CN1856296A - 可注射的、口服、或局部用缓释药物制剂 - Google Patents

可注射的、口服、或局部用缓释药物制剂 Download PDF

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Abstract

提供了用于通过注射、通过口服给药或通过局部给药将药学物质持续传递给患者的药物制剂和方法。所说的可注射的制剂包含含有药学物质和基质材料的多孔的微粒，其中在该制剂被注射时，治疗或预防有效量的药学物质从该微粒释放至少24小时。所说的口服制剂包含含有药学物质和基质材料的多孔的微粒，其中在口服给药后，治疗或预防有效量的药学物质从所说的微粒被释放至少2小时。所说的局部给药的制剂包括含有药学物质和基质材料的多孔的微粒，其中在局部给药后，治疗或预防有效量的药学物质从所说的微粒被释放至少2小时。

Description

可注射的、口服、或局部用缓释药物制剂
                    背景技术
本发明通常属于药物制剂领域，并且更特定地涉及用于药学物质的缓释的微粒制剂。
目前的传递系统并不理想，其常常传递不准确的剂量，需要频繁给药，这种频繁给药阻碍了患者的依从性。此外，立即释放制剂的频繁给药还产生了药学物质的峰谷水平，其造成了不希望的毒性或使得功效不足。
为了传递缓释的药学物质微粒，必需精确对化合物进行配制以确保其可以在适宜的时间内传递合适数量的药学物质。其需要控制关键因素如几何粒度和密度以及与所选择的传递装置和可药用的载体的相容性。
为了获得缓释颗粒所做的常规努力已经聚焦于使用络合剂，如将多阳离子物质与治疗剂络合。但是，这种方法需要该治疗剂能与所说的多阳离子物质形成一种络合物，其将治疗剂限制在阴离子化合物上。这种方法还需该多阳离子络合剂是无毒的。这种方法还限制了控制化合物从所说络合物中的释放速率的能力，这是因为释放速率实际上依赖于该化合物与多阳离子剂的结合强度。
其它一些努力已经聚焦于设计一些通过将药学物质包封于聚合物基质中而不需要控制孔隙率来控制释放的制剂。这种方法的缺点是通常有至少三个释放期：立即释放的突释期、期间几乎没有药物释放的迟滞期、和其中药物通过基质降解过程被释放的缓释期。常常不希望出现迟滞期，这是因为该时期中不能释放治疗有效量的药物。
希望提供一种用于通过注射或通过口服或局部给药而进行的局部或全身传递的药学物质缓释的微粒制剂。还希望提供一种能降低给药频率的药学物质的微粒制剂。
                本发明的概述
提供了用于通过注射进行传递或者用于口服或局部给药的缓释药物制剂。这些制剂包括包含药学物质和基质材料的多孔的微粒。
本发明一方面提供了一种用于通过注射被传递给患者的缓释的药物制剂，其包含含有药学物质和基质材料的多孔微粒，其中在该制剂被注射后，可以从该微粒中释放出治疗或预防有效量的药学物质至少24小时。在一个实施方案中，所说的多孔的微粒具有约1μm至150μm，例如约5μm至25μm的体积平均直径。在一个实施方案中，该多孔的微粒具有约5至90％体积的平均孔隙率。在一个实施方案中，该多孔的微粒还包含一种或多种表面活性剂，如磷脂。
在一个实施方案中，所说的微粒被分散于注射用可药用基质中。该基质可以是水性或非水性的。
所说的制剂可以包括很宽范围的药学物质。例如，所说的药学物质可以是肽、蛋白、或低聚核苷酸。在许多实施方案中，所说的药学物质包括甾族化合物、抗精神病药、抗肿瘤药、或止吐剂。
在许多实施方案中，所说的基质材料包含可生物相容的合成聚合物、脂质、疏水性分子、或其组合。例如，所说的合成聚合物可包括例如选自聚(羟基酸)如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、和聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚酐、聚原酸酯、聚酰胺、聚碳酸酯、聚亚烷基类物质如聚乙烯和聚丙烯、聚亚烷基二醇如聚(乙二醇)、聚亚烷基氧化物如聚(氧化乙烯)、聚亚烷基对苯二甲酸酯如聚(对苯二甲酸亚乙酯)、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯酯、聚卤化乙烯如聚(氯乙烯)、聚乙烯吡咯烷酮、聚硅氧烷、聚(乙烯醇类)、聚(醋酸乙烯酯)、聚苯乙烯、聚氨酯以及其共聚物、被衍生化的纤维素如烷基纤维素、羟烷基纤维素、纤维素醚、纤维素酯、硝基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羧乙基纤维素、三醋酸纤维素、和硫酸纤维素钠盐(在这里一起被称为“合成纤维素”)、丙烯酸、甲基丙烯酸的聚合物或其共聚物或衍生物，包括酯类、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯基酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)、和聚(丙烯酸十八烷基酯)(在这里一起被称为“聚丙烯酸类物质”)、聚(丁酸)、聚(戊酸)、和聚(丙交酯-共-己内酯)、其共聚物、衍生物以及掺合物。在一个优选的实施方案中，该合成的聚合物包括聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、或聚(丙交酯-共-乙交酯)的聚合物。
在一个实施方案中，所说的制剂还包含一种或多种其它的药学物质。在一个实施方案中，所说的制剂还包含与所说的多孔的微粒混合在一起的另外的微粒。该另外的微粒可包含一种或多种其它的药学物质。
本发明另一方面提供了一种用于将药学物质传递给患者的方法，其包括通过注射给患者使用包含一些多孔的微粒的缓释药物制剂，所说的多孔的微粒包含药学物质和基质材料，其中在该制剂被注射时，治疗或预防有效量的药学物质可以从所说的微粒被释放到患者体内至少24小时。注射途径/部位的实例包括静脉内、动脉内、心内、鞘内、骨内、关节内、滑膜内、皮内、皮下、肌内、和真皮内给药、以及颅内、损伤内、或瘤内给药。
在一个实施方案中，大多数药学物质在注射后从微粒中被释放14天、28天、或6个月。在一个实施方案中，大多数药学物质在注射后在不早于约24小时和不晚于约28天被释放。在一个优选的实施方案中，该制剂提供了一种局部或血浆浓度，这种局部或血浆浓度在缓释期内的波动不会高于4(a factor of four)。在许多实施方案中，在注射后治疗或预防有效量的药学物质从所说的微粒释放至少7天、至少14天、或至少28天。
另一方面，提供了一种制备用于给药和缓释药学物质的可注射制剂的方法。在一个优选的实施方案中，该方法包括的步骤有：将基质材料溶解于挥发性溶剂中从而形成一种溶液；将药学物质加入到该溶液中从而形成一种乳剂、混悬液、或第二种溶液；和从该乳剂、混悬液、或第二种溶液中除去所说的挥发性溶剂从而形成一些包含药学物质和基质材料的多孔的微粒，其中在该制剂被注射时，治疗或预防有效量的药学物质从该微粒释放至少24小时。在一个实施方案中，该方法还包括将一种或多种表面活性剂与该溶液结合到一起。在一个实施方案中，该方法还包括将所说的微粒与注射用的可药用基质结合到一起。
在另一个优选的实施方案中，用于制备给药用的可注射制剂和使药学物质缓释的方法包括：将基质材料溶解于挥发性溶剂中从而形成一种溶液；将药学物质加入到该溶液中；将至少一种成孔剂与位于该溶液中的药学物质合并到一起从而形成一种乳剂、混悬液或第二种溶液；和从该乳剂、混悬液、或第二种溶液中除去挥发性溶剂和成孔剂从而产生一些包含药学物质和基质材料的多孔的微粒，其中在该制剂被注射时，治疗或预防有效量的药学物质从该微粒释放至少24小时。当与包含基质材料的溶液相结合时，所说的成孔剂(例如，挥发性盐)可以为水溶液形式。在一个实施方案中，从乳剂、混悬液、或第二种溶液中除去挥发性溶剂和成孔剂的步骤是用选自喷雾干燥、蒸发、流化床干燥、冷冻干燥、真空干燥、或其组合的方法进行的。
本发明在一方面提供了一种各部分的试剂盒，其包含：包含含有药学物质和基质材料的多孔微粒的干粉药物制剂；和注射用的可药用基质，其中在将该干粉药物制剂混到所说的可药用基质中时形成一种可注射的制剂，然后将该可注射的制剂进行注射，治疗或预防有效量的药学物质从该微粒释放至少24小时。
在另一方面，本发明提供了一种用于通过口服给药传递给患者的缓释药物制剂。该制剂包括包含药学物质和基质材料的多孔微粒，其中在该制剂被口服给药后，治疗或预防有效量的药学物质从所说的微粒被释放至少2小时、至少4小时、至少8小时、至少16小时、或至少24小时。在一个实施方案中，所说的基质材料选自可生物相容的合成聚合物、脂质、疏水性化合物、或其组合。在一个实施方案中，将所说的微粒与一种或多种可用于口服给药的可药用添加剂结合到一起。提供了一些将药学物质传递给患者的方法，其包括给患者口服使用包含含有药学物质和基质材料的多孔微粒的缓释药物制剂，其中治疗或预防有效量的药学物质在口服给药后可以从微粒释放至少2小时释放到患者体内。
另一方面，还提供了一种用于通过局部给药传递给患者的缓释药物制剂。该制剂包括包含药学物质和基质材料的多孔微粒，其中在局部给药于患者后，治疗或预防有效量的药学物质从所说的微粒被释放至少2小时、至少12小时、至少24小时、至少2天、或至少7天。在一个实施方案中，所说的基质材料选自可生物相容的合成聚合物、脂质、疏水性物质、或其组合。在一个实施方案中，将所说的微粒与一种或多种用于局部给药的可药用的添加剂合并到一起。提供了一些用于将药学物质传递给患者的方法，其包括给患者局部使用包含含有药学物质和基质材料的多孔微粒的缓释药物制剂，其中在局部给药后，治疗或预防有效量的药学物质从该微粒释放至少2小时释放到患者体内。
