CN1852743A - 用于治疗椎间盘的方法和装置 - Google Patents

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Abstract

描述了治疗椎间盘的装置。当将该装置植入椎间盘的髓核中时，可使一种或多种活性剂控制释放入盘。活性剂可以是化学核溶解剂如木瓜凝乳蛋白酶。装置还可包含一种或多种粘合剂。装置可以是具有锥形或圆形插入端的细长固体。或者，装置可包含许多颗粒。对于包含多种活性剂的装置，可选自装置的构型，以使每种活性剂同时或相继释放。细长固体可包括含第一活性剂的鞘和含第二活性剂的芯。还描述了制备装置的方法和包括将装置植入椎间盘的治疗方法。

Description

用于治疗椎间盘的方法和装置
技术领域
本申请一般涉及治疗椎间盘的方法和装置，具体地说，涉及包含化学核溶解剂(chemonucleolysis agent)或多种活性剂的控释装置并涉及包括该装置植入椎间盘的治疗方法。
技术背景
椎间盘a是软骨板，它被位于椎体间且用于缓冲椎体的纤维环所围绕。通过变性、衰竭和创伤，压迫软性盘物质(髓核)的纤维组织(纤维环)可撕裂或变扁。这种盘的挤压或突出称为突出椎间盘、破裂椎间盘、突出髓核或脱垂椎间盘。挤出的髓核可压迫脊神经，导致神经损伤、疼痛、麻木、肌无力甚至麻痹。
提供缓解椎间盘损伤的常用方法包括手术摘除所有或一部分椎间盘继之以相邻椎骨的融合。虽然融合可消除某些上述症状，但融合区段的运动受限而使相邻椎间盘的运动幅度加大，从而增加了它们的变性。作为融合的替代方法，可用设计模拟健康椎间盘运动的间隔物来代替椎间盘。然而，构成这些椎间盘间隔物的材料(例如聚合材料或金属材料)在长时间重复压迫下在体内可碎裂或破裂。
因此，仍然需要用于治疗椎间盘的改进的装置和方法。
发明概述
根据本发明的第一个实施方式，提供了包含固体形式的化学核溶解剂的椎间盘植入物，其中，化学核溶解剂能蛋白水解降解椎间盘的髓核。植入物可以是包含化学核溶解剂的固体。固体可以是细长固体或微球。固体还可包含粘合剂。粘合剂可以是可生物再吸收聚合物。或者，植入物可包含许多未固结颗粒，其中至少一些包含化学核溶解剂。化学核溶解剂的例子包括木瓜凝乳蛋白酶或软骨素酶ABC。
根据本发明的第二个实施方式，提供了包含第一活性剂和不同于第一活性剂的第二活性剂的椎间盘植入物，其中，第一活性剂和第二活性剂都是固体形式。植入物可以是包含第一和第二活性剂的固体。固体可以是细长固体或微球。微球包括包含第一活性剂的芯和包含第二活性剂的壳。细长固体可包括包含第一活性剂的芯和包含第二活性剂的鞘。或者，植入物可包含许多未固结颗粒，其中至少一些包含第一活性剂，至少一些包含第二活性剂。第一活性剂可以是化学核溶解剂，第二活性剂可以是生长因子。生长因子可以是转化生长因子-β蛋白、骨形态发生蛋白、成纤维细胞生长因子、血小板衍生的生长因子或胰岛素样生长因子。
根据本发明的第三个实施方式，提供了治疗方法，该方法包括：将上述植入物置于哺乳动物的椎间隙中。根据该实施方式，植入物可包含固体形式的化学核溶解剂或第一活性剂和不同于第一活性剂的第二活性剂，其中第一活性剂和第二活性剂都是固体形式。植入过程可包括：将针/套针组件插入椎间隙以使套针的插入端在椎间盘的髓核内；移去针；将植入物(如一个或多个固体或微粒物质)置于套针中；将植入物推入椎间盘的髓核内；移去套针。植入过程还可包括：在哺乳动物的椎间隙中形成孔；将固体植入物推过孔并进入椎间盘间隙中。植入物可包含化学核溶解剂和不同于化学核溶解剂的第二活性剂。例如，固体可以是包括含第二活性剂的芯和含化学核溶解剂的鞘的细长固体，使得植入后，在释放第一相中释放化学核溶解剂，在释放第二相中释放第二活性剂。第二活性剂可以是生长因子，方法还可包括在释放第二相期间将细胞注入椎间盘间隙中。
附图简要说明
图1说明制备椎间盘植入物的两个可选方法，如图1a和图1b所示。
图2说明如图1a和图1b所示方法制备的椎间盘植入物植入的方法的步骤。
图3说明植入椎间盘间隙后椎间盘植入物的性能。
图4显示用于递送至少两种活性剂的椎间盘植入物。
图5说明植入椎间盘间隙后，如图2所示植入的椎间盘植入物的性能。
图6说明如图2所示植入，用椎间盘植入物治疗椎间盘的方法，其中，化学髓核溶解完全后将细胞注入盘间隙中。
图7说明用于递送至少三种活性剂的椎间盘植入物。
图8是包含化学核溶解剂的微球的剖视图。
图9说明椎间盘的治疗方法，其中，将包含化学核溶解剂的微球以液体溶液形式混合并注入椎间盘间隙中。
图10说明用于递送至少两种活性剂的椎间盘植入物的可选实施方式。
图11说明用于递送至少三种活性剂的椎间盘植入物的可选实施方式。
图12说明用于递送至少三种活性剂的椎间盘植入物的可选实施方式，它具有鞘/芯构型，其中两种活性剂在鞘的不同部分，第三种活性剂在芯中。
图13说明用于递送至少三种活性剂的椎间盘植入物的可选实施方式，它具有鞘/芯构型，其中一种活性剂在鞘中，第二和第三种活性剂在芯的不同部分。
图14说明用于递送至少两种活性剂的椎间盘植入物的可选实施方式，它具有杆构型，其中杆的交替部分包含两种活性剂的一种。
图15说明用于递送多种活性剂的椎间盘植入物的可选实施方式，它具有杆构型，其中杆区段包含不同的活性剂。
图16说明椎间盘植入物的各种特征形状(图A-O)。
图17说明用于递送至少两种活性剂的椎间盘植入物的可选实施方式，它具有杆构型、尖锐的插入端和提供润滑性的水凝胶涂层。
图18说明用于递送至少两种活性剂的椎间盘植入物的可选实施方式，它具有杆构型、尖锐的插入端、提供润滑性的水凝胶涂层和X射线标记珠。
图19说明用于递送至少两种活性剂的椎间盘植入物的可选实施方式，它具有杆构型、尖锐的插入端、提供润滑性的水凝胶涂层和X射线标记线。
图20说明根据图20a和图20b所示步骤，植入椎间盘植入物的方法。
