CN1886131A - 用于治疗黄斑变性的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了治疗、预防和/或控制黄斑变性的方法。具体的实施方案包括单独施用或者与第二活性试剂和/或手术联合施用免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。还公开了适用于本发明的方法的药物组合物、单一单位剂型和药盒。

Description

用于治疗黄斑变性的组合物和方法
1.发明领域
本发明涉及治疗、预防和控制黄斑变性(MD)以及相关综合症的方法，该方法包括单独给予或者与已知疗法联合给予免疫调节化合物。本发明还涉及药物组合物和剂量方案。具体地，本发明包括结合手术干预和/或其他标准疗法，使用免疫调节化合物治疗黄斑变性。
2.发明背景
2.1黄斑变性的病理学
黄斑变性(MD，Macular degeneration)是一种眼疾病，其通过损害黄斑而破坏中央视觉。黄斑是视网膜的一部分，是包衬眼球内部大部分的一薄层神经细胞。视网膜中的神经细胞探测光并且把有关眼睛所看到内容的信号发送给脑。黄斑在眼球的后面靠近视网膜的中央，提供清楚、敏锐的中央视觉，动物利用中央视觉聚焦位于其前面的物体。视网膜的其余部分提供侧(周围)视觉。
有两种类型的黄斑变性，即萎缩性(“干性”)和渗出性(“湿性”)，Riordan-Eva，P.，Eye，Current Medical Diagnosis and Treatment，第41版.210-211(2002)。90％的病人患干性形式，而只有10％的病人患湿性形式。然而，湿性形式的患者可丧失最高达90％的视觉。DuBosar，R.，J.ofOphthalmic Nursing and Technology，18：60-64(1998)。
黄斑变性导致患有玻璃疣的眼睛中存在脉络膜新生血管(CNVM)和/或视网膜色素上皮细胞(RPE)的地图样萎缩。Bird，A.C.，Surv.Ophthamol.39：367-74(1995)。玻璃疣是基底中的圆形带白色浅黄色斑点，位于神经视网膜外。黄斑变性的其它症状包括视网膜色素上皮细胞脱离(PED)和黄斑下盘状疤痕组织(submacular disciform scar tissue)。Algvere，P.V.，ActaOphthalmologica Scandinavica 80：136-143(2002)。
脉络膜新生血管是一种与多种视网膜疾病都有关的问题，但最常见地与黄斑变性有关。脉络膜新生血管的特征是来源于脉络膜(正好位于视网膜下方的富含血管的组织层)的异常血管生长通过视网膜层。这些新生血管十分脆弱并容易破裂，引起血液和液体汇集到视网膜层中。当血管泄漏时，它们会扰乱脆弱的视网膜组织，从而使视觉恶化。该症状的严重程度取决于脉络膜新生血管的大小以及其与黄斑的接近程度。患者的症状可能十分轻微，例如视力模糊或视觉区扭曲，或者可能更严重，如中枢盲点。
患有玻璃疣并可能具有色素异常，但是不存在脉络膜新生血管或地图样萎缩的患者一般被诊断为患有年龄相关性黄斑病(ARM)。出处同上。年龄相关性黄斑病和黄斑变性的组织病理学特点是在布鲁赫(Bruch)膜内部在视网膜色素上皮细胞基底处沉积有细小颗粒状物质的连续层。Sarks，J.P.，等，Eye 2(Pt.5)：552-77(1988)。这些积聚的基底沉积物被认为是来自连续的视网膜色素上皮细胞吞噬作用或光感受器外部节片材料的废品。该基底沉积物使得布鲁赫膜变厚并使其渗透性降低。已有假设认为，对水的渗透性降低损害营养物的交换，挡住了水和增强软玻璃疣和PED的形成并最终导致视网膜色素上皮细胞萎缩。出处同上。但是，目前对年龄相关性黄斑病和黄斑变性的发病机理的总体了解还不充分。Cour，M.，等人，Drugs Aging 19：101-133(2002)。
因为黄斑变性在老年群体(增长最快的群体)中最普遍，所以黄斑变性注定会成为主要的经济和社会问题。在发达国家年龄在60岁以上的个体中，黄斑变性是视力丧失的最常见原因。黄斑变性已经使一百七十万美国人的中央视觉丧失并且还有一千一百万人存在患病风险。DuBosar，R.，J.of Ophthalmic Nursing and Technology，18：60-64(1998)。目前，还不知道其治愈方法。Rhoodhooft，J.，Bull.Soc.Belge Ophtalmol 276：83-92(2000)。因此，迫切需要对黄斑变性进行有效治疗。
2.2年龄相关性黄斑变性的治疗
直到最近，激光光凝术一直是用于治疗黄斑变性的唯一常规方法，而且其效果一般。激光光凝术是一种激光手术，其用强光束灼烧视网膜的小部分区域和黄斑下方的异常血管。该灼烧形成疤痕组织并封闭血管，从而使其在黄斑下不会发生泄漏。激光光凝术仅对患有湿性黄斑变性的患者有效。此外，激光光凝术仅对13％的这些患者有效。Joffe，L.等人，International Ophthalmology Clinics 36(2)：99-116(1996)。激光光凝术不能治愈湿性黄斑变性，其只是有时能够减缓或防止中央视觉进一步丧失。但是，在不进行治疗的情况下，由湿性黄斑变性导致的视力丧失可能会恶化直至人完全丧失中央视觉。
激光手术最严重的缺陷是激光会损害黄斑中对光起反应的一些神经细胞，从而造成一定的视力丧失。由手术导致的视力丧失有时比因不进行治疗而导致的视力丧失更严重或更坏。但是，对于一些患者而言，激光手术开始会使视力变差，但是随着时间的流逝，其能够防止更严重的视力丧失。
最近维替泊芬(verteporfin)已被用来治疗湿性黄斑变性。Cour，M.，等人，Drugs Aging 19：101-133(2002)。维替泊芬是一种通过注射给药的阻断血管的光反应性染料。该染料向导致视力丧失的血管移动，然后在存在氧的情况下被照射到眼睛中的非灼烧性光束活化。维替泊芬主要通过脂蛋白在血浆中进行转运。被活化的维替泊芬产生高反应性的、短期存在的单态氧和反应性氧自由基，从而引起新血管内皮的局部损坏。这使血管闭合。已知受损的内皮通过脂-加氧酶(白三烯)和环-加氧酶(二十烷类(eicosanoid)如血栓烷)途径释放促凝血的和血管活性的因子，从而导致血小板聚集、纤维蛋白凝块形成和血管收缩。维替泊芬表现出在一定程度上优选地在新血管系统，包括脉络膜心血管系统中积聚。但是，动物模型表明维替泊芬也在视网膜中积聚。因此，使用维替泊芬可能会同时损害视网膜结构，包括视网膜色素上皮细胞和视网膜的外核层。
目前正在研究的另一种治疗黄斑变性的策略是药理学抗血管生成疗法。Cour，M.，等人，Drugs Aging 19：101-133(2002)。但是抗血管生成试剂(干扰素-α)的第一临床试验表明其在治疗黄斑变性时无效并且引起不良反应的频率高。Arch.Ophthalmol.115：865-72(1997)。
据报道，向玻璃体内注射曲安奈德(triamcinolone)在猴子中抑制了激光诱导的脉络膜新生血管的生长，但是在患有黄斑变性患者的随机试验中，在一年内其未能防止严重的视力丧失。Gillies，M.C.，等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.42：S522(2001)。许多用于治疗患有黄斑变性的患者的其它抗血管生成药物正处于不同的研制阶段，包括血管稳定类固醇(angiostatic steroid)(例如醋酸阿奈可他，Alcon)和血管表皮生长因子(VEGF)抗体或其片断。Guyer，D.R.，等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.42：S522(2001)。一种该类VEGF抗体是rhuFab。治疗黄斑变性的其它新药包括EYE101(Eyetech Pharmaceuticals)、LY333531(Eli Lilly)、Miravant和RETISERT植入物(Bausch & Lomb)，该植入物在最多三年内向眼睛内渗入甾族化合物。
虽然正在研究新的和有前景的治疗黄斑变性以及相关黄斑变性疾病的策略，但是仍然没有有效的治疗方法。因此，在现有技术中仍然需要一种有效治疗黄斑变性的方法。
2.3免疫调节化合物
已经研究了一组化合物，该化合物是根据它们强烈抑制LPS刺激的PBMC产生TNF-α的能力而选择出来的。L.G.Corral，等人，Ann.Rheum.Dis.58：(SupplI)1107-1113(1999)。这些化合物称为IMiDsTM(CelgeneCorporation)或免疫调节性药物，其不仅强烈抑制TNF-α生成，并且还表现出对LPS诱导的单核细胞IL1β和IL12产生的显著抑制作用。免疫调节化合物还抑制，虽然是部分抑制，LPS诱导的IL6。这些化合物是LPS诱导的IL10的强效刺激剂。出处同上。
3.发明概述
本发明包括治疗和预防黄斑变性的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。本发明还包括控制黄斑变性(例如延长缓解时间)的方法，所述方法包括给需要这种控制的患者施用治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
本发明的另一个实施方案包括免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，与用于治疗或预防黄斑变性的另一种治疗试剂的联合应用，该治疗试剂例如但不限于甾族化合物、光敏剂、整联蛋白、抗氧化剂、干扰素、黄嘌呤衍生物、生长激素、神经营养因子、新血管形成调节剂、抗-VEGF抗体、前列腺素、抗生素、植物性雌激素、抗炎性化合物或抗血管生成化合物或其组合。
本发明的另一个实施方案包括治疗、预防或控制黄斑变性的方法，所述方法包括给有此需要的患者联合施用有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和用于治疗或预防黄斑变性的常规疗法，所述常规疗法是例如但不限于手术干预(例如激光光凝术疗法和光动力学疗法)。
本发明还包括适用于治疗、预防和/或控制黄斑变性的包含免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药的药物组合物、单一单位剂型和药盒。
4.发明详述
本发明的第一个实施方案包括治疗和预防黄斑变性的方法，所述方法包括给有此需要的患者(例如哺乳动物，如人)施用治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。本发明还涉及治疗或预防特定类型的黄斑变性以及相关综合症，包括但不限于萎缩性(“干性”)黄斑变性、渗出性(“湿性”)黄斑变性、年龄相关性黄斑病(ARM)、脉络膜新生血管(CNVM)、视网膜色素上皮细胞脱离(PED)和视网膜色素上皮细胞(RPE)萎缩。
虽然一些黄斑变性性疾病在某些年龄组中更常见，但是本文所用术语“黄斑变性”或“MD”包括所有形式的黄斑变性性疾病，而不论患者年龄如何。这些包括但不限于贝斯特氏病(Best’s disease)或卵黄状黄斑变性(Vitelliform)(在约七岁以下的患者中最常见)，斯塔加特氏病(Stargardt’sdisease)，青少年黄斑营养不良(juvenile macular dystrophy)或眼底黄色斑点症(在约5岁至约20岁之间的患者中最常见)，贝尔氏病(Behr’s disease)、Sorsby’s病、Doyne’s病或蜂窝状萎缩(honeycomb dystrophy)(在约30岁至约50岁的患者中最常见)，和年龄相关性黄斑变性(在约60岁或年纪更大的患者中最常见)。
引起黄斑变性的原因包括但不限于遗传，物理创伤，疾病例如糖尿病，营养不良，和感染例如细菌感染(例如麻风和特别是ENL)。
本发明的另一个实施方案包括控制黄斑变性的方法，包括给需要这种控制的患者施用预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
本发明的另一个实施方案包括药物组合物，所述组合物包含免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药和任选的载体。
本发明还包括单一单位剂型，所述剂型包含免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药和任选的载体。
本发明的另一个实施方案包括药盒，所述药盒包括：包含免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药的药物组合物。本发明还包括包含单一单位剂型的药盒。本发明的药盒还可包括额外的活性试剂。具体的药盒包含可用于检测或诊断黄斑变性的Amsler方格表。
不受任何理论的限制，相信某些免疫调节化合物和能够用于治疗黄斑变性症状的其它药物可以以互补或协同的方式起作用来治疗或控制黄斑变性。因此，本发明的一个实施方案包括治疗、预防和/或控制黄斑变性的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和治疗或预防有效量的第二活性试剂。
第二活性试剂的例子包括但不限于用于治疗或预防黄斑变性的常用治疗试剂，例如甾族化合物、光敏剂、整联蛋白、抗氧化剂、干扰素、黄嘌呤衍生物、生长激素、神经营养因子、新血管形成调节剂、抗-VEGF抗体、前列腺素、抗生素、植物性雌激素、抗炎性化合物和抗血管生成化合物，以及在例如Physician’s Desk Reference 2003中记载的其他治疗试剂。第二活性试剂的具体实例包括但不限于维替泊芬、purlytin、血管稳定类固醇、rhuFab、干扰素-2α、整联蛋白、抗氧化剂和己酮可可碱。
本发明还包括药物组合物、单一单位剂型和药盒，其包含免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和第二活性试剂。例如，药盒可包含本发明化合物与甾族化合物、光敏剂、整联蛋白、抗氧化剂、干扰素、黄嘌呤衍生物、生长激素、神经营养因子、新血管形成调节剂、抗-VEGF抗体、前列腺素、抗生素、植物性雌激素、抗炎性化合物或抗血管生成化合物或其组合，或能够缓减或减轻黄斑变性的其他药物。
相信特定的免疫调节化合物可减轻或消除与施用用来治疗黄斑变性的治疗试剂有关的不利作用，从而可以给患者施用更大量的该试剂和/或提高患者依从性。因此，本发明的另一个实施方案包括逆转、减轻或避免黄斑变性患者中与施用第二活性试剂有关的不利作用的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
如本文其他部分所述，黄斑变性的症状可用手术干预，例如但不限于光或激光治疗、放疗、视网膜色素上皮细胞移植和中央窝易位(fovealtranslocation)来治疗。不受任何理论的限制，相信这些常规治疗与免疫调节化合物的联合应用非常有效。因此，本发明包括治疗、预防和/或控制黄斑变性的方法，所述方法包括在手术干预或其他基于非药物的常规治疗之前、期间或之后给患者施用免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
