蹄叶炎
扁平苔藓
狼疮样肝炎
狼疮
淋巴细胞减少
梅尼埃病
混合型结缔组织病
多发性硬化
重症肌无力
恶性贫血
多腺体综合征
早老性痴呆
原发性丙种球蛋白缺乏症
原发性胆汁性肝硬化
牛皮癣
牛皮癣性关节炎
雷诺氏现象
习惯性流产
莱特尔综合征
风湿热
类风湿性关节炎
Sampter综合征
血吸虫病
施密特综合征
硬皮病
许曼综合征
斯耶格伦综合征
全身肌强直综合征
交感性眼炎
系统性红斑狼疮
高安动脉炎
颞动脉炎
甲状腺炎
血小板减少
甲状腺毒症
中毒性表皮坏死松解症
B型胰岛素抗性
I型糖尿病
溃疡性结肠炎
葡萄膜炎
白斑病
瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症
韦格纳肉芽肿病
4.8.5自身免疫病的多种药物治疗
也公开了治疗自身免疫病的方法，该方法包括将有效量的示范性偶联物和已知用于治疗自身免疫病的另一种治疗制剂给予需要的患者。在一个实施方式中，抗自身免疫病药包括但不限于表6所列药物。
表6
环孢菌素
环孢菌素A
麦考酚酸吗乙酯
西罗莫司
他克莫司
enanercept
氯泼尼松
硫唑嘌呤
甲氨蝶呤环磷酰胺
氯泼尼松
氨基己酸
氯喹
羟化氯喹
氢化可的松
地塞米松
苯丁酸氮芥
DHEA
达那唑
溴麦角环肽
美洛昔康
英夫利昔单抗
4.8.6传染病的治疗
示范性偶联物可用于杀伤或抑制产生传染病的细胞增殖或治疗传染病。因此，示范性偶联物可以各种形式用于治疗患者的传染病。药物-接头-配体偶联物可用于将药物递送给靶细胞。在一个实施方式中，配体单元能与传染病细胞结合。
在一个实施方式中，该偶联物杀伤产生具体传染病的细胞或抑制其增殖。
可用示范性偶联物治疗的传染病的具体类型包括但不限于表7所述疾病。
表7
细菌病：
白喉
百日咳
神秘菌血症
尿路感染
胃肠炎
蜂窝织炎
会厌炎
气管炎
腺样肥大
咽后脓肿
脓疱病
臁疮
肺炎
心内膜炎
脓毒性关节炎
肺炎球菌
腹膜炎
菌血症(Bactermia)
脑膜炎
急性化脓性脑膜炎
尿道炎
子宫颈炎
直肠炎
咽炎
输卵管炎
附睾炎
淋病
梅毒
李斯特氏菌病
炭疽病
诺卡菌病
沙门氏菌病
伤寒
痢疾
结膜炎
窦炎
普鲁氏菌病
兔热病(Tullaremia)
霍乱
黑死病
破伤风
坏死性肠炎
放线菌病
混合型厌氧性感染
梅毒
回归热
钩端螺旋体病
莱姆病
鼠咬热
结核病
淋巴结炎
麻风病
衣原体
衣原体肺炎
沙眼
包涵体性结膜炎
全身性真菌病：
组织胞浆菌病
球孢子菌病
芽生菌病
孢子丝菌病
隐球酵母病
全身性念珠菌病
曲霉病
毛霉菌病
足分支菌病
广色霉菌病
立克次氏体病：
斑疹伤寒
洛矶山斑疹热
埃里希体病
东方蜱传播的立克次氏体病
立克次氏体痘
昆士兰热
巴尔通体病
寄生虫病：
疟疾
巴倍斯焦虫病
非洲昏睡病
恰加斯病
利什曼病
杜姆杜马病
弓形体病
脑膜脑炎
角膜炎
阿米巴病
贾第虫病
隐孢子虫病
等孢球虫病
无孢子虫病
微孢子虫病
蛔虫病
鞭虫感染
钩虫感染
蛲虫感染
眼幼虫迁移性匍行疹
旋毛虫病
麦地那龙线虫病
淋巴丝虫病
罗阿丝虫病
盘尾丝虫病
犬心虫病
血吸虫病
游泳者痒病(Swimmer’s Itch)
东方肺吸虫
东方肝吸虫
肝片吸虫病
姜片虫病
后睾吸虫病
绦虫感染
包虫病
泡状棘球蚴病
病毒病：
麻疹
亚急性硬化性全脑炎
感冒
腮腺炎
风疹
玫瑰疹
传染性红斑
水痘
呼吸道合胞病毒感染
哮吼
细支气管炎
传染性单核细胞增多症
脊髓灰质炎
疱疹性咽峡炎
手足口病
博恩霍尔姆病
生殖器疱疹
生殖器疣
无菌性脑膜炎
心肌炎
心包炎
胃肠炎
获得性免疫缺陷综合征(AIDS)
人免疫缺陷病毒(HIV)
雷耶综合征
川畸综合征
流行性感冒
支气管炎
病毒“游走性”肺炎(Viral“Walking”Pneumonia)
急性发热性呼吸系统疾病
急性咽结膜热
流行性角膜结膜炎
单纯疱疹病毒1(HSV-1)
单纯疱疹病毒2(HSV-2)
带状疱疹
细胞肥大包涵体病
狂犬病
进行性多灶性白质脑病
库鲁病
致命的家族性失眠症
克罗伊茨费尔特-雅各病
Gerstmann-Straussler-Scheinker病
热带痉挛性下肢轻瘫
西方马脑炎
加利福尼亚脑炎
圣路易脑炎
黄热病
登革热
淋巴细胞性脉络丛脑膜炎
拉沙热
出血热
汉特病毒(Hantvirus)肺综合征
马尔堡病毒感染
埃博拉病毒感染
天花
4.8.7传染病的多种药物治疗
本文公开了治疗传染病的方法，该方法包括将示范性偶联物和作为抗传染病药的另一治疗制剂给予需要的患者。在一个实施方式中，抗传染病药是但不限于：表8所列药物。
表8
β-内酰胺抗生素类：
青霉素G
青霉素V
氯唑西林
双氯西林
甲氧西林
萘夫西林
苯唑西林
氨苄西林
阿莫西林
巴氨西林
阿洛西林
羧苄西林
美洛西林
哌拉西林
替卡西林
氨基糖苷类：
阿米卡星
庆大霉素
卡那霉素
新霉素
奈替米星
链霉素
妥布霉素
大环内酯类：
阿奇毒素
克拉霉素
红霉素
林可霉素
克林霉素
四环素类：
地美环素
多西环素
米诺环素
土霉素
四环素
喹诺酮类：
西诺沙星
萘啶酸
氟喹诺酮类：
环丙沙星
依诺沙星
格帕沙星
左氧氟沙星
洛美沙星
诺氟沙星
氧氟沙星
司帕沙星
曲伐沙星
多肽类：
杆菌肽
多粘菌素E
多粘菌素B
磺胺类：
硫代异噁唑
磺胺甲基异噁唑
磺胺嘧啶
磺胺甲二唑
硫代乙酰胺
其它抗菌药：
甲氧苄啶
磺胺甲二唑(Sulfamethazole)
氯霉素
去甲万古霉素
异甲硝唑
奎奴普丁
达福普汀
利福平
大观霉素
呋喃妥因
抗病毒药：
通用抗病毒药：
碘苷(Idoxuradine)
阿糖腺苷
曲氟尿苷
阿昔洛韦
泛昔洛韦(Famcicyclovir)
喷昔洛韦(Pencicyclovir)
伐昔洛韦(Valacyclovir)
更昔洛韦(Gancicyclovir)
膦甲酸
利巴韦林
金刚烷胺
金刚乙胺
西多福韦
反义寡核苷酸
免疫球蛋白
干扰素
用于HIV感染的药物
替诺福韦
Emtricitabine
齐多夫定
去羟肌苷
扎西他滨
司他夫定
拉米夫定
奈韦拉平
地拉韦啶
沙奎那韦
利托那韦
茚地那韦
奈非那韦
5.实施例
实施例1-化合物AB的制备
用DMF(120mL，0.2M)稀释Fmoc-val-cit-PAB-OH(14.61g，24.3mmol，1.0当量，Firestone等的美国专利号6214345)，将二乙胺(60mL)加入此溶液中。用HPLC监测此反应，发现在2小时内完成。浓缩反应混合物，超声处理10分钟时用乙酸乙酯(大约100mL)沉淀得到的残留物。加入醚(200mL)，再将沉淀超声处理5分钟。不要搅拌，让溶液静置30分钟，然后过滤，在高真空下干燥，产生Val-cit-PAB-OH，无需进一步纯化即可用于下一步骤。产率：8.84g(96％)。用DMF(110mL)稀释Val-cit-PAB-OH(8.0g，21mmol)，用MC-Osu处理得到的溶液(Willner等，(1993)Bioconjugate Chem.4：521；6.5g，21mmol，1.0当量)。根据HPLC，反应在2小时后完成。浓缩反应混合物，用乙酸乙酯(50mL)沉淀得到的油。超声处理15分钟后，加入醚(400mL)，再超声处理混合物，直到所有大颗粒被打碎。然后过滤溶液，干燥固体，得到灰白色固体中间体。产率：11.63g(96％)；ES-MSm/z 757.9[M-H]
用DMF(120mL，0.2M)稀释Fmoc-val-cit-PAB-OH(14.61g，24.3mmol，1.0当量，美国专利号6214345，授予Firestone等)，将二乙胺(60mL)加入此溶液中。用HPLC监测此反应，发现在2小时内完成。浓缩反应混合物，超声处理10分钟时用乙酸乙酯(大约100mL)沉淀得到的残留物。加入醚(200mL)，再将沉淀超声处理5分钟。不要搅拌，让溶液静置30分钟，然后过滤，在高真空下干燥，产生Val-cit-PAB-OH，无需进一步纯化即可用于下一步骤。产率：8.84g(96％)。用DMF(110mL)稀释Val-cit-PAB-OH(8.0g，21mmol)，用MC-Osu处理得到的溶液(Willner等，(1993)Bioconjugate Chem.4：521；6.5g，21mmol，1.0当量)。根据HPLC，反应在2小时后完成。浓缩反应混合物，用乙酸乙酯(50mL)沉淀得到的油。超声处理15分钟后，加入醚(400mL)，再超声处理混合物，直到所有大颗粒被打碎。然后过滤溶液，干燥固体，得到灰白色固体中间体。产率：11.63g(96％)；ES-MSm/z 757.9[M-H]。
用DMF(120mL，0.12M)稀释灰白色固体中间体(8.0g，14.0mmol)，将双(4-硝基苯基)碳酸酯(8.5g，28.0mmol，2.0当量)和DIEA(3.66mL，21.0mmol，1.5当量)加入得到的溶液中。根据HPLC，该反应在1小时内完成。浓缩反应混合物，产生用EtOAc沉淀的油状物，然后用EtOAc(约25mL)研磨。再用醚(约200mL)沉淀溶质，研磨15分钟。过滤固体，在高真空下干燥，产生化合物AB，根据HPLC其纯度为93％，无需进一步纯化即可用于下一步骤。产率：9.7g(94％)。
实施例2-制备化合物1
用二氯甲烷(3mL)稀释苯丙氨酸叔丁酯盐酸盐(868mg，3mmol)、N-Boc-Dolaproine(668mg，1当量)、DEPC(820μL，1.5当量)和DIEA(1.2mL)。室温(约28摄氏度)2小时后，用二氯甲烷(20mL)稀释反应混合物，用NaHCO3饱和水溶液(2×10mL)、NaCl饱和水溶液(2×10mL)依次洗涤。分离并浓缩有机层。将得到的残留物重悬于乙酸乙酯，通过乙酸乙酯快速层析纯化。混合并浓缩相关馏分，产生二肽，为白色固体：684mg(46％)。ES-MSm/z491.3[M+H]+。
对于在叔丁酯存在下选择性Boc切割，用二噁烷(2mL)稀释上述二肽(500mg，1.28mmol)。加入4M HCl/二噁烷(960μL，3当量)，室温搅拌反应混合物过夜。RP-HPLC观察到BOC脱保护几乎完全，叔丁酯被切割的量最小。在冰浴上冷却混合物，加入三乙胺(500μL)。10分钟后，从冰浴中取出混合物，用二氯甲烷(20mL)稀释，用NaHCO3饱和水溶液(2×10mL)、NaCl饱和水溶液(2×10mL)依次洗涤。浓缩有机层，产生黄色泡沫：287mg(57％)。无需进一步纯化即可使用该中间体。
在室温下用TFA(3mL)、二氯甲烷(3mL)处理三肽Fmoc-Meval-val-dil-O-t-Bu(其制备如WO 02/088172，题为“五肽化合物及其相关用途”(Pentapeptide Compounds andUses Related Thereto)所述；0.73mmol)2小时。浓缩混合物至干燥，残留物与甲苯(3×20mL)共蒸发，在真空下干燥过夜。用二氯甲烷(5mL)稀释残留物，加入该脱保护的二肽(287mg，0.73mmol)，然后加入DIEA(550μL，4当量)，DEPC(201μL，1.1当量)。室温两小时后，用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物，用10％柠檬酸水溶液(2×20mL)、NaHCO3饱和水溶液(2×10mL)、NaCl饱和水溶液(10mL)依次洗涤。分离并浓缩有机层。将得到的残留物重悬于乙酸乙酯，通过乙酸乙酯快速层析纯化。混合并浓缩相关馏分，产生Fmoc-Meval-val-dil-dap-phe-O-t-Bu，为白色固体：533mg(71％)。Rf0.4(EtOAc)。ES-MSm/z1010.6[M+H]+。
用二氯甲烷(3mL)、二乙胺(1mL)稀释该产物(200mg，0.2mmol)。室温搅拌反应混合物过夜。去除溶剂，产生油状物，用硅胶快速层析以分步梯度的0-10％MeOH二氯甲烷溶液纯化，产生化合物1，为白色固体：137mg(87％)。Rf0.3(10％MeOH/CH2Cl2)。ES-MSm/z788.6[M+H]+。
实施例3-制备化合物2
通过4M HCl/二噁烷(4ml)室温处理7小时由化合物1(30mg，0.038mmol)制备化合物2。去除溶剂，真空干燥残留物过夜。产生化合物2，为吸湿性白色固体：35mg(120％，以盐酸盐计算)。ES-MSm/z732.56[M+H]+。
实施例4-制备化合物3
在室温下用4M HCl/二噁烷(4ml)处理Fmoc-Meval-val-dil-dap-phe-O-t-Bu(实施例2，50mg)16小时。去除溶剂，真空干燥残留物过夜。产生50mg吸湿性白色固体中间体。
用二氯甲烷(1mL)稀释该白色固体中间体(20mg，0.02mmol)；加入DEPC(5μL，0.03mmol，1.5当量)，然后加入DIEA(11μL，0.06mmol，3当量)，和叔丁胺(3.2μL，0.03mmol，1.5当量)。室温2小时后，RP-HPLC发现该反应未完成。加入更多DEPC(10μL)和叔丁胺(5μL)，再搅拌反应4小时。用二氯甲烷(15mL)稀释反应混合物，用水(5mL)、0.1M HCl水溶液(10mL)、NaCl饱和水溶液(10mL)依次洗涤。分离并浓缩有机层。用二氯甲烷稀释得到的残留物，通过快速层析以分步梯度的0-5％MeOH二氯甲烷溶液纯化。混合并浓缩相关馏分，产生Fmoc保护的中间体，为白色固体：7.3mg(36％)。Rf 0.75(10％MeOH/CH2Cl2)。
在室温下，用二氯甲烷(0.5mL)稀释Fmoc保护的中间体，并用二乙胺(0.5mL)处理3小时。浓缩反应混合物至干燥。用硅胶快速层析以分步梯度的0-10％MeOH二氯甲烷溶液分离产物，产生化合物3，为白色固体：4mg(70％)。Rf0.2(10％MeOH/CH2Cl2)。ES-MSm/z 787[M+H]+，809[M+Na]+。
实施例5-制备化合物4
Figure A20048003970602392
用二氯甲烷(5mL)稀释Boc-L-苯丙氨酸(265mg，1mmol，1当量)和三甘醇单甲基醚(164μL，1mmol，1当量)。然后加入DCC(412mg，2mmol，2当量)，再加入DMAP(10mg)。室温搅拌反应混合物过夜。滤除沉淀。真空下去除溶剂，用乙酸乙酯稀释残留物，用乙酸乙酯硅胶快速层析纯化。拉出含有产物的馏分，浓缩，真空干燥产生白色固体：377mg(91％)。Rf0.5(EtOAc)。ES-MSm/z 434[M+Na]+。
用二噁烷(10mL)和4M HCl/二噁烷(6mL)室温下处理上述材料6小时去除Boc保护基团。真空去除溶剂，真空干燥残留物，产生白色固体。
用二氯甲烷(3mL)稀释三甘醇单甲基醚苯甲酸酯的盐酸盐(236mg，0.458mmol，1当量)和N-Boc-Dolaproine(158mg，0.55mmol，1.2当量)。将DEPC(125μL，1.5当量)加入混合物，然后加入DIEA(250μL，3当量)。室温2小时后，用乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，用NaHCO3饱和水溶液(2×10mL)、10％柠檬酸水溶液(2×10mL)、NaCl饱和水溶液(10mL)依次洗涤。分离并浓缩有机层。将得到的残留物重悬于乙酸乙酯，通过乙酸乙酯硅胶快速层析纯化。混合并浓缩相关馏分，产生白色泡沫中间体：131mg(50％)。Rf0.25(EtOAc)。ES-MSm/z581.3[M+H]+。
在二氯甲烷(2mL)、TFA(0.5mL)中室温2小时完成Boc脱保护。真空去除溶剂，残留物与甲苯(3×25mL)共蒸发，然后真空干燥产生138mg二肽TFA盐。
用二氯甲烷(2mL)稀释Fmoc-Meval-val-dil-OH(实施例2，147 mg，0.23mmol，1当量)和二肽TFA盐(138mg)。将DEPC(63μL，1.5当量)加入混合物中，然后加入DIEA(160μL，4当量)。室温2小时后，用二氯甲烷(30mL)稀释反应混合物，用10％柠檬酸水溶液(2×20mL)，NaCl饱和水溶液(20mL)依次洗涤。分离并浓缩有机层。将得到的残留物重悬于二氯甲烷，通过硅胶快速层析以分步梯度的0-5％MeOH二氯甲烷溶液纯化。混合并浓缩相关馏分，产生白色泡沫：205mg(81％)。Rf0.4(10％MeOH/CH2Cl2)。ES-MSm/z1100.6[M+H]+，1122.4[M+Na]+。
通过用二乙胺(2mL)的二氯甲烷(6mL)溶液处理去除Fmoc保护基团。室温6小时后，真空去除溶剂，用硅胶快速层析以分步梯度的0-10％MeOH二氯甲烷溶液分离产物。混合并浓缩相关馏分。从二氯甲烷/己烷1∶1中蒸发后，获得化合物4，为白色泡沫：133mg(80％)。Rf0.15(10％MeOH/CH2Cl2)。ES-MSm/z878.6[M+H]+。
实施例6-制备化合物5
Figure A20048003970602401
将Fmoc-Meval-val-dil-OH(实施例2，0.50g，0.78mmol)和dap-phe-OMe·HCl(0.3g，0.78mmol，根据Pettit，G.R.等Anti-Cancer Drug Design 1998，13，243-277制备)溶解于CH2Cl2(10mL)，然后加入二异丙基乙胺(0.30mL，1.71mmol，2.2当量)。加入DEPC(0.20mL，1.17，1.5当量)，将反应物置于Ar中。根据HPLC，反应在1小时内完成。将混合物浓缩成油状物，用SiO2层析(300×25mm柱)纯化，用100％EtOAc洗脱。分离得到产物，为白色泡沫状固体。产率：0.65g(87％)。ES-MSm/z968.35[M+H]+，991.34[M+Na]+；UVλmax215，265nm。
用二乙胺(2mL)处理Fmoc保护肽(0.14g，0.14mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，将反应物置于室温下2小时。将根据HPLC监测完成的反应浓缩为油状物，溶解于2mL DMSO中，注入制备型HPLC中(C12-RP柱，5μ，100_，以10-100％线性梯度的MeCN水溶液(含有0.1％TFA)洗脱40分钟，然后以100％溶液洗脱20分钟，流速为25mL/分钟)。蒸发含有产物的馏分，产生三氟乙酸盐白色粉末。产率：0.126g(98％)。Rf0.28(100％EtOAc)；ES-MSm/z746.59[M+H]+，768.51[M+Na]+；UVλmax215nm。
实施例7-制备化合物6
Figure A20048003970602411
将化合物5的三氟乙酸盐(0.11g，0.13mmol)、化合物AB(0.103g，0.14mmol，1.1当量)和HOBt(3.4mg，26μmol，0.2当量)悬浮于DMF/比啶(分别为2mL/0.5mL)中。加入二异丙基乙胺(22.5μL，0.13mmol，1.0当量)，在氩气下搅拌黄色溶液。3小时后，再加入1.0当量DIEA。24小时后，反应混合物中包含0.5当量活化接头。总共40小时后，反应完成。蒸发反应物，溶解于DMSO中，注入制备型HPLC(C12-RP柱，5μ，100_，以10-100％线性梯度的MeCN水溶液(含有0.1％TFA)洗脱40分钟，然后以100％溶液洗脱20分钟，流速为50mL/分钟)中。蒸发所需馏分，产生黄色油状产物。加入二氯甲烷(约2mL)和过量醚，产生白色沉淀化合物6，过滤并干燥。产率：90mg(52％)。ES-MSm/z1344.32[M+H]+，1366.29[M+Na]+；UVλmax215，248nm。
实施例8-制备化合物7
用DMF(1.5mL)稀释化合物4(133mg，0.15mmol，1当量)、化合物AB(123mg，0.167mmol，1.1当量)和HOBt(4mg，0.2当量)。2分钟后，加入吡啶(5mL)，用RP-HPLC监测反应。显示反应在18小时内完成。用二氯甲烷(20mL)稀释反应混合物，用10％柠檬酸水溶液(2×10mL)、水(10mL)、NaCl饱和水溶液(10mL)依次洗涤。分离并浓缩有机层。将得到的残留物重悬于二氯甲烷，通过硅胶快速层析以分步梯度的0-10％MeOH二氯甲烷溶液纯化。混合并浓缩相关馏分，产生化合物7，为白色泡沫：46mg(21％)。Rf0.15(10％MeOH/CH2Cl2)。ES-MSm/z1476.94[M+H]+。
实施例9-制备MC-Val-Cit-PAB-MMAF叔丁酯8
Figure A20048003970602422
在氩气下将化合物1(83mg，0.11mmol)、化合物AB(85mg，0.12mmol，1.1当量)和HOBt(2.8mg，21μmol，0.2当量)溶解于无水DMF(1.5mL)和吡啶(0.3mL)中。30小时后，通过HPLC发现该反应基本完成。蒸发混合物，溶解于最小量的DMSO中，用制备型HPLC(C12-RP柱，5μ，100_，以10-100％线性梯度的MeCN水溶液(含有0.1％TFA)洗脱40分钟，然后以100％溶液洗脱20分钟，流速为25mL/分钟)纯化，产生化合物8，为白色固体。产率：103mg(71％)。ES-MSm/z1387.06[M+H]+，1409.04[M+Na]+；UVλmax205，248nm。
实施例10-制备MC-val-cit-PAB-MMAF9
将化合物8(45mg，32μmol)悬浮在二氯甲烷(6mL)中，然后加入TFA(3mL)。得到的溶液静置2小时。真空浓缩反应混合物，用制备型HPLC(C12-RP柱，5μ，100_，以10-100％线性梯度的MeCN水溶液(含有0.1％TFA)洗脱40分钟，然后以100％溶液洗脱20分钟，流速为25mL/分钟)纯化。浓缩所需馏分，获得马来酰亚氨基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对羟甲基氨基苯-MMAF(MC-val-cit-PAB-MMAF)9，为灰白色固体。产率：11mg(25％)。ES-MSm/z1330.29[M+H]+，1352.24[M+Na]+；UVλmax205，248nm。
实施例11-制备MC-val-cit-PAB-MMAF叔丁基酰胺10
用吡啶/DMF(6mL)稀释化合物3(217mg，0.276mmol，1.0当量)、化合物AB(204mg，0.276mmol，1.0当量)和HOBt(11mg，0.0828mmol，0.3当量)。将DIEA(0.048mL)加入此混合物，搅拌该混合物约16小时。真空下使挥发性有机物挥发。用Chromatotron_(放射状薄层层析)以分步梯度的(0-5-10％甲醇的DCM溶液)纯化粗残留物，产生MC-val-cit-PAB-MMAF叔丁基酰胺10。产率：172mg(45％)；ES-MSm/z1386.33[M+H]+，1408.36[M+Na]+；UVλmax215，248nm。
实施例12-通过偶联AC10和MC-MMAE制备AC10-MC-MMAE
用过量100mM二硫苏糖醇(DTT)处理溶解于500mM硼酸钠和500mM氯化钠，pH8.0中的AC10。37℃孵育约30分钟后，在Sephadex G25树脂上洗脱交换缓冲液，用含有1mM DTPA的PBS洗脱。测定该溶液280nm吸光度确定还原抗体浓度和与DTNB(Aldrich，Milwaukee，WI)反应测定412nm吸光度确定的巯基浓度测定巯基/抗体值。在冰上冷却溶解于PBS的还原抗体。
将溶解于DMSO的药物接头试剂、马来酰亚氨基己酰基-单甲基耳抑素E即MC-MMAE，在乙腈和水中稀释为已知浓度，加入预冷的还原抗体AC10的PBS溶液。约1小时后，加入过量马来酰亚胺终止反应，并给未反应的抗体巯基加帽。离心超滤浓缩反应混合物，纯化AC10-MC-MMAE，并通过G25树脂的PBS溶液洗脱脱盐，在无菌条件下通过0.2μm滤器过滤，冷冻储存。
实施例13-通过偶联AC10和MC-MMAF制备AC10-MC-MMAF按照实施例12的方案，通过偶联AC10和MC-MMAF制备AC10-MC-MMAF。
实施例14-通过偶联AC10和MC-val-cit-PAB-MMAE制备 AC10-MC-val-cit-PAB-MMAE
按照实施例12的方案，通过偶联AC10和MC-val-cit-PAB-MMAE制备AC10-MC-val-cit-PAB-MMAE。
实施例15-通过偶联AC10和MC-val-cit-PAB-MMAF(9)制备 A10-MC-val-cit-PAB-MMAF
按照实施例12的方案，通过偶联AC10和MC-val-cit-PAB-MMAF(9)制备AC10-MC-val-cit-PAB-MMAF。
实施例16-测定所选化合物的细胞毒性
在Lewis Y阳性细胞系OVCAR-3、H3396乳腺癌、L2987肺癌和LS174t结肠癌上评价MMAF和化合物1-5的细胞毒活性。可测定对Lewis Y阳性细胞系的细胞毒性。为评价化合物1-5的细胞毒性，以每孔约5-10,000个细胞的密度将细胞接种到150μl培养基中，然后在试验开始时用分级剂量的化合物1-5(4复孔)处理。细胞毒试验通常在加入测试化合物后进行96小时。在最后4-6小时孵育期间，可向各孔中加入50μl刃天青染料，以测定培养结束时的活细胞。用荧光分光光度计以激发波长535nm和发射波长590nm测定染料的还原。在分析中，可比较刃天青被处理细胞还原的程度与被未处理对照细胞还原的程度。
在1小时接触试验中，细胞可用药物脉冲处理1小时，然后洗涤；可在孵育96小时后测定细胞毒作用。
实施例17-所选化合物的体外细胞毒数据
表10显示如通用步骤I所述测定了化合物7-10的cAC10偶联物对CD30+细胞系Karpas299的作用。显示了两个单独试验的数据。发现化合物7和9的cAC10偶联物比cAC10-val-cit-MMAE的活性略高。
表10
    偶联物     IC50(ng/mL)
    cAC10-val-cit-MMAE     6
    cAC10-7     1.0
    cAC10-8     15
    cAC10-9     0.5
    cAC10-10     20
在其他试验中，BR96-val-cit-MMAF的效果比游离的MMAF至少高250倍。
通用步骤I-细胞毒性测定。为评价示范性偶联物7-10的细胞毒性，以每孔约5-10,000的密度将细胞接种到150μl培养基中，然后在试验开始时用分级剂量的示范性偶联物7-10(4复孔)处理。细胞毒试验通常在加入测试化合物后进行96小时。在最后4-6小时孵育期间，在各孔中加入50μl刃天青染料，以测定培养结束时的活细胞。用荧光分光光度计以激发波长535nm和发射波长590nm测定染料的还原。在分析中，可比较刃天青被处理细胞还原的程度与被未处理对照细胞还原的程度。
实施例18-体外细胞增殖试验
可用以下方案(Promega Corp.Technical Bulletin TB288；Mendoza等(2002)Cancer Res.62：5485-5488)的细胞增殖试验测定ADC的效果：
1.将培养基含有约104细胞(SKBR-3、BT474、MCF7或MDA-MB-468)的100μl细胞培养物等份加入到96孔不透明板的各孔中。
2.制备含有培养基但没有细胞的对照孔。
3.将ADC加入试验孔中，孵育3-5天。
4.将该板平衡到室温约30分钟。
5.加入CellTiter-Glo试剂，其体积与各孔中存在的细胞培养基的体积相等。
6.在轨道摇床上混合诸成分2分钟，诱导细胞裂解。
7.室温孵育该板10分钟，以稳定发光信号。
8.记录发光信号，以RLU＝相对发光单位作图。
实施例19-大鼠的血浆清除率
在Sprague-Dawley大鼠(Charles River Laboratories，各250-275克)中研究了抗体-药物偶联物和总抗体的血浆清除药代动力学特征。动物通过尾静脉推注(IV Push)给药。在各个时间点经颈静脉插管或断尾法(tail stick)收集约300μl全血至锂/肝素抗凝的容器中，各个时间点如下：给药后0(给药前)、10和30分钟；1、2、4、8、24和36小时；以及2、3、4、7、14、21、28天。用ELISA-ECD/GxhuFc-HRP测定总抗体。用ELISA-MMAE/MMAF/ECD-Bio/SA-HRP测定抗体-药物偶联物。
实施例20-猴的血浆清除率
可在食蟹猴中研究抗体-药物偶联物和总抗体的血浆清除药代动力学特征。图12显示将H-MC-vc-MMAE以不同剂量：0.5、1.5、2.5和3.0mg/kg在第1天和第21天给予食蟹猴后的二级血浆浓度清除率研究。测定随时间推移的总抗体和ADC的浓度。(H＝曲妥珠单抗)。
实施例21-对转基因外植体小鼠体内肿瘤体积的效果
适合于转基因试验的动物可购自如Taconic(Germantown，N.Y.)等标准商业来源。许多品系是合适的，但优选FVB雌性小鼠，因为它们更易于肿瘤形成。FVB雄性可用于交配，切除输精管的CD.1雄性可用于激发假孕。切除输精管的小鼠可购自任何商品供应商。奠基鼠可繁育FVB小鼠或129/BL6×FVB p53杂合小鼠。p53等位基因杂合小鼠可用于增加肿瘤形成。一些F1肿瘤来自杂交品系。建立肿瘤鼠可仅为FVB。
可用单次剂量或多剂量的ADC IV注射治疗带有肿瘤(从Fo5 mmtv转基因小鼠产生的同种异体移植物)的动物。评估注射后各个时间点的肿瘤体积。
实施例22-通过叔丁酯合成MC-MMAF
合成1：
Figure A20048003970602471
将MeVal-Val-Dil-Dap-Phe-OtBu(化合物1，128.6mg，0.163mmol)悬浮于CH2Cl2(0.500mL)中。加入6-马来酰亚氨基己酸(68.9mg，0.326mmol)和1，3-二异丙基碳二亚胺(0.0505mL，0.326mmol)，然后加入吡啶(0.500mL)。搅拌反应混合物1.0小时。HPLC分析表明完全消耗了起始化合物1。减压蒸发掉挥发性有机物。通过快速柱层析以分步梯度的0-5％甲醇CH2Cl2溶液分离产物。共回收到96mg纯净的MC-MeVal-Val-Dil-Dap-Phe-OtBu(12)(60％产率)。ES-MSm/z981.26[M+H]+；1003.47[M+Na]+；979.65[M-H]-。
在室温下将MC-MeVal-Val-Dil-Dap-Phe-OtBu(化合物12，74mg，0.0754mmol)悬浮于CH2Cl2(2.0mL)和TFA(1mL)中。2.5小时后，HPLC分析表明完全消耗了原材料。减压蒸发掉挥发性有机物，通过制备型RP-HPLC用Phenomenex C12 SynergiMax-RP 80_柱(250×21.20 mm)分离产物。洗脱：线性梯度l0％-90％MeCN/0.05％TFA(水溶液)洗脱30分钟，再用90％MeCN/0.05％TFA(水溶液)等度洗脱20分钟。ES-MSm/z925.33[M+H]+；947.30[M+Na]+；923.45[M-H]-。
实施例23a-通过二甲氧基苄基酯合成MC-MMAF(11)
合成2：
Figure A20048003970602481
制备Fmoc-L-苯丙氨酸-2，4-二甲氧基苄基酯(Fmoc-Phe-ODMB)
在3颈5-L圆底烧瓶中装入Fmoc-L-苯丙氨酸(200g，516mmol Bachem)、2，4-二甲氧基苄基醇(95.4g，567mmol，Aldrich)和CH2Cl2(2.0L)。在N2下用20分钟将N，N-二甲基甲酰胺叔丁基缩醛(155mL，586mmol，Fluka)加入得到的悬液中，产生清澈的溶液。室温下搅拌该反应物过夜，然后，TLC分析(0.42，庚烷/EtOAc＝2∶1)表明反应完成。减压浓缩反应混合物，产生淡黄色油状物，再溶解于CH2Cl2(200mL)中，通过硅胶短塞(25cm×25cm，CH2Cl2)纯化，产生无色泡沫(250g)。将MeCN(1L)加入得到的泡沫中能完全溶解该物质。然后浓缩干燥，再溶解于MeCN(1L)，搅拌得到的悬液1小时，过滤，用MeCN(2×200mL)洗涤滤饼，产生Fmoc-L-苯丙氨酸-2，4-二甲氧基苄基酯，为白色固体(113.58g，41％，95.5％AUC，HPLC分析)。数据：HPLC。
制备L-苯丙氨酸-2，4-二甲氧基苄基酯(Phe-ODMB)
在500-mL圆底烧瓶中装入Fmoc-L-苯丙氨酸-2，4-二甲氧基苄基酯(26.00g，48.3mmol)、CH2Cl2(150mL)和二乙胺(75mL，Acros)。室温搅拌混合物，用HPLC监测反应完成。4小时后，浓缩混合物(水浴温度＜30℃)。将残留物重悬于CH2Cl2(200mL)并浓缩。重复该步骤一次。将MeOH(20mL)加入残留物，这引起凝胶形成。用CH2Cl2(200mL)稀释该残留物，浓缩，真空下过夜产生浑浊油状物。将残留物悬浮于CH2Cl2(200mL)中，然后加入甲苯(120mL)。浓缩该混合物，真空下过夜产生残留物。
数据：HPLC，1H NMR。
制备Fmoc-Dolaproine(Fmoc-Dap)
将Boc-Dolaproine(58.8g，0.205mol)悬浮于4 N HCl的1，4-二噁烷(256mL，1.02mol，Aldrich)溶液。搅拌1.5小时后，TLC分析表明反应完成(10％MeOH/CH2Cl2)，浓缩反应物至接近干燥。再加入1，4-二噁烷(50mL)，浓缩该混合物至干燥，真空干燥过夜。将得到的白色固体溶于H2O(400mL)中，转移到装有机械搅拌器和温度探头的3-L三颈圆底烧瓶中。用1分钟加入N，N-二异丙基乙胺(214.3mL，1.23mol，Acros)，导致放热，温度从20.5升至28.2℃(内部)。冰浴冷却该混合物，加入1，4-二噁烷(400mL)。用15分钟从加料漏斗加入Fmoc-OSu(89.90g，0.267mol，Advanced ChemTech)的1，4-二噁烷(400mL)溶液，将反应温度维持在9℃以下。让混合物回复到室温，搅拌19小时，然后用旋转蒸发法将该混合物浓缩成水性浆液(390g)。用H2O(750mL)和Et2O(750mL)稀释悬液，形成许多白色沉淀。分层，固体保持在有机层中。用浓盐酸(30mL)酸化水层，并用EtOAc(3×500mL)萃取。用MgSO4干燥合并的萃取物，过滤并浓缩产生59.25g黄色油状物A。用NaHCO3饱和溶液(200mL)萃取一次Et2O萃取物，固体保持在水层中。用浓盐酸(50mL)酸化水性悬液，用Et2O(50mL)萃取，固体保持在有机层中。过滤有机层，浓缩产生32.33g黄色油状物B。混合这两种油状物(A和B)，用硅胶快速层析纯化，用CH2Cl2(3.5L)洗脱，然后用3％MeOH/CH2Cl2(9L)洗脱，产生68.23g白色泡沫状Fmoc-dolaproine(81％，HPLC测定纯度为97.5％(AUC))。
制备Fmoc-Dap-Phe-ODMB
将粗Phe-ODMB(48.3mmol)悬浮于无水DMF(105mL，Acros)中5分钟，加入Fmoc-Dap(19.80g，48.3mmol)。冰浴冷却混合物，加入TBTU(17.08g，53.20mmol，Matrix Innovations)。用3分钟通过注射器加入N，N-二异丙基乙胺(25.3mL，145.0mmol，Acros)。1小时后，移开冰浴，使混合物温暖30分钟。将该混合物倾入水(1L)中，用乙酸乙酯(300mL)萃取。分层后，再用乙酸乙酯(2×150mL)萃取水层。用盐水(150mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)并过滤(滤纸)，以去除不溶物(无机物和一些二苯并富烯)。浓缩后，残留物(41g)吸附在二氧化硅(41g)上，用层析(22cm×8cm柱；65％庚烷/EtOAc(2.5L)；33％庚烷/EtOAc(3.8L)纯化，产生29.4g白色泡沫状产物(86％，HPLC测定纯度为92％)。
数据：HPLC，1H NMR，TLC(1∶1 EtOAc/庚烷Rf＝0.33，香兰素染色为红色)。
制备Dap-Phe-ODMB
在1-L圆底烧瓶中装入Fmoc-Dap-Phe-ODMB(27.66g)、CH2Cl2(122mL)和二乙胺(61mL，Acros)。室温搅拌该溶液，用HPLC监测反应完成。7小时后，浓缩混合物(水浴温度＜30℃)。将残留物悬浮于CH2Cl2(300mL)中并浓缩。重复该步骤两次。将MeOH(20mL)和CH2Cl2(300mL)加入残留物，浓缩该溶液。将残留物悬浮于CH2Cl2(100mL)和甲苯(400mL)中，浓缩，真空下过夜产生的残留物，得到乳膏样残留物。
数据：HPLC，1H NMR，MS。
制备Fmoc-MeVal-Val-Dil-Dap-Phe-ODMB
将粗制Dap-Phe-ODMB(39.1mmol)悬浮于无水DMF(135mL，Acros)中5分钟，加入Fmoc-MeVal-Val-Dil-OH(24.94g，39.1mmol，制备参见实施例2)。冰浴冷却混合物，加入TBTU(13.81g，43.0mmol，Matrix Innovations)。用2分钟通过注射器加入N，N-二异丙基乙胺(20.5mL，117.3mmol，Acros)s。1小时后，移开冰浴，使混合物温暖30分钟。将该混合物倾入水(1.5L)中，用乙酸乙酯(480mL)稀释。静置15分钟后，分层，用乙酸乙酯(300mL)萃取水层。用盐水(200mL)洗涤混合的有机层，干燥(MgSO4)并过滤(滤纸)，以去除不溶物(无机物和一些二苯并富烯)。浓缩后，从烧瓶上刮下残留物(49g)，使其吸附在二氧化硅(49g)上，用层析(直径15cm×10cm柱；2∶1EtOAc/庚烷(3L)，EtOAc(5L)；250mL馏分)纯化，产生31.84g白色泡沫状Fmoc-MeVal-Val-Dil-Dap-Phe-ODMB(73％，HPLC测定纯度为93％(AUC))。
数据：HPLC，TLC(2∶1 EtOAc/庚烷，Rf＝0.21，香兰素染色为红色)。
制备MeVal-Val-Dil-Dap-Phe-ODMB
在1-L圆底烧瓶中装入Fmoc-MeVal-Val-Dil-Dap-Phe-ODMB(28.50g)、CH2Cl2(80mL)和二乙胺(40mL)。室温搅拌混合物过夜，然后减压浓缩。将残留物吸附在二氧化硅(30g)上，用快速层析(直径15cm×8cm柱；2％MeOH/DCM(2L)，3％MeOH/DCM(1L)，6％MeOH/DCM(4L)；250mL馏分)纯化，产生15.88g白色泡沫状MeVal-Val-Dil-Dap-Phe-ODMB(69％，HPLC测定纯度为96％(AUC))。
数据：HPLC，TLC(6％MeOH/DCM，Rf＝0.24，香兰素染色为红色)。
制备MC-MeVal-Val-Dil-Dap-Phe-ODMB
室温在50-mL圆底烧瓶中装入MeVal-Val-Dil-Dap-Phe-ODMB(750mg，0.85mmol)、无水DMF(4mL)、马来酰亚氨基己酸(180mg，0.85mmol)和TBTU(300mg，0.93mmol，Matrix Innovations)。通过注射器加入N，N-二异丙基乙胺(450μL，2.57mmol)。1.5小时后，将该混合物倾入水(50mL)中，用乙酸乙酯(30mL)稀释。加入NaCl以改善分层。分层后，用乙酸乙酯(25mL)萃取水层。干燥(MgSO4)、过滤和浓缩混合的有机层。用快速层析[100mL二氧化硅；25％庚烷/EtOAc(100mL)，10％庚烷/EtOAc(200mL)，EtOAc(1.5L)]纯化得到的油状物(1g)，产生白色泡沫状MC-MeVal-Val-Dil-Dap-Phe-ODMB(13)(521mg，57％，HPLC测定纯度为94％(AUC))。
数据：1H NMR，HPLC。
制备MC-MeVal-Val-Dil-Dap-Phe-OH(MC-MMAF)(11)
在50-mL圆底烧瓶中装入溶解于2.5％TFA/CH2Cl2(20mL)中的MC-MeVal-Val-Dil-Dap-Phe-ODMB(化合物13，428mg，0.39mmol)。该溶液在2分钟后变成粉-紫色。用HPLC和TLC(6％MeOH/DCM，KMnO4染色)监测反应完成。40分钟后，加入三滴水，浓缩混浊的粉-紫色混合物，产生521mg粉红色残留物。用层析(15％IPA/DCM)纯化产生270mg MC-MMAF(73％，HPLC测定纯度为92％)，为白色固体。
实施例23b-合成mc-MMAF的类似物
将MeVal-Val-Dil-Dap-Phe-OtBu(化合物1，35mg，0.044mmol)悬浮于DMF(0.250mL)中。加入4-(2，5-二氧-2，5-二氢-吡咯-1-基)-苯甲酸(11mg，0.049mmol)和HATU(17mg，0.044mmol)，然后加入DIEA(0.031mL，0.17mmol)。搅拌此反应混合物2.0小时。HPLC分析表明完全消耗了起始化合物1。
通过制备型RP-HPLC，用Phenomenex C12 Synergi Max-RP 80_柱(250×21.20mm)分离产物。洗脱：线性梯度10％-80％MeCN/0.05％TFA(水溶液)洗脱8分钟，然后再用80％MeCN/0.05％TFA(水溶液)等度洗脱12分钟。总共分离得到20mg纯净产物(14)(0.02mmol，产率46％)。ES-MSm/z987.85[M+H]+；1019.41[M+Na]+；985.54[M-H]-。
将MB-MeVal-Val-Dil-Dap-Phe-OtBu(化合物14，38mg，0.0385mmol)悬浮于CH2Cl2(1mL)和TFA(1mL)中。搅拌混合物2.0小时，然后减压蒸发掉挥发性有机物。通过制备型RP-HPLC，用Phenomenex C12 Synergi Max-RP 80_柱(250×21.20mm)纯化产物。洗脱：线性梯度10％-80％MeCN/0.05％TFA(水溶液)洗脱8分钟，然后再用80％MeCN/0.05％TFA(水溶液)等度洗脱12分钟。总共分离得到14.4mg MB-MMAF产物(0.015mmol，产率40％)。ES-MSm/z930.96[M+H]+ 952.98[M+Na]+；929.37[M-H]-。
实施例23c-制备MC-MeVal-Cit-PAB-MMAF(16)
Figure A20048003970602531
将DIEA(4.48mL，25.71mmol)加入Fmoc-MeVal-OH(3.03g，8.57mmol)和N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(3.29g，12.86mmol)的CH2Cl2(80mL)室温悬浮液中。搅拌此反应混合物3.0小时，然后倾入分液漏斗，用0.1M HCl(水溶液)萃取有机混合物。减压浓缩粗制有机残留物，通过硅胶快速柱层析用20-100％乙酸乙酯/己烷线性梯度分离产物。总共回收2.18g纯净的Fmoc-MeVal-OSu(4.80mmol，产率56％)。
将L-瓜氨酸(0.85g，4.84mmol)和NaHCO3(0.41g，4.84mmol)的H2O(13mL)溶液加入Fmoc-MeVal-OSu(2.18g，4.84mmol)的DME(13mL)和THF(6.5mL)的室温悬浮液中。室温搅拌该悬浮液16小时，然后将其萃取到叔BuOH/CHCl3/H2O中，用1MHCl酸化至pH＝2-3。分离、干燥和减压浓缩有机相。用二乙醚研磨残留物，产生2.01g Fmoc-MeVal-Cit-COOH，无需进一步纯化即可使用。
将粗制Fmoc-MeVal-Cit-COOH悬浮于2∶1 CH2Cl2/MeOH(100mL)中，加入对氨基苄基醇(0.97g，7.9mmol)和EEDQ(1.95g，7.9mmol)。搅拌此悬浮液125小时，然后减压去除挥发性有机物，通过硅胶快速柱层析用10％MeOH/CH2Cl2纯化残留物。回收到纯净的Fmoc-MeVal-Cit-PAB-OH(0.55g，0.896mmol，产率18.5％)。ES-MSm/z616.48[M+H]+。
将STRATOSPHEREStm(哌嗪-树脂-结合)(＞5mmol/g，150mg)加入Fmoc-MeVal-Cit-PAB-OH(0.55g，0.896mmol)的CH2Cl2(40mL)悬液中。室温搅拌16小时后，通过硅藻土(用MeOH预洗涤)过滤该混合物，减压浓缩。用二乙醚和己烷研磨残留物。产生固体物质MeVal-Cit-PAB-OH，将它悬浮于CH2Cl2(20mL)中，加入MC-OSu(0.28g，0.896mmol)、DIEA(0.17mL，0.99mmol)和DMF(15mL)。搅拌此悬浮液16小时，但反应混合物的HPLC分析显示反应不完全，因此减压浓缩悬液得到6mL体积，然后加入10％NaHCO3(水溶液)，再搅拌该悬液16小时。减压去除溶剂，通过硅胶快速柱层析用0-10％MeOH/CH2Cl2梯度纯化残留物，产生42mg(0.072mmol，产率8％)MC-MeVal-Cit-PAB-OH。
将DIEA(1.06mL，6.06mmol)加入MC-MeVal-Cit-PAB-OH(2.37g，4.04mmol)和双(硝基苯基)碳酸酯(2.59g，8.52mmol)的CH2Cl2(10mL)悬浮溶液中。搅拌此悬液5.5小时，减压浓缩，用二乙醚研磨纯化。将MC-MeVal-Cit-PAB-OCO-pNP(147mg，0.196mmol)悬浮于1∶5吡啶/DMF溶液(3mL)中，加入HOBt(5mg，0.039mmol)、DIEA(0.17mL，0.978mmol)和MMAF(化合物2，150mg，0.205mmol)。室温搅拌此反应混合物16小时，然后通过制备型RP-HPLC(x3)，用Phenomenex C12 SynergiMax-RP 80_柱(250×21.20mm)纯化。洗脱：线性梯度10％-90％MeCN/0.05％TFA(水溶液)洗脱30分钟，然后再用90％MeCN/0.05％TFA(水溶液)等度洗脱20分钟。获得的MC-MeVal-Cit-PAB-MMAF(16)是淡黄色固体(24.5mg，0.0182，产率0.45％)。ES-MSm/z 1344.95[M+H]+；1366.94[M+Na]+。
实施例23d-制备环庚基-Val-Cit-PAB-MMAF(17)的琥珀酰亚胺酯
将化合物1(300mg，0.38mmol)、Fmoc-Val-Cit-PAB-pNP(436mg，0.57mmol，1.5当量)悬浮于5mL无水吡啶中。加入HOBt(10mg，0.076mmol，0.2当量)，然后加入DIEA(199μl，1.14mmol，3当量)。超声处理反应混合物10分钟，然后室温搅拌过夜。减压去除吡啶，将残留物重悬于CH2Cl2中。通过硅胶快速层析以分步梯度的0-10％MeOH CH2Cl2溶液分离混合物。拉出含有产物的馏分，浓缩，真空下干燥过夜，产生317mg(产率59％)Fmoc-Val-Cit-PAB-MMAF-OtBu。ES-MSm/z 1415.8[M+H]+。
在20％TFA/CH2Cl2(10mL)中搅拌Fmoc-Val-Cit-PAB-MMAF-OtBu(100mg)2小时。用CH2Cl2(50mL)稀释混合物。用水(2×30mL)和盐水(1×30mL)依次洗涤有机层。浓缩有机相，加到含10％MeOH/CH2Cl2的硅胶垫上。用30％MeOH/CH2Cl2洗脱得到产物。真空下干燥过夜后，获得Fmoc-Val-Cit-PAB-MMAF，为白色固体，38mg，产率40％。ES-MSm/z 1357.7[M-H]-。
将67mg Fmoc-Val-Cit-PAB-MMAF悬浮于CH2Cl2(2mL)二乙胺(2mL)和DMF(2mL)。室温搅拌混合物2小时。减压去除溶剂。将残留物与吡啶(2mL)共蒸发，然后与甲苯(2×5mL)共蒸发，真空干燥。获得淡褐色油状Val-Cit-PAB-MMAF，无需进一步纯化即可使用。
将用67mg Fmoc-Val-Cit-PAB-MMAF制备的所有Val-Cit-PAB-MMAF悬浮于吡啶(2mL)中，加入二琥珀酰亚胺基辛二酸酯(74mg，0.2mmol，4当量)的吡啶(1mL)溶液中。室温搅拌反应混合物。3小时后，加入醚(20mL)。收集沉淀，用额外量的醚洗涤。将淡红色固体悬浮于30％MeOH/CH2Cl2中，通过硅胶垫过滤以30％MeOH/CH2Cl2作为洗脱液。获得的化合物17为白色固体，20mg(产率29％)。ES-MSm/z1388.5[M-H]-
实施例24-mcMMAF抗体-药物偶联物的体内效果
cAC10-mcMMAF在Karpas-299 ALCL异种移植物中的效果：为评价平均每个抗体4个药物部分(cAC10-mcF4)的cAC10-mcMMAF的体内效果，将Karpas-299人ALCL细胞植入免疫缺陷型C.B-17 SCID小鼠(每只小鼠5×106细胞)皮下。用式(0.5×L×W2)(其中L和W是两个双向测量值的较长值和较短值)测量肿瘤体积。当研究动物中平均肿瘤体积达到约100mm3(范围48-162)时，将小鼠分为3组(每组5只小鼠)，不治疗，或通过尾静脉静脉内单次注射给予1或2mg/kg的cAC10-mcF4(图1)。在开始治疗后7天内，未治疗小鼠中肿瘤快速生长到平均体积＞1,000mm3。相反，所有cAC10-mcF4治疗的肿瘤显示出快速消退，1mg/kg组中3/5，2mg/kg组中5/5获得完全肿瘤消退反应。虽然2mg/kg组中完全反应鼠之一在约4周后肿瘤复发，但是此组中其余4/5反应鼠以及1mg/kg组中3只完全反应鼠在治疗后10周都未检测到肿瘤。
cBR96-mcMMAF在L2987 NSCLC异种移植物中的效果：cBR96是识别LeY抗原的嵌合抗体。为评价每个抗体4个药物(cBR96-mcF4)的cBR96-mcMMAF的体内效果，将L2987非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤片段植入无胸腺裸小鼠中。当肿瘤平均生长到约100mm3时，将小鼠分为3组：未治疗组和2个治疗组。对于治疗组而言，如图3a所示，将cBR96-mcF4给予小鼠，剂量为每4天3或10mg/kg/注射，共注射4次(q4d×4)。如图3b所示，将cBR96-mcF4或非结合对照偶联物，cAC10-mcF4给予小鼠，剂量为每4天10mg/kg/注射，共注射4次(q4d×4)。如图3a和3b所示，与对照相比，BR96-mcF4产生显著的肿瘤生长延迟。
图2显示了cAC10-mcMMAF对皮下(植入)L540CY的体内单次剂量的药效试验。此研究中，未治疗组中有4只小鼠，各治疗组中有10只。
实施例25-MC-MMAF抗体-药物偶联物的体外效果
cAC10-抗体-药物偶联物对CD30+细胞系的活性。图4a和16b显示代表性试验中的剂量反应曲线，其中用连续稀释的cAC10-mcMMAF(图4a)或cAC10-vcMMAF(图4b)培育Karpas 299(间变性大细胞淋巴瘤)和L428(霍奇金淋巴瘤)培养物96小时。用50μM刃天青[7-羟基-3H-吩噁嗪-3-酮10-氧化物]标记该培养物4小时，测量荧光。在GraphPad Prism4.00版中用4-参数剂量反应曲线拟合法还原所得数据。IC50值定义为与未处理对照培养物相比生长降低50％时的浓度。各浓度测定四次。
cBR96-抗体-药物偶联物对Ley+细胞系的活性。图5a和5b显示代表性试验中的剂量反应曲线，其中用连续稀释的cBR96-mcMMAF(图5a)或-vcMMAF(图5b)培育H3396(乳腺癌)和L2987(非小细胞肺癌)培养物96小时。用50μM刃天青标记该培养物4小时，测定荧光。在GraphPad Prism 4.00版中用4-参数剂量反应曲线拟合法还原所得数据。IC50值定义为与未处理对照培养物相比生长降低50％时的浓度。各浓度测定四次。
c1F6-抗体-药物偶联物对CD70+肾细胞癌细胞系的活性。图6a和6b显示代表性试验中的剂量反应曲线，其中用连续稀释的c1F6-mcMMAF(图6a)或-vcMMAF(图6b)培育Caki-1和786-O细胞培养物96小时。用50μM刃天青标记该培养物4小时，测定荧光。在GraphPad Prism4.00版中用4-参数剂量反应曲线拟合法还原所得数据。IC50值定义为与未处理对照培养物相比生长降低50％时的浓度。各浓度测定四次。
实施例26-纯化曲妥珠单抗
将一小瓶440mg贺赛汀_(huMAb4D5-8，rhuMAb HER2，美国专利号5821337)抗体)溶解于50mLMES缓冲液(25mM MES，50mM NaCl，pH5.6)中，加到以相同缓冲液中平衡的阳离子交换柱(Sepharose S，15cm×1.7cm)上。然后用相同缓冲液(柱体积的5倍)洗涤该柱。将缓冲液的NaCl浓度提高到200mM洗脱曲妥珠单抗。收集含有该抗体的馏分，稀释到10mg/mL，用含有50mm磷酸钾，50mMNaCl，2mMEDTA，pH6.5的缓冲液透析。
实施例27-通过偶联曲妥珠单抗和MC-MMAE制备曲妥珠单抗-MC-MMAE
用过量100mM二硫苏糖醇(DTT)处理溶解于500mM硼酸钠和500mM氯化钠，pH8.0中的曲妥珠单抗。37℃孵育约30分钟后，在Sephadex G25树脂上洗脱交换缓冲液，用含有1mM DTPA的PBS洗脱。测定该溶液280nm吸光度确定的还原抗体浓度和通过与DTNB(Aldrich，Milwaukee，WI)反应测定412nm吸光度确定巯基浓度测定巯基/抗体值。将还原抗体溶于冰冷却的PBS。
溶于DMSO的药物接头试剂、马来酰亚氨基己酰基-单甲基耳抑素E(MMAE)即MC-MMAE，以乙腈和水稀释为已知浓度，加入预冷的还原性抗体曲妥珠单抗的PBS溶液。约1小时后，加入过量马来酰亚胺终止反应，并给未反应的抗体巯基加帽。离心超滤浓缩反应混合物，纯化曲妥珠单抗-MC-MMAE，并通过G25树脂的PBS溶液洗脱脱盐，在无菌条件下通过0.2μm滤器过滤，冷冻储存。
实施例28-通过偶联曲妥珠单抗和MC-MMAF制备曲妥珠单抗-MC-MMAF
按照实施例27的步骤，通过偶联曲妥珠单抗和MC-MMAF制备曲妥珠单抗-MC-MMAF。
实施例29-通过偶联曲妥珠单抗和MC-val-cit-PAB-MMAE制备曲妥珠单抗-MC- val-cit-PAB-MMAE
按照实施例27的步骤，通过偶联曲妥珠单抗和MC-val-cit-PAB-MMAE制备曲妥珠单抗-MC-val-cit-PAB-MMAE。
实施例30-通过偶联曲妥珠单抗和MC-val-cit-PAB-MMAF 9制备曲妥珠单抗 -MC-val-cit-PAB-MMAF9
按照实施例27的步骤，通过偶联曲妥珠单抗和MC-val-cit-PAB-MMAF 9制备曲妥珠单抗-MC-val-cit-PAB-MMAF9。
实施例31-大鼠毒性
在成年Sprague-Dawley大鼠(每只75-125克，Charles River实验室(Hollister，CA)中评价游离药物和ADC的急性毒性反应曲线。第一天注射动物，获得基线、第三和第五天获得完整的化学和血液学曲线，第五天进行完整的尸检。对所有动物进行肝酶测定，对每组随机选取三只动物的下述组织进行常规组织学检验：胸骨、肝脏、肾脏、胸腺、脾脏、大小肠。各试验组结果如下：
组别   给药   mg/kg    μgMMAF/m2    MMAF/MAb  N/性别
  1   运载体   0     0     0   2/F
  2   曲妥珠单抗-MC-val-cit-MMAF   9.94     840     4.2   6/F
  3   曲妥珠单抗-MC-val-cit-MMAF   24.90     2105     4.2   6/F
  4   曲妥珠单抗-MC(Me)-val-cit-PAB-MMAF   10.69     840     3.9   6/F
  5   曲妥珠单抗-MC(Me)-val-cit-PAB-MMAF   26.78     2105     3.9   6/F
  6   曲妥珠单抗-MC-MMAF   10.17     840     4.1   6/F
  7   曲妥珠单抗-MC-MMAF   25.50     2105     4.1   6/F
  8   曲妥珠单抗-MC-val-cit-PAB-MMAF   21.85     2105     4.8   6/F
对于曲妥珠单抗-MC-val-cit-MMAF、曲妥珠单抗-MC(Me)-val-cit-PAB-MMAF、曲妥珠单抗-MC-MMAF和曲妥珠单抗-MC-val-cit-PAB-MMAF来说，利用MMAF分子量731.5和贺赛汀分子量145167来计算μgMMAF/m2。
体表面积计算如下：[{(体重(g)的0.667次方)×11.8}/10000](《工业和审稿人指南》(Guidance for Industry and Reviewers)，2002)。
以10mL/kg剂量于实验第一天通过单次尾静脉内推注给予制剂溶液。第一天和其后每日注射前测量动物体重。用含有EDTA的试管收集全血作血液学分析。将全血收集在血清分离试管中作临床化学分析。在研究第-4、3和5天注射前收集血样。尸检前将全血收集到含有肝素钠的试管中，血浆冻存于-70℃，用于后续可能分析。收集以下组织并置于中性福尔马林缓冲液中作尸检：肝脏、肾脏、心脏、胸腺、脾脏、大脑、胸骨和包括胃、大小肠的胃肠道切片。检查胸骨、小肠、大肠、肝、胸腺、脾脏和肾脏。
将各时间点肝相关血清酶水平与雌性Sprague-Dawley大鼠的正常范围(第5和第95百分点)作比较。将各时间点白细胞和血小板计数与雌性Sprague-Dawley大鼠的正常范围(第5和第95百分点)作比较。
正常雌性Sprague-Dawley大鼠中的高剂量研究：
组1： 运载体
组2： 曲妥珠单抗-MC-MMAF，52.24mg/kg，4210μg/m2
组3： 曲妥珠单抗-MC-MMAF，68.25mg/kg，5500μg/m2
组4： 曲妥珠单抗-MC-MMAF，86.00mg/kg，6930μg/m2
提交11只动物的组织进行常规组织学分析。这些动物为用曲妥珠单抗-MC-MMAF免疫偶联物进行急性剂量范围毒性研究的一部分。给药后跟踪动物12天。
实施例32-食蟹猴毒性/安全性
将三组各四只(2雄2雌)幼年(naive)食蟹猴(Macaca fascicularis，Cynomolgusmonkey)用于曲妥珠单抗-MC-vc-PAB-MMAE和曲妥珠单抗-MC-vc-PAB-MMAF研究。试验第1和第22天进行静脉内给药。
样品   组别     给药
运载体   11M/1F     第1天第22天
H-MC-vc-PAB-MMAE   22M/2F     第1天180μg/m2(0.5mg/kg)第22天1100μg/m2(3.0mg/kg)
H-MC-vc-PAB-MMAE   32M/2F     第8天550μg/m2(1.5mg/kg)第29天550μg/m2(1.5mg/kg)
H-MC-vc-PAB-MMAE   42M/2F     第15天880μg/m2(2.5mg/kg)第36天880μg/m2(2.5mg/kg)
样本   组别     给药
运载体   11M/1F     第1天第22天
H-MC-vc-PAB-MMAF   22M/2F     第1天180μg/m2(0.5mg/kg)第22天1100μg/m2(3.0mg/kg)
H-MC-vc-PAB-MMAF   32M/2F     第1天550μg/m2(1.5mg/kg)第22天550μg/m2(1.5mg/kg)
H-MC-vc-PAB-MMAF   42M/2F     第1天880μg/m2(2.5mg/kg)第22天880μg/m2(2.5mg/kg)
H＝曲妥珠单抗
剂量表示为动物体表面积以与其它物种相关，即μg/m2剂量与动物种类无关，因此可进行种间比较。ADC制剂含有PBS、5.4mM磷酸钠、4.2mM磷酸钾、140mM氯化钠，pH6.5。
给药前，以及每次给药后5分钟、6小时、10小时、和1、3、5、7、14、21天收集血液进行血液学分析。用光散射法测定红细胞(RBC)和血小板(PLT)数。用过氧化物酶/嗜碱法测定白细胞数。阳离子染色加光散射法测定网织红细胞数。在Advia120装置上进行细胞计数。用UV/NADH以U/L测定ALT(丙氨酸转氨酶)和AST(天冬氨酸转氨酶)；在Olympus AU400装置上，利用总抗体ELISA-ECD/GxhuFc-HRP偶联物抗体ELISA-MMAE/MMAF//ECD-Bio/SA-HRP试验进行IFCC方法测定。
实施例33-人源化抗-ErbB2单克隆抗体4D5的产生和特征鉴定
根据Fendly等(1990)Cancer Research 50：1550-1558所述产生特异性结合ErbB2胞外结构域的鼠单克隆抗体4D5。简要说，用含有25mM EDTA磷酸盐缓冲液(PBS)收集根据Hudziak等Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)84：7158-7163(1987)所述产生的NIH3T3/HER2-3400细胞(表达大约1×105 ErbB2分子/细胞)，用于免疫BALB/c小鼠。在第0、2、5、7周将含107细胞的0.5ml PBS注射入小鼠腹腔。在第9和13周，给产生能免疫沉淀32p-标记的ErbB2抗血清的小鼠腹腔注射用麦芽凝集素-琼脂糖(WGA)纯化的ErbB2膜提取物。然后，静脉注射0.1ml ErbB2制备物，取脾细胞与小鼠骨髓瘤细胞系X63-Ag8.653融合。用ELISA和放射性免疫沉淀筛选杂交瘤上清ErbB2-结合抗体。
表位作图和特征鉴定
用竞争结合分析(Fendly等Cancer Research 50：1550-1558(1990))测定单克隆抗体4D5结合的ErbB2表位。用PANDEXTM筛选仪定量荧光以测定完整细胞上的直接荧光，进行交叉阻断研究。用已确立的方法(Wofsy等Selected Methods in CellularImmunology，第287页，Mishel和Schiigi(编)San Francisco：W.J.Freeman Co.(1980))将异硫氰酸荧光素酯(FITC)偶联于单克隆抗体。胰酶处理铺满的NIH 3T3/HER2-3400单层细胞，洗涤一次，以1.75×106细胞/ml重悬于含0.5％牛血清白蛋白(BSA)和0.1％NaN3的冷PBS中。加入乳胶颗粒(IDC，Portland，OR)至终浓度为1％，以减少PANDEXTM培养板薄膜的堵塞。将20μl细胞悬液和20μl纯化单克隆抗体(100μg/ml-0.1μg/ml)加入PANDEXTM培养板孔中冰上孵育30分钟。将20μl预定稀释度的FITC-标记单克隆抗体加入各孔，孵育30分钟，洗涤，用PANDEXTM定量荧光。与不相关单克隆抗体对照相比，如果其它抗体各阻断了结合达50％或更大，则认为这些单克隆抗体识别共有表位。本实验中，单克隆抗体4D5指定表位I(529-625氨基酸残基，包含在ErbB2胞外结构域中。
用乳腺癌肿瘤细胞系SK-BR-3(参见Hudziak等(1989)Molec.Cel.Biol.9(3)：1165-1172)评价了单克隆抗体4D5的生长抑制特征。简要说，用0.25％(vol/vol)胰酶处理使SK-BR-3细胞脱附，以每毫升4×105细胞的密度悬浮于完全培养基中。将100μl等分(4×104细胞)接种于96-孔微量稀释培养板，细胞贴壁后只加入100μl培养基或含单克隆抗体(终浓度5μg/ml)的培养基。72小时后，用PBS(pH7.5)洗板两次，结晶紫(0.5％的甲醇溶液)染色，如Sugarman等(1985)Science 230：943-945所述分析相对细胞增殖。单克隆抗体4D5抑制了约56％SK-BR-3细胞的增殖。
也评价单克隆抗体4D5抑制MCF7细胞全细胞裂解物中Mr 180,000范围蛋白在HRG-刺激下酪氨酸磷酸化能力(Lewis等(1996)Cancer Research 56：1457-1465)。报道称MCF7细胞表达所有已知的ErbB2受体，但水平较低。由于ErbB2、ErbB3和ErbB4分子大小基本相同，不可能通过Western印迹分析评价全细胞裂解物来辨别哪种蛋白酪氨酸磷酸化。然而，这些细胞对于HRG酪氨酸磷酸化试验很理想，因为在所用实验条件下没有外源加入的HRG时，这些细胞中Mr 180,000范围的酪氨酸磷酸化蛋白水平低至不可检测。
在24孔板中接种MCF7细胞，各孔加入ErbB2单克隆抗体，室温孵育30分钟；然后每孔加入rHRGβl177-244使终浓度为0.2nM，继续孵育8分钟。小心吸干每孔中的培养基加入100μlSDS样品缓冲液(5％SDS，25mM DTT和25mM Tris-HCl，pH6.8)终止反应。在4-12％梯度凝胶(Novex)上电泳各样品(25μl)，然后电转移至聚偏二氟乙烯膜上。用抗磷酸化酪氨酸抗体(4G10，购自UBI，以1μg/ml使用)使免疫印迹显色，用反射光密度计定量Mr 180,000处的主要反应条带的强度，如前所述(Holmes等(1992)Science 256：1205-1210；Sliwkowski等J.Bio.Chem.269：14661-14665(1994))。
单克隆抗体4D5显著抑制Mr 180,000处的HRG-诱导的酪氨酸磷酸化信号的产生。但没有HRG时，不能刺激Mr 180,000范围蛋白的酪氨酸磷酸化。另外，该抗体与EGFR(Fendly等Cancer Research 50：1550-1558(1990))、ErbB3或ErbB4无交叉反应。单克隆抗体4D5能够阻断约50％HRG刺激的酪氨酸磷酸化。
评价在存在或没有外源性rHRGβ1时单克隆抗体4D5对MDA-MB-175和SK-BR-3细胞的生长抑制作用(Schaefer等Oncogene 15：1385-1394(1997))。MDA-MB-175细胞的ErbB2水平比正常乳腺上皮细胞高4-6倍并且在MDA-MB-175细胞中ErbB2-ErbB4受体发生组成型酪氨酸磷酸化。无论外源性HRG存在与否，单克隆抗体4D5能够抑制MDA-MB-175细胞增殖。4D5对细胞增殖的抑制取决于ErbB2表达水平(Lewis等Cancer Immunol.Immunother.37：255-263(1993))。在SK-BR-3细胞中检测到的最大抑制率为66％。然而，外源性HRG可克服这种作用。
利用″基因转化诱变″方法人源化鼠单克隆抗体4D5，如美国专利号5821337所述，特别将其全部内容纳入作为参考。用于以下实验的人源化单克隆抗体4D5称为huMAb4D5-8。此抗体是IgG1同种型。
引用的参考文献
本发明不限于实施例中所公开的具体实施方式范围，它们旨在说明本发明的少数方面，功能上等价的任何实施方式都在本发明范围内。实际上，除了本文所示和所述的以外，本领域技术人员将明白本发明的各种修改都属于本发明范围。
将本文引用的所有参考文献内容纳入本文作为参考用于所有目的，就好像各出版物或专利或专利申请被特别地和单独地将其内容纳入本文作为参考用于所有目的那样。
序列表
<110>S.O.多罗尼纳(Doronina，Svetlana O.)
B.E.托克(Toki，Brian E.)
P.D.森特(Senter，Peter D.)
A.J.艾本斯(Ebens，Allen J.)
P.波拉克斯(Polakis，Paul)
M.X.斯利沃科夫斯基(Sliwkowski，Mark X.)
S.D.斯班舍(Spencer，Susan D.)
T.B.克林(Kline，Toni Beth)
<120>能够与配体偶联的单甲基缬氨酸化合物
<130>018891-001020PC
<141>2004-11-05
<150>US 60/598,899
<151>2004-08-04
<150>US 60/557,116
<151>2004-03-26
<150>US 60/518,534
<151>2003-11-06
<160>35
<210>1
<211>502
<212>PRT
<213>智人(Homo sapien)
<400>1
Met Leu Leu Arg Ser Ala Gly Lys Leu Asn Val Gly Thr Lys Lys
  1               5                  10                  15
Glu Asp Gly Glu Ser Thr Ala Pro Thr Pro Arg Pro Lys Val Leu
                 20                  25                  30
Arg Cys Lys Cys His His His Cys Pro Glu Asp Ser Val Asn Asn
                 35                  40                  45
Ile Cys Ser Thr Asp Gly Tyr Cys Phe Thr Met Ile Glu Glu Asp
                 50                  55                  60
Asp Ser Gly Leu Pro Val Val Thr Ser Gly Cys Leu Gly Leu Glu
                 65                  70                  75
Gly Ser Asp Phe Gln Cys Arg Asp Thr Pro Ile Pro His Gln Arg
                 80                  85                  90
Arg Ser Ile Glu Cys Cys Thr Glu Arg Asn Glu Cys Asn Lys Asp
                 95                 100                 105
Leu His Pro Thr Leu Pro Pro Leu Lys Asn Arg Asp Phe Val Asp
                110                 115                 120
Gly Pro Ile His His Arg Ala Leu Leu Ile Ser Val Thr Val Cys
                125                 130                 135
Ser Leu Leu Leu Val Leu Ile Ile Leu Phe Cys Tyr Phe Arg Tyr
                140                 145                 150
Lys Arg Gln Glu Thr Arg Pro Arg Tyr Ser Ile Gly Leu Glu Gln
                155                 160                 165
Asp Glu Thr Tyr Ile Pro Pro Gly Glu Ser Leu Arg Asp Leu Ile
                170                 175                 180
Glu Gln Ser Gln Ser Ser Gly Ser Gly Ser Gly Leu Pro Leu Leu
                185                 190                 195
Val Gln Arg Thr Ile Ala Lys Gln Ile Gln Met Val Lys Gin Ile
                200                 205                 210
Gly Lys Gly Arg Tyr Gly Glu Val Trp Met Gly Lys Trp Arg Gly
                215                 220                 225
Glu Lys Val Ala Val Lys Val Phe Phe Thr Thr Glu Glu Ala Ser
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Trp Phe Arg Glu Thr Glu Ile Tyr Gln Thr Val Leu Met Arg His
                245                 250                 255
Glu Asn Ile Leu Gly Phe Ile Ala Ala Asp Ile Lys Gly Thr Gly
                260                 265                 270
Ser Trp Thr Gln Leu Tyr Leu Ile Thr Asp Tyr His Glu Asn Gly
                275                 280                 285
Ser Leu Tyr Asp Tyr Leu Lys Ser Thr Thr Leu Asp Ala Lys Ser
                290                 295                 300
Met Leu Lys Leu Ala Tyr Ser Ser Val Ser Gly Leu Cys His Leu
                305                 310                 315
His Thr Glu Ile Phe Ser Thr Gln Gly Lys Pro Ala Ile Ala His
                320                 325                 330
Arg Asp Leu Lys Ser Lys Asn Ile Leu Val Lys Lys Asn Gly Thr
                335                 340                 345
Cys Cys Ile Ala Asp Leu Gly Leu Ala Val Lys Phe Ile Ser Asp
                350                 355                 360
Thr Asn Glu Val Asp Ile Pro Pro Asn Thr Arg Val Gly Thr Lys
                365                370                  375
Arg Tyr Met Pro Pro Glu Val Leu Asp Glu Ser Leu Asn Arg Asn
                380                385                  390
His Phe Gln Ser Tyr Ile Met Ala Asp Met Tyr Ser Phe Gly Leu
                395                400                  405
Ile Leu Trp Glu Val Ala Arg Arg Cys Val Ser Gly Gly Ile Val
                410                415                  420
Glu Glu Tyr Gln Leu Pro Tyr His Asp Leu Val Pro Ser Asp Pro
                425                430                  435
Ser Tyr Glu Asp Met Arg Glu Ile Val Cys Ile Lys Lys Leu Arg
                440                445                  450
Pro Ser Phe Pro Asn Arg Trp Ser Ser Asp Glu Cys Leu Arg Gln
                455                460                  465
Met Gly Lys Leu Met Thr Glu Cys Trp Ala His Asn Pro Ala Ser
                470                475                  480
Arg Leu Thr Ala Leu Arg Val Lys Lys Thr Leu Ala Lys Met Ser
                485                490                  495
Glu Ser Gln Asp Ile Lys Leu
                500
<210>2
<211>507
<212>PRT
<213>智人(Homo sapien)
<400>2
Met Ala Gly Ala Gly Pro Lys Arg Arg Ala Leu Ala Ala Pro Ala
  1               5                  10                  15
Ala Glu Glu Lys Glu Glu Ala Arg Glu Lys Met Leu Ala Ala Lys
                 20                  25                  30
Ser Ala Asp Gly Ser Ala Pro Ala Gly Glu Gly Glu Gly Val Thr
                 35                  40                  45
Leu Gln Arg Asn Ile Thr Leu Leu Asn Gly Val Ala Ile Ile Val
                 50                  55                  60
Gly Thr Ile Ile Gly Ser Gly Ile Phe Val Thr Pro Thr Gly Val
                 65                  70                  75
Leu Lys Glu Ala Gly Ser Pro Gly Leu Ala Leu Val Val Trp Ala
                 80                  85                  90
Ala Cys Gly Val Phe Ser Ile Val Gly Ala Leu Cys Tyr Ala Glu
                 95                 100                 105
Leu Gly Thr Thr Ile Ser Lys Ser Gly Gly Asp Tyr Ala Tyr Met
                110                 115                 120
Leu Glu Val Tyr Gly Ser Leu Pro Ala Phe Leu Lys Leu Trp Ile