图21提供了猪椎间盘的照片。图21A显示未处理(对照)椎间盘。图21B显示用木瓜凝乳蛋白酶盐水溶液处理的椎间盘。图21C显示根据本发明一个实施方式，用包含木瓜凝乳蛋白酶和胶原粉末的植入物治疗椎间盘。
发明详述
提供了将活性剂局部递送至基本上未受损的椎间盘的方法和装置。所述治疗方法不需要手术摘除椎间盘组织。所述方法和装置可用来治疗各种椎间盘病症，包括但不限于，椎间盘突出、椎间盘脱出、椎间盘疼痛、脱水和变性。植入物包含一种或多种活性剂。通过使用植入物，可降低或消除与直接注射液体形式的活性剂相关的有害副作用(包括渗漏和过量)。还提供了将一种或多种活性剂掺入压制的可植入装置的方法。
可通过纤维环中的小开口或孔将装置递送入髓核中。一旦植入，该装置可使一种或多种活性剂从植入的装置控制和/或缓慢释放到周围椎间盘组织中。
根据本发明的一个实施方式，装置可包含活性剂和惰性粘合剂或基质材料。粘合剂优选是惰性材料。可选择粘合剂以使植入物具有所需的释放特征。
装置可为适合植入哺乳动物椎间盘间隙的任何尺寸或形状。优选地，呈横截面的小型该装置用于通过小开口或孔递送至椎间盘。根据本发明的一个实施方式，装置是细长固体。例如，该细长固体可以是具有圆形或锥形插入端的杆。
所述方法和装置提供一些优点且可用于椎间盘的各种治疗。治疗的例子包括但不限于，化学髓核溶解、疼痛处理、盘修复和盘再生。
图1说明制备椎间盘植入物的两个可选方法。在第一种方法中，如图1A所示，以适当的比例将活性剂10(例如化学核溶解剂，如木瓜凝乳蛋白酶)与粘合剂12混合14。若活性剂10是木瓜凝乳蛋白酶，可将粉末形式的木瓜凝乳蛋白酶与粘合剂混合。粘合剂12可以是吸湿性可生物再吸收聚合物。然后，可在压力和/或热16下，使活性剂/粘合剂混合物固结形成细长杆18。根据优选的实施方式，细长杆可具有直径约为1毫米的圆形截面。也可使用具有更大或更小直径的杆。
在图1B所示的制备植入物的第二种方法中，将活性剂和粘合剂22的混合物与溶剂24混合。然后混合所得溶液26，倒入铸造模28中。然后使溶剂24蒸发30。将所得铸件从模中取出。如图1B所示，由模可得多个装置32。
在上述方法中，由制造过程可确定每单位杆长度木瓜凝乳蛋白酶的浓度或量。例如，可由混合物中活性剂/粘合剂的比例以及植入物的体积或重量确定植入物中活性剂(例如木瓜凝乳蛋白酶)的量。然后选择适当长度的杆以达到所需剂量。
上述植入物可用于治疗患有符合化学髓核溶解的治疗标准的椎间盘突出症和坐骨神经痛的患者。在实施该治疗方法之前，建立患者好像他或她将接受木瓜凝乳蛋白酶溶液注射那样。
将上述包含化学核溶解剂如木瓜凝乳蛋白酶的装置植入的方法如图2(A-H)所示。为植入装置，使用适当尺寸的皮下注射针或针/套针组件(如图所示)42(例如内径稍大于1毫米)，如图2A所示。如图2B所示，可将针/套针组件插入相邻椎骨34，36间的盘间隙直到针头穿过内外纤维环到达椎间盘的中心(例如髓核)。用荧光法可证实针头位置。如果使用针/套针组件，可移去针44而保留空心套针48于原位，如图2C所示。如图2D-2G所示，可将适当长度的植入物52插入探针中，用管心针50将一定长度的杆52向前推入直到杆沉积在盘间隙核的中心附近。虽然说明管心针，但也可使用钝针或其它推入装置。然后，取出套针48和管心针50，而植入物则留在髓核内，如图2H所示。
在图2中，说明三个植入物52的植入。然而，可使用更多或更少的植入物达到所需效果。
植入椎间盘后，包含化学核溶解剂如木瓜凝乳蛋白酶的装置的性能如图3(A-E)所示。如图3A所示，盘植入物52(说明三个)被植入椎间盘的髓核内。一旦植入，装置中的吸湿性聚合物可快速吸收含水髓核中的水份。结果，植入物溶胀并释放化学核溶解剂54，56 58进入周围的盘组织，如图3B、3C和3D所示。从植入物释放的木瓜凝乳蛋白酶对周围盘组织产生蛋白水解作用。如图3E所示，植入物装置52渐渐溶蚀，最终再吸收时消失。
本文所述技术和装置提供了用于各种类型盘治疗的安全有效方法，包括但不限于，化学髓核溶解、疼痛处理、修复和再生。这些技术和装置还可以允许盘内所需活性剂的控制和/或缓慢释放。而且本文所述技术和装置可将活性剂递送至盘的局部区域。例如，可使用包含化学核溶解剂如木瓜凝乳蛋白酶的植入物，以使椎间核盘(nuclear disc)局部降解而不破坏包括纤维环的其它盘组织。在该方式中，使用包含化学核溶解剂的植入物可使盘内压力降低。上述技术和装置也可用来防止与直接注射活性剂溶液有关的潜在副作用，包括渗漏和过量。因此，本文所述技术和装置可延长治疗效果并使这些或其它副作用减至最小。
如上所述，装置可包含用于化学髓核溶解的物质如木瓜凝乳蛋白酶。装置也可包含治疗的药物。药物的例子包括但不限于，甾体和镇痛药。装置也可包括用于盘修复或再生的生长因子和/或细胞。由于许多这些物质目前正在使用中，因而降低了使用包含这些活性剂的装置的风险。
本文所述植入物还提供最小侵入性递送或植入。而且，植入物可用来将活性剂递送至基本未损伤的椎间盘。例如，通过使用所述技术，不需要手术摘除盘组织。此外，使用合适的活性剂，所述方法和装置可用于治疗各种椎间盘疾病(例如突出、脱出、椎间盘疼痛、脱水、变性等)而使典型地与直接注射活性剂相关的潜在有害副作用如渗漏或过量减至最小。
提供了多种将活性剂掺入小型的可植入装置的方法。还提供了将装置通过小环状开口递送入椎间核盘的方法。一旦植入，装置可使活性剂控制和/或缓慢地释放入环绕装置的盘组织。
根据第一个实施方式，装置包含至少两种(2)材料：1)活性剂(例如治疗剂)和2)粘合剂或基质材料。粘合剂优选是惰性材料。装置可以是任何大小和形状。优选呈横截面的小型装置，以通过盘环中的小环状开口递送入盘间隙中。
所述方法和装置提供了许多优点，且可用于椎间盘的各种治疗，包括但不限于，化学髓核溶解、疼痛处理、盘修复和盘再生。
下面叙述了各种实施方式的包含单一活性剂的装置和使用这些装置治疗椎间盘的方法。