                 附图简要说明
图1是在5.5小时后布地奈德的体外释放百分比与所说微粒的孔隙率百分比的图。
图2是在5.5小时后丙酸氟替卡松的体外释放百分比与所说微粒的孔隙率百分比的图。
图3是在24小时后丙酸氟替卡松的体外释放百分比与所说微粒的孔隙率百分比的图。
                 本发明的详细描述
已经研制出了可注射的、口服的、或局部用的药学物质缓释传递系统。该传递系统是一种包含多孔微粒的制剂，其中对孔隙率、几何粒径和组成进行选择并用其来控制注射、口服或局部给药后药学物质从该微粒的释放速率。特别是已经发现可以对微粒的组成(例如，基质材料、表面活性剂)进行选择来延迟释放(并避免了与立即释放制剂有关的突释作用)，并对所述微粒的孔隙率进行选择以对药学物质的释放速率提供另外的控制并提供大多数药学物质的连续释放，同时避免了给药后的迟滞期。虽然可以通过对微粒的组成进行选择来减缓药学物质的释放，但是仅对组成进行选择不能确保在给药后可以在所需的时期内连续释放适宜数量的药学物质。对于给定的微粒组成而言，可以对孔隙率进行选择以确保治疗或预防有效量的药学物质在注射后可以被连续释放至少24小时或口服或局部给药后可以被连续释放至少2小时。
所说的多孔的微粒可有利地在不需要将药学物质分子与另外的分子络合的情况下提供药学物质的持续局部传递和/或持续的血浆水平。此外，该持续传递的制剂可有利地缓和与立即释放的药学物质有关的可能会增加毒性或降低功效的药学物质的峰和谷。
所说的方法和制剂有利地以大约恒定的值提供了局部或血浆浓度。例如，其在持续释放期间的波动不会高于四分之一(a factor offour)。
除非清楚地表明，否则这里所用的术语“包含”、“含有”、“包括”(“include”和“including”)是开放的非限制性术语。
缓释制剂
用于胃肠外给药的缓释药物制剂包括包含药学物质和基质材料的多孔的微粒。该微粒的组成、几何直径、和孔隙率使得在该制剂被给药时，治疗或预防有效量的药学物质在注射后延长至高至至少约24小时或在口服给药或局部给药后高至至少2小时的持续时间中以持续的方式在体内从该微粒中释放出来。
在一个实施方案中，在通过注射进行给药后，大多数药学物质被释放约14天。在另一个实施方案中，在通过注射给药后，大多数药学物质被释放约28天。
在一个实施方案中，在口服给药后或局部给药后，大多数药学物质被释放约24小时。在另一个实施方案中，在局部给药后大多数药学物质被释放约7天。
就缓释度量而言，可以使用给药后的平均吸收时间(MATadm)。MATadm是给药后药物分子被吸收到血流中所花费的时间并且可以如下那样由给药后药学物质血浆曲线来进行来进行计算：
MATadm＝(AUMCadm∞/AUCadm∞)-MRTiv         (EQ.1)
其中AUMCadm∞是在给药后从0时间到时间无穷大时一阶矩曲线下的面积(时间和血浆浓度的乘积)，AUCadm∞是给药后从0时间到时间无穷大时血浆浓度曲线下的面积，和MRTiv是静脉内给药后感兴趣的药学物质的平均滞留时间。可以如下那样来确定MRTiv：
MRTiv＝(AUMCiv∞/AUCiv∞)           (EQ.2)
其中AUMCiv∞是在静脉给药后从0时间到时间无穷大时一阶矩曲线下的面积(时间和血浆浓度的乘积)，和AUCiv∞是在静脉给药后从0时间到时间无穷大时血浆曲线下的面积。
例如，所说的多孔微粒可以在给药后提供一种高于不以微粒形式被传递时药学物质平均吸收时间的药学物质平均吸收时间。所需的MATadm将取决于被给药的药物分子，并且与不以微粒形式传递时的药物分子相比，认为使用本发明的微粒制剂有助于增加所获得的MATadm。在一些优选的实施方案中，与不以本发明的微粒形式被给药的药物相比，在本发明组合物和方法的微粒中被给药的药物将使得MATadm增加至少约25至50％。
可以通过控制微粒组成、微粒的几何尺度、和微粒孔隙率来获得所述缓释制剂。孔隙率(ε)是微粒中所包含的空隙的体积(Vv)与微粒的总体积(Vt)的比例：
ε＝Vv/Vt            (EQ.3)
可以根据微粒的包封密度(envelope density)(ρe)和微粒的绝对密度(ρa)来对这种关系进行表达：
ε＝1-ρe/ρa               (EQ.4)
绝对密度是微粒中存在的固体材料密度的量度，并且等于所说微粒的质量(因为假定空隙的质量可以被忽略不计，所以假定其等于固体材料的质量)除以该固体物质的体积(即，排除了微粒中所包含空隙的体积以及微粒间的体积)。可以用诸如氦比重测定法之类的技术来测量绝对密度。所说的包封密度等于微粒的质量除以该微粒所占的体积(即，等于固体材料的体积和微粒中所包含的空隙的体积的和并且不包括微粒间的体积)。可以用如使用汞孔度测定法(porosimetry)或使用GeoPycTM仪器(Micromeritics，Norcross，乔治亚洲)的技术来测量包封密度。可以由该微粒的振实密度来估算所说的包封密度。所说的振实密度是填充密度的量度并且等于微粒的质量除以微粒中固体物质的体积、微粒中空隙的体积、以及该材料被填充微粒间的体积的和。可以用GeoPycTM仪器或一些技术如在英国药典中所述的这些方法和用于振实密度的ASTM标准试验方法来测量振实密度(ρt)。在现有技术中已知，对于基本为球形的微粒而言，可以通过考虑微粒间的体积由振实密度来估算包封密度：
ρe＝ρt/0.794           (EQ.5)
可以如下那样来对孔隙率进行表示：
ε＝1-ρt/(0.794*ρa)     (EQ.6)
对于给定的微粒组成(药学物质和基质材料)和结构(微粒孔隙率以及因此的密度)而言，可以用一种迭代方法来确定微粒释放药学物质的持续时间：(1)对基质材料、药学物质含量、和微粒的几何尺度进行选择来确定初始药学物质释放的时间和数量；(2)对微粒的孔隙率进行选择以对初始药学物质释放的数量进行调节和确保在初始释放后发生药学物质的显著释放；和然后(3)对几何粒度和孔隙率进行调节以促进通过所选择的途径进行的给药和在注射部位表现出任何必需或希望的特性，例如可以避免或延迟生理学上任何在微粒基本释放其中所包含的全部药学活性物质之前将会将所说的微粒从注射部位除去的清除机理。这里所用的术语“初始释放”指的是就在微粒被湿润之后不久所释放的药学物质的数量。在微粒润湿时的初始释放是由没有被完全包封的药学物质和/或位于接近于微粒的外表面上的药学物质所产生的。用在最初10分钟中所释放的药学物质的数量作为初始释放的度量。
除非特别说明，否则在涉及微粒时这里所用的术语“直径”或“d”指的是数均粒度(number average particle size)。可用于对数均粒度进行描述的方程的一个实例如下所示：
d = Σ i = 1 p n i d i Σ i = 1 p n i - - - ( EQ . 7 )
其中n＝给定直径(d)微粒的数目。
这里所用的术语“几何尺度”、“几何直径”、“体积平均尺度”、“体积平均直径”或“dg”指的是体积加权的直径均值。可用于对体积平均直径进行描述的方程的一个实例如下所示：
Figure A20048002719000172
其中n＝给定直径(d)微粒的数目。
这里所用的术语“体积中值”指的是体积加权分布的直径中值。该中值是全部直径50％比其低和50％比其高的直径，并且相当于50％的累积分数。
可以如现有技术中已知的那样，用光散射、光学显微镜检查、扫描电子显微镜术、或透射率电子显微镜检查在Coulter计数器上进行几何粒度分析。
多孔的微粒
所说的多孔的微粒包含基质材料和药学物质。这里所用的术语“基质”指的是一种药学物质分散、被捕获、或被包封于其中的包括一种或多种材料的结构。该基质为多孔微粒的形式。该多孔的微粒还任选地包括一种或多种表面活性剂。
除非特别说明，否则这里所用的术语“微粒”包括微球和微囊以及微粒。这些微粒可以是球形或者可以不是球形。微囊被定义为具有围绕着包含其它物质例如药学物质的核的外壳的微粒。包含药学物质和基质的微球可以是具有蜂窝结构或单个内部空隙的多孔性的物质。这两种微粒中的任何一种也可以在微粒的表面上具有一些孔。
这里所用的微粒是大小为0.5至1000微米的颗粒。在一个实施方案中，所说的微粒具有1至150μm(例如5至25μm，10至25μm等等)的体积平均直径。不同的注射部位和给药途径通常表明所需的大小范围通常都在这种宽的范围内。在一个实施方案中，对所说的体积平均直径进行选择以避免和将机体的天然清除机理(例如，巨噬细胞的吞噬作用)最小化。一般而言，颗粒越大，被吞噬的速度越慢。
在一个实施方案中，所说的微粒具有约5至90％的平均孔隙率。对微粒的孔隙率进选择从而使得大多数药学物质可以在所需的缓释期内被释放。在特定的实施方案中，其平均孔隙率可以为约25至约75％、约35至约65％、或约40至约60％。
基质材料
基质材料是一种可以减缓药学物质从所说微粒中的释放的物质。其可以由非可生物降解或可生物降解的物质形成，但是常常优选由可生物降解的物质形成。
基质材料可以是结晶、半结晶、或无定形的。基质材料可以是聚合物、脂质、盐、疏水性小分子、或其组合。
根据特定的配制需要，所说的药学物质可以以高于或低于所说多孔微粒中存在的基质材料的数量存在于所说的多孔的微粒中。
基质材料为所说微粒的至少5％w/w。所说微粒中基质材料的含量可以为5至约95重量％。在典型的实施方案中，基质材料的存在量为约50至90重量％。