                125                 130                 135
Glu Leu Leu Ile Ile Arg Pro Ser Ser Gln Tyr Ile Val Ala Leu
                140                 145                 150
Val Phe Ala Thr Tyr Leu Leu Lys Pro Leu Phe Pro Thr Cys Pro
                155                 160                 165
Val Pro Glu Glu Ala Ala Lys Leu Val Ala Cys Leu Cys Val Leu
                170                 175                 180
Leu Leu Thr Ala Val Asn Cys Tyr Ser Val Lys Ala Ala Thr Arg
                185                 190                 195
Val Gln Asp Ala Phe Ala Ala Ala Lys Leu Leu Ala Leu Ala Leu
                200                 205                 210
Ile Ile Leu Leu Gly Phe Val Gln Ile Gly Lys Gly Val Val Ser
                215                 220                 225
Asn Leu Asp Pro Asn Phe Ser Phe Glu Gly Thr Lys Leu Asp Val
                230                 235                 240
Gly Asn Ile Val Leu Ala Leu Tyr Ser Gly Leu Phe Ala Tyr Gly
                245                 250                 255
Gly Trp Asn Tyr Leu Asn Phe Val Thr Glu Glu Met Ile Asn Pro
                260                 265                 270
Tyr Arg Asn Leu Pro Leu Ala Ile Ile Ile Ser Leu Pro Ile Val
                275                 280                 285
Thr Leu Val Tyr Val Leu Thr Asn Leu Ala Tyr Phe Thr Thr Leu
                290                 295                 300
Ser Thr Glu Gln Met Leu Set Ser Glu Ala Val Ala Val Asp Phe
                305                 310                 315
Gly Asn Tyr His Leu Gly Val Met Ser Trp Ile Ile Pro Val Phe
                320                 325                 330
Val Gly Leu Ser Cys Phe Gly Ser Val Asn Gly Ser Leu Phe Thr
                335                 340                 345
Ser Ser Arg Leu Phe Phe Val Gly Ser Arg Glu Gly His Leu Pro
                350                 355                 360
Ser Ile Leu Ser Met Ile His Pro Gln Leu Leu Thr Pro Val Pro
                365                 370                 375
Ser Leu Val Phe Thr Cys Val Met Thr Leu Leu Tyr Ala Phe Ser
                380                 385                 390
Lys Asp Ile Phe Ser Val Ile Asn Phe Phe Ser Phe Phe Asn Trp
                395                 400                 405
Leu Cys Val Ala Leu Ala Ile Ile Gly Met Ile Trp Leu Arg His
                410                 415                 420
Arg Lys Pro Glu Leu Glu Arg Pro Ile Lys Val Asn Leu Ala Leu
                425                 430                 435
Pro Val Phe Phe Ile Leu Ala Cys Leu Phe Leu Ile Ala Val Ser
                440                 445                 450
Phe Trp Lys Thr Pro Val Glu Cys Gly Ile Gly Phe Thr Ile Ile
                455                 460                 465
Leu Ser Gly Leu Pro Val Tyr Phe Phe Gly Val Trp Trp Lys Asn
                470                 475                 480
Lys Pro Lys Trp Leu Leu Gln Gly Ile Phe Ser Thr Thr Val Leu
                485                 490                 495
Cys Gln Lys Leu Met Gln Val Val Pro Gln Glu Thr
                500                 505
<210>3
<211>339
<212>PRT
<213>智人(Homo sapien)
<400>3
Met Glu Ser Arg Lys Asp Ile Thr Asn Gln Glu Glu Leu Trp Lys
   1              5                  10                  15
Met Lys Pro Arg Arg Asn Leu Glu Glu Asp Asp Tyr Leu His Lys
                 20                  25                  30
Asp Thr Gly Glu Thr Ser Met Leu Lys Arg Pro Val Leu Leu His
                 35                  40                  45
Leu His Gln Thr Ala His Ala Asp Glu Phe Asp Cys Pro Ser Glu
                 50                  55                  60
Leu Gln His Thr Gln Glu Leu Phe Pro Gln Trp His Leu Pro Ile
                 65                  70                  75
Lys Ile Ala Ala Ile Ile Ala Ser Leu Thr Phe Leu Tyr Thr Leu
                 80                  85                  90
Leu Arg Glu Val Ile His Pro Leu Ala Thr Ser His Gln Gln Tyr
                 95                 100                 105
Phe Tyr Lys Ile Pro Ile Leu Val Ile Asn Lys Val Leu Pro Met
                110                 115                 120
Val Ser Ile Thr Leu Leu Ala Leu Val Tyr Leu Pro Gly Val Ile
                125                 130                 135
Ala Ala Ile Val Gln Leu His Asn Gly Thr Lys Tyr Lys Lys Phe
                140                 145                 150
Pro His Trp Leu Asp Lys Trp Met Leu Thr Arg Lys Gln Phe Gly
                155                 160                 165
Leu Leu Ser Phe Phe Phe Ala Val Leu His Ala Ile Tyr Ser Leu
                170                 175                 180
Ser Tyr Pro Met Arg Arg Ser Tyr Arg Tyr Lys Leu Leu Asn Trp
                185                 190                 195
Ala Tyr Gln Gln Val Gln Gln Asn Lys Glu Asp Ala Trp Ile Glu
                200                 205                 210
His Asp Val Trp Arg Met Glu Ile Tyr Val Ser Leu Gly lle Val
                215                 220                 225
Gly Leu Ala Ile Leu Ala Leu Leu Ala Val Thr Ser Ile Pro Ser
                230                 235                 240
Val Ser Asp Ser Leu Thr Trp Arg Glu Phe His Tyr Ile Gln Ser
                245                 250                 255
Lys Leu Gly Ile Val Ser Leu Leu Leu Gly Thr Ile His Ala Leu
                260                 265                 270
Ile Phe Ala Trp Asn Lys Trp Ile Asp Ile Lys Gln Phe Val Trp
                275                 280                 285
Tyr Thr Pro Pro Thr Phe Met Ile Ala Val Phe Leu Pro Ile Val
                290                 295                 300
Val Leu Ile Phe Lys Ser Ile Leu Phe Leu Pro Cys Leu Arg Lys
                305                 310                 315
Lys Ile Leu Lys Ile Arg His Gly Trp Glu Asp Val Thr Lys Ile
                320                 325                 330
Asn Lys Thr Glu Ile Cys Ser Gln Leu
                335
<210>4
<211>6995
<212>PRT
<213>智人(Homo sapien)
<400>4
Pro Val Thr Ser Leu Leu Thr Pro Gly Leu Val Ile Thr Thr Asp
  1               5                  10                  15
Arg Met Gly Ile Ser Arg Glu Pro Gly Thr Ser Ser Thr Ser Asn
                 20                  25                  30
Leu Ser Ser Thr Ser His Glu Arg Leu Thr Thr Leu Glu Asp Thr
                 35                  40                  45
Val Asp Thr Glu Ala Met Gln Pro Ser Thr His Thr Ala Val Thr
                 50                  55                  60
Asn Val Arg Thr Ser Ile Ser Gly His Glu Ser Gln Ser Ser Val
                 65                  70                  75
Leu Ser Asp Ser Glu Thr Pro Lys Ala Thr Ser Pro Met Gly Thr
                 80                  85                  90
Thr Tyr Thr Met Gly Glu Thr Ser Val Ser Ile Ser Thr Ser Asp
                 95                 100                 105
Phe Phe Glu Thr Ser Arg Ile Gln Ile Glu Pro Thr Ser Ser Leu
                110                 115                 120
Thr Ser Gly Leu Arg Glu Thr Ser Ser Ser Glu Arg Ile Ser Ser
                125                 130                 135
Ala Thr Glu Gly Ser Thr Val Leu Ser Glu Val Pro Ser Gly Ala
                140                 145                 150
Thr Thr Glu Val Ser Arg Thr Glu Val Ile Ser Ser Arg Gly Thr
                155                 160                 165
Ser Met Ser Gly Pro Asp Gln Phe Thr Ile Ser Pro Asp Ile Ser
                170                 175                 180
Thr Glu Ala Ile Thr Arg Leu Ser Thr Ser Pro Ile Met Thr Glu
                185                 190                 195
Ser Ala Glu Ser Ala Ile Thr Ile Glu Thr Gly Ser Pro Gly Ala
                200                 205                 210
Thr Ser Glu Gly Thr Leu Thr Leu Asp Thr Ser Thr Thr Thr Phe
                215                 220                 225
Trp Ser Gly Thr His Ser Thr Ala Ser Pro Gly Phe Ser His Ser
                230                 235                 240
Glu Met Thr Thr Leu Met Ser Arg Thr Pro Gly Asp Val Pro Trp
                245                 250                 255
Pro Ser Leu Pro Ser Val Glu Glu Ala Ser Ser Val Ser Ser Ser
                260                 265                 270
Leu Ser Ser Pro Ala Met Thr Ser Thr Ser Phe Phe Ser Thr Leu
                275                 280                 285
Pro Glu Ser Ile Ser Ser Ser Pro His Pro Val Thr Ala Leu Leu
                290                 295                 300
Thr Leu Gly Pro Val Lys Thr Thr Asp Met Leu Arg Thr Ser Ser
                305                 310                 315
Glu Pro Glu Thr Ser Ser Pro Pro Asn Leu Ser Ser Thr Ser Ala
                320                 325                 330
Glu Ile Leu Ala Thr Ser Glu Val Thr Lys Asp Arg Glu Lys Ile
                335                 340                 345
His Pro Ser Ser Asn Thr Pro Val Val Asn Val Gly Thr Val Ile
                350                 355                 360
Tyr Lys His Leu Ser Pro Ser Ser Val Leu Ala Asp Leu Val Thr
                365                 370                 375
Thr Lys Pro Thr Ser Pro Met Ala Thr Thr Ser Thr Leu Gly Asn
                380                 385                 390
Thr Ser Val Ser Thr Ser Thr Pro Ala Phe Pro Glu Thr Met Met
                395                 400                 405
Thr Gln Pro Thr Ser Ser Leu Thr Ser Gly Leu Arg Glu Ile Ser
                410                 415                 420
Thr Ser Gln Glu Thr Ser Ser Ala Thr Glu Arg Ser Ala Ser Leu
                425                 430                 435
Ser Gly Met Pro Thr Gly Ala Thr Thr Lys Val Ser Arg Thr Glu
                440                 445                 450
Ala Leu Ser Leu Gly Arg Thr Ser Thr Pro Gly Pro Ala Gln Ser
                455                 460                 465
Thr Ile Ser Pro Glu Ile Ser Thr Glu Thr Ile Thr Arg Ile Ser
                470                 475                 480
Thr Pro Leu Thr Thr Thr Gly Ser Ala Glu Met Thr Ile Thr Pro
                485                 490                 495
Lys Thr Gly His Ser Gly Ala Ser Ser Gln Gly Thr Phe Thr Leu
                500                 505                 510
Asp Thr Ser Ser Arg Ala Ser Trp Pro Gly Thr His Ser Ala Ala
                515                 520                 525
Thr His Arg Ser Pro His Ser Gly Met Thr Thr Pro Met Ser Arg
                530                 535                 540
Gly Pro Glu Asp Val Ser Trp Pro Ser Arg Pro Ser Val Glu Lys
                545                 550                 555
Thr Ser Pro Pro Ser Ser Leu Val Ser Leu Ser Ala Val Thr Ser
                560                 565                 570
Pro Ser Pro Leu Tyr Ser Thr Pro Ser Glu Ser Ser His Ser Ser
                575                 580                 585
Pro Leu Arg Val Thr Ser Leu Phe Thr Pro Val Met Met Lys Thr
                590                 595                 600
Thr Asp Met Leu Asp Thr Ser Leu Glu Pro Val Thr Thr Ser Pro
                605                 610                 615
Pro Ser Met Asn Ile Thr Ser Asp Glu Ser Leu Ala Thr Ser Lys
                620                 625                 630
Ala Thr Met Glu Thr Glu Ala Ile Gln Leu Ser Glu Asn Thr Ala
                635                 640                 645
Val Thr Gln Met Gly Thr Ile Ser Ala Arg Gln Glu Phe Tyr Ser
                650                 655                 660
Ser Tyr Pro Gly Leu Pro Glu Pro Ser Lys Val Thr Ser Pro Val
                665                 670                 675
Val Thr Ser Ser Thr Ile Lys Asp Ile Val Ser Thr Thr Ile Pro
                680                 685                 690
Ala Ser Ser Glu Ile Thr Arg Ile Glu Met Glu Ser Thr Ser Thr
                695                 700                 705
Leu Thr Pro Thr Pro Arg Glu Thr Ser Thr Ser Gln Glu Ile His
                710                 715                 720
Ser Ala Thr Lys Pro Ser Thr Val Pro Tyr Lys Ala Leu Thr Ser
                725                 730                 735
Ala Thr Ile Glu Asp Ser Met Thr Gln Val Met Ser Ser Ser Arg
                740                 745                 750
Gly Pro Ser Pro Asp Gln Ser Thr Met Ser Gln Asp Ile Ser Thr
                755                 760                 765
Glu Val Ile Thr Arg Leu Ser Thr Ser Pro Ile Lys Thr Glu Ser
                770                 775                 780
Thr Glu Met Thr Ile Thr Thr Gln Thr Gly Ser Pro Gly Ala Thr
                785                 790                 795
Ser Arg Gly Thr Leu Thr Leu Asp Thr Ser Thr Thr Phe Met Ser
                800                 805                 810
Gly Thr His Ser Thr Ala Ser Gln Gly Phe Ser His Ser Gln Met
                815                 820                 825
Thr Ala Leu Met Ser Arg Thr Pro Gly Glu Val Pro Trp Leu Ser
                830                 835                 840
His Pro Ser Val Glu Glu Ala Ser Ser Ala Ser Phe Ser Leu Ser
                845                 850                 855
Ser Pro Val Met Thr Ser Ser Ser Pro Val Ser Ser Thr Leu Pro
                860                 865                 870
Asp Ser Ile His Ser Ser Ser Leu Pro Val Thr Ser Leu Leu Thr
                875                 880                 885
Ser Gly Leu Val Lys Thr Thr Glu Leu Leu Gly Thr Ser Ser Glu
                890                 895                 900
Pro Glu Thr Ser Ser Pro Pro Asn Leu Ser Ser Thr Ser Ala Glu
                905                 910                 915
Ile Leu Ala Thr Thr Glu Val Thr Thr Asp Thr Glu Lys Leu Glu
                920                 925                 930
Met Thr Asn Val Val Thr Ser Gly Tyr Thr His Glu Ser Pro Ser
                935                 940                 945
Ser Val Leu Ala Asp Ser Val Thr Thr Lys Ala Thr Ser Ser Met
                950                 955                 960
Gly Ile Thr Tyr Pro Thr Gly Asp Thr Asn Val Leu Thr Ser Thr
                965                 970                 975
Pro Ala Phe Ser Asp Thr Ser Arg Ile Gln Thr Lys Ser Lys Leu
                980                 985                 990
Ser Leu Thr Pro Gly Leu Met Glu Thr Ser Ile Ser Glu Glu Thr
                995                1000                1005
Ser Ser Ala Thr Glu Lys Ser Thr Val Leu Ser Ser Val Pro Thr
               1010                1015                1020
Gly Ala Thr Thr Glu Val Ser Arg Thr Glu Ala Ile Ser Ser Ser
               1025                1030                1035
Arg Thr Ser Ile Pro Gly Pro Ala Gln Ser Thr Met Ser Ser Asp
               1040                1045                1050
Thr Ser Met Glu Thr Ile Thr Arg Ile Ser Thr Pro Leu Thr Arg
               1055                1060                1065
Lys Glu Ser Thr Asp Met Ala Ile Thr Pro Lys Thr Gly Pro Ser
               1070                1075                1080
Gly Ala Thr Ser Gln Gly Thr Phe Thr Leu Asp Ser Ser Ser Thr
               1085                1090                1095
Ala Ser Trp Pro Gly Thr His Ser Ala Thr Thr Gln Arg Phe Pro
               1100                1105                1110
Arg Ser Val Val Thr Thr Pro Met Ser Arg Gly Pro Glu Asp Val
               1115                1120                1125
Ser Trp Pro Ser Pro Leu Ser Val Glu Lys Asn Ser Pro Pro Ser
               1130                1135                1140
Ser Leu Val Ser Ser Ser Ser Val Thr Ser Pro Ser Pro Leu Tyr
               1145                1150                1155
Ser Thr Pro Ser Gly Ser Ser His Ser Ser Pro Val Pro Val Thr
               1160                1165                1170
Ser Leu Phe Thr Ser Ile Met Met Lys Ala Thr Asp Met Leu Asp
               1175                1180                1185
Ala Ser Leu Glu Pro Glu Thr Thr Ser Ala Pro Asn Met Asn Ile
               1190                1195                1200
Thr Ser Asp Glu Ser Leu Ala Ala Ser Lys Ala Thr Thr Glu Thr
               1205                1210                1215
Glu Ala Ile His Val Phe Glu Asn Thr Ala Ala Ser His Val Glu
               1220                1225                1230
Thr Thr Ser Ala Thr Glu Glu Leu Tyr Ser Ser Ser Pro Gly Phe
               1235                1240                1245
Ser Glu Pro Thr Lys Val Ile Ser Pro Val Val Thr Ser Ser Ser
               1250                1255                1260
Ile Arg Asp Asn Met Val Ser Thr Thr Met Pro Gly Ser Ser Gly
               1265                1270                1275
Ile Thr Arg Ile Glu Ile Glu Ser Met Ser Ser Leu Thr Pro Gly
               1280                1285                1290
Leu Arg Glu Thr Arg Thr Ser Gln Asp Ile Thr Ser Ser Thr Glu
               1295                1300                1305
Thr Ser Thr Val Leu Tyr Lys Met Pro Ser Gly Ala Thr Pro Glu
               1310                1315                1320
Val Ser Arg Thr Glu Val Met Pro Ser Ser Arg Thr Ser Ile Pro
               1325                1330                1335
Gly Pro Ala Gln Ser Thr Met Ser Leu Asp Ile Ser Asp Glu Val
               1340                1345                1350
Val Thr Arg Leu Ser Thr Ser Pro Ile Met Thr Glu Ser Ala Glu
               1355                1360                1365
Ile Thr Ile Thr Thr Gln Thr Gly Tyr Ser Leu Ala Thr Ser Gln
               1370                1375                1380
Val Thr Leu Pro Leu Gly Thr Ser Met Thr Phe Leu Ser Gly Thr
               1385                1390                1395
His Ser Thr Met Ser Gln Gly Leu Ser His Ser Glu Met Thr Asn
               1400                1405                1410
Leu Met Ser Arg Gly Pro Glu Ser Leu Ser Trp Thr Ser Pro Arg
               1415                1420                1425
Phe Val Glu Thr Thr Arg Ser Ser Ser Ser Leu Thr Ser Leu Pro
               1430                1435                1440
Leu Thr Thr Ser Leu Ser Pro Val Ser Ser Thr Leu Leu Asp Ser
               1445                1450                1455
Ser Pro Ser Ser Pro Leu Pro Val Thr Ser Leu Ile Leu Pro Gly
               1460                1465                1470
Leu Val Lys Thr Thr Glu Val Leu Asp Thr Ser Ser Glu Pro Lys
               1475                1480                1485
Thr Ser Ser Ser Pro Asn Leu Ser Ser Thr Ser Val Glu Ile Pro
               1490                1495                1500
Ala Thr Ser Glu Ile Met Thr Asp Thr Glu Lys Ile His Pro Ser
               1505                1510                1515
Ser Asn Thr Ala Val Ala Lys Val Arg Thr Ser Ser Ser Val His
               1520                1525                1530
Glu Ser His Ser Ser Val Leu Ala Asp Ser Glu Thr Thr Ile Thr
               1535                1540                1545
Ile Pro Ser Met Gly Ile Thr Ser Ala Val Glu Asp Thr Thr Val
               1550                1555                1560
Phe Thr Ser Asn Pro Ala Phe Ser Glu Thr Arg Arg Ile Pro Thr
               1565                1570                1575
Glu Pro Thr Phe Ser Leu Thr Pro Gly Phe Arg Glu Thr Ser Thr
               1580                1585                1590
Ser Glu Glu Thr Thr Ser Ile Thr Glu Thr Ser Ala Val Leu Phe
               1595                1600                1605
Gly Val Pro Thr Ser Ala Thr Thr Glu Val Ser Met Thr Glu Ile
               1610                1615                1620
Met Ser Ser Asn Arg Thr His Ile Pro Asp Ser Asp Gln Ser Thr
               1625                1630                1635
Met Ser Pro Asp Ile Ile Thr Glu Val Ile Thr Arg Leu Ser Ser
               1640                1645                1650
Ser Ser Met Met Ser Glu Ser Thr Gln Met Thr Ile Thr Thr Gln
               1655                1660                1665
Lys Ser Ser Pro Gly Ala Thr Ala Gln Ser Thr Leu Thr Leu Ala
               1670                1675                1680
Thr Thr Thr Ala Pro Leu Ala Arg Thr His Ser Thr Val Pro Pro
               1685                1690                1695
Arg Phe Leu His Ser Glu Met Thr Thr Leu Met Ser Arg Ser Pro
               1700                1705                1710
Glu Asn Pro Ser Trp Lys Ser Ser Pro Phe Val Glu Lys Thr Ser
               1715                1720                1725
Ser Ser Ser Ser Leu Leu Ser Leu Pro Val Thr Thr Ser Pro Ser
               1730                1735                1740
Val Ser Ser Thr Leu Pro Gln Ser Ile Pro Ser Ser Ser Phe Ser
               1745                1750                1755
Val Thr Ser Leu Leu Thr Pro Gly Met Val Lys Thr Thr Asp Thr
               1760                1765                1770
Ser Thr Glu Pro Gly Thr Ser Leu Ser Pro Asn Leu Ser Gly Thr
               1775                1780                1785
Ser Val Glu Ile Leu Ala Ala Ser Glu Val Thr Thr Asp Thr Glu
               1790                1795                1800
Lys Ile His Pro Ser Ser Ser Met Ala Val Thr Asn Val Gly Thr
               1805                1810                1815
Thr Ser Ser Gly His Glu Leu Tyr Ser Ser Val Ser Ile His Ser
               1820                1825                1830
Glu Pro Ser Lys Ala Thr Tyr Pro Val Gly Thr Pro Ser Ser Met
               1835                1840                1845
Ala Glu Thr Ser Ile Ser Thr Ser Met Pro Ala Asn Phe Glu Thr
               1850                1855                1860
Thr Gly Phe Glu Ala Glu Pro Phe Ser His Leu Thr Ser Gly Leu
               1865                1870                1875
Arg Lys Thr Asn Met Ser Leu Asp Thr Ser Ser Val Thr Pro Thr
               1880                1885                1890
Asn Thr Pro Ser Ser Pro Gly Ser Thr His Leu Leu Gln Ser Ser
               1895                1900                1905
Lys Thr Asp Phe Thr Ser Ser Ala Lys Thr Ser Ser Pro Asp Trp
               1910                1915                1920
Pro Pro Ala Ser Gln Tyr Thr Glu Ile Pro Val Asp Ile Ile Thr
               1925                1930                1935
Pro Phe Asn Ala Ser Pro Ser Ile Thr Glu Ser Thr Gly Ile Thr
               1940                1945                1950
Ser Phe Pro Glu Ser Arg Phe Thr Met Ser Val Thr Glu Ser Thr
               1955                1960                1965
His His Leu Ser Thr Asp Leu Leu Pro Ser Ala Glu Thr Ile Ser
               1970                1975                1980
Thr Gly Thr Val Met Pro Ser Leu Ser Glu Ala Met Thr Ser Phe
               1985                1990                1995
Ala Thr Thr Gly Val Pro Arg Ala Ile Ser Gly Ser Gly Ser Pro
               2000                2005                2010
Phe Ser Arg Thr Glu Ser Gly Pro Gly Asp Ala Thr Leu Ser Thr
               2015                2020                2025
Ile Ala Glu Ser Leu Pro Ser Ser Thr Pro Val Pro Phe Ser Ser
               2030                2035                2040
Ser Thr Phe Thr Thr Thr Asp Ser Ser Thr Ile Pro Ala Leu His
               2045                2050                2055
Glu Ile Thr Ser Ser Ser Ala Thr Pro Tyr Arg Val Asp Thr Ser
               2060                2065                2070
Leu Gly Thr Glu Ser Ser Thr Thr Glu Gly Arg Leu Val Met Val
               2075                2080                2085
Ser Thr Leu Asp Thr Ser Ser Gln Pro Gly Arg Thr Ser Ser Ser
               2090                2095                2100
Pro Ile Leu Asp Thr Arg Met Thr Glu Ser Val Glu Leu Gly Thr
               2105                2110                2115
Val Thr Ser Ala Tyr Gln Val Pro Ser Leu Ser Thr Arg Leu Thr
               2120                2125                2130
Arg Thr Asp Gly Ile Met Glu His Ile Thr Lys Ile Pro Asn Glu
               2135                2140                2145
Ala Ala His Arg Gly Thr Ile Arg Pro Val Lys Gly Pro Gln Thr
               2150                2155                2160
Ser Thr Ser Pro Ala Ser Pro Lys Gly Leu His Thr Gly Gly Thr
               2165                2170                2175
Lys Arg Met Glu Thr Thr Thr Thr Ala Leu Lys Thr Thr Thr Thr
               2180                2185                2190
Ala Leu Lys Thr Thr Ser Arg Ala Thr Leu Thr Thr Ser Val Tyr
               2195                2200                2205
Thr Pro Thr Leu Gly Thr Leu Thr Pro Leu Asn Ala Ser Met Gln
               2210                2215                2220
Met Ala Ser Thr Ile Pro Thr Glu Met Met Ile Thr Thr Pro Tyr
               2225                2230                2235
Val Phe Pro Asp Val Pro Glu Thr Thr Ser Ser Leu Ala Thr Ser
               2240                2245                2250
Leu Gly Ala Glu Thr Ser Thr Ala Leu Pro Arg Thr Thr Pro Ser
               2255                2260                2265
Val Phe Asn Arg Glu Ser Glu Thr Thr Ala Ser Leu Val Ser Arg
               2270                2275                2280
Ser Gly Ala Glu Arg Ser Pro Val Ile Gln Thr Leu Asp Val Ser
               2285                2290                2295
Ser Ser Glu Pro Asp Thr Thr Ala Ser Trp Val Ile His Pro Ala
               2300                2305                2310
Glu Thr Ile Pro Thr Val Ser Lys Thr Thr Pro Asn Phe Phe His
               2315                2320                2325
Ser Glu Leu Asp Thr Val Ser Ser Thr Ala Thr Ser His Gly Ala
               2330                2335                2340
Asp Val Ser Ser Ala Ile Pro Thr Asn Ile Ser Pro Ser Glu Leu
               2345                2350                2355
Asp Ala Leu Thr Pro Leu Val Thr Ile Ser Gly Thr Asp Thr Ser
               2360                2365                2370
Thr Thr Phe Pro Thr Leu Thr Lys Ser Pro His Glu Thr Glu Thr
               2375                2380                2385
Arg Thr Thr Trp Leu Thr His Pro Ala Glu Thr Ser Ser Thr Ile
               2390                2395                2400
Pro Arg Thr Ile Pro Asn Phe Ser His His Glu Ser Asp Ala Thr
               2405                2410                2415
Pro Ser Ile Ala Thr Ser Pro Gly Ala Glu Thr Ser Ser Ala Ile
               2420                2425                2430
Pro Ile Met Thr Val Ser Pro Gly Ala Glu Asp Leu Val Thr Ser
               2435                2440                2445
Gln Val Thr Ser Ser Gly Thr Asp Arg Asn Met Thr Ile Pro Thr
               2450                2455                2460
Leu Thr Leu Ser Pro Gly Glu Pro LVs Thr Ile Ala Ser Leu Val
               2465                2470                2475
Thr His Pro Glu Ala Gln Thr Ser Ser Ala Ile Pro Thr Ser Thr
               2480                2485                2490
Ile Ser Pro Ala Val Ser Arg Leu Val Thr Ser Met Val Thr Ser
               2495                2500                2505
Leu Ala Ala Lys Thr Ser Thr Thr Asn Arg Ala Leu Thr Asn Ser
               2510                2515                2520
Pro Gly Glu Pro Ala Thr Thr Val Ser Leu Val Thr His Ser Ala
               2525                2530                2535
Gln Thr Ser Pro Thr Val Pro Trp Thr Thr Ser Ile Phe Phe His
               2540                2545                2550
Ser Lys Ser Asp Thr Thr Pro Ser Met Thr Thr Ser His Gly Ala
               2555                2560                2565
Glu Ser Ser Ser Ala Val Pro Thr Pro Thr Val Ser Thr Glu Val
               2570                2575                2580
Pro Gly Val Val Thr Pro Leu Val Thr Ser Ser Arg Ala Val Ile
               2585                2590                2595
Ser Thr Thr Ile Pro Ile Leu Thr Leu Ser Pro Gly Glu Pro Glu
               2600                2605                2610
Thr Thr Pro Ser Met Ala Thr Ser His Gly Glu Glu Ala Ser Ser
               2615                2620                2625
Ala Ile Pro Thr Pro Thr Val Ser Pro Gly Val Pro Gly Val Val
               2630                2635                2640
Thr Ser Leu Val Thr Ser Ser Arg Ala Val Thr Ser Thr Thr Ile
               2645                2650                2655
Pro Ile Leu Thr Phe Ser Leu Gly Glu Pro Glu Thr Thr Pro Ser
               2660                2665                2670
Met Ala Thr Ser His Gly Thr Glu Ala Gly Ser Ala Val Pro Thr
               2675                2680                2685
Val Leu Pro Glu Val Pro Gly Met Val Thr Ser Leu Val Ala Ser
               2690                2695                2700
Ser Arg Ala Val Thr Ser Thr Thr Leu Pro Thr Leu Thr Leu Ser
               2705                2710                2715
Pro Gly Glu Pro Glu Thr Thr Pro Ser Met Ala Thr Ser His Gly
               2720                2725                2730
Ala Glu Ala Ser Ser Thr Val Pro Thr Val Ser Pro Glu Val Pro
               2735                2740                2745
Gly Val Val Thr Ser Leu Val Thr Ser Ser Ser Gly Val Asn Ser
               2750                2755                2760
Thr Ser Ile Pro Thr Leu Ile Leu Ser Pro Gly Glu Leu Glu Thr
               2765                2770                2775
Thr Pro Ser Met Ala Thr Ser His Gly Ala Glu Ala Ser Ser Ala
               2780                2785                2790
Val Pro Thr Pro Thr Val Ser Pro Gly Val Ser Gly Val Val Thr
               2795                2800                2805
Pro Leu Val Thr Ser Ser Arg Ala Val Thr Ser Thr Thr Ile Pro
               2810                2815                2820
Ile Leu Thr Leu Ser Ser Ser Glu Pro Glu Thr Thr Pro Ser Met
               2825                2830                2835
Ala Thr Ser His Gly Val Glu Ala Ser Ser Ala Val Leu Thr Val
               2840                2845                2850
Ser Pro Glu Val Pro Gly Met Val Thr Phe Leu Val Thr Ser Ser
               2855                2860                2865
Arg Ala Val Thr Ser Thr Thr Ile Pro Thr Leu Thr Ile Ser Ser
               2870                2875                2880
Asp Glu Pro Glu Thr Thr Thr Ser Leu Val Thr His Ser Glu Ala
               2885                2890                2895
Lys Met Ile Ser Ala Ile Pro Thr Leu Gly Val Ser Pro Thr Val
               2900                2905                2910
Gln Gly Leu Val Thr Ser Leu Val Thr Ser Ser Gly Ser Glu Thr
               2915                2920                2925
Ser Ala Phe Ser Asn Leu Thr Val Ala Ser Ser Gln Pro Glu Thr
               2930                2935                2940
Ile Asp Ser Trp Val Ala His Pro Gly Thr Glu Ala Ser Ser Val
               2945                2950                2955
Val Pro Thr Leu Thr Val Ser Thr Gly Glu Pro Phe Thr Asn Ile
               2960                2965                2970
Ser Leu Val Thr His Pro Ala Glu Ser Ser Ser Thr Leu Pro Arg
               2975                2980                2985
Thr Thr Ser Arg Phe Ser His Ser Glu Leu Asp Thr Met Pro Ser
               2990                2995                3000
Thr Val Thr Ser Pro Glu Ala Glu Ser Ser Ser Ala Ile Ser Thr
               3005                3010                3015
Thr Ile Ser Pro Gly Ile Pro Gly Val Leu Thr Ser Leu Val Thr
               3020                3025                3030
Ser Ser Gly Arg Asp Ile Ser Ala Thr Phe Pro Thr Val Pro Glu
               3035                3040                3045
Ser Pro His Glu Ser Glu Ala Thr Ala Ser Trp Val Thr His Pro
               3050                3055                3060
Ala Val Thr Ser Thr Thr Val Pro Arg Thr Thr Pro Asn Tyr Ser
               3065                3070                3075
His Ser Glu Pro Asp Thr Thr Pro Ser Ile Ala Thr Ser Pro Gly
               3080                3085                3090
Ala Glu Ala Thr Ser Asp Phe Pro Thr Ile Thr Val Ser Pro Asp
               3095                3100                3105
Val Pro Asp Met Val Thr Ser Gln Val Thr Ser Ser Gly Thr Asp
               3110                3115                3120
Thr Ser Ile Thr Ile Pro Thr Leu Thr Leu Ser Ser Gly Glu Pro
               3125                3130                3135
Glu Thr Thr Thr Ser Phe Ile Thr Tyr Ser Glu Thr His Thr Ser
               3140                3145                3150
Ser Ala Ile Pro Thr Leu Pro Val Ser Pro Asp Ala Ser Lys Met
               3155                3160                3165
Leu Thr Ser Leu Val Ile Ser Ser Gly Thr Asp Ser Thr Thr Thr
               3170                3175                3180
Phe Pro Thr Leu Thr Glu Thr Pro Tyr Glu Pro Glu Thr Thr Ala
               3185                3190                3195
Ile Gln Leu Ile His Pro Ala Glu Thr Asn Thr Met Val Pro Arg
               3200                3205                3210
Thr Thr Pro Lys Phe Ser His Ser Lys Ser Asp Thr Thr Leu Pro
               3215                3220                3225
Val Ala Ile Thr Ser Pro Gly Pro Glu Ala Ser Ser Ala Val Ser
               3230                3235                3240
Thr Thr Thr Ile Ser Pro Asp Met Ser Asp Leu Val Thr Ser Leu
               3245                3250                3255
Val Pro Ser Ser Gly Thr Asp Thr Ser Thr Thr Phe Pro Thr Leu
               3260                3265                3270
Ser Glu Thr Pro Tyr Glu Pro Glu Thr Thr Ala Thr Trp Leu Thr
               3275                3280                3285
His Pro Ala Glu Thr Ser Thr Thr Val Ser Gly Thr Ile Pro Asn
               3290                3295                3300
Phe Ser His Arg Gly Ser Asp Thr Ala Pro Ser Met Val Thr Ser
               3305                3310                3315
Pro Gly Val Asp Thr Arg Ser Gly Val Pro Thr Thr Thr Ile Pro
               3320                3325                3330
Pro Ser Ile Pro Gly Val Val Thr Ser Gln Val Thr Ser Ser Ala
               3335                3340                3345
Thr Asp Thr Ser Thr Ala Ile Pro Thr Leu Thr Pro Ser Pro Gly
               3350                3355                3360
Glu Pro Glu Thr Thr Ala Ser Ser Ala Thr His Pro Gly Thr Gln
               3365                3370                3375
Thr Gly Phe Thr Val Pro Ile Arg Thr Val Pro Ser Ser Glu Pro
               3380                3385                3390
Asp Thr Met Ala Ser Trp Val Thr His Pro Pro Gln Thr Ser Thr
               3395                3400                3405
Pro Val Ser Arg Thr Thr Ser Ser Phe Ser His Ser Ser Pro Asp
               3410                3415                3420
Ala Thr Pro Val Met Ala Thr Ser Pro Arg Thr Glu Ala Ser Ser
               3425                3430                3435
Ala Val Leu Thr Thr Ile Ser Pro Gly Ala Pro Glu Met Val Thr
               3440                3445                3450
Ser Gln Ile Thr Ser Ser Gly Ala Ala Thr Ser Thr Thr Val Pro
               3455                3460                3465
Thr Leu Thr His Ser Pro Gly Met Pro Glu Thr Thr Ala Leu Leu
               3470                3475                3480
Ser Thr His Pro Arg Thr Glu Thr Ser Lys Thr Phe Pro Ala Ser
               3485                3490                3495
Thr Val Phe Pro Gln Val Ser Glu Thr Thr Ala Ser Leu Thr Ile
               3500                3505                3510
Arg Pro Gly Ala Glu Thr Ser Thr Ala Leu Pro Thr Gln Thr Thr
               3515                3520                3525
Ser Ser Leu Phe Thr Leu Leu Val Thr Gly Thr Ser Arg Val Asp
               3530                3535                3540
Leu Ser Pro Thr Ala Ser Pro Gly Val Ser Ala Lys Thr Ala Pro
               3545                3550                3555
Leu Ser Thr His Pro Gly Thr Glu Thr Ser Thr Met Ile Pro Thr