实施方式1：根据本实施方式，以适当比例，将粉末形式的木瓜凝乳蛋白酶与吸湿性可生物再吸收聚合物混合。压力和/或热作用下，将该混合物固结成直径约1毫米的细长杆。该装置可用于治疗患有符合化学髓核溶解标准的椎间盘突出症和/或坐骨神经痛的患者。可建立患者好像他或她将接受木瓜凝乳蛋白酶溶液注射那样。为了植入，可将适当大小的皮下注射针(例如内径稍大于装置的外径)插入盘间隙直到针头穿过内外纤维环进入盘中心。用荧光法可证实针头位置。然后，将适当长度的植入物插入针中，用管心针推杆直到杆沉积在盘间隙核的中心附近。取出针，而将植入物留在髓核内。随着吸湿性聚合物在含水髓核中快速吸收水份，杆溶胀并将木瓜凝乳蛋白酶释放入周围的盘组织中产生蛋白水解作用。装置渐渐溶蚀，最终再吸收时消失。
实施方式2：根据本实施方式，以适当比例，将粉末形式的镇痛药与可生物再吸收聚合物混合。压力和/或热作用下使该混合物固结成直径约为1毫米的细长杆。该装置用于治疗患有椎间盘疼痛的患者。
为了治疗，可建立患者好像他或她将接受液体形式的镇痛药注射那样。将适当大小的皮下注射针(例如，内径稍大于植入物的外径)插入盘间隙中，直到针头穿过内外纤维环进入中心。用荧光法可证实针头位置。然后，将适当长度的植入物插入针头，使用管心针或其它推入装置向前推送植入物直到它沉积在盘间隙核的中心附近。取出针，而将植入物留在髓核内。随着聚合物和镇痛药吸收水份，杆逐渐释放镇痛药进入周围盘的组织以缓解疼痛。药物消耗后，聚合物逐渐降解并最终再吸收时消失。
实施方式3：根据本实施方式，以适当比例，将粉末形式的生长因子与天然可生物再吸收聚合物混合。压力和/或热作用下使该混合物固结成直径约为1毫米的细长杆。其它将活性剂如粉末形式的生长因子掺入惰性粘合剂的技术药物递送工业中熟知的，且可使用这些技术制造植入物。可由制造植入物中使用的活性剂/粘合剂比例以及植入物的尺寸确定每单位杆长度生长因子的浓度或量。
本实施方式的装置可用于治疗患有温和或中等变性的盘(例如黑色盘)。为了植入，可将适当大小的皮下注射针(例如，内径稍大于植入物的外径)插入盘间隙中直到针头穿过内外纤维环进入髓核中。用荧光法可确定针头位置。然后将适当长度的植入物插入针头中，用管心针或其它推入装置(例如钝针)向前推进植入物直到它沉积在盘间隙核的中心附近。然后取出针，而将植入物留在髓核中。随着植入物中的聚合物和生长因子吸收水份，杆溶胀，开始溶蚀并渐渐释放生长因子进入周围的盘组织，用于盘修复或再生。
实施方式4：本实施方式涉及使用包含活性剂的微球。根据本实施方式，以所需的比例，使用药物递送工业中已知方法，将木瓜凝乳蛋白酶掺入包含粘合剂(例如吸湿性可生物再吸收聚合物)的微球中。可由活性剂与粘合剂的比例确定每单位重量微球木瓜凝乳蛋白酶的浓度和量。建议将该装置用于治疗患有符合化学髓核溶解的治疗标准的椎间盘脱出和坐骨神经痛的患者。
使用上述装置的方法如图(A-D)所示。为了治疗，可建立患者好像他或她将接受木瓜凝乳蛋白酶溶液注射那样。将微球86与溶剂88如盐水(图9A)混合并置于递送装置90(图9B)中。说明连接于适当直径的皮下注射针的注射器。然后，可将递送装置90的针插入盘间隙中直到针头位于髓核40的中心附近(图9C)。用荧光法可确定针头位置。然后，将分散在溶剂88中合适量的微球86注射入盘中心(图9D)。取出针(未示出)而将微球留在髓核40内。随着聚合物粘合剂和木瓜凝乳蛋白酶吸收髓核40中的水份，微球溶胀，开始溶蚀并逐渐释放木瓜凝乳蛋白酶进入周围的盘组织产生蛋白水解作用。
实施方式5：本实施方式与实施方式2类似，除使用实施方式4所述的微球作为植入物外。
实施方式6：本实施方式与实施方式3类似，除使用实施方式4所述的微球作为植入物外。
实施方式7-9：该实施方式与实施方式1-3类似，除使用包含非可再吸收水凝胶聚合物粘合剂而不是可再吸收聚合物粘合剂的植入物以外。
实施方式10-12：这些实施方式与实施方式1-3类似，除使用包含非可再吸收非水凝胶聚合物粘合剂而不是可再吸收聚合物粘合剂的植入物以外。
根据本发明的其它实施方式，提供了可同时或相继用于多种盘疾病(例如突出、脱出、椎间盘疼痛、脱水、变性等)的治疗方法和装置。这些方法和装置也可用于最大程度地减小与直接注射溶液形式的活性剂进入椎间盘有关的潜在副作用如渗漏、过量或药物相互作用。
提供了多种将多于一种活性剂(例如化学核溶解剂、镇痛药和/或生长因子)掺入小型可植入装置中的方法。还提供了将装置通过小环状开口递送进入盘间隙核的方法。一旦植入，多种活性剂可在不同的速率和/或时间点从装置中控制和/或缓慢释放进入盘组织中。
根据其它实施方式，当装置中包含生长因子时，可在装置的生长因子释放相期间将各种类型的细胞注射入盘间隙中，以促进盘修复和再生。
如上所述，装置可包含两种不同的活性剂(例如治疗剂)以及一种或多种不同的粘合剂或基质材料。装置可以是任何大小和形状，但优选为呈横截面的小型装置用于通过小环状开口递送至盘间隙。
所述方法和装置提供了一些优点且可同时或相继用于盘的多种治疗(例如化学髓核溶解、疼痛处理、修复、再生等)。
本文所述装置和方法提供治疗多种类型盘治疗的安全有效方法(例如，化学髓核溶解、疼痛处理、修复、再生等)。该装置和方法也可使单次植入后，盘内多种活性剂控制和/或缓慢释放。
通过使用本文所述技术，可避免与注射活性剂溶液有关的潜在有害的副作用。这些副作用包括渗漏、过量和/或药物相互作用。本文所述装置和技术还可与一种植入同时或相继使用，以达到多重治疗效果并使副作用减小最小。
装置可包含两种或多种活性剂的任何组合。例如，装置可包含化学核溶解剂(例如木瓜凝乳蛋白酶或软骨素酶ABC)、治疗药物(例如甾体和镇痛药)、生长因子、和/或用于盘修复或再生的细胞的组合。
由于类似活性剂已在现有疗法中使用，因而降低了使用本发明装置的风险。此外，装置和方法可用于最小侵入性地递送或植入，以降低植入过程中患者的不适并加速恢复。