典型的合成聚合物包括聚(羟基酸)如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、和聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚酐、聚原酸酯、聚酰胺、聚碳酸酯、聚亚烷基类物质如聚乙烯和聚丙烯、聚亚烷基二醇如聚(乙二醇)、聚亚烷基氧化物如聚(氧化乙烯)、聚亚烷基对苯二甲酸酯如聚(对苯二甲酸亚乙酯)、聚乙烯醇类、聚乙烯醚、聚乙烯酯、聚卤化乙烯如聚(氯乙烯)、聚乙烯吡咯烷酮、聚硅氧烷、聚(乙烯醇类)、聚(醋酸乙烯酯)、聚邻苯二甲酸醋酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚氨酯以及其共聚物、被衍生化的纤维素如烷基纤维素、羟烷基纤维素、纤维素醚、纤维素酯、硝基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羧乙基纤维素、三醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、苯三酸醋酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、琥珀酸羟丙基甲基醋酸纤维素、和硫酸纤维素钠盐(在这里一起被称为“合成纤维素”)、丙烯酸、甲基丙烯酸的聚合物或其共聚物或衍生物，包括酯类，聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯基酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)、和聚(丙烯酸十八烷基酯)(在这里一起被称为“聚丙烯酸类物质”)、聚(丁酸)、聚(戊酸)、和聚(丙交酯-共-己内酯)、其共聚物、衍生物以及掺合物。这里所用的“衍生物”包括具有取代物、化学基团例如烷基、亚烷基的加成、羟基化、氧化、和本领域技术人员所做的其它常规修饰的聚合物。
优选的可生物降解的聚合物的实例包括羟基酸如乳酸和乙醇酸的聚合物(包括聚(丙交酯-共-乙交酯))、和与PEG的共聚物、聚酐、聚(原酸)酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(丙交酯-共-己内酯)、其掺合物以及共聚物。
优选的天然聚合物的实例包括蛋白如白蛋白、纤维蛋白原、明胶、和醇溶谷蛋白，例如玉米醇溶蛋白、和多糖如藻酸盐、纤维素和聚羟基链烷酸酯，例如聚羟基丁酸酯。
典型的脂质包括下类分子：脂肪酸以及衍生物、单-、二-和三酸甘油酯、磷脂、鞘脂、胆固醇以及类固醇衍生物、萜烯、和维生素。脂肪酸以及其衍生物可包括饱和和不饱和脂肪酸、奇数和偶数脂肪酸、顺式和反式异构体、以及脂肪酸衍生物，包括醇类、酯类、酸酐类、羟基脂肪酸类和前列腺素类物质。可以使用的饱和和不饱和脂肪酸包括具有12个碳原子至22个碳原子的直链或支链形式的分子。可以使用的饱和脂肪酸的实例包括月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、以及硬脂酸。可以使用的不饱和脂肪酸的实例包括月桂酸、抹香鲸酸、肉豆蔻脑酸、棕榈烯酸、芫荽油酸、和油酸。可以使用的支链脂肪酸的实例包括异月桂酸、异肉豆蔻酸、异棕榈酸、和异硬脂酸以及类异戊二烯类。脂肪酸衍生物包括12-(((7′-二乙基氨基香豆素-3-基)羰基)甲基氨基)-十八烷酸；N-[12-(((7′二乙基氨基香豆素-3-基)羰基)甲基-氨基)十八烷酰基]-2-氨基棕榈酸、N-琥珀酰基-二油酰基磷脂酰乙醇胺和棕榈酰基-高半胱氨酸；和/或其组合。可以使用的单、二-和三酸甘油酯或其衍生物包括具有6至24个碳原子的脂肪酸或脂肪酸混合物、二半乳糖基甘油二酯、1，2-二油酰基-sn-甘油；1，2-二棕榈酰基-sn-3琥珀酰基甘油；和1，3-二棕榈酰基-2-琥珀酰基甘油。
在一个优选的实施方案中，所说的基质材料包含磷脂或磷脂的组合。可以使用的磷脂包括磷脂酸、同时具有饱和和不饱和脂质的磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、溶血磷脂酰基(lysophosphatidyl)衍生物、心脂质、和β-酰基-y-烷基磷脂。磷脂酰胆碱的实例包括如二油酰基磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)、双十五烷酰基磷脂酰胆碱、二月桂酰基磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、二花生酰基(arachidoyl)磷脂酰胆碱(DAPC)、二山嵛酰基(behenoyl)磷脂酰胆碱(DBPC)、双二十三烷酰基磷脂酰胆碱(DTPC)、dilignoceroylphatidyl胆碱(DLPC)；和磷脂酰乙醇胺如二油酰基磷脂酰乙醇胺或1-十六烷基-2-棕榈酰基甘油磷酸乙醇胺。还可以使用具有不对称酰基链(例如，具有一种6个碳的酰基链和另一种12个碳的酰基链)的合成磷脂。磷脂酰乙醇胺的实例包括二辛基(capryl)磷脂酰乙醇胺、二辛酰基磷脂酰乙醇胺、二月桂酰基磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二棕榈烯酰基磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二油酰基磷脂酰乙醇胺、和二lineoyl磷脂酰乙醇胺。磷脂酰甘油的实例包括二辛基(capryl)磷脂酰甘油、二辛酰基磷脂酰甘油、二月桂酰基磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油(DMPG)、二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)、二棕榈烯酰基磷脂酰甘油、二硬脂酰基磷脂酰甘油(DSPG)、二油酰基磷脂酰甘油、和二lineoyl磷脂酰甘油。优选的磷脂包括DMPC、DPPC、DAPC、DSPC、DTPC、DBPC、DMPG、DPPG、DSPG、DMPE、DPPE、和DSPE。
磷脂另外的实例包括改性磷脂例如其头基被改性的磷脂，例如被烷基化或聚乙二醇(PEG)-改性的、氢化磷脂、具有各种头基的磷脂(磷脂酰甲醇、磷脂酰乙醇、磷脂酰丙醇、磷脂酰丁醇等等)、二溴磷脂酰胆碱、单和二植烷酰基磷脂、单和二乙炔型磷脂、和PEG磷脂。
可以使用的鞘脂包括神经酰胺、鞘磷脂、脑苷脂、神经节苷脂、硫苷脂和溶血硫苷脂(lysosulfatides)。sphinglolipids的实例包括神经节苷脂GM1和GM2。
可以使用的类固醇类物质包括胆固醇、硫酸胆固醇、半琥珀酸胆固醇、6-(5-胆固醇3β-基氧基)己基-6-氨基-6-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，6-(5-胆甾烯-3β-基氧基)己基-6-氨基-6-脱氧-1-硫代-α-D吡喃甘露糖苷和胆甾醇基(4′-三甲基35铵基)丁酸酯。
可以使用的另外的脂质化合物包括生育酚及衍生物、和油类及被衍生化的油类如硬脂胺。
其它适宜的疏水性化合物包括氨基酸如色氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、和缬氨酸、芳族化合物如尼泊金烷基酯例如尼泊金甲酯、泰洛沙泊、和苯甲酸。
该基质可以包含可药用的小分子如碳水化合物(包括单和二糖、糖醇以及碳水化合物的衍生物如酯类)、和氨基酸、其盐以及其衍生物如酯类和酰胺类。
可以使用许多阳离子类脂质如DOTMA，氯化N-[1-(2，3-二油酰基氧基)丙基-N，N，N-三甲基铵；DOTAP，1，2-二油酰基氧基-3-(三甲基铵基)丙烷；和DOTB，1，2-二油酰基-3-(4′-三甲基-铵基)丁酰基-sn甘油。
在所说的微粒中可以包含无机物质。在微粒中可以存在或者在微粒的制备中可以使用金属的盐(无机盐)如氯化钙或氯化钠。可以用金属离子如钙、镁、铝、锌、钠、钾、锂和铁作为与有机酸如枸橼酸和/或包括磷脂类物质在内的脂质形成的盐的反荷离子。有机酸的盐的实例包括枸橼酸钠、抗坏血酸钠、葡萄糖酸镁、和葡萄糖酸钠。在该类复合体中可以使用许多金属离子，包括镧系元素、过渡金属、碱土金属、以及金属离子的混合物。可以包括有机碱的盐如盐酸氨丁三醇。
在一个实施方案中，所说的微粒可以包括一种或多种游离酸或盐形式的羧酸。所说的盐可以是二价盐。该羧酸盐部分可以是亲水性羧酸或其盐。适宜的羧酸包括羟基二羧酸、羟基三羧酸等等。优选枸橼酸和枸橼酸盐。盐的适宜反荷离子包括钠和碱土金属如钙。该类盐可以在颗粒的制备中由一种类型的盐如氯化钙和游离酸形式或者替代的盐形式如钠盐形式的羧酸的组合形成。
表面活性剂
在一个实施方案中，该多孔的微粒还包括一种或多种表面活性剂。这里所用的“表面活性剂”是疏水性或两亲性的(即，既包括亲水性组分或区域又包括疏水性组分或区域)化合物。可以用表面活性剂来促进微粒的形成、改变微粒的表面性质以及改变其中微粒的分散或混悬方式、改变基质材料的性质(例如增加或降低基质的疏水性)、或者履行其功能的组合。其与形成所说“基质材料”的相似或相同材料不同。多孔微粒中表面活性剂的含量一般低于该微粒重量的约10％。