4.1免疫调节化合物
本发明的化合物可以通过商业途径购得，也可以根据本文公开的专利或专利出版物中描述的方法制备得到。此外，可不对称合成或使用已知的拆分剂或手性柱以及其他标准的合成有机化学技术来拆分光学纯的化合物。在本发明中使用的化合物包括免疫化合物，其是外消旋的、立体异构富集的或立体异构纯的，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、包合物和前药。
除非另有指明，本文中使用的术语“溶剂化物”包括本发明化合物的水合物。
在本发明中使用的优选化合物是具有小于约1,000g/mol分子量的小有机分子，并且不是蛋白质、肽、低聚核苷酸、低聚糖或其它大分子。
除非另有指明，本文中使用的术语“免疫调节化合物”和“IMiDsTM”(Celgene Corporation)包括小的有机分子，该小的有机分子可显著抑制TNF-α，LPS诱导的单核细胞IL1β和IL12，并部分抑制IL6的产生。具体的免疫调节化合物将在下文讨论。
TNF-α是由巨噬细胞和单核细胞在急性炎症期间产生的炎性细胞因子。TNF-α在细胞内引发各种信号事件。TNF-α可能在癌症中发挥着病理学作用。不受理论限制，由本发明的免疫调节化合物所产生的生物学效果之一是减少TNF-α的合成。本发明的免疫调节化合物增强了TNF-αmRNA的降解。
此外，不受理论限制，本发明所使用的免疫调节化合物还可以是有效的T细胞的共刺激因子并且能够以剂量依赖性方式显著提高细胞增殖。与CD4+T细胞亚群相比，本发明的免疫调节化合物对于CD8+T细胞亚群具有更大的共刺激作用。另外，本发明化合物优选具有抗炎症特性，并有效共刺激T细胞。
免疫调节化合物的具体实例包括但不限于：取代的苯乙烯的氰基衍生物和羧基衍生物，例如在美国专利号5,929,117中公开的衍生物；1-氧基-2-(2，6-二氧基-3-氟代哌啶-3-基)异吲哚啉和1，3-二氧基-2-(2，6-二氧基-3-氟代哌啶-3-基)异吲哚啉，例如在美国专利号5,874,448和5,955,476中描述的那些；四取代的2-(2，6-二氧基哌啶-3-基)-1-氧基异吲哚啉，其描述于美国专利号5,798,368中；1-氧基和1，3-二氧基-2-(2，6-二氧基哌啶-3-基)异吲哚啉(例如沙利度胺的4-甲基衍生物)，包括但不限于，在美国专利号5,635,517、6,476,052、6,555,554和6,403,613中公开的那些；在吲哚环4-或5-位取代的1-氧基和1，3-二氧基异吲哚啉(如4-(4-氨基-1，3-二氧基异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰丁酸)，其描述于美国专利号6,380,239中；在2-位由2，6-二氧-3-羟基哌啶-5-基取代的异吲哚啉-1-酮和异吲哚啉-1，3-二酮(例如2-(2，6-二氧基-3-羟基-5-氟代哌啶-5-基)-4-氨基异吲哚啉-1-酮)，其描述于美国专利号6,458,810中；在美国专利号5,698,579和5,877,200中公开的一类非多肽环状酰胺；氨基沙利度胺以及氨基沙利度胺的类似物、水解产物、代谢物、衍生物和前体，以及取代的2-(2，6-二氧基哌啶-3-基)酞酰亚胺和取代的2-(2，6-二氧基哌啶-3-基)-1-氧基异吲哚啉，例如美国专利号6,281,230和6,316,471中描述的那些；和异吲哚-酰亚胺化合物，例如美国专利申请号09/972,487(于2001年10月5日提交)、美国专利申请号10/032,286(于2001年11月21日提交)和国际申请号PCT/US01/50401(国际公开号WO 02/059106)中描述的那些。本文列出的每个专利和专利申请在此整体引入本文作为参考。免疫调节化合物不包括沙利度胺。
本发明其他具体的免疫调节化合物包括但不限于，在苯环上用氨基取代的1-氧基和1，3-二氧基-2-(2，6-二氧基哌啶-3-基)异吲哚啉，其描述于美国专利号5,635,517中，该专利在此引入本文作为参考。这些化合物如式I：
Figure A20048003555600171
其中X和Y之一是C＝O，X和Y的另一个是C＝O或CH2，R2是氢或低级烷基，特别是甲基。具体的免疫调节化合物包括但不限于：
1-氧基-2-(2，6-二氧基哌啶-3-基)-4-氨基异吲哚啉；
1-氧基-2-(2，6-二氧基哌啶-3-基)-5-氨基异吲哚啉；
1-氧基-2-(2，6-二氧基哌啶-3-基)-6-氨基异吲哚啉；
1-氧基-2-(2，6-二氧基哌啶-3-基)-7-氨基异吲哚啉；
1，3-二氧基-2-(2，6-二氧基哌啶-3-基)-4-氨基异吲哚啉；和
1，3-二氧基-2-(2，6-二氧基哌啶-3-基)-5-氨基异吲哚啉。
本发明其他具体的免疫调节化合物属于一类取代的2-(2，6-二氧基哌啶-3-基)酞酰亚胺和取代的2-(2，6-二氧基哌啶-3-基)-1-氧基异吲哚，例如美国专利号6,281,230、6,316,471、6,335,349和6,476,052，和国际专利申请号PCT/US97/13375(国际公开号WO 98/03502)中描述的那些，每个专利(申请)在此都引入本文作为参考。代表性的化合物如下式：
其中X和Y之一是C＝O，X和Y的另一个是C＝O或CH2；
(i)R1、R2、R3、R4中的每一个彼此各自独立，是卤素、1～4个碳原子的烷基或1～4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3、R4之一是-NHR5，R1、R2、R3、R4中剩余的是氢；
R5是氢或1～8个碳原子的烷基；
R6是氢、1～8个碳原子的烷基、苄基或卤素；
前提是如果X和Y是C＝O并且(i)R1、R2、R3、R4中的每一个是氟或(ii)R1、R2、R3、R4之一是氨基，则R6不是氢。
这类代表性的化合物如下式：
其中R1是氢或甲基。在单独的实施方案中，本发明包括使用这些化合物的对映异构纯的形式(例如光学纯(R)或(S)对映异构体)。
本发明的其他具体免疫调节化合物属于异吲哚-酰亚胺类，公开于美国专利申请公开号2003/0096841和2003/0045552以及国际专利申请号PCT/US01/50401(国际公开号WO 02/059106)中，每个专利(申请)在此引入本文作为参考。代表性的化合物如式II：
Figure A20048003555600201
和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其立体异构体的混合物，其中：
X和Y之一是C＝O，另一个是CH2或C＝O；
R1是H，(C1-C8)烷基，(C3-C7)环烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，苄基，芳基，(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基，(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基，C(O)R3，C(S)R3，C(O)OR4，(C1-C8)烷基-N(R6)2，(C1-C8)烷基-OR5，(C1-C8)烷基-C(O)OR5，C(O)NHR3，C(S)NHR3，C(O)NR3R3’，C(S)NR3R3’或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；
R2是H，F，苄基，(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基，或(C2-C8)炔基；
R3和R3’独立地是(C1-C8)烷基，(C3-C7)环烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，苄基，芳基，(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基，(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基，(C0-C8)烷基-N(R6)2，(C1-C8)烷基-OR5，(C1-C8)烷基-C(O)OR5，(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5；
R4是(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，(C1-C4)烷基-OR5，苄基，芳基，(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基，或(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基；
R5是(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，苄基，芳基，或(C2-C5)杂芳基；
R6每次出现独立地是H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，苄基，芳基，(C2-C5)杂芳基，或(C0-C8)烷基-C(O)O-R5，或R6基团可连接形成杂环烷基；
n是0或1；和
*代表手性碳中心。
在式II的具体化合物中，当n是0时，R1是(C3-C7)环烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，苄基，芳基，(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基，(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基，C(O)R3，C(O)OR4，(C1-C8)烷基-N(R6)2，(C1-C8)烷基-OR5，(C1-C8)烷基-C(O)OR5，C(S)NHR3，或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；
R2是H或(C1-C8)烷基；和
R3是(C1-C8)烷基，(C3-C7)环烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，苄基，芳基，(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基，(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基，(C5-C8)烷基-N(R6)2；(C0-C8)烷基-NH-C(O)O-R5；(C1-C8)烷基-OR5，(C1-C8)烷基-C(O)OR5，(C1-C8)烷基-O(CO)R5，或C(O)OR5；并且其他变量具有相同的定义。
在式II的其他具体化合物中，R2是H或(C1-C4)烷基。
在式II的其他具体化合物中，R1是(C1-C8)烷基或苄基。
在式II的其他具体化合物中，R1是H，(C1-C8)烷基，苄基，CH2OCH3，CH2CH2OCH3，或
Figure A20048003555600211
在式II化合物另一个实施方案中，R1是
其中Q是O或S，并且R7每次出现独立地是H，(C1-C8)烷基，(C3-C7)环烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，苄基，芳基，卤素，(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基，(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基，(C0-C8)烷基-N(R6)2，(C1-C8)烷基-OR5，(C1-C8)烷基-C(O)OR5，(C1-C8)烷基-O(CO)OR5或C(O)OR5，或相邻出现的R7一起形成双环烷基或芳环。
在式II的其他具体化合物中，R1是C(O)R3。
在式II的其他具体化合物中，R3是(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基，(C1-C8)烷基，芳基，或(C0-C4)烷基-OR5。
在式II的其他具体化合物中，杂芳基是吡啶基，呋喃基，或噻吩基。
在式II的其他具体化合物中，R1是C(O)OR4。
在式II的其他具体化合物中，C(O)NHC(O)的H可用(C1-C4)烷基，芳基，或苄基代替。
此类别中的化合物的其他例子包括但不限于：[2-(2，6-二氧基-哌啶-3-基)-1，3-二氧基-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基)-酰胺；(2-(2，6-二氧基-哌啶-3-基)-1，3-二氧基-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯；4-(氨基甲基)-2-(2，6-二氧基(3-哌啶基)-异吲哚啉-1，3-二酮；N-(2-(2，6-二氧基-哌啶-3-基)-1，3-二氧基-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基)-乙酰胺，N-{2-(2，6-二氧基(3-哌啶基)-1，3-二氧基异吲哚啉-4-基)甲基}环丙基-羧酰胺；2-氯-N-{(2-(2，6-二氧基(3-哌啶基)-1，3-二氧基异吲哚啉-4-基)甲基}乙酰胺；N-(2-(2，6-二氧基(3-哌啶基)-1，3-二氧基异吲哚啉-4-基)-3-吡啶基羧酰胺；3-{1-氧基-4-(苄基氨基)异吲哚啉-2-基}哌啶-2，6-二酮；2-(2，6-二氧基(3-哌啶基))-4-(苄基氨基)异吲哚啉-1，3-二酮；N-{(2-(2，6-二氧基(3-哌啶基))-1，3-二氧基异吲哚啉-4-基)甲基}丙酰胺；N-{(2-(2，6-二氧基(3-哌啶基)-1，3-二氧基异吲哚啉-4-基)甲基}-3-吡啶基羧酰胺；N-{(2-(2，6-二氧基(3-哌啶基))-1，3-二氧基异吲哚啉-4-基)甲基}庚酰胺；N-{(2-(2，6-二氧基(3-哌啶基))-1，3-二氧基异吲哚啉-4-基)甲基}-2-呋喃羧酰胺；{N-(2-(2，6-二氧基(3-哌啶基))-1，3-二氧基异吲哚啉-4-基)氨基甲酰基}甲基乙酸酯；N-(2-(2，6-二氧基(3-哌啶基)-1，3-二氧基异吲哚啉-4-基)戊酰胺；N-(2-(2，6-二氧基(3-哌啶基)-1，3-二氧基异吲哚啉-4-基)-2-噻吩基羧酰胺；N-{[2-(2，6-二氧基(3-哌啶基))-1，3-二氧基异吲哚啉-4-基]甲基}(丁基氨基)羧酰胺；N-{[2-(2，6-二氧基(3-哌啶基))-1，3-二氧基异吲哚啉-4-基]甲基}(辛基氨基)羧酰胺；以及N-{[2-(2，6-二氧基(3-哌啶基))-1，3-二氧基异吲哚啉-4-基]甲基}(苄基基氨基)羧酰胺。