本文描述了用于将多种活性剂递送至基本未受损椎间盘的装置以及使用这些装置治疗的方法。这些治疗方法不需要手术摘除盘组织。
如上所述，装置可同时或相继用于治疗多种盘疾病。可治疗的疾病的例子包括但不限于，突出、脱出、椎间盘疼痛、脱水和变性。使用装置治疗可使典型地与直接注射活性剂溶液相关的潜在副作用如渗漏、过量或不良的药物相互作用减至最小。
提供了多种将多于一种活性剂掺入小型可植入装置的方法。此外，还提供了将该装置通过小环状开口递送入髓核的方法。一旦植入，活性剂可在不同的速率和/或时间点从装置中控制和或缓慢释放进入周围的盘组织。
装置可包含至少两种不同的活性剂(例如治疗剂)以及一种或多种惰性粘合剂(基质材料)。例如，每种活性剂可与不同的粘合剂组合，以获得每种活性剂所需的释放曲线。
装置可以是植入椎间盘的任何大小和形状。根据优选的实施方式，呈横截面小小型装置，用于通过盘的纤维环中的小环状开口递送至盘间隙中。
所述方法和装置提供一些优点。具体地说，使用装置以同时或相继实现盘的多重治疗(例如，化学髓核溶解、疼痛处理、修复、再生等)。
下面列出包含多种活性剂的装置和使用这些装置治疗椎间盘的方法的各种实施方式。
实施方式13：如图4所示，本装置具有圆形横截面的细长固体。该装置60包括芯62和鞘61。根据一个实施方式，芯62包含一种或多种生长因子，鞘61包含化学核溶解剂(例如，木瓜凝乳蛋白酶)。
鞘还可包含粘合剂。例如，粘合剂可以是再吸收性高的聚合物，植入后可在核盘中迅速释放木瓜凝乳蛋白酶，因而在短时间内消失(例如几周)以暴露装置的芯62。该释放相称为释放相1。在释放相1中，随着化学核溶解剂的快速释放实现化学髓核溶解。芯可包含再吸收性更慢的聚合物。一旦芯暴露，芯中的生长因子将释放以刺激盘细胞修复和/或再生盘。该释放相称为释放相2。在释放相2期间，可任选地将多种细胞注射入盘间隙中，以加速修复和再生过程。
使用以下方法可制造该装置。将一种或多种生长因子与第一粘合剂(例如，第一可生物再吸收聚合物)混合，并在压力和/或热的作用下固结成直径小的杆。然后，用化学核溶解剂(例如木瓜凝乳蛋白酶)和第二可生物再吸收聚合物的混合物涂覆所得的杆。
该装置可用于治疗患有符合化学髓核溶解的标准的椎间盘突出症和坐骨神经痛的患者。类似于上述方法进行植入，如图2A-2H所示。例如，可建立患者好像他或她将接受注射木瓜凝乳蛋白酶溶液那样。为了植入，可将适当大小的皮下注射针或套针/针组件(例如，内径略大于1毫米)插入盘间隙中直到针头穿过内外纤维环进入中心。用荧光法可证实针头位置。将适当长度的植入物插入套针中，用钝管心针或其它推入装置将杆向前推直到它沉积在盘间隙核的中心附近。然后，取出套针，而将植入物留在髓核内。
上述装置植入椎间盘后的性能如图5A-5E所示。在图5A中，说明两相邻椎骨34，36及包含纤维环38和髓核40的椎间盘的剖视图。在图5B中，说明植入髓核40中的装置60。
如上所述，装置60是包含被鞘环绕的内芯的细长固体。芯包含生长因子和第一可生物再吸收聚合物，鞘包含木瓜凝乳蛋白酶和第二可生物再吸收聚合物，其中，第一聚合物的吸收速率比第二聚合物慢。鞘中可再吸收聚合物吸收含水髓核中的水份的速度越快，鞘溶胀并释放木瓜凝乳蛋白酶进入周围盘组织使蛋白水解和溶蚀的速率越快(2的释放相1)。
装置的释放相1如图5B和5C所示。如图5B和5C所示，化学核溶解剂的释放63导致核盘64的控制降解。释放相1期间发生化学髓核溶解，导致盘内压力降低和盘脱水，可以缓解疼痛和坐骨神经痛。
随着装置的鞘降解，芯暴露。接着，装置的芯降解并释放一种或多种生长因子66，68，开始盘修复/再生过程(2的释放相2)。释放相2在图5D和5E中显示。如图5D和5E所示，释放相2期间生长因子66，68释放入核可刺激盘细胞通过合成蛋白聚糖使盘65修复或再生。这有助于防止、降低或减慢由于用化学核溶解剂如木瓜凝乳蛋白酶治疗后髓核溶解所导致的盘变性。装置的芯如图5E所示渐渐溶蚀，装置最终再吸收时消失。
实施方式14：在本实施方式中，将实施方式13所述装置植入核盘中，在释放相2期间将脊索细胞注入盘间隙中(即，在生长因子从处于盘修复/再生相的装置的芯中释放期间)。该过程如图6所示。具体地说，如图6D所示，在一种或多种生长因子66的释放期间，将装载在注射器70中的细胞72注射入核中。可在完成化学髓核溶解后和/或在生长因子66的释放期间注射细胞，用于盘修复/再生。取决于装置，该过程在植入后可延续几周到几个月。
实施方式15：本实施方式与实施方式14类似，除了在释放相2期间将纤维软骨细胞(而不是脊素细胞)注射入盘间隙以外。
实施方式16：本实施方式与实施方式15类似，除了在释放相2期间将间充质干细胞(而不是脊素细胞)注射入盘间隙以外。
实施方式17：本实施方式与实施方式13类似，除了在装置的芯中使用镇痛药(而不是生长因子)作为活性剂。植入该实施方式的装置用于化学髓核溶解后的疼痛处理。
实施方式18：本实施方式与实施方式13类似，除了将镇痛药和木瓜凝乳蛋白酶都掺入装置的鞘中，用于在释放第一相期间同时缓解疼痛和化学髓核溶解。将一种或多种生长因子掺入装置的芯中。
实施方式19：本实施方式与实施方式13类似，除了装置包含三个区而不是两个：芯、内鞘和外鞘。根据一个实施方式，可将镇痛药掺入外鞘中，将化学核溶解剂(例如木瓜凝乳蛋白酶)掺入装置的内鞘中。将生长因子掺入装置的芯中。
这种类型的装置如图7所示。如图7所示，装置74包含芯80、内鞘78和外鞘76。该装置具有三个释放相。在释放相1期间，活性剂(例如镇痛药)首先从外鞘中释放。在释放相2期间，化学核溶解剂(例如木瓜凝乳蛋白酶)从内鞘释放以化学髓核溶解。在释放相3期间，一种或多种生长因子从芯中释放以使盘修复和再生。
实施方式20：本实施方式与实施方式14类似，除了植入装置是微球而不是细长固体。可将微球悬浮在溶液(例如盐水)中，并用皮下注射针注射入椎间盘间隙中。