在一个实施方案中，所说的表面活性剂包含脂质。可以使用的脂质包括下面类型的脂质：脂肪酸以及衍生物、单-、二-和三酸甘油酯、磷脂、鞘脂、胆固醇以及类固醇衍生物、萜烯、前列腺素类物质和维生素。脂肪酸以及其衍生物可包括饱和和不饱和脂肪酸、奇数和偶数脂肪酸、顺式和反式异构体、以及脂肪酸衍生物，包括醇类、酯类、酸酐类、羟基脂肪酸类、和脂肪酸的盐。可以使用的饱和和不饱和脂肪酸包括具有12个碳原子至22个碳原子的直链或支链形式的分子。可以使用的饱和脂肪酸的实例包括月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、以及硬脂酸。可以使用的不饱和脂肪酸的实例包括月桂酸、抹香鲸酸、肉豆蔻脑酸、棕榈烯酸、芫荽油酸、和油酸。可以使用的支链脂肪酸的实例包括异月桂酸、异肉豆蔻酸、异棕榈酸、和异硬脂酸以及类异戊二烯类。脂肪酸衍生物包括12-(((7′-二乙基氨基香豆素-3-基)羰基)甲基氨基)-十八烷酸；N-[12-(((7′二乙基氨基香豆素-3-基)羰基)甲基-氨基)十八烷酰基]-2-氨基棕榈酸、N-琥珀酰基-二油酰基磷脂酰乙醇胺和棕榈酰基-高半胱氨酸；和/或其组合。可以使用的单、二-和三酸甘油酯或其衍生物包括具有6至24个碳原子的脂肪酸或脂肪酸混合物、二半乳糖基甘油二酯、1，2-二油酰基-sn-甘油；1，2-二棕榈酰基-sn-3琥珀酰基甘油；和1，3-二棕榈酰基-2-琥珀酰基甘油。
在一个优选的实施方案中，所说的表面活性剂包含磷脂。可以使用的磷脂包括磷脂酸、同时具有饱和和不饱和脂质的磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、lysophosphatidyl衍生物、心脂质、和β-酰基-y-烷基磷脂。磷脂酰胆碱的实例包括如二油酰基磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)、双十五烷酰基磷脂酰胆碱、二月桂酰基磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、二花生酰基(arachidoyl)磷脂酰胆碱(DAPC)、二山嵛酰基(behenoyl)磷脂酰胆碱(DBPC)、双二十三烷酰基磷脂酰胆碱(DTPC)、dilignoceroylphatidyl胆碱(DLPC)；和磷脂酰乙醇胺如二油酰基磷脂酰乙醇胺或1-十六烷基-2-棕榈酰基甘油磷酸乙醇胺。还可以使用具有不对称酰基链(例如，具有一种6个碳的酰基链和另一种12个碳的酰基链)的合成磷脂。磷脂酰乙醇胺的实例包括二辛基(capryl)磷脂酰乙醇胺、二辛酰基磷脂酰乙醇胺、二月桂酰基磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二棕榈烯酰基磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二油酰基磷脂酰乙醇胺、和二lineoyl磷脂酰乙醇胺。磷脂酰甘油的实例包括二辛基(capryl)磷脂酰甘油、二辛酰基磷脂酰甘油、二月桂酰基磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油(DMPG)、二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)、二棕榈烯酰基磷脂酰甘油、二硬脂酰基磷脂酰甘油(DSPG)、二油酰基磷脂酰甘油、和二lineoyl磷脂酰甘油。优选的磷脂包括DMPC、DPPC、DAPC、DSPC、DTPC、DBPC、DLPC、DMPG、DPPG、DSPG、DMPE、DPPE、和DSPE，并且最优选地是DPPC、DAPC和DSPC。
可以使用的鞘脂包括神经酰胺、鞘磷脂、脑苷脂类、神经节苷脂、硫苷脂和溶血硫苷脂(lysosulfatides)。Sphinglolipids的实例包括神经节苷脂GM1和GM2。
可以使用的类固醇类物质包括胆固醇、硫酸胆固醇、半琥珀酸胆固醇、6-(5-胆固醇3β-基氧基)己基-6-氨基-6-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，6-(5-胆甾烯-3β-基氧基)己基-6-氨基-6-脱氧-1-硫代-α-D吡喃甘露糖苷和胆甾醇基(4′-三甲基35铵基)丁酸酯。
可以使用的另外的脂质化合物包括生育酚及衍生物、和油类以及被衍生化的油类如硬脂胺。
可以使用许多阳离子型脂质如DOTMA，氯化N-[1-(2，3-二油酰基氧基)丙基-N，N，N-三甲基铵；DOTAP，1，2-二油酰基氧基-3-(三甲基铵基)丙烷；和DOTB，1，2-二油酰基-3-(4′-三甲基-铵基)丁酰基-sn甘油。
可以使用许多其它表面活性剂，包括乙氧基化脱水山梨醇酯类、脱水山梨醇酯类、脂肪酸盐类、糖酯类、普朗尼克类、tetronics、氧化乙烯类、氧化丁烯类、氧化丙烯类、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、单和二酰基甘油、单和二酰基乙二醇、单和二酰基山梨醇、单和二酰基甘油琥珀酸酯、烷基酰基磷脂、脂肪醇、脂肪胺以及其盐、脂肪醚、脂肪酯、脂肪酰胺、脂肪碳酸酯、胆固醇酯、胆固醇酰胺和胆固醇醚。
阴离子或阳离子表面活性剂的实例包括单硬脂酸铝、月桂基硫酸铵、硬脂酸钙、硫代琥珀酸二辛钙、硫代琥珀酸二辛钾、硫代琥珀酸二辛钠、乳化蜡、月桂基硫酸镁、油酸钾、蓖麻油钠、十六十八烷基硫酸钠、月桂基醚硫酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基硫代乙酸钠、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酰富马酸钠、十四烷基硫酸钠、油酸锌、硬脂酸锌、苯扎氯铵(benzalconium chloride)、西曲溴铵、西曲溴铵、和氯化十六烷基吡啶。
药学物质
可以在这里所述的缓释制剂的多孔微粒中负载许多药学物质。“药学物质”是一种治疗、诊断、或预防性物质。在这里一般将其称为“药物”或“活性剂”。该药学物质可以是例如蛋白、肽、糖、低聚糖、核酸分子、或其它合成或天然的物质。所说的药学物质可以以无定形状态、结晶状态、或其混合物的形式存在。
适宜药学物质的典型实例包括下面一些类型药学物质的实例和这些药学物质的一些供选择的替代形式如供选择的盐形式、游离酸形式、游离碱形式、和水合物：
镇痛剂/退热剂(例如阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生钠、丁丙诺啡、盐酸丙氧芬、萘磺酸丙氧芬、盐酸哌替啶、盐酸氢吗啡酮、吗啡、氧可酮、可待因、重酒石酸二氢可待因、喷他佐辛、重酒石酸二氢可待因酮、左吗南、二氟尼柳、水杨酸三乙醇胺、盐酸纳布啡、甲芬那酸、布托啡诺、水杨酸胆碱、布他比妥、枸橼酸苄苯醇胺、枸橼酸苯海拉明、甲氧异丁嗪、盐酸桂美君、芬太尼、和眠尔通)；
平喘药(例如，黄嘌呤如茶碱、氨茶碱、二羟丙茶碱、硫酸间羟异丙肾上腺素、和氨茶碱；肥大细胞稳定剂如色甘酸钠和奈多罗米钠；抗胆碱能剂如异丙托溴铵；吸入用的皮质类固醇如布地奈德、二丙酸倍氯米松、氟尼缩松、曲安奈德、莫米松、和丙酸氟替卡松；白三烯改性剂如扎鲁斯特和齐留通；皮脂类固醇如甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松、酮替芬、和曲撒诺)；
抗生素(例如，新霉素、链霉素、氯霉素、头孢菌素、氨苄西林、青霉素、四环素、和环丙沙星)；
抗抑郁剂(例如，耐福泮、奥昔哌汀、多塞平、阿莫沙平、曲唑酮、阿米替林、马普替林、苯乙肼、地昔帕明、去甲替林、反苯环丙胺、氟西汀、丙咪嗪、双羟萘酸丙咪嗪、异卡波肼、曲米帕明、和普鲁替林)；
治疗糖尿病的药(例如，双胍和磺酰脲类衍生物)；
抗真菌剂(例如，灰黄霉素、酮康唑、itraconizole、两性霉素B、制菌霉素、伏立康唑、和克念菌素)；
抗高血压药(例如，心得安、普罗帕酮、oxyprenolol、硝苯地平、利血平、曲美芬、苯氧苄胺、盐酸帕吉林、地舍平、二氮嗪、硫酸胍乙啶、米诺地尔、瑞西那明、硝普钠、萝芙碱、萝芙西隆、和酚妥拉明)；
抗炎药(例如，(非甾体类)消炎痛、酮洛芬、氟比洛芬、萘普生、布洛芬、雷米那酮、吡罗昔康、(甾体类)可的松、地塞米松、氟扎可特、塞来考昔、罗非考昔、氢化可的松、泼尼松龙、和泼尼松)；
抗肿瘤药(例如，环磷酰胺、放线菌素、博莱霉素、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、丝裂霉素、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡铂、卡莫司汀(BCNU)、甲基-CCNU、顺铂、依托泊苷、喜树碱以及其衍生物、苯芥胆甾醇、紫杉醇以及其衍生物、多西紫杉醇以及其衍生物、长春碱、长春新碱、他莫昔芬、和哌泊舒凡)；
抗焦虑药(例如，劳拉西泮、丁螺环酮、普拉西泮、利眠宁、奥沙西泮、二钾氯氮、地西泮、双羟萘酸羟嗪、盐酸羟嗪、阿普唑仑、氟哌利多、哈拉西泮、氯美扎酮、和丹曲林)；
免疫抑制剂(例如，环孢菌素A、硫唑嘌呤、咪唑立宾、和FK506(他克莫司))；
抗偏头痛药(例如，麦角胺、心得安、半乳糖二酸异美汀、和氯醛比林(dichloraphenazone))；
镇静剂/安眠剂(例如，巴比妥类药物如戊巴比妥、戊巴比妥、和司可巴比妥；和苯并二氮杂类(benzodiazapines)如盐酸氟西泮、三唑仑、和咪达唑仑)；
抗心绞痛药(例如，β-肾上腺素能阻滞剂；钙通道阻滞剂如硝苯地平、和地尔硫卓；和硝酸盐类如硝酸甘油、硝酸异山梨酯、硝酸戊四醇酯、和赤藓醇四硝酸酯)；