本发明的其他具体免疫调节化合物属于异吲哚-酰亚胺类，公开于美国专利申请号2002/0045643，国际公开号WO 98/54170，和美国专利号6,395,754中，每个专利(申请)在此都引入本文作为参考。代表性的化合物
如式III：
Figure A20048003555600231
和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其立体异构体的混合物，其中：
X和Y之一是C＝O，另一个是C＝O或CH2；
R是H或CH2OCOR’；
(i)R1、R2、R3、R4中的每一个彼此各自独立地是卤素、1～4个碳原子的烷基或1～4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3、R4之一是硝基或-NHR5，R1、R2、R3、R4中剩余的是氢；
R5是氢或1～8个碳原子的烷基；
R6是氢、1～8个碳原子的烷基、苯并，氯或氟；
R’是R7-CHR10-N(R8R9)；
R7是间-亚苯基或对-亚苯基或-(CnH2n)-，其中n值是0～4；
R8和R9中的每一个彼此独立地是氢或1～8个碳原子的烷基，或R8和R9连接在一起是四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基，或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-，-S-，或-NH-；
R10是氢，1～8个碳原子的烷基，或苯基；和
*代表手性碳中心。
其他代表性的化合物如下式：
Figure A20048003555600241
其中：
X和Y之一是C＝O，X和Y中的另一个是C＝O或CH2；
(i)R1、R2、R3、R4中的每一个彼此各自独立地是卤素，1～4个碳原子的烷基，或1～4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3、R4之一是-NHR5，R1、R2、R3、R4中剩余的是氢；
R5是氢或1～8个碳原子的烷基；
R6是氢、1～8个碳原子的烷基、苯并，氯或氟；
R7是间-亚苯基或对-亚苯基或-(CnH2n)-，其中n值是0～4；
R8和R9中的每一个彼此独立地是氢或1～8个碳原子的烷基，或R8和R9连接在一起是四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基，或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-，-S-，或-NH-；和
R10是氢，1～8个碳原子的烷基，或苯基。
其他代表性的化合物具有式：
Figure A20048003555600251
其中：
X和Y之一是C＝O，X和Y中的另一个是C＝O或CH2；
R1、R2、R3、R4中的每一个彼此各自独立地是卤素，1～4个碳原子的烷基，或1～4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3、R4之一是硝基或被保护的氨基，R1、R2、R3、R4中剩余的是氢；和
R6是氢、1～8个碳原子的烷基、苯并，氯或氟。
其他代表性的化合物具有式：
Figure A20048003555600252
其中：
X和Y之一是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2；
(i)R1、R2、R3、R4中的每一个彼此各自独立地是卤素、1～4个碳原子的烷基或1～4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3、R4之一是-NHR5，R1、R2、R3、R4中剩余的是氢；
R5是氢或1～8个碳原子的烷基，或CO-R7-CH(R10)NR8R9，其中R7，R8，R9，以及R10各自如上文所定义；和
R6是1～8个碳原子的烷基、苯并，氯或氟。
该化合物具体实例如下式：
Figure A20048003555600261
其中：
X和Y之一是C＝O，X和Y中的另一个是C＝O或CH2；
R6是氢、1～8个碳原子的烷基、苯并，氯或氟；
R7是间-亚苯基或对-亚苯基或-(CnH2n)-，其中n值是0～4；
R8和R9中的每一个彼此独立地是氢或1～8个碳原子的烷基，或R8和R9连接在一起是四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基，或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-，-S-，或-NH-；和
R10是氢，1～8个碳原子的烷基，或苯基。
本发明最优选的免疫调节化合物是4-(氨基)-2-(2，6-二氧基(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮和3-(4-氨基-1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。该化合物可通过标准的合成方法获得(例如参见美国专利号5,635,517，该专利在此引入本文作为参考)。该化合物可从CelgeneCorporation，Warren，NJ.得到。4-(氨基)-2-(2，6-二氧基(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮具有如下的化学结构：
化合物3-(4-氨基-1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮具有如下的化学结构：
Figure A20048003555600272
在另一个实施方案，本发明具体的免疫调节化合物包括3-(4-氨基-1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的多晶型形式，例如公开在2003年9月4日提交的美国临时申请号60/499,723中的形式A，B，C，D，E，F，G和H，在此引入该专利申请作用参考。例如，3-(4-氨基-1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式A是非溶剂化的结晶物，其可以从非水性溶剂体系中得到。形式A的X-射线粉末衍射图在约8、14.5、16、17.5、20.5、24和26度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约270℃。
3-(4-氨基-1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式B是半水合结晶物，其可以从各种溶剂体系中得到，包括但不限于己烷、甲苯和水。形式B的X-射线粉末衍射图在约16、18、22和27度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约268℃。
3-(4-氨基-1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式C是半溶剂化结晶物，其可以从溶剂例如但不限于丙酮中得到。形式的其X-射线粉末衍射图在约15.5和25度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约269℃。
3-(4-氨基-1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式D是结晶的溶剂化多晶型物，其从乙腈和水的混合物中制备。形式D的X-射线粉末衍射图在约27和28度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约270℃。
3-(4-氨基-1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式E是二水合的结晶物，其可通过使3-(4-氨基-1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮在水中形成浆料，并在约9∶1的丙酮∶水的溶剂体系中缓慢蒸发3-(4-氨基-1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮来获得。形式E其X-射线粉末衍射图在约20、24.5和29度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约269℃。
3-(4-氨基-1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式F是非溶剂化的结晶物，其可通过使形式E脱水得到。形式F的X-射线粉末衍射图在约19、19.5和25度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约269℃。
3-(4-氨基-1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式G是非溶剂化的结晶物，其可以从形式B和E在溶剂例如但不限于四氢呋喃(THF)中的浆料中得到。形式G的X-射线粉末衍射图在约21、23和24.5度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约267℃。
3-(4-氨基-1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式H是部分水合的结晶物，其可通过使形式E暴露在0％相对湿度中得到。形式H的X-射线粉末衍射图在约15、26和31度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约269℃。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于：1-氧基-2-(2，6-二氧基-3-氟代哌啶-3-基)异吲哚啉和1，3-二氧基-2-(2，6-二氧-3-氟代哌啶-3-基)异吲哚啉，如在美国专利号5,874,448和5,955,476中描述的那些，每个专利在此引入本文作为参考。代表性的化合物如下式：
Figure A20048003555600291
其中Y是氧或H2，和
R1、R2、R3、R4中的每一个彼此各自独立地是氢、卤素、1～4个碳原子的烷基，1～4个碳原子的烷氧基，或氨基。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于：四取代的2-(2，6-二氧基哌啶-3-基)-1-氧基异吲哚啉，其描述于美国专利号5,798,368中，该专利在此引入本文作为参考。代表性的化合物如下式：
其中R1、R2、R3、R4中的每一个彼此各自独立地是卤素、1～4个碳原子的烷基或1～4个碳原子的烷氧基。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于1-氧基和1，3-二氧基-2-(2，6-二氧基哌啶-3-基)异吲哚啉，其公开于美国专利号6,403,613中，该专利在此引入本文作为参考。代表性的化合物如下式：
Figure A20048003555600302
其中：
Y是氧或H2，
R1和R2中第一个是卤素、烷基、烷氧基、烷氨基、二烷氨基、氰基或氨基甲酰基，R1和R2中的第二个独立于第一个，是氢、卤素、烷基、烷氧基、烷氨基、二烷氨基、氰基或氨基甲酰基，和
R3是氢、烷基或苄基。
本发明化合物的具体实例如下式：
Figure A20048003555600311
其中R1和R2中的第一个是卤素、1～4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、二烷氨基，其中每个烷基具有1～4个碳原子、氰基或氨基甲酰基，
R1和R2的第二个独立于第一个，是氢，卤素，1～4个碳原子的烷基，1～4个碳原子的烷氧基，烷氨基，其中烷基具有1～4个碳原子，二烷氨基，其中每个烷基具有1～4个碳原子，氰基或氨基甲酰基，和
R3是氢、1～4个碳原子的烷基或苄基。其它代表性的化合物如下式：
R1和R2中的第一个是卤素、1～4个碳原子的烷基，1～4个碳原子的烷氧基，二烷氨基，其中每个烷基具有1～4个碳原子，氰基，或氨基甲酰基，
R1和R2的第二个独立于第一个，是氢，卤素，1～4个碳原子的烷基，1～4个碳原子的烷氧基，烷氨基，其中烷基具有1～4个碳原子，二烷氨基，其中每个烷基具有1～4个碳原子，氰基，或氨基甲酰基，和
R3是氢，1～4个碳原子烷基，或苄基。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于在吲哚啉环4-位或5-位取代的1-氧基和1，3-二氧基异吲哚啉，其描述于美国专利号6,380,329中，该专利在此引入本文作为参考。代表性的化合物如下式：
其中标号为C*的碳原子构成手性中心(当n不是0并且R1和R2不相同时)；X1和X2之一是氨基、硝基、1～6个碳原子的烷基或NH-Z，X1或X2的另一个是氢；R1和R2中的每一个彼此独立地是羟基或NH-Z；R3是氢、1～6个碳原子的烷基、卤素或卤代烷基；Z是氢、芳基、1～6个碳原子的烷基、甲酰基或1～6个碳原子的酰基；并且n的值为0、1或2；条件是如果X1是氨基，并且n为1或2，那么R1和R2都不是羟基；以及其盐。其它代表性的化合物如下式：
Figure A20048003555600322
其中当n不是0并且R1不同于R2时，标号为C*的碳原子构成手性中心；X1和X2之一是氨基、硝基、1～6个碳原子的烷基或NH-Z，X1或X2的另一个是氢；R1和R2彼此独立地是羟基或NH-Z；R3是1～6个碳原子的烷基、卤素或氢；Z是氢、芳基、或1～6个碳原子的烷基或酰基；并且n的值为0、1或2。
其它代表性的化合物如下式：
Figure A20048003555600331
其中当n不是0并且R1和R2不相同时，标号为C*的碳原子构成手性中心；X1和X2之一是氨基、硝基、1～6个碳原子的烷基或NH-Z，X1或X2的另一个是氢；R1和R2中的每一个彼此独立地是羟基或NH-Z；R3是1～6个碳原子的烷基、卤素或氢；Z是氢、芳基或1～6个碳原子的烷基或酰基；并且n的值为0、1或2；以及其盐。该化合物的具体例子如下式：
其中X1和X2之一是硝基或NH-Z，X1或X2的另一个是氢；
R1和R2彼此独立地是羟基或NH-Z；
R3是1～6个碳原子的烷基、卤素或氢；
Z是氢、苯基、1～6个碳原子的酰基或1～6个碳原子的烷基；并且
n的值为0、1或2；
条件是如果X1和X2是硝基，并且n为1或2，那么R1和R2都不是羟基；和
如果-COR1和-(CH2)nCOR2是不同的，那么标号为C*的碳原子构成手性中心。其它代表性的化合物如下式：
其中X1和X2之一是1～6个碳原子的烷基；
R1和R2彼此独立地是羟基或NH-Z；
R3是1～6个碳原子的烷基、卤素或氢；
Z是氢、苯基、1～6个碳原子的酰基、或1～6个碳原子的烷基；和
n的值为0、1或2；和