               3560                3565                3570
Ser Thr Leu Ser Leu Gly Leu Leu Glu Thr Thr Gly Leu Leu Ala
               3575                3580                3585
Thr Ser Ser Ser Ala Glu Thr Ser Thr Ser Thr Leu Thr Leu Thr
               3590                3595                3600
Val Ser Pro Ala Val Ser Gly Leu Ser Ser Ala Ser Ile Thr Thr
               3605                3610                3615
Asp Lys Pro Gln Thr Val Thr Ser Trp Asn Thr Glu Thr Ser Pro
               3620                3625                3630
Ser Val Thr Ser Val Gly Pro Pro Glu Phe Ser Arg Thr Val Thr
               3635                3640                3645
Gly Thr Thr Met Thr Leu Ile Pro Ser Glu Met Pro Thr Pro Pro
               3650                3655                3660
Lys Thr Ser His Gly Glu Gly Val Ser Pro Thr Thr Ile Leu Arg
               3665                3670                3675
Thr Thr Met Val Glu Ala Thr Asn Leu Ala Thr Thr Gly Ser Ser
               3680                3685                3690
Pro Thr Val Ala Lys Thr Thr Thr Thr Phe Asn Thr Leu Ala Gly
               3695                3700                3705
Ser Leu Phe Thr Pro Leu Thr Thr Pro Gly Met Ser Thr Leu Ala
               37l0                3715                3720
Ser Glu Ser Val Thr Ser Arg Thr Ser Tyr Asn His Arg Ser Trp
               3725                3730                3735
Ile Ser Thr Thr Ser Ser Tyr Asn Arg Arg Tyr Trp Thr Pro Ala
               3740                3745                3750
Thr Ser Thr Pro Val Thr Ser Thr Phe Ser Pro Gly Ile Ser Thr
               3755                3760                3765
Ser Ser Ile Pro Ser Ser Thr Ala Ala Thr Val Pro Phe Met Val
               3770                3775                3780
Pro Phe Thr Leu Asn Phe Thr Ile Thr Asn Leu Gln Tyr Glu Glu
               3785                3790                3795
Asp Met Arg His Pro Gly Ser Arg Lys Phe Asn Ala Thr Glu Arg
               3800                3805                3810
Glu Leu Gln Gly Leu Leu Lys Pro Leu Phe Arg Asn Ser Ser Leu
               3815                3820                3825
Glu Tyr Leu Tyr Ser Gly Cys Arg Leu Ala Ser Leu Arg Pro Glu
               3830                3835                3840
Lys Asp Ser Ser Ala Thr Ala Val Asp Ala Ile Cys Thr His Arg
               3845                3850                3855
Pro Asp Pro Glu Asp Leu Gly Leu Asp Arg Glu Arg Leu Tyr Trp
               3860                3865                3870
Glu Leu Ser Asn Leu Thr Asn Gly Ile Gln Glu Leu Gly Pro Tyr
               3875                3880                3885
Thr Leu Asp Arg Asn Ser Leu Tyr Val Asn Gly Phe Thr His Arg
               3890                3895                3900
Ser Ser Met Pro Thr Thr Ser Thr Pro Gly Thr Ser Thr Val Asp
               3905                3910                3915
Val Gly Thr Ser Gly Thr Pro Ser Ser Ser Pro Ser Pro Thr Thr
               3920                3925                3930
Ala Gly Pro Leu Leu Met Pro Phe Thr Leu Asn Phe Thr Ile Thr
               3935                3940                3945
Asn Leu Gln Tyr Glu Glu Asp Met Arg Arg Thr Gly Ser Arg Lys
               3950                3955                3960
Phe Asn Thr Met Glu Ser Val Leu Gln Gly Leu Leu Lys Pro Leu
               3965                3970                3975
Phe Lys Asn Thr Ser Val Gly Pro Leu Tyr Ser Gly Cys Arg Leu
               3980                3985                3990
Thr Leu Leu Arg Pro Glu Lys Asp Gly Ala Ala Thr Gly Val Asp
               3995                4000                4005
Ala Ile Cys Thr His Arg Leu Asp Pro Lys Ser Pro Gly Leu Asn
               4010                4015                4020
Arg Glu Gln Leu Tyr Trp Glu Leu Ser Lys Leu Thr Asn Asp Ile
               4025                4030                4035
Glu Glu Leu Gly Pro Tyr Thr Leu Asp Arg Asn Ser Leu Tyr Val
               4040                4045                4050
Asn Gly Phe Thr His Gln Ser Ser Val Ser Thr Thr Ser Thr Pro
               4055                4060                4065
Gly Thr Ser Thr Val Asp Leu Arg Thr Ser Gly Thr Pro Ser Ser
               4070                4075                4080
Leu Ser Ser Pro Thr Ile Met Ala Ala Gly Pro Leu Leu Val Pro
               4085                4090                4095
Phe Thr Leu Asn Phe Thr Ile Thr Asn Leu Gln Tyr Gly Glu Asp
               4100                4105                4110
Met Gly His Pro Gly Ser Arg Lys Phe Asn Thr Thr Glu Arg Val
               4115                4120                4125
Leu Gln Gly Leu Leu Gly Pro Ile Phe Lys Asn Thr Ser Val Gly
               4130                4135                4140
Pro Leu Tyr Ser Gly Cys Arg Leu Thr Ser Leu Arg Ser Glu Lys
               4145                4150                4155
Asp Gly Ala Ala Thr Gly Val Asp Ala Ile Cys Ile His His Leu
               4160                4165                4170
Asp Pro Lys Ser Pro Gly Leu Asn Arg Glu Arg Leu Tyr Trp Glu
               4175                4180                4185
Leu Ser Gln Leu Thr Asn Gly Ile Lys Glu Leu Gly Pro Tyr Thr
               4190                4195                4200
Leu Asp Arg Asn Ser Leu Tyr Val Asn Gly Phe Thr His Arg Thr
               4205                4210                4215
Ser Val Pro Thr Thr Ser Thr Pro Gly Thr Ser Thr Val Asp Leu
               4220                4225                4230
Gly Thr Ser Gly Thr Pro Phe Ser Leu Pro Ser Pro Ala Thr Ala
               4235                4240                4245
Gly Pro Leu Leu Val Leu Phe Thr Leu Asn Phe Thr Ile Thr Asn
               4250                4255                4260
Leu Lys Tyr Glu Glu Asp Met His Arg Pro Gly Ser Arg Lys Phe
               4265                4270                4275
Asn Thr Thr Glu Arg Val Leu Gln Thr Leu Val Gly Pro Met Phe
               4280                4285                4290
Lys Asn Thr Ser Val Gly Leu Leu Tyr Ser Gly Cys Arg Leu Thr
               4295                4300                4305
Leu Leu Arg Ser Glu Lys Asp Gly Ala Ala Thr Gly Val Asp Ala
               4310                4315                4320
Ile Cys Thr His Arg Leu Asp Pro Lys Ser Pro Gly Val Asp Arg
               4325                4330                4335
Glu Gln Leu Tyr Trp Glu Leu Ser Gln Leu Thr Asn Gly Ile Lys
               4340                4345                4350
Glu Leu Gly Pro Tyr Thr Leu Asp Arg Asn Ser Leu Tyr Val Asn
               4355                4360                4365
Gly Phe Thr His Trp Ile Pro Val Pro Thr Ser Ser Thr Pro Gly
               4370                4375                4380
Thr Ser Thr Val Asp Leu Gly Ser Gly Thr Pro Ser Ser Leu Pro
               4385                4390                4395
Ser Pro Thr Ser Ala Thr Ala Gly Pro Leu Leu Val Pro Phe Thr
               4400                4405                4410
Leu Asn Phe Thr Ile Thr Asn Leu Lys Tyr Glu Glu Asp Met His
               4415                4420                4425
Cys Pro Gly Ser Arg Lys Phe Asn Thr Thr Glu Arg Val Leu Gln
               4430                4435                4440
Ser Leu Leu Gly Pro Met Phe Lys Asn Thr Ser Val Gly Pro Leu
               4445                4450                4455
Tyr Ser Gly Cys Arg Leu Thr Leu Leu Arg Ser Glu Lys Asp Gly
               4460                4465                4470
Ala Ala Thr Gly Val Asp Ala Ile Cys Thr His Arg Leu Asp Pro
               4475                4480                4485
Lys Ser Pro Gly Val Asp Arg Glu Gln Leu Tyr Trp Glu Leu Ser
               4490                4495                4500
Gln Leu Thr Asn Gly Ile Lys Glu Leu Gly Pro Tyr Thr Leu Asp
               4505                4510                4515
Arg Asn Ser Leu Tyr Val Asn Gly Phe Thr His Gln Thr Ser Ala
               4520                4525                4530
Pro Asn Thr Ser Thr Pro Gly Thr Ser Thr Val Asp Leu Gly Thr
               4535                4540                4545
Ser Gly Thr Pro Ser Ser Leu Pro Ser Pro Thr Ser Ala Gly Pro
               4550                4555                4560
Leu Leu Val Pro Phe Thr Leu Asn Phe Thr Ile Thr Asn Leu Gln
               4565                4570                4575
Tyr Glu Glu Asp Met His His Pro Gly Ser Arg Lys Phe Asn Thr
               4580                4585                4590
Thr Glu Arg Val Leu Gln Gly Leu Leu Gly Pro Met Phe Lys Asn
               4595                4600                4605
Thr Ser Val Gly Leu Leu Tyr Ser Gly Cys Arg Leu Thr Leu Leu
               4610                4615                4620
Arg Pro Glu Lys Asn Gly Ala Ala Thr Gly Met Asp Ala Ile Cys
               4625                4630                4635
Ser His Arg Leu Asp Pro Lys Ser Pro Gly Leu Asn Arg Glu Gln
               4640                4645                4650
Leu Tyr Trp Glu Leu Ser Gln Leu Thr His Gly Ile Lys Glu Leu
               4655                4660                4665
Gly Pro Tyr Thr Leu Asp Arg Asn Ser Leu Tyr Val Asn Gly Phe
               4670                4675                4680
Thr His Arg Ser Ser Val Ala Pro Thr Ser Thr Pro Gly Thr Ser
               4685                4690                4695
Thr Val Asp Leu Gly Thr Ser Gly Thr Pro Ser Ser Leu Pro Ser
               4700                4705                4710
Pro Thr Thr Ala Val Pro Leu Leu Val Pro Phe Thr Leu Asn Phe
               4715                4720                4725
Thr Ile Thr Asn Leu Gln Tyr Gly Glu Asp Met Arg His Pro Gly
               4730                4735                4740
Ser Arg Lys Phe Asn Thr Thr Glu Arg Val Leu Gln Gly Leu Leu
               4745                4750                4755
Gly Pro Leu Phe Lys Asn Ser Ser Val Gly Pro Leu Tyr Ser Gly
               4760                4765                4770
Cys Arg Leu Ile Ser Leu Arg Ser Glu Lys Asp Gly Ala Ala Thr
               4775                4780                4785
Gly Val Asp Ala Ile Cys Thr His His Leu Asn Pro Gln Ser Pro
               4790                4795                4800
Gly Leu Asp Arg Glu Gln Leu Tyr Trp Gln Leu Ser Gln Met Thr
               4805                4810                4815
Asn Gly Ile Lys Glu Leu Gly Pro Tyr Thr Leu Asp Arg Asn Ser
               4820                4825                4830
Leu Tyr Val Asn Gly Phe Thr His Arg Ser Ser Gly Leu Thr Thr
               4835                4840                4845
Ser Thr Pro Trp Thr Ser Thr Val Asp Leu Gly Thr Ser Gly Thr
               4850                4855                4860
Pro Ser Pro Val Pro Ser Pro Thr Thr Ala Gly Pro Leu Leu Val
               4865                4870                4875
Pro Phe Thr Leu Asn Phe Thr Ile Thr Asn Leu Gln Tyr Glu Glu
               4880                4885                4890
Asp Met His Arg Pro Gly Ser Arg Lys Phe Asn Ala Thr Glu Arg
               4895                4900                4905
Val Leu Gln Gly Leu Leu Ser Pro Ile Phe Lys Asn Ser Ser Val
               4910                4915                4920
Gly Pro Leu Tyr Ser Gly Cys Arg Leu Thr Ser Leu Arg Pro Glu
               4925                4930                4935
Lys Asp Gly Ala Ala Thr Gly Met Asp Ala Val Cys Leu Tyr His
               4940                4945                4950
Pro Asn Pro Lys Arg Pro Gly Leu Asp Arg Glu Gln Leu Tyr Trp
               4955                4960                4965
Glu Leu Ser Gln Leu Thr His Asn Ile Thr Glu Leu Gly Pro Tyr
               4970                4975                4980
Ser Leu Asp Arg Asp Ser Leu Tyr Val Asn Gly Phe Thr His Gln
               4985                4990                4995
Asn Ser Val Pro Thr Thr Ser Thr Pro Gly Thr Ser Thr Val Tyr
               5000                5005                5010
Trp Ala Thr Thr Gly Thr Pro Ser Ser Phe Pro Gly His Thr Glu
               5015                5020                5025
Pro Gly Pro Leu Leu Ile Pro Phe Thr Phe Asn Phe Thr Ile Thr
               5030                5035                5040
Asn Leu His Tyr Glu Glu Asn Met Gln His Pro Gly Ser Arg Lys
               5045                5050                5055
Phe Asn Thr Thr Glu Arg Val Leu Gln Gly Leu Leu Lys Pro Leu
               5060                5065                5070
Phe Lys Asn Thr Ser Val Gly Pro Leu Tyr Ser Gly Cys Arg Leu
               5075                5080                5085
Thr Leu Leu Arg Pro Glu Lys Gln Glu Ala Ala Thr Gly Val Asp
               5090                5095                5100
Thr Ile Cys Thr His Arg Val Asp Pro Ile Gly Pro Gly Leu Asp
               5105                5110                5115
Arg Glu Arg Leu Tyr Trp Glu Leu Ser Gln Leu Thr Asn Ser Ile
               5120                5125                5130
Thr Glu Leu Gly Pro Tyr Thr Leu Asp Arg Asp Ser Leu Tyr Val
               5135                5140                5145
Asn Gly Phe Asn Pro Trp Ser Ser Val Pro Thr Thr Ser Thr Pro
               5150                5155                5160
Gly Thr Ser Thr Val His Leu Ala Thr Ser Gly Thr Pro Ser Ser
               5165                5170                5175
Leu Pro Gly His Thr Ala Pro Val Pro Leu Leu Ile Pro Phe Thr
               5180                5185                5190
Leu Asn Phe Thr Ile Thr Asn Leu His Tyr Glu Glu Asn Met Gln
               5195                5200                5205
His Pro Gly Ser Arg Lys Phe Asn Thr Thr Glu Arg Val Leu Gln
               52l0                5215                5220
Gly Leu Leu Lys Pro Leu Phe Lys Ser Thr Ser Val Gly Pro Leu
               5225                5230                5235
Tyr Ser Gly Cys Arg Leu Thr Leu Leu Arg Pro Glu Lys His Gly
               5240                5245                5250
Ala Ala Thr Gly Val Asp Ala Ile Cys Thr Leu Arg Leu Asp Pro
               5255                5260                5265
Thr Gly Pro Gly Leu Asp Arg Glu Arg Leu Tyr Trp Glu Leu Ser
               5270                5275                5280
Gln Leu Thr Asn Ser Val Thr Glu Leu Gly Pro Tyr Thr Leu Asp
               5285                5290                5295
Arg Asp Ser Leu Tyr Val Asn Gly Phe Thr His Arg Ser Ser Val
               5300                5305                5310
Pro Thr Thr Ser Ile Pro Gly Thr Ser Ala Val His Leu Glu Thr
               5315                5320                5325
Ser Gly Thr Pro Ala Ser Leu Pro Gly His Thr Ala Pro Gly Pro
               5330                5335                5340
Leu Leu Val Pro Phe Thr Leu Asn Phe Thr Ile Thr Asn Leu Gln
               5345                5350                5355
Tyr Glu Glu Asp Met Arg His Pro Gly Ser Arg Lys Phe Asn Thr
               5360                5365                5370
Thr Glu Arg Val Leu Gln Gly Leu Leu Lys Pro Leu Phe Lys Ser
               5375                5380                5385
Thr Ser Val Gly Pro Leu Tyr Ser Gly Cys Arg Leu Thr Leu Leu
               5390                5395                5400
Arg Pro Glu Lys Arg Gly Ala Ala Thr Gly Val Asp Thr Ile Cys
               5405                5410                5415
Thr His Arg Leu Asp Pro Leu Asn Pro Gly Leu Asp Arg Glu Gln
               5420                5425                5430
Leu Tyr Trp Glu Leu Ser Lys Leu Thr Arg Gly Ile Ile Glu Leu
               5435                5440                5445
Gly Pro Tyr Leu Leu Asp Arg Gly Ser Leu Tyr Val Asn Gly Phe
               5450                5455                5460
Thr His Arg Asn Phe Val Pro Ile Thr Ser Thr Pro Gly Thr Ser
               5465                5470                5475
Thr Val His Leu Gly Thr Ser Glu Thr Pro Ser Ser Leu Pro Arg
               5480                5485                5490
Pro Ile Val Pro Gly Pro Leu Leu Val Pro Phe Thr Leu Asn Phe
               5495                5500                5505
Thr Ile Thr Asn Leu Gln Tyr Glu Glu Ala Met Arg His Pro Gly
               5510                5515                5520
Ser Arg Lys Phe Asn Thr Thr Glu Arg Val Leu Gln Gly Leu Leu
               5525                5530                5535
Arg Pro Leu Phe Lys Asn Thr Ser Ile Gly Pro Leu Tyr Ser Ser
               5540                5545                5550
Cys Arg Leu Thr Leu Leu Arg Pro Glu Lys Asp Lys Ala Ala Thr
               5555                5560                5565
Arg Val Asp Ala Ile Cys Thr His His Pro Asp Pro Gln Ser Pro
               5570                5575                5580
Gly Leu Asn Arg Glu Gln Leu Tyr Trp Glu Leu Ser Gln Leu Thr
               5585                5590                5595
His Gly Ile Thr Glu Leu Gly Pro Tyr Thr Leu Asp Arg Asp Ser
               5600                5605                5610
Leu Tyr Val Asp Gly Phe Thr His Trp Ser Pro Ile Pro Thr Thr
               5615                5620                5625
Ser Thr Pro Gly Thr Ser Ile Val Asn Leu Gly Thr Ser Gly Ile
               5630                5635                5640
Pro Pro Ser Leu Pro Glu Thr Thr Ala Thr Gly Pro Leu Leu Val
               5645                5650                5655
Pro Phe Thr Leu Asn Phe Thr Ile Thr Asn Leu Gln Tyr Glu Glu
               5660                5665                5670
Asn Met Gly His Pro Gly Ser Arg Lys Phe Asn Ile Thr Glu Ser
               5675                5680                5685
Val Leu Gln Gly Leu Leu Lys Pro Leu Phe Lys Ser Thr Ser Val
               5690                5695                5700
Gly Pro Leu Tyr Ser Gly Cys Arg Leu Thr Leu Leu Arg Pro Glu
               5705                5710                5715
Lys Asp Gly Val Ala Thr Arg Val Asp Ala Ile Cys Thr His Arg
               5720                5725                5730
Pro Asp Pro Lys Ile Pro Gly Leu Asp Arg Gln Gln Leu Tyr Trp
               5735                5740                5745
Glu Leu Ser Gln Leu Thr His Ser Ile Thr Glu Leu Gly Pro Tyr
               5750                5755                5760
Thr Leu Asp Arg Asp Ser Leu Tyr Val Asn Gly Phe Thr Gln Arg
               5765                5770                5775
Ser Ser Val Pro Thr Thr Ser Thr Pro Gly Thr Phe Thr Val Gln
               5780                5785                5790
Pro Glu Thr Ser Glu Thr Pro Ser Ser Leu Pro Gly Pro Thr Ala
               5795                5800                5805
Thr Gly Pro Val Leu Leu Pro Phe Thr Leu Asn Phe Thr Ile Ile
               5810                5815                5820
Asn Leu Gln Tyr Glu Glu Asp Met His Arg Pro Gly Ser Arg Lys
               5825                5830                5835
Phe Asn Thr Thr Glu Arg Val Leu Gln Gly Leu Leu Met Pro Leu
               5840                5845                5850
Phe Lys Asn Thr Ser Val Ser Ser Leu Tyr Ser Gly Cys Arg Leu
               5855                5860                5865
Thr Leu Leu Arg Pro Glu Lys Asp Gly Ala Ala Thr Arg Val Asp
               5870                5875                5880
Ala Val Cys Thr His Arg Pro Asp Pro Lys Ser Pro Gly Leu Asp
               5885                5890                5895
Arg Glu Arg Leu Tyr Trp Lys Leu Ser Gln Leu Thr His Gly Ile
               5900                5905                5910
Thr Glu Leu Gly Pro Tyr Thr Leu Asp Arg His Ser Leu Tyr Val
               5915                5920                5925
Asn Gly Phe Thr His Gln Ser Ser Met Thr Thr Thr Arg Thr Pro
               5930                5935                5940
Asp Thr Ser Thr Met His Leu Ala Thr Ser Arg Thr Pro Ala Ser
               5945                5950                5955
Leu Ser Gly Pro Thr Thr Ala Ser Pro Leu Leu Val Leu Phe Thr
               5960                5965                5970
Ile Asn Phe Thr Ile Thr Asn Leu Arg Tyr Glu Glu Asn Met His
               5975                5980                5985
His Pro Gly Ser Arg Lys Phe Asn Thr Thr Glu Arg Val Leu Gln
               5990                5995                6000
Gly Leu Leu Arg Pro Val Phe Lys Asn Thr Ser Val Gly Pro Leu
               6005                6010                6015
Tyr Ser Gly Cys Arg Leu Thr Leu Leu Arg Pro Lys Lys Asp Gly
               6020                6025                6030
Ala Ala Thr Lys Val Asp Ala Ile Cys Thr Tyr Arg Pro Asp Pro
               6035                6040                6045
Lys Ser Pro Gly Leu Asp Arg Glu Gln Leu Tyr Trp Glu Leu Ser
               6050                6055                6060
Gln Leu Thr His Ser Ile Thr Glu Leu Gly Pro Tyr Thr Leu Asp
               6065                6070                6075
Arg Asp Ser Leu Tyr Val Asn Gly Phe Thr Gln Arg Ser Ser Val
               6080                6085                6090
Pro Thr Thr Ser Ile Pro Gly Thr Pro Thr Val Asp Leu Gly Thr
               6095                6100                6105
Ser Gly Thr Pro Val Ser Lys Pro Gly Pro Ser Ala Ala Ser Pro
               6110                6115                6120
Leu Leu Val Leu Phe Thr Leu Asn Phe Thr Ile Thr Asn Leu Arg
               6125                6130                6135
Tyr Glu Glu Asn Met Gln His Pro Gly Ser Arg Lys Phe Asn Thr
               6140                6145                6150
Thr Glu Arg Val Leu Gln Gly Leu Leu Arg Ser Leu Phe Lys Ser
               6155                6160                6165
Thr Ser Val Gly Pro Leu Tyr Ser Gly Cys Arg Leu Thr Leu Leu
               6170                6175                6180
Arg Pro Glu Lys Asp Gly Thr Ala Thr Gly Val Asp Ala Ile Cys
               6185                6190                6195
Thr His His Pro Asp Pro Lys Ser Pro Arg Leu Asp Arg Glu Gln
               6200                6205                6210
Leu Tyr Trp Glu Leu Ser Gln Leu Thr His ASn Ile Thr Glu Leu
               6215                6220                6225
Gly Pro Tyr Ala Leu Asp Asn Asp Ser Leu Phe Val Asn Gly Phe
               6230                6235                6240
Thr His Arg Ser Ser Val Ser Thr Thr Ser Thr Pro Gly Thr Pro
               6245                6250                6255
Thr Val Tyr Leu Gly Ala Ser Lys Thr Pro Ala Ser Ile Phe Gly
               6260                6265                6270
Pro Ser Ala Ala Ser His Leu Leu Ile Leu Phe Thr Leu Asn Phe
               6275                6280                6285
Thr Ile Thr Asn Leu Arg Tyr Glu Glu Asn Met Trp Pro Gly Ser
               6290                6295                6300
Arg Lys Phe Asn Thr Thr Glu Arg Val Leu Gln Gly Leu Leu Arg
               6305                6310                6315
Pro Leu Phe Lys Asn Thr Ser Val Gly Pro Leu Tyr Ser Gly Cys
               6320                6325                6330
Arg Leu Thr Leu Leu Arg Pro Glu Lys Asp Gly Glu Ala Thr Gly
               6335                6340                6345
Val Asp Ala Ile Cys Thr His Arg Pro Asp Pro Thr Gly Pro Gly
               6350                6355                6360
Leu Asp Arg Glu Gln Leu Tyr Leu Glu Leu Ser Gln Leu Thr His
               6365                6370                6375
Ser Ile Thr Glu Leu Gly Pro Tyr Thr Leu Asp Arg Asp Ser Leu
               6380                6385                6390
Tyr Val Asn Gly Phe Thr His Arg Ser Ser Val Pro Thr Thr Ser
               6395                6400                6405
Thr Gly Val Val Ser Glu Glu Pro Phe Thr Leu Asn Phe Thr Ile
               6410                6415                6420
Asn Asn Leu Arg Tyr Met Ala Asp Met Gly Gln Pro Gly Ser Leu
               6425                6430                6435
Lys Phe Asn Ile Thr Asp Asn Val Met Gln His Leu Leu Ser Pro
               6440                6445                6450
Leu Phe Gln Arg Ser Ser Leu Gly Ala Arg Tyr Thr Gly Cys Arg
               6455                6460                6465
Val Ile Ala Leu Arg Ser Val Lys Asn Gly Ala Glu Thr Arg Val
               6470                6475                6480
Asp Leu Leu Cys Thr Tyr Leu Gln Pro Leu Ser Gly Pro Gly Leu
               6485                6490                6495
Pro Ile Lys Gln Val Phe His Glu Leu Ser Gln Gln Thr His Gly
               6500                6505                6510
Ile Thr Arg Leu Gly Pro Tyr Ser Leu Asp Lys Asp Ser Leu Tyr
               6515                6520                6525
Leu Asn Gly Tyr Asn Glu Pro Gly Pro Asp Glu Pro Pro Thr Thr
               6530                6535                6540
Pro Lys Pro Ala Thr Thr Phe Leu Pro Pro Leu Ser Glu Ala Thr
               6545                6550                6555
Thr Ala Met Gly Tyr His Leu Lys Thr Leu Thr Leu Asn Phe Thr
               6560                6565                6570
Ile Ser Asn Leu Gln Tyr Ser Pro Asp Met Gly Lys Gly Ser Ala
               6575                6580                6585
Thr Phe Asn Ser Thr Glu Gly Val Leu Gln His Leu Leu Arg Pro
               6590                6595                6600
Leu Phe Gln Lys Ser Ser Met Gly Pro Phe Tyr Leu Gly Cys Gln
               6605                6610                6615
Leu Ile Ser Leu Arg Pro Glu Lys Asp Gly Ala Ala Thr Gly Val
               6620                6625                6630
Asp Thr Thr Cys Thr Tyr His Pro Asp Pro Val Gly Pro Gly Leu
               6635                6640                6645
Asp Ile Gln Gln Leu Tyr Trp Glu Leu Ser Gln Leu Thr His Gly
               6650                6655                6660
Val Thr Gln Leu Gly Phe Tyr Val Leu Asp Arg Asp Ser Leu Phe
               6665                6670                6675
Ile Asn Gly Tyr Ala Pro Gln Asn Leu Ser Ile Arg Gly Glu Tyr
               6680                6685                6690
Gln Ile Asn Phe His Ile Val Asn Trp Asn Leu Ser Asn Pro Asp
               6695                6700                6705
Pro Thr Ser Ser Glu Tyr Ile Thr Leu Leu Arg Asp Ile Gln Asp
               6710                6715                6720
Lys Val Thr Thr Leu Tyr Lys Gly Ser Gln Leu His Asp Thr Phe
               6725                6730                6735
Arg Phe Cys Leu Val Thr Asn Leu Thr Met Asp Ser Val Leu Val
               6740                6745                6750
Thr Val Lys Ala Leu Phe Ser Ser Asn Leu Asp Pro Ser Leu Val
               6755                6760                6765
Glu Gln Val Phe Leu Asp Lys Thr Leu Asn Ala Ser Phe His Trp
               6770                6775                6780
Leu Gly Ser Thr Tyr Gln Leu Val Asp Ile His Val Thr Glu Met
               6785                6790                6795
Glu Ser Ser Val Tyr Gln Pro Thr Ser Ser Ser Ser Thr Gln His
               6800                6805                6810
Phe Tyr Leu Asn Phe Thr Ile Thr Asn Leu Pro Tyr Ser Gln Asp
               6815                6820                6825
Lys Ala Gln Pro Gly Thr Thr Asn Tyr Gln Arg Asn Lys Arg Asn
               6830                6835                6840
Ile Glu Asp Ala Leu Asn Gln Leu Phe Arg Asn Ser Ser Ile Lys
               6845                6850                6855
Ser Tyr Phe Ser Asp Cys Gln Val Ser Thr Phe Arg Ser Val Pro
               6860                6865                6870
Asn Arg His His Thr Gly Val Asp Ser Leu Cys Asn Phe Ser Pro
               6875                6880                6885
Leu Ala Arg Arg Val Asp Arg Val Ala Ile Tyr Glu Glu Phe Leu
               6890                6895                6900
Arg Met Thr Arg Asn Gly Thr Gln Leu Gln Asn Phe Thr Leu Asp
               6905                6910                6915
Arg Ser Ser Val Leu Val Asp Gly Tyr Ser Pro Asn Arg Asn Glu
               6920                6925                6930
Pro Leu Thr Gly Asn Ser Asp Leu Pro Phe Trp Ala Val Ile Leu
               6935                6940                6945
Ile Gly Leu Ala Gly Leu Leu Gly Leu Ile Thr Cys Leu Ile Cys
               6950                6955                6960
Gly Val Leu Val Thr Thr Arg Arg Arg Lys Lys Glu Gly Glu Tyr
               6965                6970                6975
Asn Val Gln Gln Gln Cys Pro Gly Tyr Tyr Gln Ser His Leu Asp
               6980                6985                6990
Leu Glu Asp Leu Gln
               6995
<210>5
<211>622
<212>PRT
<213>智人(Homo sapien)
<400>5
Met Ala Leu Pro Thr Ala Arg Pro Leu Leu Gly Ser Cys Gly Thr
  1               5              10                      15
Pro Ala Leu Gly Ser Leu Leu Phe Leu Leu Phe Ser Leu Gly Trp
                 20              25                      30
Val Gln Pro Ser Arg Thr Leu Ala Gly Glu Thr Gly Gln Glu Ala
                 35              40                      45
Ala Pro Leu Asp Gly Val Leu Ala Asn Pro Pro Asn Ile Ser Ser
                 50              55                      60
Leu Ser Pro Arg Gln Leu Leu Gly Phe Pro Cys Ala Glu Val Ser
                 65              70                      75
Gly Leu Ser Thr Glu Arg Val Arg Glu Leu Ala Val Ala Leu Ala
                 80              85                      90
Gln Lys Asn Val Lys Leu Ser Thr Glu Gln Leu Arg Cys Leu Ala
                 95             100                     105
His Arg Leu Ser Glu Pro Pro Glu Asp Leu Asp Ala Leu Pro Leu
                110             115                     120
Asp Leu Leu Leu Phe Leu Asn Pro Asp Ala Phe Ser Gly Pro Gln
                125             130                     135
Ala Cys Thr Arg Phe Phe Ser Arg Ile Thr Lys Ala Asn Val Asp
                140             145                     150
Leu Leu Pro Arg Gly Ala Pro Glu Arg Gln Arg Leu Leu Pro Ala
                155             160                     165
Ala Leu Ala Cys Trp Gly Val Arg Gly Ser Leu Leu Ser Glu Ala
                170             175                     180
Asp Val Arg Ala Leu Gly Gly Leu Ala Cys Asp Leu Pro Gly Arg
                185             190                     195
Phe Val Ala Glu Ser Ala Glu Val Leu Leu Pro Arg Leu Val Ser
                200             205                     210
Cys Pro Gly Pro Leu Asp Gln Asp Gln Gln Glu Ala Ala Arg Ala
                215             220                     225
Ala Leu Gln Gly Gly Gly Pro Pro Tyr Gly Pro Pro Ser Thr Trp
                230             235                     240
Ser Val Ser Thr Met Asp Ala Leu Arg Gly Leu Leu Pro Val Leu
                245             250                     255
Gly Gln Pro Ile Ile Arg Ser Ile Pro Gln Gly Ile Val Ala Ala
                260             265                     270
Trp Arg Gln Arg Ser Ser Arg Asp Pro Ser Trp Arg Gln Pro Glu
                275             280                     285
Arg Thr Ile Leu Arg Pro Arg Phe Arg Arg Glu Val Glu Lys Thr
                290             295                     300
Ala Cys Pro Ser Gly Lys Lys Ala Arg Glu Ile Asp Glu Ser Leu
                305             310                     315
Ile Phe Tyr Lys Lys Trp Glu Leu Glu Ala Cys Val Asp Ala Ala
                320             325                     330
Leu Leu Ala Thr Gln Met Asp Arg Val Asn Ala Ile Pro Phe Thr
                335             340                     345
Tyr Glu Gln Leu Asp Val Leu Lys His Lys Leu Asp Glu Leu Tyr
                350             355                     360
Pro Gln Gly Tyr Pro Glu Ser Val Ile Gln His Leu Gly Tyr Leu
                365                 370                 375
Phe Leu Lys Met Ser Pro Glu Asp Ile Arg Lys Trp Asn Val Thr
                380                 385                 390
Ser Leu Glu Thr Leu Lys Ala Leu Leu Glu Val Asn Lys Gly His
                395                 400                 405
Glu Met Ser Pro Gln Val Ala Thr Leu Ile Asp Arg Phe Val Lys
                410                 415                 420
Gly Arg Gly Gln Leu Asp Lys Asp Thr Leu Asp Thr Leu Thr Ala
                425                 430                 435
Phe Tyr Pro Gly Tyr Leu Cys Ser Leu Ser Pro Glu Glu Leu Ser
                440                 445                 450
Ser Val Pro Pro Ser Ser Ile Trp Ala Val Arg Pro Gln Asp Leu
                455                 460                 465
Asp Thr Cys Asp Pro Arg Gln Leu Asp Val Leu Tyr Pro Lys Ala
                470                 475                 480
Arg Leu Ala Phe Gln Asn Met Asn Gly Ser Glu Tyr Phe Val Lys
                485                 490                 495
Ile Gln Ser Phe Leu Gly Gly Ala Pro Thr Glu Asp Leu Lys Ala
                500                 505                 510
Leu Ser Gln Gln Asn Val Ser Met Asp Leu Ala Thr Phe Met Lys
                515                 520                 525
Leu Arg Thr Asp Ala Val Leu Pro Leu Thr Val Ala Glu Val Gln
                530                 535                 540
Lys Leu Leu Gly Pro His Val Glu Gly Leu Lys Ala Glu Glu Arg
                545                 550                 555
His Arg Pro Val Arg Asp Trp Ile Leu Arg Gln Arg Gln Asp Asp
                560                 565                 570
Leu Asp Thr Leu Gly Leu Gly Leu Gln Gly Gly Ile Pro Asn Gly
                575                 580                 585
Tyr Leu Val Leu Asp Leu Ser Met Gln Glu Ala Leu Ser Gly Thr
                590                 595                 600
Pro Cys Leu Leu Gly Pro Gly Pro Val Leu Thr Val Leu Ala Leu
                605                 610                 615
Leu Leu Ala Ser Thr Leu Ala
                620
<210>6
<211>690
<212>PRT
<213>智人(Homo sapien)
<400>6
Met Ala Pro Trp Pro Glu Leu Gly Asp Ala Gln Pro Asn Pro Asp
  1               5                  10                  15
Lys Tyr Leu Glu Gly Ala Ala Gly Gln Gln Pro Thr Ala Pro Asp
                 20                  25                  30
Lys Ser Lys Glu Thr Asn Lys Thr Asp Asn Thr Glu Ala Pro Val
                 35                  40                  45
Thr Lys Ile Glu Leu Leu Pro Ser Tyr Ser Thr Ala Thr Leu Ile
                 50                  55                  60
Asp Glu Pro Thr Glu Val Asp Asp Pro Trp Asn Leu Pro Thr Leu
                 65                  70                  75
Gln Asp Ser Gly Ile Lys Trp Ser Glu Arg Asp Thr Lys Gly Lys
                 80                  85                  90
Ile Leu Cys Phe Phe Gln Gly Ile Gly Arg Leu Ile Leu Leu Leu
                 95                 100                 105
Gly Phe Leu Tyr Phe Phe Val Cys Ser Leu Asp Ile Leu Ser Ser
                110                 115                 120
Ala Phe Gln Leu Val Gly Gly Lys Met Ala Gly Gln Phe Phe Ser
                125                 130                 135
Asn Ser Ser Ile Met Ser Asn Pro Leu Leu Gly Leu Val Ile Gly
                140                 145                 150
Val Leu Val Thr Val Leu Val Gln Ser Ser Ser Thr Ser Thr Ser
                155                 160                 165
Ile Val Val Ser Met Val Ser Ser Ser Leu Leu Thr Val Arg Ala
                170                 175                 180
Ala Ile Pro Ile Ile Met Gly Ala Asn Ile Gly Thr Ser Ile Thr
                185                 190                 195
Asn Thr Ile Val Ala Leu Met Gln Val Gly Asp Arg Ser Glu Phe
                200                 205                 210
Arg Arg Ala Phe Ala Gly Ala Thr Val His Asp Phe Phe Asn Trp
                215                 220                 225