包含第一和第二活性剂的微球如图8所示。如图8所示，微球81包括含第一活性剂的芯82和含第二活性剂的壳84。根据一个示例性实施方式，第一活性剂可以是生长因子，第二活性剂可以是化学核溶解剂如木瓜凝乳蛋白酶。
实施方式21：本实施方式与实施方式13类似，除了装置的鞘包含木瓜凝乳蛋白酶和温度敏感可生物再吸收水凝胶。一旦水凝胶在37℃接触核盘内的体液，它经历相转变高速释放木瓜凝乳蛋白酶，用于快速化学髓核溶解。
实施方式22：本实施方式与实施方式14类似，除了含一种或多种生长因子的装置的芯包含pH敏感可再吸收聚合物粘合剂。化学髓核溶解后，鞘中的聚合物粘合剂显著降解并降低局部pH。这种pH的改变触发芯释放一种或多种生长因子，用于盘的修复和/或再生。
实施方式23：本实施方式与实施方式14类似，除了使用软骨素酶ABC(而不是木瓜凝乳蛋白酶)作为化学核溶解剂。
实施方式24：本实施方式涉及“黑”盘的治疗。在变性的情况下，脱水性或“黑”盘，不需要化学髓核溶解。提供了适用于治疗这种盘的装置，该装置与实施方式14类似，除了使用镇痛药代替木瓜凝乳蛋白酶作为鞘中的活性剂。芯中包含生长因子用于盘的修复和再生。在可选的实施方式中，也可使用鞘中包含镇痛药，芯中包含生长因子的微球。使用图9所示技术可将微球植入椎间盘中。
各种包含第一和第二活性剂的装置的可选实施方式如图10-15所示。图10说明递送多种(例如两种)活性剂的椎间盘植入物的可选实施方式。如图10所示，装置98是包含第一区100和毗邻第一区100的第二区102的细长固体。第一区100可包含第一活性剂，第二区102可包含第二活性剂。各区100，102也可包含粘合剂。各区中的粘合剂可相同或不同。可选择各区中的粘合剂，以实现每种活性剂所需的释放特征。
图11说明用于递送多种(例如三种)活性剂的椎间盘植入物的可选实施方式。如图11所示，装置104是细长固体，它包括第一区106、毗邻第一区106的第二区108、毗邻第二区108的第三区110。第一区106包含第一活性剂，第二区108包含不同于第一活性剂的第二活性剂，第三区110包含不同于第一和第二活性剂的第三活性剂。各区106，108，110也可包含粘合剂。各区106，108，110中的粘合剂可相同或不同。可选择各区106，108，110中的粘合剂，以达到区中含活性剂所需的释放特征。
图12说明用于递送多种(例如三种)活性剂的椎间盘植入物的可选实施方式。如图12所示，装置112具有鞘/芯构型。鞘包括第一区114和第二区116，各区都可包含不同的活性剂。第三活性剂包含在芯118中。各区114，116，118也可包含粘合剂。各区114，116，118中的粘合剂可相同或不同。可选择各区114，116，118中的粘合剂，以实现每种活性剂所需的释放特征。
图13说明用于递送多种(例如三种)活性剂的椎间盘植入物的可选实施方式。如图13所示，装置120具有鞘/芯构型。鞘126可包含第一活性剂。芯包括第一区122和第二区124，各区可包含不同的活性剂(例如分别是第二和第三活性剂)。各区122，124，126液可包含粘合剂。各区122，124，126中的粘合剂可相同或不同。可选择各区22，124，126中的粘合剂，以实现每种活性剂所需的释放特征。
图14说明具有细长构型的用于递送多种(例如两种)活性剂的椎间盘植入物的可选实施方式。如图14所示，装置128包括与第二活性剂区132交替的第一活性剂区130。各区也可包含粘合剂。各区130和区132中的粘合剂可相同或不同。可选择区130和区132中的粘合剂，以实现每种活性剂所需的释放特征。
图15说明具有细长构型的用于递送多种活性剂的椎间盘植入物的可选实施方式。如图15所示，装置134包含相邻的区136，138，140，142，144，146，148，各区包含不同的活性剂。虽然说明七个区，但是也可使用具有更多或更少区的装置。各区136，138，140，142，144，146，148也可包含粘合剂。各区136，138，140，142，144，146，148中的粘合剂可相同或不同。可选择各区136，138，140，142，144，146，148中的粘合剂，以实现每种活性剂所需的释放特征。
装置可为适合植入哺乳动物椎间盘的任何形状和大小。例如，装置可以是细长固体。根据一个实施方式，细长固体横截面的最大尺寸可为5毫米或以下。根据其它实施方式，细长固体横截面的最大尺寸可为3毫米或以下，2毫米或以下，或1毫米或以下。短语“最大尺寸”指在给定区域上可划出的最长直线。例如，圆的最大尺寸是直径。装置的横截面可以是任何形状。例如，横截面可以是圆形或多角形(例如八角形)。
可选择植入物的形状和大小，以获得装置所需的释放特征。图16A-16O说明细长固体椎间盘植入物的各种特征形状。装置的插入端可为正方形(未示出)。或者，如图16B和16D所示，细长固体装置156，164可具有圆形插入端158，166。或者，如图16A，16C和16E-O所示，细长固体装置152，160，168，174，180，186，192，198，204，210，216，222，226可具有锥形或尖锐的插入端154，162，170，176，182，188，194，200，206，212，218，223，227，可选择导向端的形状以利于植入。例如，将锥形或圆形导向端插入通过小孔比正方形导向端所需的力小。
如图16A-16D所示，细长固体装置152，156，160，164的插入端的相对端(即尾端)可为正方形。或者，细长固体的尾端可为圆形172或锥形174，分别如图16E和16F所示，或是图16G-16K中所示的凹形184，190，196，202，208。