如果-COR1和-(CH2)nCOR2是不同的，那么标号为C*的碳原子构成手性中心。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于：在2-位用2，6-二氧基-3-羟基哌啶-5-基取代的异吲哚啉-1-酮和异吲哚啉-1，3-二酮，其描述于美国专利号6,458,810种，该专利在此引入本文作为参考。代表性的化合物如下式：
Figure A20048003555600342
其中：
标号为C*的碳原子构成手性中心；
X是-C(O)-或-CH2-；
R1是1～8个碳原子的烷基或-NHR3；
R2是氢，1～8个碳原子的烷基，或卤素；
和
R3是氢，
未取代的1～8个碳原子的烷基或用1～8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基、或1～4个碳原子的烷氨基取代的1～8个碳原子的烷基，
3～18个碳原子的环烷基，
末取代的苯基或用1～8个碳原子的烷基、1～8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基、或1～4个碳原子的烷氨基取代的苯基，
未取代苄基的或用1～8个碳原子的烷基、1～8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基、或1～4个碳原子的烷氨基、或-COR4取代的苄基，其中
R4是氢，
未取代的1～8个碳原子的烷基或用1～8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基、或1～4个碳原子的烷氨基取代的1～8个碳原子的烷基，
3～18个碳原子的环烷基，
未取代的苯基或用1～8个碳原子的烷基，1～8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基、或1～4个碳原子的烷氨基取代的苯基，
未取代的苄基或用1～8个碳原子的烷基，1～8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基、或1～4个碳原子的烷氨基取代的苄基。
本发明的化合物可以从商业途径购得，也可以根据本文公开的专利或专利出版物中所描述的方法制备得到。此外，可不对称合成或使用已知的拆分剂或手性柱以及其他标准的合成有机化学技术来拆分光学纯的化合物。
除非另外指明，本文使用的术语“药学上可接受的盐”包括这个术语所涉及的化合物的无毒酸和碱加成盐。可接受的无毒酸加成盐包括那些来源于本领域已知的有机酸和无机酸或碱的盐，包括如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸，酒石酸，乳酸，琥珀酸，柠檬酸，苹果酸，马来酸，山梨酸，乌头酸，水杨酸，邻苯二甲酸，栓塞酸(embolic acid)，庚酸等。
本质上是酸性的化合物能够和各种的药学上可接受的碱形成盐。可用于制备药学上可接受的这种酸性化合物的碱加成盐的碱是形成无毒碱加成盐的那些碱，也就是形成含有药理学上可接受的阳离子的盐的碱，这些盐例如但不限于碱金属或碱土金属盐，尤其是钙、镁、钠、钾盐。适宜的有机碱包括但不限于N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因。
除非另有说明，本文使用的术语“前药”指的是化合物的衍生物，其可以在生物学条件(体外或体内)下水解、氧化或发生其它反应而提供该化合物。前药的实例包括但不限于含有可生物水解部分如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物的本发明的免疫调节化合物的衍生物。前药的其它实例包括含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的本发明的免疫调节化合物的衍生物。前药一般可以用公知的方法来进行击备，例如在Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolff ed.，5th ed.1995)和Design of Prodrugs(H.Bundgaafd ed.，Elselvier，New York 1985)中描述的方法。
除非另有说明，本文使用的术语“可生物水解的酰胺”、“可生物水解的酯”、“可生物水解的氨基甲酸酯”、“可生物水解的碳酸酯”、“可生物水解的酰脲”和“可生物水解的磷酸酯”是指具有以下性质的化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯：1)不干扰该化合物的生物活性，但是在体内可赋予该化合物有利属性，例如吸收、作用持续时间或作用开始；或2)没有生物活性，但是在体内转化成生物活性化合物。可生物水解的酯的实例包括但不限于低级烷基酯、低级酰氧基烷基酯(例如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、氨基羰氧基甲基、新戊酰氧基甲基和新戊酰氧基乙基酯)，内酯基酯(例如酞基和硫代酞基酯)、低级烷氧基酰氧基烷基酯(例如甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基乙基和异丙氧基羰氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、胆碱酯和酰基氨基烷基酯(例如乙酰氨基甲基酯)。可生物水解的酰胺的实例包括但不限于低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷氨基烷基羰基酰胺。可生物水解的氨基甲酸酯的实例包括但不限于低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟烷基胺、杂环和杂芳族胺以及聚醚胺。
本发明的各种免疫调节化合物含有一个或多个手性中心，可以以对映异构体的外消旋混合物或非对映体混合物形式存在。本发明包括使用这种化合物的立体异构体纯的形式以及使用那些形式的混合物。例如，可以在本发明的方法和组合物中使用含有等量或不等量的本发明特定免疫调节化合物的对映异构体的混合物。可以不对称合成或使用标准技术例如手性柱或手性拆分剂拆分这些异构体。例如参见：Jacques，J.等人，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L.，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.，Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions，268页(E.L.Eliel编辑，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN，1972)。
除非另外指明，本文使用的术语“立体异构体纯的”指含有化合物的一种立体异构体并且基本上不含有该化合物的其他立体异构体的组合物。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物基本上不合有该化合物的相反对映异构体。具有两个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物基本上不含该化合物的其他非对映异构体。典型的立体异构体纯的化合物包括大于约80％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约20％重量的该化合物的其它立体异构体；更优选包括大于约90％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约10％重量的该化合物的其它立体异构体；更优选包括大于约95％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约5％重量的该化合物的其他立体异构体；最优选包括大于约97％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约3％重量的该化合物的其他立体异构体。除非另有指明，本文使用的术语“立体异构体富集的”是指包括大于约60％重量的化合物的一种立体异构体的组合物，优选包括大于约70％重量，更优选大于约80％重量的化合物的一种立体异构体。除非另有指明，本文使用的术语“对映体纯的”是指具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物。相似地，术语“对映体富集的”是指具有一个手性中心的化合物立体异构体富集的组合物。
应当注意，如果在所述结构与所给出的该结构的名称之间有差异，则所述的结构应该具有更高的权重。此外，如果没有用例如粗线或虚线指出结构或结构部分的立体化学，则应当理解为该结构或结构部分包括其所有立体异构体。
4.2第二活性试剂
第二活性试剂可以与免疫调节化合物一起用于本发明的方法和组合物中。在优选的实施方案中，所述第二活性试剂能够抑制或缓减黄斑损伤病症，提供抗血管生成或抗炎症作用，或确保患者舒适。
第二活性试剂的实例包括但不限于甾族化合物、光敏剂、整联蛋白、抗氧化剂、干扰素、黄嘌呤衍生物、生长激素、神经营养因子、新血管形成调节剂、抗-VEGF抗体、前列腺素、抗生素，植物性雌激素、抗炎性化合物、抗血管生成化合物、已知用于抑制或缓减黄斑变性症状的其他治疗试剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、前药和药物活性代谢物。在某些实施方案中，第二活性试剂是维替泊芬、purlytin、血管稳定类固醇、rhuFab、干扰素-2α或己酮可可碱。
光敏剂的实例包括但不限于维替泊芬、初卟啉锡(tin etiopurpurin)和莫特沙芬镥。维替泊芬可用于治疗湿性黄斑变性。Cour，M.等人，DrugsAging 19：101-133(2002)。维替泊芬是可以通过注射给药的血管阻断性光反应性染料。
黄嘌呤衍生物的实例包括但不限于己酮可可碱。
抗-VEGF抗体的实例包括但不限于rhuFab。
甾族化合物的实例包括但不限于9-氟-11，21-二羟基-16，17-1-甲基次乙基二(氧基)孕-1，4-二烯-3，20-二酮。
前列腺素F2a衍生物的实例包括但不限于拉坦前列素(参见美国专利号6,225,348，其全文在此引入本文作为参考)。
抗生素的实例包括但不限于四环素及其衍生物、利福霉素及其衍生物、大环内酯类药物和甲硝唑(参见美国专利号6,218,369和6,015,803，其全文在此引入本文作为参考)。
植物性雌激素的实例包括但不限于染料木素、染料木甙、6’-O-Mal染料木甙、6’-O-Ac染料木甙、大豆黄素、大豆苷、6’-O-Mal大豆苷、6’-O-Ac大豆苷、黄豆黄素、黄豆苷、6’-O-Mal黄豆苷、鹰嘴豆素A、芒柄花黄素及其混合物(参见美国专利号6,001,368，其全文在此引入本文作为参考)。
抗炎剂的实例包括但不限于曲安奈德(triamcinolone acetomide)和地塞米松(参见美国专利号5,770,589，其全文在此引入本文作为参考)。
抗血管生成化合物的实例包括但不限于沙利度胺和选择性细胞因子抑制药物(SelCIDsTM，Celgene Corp，N.J.)。
干扰素的实例包括但不限于干扰素-2α。
在另一个实施方案中，第二活性试剂是谷胱甘肽(参见美国专利号5,632,984，其全文在此引入本文作为参考)。
生长激素的实例包括但不限于碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和转化生长因子b(TGF-b)。
神经营养因子的实例包括但不限于源自脑的神经营养因子(BDNF)。
新血管形成调节剂的实例包括但不限于2型纤溶酶原活化因子(PAI-2)。
可用于治疗黄斑变性的其它药物包括但不限于EYE101(EyetechPharmaceuticals)、LY333531(Eli Lilly)，Miravant和RETISERT植入物(Bausch & Lomb)。
4.3治疗和预防方法
本发明包括预防、治疗和/或控制各种类型黄斑变性的方法。
除非另有指明，本文使用的术语“预防黄斑变性”、“治疗黄斑变性”和“控制黄斑变性”包括但不限于抑制或减轻与黄斑变性有关的一种或多种症状的严重性。与黄斑变性有关的症状包括但不限于基底中玻璃疣圆形的带白色浅黄色斑点、黄斑下盘状疤痕组织、脉络膜新生血管、视网膜色素上皮细胞脱离、视网膜色素上皮细胞萎缩、来源于脉络膜(就位于视网膜下方的富含血管的组织层)的异常血管、视力模糊或视觉区扭曲、中枢盲点、色素异常、布鲁赫膜内部的细小颗粒状物质的连续层以及布鲁赫膜变厚和其渗透性降低。
除非另有指明，本文使用的术语“治疗黄斑变性”是指在黄斑变性症状发作后施用本发明的化合物或其它活性试剂，而“预防”是指在症状发作前给药，特别是对有黄斑变性危险的患者给药。有黄斑变性危险的患者的实例包括但不限于年龄在60岁以上的老年人，以及患有疾病例如但不限于糖尿病和麻风病(例如ENL)的患者。具有黄斑变性家族史的患者也是预防方案的优选候选者。除非另有指明，本文使用的术语“控制黄斑变性”包括预防已经患有黄斑变性的患者中黄斑变性的复发，和/或延长已经患黄斑变性的患者保持在缓解状态的时间。
本发明包括治疗、预防和控制患有各阶段和各特定类型的疾病的患者的黄斑变性以及相关综合症的方法，所说的疾病包括但不限于湿性黄斑变性、干性黄斑变性、年龄相关性黄斑病(ARM)、脉络膜新生血管(CNVM)、视网膜色素上皮细胞脱离(PED)和视网膜色素上皮细胞(RPE)萎缩。本发明还包括对之前已经进行过黄斑变性治疗但是对标准药物治疗和基于非药物的黄斑变性治疗没有响应的患者，以及之前没有进行过黄斑变性治疗的患者进行治疗的方法。因为患有黄斑变性的患者可能具有不同的临床表现和不同的临床结果，所以根据他/她的预后，给予患者的治疗可以不同。普通临床医师将能在不进行过度实验的情况下容易地确定可有效治疗各患者的特定第二试剂和治疗方法。
本发明的方法包括给患有或可能患有黄斑变性的患者施用一种或多种免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
在本发明的一个实施方案中，免疫调节化合物通过口服给药，以单次的或分开的日剂量给药，该日剂量为约0.10到约150mg/天。在一个具体的实施方案中，4-(氨基)-2-(2，6-二氧基(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮以每天约0.1到约1mg的量给药，或者以每两天约0.1到约5mg的量给药。在优选实施方案中，将3-(4-氨基-1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮以每天约1到约25mg的量给药，或者以每两天约10到约50mg的量给药。治疗持续约2到约20周，约4到约16周，约8到约12周，直至实现所需疗效或者长期保持所需疗效。
4.3.1与第二活性试剂联合治疗