Leu Ser Val Leu Val Leu Leu Pro Val Glu Val Ala Thr His Tyr
                230                 235                 240
Leu Glu Ile Ile Thr Gln Leu Ile Val Glu Ser Phe His Phe Lys
                245                 250                 255
Asn Gly Glu Asp Ala Pro Asp Leu Leu Lys Val Ile Thr Lys Pro
                260                 265                 270
Phe Thr Lys Leu Ile Val Gln Leu Asp Lys Lys Val Ile Ser Gln
                275                 280                 285
Ile Ala Met Asn Asp Glu Lys Ala Lys Asn Lys Ser Leu Val Lys
                290                 295                 300
Ile Trp Cys Lys Thr Phe Thr Asn Lys Thr Gln Ile Asn Val Thr
                305                 310                 315
Val Pro Ser Thr Ala Asn Cys Thr Ser Pro Ser Leu Cys Trp Thr
                320                 325                 330
Asp Gly Ile Gln Asn Trp Thr Met Lys Asn Val Thr Tyr Lys Glu
                335                 340                 345
Asn Ile Ala Lys Cys Gln His Ile Phe Val Asn Phe His Leu Pro
                350                 355                 360
Asp Leu Ala Val Gly Thr Ile Leu Leu Ile Leu Ser Leu Leu Val
                365                 370                 375
Leu Cys Gly Cys Leu Ile Met Ile Val Lys Ile Leu Gly Ser Val
                380                 385                 390
Leu Lys Gly Gln Val Ala Thr Val Ile Lys Lys Thr Ile Asn Thr
                395                 400                 405
Asp Phe Pro Phe Pro Phe Ala Trp Leu Thr Gly Tyr Leu Ala Ile
                410                 415                 420
Leu Val Gly Ala Gly Met Thr Phe Ile Val Gln Ser Ser Ser Val
                425                 430                 435
Phe Thr Ser Ala Leu Thr Pro Leu Ile Gly Ile Gly Val Ile Thr
                440                 445                 450
Ile Glu Arg Ala Tyr Pro Leu Thr Leu Gly Ser Asn Ile Gly Thr
                455                 460                 465
Thr Thr Thr Ala Ile Leu Ala Ala Leu Ala Ser Pro Gly Asn Ala
                470                 475                 480
Leu Arg Ser Ser Leu Gln Ile Ala Leu Cys His Phe Phe Phe Asn
                485                 490                 495
Ile Ser Gly Ile Leu Leu Trp Tyr Pro Ile Pro Phe Thr Arg Leu
                500                 505                 510
Pro Ile Arg Met Ala Lys Gly Leu Gly Asn Ile Ser Ala Lys Tyr
                515                 520                 525
Arg Trp Phe Ala Val Phe Tyr Leu Ile Ile Phe Phe Phe Leu Ile
                530                 535                 540
Pro Leu Thr Val Phe Gly Leu Ser Leu Ala Gly Trp Arg Val Leu
                545                 550                 555
Val Gly Val Gly Val Pro Val Val Phe Ile Ile Ile Leu Val Leu
                560                 565                 570
Cys Leu Arg Leu Leu Gln Ser Arg Cys Pro Arg Val Leu Pro Lys
                575                 580                 585
Lys Leu Gln Asn Trp Asn Phe Leu Pro Leu Trp Met Arg Ser Leu
                590                 595                 600
Lys Pro Trp Asp Ala Val Val Ser Lys Phe Thr Gly Cys Phe Gln
                605                 610                 615
Met Arg Cys Cys Tyr Cys Cys Arg Val Cys Cys Arg Ala Cys Cys
                620                 625                 630
Leu Leu Cys Gly Cys Pro Lys Cys Cys Arg Cys Ser Lys Cys Cys
                635                 640                 645
Glu Asp Leu Glu Glu Ala Gln Glu Gly Gln Asp Val Pro Val Lys
                650                 655                 660
Ala Pro Glu Thr Phe Asp Asn Ile Thr Ile Ser Arg Glu Ala Gln
                665                 670                 675
Gly Glu Val Pro Ala Ser Asp Ser Lys Thr Glu Cys Thr Ala Leu
                680                 685                 690
<210>7
<211>1093
<212>PRT
<213>智人(Homo sapien)
<400>7
Met Val Leu Ala Gly Pro Leu Ala Val Ser Leu Leu Leu Pro Ser
  1               5                  10                  15
Leu Thr Leu Leu Val Ser His Leu Ser Ser Ser Gln Asp Val Ser
                 20                  25                  30
Ser Glu Pro Ser Ser Glu Gln Gln Leu Cys Ala Leu Ser Lys His
                 35                  40                  45
Pro Thr Val Ala Phe Glu Asp Leu Gln Pro Trp Val Ser Asn Phe
                 50                  55                  60
Thr Tyr Pro Gly Ala Arg Asp Phe Ser Gln Leu Ala Leu Asp Pro
                 65                  70                  75
Ser Gly Asn Gln Leu Ile Val Gly Ala Arg Asn Tyr Leu Phe Arg
                 80                  85                  90
Leu Ser Leu Ala Asn Val Ser Leu Leu Gln Ala Thr Glu Trp Ala
                 95                 100                 105
Ser Ser Glu Asp Thr Arg Arg Ser Cys Gln Ser Lys Gly Lys Thr
                110                 115                 120
Glu Glu Glu Cys Gln Asn Tyr Val Arg Val Leu Ile Val Ala Gly
                125                 130                 135
Arg Lys Val Phe Met Cys Gly Thr Asn Ala Phe Ser Pro Met Cys
                140                 145                 150
Thr Ser Arg Gln Val Gly Asn Leu Ser Arg Thr Thr Glu Lys Ile
                155                 160                 165
Asn Gly Val Ala Arg Cys Pro Tyr Asp Pro Arg His Asn Ser Thr
                170                 175                 180
Ala Val Ile Ser Ser Gln Gly Glu Leu Tyr Ala Ala Thr Val Ile
                185                 190                 195
Asp Phe Ser Gly Arg Asp Pro Ala Ile Tyr Arg Ser Leu Gly Ser
                200                 205                 210
Gly Pro Pro Leu Arg Thr Ala Gln Tyr Asn Ser Lys Trp Leu Asn
                215                 220                 225
Glu Pro Asn Phe Val Ala Ala Tyr Asp Ile Gly Leu Phe Ala Tyr
                230                 235                 240
Phe Phe Leu Arg Glu Asn Ala Val Glu His Asp Cys Gly Arg Thr
                245                 250                 255
Val Tyr Ser Arg Val Ala Arg Val Cys Lys Asn Asp Val Gly Gly
                260                 265                 270
Arg Phe Leu Leu Glu Asp Thr Trp Thr Thr Phe Met Lys Ala Arg
                275                 280                 285
Leu Asn Cys Ser Arg Pro Gly Glu Val Pro Phe Tyr Tyr Asn Glu
                290                 295                 300
Leu Gln Ser Ala Phe His Leu Pro Glu Gln Asp Leu Ile Tyr Gly
                305                 310                 315
Val Phe Thr Thr Asn Val Asn Ser Ile Ala Ala Ser Ala Val Cys
                320                 325                 330
Ala Phe Asn Leu Ser Ala Ile Ser Gln Ala Phe Asn Gly Pro Phe
                335                 340                 345
Arg Tyr Gln Glu Asn Pro Arg Ala Ala Trp Leu Pro Ile Ala Asn
                350                 355                 360
Pro Ile Pro Asn Phe Gln Cys Gly Thr Leu Pro Glu Thr Gly Pro
                365                 370                 375
Asn Glu Asn Leu Thr Glu Arg Ser Leu Gln Asp Ala Gln Arg Leu
                380                 385                 390
Phe Leu Met Ser Glu Ala Val Gln Pro Val Thr Pro Glu Pro Cys
                395                 400                 405
Val Thr Gln Asp Ser Val Arg Phe Ser His Leu Val Val Asp Leu
                410                 415                 420
Val Gln Ala Lys Asp Thr Leu Tyr His Val Leu Tyr Ile Gly Thr
                425                 430                 435
Glu Ser Gly Thr Ile Leu Lys Ala Leu Ser Thr Ala Ser Arg Ser
                440                 445                 450
Leu His Gly Cys Tyr Leu Glu Glu Leu His Val Leu Pro Pro Gly
                455                 460                 465
Arg Arg Glu Pro Leu Arg Ser Leu Arg Ile Leu His Ser Ala Arg
                470                 475                 480
Ala Leu Phe Val Gly Leu Arg Asp Gly Val Leu Arg Val Pro Leu
                485                 490                 495
Glu Arg Cys Ala Ala Tyr Arg Ser Gln Gly Ala Cys Leu Gly Ala
                500                 505                 510
Arg Asp Pro Tyr Cys Gly Trp Asp Gly Lys Gln Gln Arg Cys Ser
                515                 520                 525
Thr Leu Glu Asp Ser Ser Asn Met Ser Leu Trp Thr Gln Asn Ile
                530                 535                 540
Thr Ala Cys Pro Val Arg Asn Val Thr Arg Asp Gly Gly Phe Gly
                545                 550                 555
Pro Trp Ser Pro Trp Gln Pro Cys Glu His Leu Asp Gly Asp Asn
                560                 565                 570
Ser Gly Ser Cys Leu Cys Arg Ala Arg Ser Cys Asp Ser Pro Arg
                575                 580                 585
Pro Arg Cys Gly Gly Leu Asp Cys Leu Gly Pro Ala Ile His Ile
                590                 595                 600
Ala Asn Cys Ser Arg Asn Gly Ala Trp Thr Pro Trp Ser Ser Trp
                605                 610                 615
Ala Leu Cys Ser Thr Ser Cys Gly Ile Gly Phe Gln Val Arg Gln
                620                 625                 630
Arg Ser Cys Ser Asn Pro Ala Pro Arg His Gly Gly Arg Ile Cys
                635                 640                 645
Val Gly Lys Ser Arg Glu Glu Arg Phe Cys Asn Glu Asn Thr Pro
                650                 655                 660
Cys Pro Val Pro Ile Phe Trp Ala Ser Trp Gly Ser Trp Ser Lys
                665                 670                 675
Cys Ser Ser Asn Cys Gly Gly Gly Met Gln Ser Arg Arg Arg Ala
                680                 685                 690
Cys Glu Asn Gly Asn Ser Cys Leu Gly Cys Gly Val Glu Phe Lys
                695                 700                 705
Thr Cys Asn Pro Glu Gly Cys Pro Glu Val Arg Arg Asn Thr Pro
                710                 715                 720
Trp Thr Pro Trp Leu Pro Val Asn Val Thr Gln Gly Gly Ala Arg
                725                 730                 735
Gln Glu Gln Arg Phe Arg Phe Thr Cys Arg Ala Pro Leu Ala Asp
                740                 745                 750
Pro His Gly Leu Gln Phe Gly Arg Arg Arg Thr Glu Thr Arg Thr
                755                 760                 765
Cys Pro Ala Asp Gly Ser Gly Ser Cys Asp Thr Asp Ala Leu Val
                770                 775                 780
Glu Asp Leu Leu Arg Ser Gly Ser Thr Ser Pro His Thr Val Ser
                785                 790                 795
Gly Gly Trp Ala Ala Trp Gly Pro Trp Ser Ser Cys Ser Arg Asp
                800                 805                 810
Cys Glu Leu Gly Phe Arg Val Arg Lys Arg Thr Cys Thr Asn Pro
                815                 820                 825
Glu Pro Arg Asn Gly Gly Leu Pro Cys Val Gly Asp Ala Ala Glu
                830                 835                 840
Tyr Gln Asp Cys Asn Pro Gln Ala Cys Pro Val Arg Gly Ala Trp
                845                 850                 855
Ser Cys Trp Thr Ser Trp Ser Pro Cys Ser Ala Ser Cys Gly Gly
                860                 865                 870
Gly His Tyr Gln Arg Thr Arg Ser Cys Thr Ser Pro Ala Pro Ser
                875                 880                 885
Pro Gly Glu Asp Ile Cys Leu Gly Leu His Thr Glu Glu Ala Leu
                890                 895                 900
Cys Ala Thr Gln Ala Cys Pro Glu Gly Trp Ser Pro Trp Ser Glu
                905                 910                 915
Trp Ser Lys Cys Thr Asp Asp Gly Ala Gln Ser Arg Ser Arg His
                920                 925                 930
Cys Glu Glu Leu Leu Pro Gly Ser Ser Ala Cys Ala Gly Asn Ser
                935                 940                 945
Ser Gln Ser Arg Pro Cys Pro Tyr Ser Glu Ile Pro Val Ile Leu
                950                 955                 960
Pro Ala Ser Ser Met Glu Glu Ala Thr Gly Cys Ala Gly Phe Asn
                965                 970                 975
Leu Ile His Leu Val Ala Thr Gly Ile Ser Cys Phe Leu Gly Ser
                980                 985                 990
Gly Leu Leu Thr Leu Ala Val Tyr Leu Ser Cys Gln His Cys Gln
                995                1000                1005
Arg Gln Ser Gln Glu Ser Thr Leu Val His Pro Ala Thr Pro Asn
               1010                1015                1020
His Leu His Tyr Lys Gly Gly Gly Thr Pro Lys Asn Glu Lys Tyr
               1025                1030                1035
Thr Pro Met Glu Phe Lys Thr Leu Asn Lys Asn Asn Leu Ile Pro
               1040                1045                1050
Asp Asp Arg Ala Asn Phe Tyr Pro Leu Gln Gln Thr Asn Val Tyr
               1055                1060                1065
Thr Thr Thr Tyr Tyr Pro Ser Pro Leu Asn Lys His Ser Phe Arg
               1070                1075                1080
Pro Glu Ala Ser Pro Gly Gln Arg Cys Phe Pro Asn Ser
               1085                1090
<210>8
<211>141
<212>PRT
<213>智人(Homo sapien)
<400>8
Met Trp Val Leu Gly Ile Ala Ala Thr Phe Cys Gly Leu Phe Leu
  1               5                  10                  15
Leu Pro Gly Phe Ala Leu Gln Ile Gln Cys Tyr Gln Cys Glu Glu
                 20                  25                  30
Phe Gln Leu Asn Asn Asp Cys Ser Ser Pro Glu Phe Ile Val Asn
                 35                  40                  45
Cys Thr Val Asn Val Gln Asp Met Cys Gln Lys Glu Val Met Glu
                 50                  55                  60
Gln Ser Ala Gly Ile Met Tyr Arg Lys Ser Cys Ala Ser Ser Ala
                 65                  70                  75
Ala Cys Leu Ile Ala Ser Ala Gly Tyr Gln Ser Phe Cys Ser Pro
                 80                  85                  90
Gly Lys Leu Asn Ser Val Cys Ile Ser Cys Cys Asn Thr Pro Leu
                 95                 100                 105
Cys Asn Gly Pro Arg Pro Lys Lys Arg Gly Ser Ser Ala Ser Ala
                110                 115                 120
Leu Arg Pro Gly Leu Arg Thr Thr Ile Leu Phe Leu Lys Leu Ala
                125                 130                 135
Leu Phe Ser Ala His Cys
                140
<210>9
<211>442
<212>PRT
<213>智人(Homo sapien)
<400>9
Met Gln Pro Pro Pro Ser Leu Cys Gly Arg Ala Leu Val Ala Leu
  1               5                  10                  15
Val Leu Ala Cys Gly Leu Ser Arg Ile Trp Gly Glu Glu Arg Gly
                 20                  25                  30
Phe Pro Pro Asp Arg Ala Thr Pro Leu Leu Gln Thr Ala Glu Ile
                 35                  40                  45
Met Thr Pro Pro Thr Lys Thr Leu Trp Pro Lys Gly Ser Asn Ala
                 50                  55                  60
Ser Leu Ala Arg Ser Leu Ala Pro Ala Glu Val Pro Lys Gly Asp
                 65                  70                  75
Arg Thr Ala Gly Ser Pro Pro Arg Thr Ile Ser Pro Pro Pro Cys
                 80                  85                  90
Gln Gly Pro Ile Glu Ile Lys Glu Thr Phe Lys Tyr Ile Asn Thr
                 95                 100                 105
Val Val Ser Cys Leu Val Phe Val Leu Gly Ile Ile Gly Asn Ser
                110                 115                 120
Thr Leu Leu Arg Ile Ile Tyr Lys Asn Lys Cys Met Arg Asn Gly
                125                 130                 135
Pro Asn Ile Leu Ile Ala Ser Leu Ala Leu Gly Asp Leu Leu His
                140                 145                 150
Ile Val Ile Asp Ile Pro Ile Asn Val Tyr Lys Leu Leu Ala Glu
                155                 160                 165
Asp Trp Pro Phe Gly Ala Glu Met Cys Lys Leu Val Pro Phe Ile
                170                 175                 180
Gln Lys Ala Ser Val Gly Ile Thr Val Leu Ser Leu Cys Ala Leu
                185                 190                 195
Ser Ile Asp Arg Tyr Arg Ala Val Ala Ser Trp Ser Arg Ile Lys
                200                 205                 210
Gly Ile Gly Val Pro Lys Trp Thr Ala Val Glu Ile Val Leu Ile
                215                 220                 225
Trp Val Val Ser Val Val Leu Ala Val Pro Glu Ala Ile Gly Phe
                230                 235                 240
Asp Ile Ile Thr Met Asp Tyr Lys Gly Ser Tyr Leu Arg Ile Cys
                245                 250                 255
Leu Leu His Pro Val Gln Lys Thr Ala Phe Met Gln Phe Tyr Lys
                260                 265                 270
Thr Ala Lys Asp Trp Trp Leu Phe Ser Phe Tyr Phe Cys Leu Pro
                275                 280                 285
Leu Ala Ile Thr Ala Phe Phe Tyr Thr Leu Met Thr Cys Glu Met
                290                 295                 300
Leu Arg Lys Lys Ser Gly Met Gln Ile Ala Leu Asn Asp His Leu
                305                 310                 315
Lys Gln Arg Arg Glu Val Ala Lys Thr Val Phe Cys Leu Val Leu
                320                 325                 330
Val Phe Ala Leu Cys Trp Leu Pro Leu His Leu Ser Arg Ile Leu
                335                 340                 345
Lys Leu Thr Leu Tyr Asn Gln Asn Asp Pro Asn Arg Cys Glu Leu
                350                 355                 360
Leu Ser Phe Leu Leu Val Leu Asp Tyr Ile Gly Ile Asn Met Ala
                365                 370                 375
Ser Leu Asn Ser Cys Ile Asn Pro Ile Ala Leu Tyr Leu Val Ser
                380                 385                 390
Lys Arg Phe Lys Asn Cys Phe Lys Ser Cys Leu Cys Cys Trp Cys
                395                 400                 405
Gln Ser Phe Glu Glu Lys Gln Ser Leu Glu Glu Lys Gln Ser Cys
                410                 415                 420
Leu Lys Phe Lys Ala Asn Asp His Gly Tyr Asp Asn Phe Arg Ser
                425                 430                 435
Ser Asn Lys Tyr Ser Ser Ser
                440
<210>10
<211>783
<212>PRT
<213>智人(Homo sapien)
<400>10
Met Ser Gly Gly His Gln Leu Gln Leu Ala Ala Leu Trp Pro Trp
  1               5                  10                  15
Leu Leu Met Ala Thr Leu Gln Ala Gly Phe Gly Arg Thr Gly Leu
                 20                  25                  30
Val Leu Ala Ala Ala Val Glu Ser Glu Arg Ser Ala Glu Gln Lys
                 35                  40                  45
Ala Ile Ile Arg Val Ile Pro Leu Lys Met Asp Pro Thr Gly Lys
                 50                  55                  60
Leu Asn Leu Thr Leu Glu Gly Val Phe Ala Gly Val Ala Glu Ile
                 65                  70                  75
Thr Pro Ala Glu Gly Lys Leu Met Gln Ser His Pro Leu Tyr Leu
                 80                  85                  90
Cys Asn Ala Ser Asp Asp Asp Ash Leu Glu Pro Gly Phe Ile Ser
                 95                 100                 105
Ile Val Lys Leu Glu Ser Pro Arg Arg Ala Pro Arg Pro Cys Leu
                110                 115                 120
Ser Leu Ala Ser Lys Ala Arg Met Ala Gly Glu Arg Gly Ala Ser
                125                 130                 135
Ala Val Leu Phe Asp Ile Thr Glu Asp Arg Ala Ala Ala Glu Gln
                140                 145                 150
Leu Gln Gln Pro Leu Gly Leu Thr Trp Pro Val Val Leu Ile Trp
                155                 160                 165
Gly Asn Asp Ala Glu Lys Leu Met Glu Phe Val Tyr Lys Asn Gln
                170                 175                 180
Lys Ala His Val Arg Ile Glu Leu Lys Glu Pro Pro Ala Trp Pro
                185                 190                 195
Asp Tyr Asp Val Trp Ile Leu Met Thr Val Val Gly Thr Ile Phe
                200                 205                 210
Val Ile Ile Leu Ala Ser Val Leu Arg Ile Arg Cys Arg Pro Arg
                215                 220                 225
His Ser Arg Pro Asp Pro Leu Gln Gln Arg Thr Ala Trp Ala Ile
                230                 235                 240
Ser Gln Leu Ala Thr Arg Arg Tyr Gln Ala Ser Cys Arg Gln Ala
                245                 250                 255
Arg Gly Glu Trp Pro Asp Ser Gly Ser Ser Cys Ser Ser Ala Pro
                260                 265                 270
Val Cys Ala Ile Cys Leu Glu Glu Phe Ser Glu Gly Gln Glu Leu
                275                 280                 285
Arg Val Ile Ser Cys Leu His Glu Phe His Arg Asn Cys Val Asp
                290                 295                 300
Pro Trp Leu His Gln His Arg Thr Cys Pro Leu Cys Val Phe Asn
                305                 310                 315
Ile Thr Glu Gly Asp Ser Phe Ser Gln Ser Leu Gly Pro Ser Arg
                320                 325                 330
Ser Tyr Gln Glu Pro Gly Arg Arg Leu His Leu Ile Arg Gln His
                335                 340                 345
Pro Gly His Ala His Tyr His Leu Pro Ala Ala Tyr Leu Leu Gly
                350                 355                 360
Pro Ser Arg Ser Ala Val Ala Arg Pro Pro Arg Pro Gly Pro Phe
                365                 370                 375
Leu Pro Ser Gln Glu Pro Gly Met Gly Pro Arg His His Arg Phe
                380                 385                 390
Pro Arg Ala Ala His Pro Arg Ala Pro Gly Glu Gln Gln Arg Leu
                395                 400                 405
Ala Gly Ala Gln His Pro Tyr Ala Gln Gly Trp Gly Met Ser His
                410                 415                 420
Leu Gln Ser Thr Ser Gln His Pro Ala Ala Cys Pro Val Pro Leu
                425                 430                 435
Arg Arg Ala Arg Pro Pro Asp Ser Ser Gly Ser Gly Glu Ser Tyr
                440                 445                 450
Cys Thr Glu Arg Ser Gly Tyr Leu Ala Asp Gly Pro Ala Ser Asp
                455                 460                 465
Ser Ser Ser Gly Pro Cys His Gly Ser Ser Ser Asp Ser Val Val
                470                 475                 480
Asn Cys Thr Asp Ile Ser Leu Gln Gly Val His Gly Ser Ser Ser
                485                 490                 495
Thr Phe Cys Ser Ser Leu Ser Ser Asp Phe Asp Pro Leu Val Tyr
                500                 505                 510
Cys Ser Pro Lys Gly Asp Pro Gln Arg Val Asp Met Gln Pro Ser
                515                 520                 525
Val Thr Ser Arg Pro Arg Ser Leu Asp Ser Val Val Pro Thr Gly
                530                 535                 540
Glu Thr Gln Val Ser Ser His Val His Tyr His Arg His Arg His
                545                 550                 555
His His Tyr Lys Lys Arg Phe Gln Trp His Gly Arg Lys Pro Gly
                560                 565                 570
Pro Glu Thr Gly Val Pro Gln Ser Arg Pro Pro Ile Pro Arg Thr
                575                 580                 585
Gln Pro Gln Pro Glu Pro Pro Ser Pro Asp Gln Gln Val Thr Gly
                590                 595                 600
Ser Asn Ser Ala Ala Pro Ser Gly Arg Leu Ser Asn Pro Gln Cys
                605                 610                 615
Pro Arg Ala Leu Pro Glu Pro Ala Pro Gly Pro Val Asp Ala Ser
                620                 625                 630
Ser Ile Cys Pro Ser Thr Ser Ser Leu Phe Asn Leu Gln Lys Ser
                635                 640                 645
Ser Leu Ser Ala Arg His Pro Gln Arg Lys Arg Arg Gly Gly Pro
                650                 655                 660
Ser Glu Pro Thr Pro Gly Ser Arg Pro Gln Asp Ala Thr Val His
                665                 670                 675
Pro Ala Cys Gln Ile Phe Pro His Tyr Thr Pro Ser Val Ala Tyr
                680                 685                 690
Pro Trp Ser Pro Glu Ala His Pro Leu Ile Cys Gly Pro Pro Gly
                695                 700                 705
Leu Asp Lys Arg Leu Leu Pro Glu Thr Pro Gly Pro Cys Tyr Ser
                710                 715                 720
Asn Ser Gln Pro Val Trp Leu Cys Leu Thr Pro Arg Gln Pro Leu
                725                 730                 735
Glu Pro His Pro Pro Gly Glu Gly Pro Ser Glu Trp Ser Ser Asp
                740                 745                 750
Thr Ala Glu Gly Arg Pro Cys Pro Tyr Pro His Cys Gln Val Leu
                755                 760                 765
Ser Ala Gln Pro Gly Ser Glu Glu Glu Leu Glu Glu Leu Cys Glu
                770                 775                 780
Gln Ala Val
<210>11
<211>490
<212>PRT
<213>智人(Homo sapien)
<400>11
Met Glu Ser Ile Ser Met Met Gly Ser Pro Lys Ser Leu Ser Glu
  1               5                  10                  15
Thr Val Leu Pro Asn Gly Ile Asn Gly Ile Lys Asp Ala Arg Lys
                 20                  25                  30
Val Thr Val Gly Val Ile Gly Ser Gly Asp Phe Ala Lys Ser Leu
                 35                  40                  45
Thr Ile Arg Leu Ile Arg Cys Gly Tyr His Val Val Ile Gly Ser
                 50                  55                  60
Arg Asn Pro Lys Phe Ala Ser Glu Phe Phe Pro His Val Val Asp
                 65                  70                  75
Val Thr His His Glu Asp Ala Leu Thr Lys Thr Asn Ile Ile Phe
                 80                  85                  90
Val Ala Ile His Arg Glu His Tyr Thr Ser Leu Trp Asp Leu Arg
                 95                 100                 105
His Leu Leu Val Gly Lys Ile Leu Ile Asp Val Ser Asn Asn Met
                110                 115                 120
Arg Ile Asn Gln Tyr Pro Glu Ser Asn Ala Glu Tyr Leu Ala Ser
                125                 130                 135
Leu Phe Pro Asp Ser Leu Ile Val Lys Gly Phe Asn Val Val Ser
                140                 145                 150
Ala Trp Ala Leu Gln Leu Gly Pro Lys Asp Ala Ser Arg Gln Val
                155                 160                 165
Tyr Ile Cys 5er Asn Asn Ile Gln Ala Arg Gln Gln Val Ile Glu
                170                 175                 180
Leu Ala Arg Gln Leu Asn Phe Ile Pro Ile Asp Leu Gly Ser Leu
                185                 190                 195
Ser Ser Ala Arg Glu Ile Glu Asn Leu Pro Leu Arg Leu Phe Thr
                200                 205                 210
Leu Trp Arg Gly Pro Val Val Val Ala Ile Ser Leu Ala Thr Phe
                215                 220                 225
Phe Phe Leu Tyr Ser Phe Val Arg Asp Val Ile His Pro Tyr Ala
                230                 235                 240
Arg Asn Gln Gln Ser Asp Phe Tyr Lys Ile Pro Ile Glu Ile Val
                245                 250                 255
Asn Lys Thr Leu Pro Ile Val Ala Ile Thr Leu Leu Ser Leu Val
                260                 265                 270
Tyr Leu Ala Gly Leu Leu Ala Ala Ala Tyr Gln Leu Tyr Tyr Gly
                275                 280                 285
Thr Lys Tyr Arg Arg Phe Pro Pro Trp Leu Glu Thr Trp Leu Gln
                290                 295                 300
Cys Arg Lys Gln Leu Gly Leu Leu Ser Phe Phe Phe Ala Met Val
                305                 310                 315
His Val Ala Tyr Ser Leu Cys Leu Pro Met Arg Arg Ser Glu Arg
                320                 325                 330
Tyr Leu Phe Leu Asn Met Ala Tyr Gln Gln Val His Ala Asn Ile
                335                 340                 345
Glu Asn Ser Trp Asn Glu Glu Glu Val Trp Arg Ile Glu Met Tyr
                350                 355                 360
Ile Ser Phe Gly Ile Met Ser Leu Gly Leu Leu Ser Leu Leu Ala
                365                 370                 375
Val Thr Ser Ile Pro Ser Val Ser Asn Ala Leu Asn Trp Arg Glu
                380                 385                 390
Phe Ser Phe Ile Gln Ser Thr Leu Gly Tyr Val Ala Leu Leu Ile
                395                 400                 405
Ser Thr Phe His Val Leu Ile Tyr Gly Trp Lys Arg Ala Phe Glu
                410                 415                 420
Glu Glu Tyr Tyr Arg Phe Tyr Thr Pro Pro Asn Phe Val Leu Ala
                425                 430                 435
Leu Val Leu Pro Ser Ile Val Ile Leu Gly Lys Ile lle Leu Phe
                440                 445                 450
Leu Pro Cys Ile Ser Gln Lys Leu Lys Arg Ile Lys Lys Gly Trp
                455                 460                 465
Glu Lys Ser Gln Phe Leu Glu Glu Gly Ile Gly Gly Thr Ile Pro
                470                 475                 480
His Val Ser Pro Glu Arg Val Thr Val Met
                485                 490
<210>12
<211>1214
<212>PRT
<213>智人(Homo sapien)
<400>12
Met Val Val Pro Glu Lys Glu Gln Ser Trp Ile Pro Lys Ile Phe
  1               5                  10                  15
Lys Lys Lys Thr Cys Thr Thr Phe Ile Val Asp Ser Thr Asp Pro
                 20                  25                  30
Gly Gly Thr Leu Cys Gln Cys Gly Arg Pro Arg Thr Ala His Pro
                 35                  40                  45
Ala Val Ala Met Glu Asp Ala Phe Gly Ala Ala Val Val Thr Val
                 50                  55                  60
Trp Asp Ser Asp Ala His Thr Thr Glu Lys Pro Thr Asp Ala Tyr
                 65                  70                  75
Gly Glu Leu Asp Phe Thr Gly Ala Gly Arg Lys His Ser Asn Phe
                 80                  85                  90
Leu Arg Leu Ser Asp Arg Thr Asp Pro Ala Ala Val Tyr Ser Leu
                 95                 100                 105
Val Thr Arg Thr Trp Gly Phe Arg Ala Pro Asn Leu Val Val Ser
                110                 115                 120
Val Leu Gly Gly Ser Gly Gly Pro Val Leu Gln Thr Trp Leu Gln
                125                 130                 135
Asp Leu Leu Arg Arg Gly Leu Val Arg Ala Ala Gln Ser Thr Gly
                140                 145                 150
Ala Trp Ile Val Thr Gly Gly Leu His Thr Gly Ile Gly Arg His
                155                 160                 165
Val Gly Val Ala Val Arg Asp His Gln Met Ala Ser Thr Gly Gly
                170                 175                 180
Thr Lys Val Val Ala Met Gly Val Ala Pro Trp Gly Val Val Arg
                185                 190                 195
Asn Arg Asp Thr Leu Ile Asn Pro Lys Gly Ser Phe Pro Ala Arg
                200                 205                 210
Tyr Arg Trp Arg Gly Asp Pro Glu Asp Gly Val Gln Phe Pro Leu
                215                 220                 225
Asp Tyr Asn Tyr Ser Ala Phe Phe Leu Val Asp Asp Gly Thr His
                230                 235                 240
Gly Cys Leu Gly Gly Glu Asn Arg Phe Arg Leu Arg Leu Glu Ser
                245                 250                 255
Tyr Ile Ser Gln Gln Lys Thr Gly Val Gly Gly Thr Gly Ile Asp
                260                 265                 270
Ile Pro Val Leu Leu Leu Leu Ile Asp Gly Asp Glu Lys Met Leu
                275                 280                 285
Thr Arg Ile Glu Asn Ala Thr Gln Ala Gln Leu Pro Cys Leu Leu
                290                 295                 300
Val Ala Gly Ser Gly Gly Ala Ala Asp Cys Leu Ala Glu Thr Leu
                305                 310                 315
Glu Asp Thr Leu Ala Pro Gly Ser Gly Gly Ala Arg Gln Gly Glu
                320                 325                 330
Ala Arg Asp Arg Ile Arg Arg Phe Phe Pro Lys Gly Asp Leu Glu
                335                 340                 345
Val Leu Gln Ala Gln Val Glu Arg Ile Met Thr Arg Lys Glu Leu
                350                 355                 360
Leu Thr Val Tyr Ser Ser Glu Asp Gly Ser Glu Glu Phe Glu Thr
                365                 370                 375
Ile Val Leu Lys Ala Leu Val Lys Ala Cys Gly Ser Ser Glu Ala
                380                 385                 390
Ser Ala Tyr Leu Asp Glu Leu Arg Leu Ala Val Ala Trp Asn Arg
                395                 400                 405
Val Asp Ile Ala Gln Ser Glu Leu Phe Arg Gly Asp Ile Gln Trp
                410                 415                 420
Arg Ser Phe His Leu Glu Ala Ser Leu Met Asp Ala Leu Leu Asn
                425                 430                 435
Asp Arg Pro Glu Phe Val Arg Leu Leu Ile Ser His Gly Leu Ser
                440                 445                 450
Leu Gly His Phe Leu Thr Pro Met Arg Leu Ala Gln Leu Tyr Ser
                455                 460                 465
Ala Ala Pro Ser Asn Ser Leu Ile Arg Asn Leu Leu Asp Gln Ala
                470                 475                 480
Ser His Ser Ala Gly Thr Lys Ala Pro Ala Leu Lys Gly Gly Ala
                485                 490                 495
Ala Glu Leu Arg Pro Pro Asp Val Gly His Val Leu Arg Met Leu
                500                 505                 510
Leu Gly Lys Met Cys Ala Pro Arg Tyr Pro Ser Gly Gly Ala Trp
                515                 520                 525
Asp Pro His Pro Gly Gln Gly Phe Gly Glu Ser Met Tyr Leu Leu
                530                 535                 540
Ser Asp Lys Ala Thr Ser Pro Leu Ser Leu Asp Ala Gly Leu Gly
                545                 550                 555
Gln Ala Pro Trp Ser Asp Leu Leu Leu Trp Ala Leu Leu Leu Asn
                560                 565                 570
Arg Ala Gln Met Ala Met Tyr Phe Trp Glu Met Gly Ser Asn Ala
                575                 580                 585
Val Ser Ser Ala Leu Gly Ala Cys Leu Leu Leu Arg Val Met Ala
                590                 595                 600
Arg Leu Glu Pro Asp Ala Glu Glu Ala Ala Arg Arg Lys Asp Leu
                605                 610                 615
Ala Phe Lys Phe Glu Gly Met Gly Val Asp Leu Phe Gly Glu Cys
                620                 625                 630
Tyr Arg Ser Ser Glu Val Arg Ala Ala Arg Leu Leu Leu Arg Arg
                635                 640                 645
Cys Pro Leu Trp Gly Asp Ala Thr Cys Leu Gln Leu Ala Met Gln
                650                 655                 660
Ala Asp Ala Arg Ala Phe Phe Ala Gln Asp Gly Val Gln Ser Leu
                665                 670                 675
Leu Thr Gln Lys Trp Trp Gly Asp Met Ala Ser Thr Thr Pro Ile
                680                 685                 690
Trp Ala Leu Val Leu Ala Phe Phe Cys Pro Pro Leu Ile Tyr Thr
                695                 700                 705
Arg Leu Ile Thr Phe Arg Lys Ser Glu Glu Glu Pro Thr Arg Glu
                710                 715                 720
Glu Leu Glu Phe Asp Met Asp Ser Val Ile Asn Gly Glu Gly Pro
                725                 730                 735
Val Gly Thr Ala Asp Pro Ala Glu Lys Thr Pro Leu Gly Val Pro
                740                 745                 750
Arg Gln Ser Gly Arg Pro Gly Cys Cys Gly Gly Arg Cys Gly Gly
                755                 760                 765
Arg Arg Cys Leu Arg Arg Trp Phe His Phe Trp Gly Ala Pro Val
                770                 775                 780
Thr Ile Phe Met Gly Asn Val Val Ser Tyr Leu Leu Phe Leu Leu
                785                 790                 795
Leu Phe Ser Arg Val Leu Leu Val Asp Phe Gln Pro Ala Pro Pro
                800                 805                 810
Gly Ser Leu Glu Leu Leu Leu Tyr Phe Trp Ala Phe Thr Leu Leu
                815                 820                 825
Cys Glu Glu Leu Arg Gln Gly Leu Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu
                830                 835                 840