图16L-16O是可选细长固体植入物的特征形状。如图16L所示，植入物210可具有锥形端212和沿其长度的一系列锯齿214。或者，如图16M所示，植入物216可具有锥形端218和一系列沿其长度而行的沟槽220。如图16N所示，提供了具有锥形端223和一系列沿其长度的角状凹槽224的植入物222。如图16O所示，也提供了具有锥形端222和沿固体剩余部分的长度延伸的线228的植入物226。
图17说明用于递送多种(例如两种)活性剂的椎间盘植入物230的可选实施方式。如图17所示，装置230为细长构型，它包括两个区232，234和锥形插入端231，其中每个区包含不同的活性剂。该装置还具有提供润滑性的涂层236。涂层236可以是水凝胶涂层。
图18说明用于递送多种(例如两种)活性剂的椎间盘植入物的可选实施方式。如图18所示，装置238为细长构型，具有尖锐的插入端239和提供润滑性的涂层236。该装置还可包含X射线标记物240(说明两个)。如图18所示，X射线标记物240是珠。也如图18所示，装置232，234各区包含标记物240。X射线标记物240可包含被X射线可检测的材料。X射线标记物240材料的例子包括但不限于，硫酸钡、铂和钽。
图19说明用于递送多种(例如两种)活性剂的椎间盘植入物的可选实施方式。如图19所示，装置242为细长构型，具有尖锐的插入端243和提供润滑性的涂层236。该装置还有线形的X射线标记物244。该X射线标记物244包含被X射线可检测的材料。X射线标记物244材料的例子包括但不限于，硫酸钡、铂和钽。
图20A和20B说明图16A-16O所示类型椎间盘植入物的植入方法。如图20A所示，制备穿过环38进入椎间核盘40的孔248。然后，放置内径稍大于植入装置246外径的空心管250(例如套管)与环38接触，以使管250的末端对准孔248。将植入物246置于管中，且推入通过孔并进入核40，如图20B所示。使用推入装置252如钝针、管心针或推杆可实现装置246的插入。
图20A和20B中所示植入物具有凹形尾端253。凹形尾端253有助于在植入物246插入核40的过程中保持推入装置接合植入物246。
如图20B所示，在插入过程中，插入装置246后孔248周围的组织塌陷，从而部分闭合膨胀的孔248。插入后，移去推入装置252(未示出)，在环中留下孔，其直径明显小于所插入的装置。由于环组织的粘弹性且参与膨胀/插入步骤的时间非常短，所以可插入比孔大的装置。
可掺入装置的活性剂的例子包括但不限于：
化学核溶解剂，如木瓜凝乳蛋白酶、胶原酶、软骨素酶-ABC和人蛋白水解酶；
镇痛药如可待因、丙氧芬、氢可酮和羟考酮；以及
生长因子如转化生长因子β蛋白、骨形态发生蛋白、成纤维细胞生长因子、血小板衍生的生长因子和胰岛素阳生长因子。
任何上述活性剂或其组合可掺入装置中。
粘合剂或基质材料的例子包括但不限于：
非可再吸收聚合物，如聚氨酯、聚硅氧烷、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚(2-羟基甲基丙烯酸乙酯)、聚丙烯酸、聚乙烯-共-醋酸乙烯酯、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸和聚丙烯酰胺；
可生物再吸收聚合物，如聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)、聚酐和聚正醚；和
天然聚合物，如：多糖、胶原、丝、弹性蛋白、角蛋白、白蛋白和纤维蛋白。
装置中可使用上述粘合剂的任意组合。
当装置中包含生长因子时，可在装置的生长因子释放相期间将各种类型的细胞注射入盘间隙中，以促进盘修复和再生。可在装置的生长因子释放相期间注射入椎间盘的细胞的例子包括但不限于，脊索细胞、纤维软骨细胞和间充质干细胞。可用生长因子修饰细胞。例如，可用编码生长因子如骨形态发生蛋白或LIM矿化蛋白的核酸(例如，表达载体)转染细胞。
如上所述，可通过将包含粘合剂和一种或多种活性剂的混合物固结成固体，形成椎间盘植入物。或者，椎间盘植入物可包括许多至少包含活性剂的一些颗粒，其中颗粒是未固结的(即松散的混合物形式)。使用空心管(例如套针)作为递送装置，可将包含微粒材料的植入物植入椎间盘。植入物还可包含含粘合剂的颗粒。可将含粘合剂的颗粒与含活性剂的颗粒混合，以利于操作并将微粒材料递送入核盘。
根据又一个实施方式，植入物中至少一些独立的颗粒可包含活性剂和粘合剂。可通过将活性剂和粘合剂的颗粒混合在一起制备含活性剂和粘合剂的颗粒，由混合物形成固结的固体(例如，用热和/或压力)，磨碎固体形成所需大小的颗粒。
还提供了包含许多颗粒的植入物，其中至少一些颗粒包含第一活性剂并且至少一些颗粒包含第二活性剂。本实施方式的植入物还可包含粘合剂。可通过将第一和第二活性剂的颗粒与粘合剂颗粒混合，制备植入物。或者，可将第一和第二活性剂与粘合剂的混合物固结成固体，磨碎成颗粒以形成植入物。根据本实施方式，植入物中各个颗粒包含第一和第二活性剂以及粘合剂。使用上述技术也可制备包含附加活性剂的植入物(即三种或多种)。
对于固体(例如固结的)植入物或微粒(例如非固结的)植入物而言，可测量植入物中包含活性剂的颗粒的大小，以达到所需释放分布。较小的颗粒具有较大的表面积，因而通常导致活性剂的更快释放速率。根据一个实施方式，植入物中活性剂颗粒的平均直径为0.1-500μm。根据另一个实施方式，植入物中活性剂颗粒的平均直径为0.5-250μm或1-100μm。当植入物是包括多个区、每个区包含不同活性剂的固体时，植入物中的每个区中可使用不同粒径的活性剂，以实现该活性剂所需的释放特征。
如果使用粘合剂，植入物中粘合剂的量也可改变，以实现植入物中活性剂所需的释放特征。在微粒植入物的情况下，也可改变粘合剂的量以实现该微粒材料所需的操作特征。根据第一个示例性实施方式，植入物可包含10-100体积％的活性剂，其余(即0-90体积％)为粘合剂。根据另一个示例性实施方式，植入物可包含25-75体积％的活性剂，其余(即25-75体积％)为粘合剂。当植入物是包括多个区、每个区包含不同活性剂的固体时，植入物的每个区中可使用不同量的粘合剂，以实现该活性剂所需的释放特征。