本发明的特定方法包括联合施用免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和第二活性试剂或活性组分。本文公开了免疫调节化合物的实例(参见例如4.1节)；本文也公开了第二活性试剂的实例(参见例如4.2节)。
免疫调节化合物与任选的第二活性试剂的给药可以通过相同或不同的给药途径同时进行或相继进行。用于特定活性试剂的特定给药途径的适宜性将取决于活性试剂本身(例如其是否可以口服给药而在进入到血液之前不分解)和被治疗的疾病。免疫调节化合物的一种优选给药途径是口服或眼用。本发明的第二活性试剂的优选给药途径对于本领域技术人员而言是已知的，参见例如，Physicians’Desk Reference 594-597(第56版，2002)。
在一个实施方案中，第二种活性试剂是通过口服、静脉内、肌内内、皮下、粘膜、局部或透皮途径给药，每天以约0.1mg到约2,500mg，约1mg到约2,000mg，约10mg到约1,500mg，约50mg到约1,000mg，约100mg到约750mg，或约250mg到约500mg的量给药一次或两次。
在另一个实施方案中，第二活性试剂是每周、每月、每两个月或每年给药。其他活性试剂的具体剂量可取决于所用的具体活性试剂、所治疗或预防的黄斑变性类型、黄斑变性的严重性和阶段以及对患者联合施用的免疫调节化合物和任何任选的其它活性试剂的量。在特定的实施方案中，第二活性试剂是甾族化合物、光敏剂、整联蛋白、抗氧化剂、干扰素、黄嘌呤衍生物、生长激素、神经营养因子、新血管形成调节剂、抗-VEGF抗体、前列腺素、抗生素、植物性雌激素、抗炎性化合物或抗血管生成化合物或其组合。
4.3.2施用手术干预
本发明包括治疗、预防和/或控制黄斑变性的方法，所述方法包括：结合手术干预(例如在手术干预之前、期间或之后)，给有此需要的患者施用免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。手术干预的实例包括但不限于光或激光治疗、放疗、视网膜色素上皮细胞移植和中央窝易位。
免疫调节化合物与手术干预的联合使用提供了独特治疗方案，其可在某些患者中产生出乎意料的效果。不受理论的限制，相信所述免疫调节化合物在与手术干预同时施用时可提供叠加或协同效果。
在一个具体的实施方案中，本发明包括治疗、预防和/或控制黄斑变性的方法，所述方法包括给有此需要的患者联合施用有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和或光激光治疗。光或激光治疗的实例包括但不限于激光光凝术疗法或光动力学疗法。
免疫调节化合物给药可以与手术干预同时或相继进行。在一个实施方案中，免疫调节化合物在光或激光治疗之前施用。在另一个实施方案中，免疫调节化合物在光或激光治疗之后施用。在一个实施方案中，免疫调节化合物在光或激光治疗期间施用。可以在激光手术之前至少4周；之前2周；之前1周；或正好在激光手术之前，或者在手术时或在刚进行手术后，施用本发明的免疫调节化合物进行总共约12-16周的治疗。
4.3.3周期性治疗
在某些实施方案中，本发明的预防或治疗试剂对患者周期性给药。周期性治疗包括施用一段时间的第一治疗试剂，然后施用一段时间的该治疗试剂和/或第二治疗试剂，并重复该顺序给药。周期性治疗可降低对一种或多种治疗试剂形成耐药性，避免或减轻一种治疗的副作用，和/或适于对患者肠胃外给药的液体剂型；和可以重新配制以提供适于肠胃外给药给患者的液体剂型的无菌固体(例如结晶形或无定形固体)。
本发明的剂型的组成、形状和类型一般根据其应用而变化。例如，与用于相同疾病的慢性治疗的剂型相比，用于疾病急性治疗的剂型可含有更多量的一种或多种活性试剂。类似地，与用于治疗相同疾病的口服剂型相比，肠胃外剂型可含有更少量的一种或多种活性试剂。本发明的特定剂型从一种改变为另一种的这些和其它方法对于本领域技术人员来说是显而易见的。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的药物组合物和剂型包含一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是药物学领域公知的，本文提供了合适的赋形剂的非限制性实例。具体赋形剂是否适于掺入药物组合物或剂型，这取决于本领域众所周知的多种因素，包括但不限于剂型给予患者的途径。例如，口服剂型如片剂可含有不适于肠胃外剂型的赋形剂。具体赋形剂的适合性还可以取决于剂型中的特定活性试剂。例如，当暴露于水时，某些赋形剂例如乳糖可能会加速某些活性试剂的降解。含有伯胺或仲胺的活性试剂特别容易发生这种加速降解。因此，本发明包括含有很少(如果有的话)乳糖和其它单糖或二糖的药物组合物和剂型。本文所用术语“不含乳糖”是指所存在的乳糖(如果有的话)的量不足以显著增加活性试剂的降解速度。
本发明的不含乳糖的组合物可包含本领域公知的和列在例如U.S.Pharmacopeia(USP)25-NF20(2002)中的赋形剂。不含乳糖的组合物一般包含活性试剂、粘合剂/填充剂以及药物学可相容并且药物学可接受量的润滑剂。优选的不含乳糖的剂型包含活性试剂、微晶纤维素、预凝胶化提高治疗的效力。
在具体实施方案中，预防或治疗试剂以约6个月的周期给药，每天给药约1或2次。一个周期可包括施用治疗或预防试剂和至少1至3周的停药期。施用周期的数目可以为约1到约12个周期，约2到约10个周期，或约2到约8个周期。
4.4药物组合物和单一单位剂型
药物组合物可用于制备单独的、单一单位剂型。本发明的药物组合物和剂型包含免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。本发明的药物组合物和剂型还可以包含一种或多种赋形剂。
本发明的药物组合物和剂型还可以包含一种或多种其它活性试剂。因此，本发明的药物组合物和剂型包含本文所公开的活性试剂(例如免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药和第二活性试剂)。本文公开了任选的其它活性试剂(参见例如4.2节)。
本发明的单一单位剂型适于通过口服、粘膜(例如鼻、舌下、阴道、颊或直肠)、或肠胃外(例如皮下、静脉内、弹丸注射、肌内内或动脉内)、局部(例如滴眼剂)、经眼、透皮或经皮向患者给药。剂型的实例包括但不限于：片剂；胶囊形片剂；胶囊，例如软的弹性明胶胶囊；扁囊剂；锭剂；糖锭；分散剂；栓剂；粉剂；气雾剂(例如鼻喷雾剂或吸入剂)；滴眼剂；凝胶剂；适于对患者口服或经粘膜给药的液体剂型，包括悬浮液(例如水或非水液体悬浮液、水包油乳剂或油包水液体乳剂)、溶液和酏剂；淀粉和硬脂酸镁。
本发明还包括含有活性试剂的无水药物组合物和剂型，因为水可能会促进某些化合物的降解。例如，为了测定制剂随时间变化的性质，如保存期或稳定性，加入水(例如5％)作为一种模拟长期储存的方式在制药领域是被广泛接受的。参见例如Jens T.Carstensen，Drug Stability：Principles & Practice，2d.Ed.，Marcel Dekker，NY，NY，1995，pp.379-80。实际上，水和热会加速某些化合物的降解。因此，水对制剂的影响非常明显，因为水气和/或湿气在制剂的生产、处理、包装、储存、运输和使用期间经常遇到。
本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水或低水分含量的试剂在低水分或低湿度条件下制得。如果预计在生产、包装和/或储存期间会与水分和/或湿气发生实质性接触，那么包含乳糖和至少一种含有伯胺或仲胺的活性试剂的药物组合物和剂型优选是无水的。
无水药物组合物应当在保持其无水性质的情况下制备和储存。因此，优选使用已知能防止它们暴露于水分的材料来包装无水组合物，这样它们可包含在合适的规定药盒中。合适的包装的实例包括但不限于气密密封箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、薄膜包装和条带包装。
本发明还包括这样的药物组合物和剂型，其含有能降低活性试剂降解速度的一种或多种化合物。这样的化合物在本文中称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲液。
如同赋形剂的量和类型一样，剂型中活性试剂的量和具体类型可随各种因素，例如但不限于其向患者的给药途径而改变。然而，本发明的典型剂型包含约0.10mg到约150mg的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。典型的剂型包含约0.1、1、2.5、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150或200mg免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。在具体实施方案中，优选的剂型包含约1、2.5、5、10、25或50mg 4-(氨基)-2-(2，6-二氧基(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮。在具体实施方案中，优选的剂型包含约1、2.5、5、10、25或50mg 3-(4-氨基-1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。典型的剂型包含约1mg到约2,500mg，约1mg到约2,000mg、约10mg到约1,500mg、约50mg到约1,000mg、约100mg到约750mg或约250mg到约500mg第二活性试剂。当然，该第二活性试剂的具体量将取决于所用的具体活性试剂、所治疗或控制的黄斑变性类型以及同时施用给患者的免疫调节化合物和任何任选的其它活性试剂的量。
4.4.1口服剂型
适于口服给药的本发明药物组合物可以作为分散剂型提供，例如但不限于片剂(例如咀嚼片)、胶囊形片剂、胶囊剂和液体(例如风味糖浆)。这样的剂型包含预定量的活性试剂，并且可以通过本领域技术人员公知的制药方法制得。参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的口服剂型是按照常规药物化合技术通过将活性试剂与至少一种赋形剂充分混合而制得的。根据给药所需的制剂形式，赋形剂可呈多种不同的形式。例如，适用于口服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括但不限于水、二醇、油、醇、风味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如粉剂、片剂、胶囊和胶囊形片剂)的赋形剂的实例包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
由于其易于给药，使用固体赋形剂的片剂和胶囊代表最有利的口服单位剂型。如果需要，可通过标准的水或非水化技术将片剂包衣。这种剂型可通过任何制药方法制得。药物组合物和剂型一般这样制得：将活性试剂与液体载体、良好分散的固体载体或二者均匀充分混合，然后如果需要的话将产物制成所需的形状。
例如，片剂可通过压缩或压模来制得。压缩片可通过在合适的机器中压缩自由流动形式，例如粉末或颗粒形式的活性试剂来制得，任选地与赋形剂混合。压模片可通过在合适的机器中压模粉末状化合物的混合物来制备，该粉末状化合物用惰性液体稀释剂润湿。
可用于本发明的口服剂型的赋形剂的实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其他淀粉，明胶，天然与合成树胶例如阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、其他藻酸盐，黄蓍胶粉末、瓜尔胶，纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预凝胶化淀粉、羟基丙基甲基纤维素(例如2208、2906、2910号)、微晶纤维素及其混合物。
微晶纤维素的适当形式包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105销售的材料(得自FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)及其混合物。一种具体的粘合剂是以AVICELRC-581销售的微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分含量的赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500LM。
适用于本发明药物组合物和剂型的填充剂的实例包括但不限于滑石粉、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、纤维素粉末、葡萄糖结合剂(dextrates)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预凝胶化淀粉及其混合物。本发明药物组合物中粘合剂或填充剂以占药物组合物或剂型重量的约50％到约99％的量存在。
在本发明组合物中使用崩解剂以提供在暴露于水环境时发生崩解的片剂。含有太多崩解剂的片剂在储存时可能会崩解，而含有太少崩解剂的片剂可能不会以所需速度崩解或者在所需条件下不崩解。因此，应当使用既不太多也不太少的决定性地改变活性试剂的释放的足量崩解剂以形成本发明的固体口服剂型。所用崩解剂的量随着制剂的类型而改变，并且易于由本领域技术人员来决定。典型的药物组合物包含约0.5％到约15％重量的崩解剂，优选约1％到约5％重量的崩解剂。
可用于本发明药的物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚克立林钾、羟乙酸淀粉钠、马铃薯或甘薯淀粉、其他淀粉、预凝胶化淀粉、粘土、其他藻酸盐、其他纤维素、树胶及其混合物。
可用于本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。其它的润滑剂包括例如syloid硅胶(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.of Baltimore，MD生产)、合成二氧化硅的凝固气雾胶(由Degussa Co.of Plano，TX销售)、CAB-O-SIL(CabotCo.of Boston，MA销售的烧结二氧化硅产品)及其混合物。如果完全使用，润滑剂通常以小于其所掺入的药物组合物或剂型重量的约1％的量使用。
本发明优选的固体口服剂型包含免疫调节化合物、无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶态无水二氧化硅和明胶。
4.4.2缓释剂型