抗精神病药(例如，氟哌啶醇、癸酸氟哌啶醇、琥珀酸洛沙平、盐酸洛沙平、硫利哒嗪、盐酸硫利哒嗪、替沃噻吨、盐酸替沃噻吨、匹莫齐特、利培酮、富马酸喹硫平、奥氮平、氟奋乃静、癸酸氟奋乃静、庚酸氟奋乃静、三氟拉嗪、氯丙嗪、奋乃静、枸橼酸锂、氯氮平、盐酸齐普西酮、甲磺酸齐普西酮、盐酸吗茚酮和普鲁氯嗪)；
抗躁狂药(例如，碳酸锂)；
抗心律失常药(例如，甲苯磺酸溴苄胺、艾司洛尔、维拉帕米、胺碘酮、恩卡胺、地高辛、洋地黄毒苷、美西律、磷酸双异丙吡胺、普鲁卡因胺、硫酸奎尼丁、葡萄糖酸奎尼丁、聚半乳糖醛酸奎尼丁、醋酸氟卡尼、妥卡尼、和利多卡因)；
抗关节炎药(例如，保泰松、舒林酸、青霉胺、双水杨酯、吡罗昔康、硫唑嘌呤、消炎痛、甲氯芬那酸盐(meclofenamate)、硫代苹果酸金钠、酮洛芬、金诺芬、金硫葡糖、和托美丁钠)；
抗痛风药(例如，秋水仙碱、和别嘌呤醇)；
抗凝剂(例如，肝素、肝素钠、和华法林)；
溶栓药(例如，尿激酶、链激酶、和阿替普酶)；
抗纤维蛋白溶解药(例如，氨基己酸)；
血液流变学药(hemorheologic agents)(例如，己酮可可碱)；
抗血小板药(例如，阿司匹林)；
抗惊厥剂(例如，丙戊酸、α-正丙基戊酸钠二聚物(divalproexsodium)、苯妥英、苯妥英钠、氯硝西泮、扑米酮、苯巴比妥(phenobarbitol)、卡马西平、异戊巴比妥钠、甲琥胺、美沙比妥、甲苯比妥、美芬妥因、苯琥胺、甲乙双酮、乙妥英、苯乙酰脲、司可巴比妥钠、氯氮二钾、和三甲双酮)；
抗帕金森氏病药(例如，乙琥胺)；
抗组胺药/止氧剂(例如，羟嗪、苯海拉明、氯苯那敏、马来酸溴苯那敏、盐酸赛庚啶、特非那定、富马酸氯马斯汀、曲普利啶、卡比沙明、二苯拉林、苯茚胺、阿扎他定、曲吡那敏、马来酸右氯苯那敏、和甲地嗪)；
用于钙调节的物质(例如，降钙素、和甲状旁腺激素)；
抗细菌药(例如，硫酸阿米卡星、氨曲南、氯霉素、棕榈酸氯霉素、环丙沙星、克林霉素、棕榈酸克林霉素、磷酸克林霉素、甲硝唑、盐酸甲硝唑、硫酸庆大霉素、盐酸林可霉素、硫酸妥布霉素、盐酸万古霉素、硫酸多粘菌素B、多粘菌素E甲磺酸钠、和硫酸多粘菌素E)；
抗病毒药(例如，干扰素α、β或γ、齐多夫定、盐酸金刚烷胺、利巴韦林、和阿昔洛韦)；
抗微生物剂(例如，头孢菌素类物质如头孢唑啉钠、头孢拉定、头孢克洛、头孢匹林钠、头孢唑肟钠、头孢哌酮钠、头孢替坦二钠、cefuroxime azotil、头孢噻肟钠、头孢羟氨苄单水合物、头孢氨苄、头孢噻吩钠、盐酸头孢氨苄单水合物、头孢孟多酯钠、头孢西丁钠、头孢尼西钠、头孢雷特、头孢曲松钠、头孢他啶、头孢羟氨苄、头孢拉定、和头孢呋辛钠；青霉素类物质如氨苄西林、阿莫西林、苄星青霉素G、环青霉素、氨苄西林钠、青霉素G钾、青霉素V钾、哌拉西林钠、苯唑西林钠、盐酸巴氨西林、氯唑西林钠、替卡西林二钠、阿洛西林钠、卡茚西林钠、普鲁卡因青霉素G、甲氧西林钠、和萘夫西林钠；红霉素类物质如琥乙红霉素、红霉素、依托红霉素、乳糖红霉素、硬脂酸红霉素、和琥乙红霉素；和四环素类物质如盐酸四环素、盐酸多西环素、和盐酸二甲胺四环素、阿奇霉素、克拉霉素)；
抗感染药(例如，GM-CSF)；
支气管扩张药(例如，拟交感神经药如盐酸肾上腺素、硫酸异丙喘宁、硫酸舒丁喘宁、乙基喘息宁、甲磺酸乙基异丙肾上腺素、盐酸乙基异丙肾上腺素、硫酸沙丁胺醇、沙丁胺醇、甲磺酸双甲苯喘宁、盐酸异丙肾上腺素、硫酸舒丁喘宁、肾上腺素、和重酒石酸肾上腺素、沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗、昔耐酸盐、和吡布特罗)；
甾族化合物和激素(例如，雄激素如达那唑、环戊丙酸睾酮、氟甲睾酮、ethyltestosterone、testosterone enathate、甲睾酮、氟甲睾酮、和环戊丙酸睾酮；雌激素如雌二醇、哌嗪雌酮硫酯、和结合雌激素；黄体酮类物质如乙酸甲氧基孕酮、和醋酸炔诺酮；皮质类固醇如曲安西龙、倍他米松、磷酸倍他米松钠、地塞米松、磷酸地塞米松钠、醋酸地塞米松、泼尼松、醋酸甲泼尼龙混悬液、曲安奈德、甲泼尼龙、磷酸泼尼松龙钠、琥珀酸甲泼尼龙钠、琥珀酸氢化可的松钠、己曲安奈德、氢化可的松、环丙戊酸氢化可的松、泼尼松龙、醋酸氟氢可的松、醋酸帕拉米松、泼尼松龙叔丁乙酯、醋酸泼尼松龙、磷酸泼尼松龙钠、和琥珀酸氢化可的松钠；和甲状腺激素如左旋甲状腺素钠)；
降血糖药(例如，人胰岛素、精制的牛胰岛素、精制的猪胰岛素、格列本脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、甲苯磺丁脲、和妥拉磺脲)；
降血脂药(例如，氯贝特、右旋甲状腺素钠、普罗布考、普伐他汀(pravastitin)、阿伐它汀、洛伐它汀、和烟酸)；
蛋白(例如，DNase、藻酸酶、超氧化物歧化酶、干扰素、生长激素、促卵泡激素、白介素、血小板生成素、抗体、和脂肪酶)；
核酸(例如，编码任何治疗有用的蛋白，包括这里所述的任何蛋白的正义或反义核酸)；
用于刺激红细胞生长的物质(例如，红细胞生成素)；
抗溃疡/抗反流药(例如，法莫替丁、西米替丁、和盐酸雷尼替丁)；
止恶心/止吐剂(例如，盐酸美克洛嗪、大麻隆、普鲁氯嗪、茶苯海明、盐酸异丙嗪、硫乙拉嗪、盐酸奥坦西隆、盐酸palonsetron、和东莨菪碱)；
油溶性维生素(例如，维生素A、D、E、K等等)；
以及其它药学物质如mitoxotrane、卤代亚硝基脲(halonitrosoureas)、anthrocyclines、和椭圆玫瑰树碱。在Martindale，The Extra Pharmacopoeia，第30版(The PharmaceuticalPress，伦敦1993)中可以找到对这些物质和其它类有用的药学物质的描述和各类中物质的列表。
在一个实施方案中，所说的药学物质包括甾族化合物，如睾酮、孕酮、和雌二醇。
在另一个实施方案中，所说的药学物质包括抗精神病药(如氟哌啶醇、癸酸氟哌啶醇、琥珀酸洛沙平、盐酸洛沙平、硫利哒嗪、盐酸硫利哒嗪、替沃噻吨、盐酸thioxthixene、匹莫齐特、利培酮、富马酸喹硫平、奥氮平、氟奋乃静、癸酸氟奋乃静、庚酸氟奋乃静、三氟拉嗪、氯丙嗪、奋乃静、枸橼酸锂、氯氮平、盐酸齐普西酮、甲磺酸齐普西酮、盐酸吗茚酮和丙氯拉嗪)、镇痛剂(如吗啡和羟考酮(oxydocone))、止吐剂(如丙氯拉嗪、盐酸ondasetron、和盐酸palonsetron)、抗生素(如头孢罗齐、环丙沙星、和阿莫西林)、抗真菌剂(如伏立康唑和伊曲康唑)、抗肿瘤药(如紫杉醇和多西紫杉醇)、或肽或蛋白(如胰岛素、降钙素、醋酸亮丙瑞林、粒细胞集落刺激因子、与甲状旁腺激素有关的肽、生长激素、干扰素、红细胞生成素、促卵泡激素、白介素、血小板生成素、抗体和生长抑素)。
药学物质在微粒中的含量一般为约1至约70重量％。在典型的实施方案中，所说药学物质的存在量为约5至50重量％。
在一个实施方案中，所说的缓释制剂包含两种或多种不同的药学物质。在一个实施方案中，两种或多种药学物质被合并到一种微粒中并且由一种微粒进行传递。在另一个实施方案中，所说的制剂包含两种或多种各自包含不同药学物质或药学物质混合物的不同微粒的混合物。在一个实施方案中，所说的制剂包括至少一种用于缓释的药学物质和至少一种用于立即释放的药学物质。
还是在另一个实施方案中，该缓释制剂包含一些各自包含单一的药学物质但是具有不同孔隙率的不同微粒的混合物，从而使得该混合物的一些微粒具有第一种释放性(例如在2至24小时释放出大多数首先释放的药学物质)和其它微粒具有其次药学物质释放性(例如，在24小时后释放大多数其次被释放的药学物质)。
              抑制被RES的吸收的材料
可以通过增加几何粒度(例如，＞3μm减缓了吞噬作用)、对聚合物进行选择和/或混入或偶合一些可以将粘附或吸收作用最小化的分子或向所说的基质中混入所说的聚(亚烷基二醇)从而使得至少一种二醇单位被暴露在表面来减缓巨噬细胞对微粒的吸收和清除作用或者将这些作用最小化。例如，可以通过将聚(亚烷基二醇)部分共价结合到所说微粒的表面来将微粒的组织粘附作用最小化。该表面聚(亚烷基二醇)部分对水具有高亲合力，其降低了蛋白对该微粒表面的吸附作用。因此，其降低了网状内皮系统(RES)对所说微粒的识别和吸收。
在一种方法中，将所说聚(亚烷基二醇)的末端羟基共价连接到位于该微粒表面上的生物学活性分子上或者可以影响该微粒的电荷、亲油性或亲水性的分子上。可以用现有技术中可获得的一些方法来将许多配体连接到所说的微粒上以确保这些微粒在体内的传递性、稳定性或其它性质。
             注射用的可药用基质
对于注射给药而言，通常将该多孔的微粒与一种或多种注射用的可药用基质结合到一起(例如混悬于其中)。该可药用的基质可以是现有技术中任何已知的水性或非水性基质。水性基质的实例包括生理盐水溶液、糖如右旋糖或甘露醇的溶液、和可药用的缓冲液，非水性基质的实例包括不挥发性植物油、甘油、聚乙二醇、醇类、和油酸乙酯。该基质还可以包括抗菌性防腐剂、抗氧剂、张度剂、缓冲剂、稳定剂、或其它组分。
              局部给药用制剂添加剂
对于局部给药而言，将该多孔的微粒与一种或多种选自本领域技术人员可以获得的各种可药用的局部剂型用添加剂的添加剂相结合。这些添加剂包括软膏、凝胶或糊状基质材料、粘合剂、稳定剂、防腐剂、矫味剂、生物粘附性聚合物或其它生物粘附性材料、和色素。对于局部给药而言，该多孔的微粒可以是经皮传递系统如贴剂的一种组分。
               口服给药用制剂添加剂