实验
下面概括了包含木瓜凝乳蛋白酶作为化学核溶解剂，胶原作为粘合剂的植入装置的实验。
材料
木瓜凝乳蛋白酶粉末
Fascian同种异体胶原
盐水
方法
本实验中使用三个猪胸椎间盘或猪腰椎间盘。一个椎间盘不处理作为对照。
第二个椎间盘中注射约0.003克木瓜凝乳蛋白酶粉末的0.7毫升盐水。
将本发明一个实施方式的包含木瓜凝乳蛋白酶粉末和粘合剂未固结混合物的植入物植入第三个椎间盘中。植入物包含约0.003克木瓜凝乳蛋白酶粉末与胶原粉末混合(约5∶1胶原/木瓜凝乳蛋白酶体积比)。
将各椎间盘置于冰箱中约5天，然后切片观察。对各椎间盘切片进行照相。图21A是对照椎间盘的图片。图21B是第二个椎间盘的图片。图21C是第三个椎间盘图片。
结果与讨论
从图21B可见，用木瓜凝乳蛋白酶溶液处理的盘髓核表现为粘性液体加凝胶混合物，它与对照椎间核盘(图21A)的胶凝稠度相比，流动性更显著。这可能是由于髓核基质的断裂和原始注射液的存在。此外，在纤维环注射部位观察到注射的木瓜凝乳蛋白酶溶液的渗漏。这很可能是盘内高压的结果，注射液加剧了盘内高压。化学髓核溶解过程中，与注射木瓜凝乳蛋白酶相关的临床并发症可能部分归因于此观察到的渗漏。
由图21C可见，用包含木瓜凝乳蛋白酶粉末的植入物处理的盘髓核似乎具有与对照盘(图21A)一样的稠度但体积明显较小。而且，插入的装置几乎完全消失。
木瓜凝乳蛋白酶粉末似乎分解加入的胶原。虽然料想粉末形式的木瓜凝乳蛋白酶分解髓核的速率较慢，但大量加入的胶原的存在可干扰木瓜凝乳蛋白酶对核的蛋白水解作用。
上述结果表明，木瓜凝乳蛋白酶溶液可迅速分解髓核，而包含木瓜凝乳蛋白酶固体(例如粉末形式)的固体装置的植入则分解较慢。不希望被理论所束缚，但认为固体植入物作用较慢是因为木瓜凝乳蛋白酶的控制扩散。上述结果还表明，通过使用包含固体形式的化学核溶解剂的植入物，可实现核盘的局部降解。
如本研究结果所示，可清楚地看出，当将固体形式的木瓜凝乳蛋白酶以控释装置的形式递送至髓核时，可有助于防止或减少由于直接注射木瓜凝乳蛋白酶溶液导致的与木瓜凝乳蛋白酶渗漏相关的并发症。
虽然结合示例性质的实施例，上述说明书叙述了本发明的原理，但是本领域技术人员通过阅读本说明书应理解，不背离本发明的真实范围可进行各种形式和细节的改变。

Claims (78)

1.一种椎间盘植入物，其包含固体形式的化学核溶解剂的，其特征在于，当将所述植入物置于椎间盘的髓核内时，所述植入物将化学核溶解剂释放入围绕植入物的核盘组织，以通过水解蛋白来降解组织。
2.如权利要求1所述的椎间盘植入物，其特征在于，所述植入物包含许多颗粒，且其中至少一些颗粒包含化学核溶解剂。
3.如权利要求1所述的椎间盘植入物，其特征在于，所述植入物还包含粘合剂。
4.如权利要求2所述的椎间盘植入物，其特征在于，所述颗粒包含平均直径为0.1-500μm的化学核溶解剂。
5.如权利要求2所述的椎间盘植入物，其特征在于，所述颗粒包含平均直径为0.5-250μm的化学核溶解剂。
6.如权利要求2所述的椎间盘植入物，其特征在于，所述颗粒包含平均直径为1-100μm的化学核溶解剂。
7.如权利要求1所述的椎间盘植入物，其特征在于，所述化学核溶解剂选自：木瓜凝乳蛋白酶、胶原酶、软骨素酶-ABC和人蛋白水解酶。
8.如权利要求1所述的椎间盘植入物，其特征在于，所述植入物是固体。
9.如权利要求8所述的椎间盘植入物，其特征在于，所述固体是细长固体。
10.如权利要求8所述的椎间盘植入物，其特征在于，所述固体是具有锥形或圆形末端的细长固体。
11.如权利要求8所述的椎间盘植入物，其特征在于，所述固体是微球。
12.如权利要求8所述的椎间盘植入物，其特征在于，所述固体具有选自以下的特征形状：图16A、16B、16C、16D、16E、16F、16G、16H、16I、16J、16K、16L、16M、16N和16O所示的特征形状。
13.如权利要求8所述的椎间盘植入物，其特征在于，所述固体具有圆形截面。
14.如权利要求1所述的椎间盘植入物，其特征在于，所述植入物还包含粘合剂。
15.如权利要求14所述的椎间盘植入物，其特征在于，所述植入物包含多达90体积％的粘合剂。
16.如权利要求14所述的椎间盘植入物，其特征在于，所述植入物包含25-75体积％的粘合剂。
17.如权利要求14所述的椎间盘植入物，其特征在于，所述粘合剂是聚合物。
18.如权利要求14所述的椎间盘植入物，其特征在于，所述粘合剂是非可再吸收聚合物、可生物再吸收聚合物或天然产生的聚合物。
19.如权利要求14所述的椎间盘植入物，其特征在于，所述粘合剂是选自以下的非可再吸收聚合物：聚氨酯、聚硅氧烷、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚(2-羟基甲基丙烯酸乙酯)、聚丙烯酸、聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸和聚丙烯酰胺。
20.如权利要求14所述的椎间盘植入物，其特征在于，所述粘合剂是选自以下的可生物再吸收聚合物：聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚酐和聚正醚。
21.如权利要求14所述的椎间盘植入物，其特征在于，所述粘合剂是选自以下的天然产生的聚合物：多糖、胶原、丝、弹性蛋白、角蛋白、白蛋白和纤维蛋白。
22.如权利要求1所述的椎间盘植入物，其特征在于，所述植入物还包含不同于化学核溶解剂的第二种活性剂。
23.如权利要求22所述的椎间盘植入物，其特征在于，所述第二种活性剂是镇痛药或生长因子。
24.如权利要求22所述的椎间盘植入物，其特征在于，所述第二种活性剂是选自以下的镇痛药：可待因、丙氧芬、氢可酮和羟考酮。