本发明活性试剂可以通过控释装置或本领域技术人员公知的递送装置给药。实例包括但不限于在以下专利中描述的那些：美国专利号3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566，其分别引入本文作为参考。通过使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透性膜、等渗系统、多层包衣、微颗粒、脂质体、微球或其组合来产生不同比例的理想释放效果，这种剂型可用来缓释或控释一种或多种活性试剂。合适的控释制剂包括本文所述的那些，其是本领域技术人员公知的，且易于选择以与本发明的活性试剂一起使用。因此，本发明包括适于控释并适于口服给药的单一单位剂型，包括但不限于片剂、胶囊、凝胶胶囊和胶囊形片剂。
所有控释药物产品都具有以下共同目标：提高药物疗果以超过其非受释产品所达到的疗效。理想地，在医疗中使用最优设计的控释制剂的特征在于：采用最少药物，在最短的时间内治愈或控制病症。控释制剂的优点包括延长药物活性、降低给药频率和提高患者依从性。此外，控释制剂可用于影响作用开始的时间或其他特征，例如药物的血液水平，以及由此影响副作用(例如不利副作用)的发生率。
大部分控释制剂被设计成在开始时释放出能够立即产生所需治疗效果的药物(活性试剂)量，并且逐渐和连续释放其它药物量以在延长的时间内维持该水平的治疗或预防效果。为了在体内保持恒定的药物水平，该药物必须以一定的速率从剂型中释放，该速率将弥补代谢掉的和从体内排泄出的药物量。活性试剂的控释可通过各种条件来刺激，包括但不限于pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。
4.4.3肠胃外剂型
肠胃外剂型可通过各种途径，包括但不限于玻璃体内、皮下、静脉内(包括弹丸注射)、肌内内和动脉内途径来对患者给药。由于其给药一般绕过了患者对污染物的天然防御，所以肠胃外剂型优选是无菌的，或者能够在对患者给药之前灭菌。肠胃外剂型的实例包括但不限于注射溶液、可溶解或悬浮在药学上可接受的载体中以用于注射的干燥产品、注射悬浮液和乳剂。
可用于提供本发明的肠胃外剂型的合适的载体是本领域技术人员公知的。实例包括但不限于：注射用水USP；含水载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸化林格注射液；可与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
还可以将能够提高本文所公开的一种或多种活性试剂的溶解度的化合物掺入到本发明的肠胃外剂型中。例如，可使用环状糊精及其衍生物来提高免疫调节化合物及其衍生物的溶解度。参见例如美国专利号5,134,127，其引入本文作为参考。
4.4.4局部和经粘膜给药剂型
本发明的局部和经粘膜给药剂型包括但不限于滴眼剂、喷雾剂、气雾剂、溶液、乳剂、悬浮液或本领域技术人员已知的其它剂型。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980 & 1990)；和Introduction to Pharmaceutical DosageForms，第4版，Lea & Febiger，Philadelphia(1985)。适于治疗口腔内粘膜组织的剂型可以配制成漱口剂或口腔用凝胶剂。
可用于制备本发明的局部和经粘膜给药剂型的合适的赋形剂(例如载体和稀释剂)以及其他材料是制药领域技术人员公知的，且取决于给定药物组合物或剂型所施用到的具体组织。事实上，典型的赋形剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕桐酸异丙酯、矿物油及其混合物，以形成无毒且药学上可接受的溶液、乳剂或凝胶剂。如果需要的话，还可以将增湿剂或湿润剂加到药物组合物和剂型中。这种其它成分的实例是本领域公知的。参见例如Remington’sPharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980& 1990)。
还可以调节药物组合物或剂型的pH来提高一种或多种活性试剂的递送。类似地，可以调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力来提高递送。还可以将化合物例如硬脂酸酯加到药物组合物或剂型中以有利地改变一种或多种活性试剂的亲水性或亲脂性来提高递送。在这方面，硬脂酸酯可以用作制剂的脂质载体、乳化剂或表面活性试剂以及递送促进剂或渗透促进剂。还可以使用活性试剂的不同盐、水合物或溶剂化物来调节所得组合物的性质。
4.4.5药盒
本发明的活性试剂一般优选不在同一时间或通过相同的给药途径给药。因此，本发明包括药盒，在由医务人员使用时，该药盒可简化向患者给予适量的活性试剂的给药过程。
本发明的典型药盒包含由免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、前药或包合物组成的剂型。本发明的药盒还可以包含一种或多种其它活性试剂或其组合。本文公开了该其它活性试剂的实例(参见例如4.2节)。
本发明的药盒还可以包含用于施用所述活性试剂的装置。这种装置的实例包括但不限于注射器、滴液袋、贴片和吸入剂。本发明的药盒还可以包含用于检测或诊断黄斑变性的Amsler方格表。
本发明的药盒还可以包含能够用于施用一种或多种活性试剂的药学上可接受的载体。例如，如果活性试剂是固体形式，且必须配制成以进行肠胃外给药，那么该药盒可以包含含有适当载体的密封容器，该活性试剂可溶解在该载体中而形成适于肠胃外给药的不含颗粒的无菌溶液。药学上可接受的载体的实例包括但不限于：注射用水USP；含水载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸化林格注射液；可与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水化载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
5.实施例
以下实施例是为了进一步阐述本发明，而不是限制本发明的范围。
5.1体外药理学试验
免疫调节化合物的生物作用之一是减少TNF-α的合成。免疫调节化合物促进TNF-αmRNA的降解。TNF-α可在黄斑变性中有病理学作用。
在具体实施方案中，体外测定了3-(4-氨基-1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮、4-(氨基)-2-(2，6-二氧基-(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮或沙利度胺对人PBMC和人全血在LPS-刺激后产生TNF-α的抑制作用。4-(氨基)-2-(2，6-二氧基-(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮对PBMC和人全血在LPS-刺激后产生TNF-α的抑制作用的IC50分别为～24nM(6.55ng/mL)和～25nM(6.83ng/mL)。3-(4-氨基-1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮对PBMC和人全血在LPS-刺激后产生TNF-α的抑制作用的IC50分别为～100nM(25.9ng/mL)和～480nM(103.6ng/mL)。而沙利度胺对PBMC在LPS-刺激后产生TNF-α的抑制作用的IC50为～194μM(50.1μg/ml)。体外试验表明，3-(4-氨基-1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-(氨基)-2-(2，6-二氧基-(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮的体外药理学活性比沙利度胺强50-2,000倍。
此外，已经表明，3-(4-氨基-1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-(氨基)-2-(2，6-二氧基-(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮在刺激经过T-细胞受体(TCR)激活初级诱导的T-细胞的增殖方面比沙利度胺强约50-100倍。这些化合物在增强TCR激活的PBMC(IL2)或T-细胞(IFN-γ)产生IL2和IFN-γ的效力方面也比沙利度胺强约50-100倍。此外，这些化合物对PBMC LPS刺激性产生促炎细胞因子TNF-α、IL1β和IL6表现出剂量依赖性抑制，同时它们提高抗炎细胞因子IL10的产生。
5.2在黄斑变性患者中的临床试验
将免疫调节化合物以约0.1mg/天到约25mg/天的剂量向黄斑变性患者给药。在具体实施方案中，用四十名黄斑变性患者分成两组来进行临床试验。第一组接受常规治疗，用维替泊芬通过光动力学疗法来闭合渗漏的脉络膜血管(这种疾病的特征)(Ophthalmol.1999117：1329-1345)。第二组接受相同的常规治疗，使用维替泊芬，用3-(4-氨基-1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮作为辅剂以约10mg/天的剂量治疗20周。
在接受3-(4-氨基-1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的组中，新血管级联得到完全阻止，从而无限延长了所述光动力学疗法的效果。然而，不使用3-(4-氨基-1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的第一组在治疗几周后，所除去的血管出现渐进性再灌注，伴随发生渐近性视力丧失，这需要重复进行所述光动力学疗法。
在另一个优选的实施方案中，3-(4-氨基-1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮以约1mg/天到约25mg/天或更高的剂量给药，通常每两天给予约1.5到2.5倍该日剂量。所述辅助疗法可应用于用来治疗或预防黄斑变性的其它类型的常规疗法，包括但不限于手术干预，包括激光光凝术。
本文所描述的本发明的实施方案仅是阐述本发明的范围。本文引用了多篇参考文献，其全部内容均引入本文作为参考。

Claims (22)

1.一种治疗、预防或控制黄斑变性的方法，所述方法包括给需要这种治疗、预防或控制的患者施用治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体。
2.如权利要求1所述的方法，该方法还包括施用治疗或预防有效量的第二活性试剂。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述第二活性试剂是甾族化合物、光敏剂、整联蛋白、抗氧化剂、干扰素、黄嘌呤衍生物、生长激素、神经营养因子、新血管形成调节剂、抗-VEGF抗体、前列腺素、抗生素、植物性雌激素、抗炎性化合物或抗血管生成化合物。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述第二活性试剂是沙利度胺、维替泊芬、purlytin、血管稳定类固醇、rhuFab、干扰素-2α或己酮可可碱；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述抗血管生成化合物是沙利度胺。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述黄斑变性是湿性黄斑变性、干性黄斑变性、年龄相关性黄斑变性、年龄相关性黄斑病、脉络膜新生血管、视网膜色素上皮细胞脱离、视网膜色素上皮细胞萎缩、贝斯特氏病(Best’s disease)、卵黄状黄斑变性(vitelliform)、斯塔加特氏病(Stargardt’sdisease)、青少年黄斑营养不良、眼底黄色斑点症、贝尔氏病(Behr’sdisease)、Sofsby’s病、Doyne’s病、蜂窝状萎缩或黄斑损害性病症。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫调节化合物是立体异构体纯的。
8.一种治疗、预防或控制黄斑变性的方法，所述方法包括给需要这种治疗、预防或控制的患者施用治疗或预防有效量的4-(氨基)-2-(2，6-二氧基(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
9.如权利要求8所述的方法，其中4-(氨基)-2-(2，6-二氧基(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮是对映体纯的。
10.一种治疗、预防或控制黄斑变性的方法，所述方法包括给需要这种治疗、预防或控制的患者施用治疗或预防有效量的3-(4-氨基-1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
11.如权利要求10所述的方法，其中3-(4-氨基-1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮是对映体纯的。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫调节化合物是式(I)的化合物：
其中X和Y之一是C＝O，X和Y的另一个是C＝O或CH2，R2是氢或低级烷基。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述免疫调节化合物是对映体纯的。
14.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫调节化合物是式(II)的化合物：
其中：
X和Y之一是C＝O，另一个是CH2或C＝O；
R1是H，(C1-C8)烷基，(C3-C7)环烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，苄基，芳基，(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基，(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基，C(O)R3，C(S)R3，C(O)OR4，(C1-C8)烷基-N(R6)2，(C1-C8)烷基-OR5，(C1-C8)烷基-C(O)OR5，C(O)NHR3，C(S)NHR3，C(O)NR3R3’，C(S)NR3R3’或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；
R2是H，F，苄基，(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基，或(C2-C8)炔基；