Ala Ser Gly Gly Pro Gly Pro Gly His Ala Ser Leu Ser Gln Arg
                845                 850                 855
Leu Arg Leu Tyr Leu Ala Asp Ser Trp Asn Gln Cys Asp Leu Val
                860                 865                 870
Ala Leu Thr Cys Phe Leu Leu Gly Val Gly Cys Arg Leu Thr Pro
                875                 880                 885
Gly Leu Tyr His Leu Gly Arg Thr Val Leu Cys Ile Asp Phe Met
                890                 895                 900
Val Phe Thr Val Arg Leu Leu His Ile Phe Thr Val Asn Lys Gln
                905                 910                 915
Leu Gly Pro Lys Ile Val Ile Val Ser Lys Met Met Lys Asp Val
                920                 925                 930
Phe Phe Phe Leu Phe Phe Leu Gly Val Trp Leu Val Ala Tyr Gly
                935                 940                 945
Val Ala Thr Glu Gly Leu Leu Arg Pro Arg Asp Ser Asp Phe Pro
                950                 955                 960
Ser Ile Leu Arg Arg Val Phe Tyr Arg Pro Tyr Leu Gln Ile Phe
                965                 970                 975
Gly Gln Ile Pro Gln Glu Asp Met Asp Val Ala Leu Met Glu His
                980                 985                 990
Ser Asn Cys Ser Ser Glu Pro Gly Phe Trp Ala His Pro Pro Gly
                995                1000                1005
Ala Gln Ala Gly Thr Cys Val Ser Gln Tyr Ala Asn Trp Leu Val
               1010                1015                1020
Val Leu Leu Leu Val Ile Phe Leu Leu Val Ala Asn Ile Leu Leu
               1025                1030                1035
Val Asn Leu Leu Ile Ala Met Phe Ser Tyr Thr Phe Gly Lys Val
               1040                1045                1050
Gln Gly Asn Ser Asp Leu Tyr Trp Lys Ala Gln Arg Tyr Arg Leu
               1055                1060                1065
Ile Arg Glu Phe His Ser Arg Pro Ala Leu Ala Pro Pro Phe Ile
               1070                1075                1080
Val Ile Ser His Leu Arg Leu Leu Leu Arg Gln Leu Cys Arg Arg
               1085                1090                1095
Pro Arg Ser Pro Gln Pro Ser Ser Pro Ala Leu Glu His Phe Arg
               1100                1105                1110
Val Tyr Leu Ser Lys Glu Ala Glu Arg Lys Leu Leu Thr Trp Glu
               1115                1120                1125
Ser Val His Lys Glu Asn Phe Leu Leu Ala Arg Ala Arg Asp Lys
               1130                1135                1140
Arg Glu Ser Asp Ser Glu Arg Leu Lys Arg Thr Ser Gln Lys Val
               1145                1150                1155
Asp Leu Ala Leu Lys Gln Leu Gly His Ile Arg Glu Tyr Glu Gln
               1160                1165                1170
Arg Leu Lys Val Leu Glu Arg Glu Val Gln Gln Cys Ser Arg Val
               1175                1180                1185
Leu Gly Trp Val Ala Glu Ala Leu Ser Arg Ser Ala Leu Leu Pro
               1190                1195                1200
Pro Gly Gly Pro Pro Pro Pro Asp Leu Pro Gly Ser Lys Asp
               1205                1210
<210>13
<211>188
<212>PRT
<213>智人(Homo sapien)
<400>13
Met Asp Cys Arg Lys Met Ala Arg Phe Ser Tyr Ser Val Ile Trp
  1               5                  10                  15
Ile Met Ala Ile Ser Lys Val Phe Glu Leu Gly Leu Val Ala Gly
                 20                  25                  30
Leu Gly His Gln Glu Phe Ala Arg Pro Ser Arg Gly Tyr Leu Ala
                 35                  40                  45
Phe Arg Asp Asp Ser Ile Trp Pro Gln Glu Glu Pro Ala Ile Arg
                 50                  55                  60
Pro Arg Ser Ser Gln Arg Val Pro Pro Met Gly Ile Gln His Ser
                 65                  70                  75
Lys Glu Leu Asn Arg Thr Cys Cys Leu Asn Gly Gly Thr Cys Met
                 80                  85                  90
Leu Gly Ser Phe Cys Ala Cys Pro Pro Ser Phe Tyr Gly Arg Asn
                 95                 100                 105
Cys Glu His Asp Val Arg Lys Glu Asn Cys Gly Ser Val Pro His
                110                 115                 120
Asp Thr Trp Leu Pro Lys Lys Cys Ser Leu Cys Lys Cys Trp His
                125                 130                 135
Gly Gln Leu Arg Cys Phe Pro Gln Ala Phe Leu Pro Gly Cys Asp
                140                 145                 150
Gly Leu Val Met Asp Glu His Leu Val Ala Ser Arg Thr Pro Glu
                155                 160                 165
Leu Pro Pro Ser Ala Arg Thr Thr Thr Phe Met Leu Val Gly Ile
                170                 175                 180
Cys Leu Ser Ile Gln Ser Tyr Tyr
                185
<210>14
<211>1033
<212>PRT
<213>智人(Homo sapien)
<400>14
Met Gly Ala Ala Gly Leu Leu Gly Val Phe Leu Ala Leu Val Ala
  1               5                  10                  15
Pro Gly Val Leu Gly Ile Ser Cys Gly Ser Pro Pro Pro Ile Leu
                 20                  25                  30
Asn Gly Arg Ile Ser Tyr Tyr Ser Thr Pro Ile Ala Val Gly Thr
                 35                  40                  45
Val Ile Arg Tyr Ser Cys Ser Gly Thr Phe Arg Leu Ile Gly Glu
                 50                  55                  60
Lys Ser Leu Leu Cys Ile Thr Lys Asp Lys Val Asp Gly Thr Trp
                 65                  70                  75
Asp Lys Pro Ala Pro Lys Cys Glu Tyr Phe Asn Lys Tyr Ser Ser
                 80                  85                  90
Cys Pro Glu Pro Ile Val Pro Gly Gly Tyr Lys Ile Arg Gly Ser
                 95                 100                 105
Thr Pro Tyr Arg His Gly Asp Ser Val Thr Phe Ala Cys Lys Thr
                110                 115                 120
Asn Phe Ser Met Asn Gly Asn Lys Ser Val Trp Cys Gln Ala Asn
                125                 130                 135
Asn Met Trp Gly Pro Thr Arg Leu Pro Thr Cys Val Ser Val Phe
                140                 145                 150
Pro Leu Glu Cys Pro Ala Leu Pro Met Ile His Asn Gly His His
                155                 160                 165
Thr Ser Glu Asn Val Gly Ser Ile Ala Pro Gly Leu Ser Val Thr
                170                 175                 180
Tyr Ser Cys Glu Ser Gly Tyr Leu Leu Val Gly Glu Lys Ile Ile
                185                 190                 195
Asn Cys Leu Ser Ser Cly Lys Trp Ser Ala Val Pro Pro Thr Cys
                200                 205                 210
Glu Glu Ala Arg Cys Lys Ser Leu Gly Arg Phe Pro Asn Gly Lys
                215                 220                 225
Val Lys Glu Pro Pro Ile Leu Arg Val Gly Val Thr Ala Asn Phe
                230                 235                 240
Phe Cys Asp Glu Gly Tyr Arg Leu Gln Gly Pro Pro Ser Ser Arg
                245                 250                 255
Cys Val Ile Ala Gly Gln Gly Val Ala Trp Thr Lys Met Pro Val
                260                 265                 270
Cys Glu Glu Ile Phe Cys Pro Ser Pro Pro Pro Ile Leu Asn Gly
                275                 280                 285
Arg His Ile Gly Asn Ser Leu Ala Asn Val Ser Tyr Gly Ser Ile
                290                 295                 300
Val Thr Tyr Thr Cys Asp Pro Asp Pro Glu Gh Gly Val Asn Phe
                305                 310                 315
Ile Leu Ile Gly Glu Ser Thr Leu Arg Cys Thr Val Asp Ser Gln
                320                 325                 330
Lys Thr Gly Thr Trp Ser Gly Pro Ala Pro Arg Cys Glu Leu Ser
                335                 340                 345
Thr Ser Ala Val Gln Cys Pro His Pro Gln Ile Leu Arg Gly Arg
                350                 355                 360
Met Val Ser Gly Gln Lys Asp Arg Tyr Thr Tyr Asn Asp Thr Val
                365                 370                 375
Ile Phe Ala Cys Met Phe Gly Phe Thr Leu Lys Gly Ser Lys Gln
                380                 385                 390
Ile Arg Cys Asn Ala Gln Gly Thr Trp Glu Pro Ser Ala Pro Val
                395                 400                 405
Cys Glu Lys Glu Cys Gln Ala Pro Pro Asn Ile Leu Asn Gly Gln
                410                 415                 420
Lys Glu Asp Arg His Met Val Arg Phe Asp Pro Gly Thr Ser Ile
                425                 430                 435
Lys Tyr Ser Cys Asn Pro Gly Tyr Val Leu Val Gly Glu Glu Ser
                440                 445                 450
Ile Gln Cys Thr Ser Glu Gly Val Trp Thr Pro Pro Val Pro Gln
                455                 460                 465
Cys Lys Val Ala Ala Cys Glu Ala Thr Gly Arg Gln Leu Leu Thr
                470                 475                 480
Lys Pro Gln His Gln Phe Val Arg Pro Asp Val Asn Ser Ser Cys
                485                 490                 495
Gly Glu Gly Tyr Lys Leu Ser Gly Ser Val Tyr Gln Glu Cys Gln
                500                 505                 510
Gly Thr Ile Pro Trp Phe Met Glu Ile Arg Leu Cys Lys Glu Ile
                515                 520                 525
Thr Cys Pro Pro Pro Pro Val Ile Tyr Asn Gly Ala His Thr Gly
                530                 535                 540
Ser Ser Leu Glu Asp Phe Pro Tyr Gly Thr Thr Val Thr Tyr Thr
                545                 550                 555
Cys Asn Pro Gly Pro Glu Arg Gly Val Glu Phe Ser Leu Ile Gly
                560                 565                 570
Glu Ser Thr Ile Arg Cys Thr Ser Asn Asp Gln Glu Arg Gly Thr
                575                 580                 585
Trp Ser Gly Pro Ala Pro Leu Cys Lys Leu Ser Leu Leu Ala Val
                590                 595                 600
Gln Cys Ser His Val His Ile Ala Asn Gly Tyr Lys Ile Ser Gly
                605                 610                 615
Lys Glu Ala Pro Tyr Phe Tyr Asn Asp Thr Val Thr Phe Lys Cys
                620                 625                 630
Tyr Ser Gly Phe Thr Leu Lys Gly Ser Ser Gln Ile Arg Cys Lys
                635                 640                 645
Ala Asp Asn Thr Trp Asp Pro Glu Ile Pro Val Cys Glu Lys Glu
                650                 655                 660
Thr Cys Gln His Val Arg Gln Ser Leu Gln Glu Leu Pro Ala Gly
                665                 670                 675
Ser Arg Val Glu Leu Val Asn Thr Ser Cys Gln Asp Gly Tyr Gln
                680                 685                 690
Leu Thr Gly His Ala Tyr Gln Met Cys Gln Asp Ala Glu Asn Gly
                695                 700                 705
Ile Trp Phe Lys Lys Ile Pro Leu Cys Lys Val Ile His Cys His
                710                 715                 720
Pro Pro Pro Val Ile Val Asn Gly Lys His Thr Gly Met Met Ala
                725                 730                 735
Glu Asn Phe Leu Tyr Gly Asn Glu Val Ser Tyr Glu Cys Asp Gln
                740                 745                 750
Gly Phe Tyr Leu Leu Gly Glu Lys Lys Leu Gln Cys Arg Ser Asp
                755                 760                 765
Ser Lys Gly His Gly Ser Trp Ser Gly Pro Ser Pro Gln Cys Leu
                770                 775                 780
Arg Ser Pro Pro Val Thr Arg Cys Pro Asn Pro Glu Val Lys His
                785                 790                 795
Gly Tyr Lys Leu Asn Lys Thr His Ser Ala Tyr Ser His Asn Asp
                800                 805                 810
Ile Val Tyr Val Asp Cys Asn Pro Gly Phe Ile Met Asn Gly Ser
                815                 820                 825
Arg Val Ile Arg Cys His Thr Asp Asn Thr Trp Val Pro Gly Val
                830                 835                 840
Pro Thr Cys Ile Lys Lys Ala Phe Ile Gly Cys Pro Pro Pro Pro
                845                 850                 855
Lys Thr Pro Asn Gly Asn His Thr Gly Gly Asn Ile Ala Arg Phe
                860                 865                 870
Ser Pro Gly Met Ser Ile Leu Tyr Ser Cys Asp Gln Gly Tyr Leu
                875                 880                 885
Leu Val Gly Glu Ala Leu Leu Leu Cys Thr His Glu Gly Thr Trp
                890                 895                 900
Ser Gln Pro Ala Pro His Cys Lys Glu Val Asn Cys Ser Ser Pro
                905                 910                 915
Ala Asp Met Asp Gly Ile Gln Lys Gly Leu Glu Pro Arg Lys Met
                920                 925                 930
Tyr Gln Tyr Gly Ala Val Val Thr Leu Glu Cys Glu Asp Gly Tyr
                935                 940                 945
Met Leu Glu Gly Ser Pro Gln Ser Gln Cys Gln Ser Asp His Gln
                950                 955                 960
Trp Asn Pro Pro Leu Ala Val Cys Arg Ser Arg Ser Leu Ala Pro
                965                 970                 975
Val Leu Cys Gly Ile Ala Ala Gly Leu Ile Leu Leu Thr Phe Leu
                980                 985                 990
Ile Val Ile Thr Leu Tyr Val Ile Ser Lys His Arg Glu Arg Asn
                995                1000                1005
Tyr Tyr Thr Asp Thr Ser Gln Lys Clu Ala Phe His Leu Glu Ala
               1010                1015                1020
Arg Glu Val Tyr Ser Val Asp Pro Tyr Asn Pro Ala Ser
               1025                1030
<210>15
<211>229
<212>PRT
<213>智人(Homo sapien)
<400>15
Met Ala Arg Leu Ala Leu Ser Pro Val Pro Ser His Trp Met Val
  1               5                  10                  15
Ala Leu Leu Leu Leu Leu Ser Ala Glu Pro Val Pro Ala Ala Arg
                 20                  25                  30
Ser Glu Asp Arg Tyr Arg Asn Pro Lys Gly Ser Ala Cys Ser Arg
                 35                  40                  45
Ile Trp Gln Ser Pro Arg Phe Ile Ala Arg Lys Arg Gly Phe Thr
                 50                  55                  60
Val Lys Met His Cys Tyr Met Asn Ser Ala Ser Gly Asn Val Ser
                 65                  70                  75
Trp Leu Trp Lys Gln Glu Met Asp Glu Asn Pro Gln Gln Leu Lys
                 80                  85                  90
Leu Glu Lys Gly Arg Met Glu Glu Ser Gln Asn Glu Ser Leu Ala
                 95                 100                 105
Thr Leu Thr Ile Gln Gly Ile Arg Phe Glu Asp Asn Gly Ile Tyr
                110                 115                 120
Phe Cys Gln Gln Lys Cys Asn Asn Thr Ser Glu Val Tyr Gln Gly
                125                 130                 135
Cys Gly Thr Glu Leu Arg Val Met Gly Phe Ser Thr Leu Ala Cln
                140                 145                 150
Leu Lys Gln Arg Asn Thr Leu Lys Asp Gly Ile Ile Met Ile Gln
                155                 160                 165
Thr Leu Leu Ile Ile Leu Phe Ile Ile Val Pro Ile Phe Leu Leu
                170                 175                 180
Leu Asp Lys Asp Asp Ser Lys Ala Gly Met Glu Glu Asp His Thr
                185                 190                 195
Tyr Glu Gly Leu Asp Ile Asp Gln Thr Ala Thr Tyr Glu Asp Ile
                200                 205                 210
Val Thr Leu Arg Thr Gly Glu Val Lys Trp Ser Val Gly Glu His
                215                 220                 225
Pro Gly Gln Glu
<210>16
<211>508
<212>PRT
<213>智人(Homo sapien)
<400>16
Met Leu Leu Trp Ser Leu Leu Val Ile Phe Asp Ala Val Thr Glu
1                 5                  10                  15
Gln Ala Asp Ser Leu Thr Leu Val Ala Pro Ser Ser Val Phe Glu
                 20                  25                  30
Gly Asp Ser Ile Val Leu Lys Cys Gln Gly Glu Gln Asn Trp Lys
                 35                  40                  45
Ile Gln Lys Met Ala Tyr His Lys Asp Asn Lys Glu Leu Ser Val
                 50                  55                  60
Phe Lys Lys Phe Ser Asp Phe Leu Ile Gln Ser Ala Val Leu Ser
                 65                  70                  75
Asp Ser Gly Asn Tyr Phe Cys Ser Thr Lys Gly Gln Leu Phe Leu
                 80                  85                  90
Trp Asp Lys Thr Ser Asn Ile Val Lys Ile Lys Val Gln Glu Leu
                 95                 100                 105
Phe Gln Arg Pro Val Leu Thr Ala Ser Ser Phe Gln Pro Ile Glu
                 110                115                 120
Gly Gly Pro Val Ser Leu Lys Cys Glu Thr Arg Leu Ser Pro Gln
                 125                130                 135
Arg Leu Asp Val Gln Leu Gln Phe Cys Phe Phe Arg Glu Asn Gln
                 140                145                 150
Val Leu Gly Ser Gly Trp Ser Ser Ser Pro Glu Leu Gln Ile Ser
                 155                160                 165
Ala Val Trp Ser Glu Asp Thr Gly Ser Tyr Trp Cys Lys Ala Glu
                 170                175                 180
Thr Val Thr His Arg Ile Arg Lys Gln Ser Leu Gln Ser Gln Ile
                185                 190                 195
His Val Gln Arg Ile Pro Ile Ser Asn Val Ser Leu Glu Ile Arg
                200                 205                 210
Ala Pro Gly Gly Gln Val Thr Glu Gly Gln Lys Leu Ile Leu Leu
                215                 220                 225
Cys Ser Val Ala Gly Gly Thr Gly Asn Val Thr Phe Ser Trp Tyr
                230                 235                 240
Arg Glu Ala Thr Gly Thr Ser Met Gly Lys Lys Thr Gln Arg Ser
                245                 250                 255
Leu Ser Ala Glu Leu Glu Ile Pro Ala Val Lys Glu Ser Asp Ala
                260                 265                 270
Gly Lys Tyr Tyr Cys Arg Ala Asp Asn Gly His Val Pro Ile Gln
                275                 280                 285
Ser Lys Val Val Asn Ile Pro Val Arg Ile Pro Val Ser Arg Pro
                290                 295                 300
Val Leu Thr Leu Arg Ser Pro Gly Ala Gln Ala Ala Val Gly Asp
                305                 310                 315
Leu Leu Glu Leu His Cys Glu Ala Leu Arg Gly Ser Pro Pro Ile
                320                 325                 330
Leu Tyr Gln Phe Tyr His Glu Asp Val Thr Leu Gly Asn Ser Ser
                335                 340                 345
Ala Pro Ser Gly Gly Gly Ala Ser Phe Asn Leu Ser Leu Thr Ala
                350                 355                 360
Glu His Ser Gly Asn Tyr Ser Cys Glu Ala Asn Asn Gly Leu Gly
                365                 370                 375
Ala Gln Cys Ser Glu Ala Val Pro Val Ser Ile Ser Gly Pro Asp
                380                 385                 390
Gly Tyr Arg Arg Asp Leu Met Thr Ala Gly Val Leu Trp Gly Leu
                395                 400                 405
Phe Gly Val Leu Gly Phe Thr Gly Val Ala Leu Leu Leu Tyr Ala
                410                 415                 420
Leu Phe His Lys Ile Ser Gly Glu 5er Ser Ala Thr Asn Glu Pro
                425                 430                 435
Arg Gly Ala Ser Arg Pro Asn Pro Gln Glu Phe Thr Tyr Ser Ser
                440                 445                 450
Pro Thr Pro Asp Met Glu Glu Leu Gln Pro Val Tyr Val Asn Val
                455                 460                 465
Gly Ser Val Asp Val Asp Val Val Tyr Ser Gln Val Trp Ser Met
                470                 475                 480
Gln Gln Pro Glu Ser Ser Ala Asn Ile Arg Thr Leu Leu Glu Asn
                485                 490                 495
Lys Asp Ser Gln Val Ile Tyr Ser Ser Val Lys Lys Ser
                500                 505
<210>17
<211>1255
<212>PRT
<213>智人(Homo sapien)
<400>17
Met Glu Leu Ala Ala Leu Cys Arg Trp Gly Leu Leu Leu Ala Leu
  1               5                  10                  15
Leu Pro Pro Gly Ala Ala Ser Thr Gln Val Cys Thr Gly Thr Asp
                 20                  25                  30
Met Lys Leu Arg Leu Pro Ala Ser Pro Glu Thr His Leu Asp Met
                 35                  40                  45
Leu Arg His Leu Tyr Gln Gly Cys Gln Val Val Gln Gly Asn Leu
                 50                  55                  60
Glu Leu Thr Tyr Leu Pro Thr Asn Ala Ser Leu Ser Phe Leu Gln
                 65                  70                  75
Asp Ile Gln Glu Val Gln Gly Tyr Val Leu Ile Ala His Asn Gln
                 80                  85                  90
Val Arg Gln Val Pro Leu Gln Arg Leu Arg Ile Val Arg Gly Thr
                 95                 100                 105
Gln Leu Phe Glu Asp Asn Tyr Ala Leu Ala Val Leu Asp Asn Gly
                110                 115                 120
Asp Pro Leu Asn Asn Thr Thr Pro Val Thr Gly Ala Ser Pro Gly
                125                 130                 135
Gly Leu Arg Glu Leu Gln Leu Arg Ser Leu Thr Glu Ile Leu Lys
                140                 145                 150
Gly Gly Val Leu Ile Gln Arg Asn Pro Gln Leu Cys Tyr Gln Asp
                155                 160                 165
Thr Ile Leu Trp Lys Asp Ile Phe His Lys Asn Asn Gln Leu Ala
                170                 175                 180
Leu Thr Leu Ile Asp Thr Asn Arg Ser Arg Ala Cys His Pro Cys
                185                 190                 195
Ser Pro Met Cys Lys Gly Ser Arg Cys Trp Gly Glu Ser Ser Glu
                200                 205                 210
Asp Cys Gln Ser Leu Thr Arg Thr Val Cys Ala Gly Gly Cys Ala
                215                 220                 225
Arg Cys Lys Gly Pro Leu Pro Thr Asp Cys Cys His Glu Gln Cys
                230                 235                 240
Ala Ala Gly Cys Thr Gly Pro Lys His Ser Asp Cys Leu Ala Cys
                245                 250                 255
Leu His Phe Asn His Ser Gly Ile Cys Glu Leu His Cys Pro Ala
                260                 265                 270
Leu Val Thr Tyr Asn Thr Asp Thr Phe Glu Ser Met Pro Asn Pro
                275                 280                 285
Glu Gly Arg Tyr Thr Phe Gly Ala Ser Cys Val Thr Ala Cys Pro
                290                 295                 300
Tyr Asn Tyr Leu Ser Thr Asp Val Gly Ser Cys Thr Leu Val Cys
                305                 310                 315
Pro Leu His Asn Gln Glu Val Thr Ala Glu Asp Gly Thr Gln Arg
                320                 325                 330
Cys Glu Lys Cys Ser Lys Pro Cys Ala Arg Val Cys Tyr Gly Leu
                335                 340                 345
Gly Met Glu His Leu Arg Glu Val Arg Ala Val Thr Ser Ala Asn
                350                 355                 360
Ile Gln Glu Phe Ala Gly Cys Lys Lys Ile Phe Gly Ser Leu Ala
                365                 370                 375
Phe Leu Pro Glu Ser Phe Asp Gly Asp Pro Ala Ser Asn Thr Ala
                380                 385                 390
Pro Leu Gln Pro Glu Gln Leu Gln Val Phe Glu Thr Leu Glu Glu
                395                 400                 405
Ile Thr Gly Tyr Leu Tyr Ile Ser Ala Trp Pro Asp Ser Leu Pro
                410                 415                 420
Asp Leu Ser Val Phe Gln Asn Leu Gln Val Ile Arg Gly Arg Ile
                425                 430                 435
Leu His Asn Gly Ala Tyr Ser Leu Thr Leu Gln Gly Leu Gly Ile
                440                 445                 450
Ser Trp Leu Gly Leu Arg Ser Leu Arg Glu Leu Gly Ser Gly Leu
                455                 460                 465
Ala Leu Ile His His Asn Thr His Leu Cys Phe Val His Thr Val
                470                 475                 480
Pro Trp Asp Gln Leu Phe Arg Asn Pro His Gln Ala Leu Leu His
                485                 490                 495
Thr Ala Asn Arg Pro Glu Asp Glu Cys Val Gly Glu Gly Leu Ala
                500                 505                 510
Cys His Gln Leu Cys Ala Arg Gly His Cys Trp Gly Pro Gly Pro
                515                 520                 525
Thr Gln Cys Val Asn Cys Ser Gln Phe Leu Arg Gly Gln Glu Cys
                530                 535                 540
Val Glu Glu Cys Arg Val Leu Gln Gly Leu Pro Arg Glu Tyr Val
                545                 550                 555
Asn Ala Arg His Cys Leu Pro Cys His Pro Glu Cys Gln Pro Gln
                560                 565                 570
Asn Gly Ser Val Thr Cys Phe Gly Pro Glu Ala Asp Gln Cys Val
                575                 580                 585
Ala Cys Ala His Tyr Lys Asp Pro Pro Phe Cys Val Ala Arg Cys
                590                 595                 600
Pro Ser Gly Val Lys Pro Asp Leu Ser Tyr Met Pro Ile Trp Lys
                605                 610                 615
Phe Pro Asp Glu Glu Gly Ala Cys Gln Pro Cys Pro Ile Asn Cys
                620                 625                 630
Thr His Ser Cys Val Asp Leu Asp Asp Lys Gly Cys Pro Ala Glu
                635                 640                 645
Gln Arg Ala Ser Pro Leu Thr Ser Ile Ile Ser Ala Val Val Gly
                650                 655                 660
Ile Leu Leu Val Val Val Leu Gly Val Val Phe Gly Ile Leu Ile
                665                 670                 675
Lys Arg Arg Gln Gln Lys Ile Arg Lys Tyr Thr Met Arg Arg Leu
                680                 685                 690
Leu Gln Glu Thr Glu Leu Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser Gly Ala
                695                 700                 705
Met Pro Asn Gln Ala Gln Met Arg Ile Leu Lys Glu Thr Glu Leu
                710                 715                 720
Arg Lys Val Lys Val Leu Gly Ser Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr
                725                 730                 735
Lys Gly Ile Trp Ile Pro Asp Gly Glu Asn Val Lys Ile Pro Val
                740                 745                 750
Ala Ile Lys Val Leu Arg Glu Asn Thr Ser Pro Lys Ala Asn Lys
                755                 760                 765
Glu Ile Leu Asp Glu Ala Tyr Val Met Ala Gly Val Gly Ser Pro
                770                 775                 780
Tyr Val Ser Arg Leu Leu Gly Ile Cys Leu Thr Ser Thr Val Gln
                785                 790                 795
Leu Val Thr Gln Leu Met Pro Tyr Gly Cys Leu Leu Asp His Val
                800                 805                 810
Arg Glu Asn Arg Gly Arg Leu Gly Ser Gln Asp Leu Leu Asn Trp
                815                 820                 825
Cys Met Gln Ile Ala Lys Gly Met Ser Tyr Leu Glu Asp Val Arg
                830                 835                 840
Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val Leu Val Lys Ser
                845                 850                 855
Pro Asn His Val Lys Ile Thr Asp Phe Gly Leu Ala Arg Leu Leu
                860                 865                 870
Asp Ile Asp Glu Thr Glu Tyr His Ala Asp Gly Gly Lys Val Pro
                875                 880                 885
Ile Lys Trp Met Ala Leu Glu Ser Ile Leu Arg Arg Arg Phe Thr
                890                 895                 900
His Gln Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Val Thr Val Trp Glu Leu
                905                 910                 915
Met Thr Phe Gly Ala Lys Pro Tyr Asp Gly Ile Pro Ala Arg Glu
                920                 925                 930
Ile Pro Asp Leu Leu Glu Lys Gly Glu Arg Leu Pro Gln Pro Pro
                935                 940                 945
Ile Cys Thr Ile Asp Val Tyr Met Ile Met Val Lys Cys Trp Met
                950                 955                 960
Ile Asp Ser Glu Cys Arg Pro Arg Phe Arg Glu Leu Val Ser Glu
                965                 970                 975
Phe Ser Arg Met Ala Arg Asp Pro Gln Arg Phe Val Val Ile Gln
                980                 985                 990
Asn Glu Asp Leu Gly Pro Ala Ser Pro Leu Asp Ser Thr Phe Tyr
                995                1000                1005
Arg Ser Leu Leu Glu Asp Asp Asp Met Gly Asp Leu Val Asp Ala
               1010                1015                1020
Glu Glu Tyr Leu Val Pro Gln Gln Gly Phe Phe Cys Pro Asp Pro
               1025                1030                1035
Ala Pro Gly Ala Gly Gly Met Val His His Arg His Arg Ser Ser
               1040                1045                1050
Ser Thr Arg Ser Gly Gly Gly Asp Leu Thr Leu Gly Leu Glu Pro
               1055                1060                1065
Ser Glu Glu Glu Ala Pro Arg Ser Pro Leu Ala Pro Ser Glu Gly
               1070                1075                1080
Ala Gly Ser Asp Val Phe Asp Gly Asp Leu Gly Met Gly Ala Ala
               1085                1090                1095
Lys Gly Leu Gln Ser Leu Pro Thr His Asp Pro Ser Pro Leu Gln
               1100                1105                1110
Arg Tyr Ser Glu Asp Pro Thr Val Pro Leu Pro Ser Glu Thr Asp
               1115                1120                1125
Gly Tyr Val Ala Pro Leu Thr Cys Ser Pro Gln Pro Glu Tyr Val
               1130                1135                1140
Asn Gln Pro Asp Val Arg Pro Gln Pro Pro Ser Pro Arg Glu Gly
               1145                1150                1155
Pro Leu Pro Ala Ala Arg Pro Ala Gly Ala Thr Leu Glu Arg Pro
               1160                1165                1170
Lys Thr Leu Ser Pro Gly Lys Asn Gly Val Val Lys Asp Val Phe
               1175                1180                1185
Ala Phe Gly Gly Ala Val Glu Asn Pro Glu Tyr Leu Thr Pro Gln
               1190                1195                1200
Gly Gly Ala Ala Pro Gln Pro His Pro Pro Pro Ala Phe Ser Pro
               1205                1210                1215
Ala Phe Asp Asn Leu Tyr Tyr Trp Asp Gln Asp Pro Pro Glu Arg
               1220                1225                1230
Gly Ala Pro Pro Ser Thr Phe Lys Gly Thr Pro Thr Ala Glu Asn
               1235                1240                1245
Pro Glu Tyr Leu Gly Leu Asp Val Pro Val
               1250                1255
<210>18
<211>344
<212>PRT
<213>智人(Homo sapien)
<400>18
Met Gly Pro Pro Ser Ala Pro Pro Cys Arg Leu His Val Pro Trp
  1               5                  10                  15
Lys Glu Val Leu Leu Thr Ala Ser Leu Leu Thr Phe Trp Asn Pro
                 20                  25                  30
Pro Thr Thr Ala Lys Leu Thr Ile Glu Ser Thr Pro Phe Asn Val
                 35                  40                  45
Ala Glu Gly Lys Glu Val Leu Leu Leu Ala His Asn Leu Pro Gln
                 50                  55                  60
Asn Arg Ile Gly Tyr Ser Trp Tyr Lys Gly Glu Arg Val Asp Gly
                 65                  70                  75
Asn Ser Leu Ile Val Gly Tyr Val Ile Gly Thr Gln Gln Ala Thr
                 80                  85                  90
Pro Gly Pro Ala Tyr Ser Gly Arg Glu Thr Ile Tyr Pro Asn Ala
                 95                 100                 105
Ser Leu Leu Ile Gln Asn Val Thr Gln Asn Asp Thr Gly Phe Tyr
                110                 115                 120
Thr Leu Gln Val Ile Lys Ser Asp Leu Val Asn Glu Glu Ala Thr
                125                 130                 135
Gly Gln Phe His Val Tyr Pro Glu Leu Pro Lys Pro Ser Ile Ser
                140                 145                 150
Ser Asn Asn Ser Asn Pro Val Glu Asp Lys Asp Ala Val Ala Phe
                155                 160                 165
Thr Cys Glu Pro Glu Val Gln Asn Thr Thr Tyr Leu Trp Trp Val
                170                 175                 180
Asn Gly Gln Ser Leu Pro Val Ser Pro Arg Leu Gln Leu Ser Asn
                185                 190                 195
Gly Asn Met Thr Leu Thr Leu Leu Ser Val Lys Arg Asn Asp Ala
                200                 205                 210
Gly Ser Tyr Glu Cys Glu Ile Gln Asn Pro Ala Ser Ala Asn Arg
                215                 220                 225
Ser Asp Pro Val Thr Leu Asn Val Leu Tyr Gly Pro Asp Val Pro
                230                 235                 240
Thr Ile Ser Pro Ser Lys Ala Asn Tyr Arg Pro Gly Glu Asn Leu
                245                 250                 255
Asn Leu Ser Cys His Ala Ala Ser Asn Pro Pro Ala Gln Tyr Ser
                260                 265                 270
Trp Phe Ile Asn Gly Thr Phe Gln Gln Ser Thr Gln Glu Leu Phe
                275                 280                 285
Ile Pro Asn Ile Thr Val Asn Asn Ser Gly Ser Tyr Met Cys Gln
                290                 295                 300
Ala His Asn Ser Ala Thr Gly Leu Asn Arg Thr Thr Val Thr Met
                305                 310                 315
Ile Thr Val Ser Gly Ser Ala Pro Val Leu Ser Ala Val Ala Thr
                320                 325                 330
Val Gly Ile Thr Ile Gly Val Leu Ala Arg Val Ala Leu Ile
                335                 340
<210>19
<211>411
<212>PRT
<213>智人(Homo sapien)
<400>19
Met Trp Ser Gly Trp Trp Leu Trp Pro Leu Val Ala Val Cys Thr
  1               5                  10                  15
Ala Asp Phe Phe Arg Asp Glu Ala Glu Arg Ile Met Arg Asp Ser
                 20                  25                  30
Pro Val Ile Asp Gly His Asn Asp Leu Pro Trp Gln Leu Leu Asp
                 35                  40                  45
Met Phe Asn Asn Arg Leu Gln Asp Glu Arg Ala Asn Leu Thr Thr
                 50                  55                  60
Leu Ala Gly Thr His Thr Asn Ile Pro Lys Leu Arg Ala Gly Phe
                 65                  70                  75
Val Gly Gly Gln Phe Trp Ser Val Tyr Thr Pro Cys Asp Thr Gln
                 80                  85                  90
Asn Lys Asp Ala Val Arg Arg Thr Leu Glu Gln Met Asp Val Val
                 95                 100                 105
His Arg Met Cys Arg Met Tyr Pro Glu Thr Phe Leu Tyr Val Thr
                110                 115                 120
Ser Ser Ala Gly Ile Arg Gln Ala Phe Arg Glu Gly Lys Val Ala
                125                 130                 135
Ser Leu Ile Gly Val Glu Gly Gly His Ser Ile Asp Ser Ser Leu
                140                 145                 150
Gly Val Leu Arg Ala Leu Tyr Gln Leu Gly Met Arg Tyr Leu Thr
                155                 160                 165
Leu Thr His Ser Cys Asn Thr Pro Trp Ala Asp Asn Trp Leu Val
                170                 175                 180
Asp Thr Gly Asp Ser Glu Pro Gln Ser Gln Gly Leu Ser Pro Phe
                185                 190                 195
Gly Gln Arg Val Val Lys Glu Leu Asn Arg Leu Gly Val Leu Ile
                200                 205                 210
Asp Leu Ala His Val Ser Val Ala Thr Met Lys Ala Thr Leu Gln
                215                 220                 225
Leu Ser Arg Ala Pro Val Ile Phe Ser His Ser Ser Ala Tyr Ser
                230                 235                 240
Val Cys Ala Ser Arg Arg Asn Val Pro Asp Asp Val Leu Arg Leu
                245                 250                 255
Val Lys Gln Thr Asp Ser Leu Val Met Val Asn Phe Tyr Asn Asn
                260                 265                 270
Tyr Ile Ser Cys Thr Asn Lys Ala Asn Leu Ser Gln Val Ala Asp
                275                 280                 285
His Leu Asp His Ile Lys Glu Val Ala Gly Ala Arg Ala Val Gly
                290                 295                 300
Phe Gly Gly Asp Phe Asp Gly Val Pro Arg Val Pro Glu Gly Leu