对于口服给药而言，将该多孔的微粒与一种或多种选自本领域技术人员可以获得的许多可药用的口服剂型添加剂的添加剂相结合。这些添加剂包括粘合剂、改变味道的组分、食品着色剂、和粘度改性剂。该药物制剂可以是混悬液、胶囊、片剂、糊剂、凝胶、或固体或半固体形式。例如，可以将所说的微粒混悬于包含现有技术中众所周知的甜味剂和/或矫味剂的水溶液中。可以对一些剂型包肠衣以延迟药学物质的初始释放。
            多孔的微粒和缓释制剂的制备
在典型的实施方案中，该多孔的微粒是用包括下面步骤的方法来进行制备的：(1)将基质材料溶解于挥发性基质中，从而形成一种基质材料溶液；(2)将药学物质加入到该基质材料的溶液中；(3)任选地将至少一种成孔剂与基质材料溶液中的药学物质相结合并对其进行乳化从而形成一种乳剂、混悬液、或第二种溶液；和(4)从该乳剂、混悬液、或第二种溶液中除去挥发性溶剂，并且如果存在成孔剂的话也从其中除去成孔剂，从而产生一些包含药学物质和基质材料的多孔的微粒。该方法产生了一些可以在体内从所说的微粒中释放治疗或预防有效量的药学物质释放至少2小时的微粒。可用于制备多孔微粒的技术包括如下所讨论的熔融挤出、喷雾干燥、流化床干燥、溶剂萃取、热熔包封、和溶剂蒸发。在最优选的实施方案中，可以通过喷雾干燥来制备微粒。可以向基质中混入固体微粒、液体小滴形式的药学物质或者通过将药学物质溶解于基质材料中来将药学物质混入到其中。如果药学物质是固体，则可以以固体微粒形式对药学物质进行包封，可以将该药学物质加入到基质材料溶液中或者可以将其溶解于水溶液中，然后在包封前用基质材料溶液对该水溶液进行乳化，或者可以将固体药学物质与基质材料一起溶解于基质材料溶剂中。
在一个实施方案中，该方法还包括将一种或多种表面活性剂与位于基质材料溶液中的药学物质进行结合。在制备缓释制剂的方法的一个实施方案中，该方法还包括将所说的多孔的微粒与可药用的膨胀剂进行混合。
在一个实例中，基质材料包含可生物相容的合成聚合物，并且所说的挥发性溶剂包括有机溶剂。在另一个实例中，当与药学物质/基质溶液进行结合时，所说的成孔剂为水溶液的形式。
在一个实施方案中，从乳剂、混悬液、或第二种溶液中除去挥发性溶剂和成孔剂的步骤是用选自喷雾干燥、蒸发、流化床干燥、冷冻干燥、真空干燥、或其组合的方法进行的。
溶剂蒸发
在这种方法中，将基质材料和药学物质溶解于挥发性有机溶剂如二氯甲烷中。可以将成孔剂以固体或液体形式加入到所说的溶剂中。可以将活性剂以固体或溶液形式加入到所说的聚合物溶液中。对该混合物进行超声处理或匀化并将所得的分散体或乳剂加入到可包含表面活性物质如TWEENTM20、TWEENTM80、PEG或聚(乙烯醇)的水溶液中并对其进行匀化从而形成一种乳剂。将所得的乳剂搅拌至大多数有机溶剂蒸发，留下一些微粒。可以通过控制乳剂小滴的大小而用这种方法获得一些具有不同几何尺度和形态的微粒。Mathiowitz等人，J.Scanning Microscopy，4：329(1990)；Beck等人，Fertil.Steril.，31：545(1979)；和Benita等人，J.Pharm.Sci.，73：1721(1984)对溶剂蒸发进行了描述。
由于存在水，所以特别容易水解的不稳定的聚合物，如聚酐在该制造过程中可能会分解。对于这些聚合物而言，下面两种可以完全用有机溶剂进行的方法更为有用。
热熔微包封
在这种方法中，首先，将基质材料和药学物质熔化，然后将其与固体或液体活性剂进行混合。向该溶液中加入固体形式或者位于溶液中的成孔剂。将该混合物混悬于一种不混溶的溶剂(如硅油)中，并且在连续搅拌的同时将其加热至高于该聚合物熔点5℃的温度。一旦该乳剂被稳定，则将其冷却直至聚合物微粒固化。通过用聚合物的非溶剂如石油醚倾析来对所得的微粒进行洗涤，从而得到一种可以自由流动的粉末。Mathiowitz等人，Reactive Polymers，6：275(1987)对热熔微包封进行了描述。
溶剂清除
这种技术主要是针对可水解的不稳定材料而设计的。在这种方法中，将固态或液态药学物质分散或溶解于所选择的基质材料和药学物质在挥发性有机溶剂如二氯甲烷中的溶液中。通过在有机油(如硅油)中进行搅拌而将这种混合物进行混悬，从而形成一种乳剂。用这种技术所制得的微粒的外部形态高度取决于所用聚合物的类型。
微粒的喷雾干燥
可以用包括下面步骤的方法通过喷雾干燥来制备微粒：(1)将基质材料和任选的表面活性剂溶解于一种挥发性溶剂中从而形成一种基质材料溶液；(2)向该基质材料溶液中加入药学物质；(3)任选地将至少一种成孔剂与位于基质材料溶液中的药学物质相结合；(4)由该药学物质、基质材料溶液、和任选的成孔剂形成一种乳剂、混悬液或第二种溶液；和(5)将该乳剂、混悬液或溶液喷雾干燥并且除去挥发性溶剂和如果存在的话的成孔剂，从而形成多孔的微粒。如这里所定义的这样，将包含基质材料和药学物质的乳剂、混悬液或溶液“喷雾干燥”的过程指的是其中将乳剂、混悬液或溶液雾化从而形成一种细雾并通过直接将其与温度受控的载体气体进行接触而对其进行干燥的过程。在一个典型的实施方案中，使用现有技术中可以获得的喷雾干燥装置，将乳剂、混悬液或溶液传递通过喷雾干燥器的入口孔、干燥器内部的管，然后通过出口孔对其进行雾化。可以根据所用的气体或基质材料来改变温度。可以控制入口和出口孔的温度，从而制得所需的产品。
所形成微粒的几何尺度是用于对基质材料溶液进行喷雾的雾化器、雾化器压力、流速、所用的基质材料、基质材料浓度、溶剂的类型和喷雾温度(入口和出口温度)的函数。可以获得几何直径为1微米至10微米的微粒。
如果药学物质是固体，则可以以固体微粒形式对该物质进行包封，在喷雾前将其加入到基质材料溶液中，或者可以将药学物质溶解于一种溶剂中，然后在喷雾前用基质材料溶液对其进行乳化，或者可以在喷雾前将该固体与基质材料一起溶解于适宜的溶剂中。
用于制备多孔的微粒的试剂
用于制备多孔的微粒的某些试剂可包括用于基质材料的溶剂、用于药学物质的溶剂或基质、成孔剂、和用于促进微粒形成的各种添加剂。
溶剂
用于基质材料的溶剂是根据其生物相容性以及基质材料的溶解度来进行选择的，并且在适宜的情况中，可以与被传递的药学物质相互作用。例如，基质材料在其中溶解的难易以及该溶剂对药学物质缺乏有害作用是在选择基质材料溶剂时要考虑的因素。可以用含水溶剂来制备由水溶性聚合物形成的基质。通常用有机溶剂来溶解疏水性和一些亲水的基质材料。可以使用水性溶剂和有机溶剂的组合。优选的有机溶剂是挥发性的或者具有相对低的沸点或者可以在真空下被除去，并且在痕量被给药于人时是可以接受的，如二氯甲烷。还可以使用其它溶剂如乙酸乙酯、乙醇、甲醇、二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、乙腈、四氢呋喃(THF)、醋酸、二甲基亚砜(DMSO)和氯仿、以及其组合。优选的溶剂是这些被食品和药品管理局(Food and Drug Administration)认为是第3级残留溶剂的物质如在Federal Register第62卷，第85号，第24301-09页(1997年5月)中所公开的溶剂。
一般而言，将基质材料溶解于该溶剂中从而形成一种浓度为0.1至60％重量/体积(w/v)，更优选0.25至30％w/v的基质材料溶液。然后，如下面所述的那样对该基质材料溶液进行处理，从而得到一种具有混入到其中的药学物质的基质。
用于促进微粒形成的表面活性剂
可以向包含基质材料的溶液、混悬液、或乳剂中加入各种表面活性剂以促进微粒形成。如果在基质的制备过程中使用乳剂，则可以向该乳剂的任何一相中加入作为乳化剂的表面活性剂。可以使用的乳化剂或表面活性剂(例如，为药学物质和基质材料重量的约0.1至5％重量)的实例包括大多数生理学可接受的乳化剂。其实例包括天然和合成形式的胆汁酸盐或胆汁酸，其既可以与氨基酸轭合，又可以未与氨基酸轭合，如牛磺脱氧胆酸盐、和胆酸。可以使用混合物形式，包括天然混合物如卵磷脂形式的磷脂。这些表面活性剂可以仅作为乳化剂，并且其本身也形成了微粒基质的一部分并且被分散于该微粒基质中。
用于促进微粒混悬的添加剂
该微粒的组成可以以该微粒将具有全部或部分暴露的添加剂结构表面的方式包含一种添加剂，并且其将促进微粒在给药基质中的混悬。可以在微粒的制备中包括用于促进混悬的添加剂。或者，在制备后可以用添加剂对微粒进行包衣。添加剂的实例包括可以使用的表面活性剂(例如其用量为药学物质和基质材料重量的约0.1至5％重量)，包括磷脂、脂肪酸的盐、和包含PEG单元的分子，如聚山梨醇酯80。
孔隙率的控制
可以通过调节基质材料溶液中药学物质的固体含量或除去基质溶剂的速率、或其组合来控制微粒制备过程中微粒的孔隙率。固体浓度越高，微粒的孔隙率越低。
或者，可以用如下所述的成孔剂来控制制备过程中微粒的孔隙率。成孔剂是一些可以在所说的过程中用来在所得的基质中产生一些孔隙的挥发性材料。该成孔剂可以是可挥发的固体或者可挥发的液体。
孔隙率是在微粒的制备和形成中产生的。
液态成孔剂
液态成孔剂必需不与基质材料溶剂混溶并且在与药学物质和基质材料相容的加工条件下可挥发。为了形成孔，首先，用位于基质材料溶液中的药学物质将该成孔剂乳化。然后，用蒸发、真空干燥、喷雾干燥、流化床干燥、冷冻干燥、或这些技术的组合进一步对该乳剂进行处理以除去基质材料溶剂并同时或相继除去成孔剂。
液态成孔剂的选择将取决于基质材料溶剂。典型的液态成孔剂包括水；二氯甲烷；醇类如乙醇、甲醇、或异丙醇；丙酮；乙酸乙酯；甲酸乙酯；二甲基亚砜；乙腈；甲苯；二甲苯；二甲基甲酰胺；醚类如THF、乙醚、或二烷；triethylatnine；甲酰胺；醋酸；甲基乙基酮；吡啶；己烷；戊烷；呋喃；水；液态全氟化碳、和环己烷。
该液态成孔剂的用量为药学物质溶剂乳剂的1至50％(v/v)，优选5至25％(v/v)。
固态成孔剂