R3和R3’独立地是(C1-C8)烷基，(C3-C7)环烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，苄基，芳基，(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基，(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基，(C0-C8)烷基-N(R6)2，(C1-C8)烷基-OR5，(C1-C8)烷基-C(O)OR5，(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5；
R4是(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，(C1-C4)烷基-OR5，苄基，芳基，(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基，或(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基；
R5是(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，苄基，芳基，或(C2-C5)杂芳基；
R6每次出现独立地是H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，苄基，芳基，(C2-C5)杂芳基，或(C0-C8)烷基-C(O)O-R5，或R6基团可连接形成杂环烷基；
n是0或1；和
*代表手性碳中心。
15.如权利要求14的方法，其中所述免疫调节化合物是对映体纯的。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫调节化合物是取代的苯乙烯的氰基或羧基衍生物、1-氧基-2-(2，6-二氧基-3-氟哌啶-3-基)异吲哚啉、1，3-二氧基-2-(2，6-二氧基-3-氟哌啶-3-基)异吲哚啉或四取代的2-(2，6-二氧基哌啶-3-基)-1-氧基异吲哚啉。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述免疫调节化合物是对映体纯的。
18.一种治疗、预防或控制黄斑变性的方法，所述方法包括给需要这种治疗、预防或控制的患者在手术干预之前、期间或之后施用治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以减轻或防止患者中的黄斑变性症状。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述手术干预是光治疗、激光治疗、放疗、视网膜色素上皮细胞移植或中央窝易位。
20.一种药物组合物，所述组合物包含免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体与能够减轻或防止黄斑变性症状的第二活性试剂。
21.如权利要求20所述的药物组合物，其中所述第二活性试剂是甾族化合物、光敏剂、整联蛋白、抗氧化剂、干扰素、黄嘌呤衍生物、生长激素、神经营养因子、新血管形成调节剂、抗-VEGF抗体、前列腺素、抗生素、植物性雌激素、抗炎性化合物或抗血管生成化合物。
22.如权利要求20所述的药物组合物，其中所述第二活性试剂是沙利度胺、维替泊芬、purlytin、血管稳定类固醇、rhuhb、干扰素-2α或己酮可可碱；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
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WO (1) WO2005044259A1 (zh)
ZA (1) ZA200603462B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9101620B2 (en) 2009-11-02 2015-08-11 Nanjing Cavendish Bio-Engineering Technology Co., Ltd. Polymorph of 3-(substituteddihydroisoindolinone-2-yl)-2,6-dioxopiperidine, and pharmaceutical compositions thereof
CN110200978A (zh) * 2016-04-22 2019-09-06 维京治疗股份有限公司 甲状腺β-激动剂的应用
CN110787158A (zh) * 2019-11-18 2020-02-14 中山大学中山眼科中心 D609在制备预防和治疗视网膜损伤性疾病药物中的应用
US11951114B2 (en) 2016-04-22 2024-04-09 Viking Therapeutics, Inc. Use of thyroid beta-agonists

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US7629360B2 (en) * 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
AU2002253795B2 (en) * 2000-11-30 2007-02-01 The Children's Medical Center Corporation Synthesis of 4-Amino-Thalidomide enantiomers
US7968569B2 (en) * 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US20100129363A1 (en) * 2002-05-17 2010-05-27 Zeldis Jerome B Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers
USRE48890E1 (en) 2002-05-17 2022-01-11 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation
US7393862B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
NZ570777A (en) * 2002-05-17 2009-04-30 Celgene Corp Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases
US7323479B2 (en) * 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
US8404717B2 (en) * 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide
BR0315316A (pt) * 2002-10-15 2005-08-16 Celgene Corp Métodos de tratar, prevenir ou controlar uma sìndrome mielodisplásica, e de reduzir ou evitar um efeito adverso associado com a administração de um segundo ingrediente ativo em um paciente sofrendo de uma sìndrome mielodisplásica, composição farmacêutica, forma de dosagem unitária, e, kit
US11116782B2 (en) 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US8404716B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040091455A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
US8034831B2 (en) * 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
US7563810B2 (en) * 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
UA83504C2 (en) 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US20080027113A1 (en) * 2003-09-23 2008-01-31 Zeldis Jerome B Methods of Using and Compositions Comprising Immunomodulatory Compounds for Treatment and Management of Macular Degeneration
US7612096B2 (en) * 2003-10-23 2009-11-03 Celgene Corporation Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline
AU2004288714A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-26 Celgene Corporation Methods and compositions using thalidomide for the treatment and management of cancers and other diseases.
US20050100529A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
US20050143344A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases
MXPA06010699A (es) * 2004-03-22 2006-12-15 Celgene Corp Metodos de usos y composiciones que contienen compuestos inmunomoduladores para el tratamiento y manejo de enfermedades o alteraciones de la piel.
US20050222209A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-06 Zeldis Jerome B Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease
AU2004319758A1 (en) * 2004-04-14 2005-11-24 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
CN1972686A (zh) * 2004-04-14 2007-05-30 细胞基因公司 选择性细胞因子抑制药在髓发育不良综合征中的用途
US20050239842A1 (en) * 2004-04-23 2005-10-27 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of pulmonary hypertension
JP2008512379A (ja) * 2004-09-03 2008-04-24 セルジーン・コーポレーション 置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン類の調製方法
MX2007006063A (es) * 2004-11-23 2007-07-11 Celgene Corp Metodos y composiciones que utilizan compuestos inmunomoduladores para el tratamiento y manejo de lesion al sistema nervioso central.
BRPI0607606B1 (pt) 2005-02-09 2021-06-22 Santen Pharmaceutical, Co., Ltd. Formulação líquida
US8663639B2 (en) * 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
US20060270707A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Zeldis Jerome B Methods and compositions using 4-[(cyclopropanecarbonylamino)methyl]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione for the treatment or prevention of cutaneous lupus
SI2380887T1 (sl) 2005-06-30 2013-12-31 Celgene Corporation Postopki priprave spojin 4-amino-2-/2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin -1,3-diona
KR20080042158A (ko) 2005-08-31 2008-05-14 셀진 코포레이션 이소인돌-이미드 화합물과 이를 포함하는 조성물 및 이를이용한 방법
US20080138295A1 (en) * 2005-09-12 2008-06-12 Celgene Coporation Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide
US20070155791A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Zeldis Jerome B Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds
WO2007136640A2 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Celgene Corporation Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
CL2007002218A1 (es) * 2006-08-03 2008-03-14 Celgene Corp Soc Organizada Ba Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa.