                305                 310                 315
Glu Asp Val Ser Lys Tyr Pro Asp Leu Ile Ala Glu Leu Leu Arg
                320                 325                 330
Arg Asn Trp Thr Glu Ala Glu Val Lys Gly Ala Leu Ala Asp Asn
                335                 340                 345
Leu Leu Arg Val Phe Glu Ala Val Glu Gln Ala Ser Asn Leu Thr
                350                 355                 360
Gln Ala Pro Glu Glu Glu Pro Ile Pro Leu Asp Gln Leu Gly Gly
                365                 370                 375
Ser Cys Arg Thr His Tyr Gly Tyr Ser Ser Gly Ala Ser Ser Leu
                380                 385                 390
His Arg His Trp Gly Leu Leu Leu Ala Ser Leu Ala Pro Leu Val
                395                 400                 405
Leu Cys Leu Ser Leu Leu
                410
<210>20
<211>553
<212>PRT
<213>智人(Homo sapien)
<400>20
Met Arg Ala Pro Gly Arg Pro Ala Leu Arg Pro Leu Pro Leu Pro
  1               5                  10                  15
Pro Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Ala Pro Trp Gly Arg Ala Val
                 20                  25                  30
Pro Cys Val Ser Gly Gly Leu Pro Lys Pro Ala Asn Ile Thr Phe
                 35                  40                  45
Leu Ser Ile Asn Met Lys Asn Val Leu Gln Trp Thr Pro Pro Glu
                 50                  55                  60
Gly Leu Gln Gly Val Lys Val Thr Tyr Thr Val Gln Tyr Phe Ile
                 65                  70                  75
Tyr Gly Gln Lys Lys Trp Leu Asn Lys Ser Glu Cys Arg Asn Ile
                 80                  85                  90
Asn Arg Thr Tyr Cys Asp Leu Ser Ala Glu Thr Ser Asp Tyr Glu
                 95                 100                 105
His Gln Tyr Tyr Ala Lys Val Lys Ala Ile Trp Gly Thr Lys Cys
                110                 115                 120
Ser Lys Trp Ala Glu Ser Gly Arg Phe Tyr Pro Phe Leu Glu Thr
                125                 130                 135
Gln Ile Gly Pro Pro Glu Val Ala Leu Thr Thr Asp Glu Lys Ser
                140                 145                 150
Ile Ser Val Val Leu Thr Ala Pro Glu Lys Trp Lys Arg Asn Pro
                155                 160                 165
Glu Asp Leu Pro Val Ser Met Gln Gln Ile Tyr Ser Asn Leu Lys
                170                 175                 180
Tyr Asn Val Ser Val Leu Asn Thr Lys Ser Asn Arg Thr Trp Ser
                185                 190                 195
Gln Cys Val Thr Asn His Thr Leu Val Leu Thr Trp Leu Glu Pro
                200                 205                 210
Asn Thr Leu Tyr Cys Val His Val Glu Ser Phe Val Pro Gly Pro
                215                 220                 225
Pro Arg Arg Ala Gln Pro Ser Glu Lys Gln Cys Ala Arg Thr Leu
                230                 235                 240
Lys Asp Gln Ser Ser Glu Phe Lys Ala Lys Ile Ile Phe Trp Tyr
                245                 250                 255
Val Leu Pro Ile Ser Ile Thr Val Phe Leu Phe Ser Val Met Gly
                260                 265                 270
Tyr Ser Ile Tyr Arg Tyr Ile His Val Gly Lys Glu Lys His Pro
                275                 280                 285
Ala Asn Leu Ile Leu Ile Tyr Gly Asn Glu Phe Asp Lys Arg Phe
                290                 295                 300
Phe Val Pro Ala Glu Lys Ile Val Ile Asn Phe Ile Thr Leu Asn
                305                 310                 315
Ile Ser Asp Asp Ser Lys Ile Ser His Gln Asp Met Ser Leu Leu
                320                 325                 330
Gly Lys Ser Ser Asp Val Ser Ser Leu Asn Asp Pro Gln Pro Ser
                335                 340                 345
Gly Asn Leu Arg Pro Pro Gln Glu Glu Glu Glu Val Lys His Leu
                350                 355                 360
Gly Tyr Ala Ser His Leu Met Glu Ile Phe Cys Asp Ser Glu Glu
                365                 370                 375
Asn Thr Glu Gly Thr Ser Phe Thr Gln Gln Glu Ser Leu Ser Arg
                380                 385                 390
Thr Ile Pro Pro Asp Lys Thr Val Ile Glu Tyr Glu Tyr Asp Val
                395                 400                 405
Arg Thr Thr Asp Ile Cys Ala Gly Pro Glu Glu Gln Glu Leu Ser
                410                 415                 420
Leu Gln Glu Glu Val Ser Thr Gln Gly Thr Leu Leu Glu Ser Gln
                425                 430                 435
Ala Ala Leu Ala Val Leu Gly Pro Gln Thr Leu Gln Tyr Ser Tyr
                440                 445                 450
Thr Pro Gln Leu Gln Asp Leu Asp Pro Leu Ala Gln Glu His Thr
                455                 460                 465
Asp Ser Glu Glu Gly Pro Glu Glu Glu Pro Ser Thr Thr Leu Val
                470                 475                 480
Asp Trp Asp Pro Gln Thr Gly Arg Leu Cys Ile Pro Ser Leu Ser
                485                 490                 495
Ser Phe Asp Gln Asp Ser Glu Gly Cys Glu Pro Ser Glu Gly Asp
                500                 505                 510
Gly Leu Gly Glu Glu Gly Leu Leu Ser Arg Leu Tyr Glu Glu Pro
                515                 520                 525
Ala Pro Asp Arg Pro Pro Gly Glu Asn Glu Thr Tyr Leu Met Gln
                530                 535                 540
Phe Met Glu Glu Trp Gly Leu Tyr Val Gln Met Glu Asn
                545                 550
<210>21
<211>911
<212>PRT
<213>智人(Homo sapien)
<400>21
Met Ala Gln Leu Phe Leu Pro Leu Leu Ala Ala Leu Val Leu Ala
  1               5                  10                  15
Gln Ala Pro Ala Ala Leu Ala Asp Val Leu Glu Gly Asp Ser Ser
                 20                  25                  30
Glu Asp Arg Ala Phe Arg Val Arg Ile Ala Gly Asp Ala Pro Leu
                 35                  40                  45
Gln Gly Val Leu Gly Gly Ala Leu Thr Ile Pro Cys His Val His
                 50                  55                  60
Tyr Leu Arg Pro Pro Pro Ser Arg Arg Ala Val Leu Gly Ser Pro
                 65                  70                  75
Arg Val Lys Trp Thr Phe Leu Ser Arg Gly Arg Glu Ala Glu Val
                 80                  85                  90
Leu Val Ala Arg Gly Val Arg Val Lys Val Asn Glu Ala Tyr Arg
                 95                 100                 105
Phe Arg Val Ala Leu Pro Ala Tyr Pro Ala Ser Leu Thr Asp Val
                110                 115                 120
Ser Leu Ala Leu Ser Glu Leu Arg Pro Asn Asp Ser Gly Ile Tyr
                125                 130                 135
Arg Cys Glu Val Gln His Gly Ile Asp Asp Ser Ser Asp Ala Val
                140                 145                 150
Glu Val Lys Val Lys Gly Val Val Phe Leu Tyr Arg Glu Gly Ser
                155                 160                 165
Ala Arg Tyr Ala Phe Ser Phe Ser Gly Ala Gln Glu Ala Cys Ala
                170                 175                 180
Arg Ile Gly Ala His Ile Ala Thr Pro Glu Gln Leu Tyr Ala Ala
                185                 190                 195
Tyr Leu Gly Gly Tyr Glu Gln Cys Asp Ala Gly Trp Leu Ser Asp
                200                 205                 210
Gln Thr Val Arg Tyr Pro Ile Gln Thr Pro Arg Glu Ala Cys Tyr
                215                 220                 225
Gly Asp Met Asp Gly Phe Pro Gly Val Arg Asn Tyr Gly Val Val
                230                 235                 240
Asp Pro Asp Asp Leu Tyr Asp Val Tyr Cys Tyr Ala Glu Asp Leu
                245                 250                 255
Asn Gly Glu Leu Phe Leu Gly Asp Pro Pro Glu Lys Leu Thr Leu
                260                 265                 270
Glu Glu Ala Arg Ala Tyr Cys Gln Glu Arg Gly Ala Glu Ile Ala
                275                 280                 285
Thr Thr Gly Gln Leu Tyr Ala Ala Trp Asp Gly Gly Leu Asp His
                290                 295                 300
Cys Ser Pro Gly Trp Leu Ala Asp Gly Ser Val Arg Tyr Pro Ile
                305                 310                 315
Val Thr Pro Ser Gln Arg Cys Gly Gly Gly Leu Pro Gly Val Lys
                320                 325                 330
Thr Leu Phe Leu Phe Pro Asn Gln Thr Gly Phe Pro Asn Lys His
                335                 340                 345
Ser Arg Phe Asn Val Tyr Cys Phe Arg Asp Ser Ala Gln Pro Ser
                350                 355                 360
Ala Ile Pro Glu Ala Ser Asn Pro Ala Ser Asn Pro Ala Ser Asp
                365                 370                 375
Gly Leu Glu Ala Ile Val Thr Val Thr Glu Thr Leu Glu Glu Leu
                380                 385                 390
Gln Leu Pro Gln Glu Ala Thr Glu Ser Glu Ser Arg Gly Ala Ile
                395                 400                 405
Tyr Ser Ile Pro Ile Met Glu Asp Gly Gly Gly Gly Ser Ser Thr
                410                 415                 420
Pro Glu Asp Pro Ala Glu Ala Pro Arg Thr Leu Leu Glu Phe Glu
                425                 430                 435
Thr Gln Ser Met Val Pro Pro Thr Gly Phe Ser Glu Glu Glu Gly
                440                 445                 450
Lys Ala Leu Glu Glu Glu Glu Lys Tyr Glu Asp Glu Glu Glu Lys
                455                 460                 465
Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Val Glu Asp Glu Ala Leu Trp
                470                 475                 480
Ala Trp Pro Ser Glu Leu Ser Ser Pro Gly Pro Glu Ala Ser Leu
                485                 490                 495
Pro Thr Glu Pro Ala Ala Gln Glu Lys Ser Leu Ser Gln Ala Pro
                500                 505                 510
Ala Arg Ala Val Leu Gln Pro Gly Ala Ser Pro Leu Pro Asp Gly
                515                 520                 525
Glu Ser Glu Ala Ser Arg Pro Pro Arg Val His Gly Pro Pro Thr
                530                 535                 540
Glu Thr Leu Pro Thr Pro Arg Glu Arg Asn Leu Ala Ser Pro Ser
                545                 550                 555
Pro Ser Thr Leu Val Glu Ala Arg Glu Val Gly Glu Ala Thr Gly
                560                 565                 570
Gly Pro Glu Leu Ser Gly Val Pro Arg Gly Glu Ser Glu Glu Thr
                575                 580                 585
Gly Ser Ser Glu Gly Ala Pro Ser Leu Leu Pro Ala Thr Arg Ala
                590                 595                 600
Pro Glu Gly Thr Arg Glu Leu Glu Ala Pro Ser Glu Asp Asn Ser
                605                 610                 615
Gly Arg Thr Ala Pro Ala Gly Thr Ser Val Gln Ala Gln Pro Val
                620                 625                 630
Leu Pro Thr Asp Ser Ala Ser Arg Gly Gly Val Ala Val Val Pro
                635                 640                 645
Ala Ser Gly Asp Cys Val Pro Ser Pro Cys His Asn Gly Gly Thr
                650                 655                 660
Cys Leu Glu Glu Glu Glu Gly Val Arg Cys Leu Cys Leu Pro Gly
                665                 670                 675
Tyr Gly Gly Asp Leu Cys Asp Val Gly Leu Arg Phe Cys Asn Pro
                680                 685                 690
Gly Trp Asp Ala Phe Gln Gly Ala Cys Tyr Lys His Phe Ser Thr
                695                 700                 705
Arg Arg Ser Trp Glu Glu Ala Glu Thr Gln Cys Arg Met Tyr Gly
                710                 715                 720
Ala His Leu Ala Ser Ile Ser Thr Pro Glu Glu Gln Asp Phe Ile
                725                 730                 735
Asn Asn Arg Tyr Arg Glu Tyr Gln Trp Ile Gly Leu Asn Asp Arg
                740                 745                 750
Thr Ile Glu Gly Asp Phe Leu Trp Ser Asp Gly Val Pro Leu Leu
                755                 760                 765
Tyr Glu Asn Trp Asn Pro Gly Gln Pro Asp Ser Tyr Phe Leu Ser
                770                 775                 780
Gly Glu Asn Cys Val Val Met Val Trp His Asp Gln Gly Gln Trp
                785                 790                 795
Ser Asp Val Pro Cys Asn Tyr His Leu Ser Tyr Thr Cys Lys Met
                800                 805                 810
Gly Leu Val Ser Cys Gly Pro Pro Pro Glu Leu Pro Leu Ala Gln
                815                 820                 825
Val Phe Gly Arg Pro Arg Leu Arg Tyr Glu Val Asp Thr Val Leu
                830                 835                 840
Arg Tyr Arg Cys Arg Glu Gly Leu Ala Gln Arg Asn Leu Pro Leu
                845                 850                 855
Ile Arg Cys Gln Glu Asn Gly Arg Trp Glu Ala Pro Gln Ile Ser
                860                 865                 870
Cys Val Pro Arg Arg Pro Ala Arg Ala Leu His Pro Glu Glu Asp
                875                 880                 885
Pro Glu Gly Arg Gln Gly Arg Leu Leu Gly Arg Trp Lys Ala Leu
                890                 895                 900
Leu Ile Pro Pro Ser Ser Pro Met Pro Gly Pro
                905                 910
<210>22
<211>987
<212>PRT
<213>智人(Homo sapien)
<400>22
Met Ala Leu Arg Arg Leu Gly Ala Ala Leu Leu Leu Leu Pro Leu
  1               5                  10                  15
Leu Ala Ala Val Glu Glu Thr Leu Met Asp Ser Thr Thr Ala Thr
                 20                  25                  30
Ala Glu Leu Gly Trp Met Val His Pro Pro Ser Gly Trp Glu Glu
                 35                  40                  45
Val Ser Gly Tyr Asp Glu Asn Met Asn Thr Ile Arg Thr Tyr Gln
                 50                  55                  60
Val Cys Asn Val Phe Glu Ser Ser Gln Asn Asn Trp Leu Arg Thr
                 65                  70                  75
Lys Phe Ile Arg Arg Arg Gly Ala His Arg Ile His Val Glu Met
                 80                  85                  90
Lys Phe Ser Val Arg Asp Cys Ser Ser Ile Pro Ser Val Pro Gly
                 95                 100                 105
Ser Cys Lys Glu Thr Phe Asn Leu Tyr Tyr Tyr Glu Ala Asp Phe
                110                 115                 120
Asp Ser Ala Thr Lys Thr Phe Pro Asn Trp Met Glu Asn Pro Trp
                125                 130                 135
Val Lys Val Asp Thr Ile Ala Ala Asp Glu Ser Phe Ser Gln Val
                140                 145                 150
Asp Leu Gly Gly Arg Val Met Lys Ile Asn Thr Glu Val Arg Ser
                155                 160                 165
Phe Gly Pro Val Ser Arg Ser Gly Phe Tyr Leu Ala Phe Gln Asp
                170                 175                 180
Tyr Gly Gly Cys Met Ser Leu Ile Ala Val Arg Val Phe Tyr Arg
                185                 190                 195
Lys Cys Pro Arg Ile Ile Gln Asn Gly Ala Ile Phe Gln Glu Thr
                200                 205                 210
Leu Ser Gly Ala Glu Ser Thr Ser Leu Val Ala Ala Arg Gly Ser
                215                 220                 225
Cys Ile Ala Asn Ala Glu Glu Val Asp Val Pro Ile Lys Leu Tyr
                230                 235                 240
Cys Asn Gly Asp Gly Glu Trp Leu Val Pro Ile Gly Arg Cys Met
                245                 250                 255
Cys Lys Ala Gly Phe Glu Ala Val Glu Asn Gly Thr Val Cys Arg
                260                 265                 270
Gly Cys Pro Ser Gly Thr Phe Lys Ala Asn Gln Gly Asp Glu Ala
                275                 280                 285
Cys Thr His Cys Pro Ile Asn Ser Arg Thr Thr Ser Glu Gly Ala
                290                 295                 300
Thr Asn Cys Val Cys Arg Asn Gly Tyr Tyr Arg Ala Asp Leu Asp
                305                 310                 315
Pro Leu Asp Met Pro Cys Thr Thr Ile Pro Ser Ala Pro Gln Ala
                320                 325                 330
Val Ile Ser Ser Val Asn Glu Thr Ser Leu Met Leu Glu Tro Thr
                335                 340                 345
Pro Pro Arg Asp Ser Gly Gly Arg Glu Asp Leu Val Tyr Asn Ile
                350                 355                 360
Ile Cys Lys Ser Cys Gly Ser Gly Arg Gly Ala Cys Thr Arg Cys
                 365                370                 375
Gly Asp Asn Val Gln Tyr Ala Pro Arg Gln Leu Gly Leu Thr Glu
                380                 385                 390
Pro Arg Ile Tyr Ile Ser Asp Leu Leu Ala His Thr Gln Tyr Thr
                395                 400                 405
Phe Glu Ile Gln Ala Val Asn Gly Val Thr Asp Gln Ser Pro Phe
                410                 415                 420
Ser Pro Gln Phe Ala Ser Val Asn Ile Thr Thr Asn Gln Ala Ala
                425                 430                 435
Pro Ser Ala Val Ser Ile Met His Gln Val Ser Arg Thr Val Asp
                440                 445                 450
Ser Ile Thr Leu Ser Trp Ser Gln Pro Asp Gln Pro Asn Gly Val
                455                 460                 465
Ile Leu Asp Tyr Glu Leu Gln Tyr Tyr Glu Lys Glu Leu Ser Glu
                470                 475                 480
Tyr Asn Ala Thr Ala Ile Lys Ser Pro Thr Asn Thr Val Thr Val
                485                 490                 495
Gln Gly Leu Lys Ala Gly Ala Ile Tyr Val Phe Gln Val Arg Ala
                500                 505                 510
Arg Thr Val Ala Gly Tyr Gly Arg Tyr Ser Gly Lys Met Tyr Phe
                515                 520                 525
Gln Thr Met Thr Glu Ala Glu Tyr Gln Thr Ser Ile Gln Glu Lys
                530                 535                 540
Leu Pro Leu Ile Ile Gly Ser Ser Ala Ala Gly Leu Val Phe Leu
                545                 550                 555
Ile Ala Val Val Val Ile Ala Ile Val Cys Asn Arg Arg Arg Gly
                560                 565                 570
Phe Glu Arg Ala Asp Ser Glu Tyr Thr Asp Lys Leu Gln His Tyr
                575                 580                 585
Thr Ser Gly His Met Thr Pro Gly Met Lys Ile Tyr Ile Asp Pro
                590                 595                 600
Phe Thr Tyr Glu Asp Pro Asn Glu Ala Val Arg Glu Phe Ala Lys
                605                 610                 615
Glu Ile Asp Ile Ser Cys Val Lys Ile Glu Gln Val Ile Gly Ala
                620                 625                 630
Gly Glu Phe Gly Glu Val Cys Ser Gly His Leu Lys Leu Pro Gly
                635                 640                 645
Lys Arg Glu Ile Phe Val Ala Ile Lys Thr Leu Lys Ser Gly Tyr
                650                 655                 660
Thr Glu Lys Gln Arg Arg Asp Phe Leu Ser Glu Ala Ser Ile Met
                665                 670                 675
Gly Gln Phe Asp His Pro Asn Val Ile His Leu Glu Gly Val Val
                680                 685                 690
Thr Lys Ser Thr Pro Val Met Ile Ile Thr Glu Phe Met Glu Asn
                695                 700                 705
Gly Ser Leu Asp Ser Phe Leu Arg Gln Asn Asp Gly Gln Phe Thr
                710                 715                 720
Val Ile Gln Leu Val Gly Met Leu Arg Gly Ile Ala Ala Gly Met
                725                 730                 735
Lys Tyr Leu Ala Asp Met Asn Tyr Val His Arg Asp Leu Ala Ala
                740                 745                 750
Arg Asn Ile Leu Val Asn Ser Asn Leu Val Cys Lys Val Ser Asp
                755                 760                 765
Phe Gly Leu Ser Arg Phe Leu Glu Asp Asp Thr Ser Asp Pro Thr
                770                 775                 780
Tyr Thr Ser Ala Leu Gly Gly Lys Ile Pro Ile Arg Trp Thr Ala
                785                 790                 795
Pro Glu Ala Ile Gln Tyr Arg Lys Phe Thr Ser Ala Ser Asp Val
                800                 805                 810
Trp Ser Tyr Gly Ile Val Met Trp Glu Val Met Ser Tyr Gly Glu
                815                 820                 825
Arg Pro Tyr Trp Asp Met Thr Asn Gln Asp Val Ile Asn Ala Ile
                830                 835                 840
Glu Gln Asp Tyr Arg Leu Pro Pro Pro Met Asp Cys Pro Ser Ala
                845                 850                 855
Leu His Gln Leu Met Leu Asp Cys Trp Gln Lys Asp Arg Asn His
                860                 865                 870
Arg Pro Lys Phe Gly Gln Ile Val Asn Thr Leu Asp Lys Met Ile
                875                 880                 885
Arg Asn Pro Asn Ser Leu Lys Ala Met Ala Pro Leu Ser Ser Gly
                890                 895                 900
Ile Asn Leu Pro Leu Leu Asp Arg Thr Ile Pro Asp Tyr Thr Ser
                905                 910                 915
Phe Asn Thr Val Asp Glu Trp Leu Glu Ala Ile Lys Met Gly Gln
                920                 925                 930
Tyr Lys Glu Ser Phe Ala Asn Ala Gly Phe Thr Ser Phe Asp Val
                935                 940                 945
Val Ser Gln Met Met Met Glu Asp Ile Leu Arg Val Gly Val Thr
                950                 955                 960
Leu Ala Gly His Gln Lys Lys Ile Leu Asn Ser Ile Gln Val Met
                965                 970                 975
Arg Ala Gln Met Asn Gln Ile Gln Ser Val Glu Val
                980                 985
<210>23
<211>282
<212>PRT
<213>智人(Homo sapien)
<400>23
Met Ala Ser Leu Gly Gln Ile Leu Phe Trp Ser Ile Ile Ser Ile
  1               5                  10                  15
Ile Ile Ile Leu Ala Gly Ala Ile Ala Leu Ile Ile Gly Phe Gly
                 20                  25                  30
Ile Ser Gly Arg His Ser Ile Thr Val Thr Thr Val Ala Ser Ala
                 35                  40                  45
Gly Asn Ile Gly Glu Asp Gly Ile Leu Ser Cys Thr Phe Glu Pro
                 50                  55                  60
Asp Ile Lys Leu Ser Asp Ile Val Ile Gln Trp Leu Lys Glu Gly
                 65                  70                  75
Val Leu Gly Leu Val His Glu Phe Lys Glu Gly Lys Asp Glu Leu
                 80                  85                  90
Ser Glu Gln Asp Glu Met Phe Arg Gly Arg Thr Ala Val Phe Ala
                 95                 100                 105
Asp Gln Val Ile Val Gly Asn Ala Ser Leu Arg Leu Lys Asn Val
                110                 115                 120
Gln Leu Thr Asp Ala Gly Thr Tyr Lys Cys Tyr Ile Ile Thr Ser
                125                 130                 135
Lys Gly Lys Lys Asn Ala Asn Leu Glu Tyr Lys Thr Gly Ala Phe
                140                 145                 150
Ser Met Pro Glu Val Asn Val Asp Tyr Asn Ala Ser Ser Glu Thr
                155                 160                 165
Leu Arg Cys Glu Ala Pro Arg Trp Phe Pro Gln Pro Thr Val Val
                170                 175                 180
Trp Ala Ser Gln Val Asp Gln Gly Ala Asn Phe Ser Glu Val Ser
                185                 190                 195
Asn Thr Ser Phe Glu Leu Asn Ser Glu Asn Val Thr Met Lys Val
                200                 205                 210
Val Ser Val Leu Tyr Asn Val Thr Ile Asn Asn Thr Tyr Ser Cys
                215                 220                 225
Met Ile Glu Asn Asp Ile Ala Lys Ala Thr Gly Asp Ile Lys Val
                230                 235                 240
Thr Glu Ser Glu Ile Lys Arg Arg Ser His Leu Gln Leu Leu Asn
                245                 250                 255
Ser Lys Ala Ser Leu Cys Val Ser Ser Phe Phe Ala Ile Ser Trp
                260                 265                 270
Ala Leu Leu Pro Leu Ser Pro Tyr Leu Met Leu Lys
                275                 280
<210>24
<211>123
<212>PRT
<213>智人(Homo sapien)
<400>24
Met Lys Ala Val Leu Leu Ala Leu Leu Met Ala Gly Leu Ala Leu
  1               5                  10                  15
Gln Pro Gly Thr Ala Leu Leu Cys Tyr Ser Cys Lys Ala Gln Val
                 20                  25                  30
Ser Asn Glu Asp Cys Leu Gln Val Glu Asn Cys Thr Gln Leu Gly
                 35                  40                  45
Glu Gln Cys Trp Thr Ala Arg Ile Arg Ala Val Gly Leu Leu Thr
                 50                  55                  60
Val Ile Ser Lys Gly Cys Ser Leu Asn Cys Val Asp Asp Ser Gln
                 65                  70                  75
Asp Tyr Tyr Val Gly Lys Lys Asn Ile Thr Cys Cys Asp Thr Asp
                 80                  85                  90
Leu Cys Asn Ala Ser Gly Ala His Ala Leu Gln Pro Ala Ala Ala
                 95                 100                 105
Ile Leu Ala Leu Leu Pro Ala Leu Gly Leu Leu Leu Trp Gly Pro
                110                 115                 120
Gly Gln Leu
<210>25
<211>236
<212>PRT
<213>智人(Homo sapien)
<400>25
Met Pro Gly Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Met
  1               5                  10                  15
Leu Pro Ala Gln Glu Ala Ala Lys Leu Tyr His Thr Asn Tyr Val
                 20                  25                  30
Arg Asn Ser Arg Ala Ile Gly Val Leu Trp Ala Ile Phe Thr Ile
                 35                  40                  45
Cys Phe Ala Ile Val Asn Val Val Cys Phe Ile Gln Pro Tyr Trp
                 50                  55                  60
Ile Gly Asp Gly Val Asp Thr Pro Gln Ala Gly Tyr Phe Gly Leu
                 65                  70                  75
Phe His Tyr Cys Ile Gly Asn Gly Phe Ser Arg Glu Leu Thr Cys
                 80                  85                  90
Arg Gly Ser Phe Thr Asp Phe Ser Thr Leu Pro Ser Gly Ala Phe
                 95                 100                 105
Lys Ala Ala Ser Phe Phe Ile Gly Leu Ser Met Met Leu Ile Ile
                110                 115                 120
Ala Cys Ile Ile Cys Phe Thr Leu Phe Phe Phe Cys Asn Thr Ala
                125                 130                 135
Thr Val Tyr Lys Ile Cys Ala Trp Met Gln Leu Thr Ser Ala Ala
                140                 145                 150
Cys Leu Val Leu Gly Cys Met Ile Phe Pro Asp Gly Trp Asp Ser
                155                 160                 165
Asp Glu Val Lys Arg Met Cys Gly Glu Lys Thr Asp Lys Tyr Thr
                170                 175                 180
Leu Gly Ala Cys Ser Val Arg Trp Ala Tyr Ile Leu Ala Ile Ile
                185                 190                 195
Gly Ile Leu Asp Ala Leu Ile Leu Ser Phe Leu Ala Phe Val Leu
                200                 205                 210
Gly Asn Arg Gln Asp Ser Leu Met Ala Glu Glu Leu Lys Ala Glu
                215                 220                 225
Asn Lys Val Leu Leu Ser Gln Tyr Ser Leu Glu
                230                 235
<210>26
<211>184
<212>PRT
<213>智人(Homo sapien)
<400>26
Met Arg Arg Gly Pro Arg Ser Leu Arg Gly Arg Asp Ala Pro Ala
  1               5                  10                  15
Pro Thr Pro Cys Val Pro Ala Glu Cys Phe Asp Leu Leu Val Arg
                 20                  25                  30
His Cys Val Ala Cys Gly Leu Leu Arg Thr Pro Arg Pro Lys Pro
                 35                  40                  45
Ala Gly Ala Ser Ser Pro Ala Pro Arg Thr Ala Leu Gln Pro Gln
                 50                  55                  60
Glu Ser Val Gly Ala Gly Ala Gly Glu Ala Ala Leu Pro Leu Pro
                 65                  70                  75
Gly Leu Leu Phe Gly Ala Pro Ala Leu Leu Gly Leu Ala Leu Val
                 80                  85                  90
Leu Ala Leu Val Leu Val Gly Leu Val Ser Trp Arg Arg Arg Gln
                 95                 100                 105
Arg Arg Leu Arg Gly Ala Ser Ser Ala Glu Ala Pro Asp Gly Asp
                110                 115                 120
Lys Asp Ala Pro Glu Pro Leu Asp Lys Val Ile Ile Leu Ser Pro
                125                 130                 135
Gly Ile Ser Asp Ala Thr Ala Pro Ala Trp Pro Pro Pro Gly Glu
                140                 145                 150
Asp Pro Gly Thr Thr Pro Pro Gly His Ser Val Pro Val Pro Ala
                155                 160                 165
Thr Glu Leu Gly Ser Thr Glu Leu Val Thr Thr Lys Thr Ala Gly
                170                 175                 180
Pro Glu Gln Gln
<210>27
<211>847
<212>PRT
<213>智人(Homo sapien)
<400>27
Met His Leu Leu Gly Pro Trp Leu Leu Leu Leu Val Leu Glu Tyr
  1               5                  10                  15
Leu Ala Phe Ser Asp Ser Ser Lys Trp Val Phe Glu His Pro Glu
                 20                  25                  30
Thr Leu Tyr Ala Trp Glu Gly Ala Cys Val Trp Ile Pro Cys Thr
                 35                  40                  45
Tyr Arg Ala Leu Asp Gly Asp Leu Glu Ser Phe Ile Leu Phe His
                 50                  55                  60
Asn Pro Glu Tyr Asn Lys Asn Thr Ser Lys Phe Asp Gly Thr Arg
                 65                  70                  75
Leu Tyr Glu Ser Thr Lys Asp Gly Lys Val Pro Ser Glu Gln Lys
                 80                  85                  90
Arg Val Gln Phe Leu Gly Asp Lys Asn Lys Asn Cys Thr Leu Ser
                 95                 100                 105
Ile His Pro Val His Leu Asn Asp Ser Gly Gln Leu Gly Leu Arg
                110                 115                 120
Met Glu Ser Lys Thr Glu Lys Trp Met Glu Arg Ile His Leu Asn
                125                 130                 135
Val Ser Glu Arg Pro Phe Pro Pro His Ile Gln Leu Pro Pro Glu
                140                 145                 150
Ile Gln Glu Ser Gln Glu Val Thr Leu Thr Cys Leu Leu Asn Phe
                155                 160                 165
Ser Cys Tyr Gly Tyr Pro Ile Gln Leu Gln Trp Leu Leu Glu Gly
                170                 175                 180
Val Pro Met Arg Gln Ala Ala Val Thr Ser Thr Ser Leu Thr Ile
                185                 190                 195
Lys Ser Val Phe Thr Arg Ser Glu Leu Lys Phe Ser Pro Gln Trp
                200                 205                 210
Ser His His Gly Lys Ile Val Thr Cys Gln Leu Gln Asp Ala Asp
                215                 220                 225
Gly Lys Phe Leu Ser Asn Asp Thr Val Gln Leu Asn Val Lys His
                230                 235                 240
Thr Pro Lys Leu Glu Ile Lys Val Thr Pro Ser Asp Ala Ile Val
                245                 250                 255
Arg Glu Gly Asp Ser Val Thr Met Thr Cys Glu Val Ser Ser Ser
                260                 265                 270
Asn Pro Glu Tyr Thr Thr Val Ser Trp Leu Lys Asp Gly Thr Ser
                275                 280                 285
Leu Lys Lys Gln Asn Thr Phe Thr Leu Asn Leu Arg Glu Val Thr
                290                 295                 300
Lys Asp Gln Ser Gly Lys Tyr Cys Cys Gln Val Ser Asn Asp Val
                305                 310                 315
Gly Pro Gly Arg Ser Glu Glu Val Phe Leu Gln Val Gln Tyr Ala
                320                 325                 330
Pro Glu Pro Ser Thr Val Gln Ile Leu His Ser Pro Ala Val Glu
                335                 340                 345
Gly Ser Gln Val Glu Phe Leu Cys Met Ser Leu Ala Asn Pro Leu
                350                 355                 360
Pro Thr Asn Tyr Thr Trp Tyr His Asn Gly Lys Glu Met Gln Gly
                365                 370                 375
Arg Thr Glu Glu Lys Val His Ile Pro Lys Ile Leu Pro Trp His
                380                 385                 390
Ala Gly Thr Tyr Ser Cys Val Ala Glu Asn Ile Leu Gly Thr Gly
                395                 400                 405
Gln Arg Gly Pro Gly Ala Glu Leu Asp Val Gln Tyr Pro Pro Lys
                410                 415                 420
Lys Val Thr Thr Val Ile Gln Asn Pro Met Pro Ile Arg Glu Gly
                425                 430                 435
Asp Thr Val Thr Leu Ser Cys Asn Tyr Asn Ser Ser Asn Pro Ser
                440                 445                 450
Val Thr Arg Tyr Glu Trp Lys Pro His Gly Ala Trp Glu Glu Pro
                455                 460                 465
Ser Leu Gly Val Leu Lys Ile Gln Asn Val Gly Trp Asp Asn Thr
                470                 475                 480
Thr Ile Ala Cys Ala Arg Cys Asn Ser Trp Cys Ser Trp Ala Ser
                485                 490                 495
Pro Val Ala Leu Asn Val Gln Tyr Ala Pro Arg Asp Val Arg Val
                500                 505                 510
Arg Lys Ile Lys Pro Leu Ser Glu Ile His Ser Gly Asn Ser Val
                515                 520                 525
Ser Leu Gln Cys Asp Phe Ser Ser Ser His Pro Lys Glu Val Gln
                530                 535                 540
Phe Phe Trp Glu Lys Asn Gly Arg Leu Leu Gly Lys Glu Ser Gln
                545                 550                 555
Leu Asn Phe Asp Ser Ile Ser Pro Glu Asp Ala Gly Ser Tyr Ser
                560                 565                 570
Cys Trp Val Asn Asn Ser Ile Gly Gln Thr Ala Ser Lys Ala Trp
                575                 580                 585
Thr Leu Glu Val Leu Tyr Ala Pro Arg Arg Leu Arg Val Ser Met
                590                 595                 600
Ser Pro Gly Asp Gln Val Met Glu Gly Lys Ser Ala Thr Leu Thr
                605                 610                 615
Cys Glu Ser Asp Ala Asn Pro Pro Val Ser His Tyr Thr Trp Phe
                620                 625                 630
Asp Trp Asn Asn Gln Ser Leu Pro His His Ser Gln Lys Leu Arg
                635                 640                 645
Leu Glu Pro Val Lys Val Gln His Ser Gly Ala Tyr Trp Cys Gln
                650                 655                 660
Gly Thr Asn Ser Val Gly Lys Gly Arg Ser Pro Leu Ser Thr Leu
                665                 670                 675
Thr Val Tyr Tyr Ser Pro Glu Thr Ile Gly Arg Arg Val Ala Val
                680                 685                 690
Gly Leu Gly Ser Cys Leu Ala Ile Leu Ile Leu Ala Ile Cys Gly
                695                 700                 705
Leu Lys Leu Gln Arg Arg Trp Lys Arg Thr Gln Ser Gln Gln Gly
                710                 715                 720
Leu Gln Glu Asn Ser Ser Gly Gln Ser Phe Phe Val Arg Asn Lys
                725                 730                 735
Lys Val Arg Arg Ala Pro Leu Ser Glu Gly Pro His Ser Leu Gly
                740                 745                 750
Cys Tyr Asn Pro Met Met Glu Asp Gly Ile Ser Tyr Thr Thr Leu
                755                 760                 765
Arg Phe Pro Glu Met Asn Ile Pro Arg Thr Gly Asp Ala Glu Ser
                770                 775                 780
Ser Glu Met Gln Arg Pro Pro Arg Thr Cys Asp Asp Thr Val Thr
                785                 790                 795
Tyr Ser Ala Leu His Lys Arg Gln Val Gly Asp Tyr Glu Asn Val
                800                 805                 810
Ile Pro Asp Phe Pro Glu Asp Glu Gly Ile His Tyr Ser Glu Leu
                815                 820                 825
Ile Gln Phe Gly Val Gly Glu Arg Pro Gln Ala Gln Glu Asn Val
                830                 835                 840
Asp Tyr Val Ile Leu Lys His
                845
<210>28
<211>226
<212>PRT
<213>智人(Homo sapien)
<400>28