该固态成孔剂在不损害所说的药学物质或基质材料的加工条件下必需是可挥发的。可以将该固态成孔剂(i)溶解于包含药学物质的基质材料溶液中，(ii)溶解于与基质材料溶剂不相混溶的溶剂中，从而形成一种溶液，然后用包含药学物质的基质材料溶液对其进行乳化，或(iii)将其以固体微粒形式加入到包含药学物质的基质材料溶液中。然后，用蒸发、喷雾干燥、流化床干燥、冷冻干燥、真空干燥、或这些技术的组合来对成孔剂在药学物质/基质材料溶液中的溶液、乳剂、或混悬液进一步进行处理以除去基质材料溶剂、成孔剂，和如果适宜的话，同时或相继除去用于成孔剂的溶剂。在基质材料被沉淀后，将该被硬化的微粒冷冻和冷冻干燥以除去在微包封过程中没有除去的任何成孔剂。
在一个优选的实施方案中，所说的固态成孔剂是挥发性盐，如挥发性碱与挥发性酸结合形成的盐。挥发性的盐是用加热和/或真空可以从固态或液态转化成气态的物质。挥发性碱的实例包括氨水、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、甲基乙基胺、三甲铵、三乙胺、和吡啶。挥发性酸的实例包括碳酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、和苯甲酸。优选的挥发性盐包括碳酸氢铵、醋酸铵、氯化铵、苯甲酸铵以及其混合物。固态成孔剂的其它实例包括碘、苯酚、苯甲酸(酸而不是盐形式)、樟脑、和萘。
固态成孔剂的用量为药学物质和基质材料的5至1000％(w/w)，优选10至600％(w/w)，并且更优选地为10至100％(w/w)。
使用多孔的微粒的方法
这里所述的缓释制剂可以被设计成用于通过注射、口服给药或局部给药而给药于患者。这里所用的“患者”指的是动物，包括哺乳动物，优选人。
注射给药
包含这里所述的多孔的微粒的缓释制剂可以通过在可药用的载体中注射给药而被给药于患者用于药学物质的局部、区域性、或全身传递。注射一般是用常规的注射器和针、导管等等进行的。在其它实施方案中，可以用更复杂的传递系统，如无针注射器来进行制剂的注射。该药物制剂可以被注射到机体的几乎任何器官或区域，包括可被静脉内、肌内、皮内、皮下、关节内、滑膜内、骨内、脊柱内、鞘内、动脉内、或心内给药。在一些其它实施方案中，该制剂适于颅内、损伤内、或瘤内给药。
在一个实施方案中，所说的多孔的微粒为可以稳定储存的粉末形式，就在使用前用基质对其进行重组并通过注射将其进行给药。在一种该类情况中，该制剂和基质可以以试剂盒的形式被提供或包装。
局部给药
包含这里所述的多孔的微粒的缓释制剂可以通过以适宜的半固体形式局部应用而被给药于患者用于药学物质的局部、区域性、或全身传递。这里所用的术语“局部”指的是机体的任何部分的区域，包括皮肤或粘膜表面。例如，该微粒制剂可以为应用于患者的皮肤表面用于将皮质类固醇或镇痛剂如芬太尼持续释放和局部传递给患者的糊剂或软膏的形式。作为另一个实例，该微粒制剂可以为应用于阴道粘膜组织用于抗真菌药的持续释放和局部传递的凝胶形式。作为另一个实例，该微粒制剂可以是用于甾族化合物如雌二醇或镇痛剂如吗啡的持续释放和全身传递的经皮贴剂的组分。
口服给药
包含这里所述的多孔的微粒的缓释制剂可以以适宜的口服剂型的形式口服应用于患者用于药学物质的局部或全身传递。可以用现有技术中众所周知的材料和方法使所说的微粒位于明胶胶囊中、被成形为片剂或糯米纸囊剂或其它固体传递形式，或者可以将所说的微粒混悬于液体基质中从而形成一种混悬液。其给药仅简单地需要患者咽下该口服制剂。
参考下面的非限制性实施例将更容易理解上述方法和组合物。
实施例
在下面的实施例中，在测定微粒孔隙率的情况中，使用下面的操作：微粒的振实密度(作为振实密度度量的Transaxial PressureDensity)是用Micromeritics GeoPyc Model 1360测定的。微粒的包封密度是由振实密度估算的(EQ.5)。绝对密度是通过氦比重测定法用AccuPyc Model 1330测定的。测定了聚合物、药学物质、和磷脂的绝对密度，并且对微粒的绝对密度而言，使用加权的均值。孔隙率是根据上面的EQ.6来进行计算的。在报告孔隙率百分比的情况中，用孔隙率的值(依据为EQ.6)乘以100％。
在下面的实施例中，用下面的操作来测定药学物质的体外释放速率。将微粒混悬于PBS-SDS(磷酸盐缓冲的盐水-0.05％十二烷基硫酸钠)中，从而使得药学物质在该混悬液中的标称浓度为1mg/mL。然后，在37℃下，将该混悬液的样品加入到大量PBS-SDS中，从而使得在100％释放时理论上的药学物质浓度为0.75μg/mL。将所得的稀混悬液放在位于摇杆上的恒温箱中维持在37℃下。为了确定药学物质从所说微粒的释放速率，随着时间的流逝采集一些释放介质的样品，将微粒从该溶液中分离出来，并用HPLC对该溶液的药学物质浓度进行监测，在254nm下测定布地奈德或在238nm下测定丙酸氟替卡松。所用的柱为J′Sphere ODS-H80(250×4.6mm，4μm)。流动相为由乙醇-水(64∶36)组成的等度洗脱系统，在0.8mL/min的流速下运行。
在下面的实施例中，在对几何粒度进行描述的情况中，体积平均尺度是用具有50μm孔的Coulter Multisizer II测定的。
用涡流和声处理将粉末分散于包含普朗尼克F127和甘露醇的水性基质中。然后，将所得的混悬液稀释成电解质以用于分析。
实施例1：微粒孔隙率对布地奈德释放的影响
用如下那样获得的材料制备包含布地奈德的微球：布地奈德得自FarmaBios S.R.L.(Pavia，意大利)；磷脂(DPPC)得自Avanti PolarLipids Inc.(Alabaster，AL)；聚合物(PLGA)得自BIChemicals(Petersburg，VA)；碳酸氢铵得自SpectrumChemicals(Gardena，CA)；和二氯甲烷得自EM Science(Gibbstown，NJ)。
如下那样制备六个不同批次的包含布地奈德的微球(B1至B6)。对于各批微球(B1-B4和B6)而言，将8.0g PLGA、0.72g DPPC、和2.2g布地奈德在20℃下溶解于364mL二氯甲烷中。对于批次B5而言，将36.0g PLGA、2.16g DPPC、和9.9g布地奈德在20℃下溶解于1764mL二氯甲烷中。B1是在没有成孔剂的情况下进行制备的，并且用一些加工条件和用于喷雾干燥器的溶液的固体含量来使微球产生一定的孔隙率。批次B2-B6是用成孔剂——碳酸氢铵进行制备的，从而产生了一些孔隙率高于批次B1的微球。对于B2-B6而言，通过在20℃下将4.0g碳酸氢铵溶解于36mL RO/DI中水中来制备成孔剂的储备液。对各批量而言，将不同比例的碳酸氢铵储备液与上述药学物质/聚合物溶液相结合(成孔剂：药学物质/聚合物溶液的体积比：B2∶1∶49，B3∶1∶24，B4∶1∶10，B5∶1∶49，B6∶1∶19)并用转子-定子式匀浆器对其进行乳化。在使用空气雾化喷嘴的benchtop喷雾干燥器上将所得的乳剂喷雾干燥并用氮气作为干燥气体。喷雾干燥条件如下：乳剂流速为20mL/min，干燥气体速度为60kg/hr和出口温度为21℃。将产品收集容器从该喷雾干燥器上分离下来并将其连接到一种真空泵上，将其干燥至少18小时。
图1是在5.5小时后体外释放的布地奈德的百分比与孔隙率的图。表1表示图1所示批次的几何尺度、密度和孔隙率数据。
表1：包含布地奈德的微球的几何尺度、振实密度和孔隙率
 批次#  几何尺度(μm)   振实密度(g/mL)   孔隙率×100％
 B4  2.3   0.22   81
 B3  2.1   0.44   61
 B2  2.5   0.53   53
 B1  1.7   0.68   40
表2进一步说明了孔隙率对24小时后所释放的布地奈德百分比的影响。
表2：孔隙率对24小时后布地奈德释放的影响
 批次#   孔隙率×100％   在24小时后布地奈德释放％
 B6   57.8   86.5
 B5   46.1   58.9
该体外布地奈德释放数据证明了如何用控制孔隙率来调节一定时间后所释放的药学物质的数量，和如何用孔隙率来确保在初始释放后发生的药学物质的大量释放以及如何确保药学物质的所述释放发生至少24小时。
实施例2：微粒孔隙率对丙酸氟替卡松释放的影响
用如下所述那样获得的材料制备包含丙酸氟替卡松的微球：丙酸氟替卡松得自Cipla Ltd.(Mumbai，印度)；磷脂(DPPC)得自Chemi S.p.A.(Milan，意大利)；聚合物(PLGA)得自BI Chemicals(Petersburg，VA)；碳酸氢铵得自Spectrum Chemicals(Gardena，CA)；和二氯甲烷得自EM Science(Gibbstown，NJ)。
如下那样制备六个不同批次的包含丙酸氟替卡松的微球(F1至F6)。对于各批微球而言，将3.0g PLGA、0.18g DPPC、和0.825g丙酸氟替卡松在20℃下溶解于136.4mL二氯甲烷中。批次F1是在没有成孔剂的情况下进行制备的，并且用一些加工条件和用于喷雾干燥器的溶液的固体含量来使微球产生一定的孔隙率。批次F2-F6是用成孔剂——碳酸氢铵进行制备的，从而产生了一些孔隙率高于批次F1的微球。通过在20℃下将2.22g碳酸氢铵溶解于20g RO/DI水中来制备成孔剂的储备液。对各批量而言，将不同比例的碳酸氢铵储备液与药学物质/聚合物溶液相结合(碳酸氢铵溶液体积：药学物质/聚合物溶液体积：F2∶1∶74，F3∶1∶49，F4∶1∶24，F5∶1∶14，F6∶1∶10)并用转子-定子式匀浆器对该混合物进行乳化。在使用空气雾化喷嘴的benchtop喷雾干燥器上将所得的乳剂喷雾干燥并用氮气作为干燥气体。喷雾干燥条件如下：乳剂流速为20mL/min，干燥气体速度为60kg/hr和出口温度为21℃。将产品收集容器从该喷雾干燥器上分离下来并将其连接到一种真空泵上，将其干燥至少18小时。