US8877780B2 (en) 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
US20080070855A1 (en) * 2006-09-20 2008-03-20 James Pitzer Gills Treatment with anti-VEGF agents to prevent postoperative inflammation and angiogenesis in normal and diseased eyes
ATE555104T1 (de) 2006-09-26 2012-05-15 Celgene Corp 5-substituierte chinazolinon-derivate als antitumorverbindungen
US7893045B2 (en) * 2007-08-07 2011-02-22 Celgene Corporation Methods for treating lymphomas in certain patient populations and screening patients for said therapy
JP2010536797A (ja) * 2007-08-16 2010-12-02 マクサイト， インコーポレイテッド 眼の疾患または状態を治療するための製剤
CN104211684A (zh) 2007-09-26 2014-12-17 细胞基因公司 6-、7-或8-取代的喹唑啉酮衍生物、含有它的组合物及其使用方法
US20090298882A1 (en) * 2008-05-13 2009-12-03 Muller George W Thioxoisoindoline compounds and compositions comprising and methods of using the same
US8110578B2 (en) 2008-10-27 2012-02-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway
AU2009311477B2 (en) 2008-10-29 2014-10-30 Celgene Corporation Isoindoline compounds for use in the treatment of cancer
EP2396312A1 (en) 2009-02-11 2011-12-21 Celgene Corporation Isotopologues of lenalidomide
EP2391355B1 (en) 2009-05-19 2017-01-18 Celgene Corporation Formulations of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione
US20120076787A1 (en) * 2009-05-28 2012-03-29 Peter Adamson Combination of a tnf-alpha antagonist and a vegf antagonist for use in the treatment or prevention of diseases of the eye
CN102770412A (zh) 2009-12-22 2012-11-07 细胞基因公司 (甲基磺酰基)乙基苯异吲哚啉衍生物及其治疗应用
MX337169B (es) 2010-02-11 2016-02-16 Celgene Corp Derivados de arilmetoxi isoindolina y composiciones que los comprenden y metodos para utilizar los mismos.
WO2012096884A1 (en) 2011-01-10 2012-07-19 Celgene Corporation Phenethylsulfone isoindoline derivatives as inhibitors of pde 4 and/or cytokines
PL2683708T3 (pl) 2011-03-11 2018-03-30 Celgene Corporation Postacie stałe 3-(5-amino-2-metylo-4-okso-4h-chinazolin-3-ylo)-piperydyno-2,6-dionu oraz ich kompozycje farmaceutyczne i zastosowania
US10347559B2 (en) 2011-03-16 2019-07-09 Momentive Performance Materials Inc. High thermal conductivity/low coefficient of thermal expansion composites
CA2867134C (en) 2011-03-28 2019-05-07 Sheila Dewitt 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
WO2012177678A2 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Celgene Corporation Isotopologues of pomalidomide
MX356105B (es) 2011-09-14 2018-05-14 Celgene Corp Formulaciones de ácido ciclopropancarboxílico de {2-[(1s)-1-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-2-metansulfonil-etil]-3-oxo-2 ,3-dihidro-1h-isoindol-4-il}-amida.
ES2799448T3 (es) 2011-12-27 2020-12-17 Amgen Europe Gmbh Formulaciones de (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-2-metanosulfonil-etil]-4-acetil-aminoisoindolina-1,3-diona
EP2817300B1 (en) 2012-02-21 2018-04-25 Celgene Corporation Solid forms of 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione
KR20150041123A (ko) 2012-08-09 2015-04-15 셀진 코포레이션 (s)-3-(4-((4-(몰폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온의 염 및 고체 형태 및 이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법
JP6359563B2 (ja) 2013-01-14 2018-07-18 デュートルクス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＤｅｕｔｅＲｘ， ＬＬＣ ３−（５置換−４−オキソキナゾリン−３（４ｈ）−イル）−３−ジュウテロピペリジン−２，６−ジオン誘導体
US9695145B2 (en) 2013-01-22 2017-07-04 Celgene Corporation Processes for the preparation of isotopologues of 3-(4-((4- morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP2764866A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Inhibitors of nedd8-activating enzyme
EP2815749A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 IP Gesellschaft für Management mbH Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern
UA117141C2 (uk) 2013-10-08 2018-06-25 Селджин Корпорейшн Склади (s)-3-(4-((4-(морфолінометил)бензил)оксі)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону
US20150196562A1 (en) 2014-01-15 2015-07-16 Celgene Corporation Formulations of 3-(5-amino-2-methyl-4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione
KR20170042598A (ko) 2014-08-22 2017-04-19 셀진 코포레이션 항체와 조합된 면역조절 화합물을 이용하여 다발성 골수종을 치료하는 방법
SI3313818T1 (sl) 2015-06-26 2024-03-29 Celgene Corporation Postopki zdravljenja Kaposijevega sarkoma ali s KSHV povzročenega limfoma, z uporabo imunomodulatornih spojin in uporabe biomarkerjev

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1531492A (en) * 1991-02-14 1992-09-15 Rockefeller University, The Method for controlling abnormal concentration tnf alpha in human tissues
US20010056114A1 (en) * 2000-11-01 2001-12-27 D'amato Robert Methods for the inhibition of angiogenesis with 3-amino thalidomide
US5629327A (en) * 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6228879B1 (en) * 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5698579A (en) * 1993-07-02 1997-12-16 Celgene Corporation Cyclic amides
WO1995003009A1 (en) * 1993-07-22 1995-02-02 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of macular degeneration
WO1995003807A1 (en) * 1993-07-27 1995-02-09 The University Of Sydney Treatment of age-related macular degeneration
IT1274549B (it) * 1995-05-23 1997-07-17 Indena Spa Uso di flavanolignani per la preparazione di medicamenti ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno
US5798368A (en) * 1996-08-22 1998-08-25 Celgene Corporation Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US6281230B1 (en) * 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
CA2262906C (en) * 1996-08-12 2006-10-31 Celgene Corporation Novel immunotherapeutic agents and their use in the reduction of cytokine levels
EP1586322B1 (en) * 1996-11-05 2008-08-20 The Children's Medical Center Corporation Compositions comprising thalodimide and dexamethasone for the treatment of cancer& x9;
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
US5874448A (en) * 1997-11-18 1999-02-23 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels
TR200101501T2 (tr) * 1998-03-16 2002-06-21 Celgene Corporation 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin türevleri, bunların hazırlanması ve enflamatuar sitokinlerin inhibitörleri olarak kullanımı.
US6015803A (en) * 1998-05-04 2000-01-18 Wirostko; Emil Antibiotic treatment of age-related macular degeneration
US6673828B1 (en) * 1998-05-11 2004-01-06 Children's Medical Center Corporation Analogs of 2-Phthalimidinoglutaric acid
DE19831217A1 (de) * 1998-07-03 2000-01-05 Schering Ag Neue Porphyrinderivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und ihre Verwendung in der photodynamischen Therapie und MRI-Diagnostik
EP1104302A4 (en) * 1998-07-10 2006-08-09 Retmed Pty Ltd PROPHYLACTIC TREATMENTS OF BLOOD VESSEL NEOFORMATION IN MACULAR DEGENERATION
US6225348B1 (en) * 1998-08-20 2001-05-01 Alfred W. Paulsen Method of treating macular degeneration with a prostaglandin derivative
US6001368A (en) * 1998-09-03 1999-12-14 Protein Technologies International, Inc. Method for inhibiting or reducing the risk of macular degeneration
US6177077B1 (en) * 1999-02-24 2001-01-23 Edward L. Tobinick TNT inhibitors for the treatment of neurological disorders
TR200102688T2 (tr) * 1999-03-18 2002-01-21 Celgene Corporation İkameli 1-okso ve 1,3-dioksoizoindolinler ve enflamatuar sitokin seviyelerinin azaltılması için farmasötik bileşimlerde kullanımları.
DE60018782T2 (de) * 1999-10-19 2006-04-06 Merck & Co., Inc. Tyrosin kinase inhibitoren
US7182953B2 (en) * 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
EP1272189A4 (en) * 2000-03-31 2004-01-14 Celgene Corp INHIBITION OF CYCLOOXYGENASE-2 ACTIVITY
US20020131954A1 (en) * 2000-05-02 2002-09-19 Tobinick Edward L. Interleukin antagonists for the treatment of neurological, retinal and muscular disorders
WO2002058730A2 (en) * 2000-11-01 2002-08-01 Allergan, Inc. Compositions for treatment of ocular neovascularization
US6458810B1 (en) * 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
AU2002253795B2 (en) * 2000-11-30 2007-02-01 The Children's Medical Center Corporation Synthesis of 4-Amino-Thalidomide enantiomers
JP4361273B2 (ja) * 2001-02-27 2009-11-11 アメリカ合衆国 潜在的な血管形成阻害剤としてのサリドマイド類似体
DK1423115T3 (da) * 2001-08-06 2009-06-15 Childrens Medical Center Nitrogen-substituerede thalidomidanalogers antiangiogenetiske aktivitet
US7498171B2 (en) * 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
US7968569B2 (en) * 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
DK1539157T3 (da) * 2002-09-18 2013-10-07 Univ Pennsylvania Fremgangsmåde til hæmning af choroidal neovaskularisering
AU2003285107B2 (en) * 2002-10-31 2008-01-10 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of macular degeneration
US20040091455A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
MXPA05004488A (es) * 2002-10-31 2005-07-26 Celgene Corp Composicion para el tratamiento de la degeneracion macular.
US7563810B2 (en) * 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9101620B2 (en) 2009-11-02 2015-08-11 Nanjing Cavendish Bio-Engineering Technology Co., Ltd. Polymorph of 3-(substituteddihydroisoindolinone-2-yl)-2,6-dioxopiperidine, and pharmaceutical compositions thereof
CN110200978A (zh) * 2016-04-22 2019-09-06 维京治疗股份有限公司 甲状腺β-激动剂的应用
CN110200978B (zh) * 2016-04-22 2023-10-31 维京治疗股份有限公司 甲状腺β-激动剂的应用
US11951114B2 (en) 2016-04-22 2024-04-09 Viking Therapeutics, Inc. Use of thyroid beta-agonists
CN110787158A (zh) * 2019-11-18 2020-02-14 中山大学中山眼科中心 D609在制备预防和治疗视网膜损伤性疾病药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CA2544145A1 (en) 2005-05-19
IL175312A0 (en) 2008-04-13
BRPI0415971A (pt) 2007-01-23
WO2005044259A1 (en) 2005-05-19
US20080213219A1 (en) 2008-09-04
NZ547130A (en) 2009-05-31
KR20060118521A (ko) 2006-11-23
JP2007509931A (ja) 2007-04-19
AU2004286823A1 (en) 2005-05-19
EP1684743A1 (en) 2006-08-02
ZA200603462B (en) 2007-09-26
US20040091455A1 (en) 2004-05-13
EP1684743A4 (en) 2009-02-18

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