Met Pro Gly Gly Pro Gly Val Leu Gln Ala Leu Pro Ala Thr Ile
  1               5                  10                  15
Phe Leu Leu Phe Leu Leu Ser Ala Val Tyr Leu Gly Pro Gly Cys
                 20                  25                  30
Gln Ala Leu Trp Met His Lys Val Pro Ala Ser Leu Met Val Ser
                 35                  40                  45
Leu Gly Glu Asp Ala His Phe Gln Cys Pro His Asn Ser Ser Asn
                 50                  55                  60
Asn Ala Asn Val Thr Trp Trp Arg Val Leu His Gly Asn Tyr Thr
                 65                  70                  75
Trp Pro Pro Glu Phe Leu Gly Pro Gly Glu Asp Pro Asn Gly Thr
                 80                  85                  90
Leu Ile Ile Gln Asn Val Asn Lys Ser His Gly Gly Ile Tyr Val
                 95                 100                 105
Cys Arg Val Gln Glu Gly Asn Glu Ser Tyr Gln Gln Ser Cys Gly
                110                 115                 120
Thr Tyr Leu Arg Val Arg Gln Pro Pro Pro Arg Pro Phe Leu Asp
                125                 130                 135
Met Gly Glu Gly Thr Lys Asn Arg Ile Ile Thr Ala Glu Gly Ile
                140                 145                 150
Ile Leu Leu Phe Cys Ala Val Val Pro Gly Thr Leu Leu Leu Phe
                155                 160                 165
Arg Lys Arg Trp Gln Asn Glu Lys Leu Gly Leu Asp Ala Gly Asp
                170                 175                 180
Glu Tyr Glu Asp Glu Asn Leu Tyr Glu Gly Leu Asn Leu Asp Asp
                185                 190                 195
Cys Ser Met Tyr Glu Asp Ile Ser Arg Gly Leu Gln Gly Thr Tyr
                200                 205                 210
Gln Asp Val Gly Ser Leu Asn Ile Gly Asp Val Gln Leu Glu Lys
                215                 220                 225
Pro
<210>29
<211>372
<212>PRT
<213>智人(Homo sapien)
<400>29
Met Asn Tyr Pro Leu Thr Leu Glu Met Asp Leu Glu Asn Leu Glu
  1               5                  10                  15
Asp Leu Phe Trp Glu Leu Asp Arg Leu Asp Asn Tyr Asn Asp Thr
                 20                  25                  30
Ser Leu Val Glu Asn His Leu Cys Pro Ala Thr Glu Gly Pro Leu
                 35                  40                  45
Met Ala Ser Phe Lys Ala Val Phe Val Pro Val Ala Tyr Ser Leu
                 50                  55                  60
Ile Phe Leu Leu Gly Val Ile Gly Asn Val Leu Val Leu Val Ile
                 65                  70                  75
Leu Glu Arg His Arg Gln Thr Arg Ser Ser Thr Glu Thr Phe Leu
                 80                  85                  90
Phe His Leu Ala Val Ala Asp Leu Leu Leu Val Phe Ile Leu Pro
                 95                 100                 105
Phe Ala Val Ala Glu Gly Ser Val Gly Trp Val Leu Gly Thr Phe
                110                 115                 120
Leu Cys Lys Thr Val Ile Ala Leu His Lys Val Asn Phe Tyr Cys
                125                 130                 135
Ser Ser Leu Leu Leu Ala Cys Ile Ala Val Asp Arg Tyr Leu Ala
                140                 145                 150
Ile Val His Ala Val His Ala Tyr Arg His Arg Arg Leu Leu Ser
                155                 160                 165
Ile His Ile Thr Cys Gly Thr Ile Trp Leu Val Gly Phe Leu Leu
                170                 175                 180
Ala Leu Pro Glu Ile Leu Phe Ala Lys Val Ser Gln Gly His His
                185                 190                 195
Asn Asn Ser Leu Pro Arg Cys Thr Phe Ser Gln Glu Asn Gln Ala
                200                 205                 210
Glu Thr His Ala Trp Phe Thr Ser Arg Phe Leu Tyr His Val Ala
                215                 220                 225
Gly Phe Leu Leu Pro Met Leu Val Met Gly Trp Cys Tyr Val Gly
                230                 235                 240
Val Val His Arg Leu Arg Gln Ala Gln Arg Arg Pro Gln Arg Gln
                245                 250                 255
Lys Ala Val Arg Val Ala Ile Leu Val Thr Ser Ile Phe Phe Leu
                260                 265                 270
Cys Trp Ser Pro Tyr His Ile Val Ile Phe Leu Asp Thr Leu Ala
                275                 280                 285
Arg Leu Lys Ala Val Asp Asn Thr Cys Lys Leu Asn Gly Ser Leu
                290                 295                 300
Pro Val Ala Ile Thr Met Cys Glu Phe Leu Gly Leu Ala His Cys
                305                 310                 315
Cys Leu Asn Pro Met Leu Tyr Thr Phe Ala Gly Val Lys Phe Arg
                320                 325                 330
Ser Asp Leu Ser Arg Leu Leu Thr Lys Leu Gly Cys Thr Gly Pro
                335                 340                 345
Ala Ser Leu Cys Gln Leu Phe Pro Ser Trp Arg Arg Ser Ser Leu
                350                 355                 360
Ser Glu Ser Glu Asn Ala Thr Ser Leu Thr Thr Phe
                365                 370
<210>30
<211>273
<212>PRT
<213>智人(Homo sapien)
<400>30
Met Gly Ser Gly Trp Val Pro Trp Val Val Ala Leu Leu Val Asn
  1               5                  10                  15
Leu Thr Arg Leu Asp Ser Ser Met Thr Gln Gly Thr Asp Ser Pro
                 20                  25                  30
Glu Asp Phe Val Ile Gln Ala Lys Ala Asp Cys Tyr Phe Thr Asn
                 35                  40                  45
Gly Thr Glu Lys Val Gln Phe Val Val Arg Phe Ile Phe Asn Leu
                 50                  55                  60
Glu Glu Tyr Val Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Met Phe Val Ala
                 65                  70                  75
Leu Thr Lys Leu Gly Gln Pro Asp Ala Glu Gln Trp Asn Ser Arg
                 80                  85                  90
Leu Asp Leu Leu Glu Arg Ser Arg Gln Ala Val Asp Gly Val Cys
                 95                 100                 105
Arg His Asn Tyr Arg Leu Gly Ala Pro Phe Thr Val Gly Arg Lys
                110                 115                 120
Val Gln Pro Glu Val Thr Val Tyr Pro Glu Arg Thr Pro Leu Leu
                125                 130                 135
His Gln His Asn Leu Leu His Cys Ser Val Thr Gly Phe Tyr Pro
                140                 145                 150
Gly Asp Ile Lys Ile Lys Trp Phe Leu Asn Gly Gln Glu Glu Arg
                155                 160                 165
Ala Gly Val Met Ser Thr Gly Pro Ile Arg Asn Gly Asp Trp Thr
                170                 175                 180
Phe Gln Thr Val Val Met Leu Glu Met Thr Pro Glu Leu Gly His
                185                 190                 195
Val Tyr Thr Cys Leu Val Asp His Ser Ser Leu Leu Ser Pro Val
                200                 205                 210
Ser Val Glu Trp Arg Ala Gln Ser Glu Tyr Ser Trp Arg Lys Met
                215                 220                 225
Leu Ser Gly Ile Ala Ala Phe Leu Leu Gly Leu Ile Phe Leu Leu
                230                 235                 240
Val Gly Ile Val Ile Gln Leu Arg Ala Gln Lys Gly Tyr Val Arg
                245                 250                 255
Thr Gln Met Ser Gly Asn Glu Val Ser Arg Ala Val Leu Leu Pro
                260                 265                 270
Gln Ser Cys
<210>31
<211>422
<212>PRT
<213>智人(Homo sapien)
<400>31
Met Gly Gln Ala Gly Cys Lys Gly Leu Cys Leu Ser Leu Phe Asp
  1               5                  10                  15
Tyr Lys Thr Glu Lys Tyr Val Ile Ala Lys Asn Lys Lys Val Gly
                 20                  25                  30
Leu Leu Tyr Arg Leu Leu Gln Ala Ser Ile Leu Ala Tyr Leu Val
                 35                  40                  45
Val Trp Val Phe Leu Ile Lys Lys Gly Tyr Gln Asp Val Asp Thr
                 50                  55                  60
Ser Leu Gln Ser Ala Val Ile Thr Lys Val Lys Gly Val Ala Phe
                 65                  70                  75
Thr Asn Thr Ser Asp Leu Gly Gln Arg Ile Trp Asp Val Ala Asp
                 80                  85                  90
Tyr Val Ile Pro Ala Gln Gly Glu Asn Val Phe Phe Val Val Thr
                 95                 100                 105
Asn Leu Ile Val Thr Pro Asn Gln Arg Gln Asn Val Cys Ala Glu
                110                 115                 120
Asn Glu Gly Ile Pro Asp Gly Ala Cys Ser Lys Asp Ser Asp Cys
                125                 130                 135
His Ala Gly Glu Ala Val Thr Ala Gly Asn Gly Val Lys Thr Gly
                140                 145                 150
Arg Cys Leu Arg Arg Glu Asn Leu Ala Arg Gly Thr Cys Glu Ile
                155                 160                 165
Phe Ala Trp Cys Pro Leu Glu Thr Ser Ser Arg Pro Glu Glu Pro
                170                 175                 180
Phe Leu Lys Glu Ala Glu Asp Phe Thr Ile Phe Ile Lys Asn His
                185                 190                 195
Ile Arg Phe Pro Lys Phe Asn Phe Ser Lys Ser Asn Val Met Asp
                200                 205                 210
Val Lys Asp Arg Ser Phe Leu Lys Ser Cys His Phe Gly Pro Lys
                215                 220                 225
Asn His Tyr Cys Pro Ile Phe Arg Leu Gly Ser Val Ile Arg Trp
                230                 235                 240
Ala Gly Ser Asp Phe Gln Asp Ile Ala Leu Glu Gly Gly Val Ile
                245                 250                 255
Gly Ile Asn Ile Glu Trp Asn Cys Asp Leu Asp Lys Ala Ala Ser
                260                 265                 270
Glu Cys His Pro His Tyr Ser Phe Ser Arg Leu Asp Asn Lys Leu
                275                 280                 285
Ser Lys Ser Val Ser Ser Gly Tyr Asn Phe Arg Phe Ala Arg Tyr
                290                 295                 300
Tyr Arg Asp Ala Ala Gly Val Glu Phe Arg Thr Leu Met Lys Ala
                305                 310                 315
Tyr Gly Ile Arg Phe Asp Val Met Val Asn Gly Lys Gly Ala Phe
                320                 325                 330
Phe Cys Asp Leu Val Leu Ile Tyr Leu Ile Lys Lys Arg Glu Phe
                335                 340                 345
Tyr Arg Asp Lys Lys Tyr Glu Glu Val Arg Gly Leu Glu Asp Ser
                350                 355                 360
Ser Gln Glu Ala Glu Asp Glu Ala Ser Gly Leu Gly Leu Ser Glu
                365                 370                 375
Gln Leu Thr Ser Gly Pro Gly Leu Leu Gly Met Pro Glu Gln Gln
                380                 385                 390
Glu Leu Gln Glu Pro Pro Glu Ala Lys Arg Gly Ser Ser Ser Gln
                395                 400                 405
Lys Gly Asn Gly Ser Val Cys Pro Gln Leu Leu Glu Pro His Arg
                410                 415                 420
Ser Thr
<210>32
<211>359
<212>PRT
<213>智人(Homo sapien)
<400>32
Met Ala Glu Ala Ile Thr Tyr Ala Asp Leu Arg Phe Val Lys Ala
  1               5                  10                  15
Pro Leu Lys Lys Ser Ile Ser Ser Arg Leu Gly Gln Asp Pro Gly
                 20                  25                  30
Ala Asp Asp Asp Gly Glu Ile Thr Tyr Glu Asn Val Gln Val Pro
                 35                  40                  45
Ala Val Leu Gly Val Pro Ser Ser Leu Ala Ser Ser Val Leu Gly
                 50                  55                  60
Asp Lys Ala Ala Val Lys Ser Glu Gln Pro Thr Ala Ser Trp Arg
                 65                  70                  75
Ala Val Thr Ser Pro Ala Val Gly Arg Ile Leu Pro Cys Arg Thr
                 80                  85                  90
Thr Cys Leu Arg Tyr Leu Leu Leu Gly Leu Leu Leu Thr Cys Leu
                 95                 100                 105
Leu Leu Gly Val Thr Ala Ile Cys Leu Gly Val Arg Tyr Leu Gln
                110                 115                 120
Val Ser Gln Gln Leu Gln Gln Thr Asn Arg Val Leu Glu Val Thr
                125                 130                 135
Asn Ser Ser Leu Arg Gln Gln Leu Arg Leu Lys Ile Thr Gln Leu
                140                 145                 150
Gly Gln Ser Ala Glu Asp Leu Gln Gly Ser Arg Arg Glu Leu Ala
                155                 160                 165
Gln Ser Gln Glu Ala Leu Gln Val Glu Gln Arg Ala His Gln Ala
                170                 175                 180
Ala Glu Gly Gln Leu Gln Ala Cys Gln Ala Asp Arg Gln Lys Thr
                185                 190                 195
Lys Glu Thr Leu Gln Ser Glu Glu Gln Gln Arg Arg Ala Leu Glu
                200                 205                 210
Gln Lys Leu Ser Asn Met Glu Asn Arg Leu Lys Pro Phe Phe Thr
                215                 220                 225
Cys Gly Ser Ala Asp Thr Cys Cys Pro Ser Gly Trp Ile Met His
                230                 235                 240
Gln Lys Ser Cys Phe Tyr Ile Ser Leu Thr Ser Lys Asn Trp Gln
                245                 250                 255
Glu Ser Gln Lys Gln Cys Glu Thr Leu Ser Ser Lys Leu Ala Thr
                260                 265                 270
Phe Ser Glu Ile Tyr Pro Gln Ser His Ser Tyr Tyr Phe Leu Asn
                275                 280                 285
Ser Leu Leu Pro Asn Gly Gly Ser Gly Asn Ser Tyr Trp Thr Gly
                290                 295                 300
Leu Ser Ser Asn Lys Asp Trp Lys Leu Thr Asp Asp Thr Gln Arg
                305                 310                 315
Thr Arg Thr Tyr Ala Gln Ser Ser Lys Cys Asn Lys Val His Lys
                320                 325                 330
Thr Trp Ser Trp Trp Thr Leu Glu Ser Glu Ser Cys Arg Ser Ser
                335                 340                 345
Leu Pro Tyr Ile Cys Glu Met Thr Ala Phe Arg Phe Pro Asp
                350                 355
<210>33
<211>661
<212>PRT
<213>智人(Homo sapien)
<400>33
Met Ala Phe Asp Val Ser Cys Phe Phe Trp Val Val Leu Phe Ser
  1               5                  10                  15
Ala Gly Cys Lys Val Ile Thr Ser Trp Asp Gln Met Cys Ile Glu
                 20                  25                  30
Lys Glu Ala Asn Lys Thr Tyr Asn Cys Glu Asn Leu Gly Leu Ser
                 35                  40                  45
Glu Ile Pro Asp Thr Leu Pro Asn Thr Thr Glu Phe Leu Glu Phe
                 50                  55                  60
Ser Phe Asn Phe Leu Pro Thr Ile His Asn Arg Thr Phe Ser Arg
                 65                  70                  75
Leu Met Asn Leu Thr Phe Leu Asp Leu Thr Arg Cys Gln Ile Asn
                 80                  85                  90
Trp Ile His Glu Asp Thr Phe Gln Ser His His Gln Leu Ser Thr
                 95                 100                 105
Leu Val Leu Thr Gly Asn Pro Leu Ile Phe Met Ala Glu Thr Ser
                110                 115                 120
Leu Asn Gly Pro Lys Ser Leu Lys His Leu Phe Leu Ile Gln Thr
                125                 130                 135
Gly Ile Ser Asn Leu Glu Phe Ile Pro Val His Asn Leu Glu Asn
                140                 145                 150
Leu Glu Ser Leu Tyr Leu Gly Ser Asn His Ile Ser Ser Ile Lys
                155                 160                 165
Phe Pro Lys Asp Phe Pro Ala Arg Asn Leu Lys Val Leu Asp Phe
                170                 175                 180
Gln Asn Asn Ala Ile His Tyr Ile Ser Arg Glu Asp Met Arg Ser
                185                 190                 195
Leu Glu Gln Ala Ile Asn Leu Ser Leu Asn Phe Asn Gly Asn Asn
                200                 205                 210
Val Lys Gly Ile Glu Leu Gly Ala Phe Asp Ser Thr Val Phe Gln
                215                 220                 225
Ser Leu Asn Phe Gly Gly Thr Pro Asn Leu Ser Val Ile Phe Asn
                230                 235                 240
Gly Leu Gln Asn Ser Thr Thr Gln Ser Leu Trp Leu Gly Thr Phe
                245                 250                 255
Glu Asp Ile Asp Asp Glu Asp Ile Ser Ser Ala Met Leu Lys Gly
                260                 265                 270
Leu Cys Glu Met Ser Val Glu Ser Leu Asn Leu Gln Glu His Arg
                275                 280                 285
Phe Ser Asp Ile Ser Ser Thr Thr Phe Gln Cys Phe Thr Gln Leu
                290                 295                 300
Gln Glu Leu Asp Leu Thr Ala Thr His Leu Lys Gly Leu Pro Ser
                305                 310                 315
Gly Met Lys Gly Leu Asn Leu Leu Lys Lys Leu Val Leu Ser Val
                320                 325                 330
Asn His Phe Asp Gln Leu Cys Gln Ile Ser Ala Ala Asn Phe Pro
                335                 340                 345
Ser Leu Thr His Leu Tyr Ile Arg Gly Asn Val Lys Lys Leu His
                350                 355                 360
Leu Gly Val Gly Cys Leu Glu Lys Leu Gly Asn Leu Gln Thr Leu
                365                 370                 375
Asp Leu Ser His Asn Asp Ile Glu Ala Ser Asp Cys Cys Ser Leu
                380                 385                 390
Gln Leu Lys Asn Leu Ser His Leu Gln Thr Leu Asn Leu Ser His
                395                 400                 405
Asn Glu Pro Leu Gly Leu Gln Ser Gln Ala Phe Lys Glu Cys Pro
                410                 415                 420
Gln Leu Glu Leu Leu Asp Leu Ala Phe Thr Arg Leu His Ile Asn
                425                 430                 435
Ala Pro Gln Ser Pro Phe Gln Asn Leu His Phe Leu Gln Val Leu
                440                 445                 450
Asn Leu Thr Tyr Cys Phe Leu Asp Thr Ser Asn Gln His Leu Leu
                455                 460                 465
Ala Gly Leu Pro Val Leu Arg His Leu Asn Leu Lys Gly Asn His
                470                 475                 480
Phe Gln Asp Gly Thr Ile Thr Lys Thr Asn Leu Leu Gln Thr Val
                485                 490                495
Gly Ser Leu Glu Val Leu Ile Leu Ser Ser Cys Gly Leu Leu Ser
                500                 505                 510
Ile Asp Gln Gln Ala Phe His Ser Leu Gly Lys Met Ser His Val
                515                 520                 525
Asp Leu Ser His Asn Ser Leu Thr Cys Asp Ser Ile Asp Ser Leu
                530                 535                 540
Ser His Leu Lys Gly Ile Tyr Leu Asn Leu Ala Ala Asn Ser Ile
                545                 550                 555
Asn Ile Ile Ser Pro Arg Leu Leu Pro Ile Leu Ser Gln Gln Ser
                560                 565                 570
Thr Ile Asn Leu Ser His Asn Pro Leu Asp Cys Thr Cys Ser Asn
                575                 580                 585
Ile His Phe Leu Thr Trp Tyr Lys Glu Asn Leu His Lys Leu Glu
                590                 595                 600
Gly Ser Glu Glu Thr Thr Cys Ala Asn Pro Pro Ser Leu Arg Gly
                605                 610                 615
Val Lys Leu Ser Asp Val Lys Leu Ser Cys Gly Ile Thr Ala Ile
                620                 625                 630
Gly Ile Phe Phe Leu Ile Val Phe Leu Leu Leu Leu Ala Ile Leu
                635                 640                 645
Leu Phe Phe Ala Val Lys Tyr Leu Leu Arg Trp Lys Tyr Gln His
                650                 655                 660
Ile
<210>34
<211>429
<212>PRT
<213>肉蝇(Sarcophaga bullata)
<400>34
Met Leu Pro Arg Leu Leu Leu Leu Ile Cys Ala Pro Leu Cys Glu
  1               5                  10                  15
Pro Ala Glu Leu Phe Leu Ile Ala Ser Pro Ser His Pro Thr Glu
                 20                  25                  30
Gly Ser Pro Val Thr Leu Thr Cys Lys Met Pro Phe Leu Gln Ser
                 35                  40                  45
Ser Asp Ala Gln Phe Gln Phe Cys Phe Phe Arg Asp Thr Arg Ala
                 50                  55                  60
Leu Gly Pro Gly Trp Ser Ser Ser Pro Lys Leu Gln Ile Ala Ala
                 65                  70                  75
Met Trp Lys Glu Asp Thr Gly Ser Tyr Trp Cys Glu Ala Gln Thr
                 80                  85                  90
Met Ala Ser Lys Val Leu Arg Ser Arg Arg Ser Gln Ile Asn Val
                 95                 100                 105
His Arg Val Pro Val Ala Asp Val Ser Leu Glu Thr Gln Pro Pro
                110                 115                 120
Gly Gly Gln Val Met Glu Gly Asp Arg Leu Val Leu Ile Cys Ser
                125                 130                 135
Val Ala Met Gly Thr Gly Asp Ile Thr Phe Leu Trp Tyr Lys Gly
                140                 145                 150
Ala Val Gly Leu Asn Leu Gln Ser Lys Thr Gln Arg Ser Leu Thr
                155                 160                 165
Ala Glu Tyr Glu Ile Pro Ser Val Arg Glu Ser Asp Ala Glu Gln
                170                 175                 180
Tyr Tyr Cys Val Ala Glu Asn Gly Tyr Gly Pro Ser Pro Ser Gly
                185                 190                 195
Leu Val Ser Ile Thr Val Arg Ile Pro Val Ser Arg Pro Ile Leu
                200                 205                 210
Met Leu Arg Ala Pro Arg Ala Gln Ala Ala Val Glu Asp Val Leu
                215                 220                 225
Glu Leu His Cys Glu Ala Leu Arg Gly Ser Pro Pro Ile Leu Tyr
                230                 235                 240
Trp Phe Tyr His Glu Asp Ile Thr Leu Gly Ser Arg Ser Ala Pro
                245                 250                 255
Ser Gly Gly Gly Ala Ser Phe Asn Leu Ser Leu Thr Glu Glu His
                260                 265                 270
Ser Gly Asn Tyr Ser Cys Glu Ala Asn Asn Gly Leu Gly Ala Gln
                275                 280                 285
Arg Ser Glu Ala Val Thr Leu Asn Phe Thr Val Pro Thr Gly Ala
                290                 295                 300
Arg Ser Asn His Leu Thr Ser Gly Val Ile Glu Gly Leu Leu Ser
                305                 310                 315
Thr Leu Gly Pro Ala Thr Val Ala Leu Leu Phe Cys Tyr Gly Leu
                320                 325                 330
Lys Arg Lys Ile Gly Arg Arg Ser Ala Arg Asp Pro Leu Arg Ser
                335                 340                 345
Leu Pro Ser Pro Leu Pro Gln Glu Phe Thr Tyr Leu Asn Ser Pro
                350                 355                 360
Thr Pro Gly Gln Leu Gln Pro Ile Tyr Glu Asn Val Asn Val Val
                365                 370                 375
Ser Gly Asp Glu Val Tyr Ser Leu Ala Tyr Tyr Asn Gln Pro Glu
                380                 385                 390
Gln Glu Ser Val Ala Ala Glu Thr Leu Gly Thr His Met Glu Asp
                395                 400                 405
Lys Val Ser Leu Asp Ile Tyr Ser Arg Leu Arg Lys Ala Asn Ile
                410                 415                 420
Thr Asp Val Asp Tyr Glu Asp Ala Met
                425
<210>35
<211>977
<212>PRT
<213>智人(Homo sapien)
<400>35
Met Leu Leu Trp Val Ile Leu Leu Val Leu Ala Pro Val Ser Gly
  1               5                  10                  15
Gln Phe Ala Arg Thr Pro Arg Pro Ile Ile Phe Leu Gln Pro Pro
                 20                  25                  30
Trp Thr Thr Val Phe Gln Gly Glu Arg Val Thr Leu Thr Cys Lys
                 35                  40                  45
Gly Phe Arg Phe Tyr Ser Pro Gln Lys Thr Lys Trp Tyr His Arg
                 50                  55                  60
Tyr Leu Gly Lys Glu Ile Leu Arg Glu Thr Pro Asp Asn Ile Leu
                 65                  70                  75
Glu Val Gln Glu Ser Gly Glu Tyr Arg Cys Gln Ala Gln Gly Ser
                 80                  85                  90
Pro Leu Ser Ser Pro Val His Leu Asp Phe Ser Ser Ala Ser Leu
                 95                 100                 105
Ile Leu Gln Ala Pro Leu Ser Val Phe Glu Gly Asp Ser Val Val
                110                 115                 120
Leu Arg Cys Arg Ala Lys Ala Glu Val Thr Leu Asn Asn Thr Ile
                125                 130                 135
Tyr Lys Asn Asp Asn Val Leu Ala Phe Leu Asn Lys Arg Thr Asp
                140                 145                 150
Phe His Ile Pro His Ala Cys Leu Lys Asp Asn Gly Ala Tyr Arg
Cys Thr Gly Tyr Lys Glu Ser Cys Cys Pro Val Ser Ser Asn Thr
                170                 175                 180
Val Lys Ile Gln Val Gln Glu Pro Phe Thr Arg Pro Val Leu Arg
                185                 190                 195
Ala Ser Ser Phe Gln Pro Ile Ser Gly Asn Pro Val Thr Leu Thr
                200                 205                 210
Cys Glu Thr Gln Leu Ser Leu Glu Arg Ser Asp Val Pro Leu Arg
                215                 220                 225
Phe Arg Phe phe Arg Asp Asp Gln Thr Leu Gly Leu Gly Trp Ser
                230                 235                 240
Leu Ser Pro Asn Phe Gln Ile Thr Ala Met Trp Ser Lys Asp Ser
                245                 250                 255
Gly Phe Tyr Trp Cys Lys Ala Ala Thr Met Pro His Ser Val Ile
                260                 265                 270
Ser Asp Ser Pro Arg Ser Trp Ile Gln Val Gln Ile Pro Ala Ser
                275                 280                 285
His Pro Val Leu Thr Leu Ser Pro Glu Lys Ala Leu Asn Phe Glu
                290                 295                 300
Gly Thr Lys Val Thr Leu His Cys Glu Thr Gln Glu Asp Ser Leu
                305                 310                 315
Arg Thr Leu Tyr Arg Phe Tyr His Glu Gly Val Pro Leu Arg His
                320                 325                 330
Lys Ser Val Arg Cys Glu Arg Gly Ala Ser Ile Ser Phe Ser Leu
                335                 340                 345
Thr Thr Glu Asn Ser Gly Asn Tyr Tyr Cys Thr Ala Asp Asn Gly
                350                 355                 360
Leu Gly Ala Lys Pro Ser Lys Ala Val Ser Leu Ser Val Thr Val
                365                 370                 375
Pro Val Ser His Pro Val Leu Asn Leu Ser Ser Pro Glu Asp Leu
                380                 385                 390
Ile Phe Glu Gly Ala Lys Val Thr Leu His Cys Glu Ala Gln Arg
                395                 400                 405
Gly Ser Leu Pro Ile Leu Tyr Gln Phe His His Glu Asp Ala Ala
                410                 415                 420
Leu Glu Arg Arg Ser Ala Asn Ser Ala Gly Gly Val Ala Ile Ser
                425                 430                 435
Phe Ser Leu Thr Ala Glu His Ser Gly Asn Tyr Tyr Cys Thr Ala
                440                 445                 450
Asp Asn Gly Phe Gly Pro Gln Arg Ser Lys Ala Val Ser Leu Ser
                455                 460                 465
Ile Thr Val Pro Val Ser His Pro Val Leu Thr Leu Ser Ser Ala
                470                 475                 480
Glu Ala Leu Thr Phe Glu Gly Ala Thr Val Thr Leu His Cys Glu
                485                 490                 495
Val Gln Arg Gly Ser Pro Gln Ile Leu Tyr Gln Phe Tyr His Glu
                500                 505                 510
Asp Met Pro Leu Trp Ser Ser Ser Thr Pro Ser Val Gly Arg Val
                515                 520                 525
Ser Phe Ser Phe Ser Leu Thr Glu Gly His Ser Gly Asn Tyr Tyr
                530                 535                 540
Cys Thr Ala Asp Asn Gly Phe Gly Pro Gln Arg Ser Glu Val Val
                545                 550                 555
Ser Leu Phe Val Thr Val Pro Val Ser Arg Pro Ile Leu Thr Leu
                560                 565                 570
Arg Val Pro Arg Ala Gln Ala Val Val Gly Asp Leu Leu Glu Leu
                575                 580                 585
His Cys Glu Ala Pro Arg Gly Ser Pro Pro Ile Leu Tyr Trp Phe
                590                 595                 600
Tyr His Glu Asp Val Thr Leu Gly Ser Ser Ser Ala Pro Ser Gly
                605                 610                 615
Gly Glu Ala Ser Phe Asn Leu Ser Leu Thr Ala Glu His Ser Gly
                620                 625                 630
Asn Tyr Ser Cys Glu Ala Asn Asn Gly Leu Val Ala Gln His Ser
                635                 640                 645
Asp Thr Ile Ser Leu Ser Val Ile Val Pro Val Ser Arg Pro Ile
                650                 655                 660
Leu Thr Phe Arg Ala Pro Arg Ala Gln Ala Val Val Gly Asp Leu
                665                 670                 675
Leu Glu Leu His Cys Glu Ala Leu Arg Gly Ser Ser Pro Ile Leu
                680                 685                 690
Tyr Trp Phe Tyr His Glu Asp Val Thr Leu Gly Lys Ile Ser Ala
                695                 700                 705
Pro Ser Gly Gly Gly Ala Ser Phe Asn Leu Ser Leu Thr Thr Glu
                710                 715                 720
His Ser Gly Ile Tyr Ser Cys Glu Ala Asp Asn Gly Pro Glu Ala
                725                 730                 735
Gln Arg Ser Glu Met Val Thr Leu Lys Val Ala Val Pro Val Ser
                740                 745                 750
Arg Pro Val Leu Thr Leu Arg Ala Prp Gly Thr His Ala Ala Val
                755                 760                 765
Gly Asp Leu Leu Glu Leu His Cys Glu Ala Leu Arg Gly Ser Pro
                770                 775                 780
Leu Ile Leu Tyr Arg Phe Phe His Glu Asp Val Thr Leu Gly Asn
                785                 790                 795
Arg Ser Ser Pro Ser Gly Gly Ala Ser Leu Asn Leu Ser Leu Thr
                800                 805                 810
Ala Glu His Ser Gly Asn Tyr Ser Cys Glu Ala Asp Asn Gly Leu
                815                 820                 825
Gly Ala Gln Arg Ser Glu Thr Val Thr Leu Tyr Ile Thr Gly Leu
                830                 835                 840
Thr Ala Asn Arg Ser Gly pro Phe Ala Thr Gly Val Ala Gly Gly
                845                 850                 855
Leu Leu Ser Ile Ala Gly Leu Ala Ala Gly Ala Leu Leu Leu Tyr
                860                 865                 870
Cys Trp Leu Ser Arg Lys Ala Gly Arg Lys Pro Ala Ser Asp Pro
                875                 880                 885
Ala Arg Ser Pro Pro Asp Ser Asp Ser Gln Glu Pro Thr Tyr His
                890                 895                 900
Asn Val Pro Ala Trp Glu Glu Leu Gln Pro Val Tyr Thr Asn Ala
                905                 910                 915
Asn Pro Arg Gly Glu Asn Val Val Tyr Ser Glu Val Arg Ile Ile
                920                 925                 930
Gln Glu Lys Lys Lys His Ala Val Ala Ser Asp Pro Arg His Leu
                935                 940                 945
Arg Asn Lys Gly Ser Pro Ile Ile Tyr Ser Glu Val Lys Val Ala
                950                 955                 960
Ser Thr Pro Val Ser Gly Ser Leu Phe Leu Ala Ser Ser Ala Pro
                965                 970                 975
His Arg

Claims (221)

1.一种具有下式的化合物：
        L-(D)p
或其药学上可接受的盐或溶剂合物
其中，
L-是配体单元；
p的范围是1～约20；和
-D是选自式DE和DF的药物部分：
其中，在各位置独立地为：
R2选自H和C1-C8烷基；
R3选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环和C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R4选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环和C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R5选自H和甲基；
或者R4和R5共同形成碳环，并具有式-(CRaRb)n-，其中Ra和Rb独立地选自H、C1-C8烷基和C3-C8碳环，n选自2、3、4、5和6；
R6选自H和C1-C8烷基；
R7选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环和C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
各R8独立地选自H、OH、C1-C8烷基、C3-C8碳环和O-(C1-C8烷基)；
R9选自H和C1-C8烷基；
R10选自芳基或C3-C8杂环；
Z是O、S、NH或NR12，其中R12是C1-C8烷基；
R11选自H、C1-C20烷基、芳基、C3-C8杂环、-(R13O)m-R14或-(R13O)m-CH(R15)2；
m是范围在1-1000之间的一个整数；
R13是C2-C8烷基；
R14是H或C1-C8烷基；
各个出现的R15独立地是H、COOH、-(CH2)n-N(R16)2、-(CH2)n-SO3H或-(CH2)n-SO3-C1-C8烷基；
各个出现的R16独立地是H、C1-C8烷基或-(CH2)n-COOH；
R18选自-C(R8)2-C(R8)2-芳基、-C(R8)2-C(R8)2-(C3-C8杂环)和-C(R8)2-C(R8)2-(C3-C8碳环)；和
n是0-6之间的一个整数。
2.如权利要求1所述的化合物，还包含接头单元(LU)，所述化合物具有下式：
        L-LU-D
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
3.一种具有下式的化合物：
        LU-D
或其药学上可接受的盐或溶剂合物
其中，
-LU-是接头单元；和
-D是选自式DE和DF的药物部分：
其中，在各位置独立地为：
R2选自H和C1-C8烷基；
R3选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环和C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R4选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环和C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R5选自H和甲基；
或者R4和R5共同形成碳环，并具有式-(CRaRb)n-，其中Ra和Rb独立地选自H、C1-C8烷基和C3-C8碳环，n选自2、3、4、5和6；
R6选自H和C1-C8烷基；
R7选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环和C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
各R8独立地选自H、OH、C1-C8烷基、C3-C8碳环和O-(C1-C8烷基)；
R9选自H和C1-C8烷基；
R10选自芳基或C3-C8杂环；
Z是O、S、NH或NR12，其中R12是C1-C8烷基；
R11选自H、C1-C20烷基、芳基、C3-C8杂环、-(R13O)m-R14或-(R13O)m-CH(R15)2；
m是范围在1-1000之间的一个整数；
R13是C2-C8烷基；
R14是H或C1-C8烷基；
各个出现的R15独立地是H、COOH、-(CH2)n-N(R16)2、-(CH2)n-SO3H或-(CH2)n-SO3-C1-C8烷基；
各个出现的R16独立地是H、C1-C8烷基或-(CH2)n-COOH；
R18选自-C(R8)2-C(R8)2-芳基、-C(R8)2-C(R8)2-(C3-C8杂环)和-C(R8)2-C(R8)2-(C3-C8碳环)；和
n是0-6之间的一个整数。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是具有式Ia’的抗体-药物偶联物：
Ab_Aa-Ww-Yy-D)p  Ia’
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
Ab是抗体，
A是拉伸单元，
a是0或1，
各W独立地是氨基酸单元，
w是0-12之间的一个整数，
Y是间隔单元，和
y是0、1或2，
p的范围是1～约20，和
D是选自式DE和DF的药物部分：
其中，在各位置独立地为：
R2选自H和C1-C8烷基；
R3选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环和C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R4选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环和C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R5选自H和甲基；
或者R4和R5共同形成碳环，并具有式-(CRaRb)n-，其中Ra和Rb独立地选自H、C1-C8烷基和C3-C8碳环，n选自2、3、4、5和6；
R6选自H和C1-C8烷基；
R7选自H，C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环和C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
各R8独立地选自H、OH、C1-C8烷基、C3-C8碳环和O-(C1-C8烷基)；
R9选自H和C1-C8烷基；
R10选自芳基或C3-C8杂环；
Z是O、S、NH或NR12，其中R12是C1-C8烷基；
R11选自H、C1-C20烷基、芳基、C3-C8杂环、-(R13O)m-R14或-(R13O)m-CH(R15)2；
m是范围在1-1000之间的一个整数；
R13是C2-C8烷基；
R14是H或C1-C8烷基；
各个出现的R15独立地是H、COOH、-(CH2)n-N(R16)2、-(CH2)n-SO3H或-(CH2)n-SO3-C1-C8烷基；
各个出现的R16独立地是H、C1-C8烷基或-(CH2)n-COOH；
R18选自-C(R8)2-C(R8)2-芳基、-C(R8)2-C(R8)2-(C3-C8杂环)和-C(R8)2-C(R8)2-(C3-C8碳环)；和
n是0-6之间的一个整数。
5.如权利要求4所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，D是式DF：
Figure A2004800397060006C1
6.如权利要求4所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，D是式DE：
7.如权利要求1所述的抗体-药物偶联化合物，其具有下式：
                            Ab-(D)p
其中a、w和y各自为0。
8.如权利要求4所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，所述抗体通过抗体的半胱氨酸残基连接于药物部分。
9.如权利要求8所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，p是2-5。
10.如权利要求4所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，p是2-8。
11.如权利要求4所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，p是2-5。
12.如权利要求4或8的抗体-药物偶联化合物，其具有下式：
其中L是抗体，R17是-C1-C10亚烷基-、-C3-C8碳环-、-O-(C1-C8烷基)-、-亚芳基-、-C1-C10亚烷基-亚芳基-、-亚芳基-C1-C10亚烷基-、-C1-C10亚烷基-(C3-C8碳环)-、-(C3-C8碳环)-C1-C10亚烷基-、-C3-C8杂环-、-C1-C10亚烷基-(C3-C8杂环)-、-(C3-C8杂环)-C1-C10亚烷基-、-(CH2CH2O)r-和-(CH2CH2O)r-CH2-；r是1-10之间的一个整数。
13.如权利要求12所述的抗体-药物偶联化合物，其具有下式：
Figure A2004800397060007C2
14.如权利要求12所述的抗体-药物偶联化合物，其具有下式：
Figure A2004800397060007C3
其中w和y各自为0。
15.如权利要求14所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，D是式DE。
16.如权利要求15所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，式DE具有下式：
Figure A2004800397060007C4
17.如权利要求14所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，D是式DF.