图2和3分别是在5.5小时和24小时后体外释放的氟替卡松的百分比与孔隙率的图。表3表示其释放如图2和3所示的材料的几何尺度、密度和孔隙率数据。
表3：包含丙酸氟替卡松的微球的几何尺度、振实密度、和孔隙率
 批次#  几何尺度(μm)   振实密度(g/mL)   孔隙率×100％
 F6  3.8   0.31   73
 F5  3.5   0.31   73
 F4  3.4   0.56   51
 F3  2.7   0.59   48
 F2  3.1   0.72   37
 F1  3.1   0.82   28
该丙酸氟替卡松的体外释放数据证明了如何用孔隙率来调节一定时间后所释放的药学物质的数量和如何用其来确保药学物质的大量释放。
这里所引用的公开物和其中所列举的材料被特定引入作为参考。通过上述详细描述，对所需方法和装置进行的改变和变化对于本领域技术人员而言将是显而易见的。该类改变和变化都在所附权利要求的范围内。

Claims (54)

1.一种用于通过注射传递给患者的缓释药物制剂，其包含：
含有药学物质和基质材料的多孔的微粒，
其中所说的制剂适于通过注射进行给药并且在该制剂被注射后可以从所说的微粒中释放治疗或预防有效量的药学物质至少24小时。
2.如权利要求1所述的制剂，其中在注射后，大多数药学物质从该微粒释放14天、28天、或6个月。
3.如权利要求1所述的制剂，其中所说的多孔的微粒的体积平均直径为约1μm至150μm。
4.如权利要求1所述的制剂，其中所说的多孔的微粒的体积平均直径为约5μm至25μm。
5.5.如权利要求1至4中任意一项所述的制剂，其中所说的多孔的微粒的平均孔隙率为约5至90体积％。
6.如权利要求1至5中任意一项所述的制剂，其中所说的药学物质是肽、蛋白、或低聚核苷酸。
7.如权利要求1至中6任意一项所述的制剂，其中所说的药学物质包含甾族化合物、抗精神病药、抗肿瘤药、或止吐剂。
8.如权利要求1至7中任意一项所述的制剂，其中治疗或预防有效量的药学物质从所说的微粒被释放至少7天。
9.如权利要求1至7中任意一项所述的制剂，其中治疗或预防有效量的药学物质从所说的微粒被释放至少14天。
10.如权利要求1至7中任意一项所述的制剂，其中治疗或预防有效量的药学物质从所说的微粒被释放至少28天。
11.如权利要求1至7中任意一项所述的制剂，其中治疗或预防有效量的药学物质从所说的微粒被释放至少2个月。
12.如权利要求1至11中任意一项所述的制剂，其中所说的微粒被分散于注射用可药用基质中。
13.如权利要求12所述的制剂，其中所说的基质是水性的。
14.如权利要求12所述的制剂，其中所说的基质是非水性的。
15.一种将药学物质传递给患者的方法，其包括：
通过注射将一种缓释药物制剂给予患者，所说的制剂包含含有药学物质和基质材料的多孔的微粒，其中在该制剂被注射时，治疗或预防有效量的药学物质可以从所说的微粒被释放到患者体内至少24小时。
16.如权利要求15所述的方法，其中所说的注射选自静脉内、动脉内、心内、鞘内、骨内、关节内、滑膜内、皮内、皮下、肌内、和真皮内注射组成的组。
17.如权利要求15所述的方法，其中所说的注射是颅内、损伤内、或瘤内注射。
18.如权利要求15所述的方法，其中在注射后，大多数药学物质从所说的微粒被释放14天、28天、或6个月。
19.如权利要求15所述的方法，其中在注射后，治疗或预防有效量的药学物质从所说的微粒被释放至少7天。
20.如权利要求15所述的方法，其中在注射后，治疗或预防有效量的药学物质从所说的微粒被释放至少14天。
21.如权利要求15所述的方法，其中在注射后，治疗或预防有效量的药学物质从所说的微粒被释放至少28天。
22.如权利要求15所述的方法，其中在注射后，大多数药学物质的释放不早于约24小时并且不晚于约28天。
23.如权利要求15所述的方法，其中所说的制剂提供了在缓释期内的波动不高于四分之一的局部或血浆浓度。
24.一种制备用于药学物质的给药和缓释的可注射制剂的方法，其包括：
将基质材料溶解于挥发性溶剂中从而形成一种溶液；
将药学物质和任选的至少一种成孔剂加入到该溶液中从而形成一种乳剂、混悬液、或第二种溶液；和
从该乳剂、混悬液、或第二种溶液中除去挥发性溶剂和任选的成孔剂，从而产生一些包含药学物质和基质材料的多孔的微粒，
其中在将一种包含所说的多孔微粒的制剂注射到患者体内时，治疗或预防有效量的药学物质从该微粒释放至少24小时。
25.如权利要求24所述的方法，其中所说的基质材料包含可生物相容的合成聚合物，和所说的挥发性溶剂包含有机溶剂。
26.如权利要求24或25所述的方法，其还包括将一种或多种表面活性剂与该溶液结合到一起。
27.如权利要求26所述的方法，其中所说的表面活性剂包含磷脂。
28.如权利要求24所述的方法，其中当与所说的包含基质材料的溶液相结合时，所说的成孔剂为水溶液形式。
29.如权利要求24所述的方法，其中所说的成孔剂是挥发性盐。
30.如权利要求24至29中任意一项所述的方法，其中用选自喷雾干燥、蒸发、流化床干燥、冷冻干燥、真空干燥、或其组合的方法来进行从乳剂、混悬液、或第二种溶液中除去挥发性溶剂和成孔剂的步骤。
31.如权利要求24所述的方法，其还包括将所说的多孔的微粒与注射用的可药用基质结合到一起。
32.一种各部分的试剂盒，其包含：
如权利要求1至11中任意一项所定义的干粉药物制剂；和
注射用的可药用基质。
33.一种通过口服给药传递给患者的缓释药物制剂，其包含：
含有药学物质和基质材料的多孔的微粒，
其中在将该制剂口服给药后，治疗或预防有效量的药学物质从所说的微粒被释放至少2小时。
34.如权利要求33所述的制剂，其中在口服给药后，治疗或预防有效量的药学物质从所说的微粒被释放至少4小时。
35.如权利要求33所述的方法，其中在口服给药后，治疗或预防有效量的药学物质从所说的微粒被释放至少8小时。
36.如权利要求33所述的制剂，其中在口服给药后，治疗或预防有效量的药学物质从所说的微粒被释放至少16小时。
37.如权利要求33所述的制剂，其中在口服给药后，治疗或预防有效量的药学物质从所说的微粒被释放至少24小时。
38.如权利要求33至37中任意一项所述的制剂，其中将所说的微粒与一种或多种用于口服给药的添加剂结合到一起。
39.一种将药学物质传递给患者的方法，其包括：
将如权利要求33至38中任意一项所述的缓释药物制剂口服给药于所述患者。
40.一种通过局部给药传递给患者的缓释药物制剂，其包含：
含有药学物质和基质材料的多孔的微粒，
其中在局部给药于患者后，治疗或预防有效量的药学物质从所说的微粒被释放至少2小时。
41.如权利要求40所述的制剂，其中在局部给药后，治疗或预防有效量的药学物质从所说的微粒被释放至少12小时。
42.如权利要求40所述的制剂，其中在局部给药后，治疗或预防有效量的药学物质从所说的微粒被释放至少24小时。
43.如权利要求40所述的制剂，其中在局部给药后，治疗或预防有效量的药学物质从所说的微粒被释放至少2天。
44.如权利要求40所述的制剂，其中在局部给药后，治疗或预防有效量的药学物质从所说的微粒被释放至少7天。
45.如权利要求40至44中任意一项所述的制剂，其中将所说的微粒与一种或多种用于局部给药的可药用的添加剂结合到一起。
46.一种将药学物质传递给患者的方法，其包括：
将如权利要求40至45中任意一项所述的缓释药物制剂局部给药于所述患者。
47.如权利要求1至14、33至38、或40至45中任意一项所述的制剂，其中所说的基质材料包含可生物相容的合成聚合物、脂质、疏水性分子、或其组合。
48.如权利要求47所述的制剂，其中所说的合成聚合物包含选自聚羟基酸、聚酐、聚原酸酯、聚酰胺、聚碳酸酯、聚亚烷基、聚亚烷基二醇、聚亚烷基氧化物、聚亚烷基对苯二甲酸酯、聚乙烯醇类、聚乙烯醚、聚乙烯酯、聚卤化乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚硅氧烷、聚乙烯醇类、聚醋酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚氨酯、合成纤维素、聚丙烯酸、聚丁酸、聚戊酸、聚(丙交酯-共-己内酯)；以及其共聚物、衍生物、和掺合物组成的组的聚合物。
49.如权利要求47所述的制剂，其中所说的合成聚合物包含聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、或聚(丙交酯-共-乙交酯)。
50.如权利要求1至14、33至38、或40至45中任意一项所述的制剂，其中所说的多孔的微粒还包含一种或多种表面活性剂。
51.如权利要求50所述的制剂，其中所说的一种或多种表面活性剂包含磷脂。
52.如权利要求1至14、33至38、或40至45中任意一项所述的制剂，其还包含第二种药学物质。
53.如权利要求1至14、33至38、或40至45中任意一项所述的制剂，其还包括与所说的多孔的微粒混合在一起的另外的微粒。
54.如权利要求53所述的制剂，其中所说的另外的微粒包含一种或多种其它的药学物质。
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