18.如权利要求17所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，式DF具有下式：
Figure A2004800397060007C5
19.如权利要求4所述的抗体-药物偶联化合物，其具有下式：
Figure A2004800397060008C1
20.如权利要求4所述的抗体-药物偶联化合物，其具有下式：
21.如权利要求4所述的抗体-药物偶联化合物，其具有下式：
Figure A2004800397060008C3
22.如权利要求21所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，D是式DE。
23.如权利要求22所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，式DE具有下式：
Figure A2004800397060008C4
24.如权利要求21所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，D是式DF。
25.如权利要求24所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，式DF具有下式：
Figure A2004800397060009C1
26.如权利要求4所述的抗体-药物偶联化合物，其具有下式：
Figure A2004800397060009C2
27.如权利要求4所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，w是2-12之间的一个整数。
28.如权利要求4所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，w是2。
29.如权利要求28所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，Ww是-缬氨酸-瓜氨酸-。
30.如权利要求27所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，Ww是5-氨基戊酸、高苯丙氨酸赖氨酸、四异喹啉羧酸酯赖氨酸、环己基丙氨酸赖氨酸、异哌啶甲酸赖氨酸、β-丙氨酸赖氨酸、甘氨酸丝氨酸缬氨酸谷氨酰胺和异哌啶甲酸。
31.如权利要求4、6或7所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于D具有下式：
Figure A2004800397060009C3
32.如权利要求4、5或7所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于D具有下式：
33.如权利要求5所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，D具有下式：
34.如权利要求5所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，D具有下式：
Figure A2004800397060010C2
35.如权利要求5所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，D具有下式：
Figure A2004800397060010C3
36.如权利要求5所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，D具有下式：
Figure A2004800397060010C4
37.如权利要求5所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，D具有下式：
Figure A2004800397060010C5
38.如权利要求5所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，D具有下式：
Figure A2004800397060011C1
39.如权利要求5所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，D具有下式：
Figure A2004800397060011C2
40.如权利要求5所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，D具有下式：
41.如权利要求5所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，D具有下式：
Figure A2004800397060011C4
42.如权利要求4所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，所述抗体是单克隆抗体。
43.如权利要求4所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，所述抗体是双特异性抗体。
44.如权利要求4所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，所述抗体是嵌合抗体。
45.如权利要求4所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，所述抗体是人源化抗体。
46.如权利要求4所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，所述抗体是抗体片段。
47.如权利要求46所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，所述抗体片段是Fab片段。
48.如权利要求4所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，大量的药物部分直到抗体-药物偶联化合物进入具有所述抗体-药物偶联物的抗体特异性细胞表面受体的细胞中才与抗体切断分开，且当所述抗体-药物偶联物确实进入所述细胞中时药物部分才与抗体切断分开。
49.如权利要求4所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，与含有所述抗体-药物偶联化合物的药物部分的药物化合物相比，在哺乳动物中所述化合物或所述化合物的胞内代谢物的生物利用度提高。
50.如权利要求4所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，与不含有药物部分的所述化合物的类似物相比，在哺乳动物中所述化合物或所述化合物的胞内代谢物的生物利用度提高。
51.如权利要求4所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，所述药物部分在哺乳动物细胞内才与所述化合物的抗体或与所述化合物的胞内代谢物切断分开。
52.一种具有下式的抗体-药物偶联化合物：
其中，Ab是抗体，Val是缬氨酸，Cit是瓜氨酸。
53.如权利要求52所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，所述抗体是AC10、S2C6、BR96、1F6和2F2中的至少一种。
54.一种药物组合物，它含有有效量的权利要求4所述的抗体-药物偶联化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的稀释剂、运载体或赋形剂。
55.如权利要求54所述的药物组合物，其还包含治疗有效量的选自微管形成抑制剂、拓扑异构酶抑制剂和DNA结合剂的化疗药。
56.一种杀伤肿瘤细胞或癌细胞或抑制肿瘤细胞或癌细胞增殖的方法，所述方法包括用一定量的权利要求4所述的抗体-药物偶联化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物处理肿瘤细胞或癌细胞，有效杀伤肿瘤细胞或癌细胞或抑制肿瘤细胞或癌细胞的增殖。
57.一种治疗癌症的方法，所述方法包括将一定量的权利要求4所述的抗体-药物偶联化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物给予患者，所述量能有效治疗癌症。
58.如权利要求57所述的方法，其还包括给予有效量的另一种抗癌药、免疫抑制剂或抗传染病药。
59.一种治疗自身免疫病的方法，所述方法包括将一定量的权利要求4所述的抗体-药物偶联化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物给予患者，所述量能有效治疗自身免疫病。
60.一种治疗传染病的方法，所述方法包括将一定量的权利要求4所述的抗体-药物偶联化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物给予患者，所述量能有效治疗传染病。
61.如权利要求57所述的方法，其特征在于，所述抗体-药物偶联化合物是包含药学上可接受的稀释剂、运载体或赋形剂的制剂。
62.如权利要求61所述的方法，其特征在于，给予患者的所述抗体-药物偶联化合物的用量范围约为0.1-10mg/kg患者体重。
63.如权利要求61所述的方法，其特征在于，以大约三周的间隔给予所述抗体-药物偶联物。
64.如权利要求61所述的方法，其特征在于，经胃肠道外或静脉内给予所述抗体-药物偶联化合物。
65.如权利要求64所述的方法，其特征在于，将所述抗体-药物偶联化合物与药学上可接受的胃肠道外运载体配制在一起。
66.如权利要求57所述的方法，其特征在于，将所述抗体-药物偶联化合物配制成单位剂量注射形式。
67.一种检测癌细胞的试验，该试验包括：
使细胞接触权利要求4所述的抗体-药物偶联物化合物，和测定抗体-药物偶联化合物与细胞的结合程度。
68.如权利要求67所述的试验，其特征在于，所述结合程度是用免疫组化(IHC)方法测定的。
69.一种制品，其包括
权利要求4所述的抗体-药物偶联物化合物；
容器；和
包装说明书或标签，说明该化合物可用于治疗特征为CD30、CD40、CD70和Lewis Y中至少一种过表达的癌症。
70.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述接头单元(LU)包含：
-Aa-Ww-Yy-
其中
-A-是拉伸单元，
a是0或1，
各-W-独立地是氨基酸单元，
w是0-12之间的一个整数，
-Y-是间隔单元，和
y是0、1或2。
71.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述接头单元包含：
-Aa-Ww-Yy-
其中
-A-是拉伸单元，
a是0或1，
各-W-独立地是氨基酸单元，
w是0-12之间的一个整数，
-Y-是间隔单元，和
y是0、1或2。
72.一种具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物
其中，
L-是配体单元；
-A-是拉伸单元；
a是0或1；
各-W-独立地是氨基酸单元；
w是0-12之间的一个整数；
各n独立地是0或1；
p的范围是1～约20；和
各个出现的D独立地是选自式DE和DF的药物部分：
其中，在各位置独立地为：
R2选自H和C1-C8烷基；
R3选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环和C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R4选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环和C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R5选自H和甲基；
或者R4和R5共同形成碳环，并具有式-(CRaRb)n-，其中Ra和Rb独立地选自H、C1-C8烷基和C3-C8碳环，n选自2、3、4、5和6；
R6选自H和C1-C8烷基；
R7选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环和C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
各R8独立地选自H、OH、C1-C8烷基、C3-C8碳环和O-(C1-C8烷基)；
R9选自H和C1-C8烷基；
R10选自芳基或C3-C8杂环；
Z是O、S、NH或NR12，其中R12是C1-C8烷基；
R11选自H、C1-C20烷基、芳基、C3-C8杂环、-(R13O)m-R14或-(R13O)m-CH(R15)2；
m是范围在1-1000之间的一个整数；
R13是C2-C8烷基；
R14是H或C1-C8烷基；
各个出现的R15独立地是H、COOH、-(CH2)n-N(R16)2、-(CH2)n-SO3H或-(CH2)n-SO3-C1-C8烷基；
各个出现的R16独立地是H、C1-C8烷基或-(CH2)n-COOH；
R18选自-C(R8)2-C(R8)2-芳基、-C(R8)2-C(R8)2-(C3-C8杂环)和-C(R8)2-C(R8)2-(C3-C8碳环)；和
n是0-6之间的一个整数。
73.如权利要求72所述的化合物，其特征在于，w是2-12之间的一个整数。
74.一种具有下式的化合物：
其中，在各位置独立地为：
R2选自-氢和-C1-C8烷基；
R3选自-氢、-C1-C8烷基、-C3-C8碳环、芳基、-C1-C8烷基-芳基、-C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、-C3-C8杂环和-C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R4选自-氢、-C1-C8烷基、-C3-C8碳环、-芳基、-C1-C8烷基-芳基、-C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、-C3-C8杂环和-C1-C8烷基-(C3-C8杂环)，其中R5选自-H和-甲基；或R4和R5一起具有式-(CRaRb)n-，其中Ra和Rb独立地选自-H、-C1-C8烷基和-C3-C8碳环，n选自2、3、4、5和6，并与它们连接的碳原子形成环；
R6选自-H和-C1-C8烷基；
R7选自-H、-C1-C8烷基、-C3-C8碳环、芳基、-C1-C8烷基-芳基、-C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、-C3-C8杂环和-C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
各R8独立地选自-H、-OH、-C1-C8烷基、-C3-C8碳环和-O-(C1-C8烷基)；
R9选自-H和-C1-C8烷基；
R10选自芳基或-C3-C8杂环；
Z是-O-、-S-、-NH-或-NR12-，其中R12是C1-C8烷基；
R11选自-H、C1-C20烷基、芳基、-C3-C8杂环、-(R13O)m-R14或-(R13O)m-CH(R15)2；
m是范围在1-1000之间的一个整数；
R13是-C2-C8烷基；
R14是-H或-C1-C8烷基；
各个出现的R15独立地是-H、-COOH、-(CH2)n-N(R16)2、-(CH2)n-SO3H或-(CH2)n-SO3-C1-C8烷基；
各个出现的R16独立地是-H、-C1-C8烷基或-(CH2)n-COOH；和
n是0-6之间的一个整数。
75.如权利要求74所述的化合物，其具有下式：
Figure A2004800397060017C1
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
76.如权利要求74所述的化合物，其具有下式：
Figure A2004800397060018C1
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
77.如权利要求74所述的化合物，其具有下式：
Figure A2004800397060018C2
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
78.如权利要求74所述的化合物，其具有下式：
Figure A2004800397060018C3
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
79.如权利要求74所述的化合物，其具有下式：
Figure A2004800397060018C4
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
80.如权利要求74所述的化合物，其具有下式：
Figure A2004800397060018C5
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
81.如权利要求74所述的化合物，其具有下式：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
82.如权利要求74所述的化合物，其具有下式：
Figure A2004800397060019C2
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
83.如权利要求74所述的化合物，其具有下式：
Figure A2004800397060019C3
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
84.如权利要求74所述的化合物，其具有下式：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
85.一种具有下式的化合物：
Figure A2004800397060019C5
或其药学上可接受的盐或溶剂合物
其中：
R2选自-氢和-C1-C8烷基；
R3选自-氢、-C1-C8烷基、-C3-C8碳环、芳基、-C1-C8烷基-芳基、-C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、-C3-C8杂环和-C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R4选自-氢、-C1-C8烷基、-C3-C8碳环、-芳基、-C1-C8烷基-芳基、-C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、-C3-C8杂环和-C1-C8烷基-(C3-C8杂环)，其中R5选自-H和-甲基；或R4和R5一起具有式-(CRaRb)n-，其中Ra和Rb独立地选自-H、-C1-C8烷基和-C3-C8碳环，n选自2、3、4、5和6，并与它们连接的碳原子形成环；
R6选自-H和-C1-C8烷基；
R7选自-H、-C1-C8烷基、-C3-C8碳环、芳基、-C1-C8烷基-芳基、-C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、-C3-C8杂环和-C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
各R8独立地选自-H、-OH、-C1-C8烷基、-C3-C8碳环和-O-(C1-C8烷基)；
R9选自-H和-C1-C8烷基；
R10选自芳基或-C3-C8杂环；
Z是-O-、-S-、-NH-或-NR12-，其中R12是C1-C8烷基；
R11选自-H、C1-C20烷基、芳基、-C3-C8杂环、-(R13O)m-R14或-(R13O)m-CH(R15)2；
m是范围在1-1000之间的一个整数；
R13是-C2-C8烷基；
R14是-H或-C1-C8烷基；
各个出现的R15独立地是-H、-COOH、-(CH2)n-N(R16)2、-(CH2)n-SO3H或-(CH2)n-SO3-C1-C8烷基；
各个出现的R16独立地是-H、-C1-C8烷基或-(CH2)n-COOH；和
n是0-6之间的一个整数。
86.如权利要求85所述的化合物，其具有下式：
Figure A2004800397060020C1
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
87.如权利要求85所述的化合物，其具有下式：
Figure A2004800397060021C1
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
88.如权利要求85所述的化合物，其具有下式：
Figure A2004800397060021C2
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
89.如权利要求85所述的化合物，其具有下式：
Figure A2004800397060021C3
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
90.如权利要求85所述的化合物，其具有下式：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
91.如权利要求85所述的化合物，其具有下式：
Figure A2004800397060021C5
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
92.如权利要求85所述的化合物，其具有下式：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
93.如权利要求85所述的化合物，其具有下式：
Figure A2004800397060022C2
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
94.如权利要求85所述的化合物，其具有下式：
Figure A2004800397060022C3
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
95.如权利要求72所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其特征在于，所述配体单元是抗体。
96.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其特征在于，所述配体单元是抗体。
97.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其特征在于，所述配体单元是抗体。
98.如权利要求95、96或97中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其特征在于，所述抗体是单克隆抗体。
99.如权利要求98所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其特征在于，所述单克隆抗体是cBR96、cAC10、2F2、S2C6或1F6。
100.如权利要求1所述的化合物，其具有下式：
Figure A2004800397060023C1
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
101.一种杀伤肿瘤细胞或癌细胞或抑制肿瘤细胞或癌细胞增殖的方法，所述方法包括将一定量的权利要求1、2、4、72或85-97中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物给予患者，所述用量能有效杀伤肿瘤细胞或癌细胞或抑制肿瘤细胞或癌细胞增殖。
102.一种治疗癌症的方法，所述方法包括将一定量的权利要求1、2、72或85-97中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物给予患者，所述用量能有效治疗癌症。
103.一种治疗自身免疫病的方法，所述方法包括将一定量的权利要求1、2、4、72或85-97中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物给予患者，所述用量能有效治疗自身免疫病。
104.一种治疗传染病的方法，所述方法包括将一定量的权利要求1、2、72或85-97中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物给予患者，所述用量能有效治疗传染病。
105.如权利要求101所述的方法，还包括给予有效量的另一种抗癌药。
106.如权利要求102所述的方法，还包括给予治疗有效量的另一种抗癌药。
107.如权利要求103所述的方法，还包括给予治疗有效量的免疫抑制剂。
108.如权利要求104所述的方法，还包括给予治疗有效量的抗传染病药。
109.如权利要求1、2、4、72或85-97中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，它是分离或纯化形式的。
110.如权利要求101所述的方法，其特征在于，所述患者是人。
111.如权利要求102所述的方法，其特征在于，所述患者是人。
112.如权利要求103所述的方法，其特征在于，所述患者是人。
113.如权利要求104所述的方法，其特征在于，所述患者是人。
114.如权利要求4所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，所述抗体与CD30、CD40、Lewis Y和CD70结合。
115.如权利要求4或52所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，所述抗体不是与ErbB受体结合的抗体或与受体(1)-(35)中一种或多种结合的抗体：
(1)BMPR1B(骨形态发生蛋白受体-IB型，Genbank登录号NM_001203)；
(2)E16(LAT1，SLC7A5，Genbank登录号NM_003486)；
(3)STEAP1(六次跨膜的前列腺上皮抗原，Genbank登录号NM_012449)；
(4)0772P(CA125、MUC16，Genbank登录号AF361486)；
(5)MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核细胞强化因子、间皮素，Genbank登录号NM_005823)；
(6)Napi3b(NAPI-3B、NPTIIb、SLC34A2、溶质运载体家族34(磷酸钠)、成员
2、II型钠依赖性磷酸转运蛋白3b，Genbank登录号NM_006424)；
(7)Sema5b(FLJ10372、KIAA1445、Mm.42015、SEMA5B、SEMAG、脑信号蛋白5b Hlog、sema结构域、七个血小板反应蛋白重复序列(1型和1型样)、跨膜结构域(TM)和短胞质结构域、(脑信号蛋白)5B，Genbank登录号AB040878)；
(8)PSCA hlg(2700050C12Rik、C530008O16Rik、RIKEN cDNA 2700050C12、RIKEN cDNA 2700050C12基因，Genbank登录号AY358628)；
(9)ETBR(内皮缩血管肽B型受体，Genbank登录号AY275463)；
(10)MSG783(RNF124，假拟蛋白FLJ20315，Genbank登录号NM_017763)；
(11)STEAP2(HGNC 8639、IPCA-1、PCANAP1、STAMP1、STEAP2、STMP、前列腺癌相关基因1、前列腺癌相关蛋白1、六次跨膜的前列腺上皮抗原2、六次跨膜的前列腺蛋白，Genbank登录号AF455138)；
(12)TrpM4(BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、瞬时受体电势阳离子通道、亚家族M、成员4，Genbank登录号NM_017636)；
(13)CRIPTO(CR、CR1、CRGF、CRIPTO、TDGF1、畸胎癌衍生生长因子，Genbank登录号NP_003203或NM_003212)；
(14)CD21(CR2(补体受体2)或C3DR(C3d/EB病毒受体)或Hs.73792，Genbank登录号M26004)；
(15)CD79b(IGb(免疫球蛋白-相关β)、B29，Genbank登录号NM_000626)；
(16)FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAP1A(含有磷酸酶锚定蛋白1a的SH2结构域)、SPAP1B、SPAP1C，Genbank登录号NM_030764)；
(17)HER2(Genbank登录号M11730)；
(18)NCA(Genbank登录号M18728)；
(19)MDP(Genbank登录号BC017023)；
(20)IL20Rα(Genbank登录号AF184971)；
(21)短小蛋白聚糖(Genbank登录号AF229053)；
(22)Ephb2R(Genbank登录号NM_004442)；
(23)ASLG659(Genbank登录号AX092328)；
(24)PSCA(Genbank登录号AJ297436)；
(25)GEDA(Genbank登录号AY260763)；
(26)BAFF-R(Genbank登录号NP_443177.1)；
(27)CD22(Genbank登录号NP-001762.1)；
(28)CD79a(CD79A、CD79α、免疫球蛋白相关α，Genbank登录号NP_001774.1)；
(29)CXCR5(伯基特淋巴瘤受体1，Genbank登录号NP_001707.1)；
(30)HLA-DOB(与肽结合并将肽提呈给CD4+T淋巴细胞的II型MHC分子的β亚基(Ia抗原)，Genbank登录号NP_002111.1)；
(31)P2X5(嘌呤能受体P2X配体-门控离子通道5，Genbank登录号NP_002552.2)；
(32)CD72(B细胞分化抗原CD72，Lyb-2，Genbank登录号NP_001773.1)；
(33)LY64(淋巴细胞抗原64(RP105)，富含亮氨酸的重复序列(LRR)家族的I型膜蛋白，Genbank登录号NP_005573.1)；
(34)FCRH1(Fc受体样蛋白1，Genbank登录号NP_443170.1)；和
(35)IRTA2(免疫球蛋白超家族受体易位相关2，Genbank登录号NP_112571.1)。
116.如权利要求95、96或97所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其特征在于，所述抗体不是与ErbB受体结合的抗体或与受体(1)-(35)中一种或多种结合的抗体：
(1)BMPR1B(骨形态发生蛋白受体-IB型，Genbank登录号NM_001203)；
(2)E16(LAT1，SLC7A5，Genbank登录号NM_003486)；
(3)STEAP1(六次跨膜的前列腺上皮抗原，Genbank登录号NM_012449)；
(4)0772P(CA125、MUC16，Genbank登录号AF361486)；
(5)MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核细胞强化因子、间皮素，Genbank登录号NM_005823)；
(6)Napi3b(NAPI-3B、NPTIIb、SLC34A2、溶质运载体家族34(磷酸钠)、成员
2、II型钠依赖性磷酸转运蛋白3b，Genbank登录号NM_006424)；
(7)Sema 5b(FLJ10372、KIAA1445、Mm.42015、SEMA5B、SEMAG、脑信号蛋白5b Hlog、sema结构域、七个血小板反应蛋白重复序列(1型和1型样)、跨膜结构域(TM)和短胞质结构域、(脑信号蛋白)5B，Genbank登录号AB040878)；
(8)PSCA hlg(2700050C12Rik、C530008O16Rik、RIKEN cDNA 2700050C12、RIKEN cDNA 2700050C12基因，Genbank登录号AY358628)；
(9)ETBR(内皮缩血管肽B型受体，Genbank登录号AY275463)；
(10)MSG783(RNF124，假拟蛋白FLJ20315，Genbank登录号NM_017763)；
(11)STEAP2(HGNC_8639、IPCA-1、PCANAP1、STAMP1、STEAP2、STMP、前列腺癌相关基因1、前列腺癌相关蛋白1、六次跨膜的前列腺上皮抗原
2、六次跨膜的前列腺蛋白，Genbank登录号AF455138)；
(12)TrpM4(BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、瞬时受体电势阳离子通道、亚家族M、成员4，Genbank登录号NM_017636)；
(13)CRIPTO(CR、CR1、CRGF、CRIPTO、TDGF1、畸胎癌衍生生长因子，Genbank登录号NP_003203或NM_003212)；
(14)CD21(CR2(补体受体2)或C3DR(C3d/EB病毒受体)或Hs.73792，Genbank登录号M26004)；
(15)CD79b(IGb(免疫球蛋白-相关β)、B29，Genbank登录号NM_000626)；
(16)FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAP1A(含有磷酸酶锚定蛋白1a的SH2结构域)、SPAP1B、SPAP1C，Genbank登录号NM_030764)；
(17)HER2(Genbank登录号M11730)；
(18)NCA(Genbank登录号M18728)；
(19)MDP(Genbank登录号BC017023)；
(20)IL20Rα(Genbank登录号AF184971)；
(21)短小蛋白聚糖(Genbank登录号AF229053)；
(22)Ephb2R(Genbank登录号NM_004442)；
(23)ASLG659(Genbank登录号AX092328)；
(24)PSCA(Genbank登录号AJ297436)；
(25)GEDA(Genbank登录号AY260763)；
(26)BAFF-R(Genbank登录号NP_443177.1)；
(27)CD22(Genbank登录号NP-001762.1)；
(28)CD79a(CD79A，CD79α，免疫球蛋白相关α，Genbank登录号NP_001774.1)；
(29)CXCR5(伯基特淋巴瘤受体1，Genbank登录号NP_001707.1)；
(30)HLA-DOB(与肽结合并将肽提呈给CD4+T淋巴细胞的II型MHC分子的β亚基(Ia抗原)，Genbank登录号NP_002111.1)；
(31)P2X5(嘌呤能受体P2X配体-门控离子通道5，Genbank登录号NP_002552.2)；
(32)CD72(B细胞分化抗原CD72，Lyb-2，Genbank登录号NP_001773.1)；
(33)LY64(淋巴细胞抗原64(RP105)，富含亮氨酸的重复序列(LRR)家族的I型膜蛋白，Genbank登录号NP_005573.1)；
(34)FCRH1(Fc受体样蛋白1，Genbank登录号NP_443170.1)；和
(35)IRTA2(免疫球蛋白超家族受体易位相关2，Genbank登录号NP_112571.1)。
117.如权利要求28所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，Ww是-苯丙氨酸-赖氨酸-。
118.如权利要求28所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，Ww是-N-甲基缬氨酸-瓜氨酸-。
119.一种抗体-药物偶联化合物，其含有共价连接于一个或多个药物部分的抗体，所述化合物具有式Ic：
       Ab_Aa-Ww-Yy-D)p    Ic
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
Ab是与一种或多种肿瘤相关抗原(1)-(35)结合的抗体：
(1)BMPR1B(骨形态发生蛋白受体-IB型，Genbank登录号NM_001203)；
(2)E16(LAT1，SLC7A5，Genbank登录号NM_003486)；
(3)STEAP1(六次跨膜的前列腺上皮抗原，Genbank登录号NM_012449)；
(4)0772P(CA125、MUC16，Genbank登录号AF361486)；
(5)MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核细胞强化因子、间皮素，Genbank登录号NM_005823)；
(6)Napi3b(NAPI-3B、NPTIIb、SLC34A2、溶质运载体家族34(磷酸钠)、成员
2、II型钠依赖性磷酸转运蛋白3b，Genbank登录号NM_006424)；
(7)Sema 5b(FLJ10372、KIAA1445、Mm.42015、SEMA5B、SEMAG、脑信号蛋白5b Hlog、sema结构域、七个血小板反应蛋白重复序列(1型和1型样)、跨膜结构域(TM)和短胞质结构域、(脑信号蛋白)5B，Genbank登录号AB040878)；
(8)PSCA hlg(2700050C12Rik、C530008O16Rik、RIKEN cDNA 2700050C12、RIKEN cDNA 2700050C12基因，Genbank登录号AY358628)；
(9)ETBR(内皮缩血管肽B型受体，Genbank登录号AY275463)；
(10)MSG783(RNF124，假拟蛋白FLJ20315，Genbank登录号NM_017763)；
(11)STEAP2(HGNC_8639、IPCA-1、PCANAP1、STAMP1、STEAP2、STMP、前列腺癌相关基因1、前列腺癌相关蛋白1、六次跨膜的前列腺上皮抗原
2、六次跨膜的前列腺蛋白，Genbank登录号AF455138)；
(12)TrpM4(BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、瞬时受体电势阳离子通道、亚家族M、成员4，Genbank登录号NM_017636)；
(13)CRIPTO(CR、CR1、CRGF、CRIPTO、TDGF1、畸胎癌衍生生长因子，Genbank登录号NP_003203或NM_003212)；
(14)CD21(CR2(补体受体2)或C3DR(C3d/EB病毒受体)或Hs.73792，Genbank登录号M26004)；
(15)CD79b(IGb(免疫球蛋白-相关β)、B29，Genbank登录号NM_000626)；
(16)FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAP1A(含有磷酸酶锚定蛋白1a的SH2结构域)、SPAP1B、SPAP1C，Genbank登录号NM_030764)；
(17)HER2(Genbank登录号M11730)；
(18)NCA(Genbank登录号M18728)；
(19)MDP(Genbank登录号BC017023)；
(20)IL20Rα(Genbank登录号AF184971)；
(21)短小蛋白聚糖(Genbank登录号AF229053)；
(22)Ephb2R(Genbank登录号NM_004442)；
(23)ASLG659(Genbank登录号AX092328)；
(24)PSCA(Genbank登录号AJ297436)；
(25)GEDA(Genbank登录号AY260763)；
(26)BAFF-R(Genbank登录号NP_443177.1)；
(27)CD22(Genbank登录号NP-001762.1)；
(28)CD79a(CD79A，CD79α，免疫球蛋白相关α，Genbank登录号NP_001774.1)；
(29)CXCR5(伯基特淋巴瘤受体1，Genbank登录号NP_001707.1)；
(30)HLA-DOB(与肽结合并将肽提呈给CD4+T淋巴细胞的II型MHC分子的β亚基(Ia抗原)，Genbank登录号NP_002111.1)；
(31)P2X5(嘌呤能受体P2X配体-门控离子通道5，Genbank登录号NP_002552.2)；
(32)CD72(B细胞分化抗原CD72，Lyb-2，Genbank登录号NP_001773.1)；
(33)LY64(淋巴细胞抗原64(RP105)，富含亮氨酸的重复序列(LRR)家族的I型膜蛋白，Genbank登录号NP_005573.1)；
(34)FCRH1(Fc受体样蛋白1，可能在B-淋巴细胞分化中起作用，Genbank登录号NP_443170.1)；和
(35)IRTA2(免疫球蛋白超家族受体易位相关2，Genbank登录号NP_112571.1)，
A是拉伸单元，
a是0或1，
各W独立地是氨基酸单元，
w是0-12之间的一个整数，
Y是间隔单元，和
y是0、1或2，
p的范围是1-20，和
D是选自式DE和DF的药物部分：
Figure A2004800397060029C1
其中，DE和DF的波浪线指至A、W或Y的共价连接位点，各位置相互独立地为：
R2选自H和C1-C8烷基；
R3选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环和C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R4选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环和C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R5选自H和甲基；
或者R4和R5共同形成碳环，并具有式-(CRaRb)n-，其中Ra和Rb独立地选自H、C1-C8烷基和C3-C8碳环，n选自2、3、4、5和6；
R6选自H和C1-C8烷基；
R7选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环和C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
各R8独立地选自H、OH、C1-C8烷基、C3-C8碳环和O-(C1-C8烷基)；
R9选自H和C1-C8烷基；
R10选自芳基或C3-C8杂环；
Z是O、S、NH或NR12，其中R12是C1-C8烷基；
R11选自H、C1-C20烷基、芳基、C3-C8杂环、-(R13O)m-R14或-(R13O)m-CH(R15)2；
m是范围在1-1000之间的一个整数；
R13是C2-C8烷基；
R14是H或C1-C8烷基：
各个出现的R15独立地是H、COOH、一(CH2)n-N(R16)2、-(CH2)n-SO3H或-(CH2)n-SO3-C1-C8烷基；
各个出现的R16独立地是H、C1-C8烷基或-(CH2)n-COOH；
R18选自-C(R8)2-C(R8)2-芳基、-C(R8)2-C(R8)2-(C3-C8杂环)和-C(R8)2-C(R8)2-(C3-C8碳环)；和
n是0-6之间的一个整数。
120.如权利要求119所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，D是式DE：
Figure A2004800397060030C1
121.如权利要求119所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，D是式DF：
Figure A2004800397060030C2
122.如权利要求119所述的抗体-药物偶联化合物具有下式：
Ab-(D)p
其中a、w和v各自为0。
123.如权利要求119所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，所述抗体通过所述抗体的半胱氨酸残基连接于药物部分。
124.如权利要求123所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，p是1-4。
125.如权利要求119所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，p是2-8。
126.如权利要求119所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，p是2-5。
127.如权利要求123所述的抗体-药物偶联化合物，其具有下式：
Figure A2004800397060031C1
128.如权利要求127所述的抗体-药物偶联化合物，其具有下式：
其中w和y各自为0。
129.如权利要求128所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，D是式DE。
130.如权利要求129所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，式DE具有下式：
Figure A2004800397060031C3
131.如权利要求128所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，D是式DF。
132.如权利要求131所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，式DF具有下式：
133.如权利要求119所述的抗体-药物偶联化合物，其具有下式：
Figure A2004800397060032C1
134.如权利要求133所述的抗体-药物偶联化合物，其具有下式：
Figure A2004800397060032C2
135.如权利要求134所述的抗体-药物偶联化合物，其具有下式：
Figure A2004800397060032C3
136.如权利要求135所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，D是式DE。
137.如权利要求136所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，式DE具有下式：
Figure A2004800397060032C4
138.如权利要求134所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，D是式DF。
139.如权利要求138所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，式DF具有下式：
Figure A2004800397060033C1
140.如权利要求119所述的抗体-药物偶联化合物，其具有下式：
141.如权利要求119所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，w是2-12之间的一个整数。
142.如权利要求119所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，w是2。
143.如权利要求142所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，Ww是-缬氨酸-瓜氨酸-。
144.如权利要求119所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，D具有下式：
145.如权利要求119所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，D具有下式：
146.如权利要求119所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，D具有下式：
Figure A2004800397060033C5
147.如权利要求119所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，D具有下式：
148.如权利要求119所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，D具有下式：
Figure A2004800397060034C2
149.如权利要求119所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，D具有下式：
150.如权利要求119所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，D具有下式：
Figure A2004800397060034C4
151.如权利要求119所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，D具有下式：
152.如权利要求119所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，D具有下式：
Figure A2004800397060035C1
153.如权利要求119所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，D具有下式：
154.如权利要求119所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，D具有下式：
Figure A2004800397060035C3
155.如权利要求119所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，所述抗体与HER2受体特异性结合。
156.如权利要求155所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，所述化合物与HER2受体的胞外结构域特异性结合，并抑制过表达HER2受体的肿瘤细胞生长。
157.如权利要求119所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，所述抗体是单克隆抗体。
158.如权利要求119所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，所述抗体是双特异性抗体。
159.如权利要求119所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，所述抗体是嵌合抗体。
160.如权利要求119所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，所述抗体是人源化抗体。
161.如权利要求160所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，所述人源化抗体选自huMAb4D5-1、huMAb4D5-2、huMAb4D5-3、huMAb4D5-4、huMAb4D5-5、huMAb4D5-6、huMAb4D5-7和huMAb4D5-8(曲妥珠单抗)。
162.如权利要求161所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，所述抗体是huMAb4D5-8(曲妥珠单抗)。
163.如权利要求119所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，所述抗体是抗体片段。
164.如权利要求163所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，所述抗体片段是Fab片段。
165.如权利要求119所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，大量的药物部分直到抗体-药物偶联化合物进入具有所述抗体-药物偶联物的抗体特异性细胞表面受体的细胞中才与抗体切断分开，且当所述抗体-药物偶联物确实进入所述细胞中时药物部分才与抗体切断分开。
166.如权利要求119所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，与含有所述抗体-药物偶联化合物的药物部分的药物化合物相比，在哺乳动物中所述化合物或所述化合物的胞内代谢物的生物利用度提高。
167.如权利要求119所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，与不含有药物部分的所述抗体-药物偶联化合物的类似物相比，在哺乳动物中所述抗体-药物偶联化合物或其胞内代谢物的生物利用度提高。
168.如权利要求119所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，所述药物部分在哺乳动物细胞内才与所述抗体-药物偶联化合物的抗体或与所述抗体-药物偶联化合物的胞内代谢物切断分开。
169.如权利要求119所述的抗体-药物偶联化合物，其选自下式：
Figure A2004800397060036C1
Figure A2004800397060037C1
其中Val是缬氨酸，Cit是瓜氨酸。
170.如权利要求169所述的抗体-药物偶联化合物，其特征在于，所述抗体是huMAb4D5-8(曲妥珠单抗)。
171.一种药物组合物，其含有有效量的权利要求119所述的抗体-药物偶联化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的稀释剂、运载体或赋形剂。
172.如权利要求171所述的药物组合物，还包含治疗有效量的化疗药，选自微管形成抑制剂、拓扑异构酶抑制剂和DNA结合剂。
173.一种杀伤肿瘤细胞或癌细胞或抑制肿瘤细胞或癌细胞增殖的方法，所述方法包括用一定量的权利要求119所述的抗体-药物偶联化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物处理肿瘤细胞或癌细胞，有效杀伤肿瘤细胞或癌细胞或抑制肿瘤细胞或癌细胞的增殖。
174.一种治疗癌症的方法，所述方法包括将一定量的权利要求119所述的抗体-药物偶联化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物给予过度增殖病患者，所述用量能有效治疗癌症。
175.如权利要求174所述的方法，还包括给予有效量的另一种抗癌药。
176.如权利要求174所述的方法，还包括给予有效量的免疫抑制剂。
177.如权利要求174所述的方法，还包括给予有效量的抗传染病药。
178.一种治疗自身免疫病的方法，所述方法包括将一定量的权利要求119所述的抗体-药物偶联化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物给予患者，所述用量能有效治疗自身免疫病。
179.一种治疗传染病的方法，所述方法包括将一定量的权利要求119所述的抗体-药物偶联化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物给予患者，所述用量能有效治疗传染病。
180.一种抑制细胞增殖的方法，该方法包括：
使细胞培养基中的哺乳动物细胞接触权利要求119所述的抗体-药物偶联物化合物，和
测定所述抗体-药物偶联化合物的细胞毒活性，
藉此抑制细胞增殖。
181.如权利要求180所述的方法，还包括培养细胞约6小时～5天
182.如权利要求180所述的方法，其特征在于，所述哺乳动物细胞具有抗体-药物偶联化合物能结合的HER2受体蛋白。
183.如权利要求180所述的方法，其特征在于，所述哺乳动物细胞是SK-BR-3乳腺肿瘤细胞。
184.如权利要求180所述的方法，其特征在于，所述抗体-药物偶联化合物的细胞毒活性是主要由抗体-药物偶联化合物的药物部分组成的药物化合物的两倍以上。
185.一种治疗癌症的方法，所述方法包括给予患者由权利要求119所述的抗体-药物偶联化合物和药学上可接受的稀释剂、运载体或赋形剂组成的制剂。
186.如权利要求185所述的方法，其特征在于，所述抗体-药物偶联化合物与ErbB2基因编码的受体特异性结合。
187.如权利要求185所述的方法，其特征在于，给予患者的所述抗体-药物偶联化合物的剂量范围约为0.1-10mg/kg患者体重。
188.如权利要求185所述的方法，其特征在于，以大约三周的间隔给予所述抗体-药物偶联物。
189.如权利要求185所述的方法，其特征在于，经胃肠道外给予所述抗体-药物偶联化合物。
190.如权利要求189所述的方法，其特征在于，将所述抗体-药物偶联化合物与药学上可接受的胃肠道外运载体配制在一起。
191.如权利要求185所述的方法，其特征在于，将所述抗体-药物偶联化合物配制成单位剂量注射形式。
192.如权利要求185所述的方法，其特征在于，所述抗体-药物偶联化合物是静脉内给予的。
193.如权利要求185所述的方法，还包括给予与选自(1)-(35)的肿瘤相关抗原结合的第二抗体。
194.如权利要求193所述的方法，其特征在于，所述第二抗体与细胞毒剂偶联。
195.一种抑制过表达肿瘤相关抗原的肿瘤细胞生长的方法，所述方法包括将权利要求119所述的与所述肿瘤相关抗原特异性结合的抗体-药物偶联物化合物和化疗药给予患者，其中所述抗体-药物偶联物和所述化疗药各自的给药量能有效抑制肿瘤细胞在患者中的生长。
196.如权利要求195所述的方法，其特征在于，所述抗体-药物偶联化合物能使肿瘤细胞对所述化疗药敏感。
197.一种治疗易患或经诊断患有特征为ErbB2受体过表达疾病的病人的方法，所述方法包括给予有效量的联用权利要求119所述的抗体-药物偶联化合物和化疗药。
198.一种检测癌细胞的试验，所述试验包括：
使细胞接触权利要求119所述的抗体-药物偶联物化合物，和
测定抗体-药物偶联化合物与细胞的结合程度。
199.如权利要求198所述的试验，其特征在于，所述细胞是乳腺肿瘤细胞。
200.如权利要求198所述的试验，其特征在于，通过用荧光原位杂交(FISH)测定肿瘤相关抗原编码核酸的水平来确定所述结合程度。
201.如权利要求198所述的试验，其特征在于，所述结合程度是通过免疫组化(IHC)方法测定的。
202.一种制品，其包括
权利要求119所述的抗体-药物偶联物化合物；
容器；和
包装说明书或标签，说明该化合物可用于治疗特征为ErbB2受体过表达的癌症。
203.如权利要求202所述的制品，其特征在于，所述标签和包装说明书说明所述化合物可用于治疗特征为ErbB2受体过表达的癌症。
204.如权利要求202所述的制品，其特征在于，所述癌症是乳腺癌。
205.如权利要求204所述的制品，其特征在于，所述癌症的特征是ErbB2受体以2+或更高水平过表达。
206.一种治疗哺乳动物癌症的方法，其特征在于，所述癌症的特征是ErbB2(HER2)受体过表达和对抗-ErbB2抗体治疗无反应或反应差，所述方法包括将治疗有效量的权利要求119所述的抗体-药物偶联物化合物给予所述哺乳动物。
207.如权利要求206所述的方法，其特征在于，所述哺乳动物是人。
208.如权利要求206所述的方法，其特征在于，所述抗体-药物偶联化合物的抗体是生长抑制抗体。
209.如权利要求206所述的方法，其特征在于，所述抗体-药物偶联化合物诱导细胞死亡。
210.如权利要求206所述的方法，其特征在于，所述抗体-药物偶联化合物诱导凋亡。
211.如权利要求206所述的方法，其特征在于，所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、胃癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、肺癌、肾癌、结肠癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、胰腺癌、前列腺癌或膀胱癌。
212.如权利要求211所述的方法，其特征在于，所述癌症是乳腺癌和以2+或更高水平过表达ErbB2的乳腺癌。
213.如权利要求211所述的方法，其特征在于，所述乳腺癌以3+水平过表达ErbB2。
214.如权利要求206所述的方法，其特征在于，所述抗体-药物偶联化合物的抗体具有4D5单克隆抗体的生物学特征。
215.如权利要求206所述的方法，其特征在于，所述抗体-药物偶联化合物的抗体结合的表位与4D5单克隆抗体结合的表位基本相同。
216.如权利要求206所述的方法，其特征在于，所述抗体-药物偶联化合物的抗体是单克隆抗体4D5(ATCC CRL 10463)。
217.如权利要求216所述的方法，其特征在于，所述抗体是人源化抗体。
218.如权利要求217所述的方法，其特征在于，所述抗体选自人源化抗体huMAb4D5-1、huMAb4D5-2、huMAb4D5-3、huMAb4D5-4、huMAb4D5-5、huMAb4D5-6、huMAb4D5-7和huMAb4D5-8(曲妥珠单抗)。
219.如权利要求218所述的方法，其特征在于，所述抗体是人源化抗体huMAb4D5-8(曲妥珠单抗)。
220.如权利要求206所述的方法，其特征在于，所述抗体-药物偶联化合物的抗体是抗体片段。
221.如权利要求220所述的方法，其特征在于，所述抗体片段是Fab片段。
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