25.如权利要求22所述的椎间盘植入物，其特征在于，所述第二种活性剂是选自以下的生长因子：转化生长因子β蛋白、骨形态发生蛋白、成纤维细胞生长因子、血小板衍生的生长因子和胰岛素样生长因子。
26.如权利要求8所述的植入物，其特征在于，所述固体还包含水凝胶涂层。
27.如权利要求8所述的植入物，所述固体还包含X射线标记物。
28.如权利要求27所述的植入物，其特征在于，所述X射线标记物是珠或线。
29.如权利要求27所述的植入物，其特征在于，所述X射线标记物包含硫酸钡、铂或钽。
30.如权利要求9所述的植入物，其特征在于，所述细长固体横截面的最大尺寸不大于5毫米。
31.如权利要求9所述的植入物，其特征在于，所述细长固体横截面的最大尺寸不大于3毫米。
32.如权利要求9所述的植入物，其特征在于，所述细长固体横截面的最大尺寸不大于1毫米。
33.一种椎间盘植入物，其包含第一活性剂和不同于第一活性剂的第二活性剂，其特征在于，所述第一和第二活性剂为固体形式，且当将所述植入物置于椎间盘的髓核内时，所述植入物将第一和第二活性剂释放入围绕植入物的核盘组织。
34.如权利要求33所述的植入物，其特征在于，所述植入物是颗粒混合物，其中一些颗粒包含第一活性剂，一些颗粒包含第二活性剂。
35.如权利要求34所述的植入物，其特征在于，一些颗粒包含粘合剂。
36.如权利要求33所述的植入物，其特征在于，所述植入物是固体。
37.如权利要求33所述的植入物，其特征在于，所述第一活性剂是化学核溶解剂，所述第二活性剂是生长因子。
38.如权利要求37所述的植入物，其特征在于，所述生长因子选自：转化生长因子-β蛋白、骨形态发生蛋白、成纤维细胞生长因子、血小板衍生的生长因子和胰岛素样生长因子。
39.如权利要求36所述的植入物，其特征在于，所述固体是细长固体。
40.如权利要求36所述的植入物，其特征在于，所述固体是具有圆形横截面的细长固体。
41.如权利要求39所述的植入物，其特征在于，所述细长固体具有锥形或圆形末端。
42.如权利要求33所述的植入物，其特征在于，所述植入物是微球，其具有含第一活性剂的芯和含第二活性剂的壳。
43.如权利要求42所述的植入物，其特征在于，所述第一活性剂是生长因子，所述第二活性剂是化学核溶解剂。
44.如权利要求39所述的植入物，其特征在于，所述细长固体包括含第一活性剂的芯和含第二活性剂的鞘。
45.如权利要求44所述的植入物，其特征在于，所述第二活性剂是木瓜凝乳蛋白酶。
46.如权利要求44所述的植入物，其特征在于，所述芯还包含第一粘合剂，所述鞘还包含第二粘合剂。
47.如权利要求46所述的植入物，其特征在于，所述第一和第二粘合剂都是可生物再吸收聚合物。
48.如权利要求47所述的植入物，其特征在于，所述第一粘合剂的生物再吸收性比所述第二粘合剂小。
49.如权利要求47所述的植入物，其特征在于，所述第一活性剂是生长因子，所述第二活性剂是化学核溶解剂。
50.如权利要求49所述的植入物，其特征在于，所述第二活性剂是木瓜凝乳蛋白酶。
51.如权利要求33所述的植入物，其特征在于，所述植入物包含三种或多种不同的活性剂。
52.如权利要求39所述的植入物，其特征在于，所述细长固体包括含第一活性剂的芯、含第二活性剂的内鞘以及含不同于第一和第二活性剂的第三活性剂的外鞘。
53.如权利要求52所述的植入物，其特征在于，所述第一活性剂是生长因子，所述第二活性剂是化学核溶解剂，所述第三活性剂是镇痛药。
54.如权利要求52所述的植入物，其特征在于，所述芯包含第一粘合剂，所述内鞘包含第二粘合剂，所述外鞘包含第三粘合剂。
55.如权利要求39所述的植入物，其特征在于，所述细长固体包括含第一活性剂的第一区和与第一区相邻并含第二活性剂的第二区。
56.如权利要求39所述的植入物，所述植入物还包含许多相邻的区，各区包含不同的活性剂。
57.如权利要求39所述的植入物，所述植入物包含许多相邻的区，其中，第一区包含第一活性剂，与第一区相邻的第二区包含第二活性剂，与第二区相邻的第三区包含第一活性剂。
58.如权利要求55所述的植入物，其特征在于，所述第一区包含含第一活性剂的芯和含不同于第一和第二活性剂的第三活性剂的鞘，所述第二区包括含第二活性剂的芯和含第三活性剂的鞘。
59.如权利要求55所述的植入物，其特征在于，所述第一区包括含不同于第一和第二活性剂的第三活性剂的芯和含第一活性剂的鞘，所述第二区包括含第三活性剂的芯和含第二活性剂的鞘。
60.如权利要求36所述的植入物，所述植入物还包含水凝胶涂层。
61.如权利要求36所述的植入物，所述植入物还包含X射线标记物。
62.如权利要求61所述的植入物，其特征在于，所述X射线标记物是珠或线。
63.如权利要求61所述的植入物，其特征在于，所述X射线标记物包含硫酸钡、铂或钽。
64.如权利要求39所述的植入物，其特征在于，所述细长固体横截面的最大尺寸不大于5毫米。
65.如权利要求39所述的植入物，其特征在于，所述细长固体横截面的最大尺寸不大于3毫米。
66.如权利要求39所述的植入物，其特征在于，所述细长固体横截面的最大尺寸不大于1毫米。
67.一种治疗方法，所述方法包括：
将植入物植入哺乳动物的椎间隙内；
其中，所述植入物包含：
固体形式的化学核溶解剂，使得当将植入物置于椎间盘的髓核内时，该植入物将化学核溶解剂释放入围绕植入物的核盘组织，以通过水解蛋白来降解组织；或
固体形式的第一和第二活性剂，其中第一活性剂与第二活性剂不相同，且当将植入物置于椎间盘的髓核内时，该植入物将第一和第二活性剂释放入围绕植入物的核盘组织。
68.如权利要求67所述的方法，其特征在于，所述植入步骤包括：
将针/套针组件插入椎间隙以使套针的插入端在椎间盘的髓核内；
移去针；
将植入物置于套针中；
将植入物推入椎间盘的髓核内；和
移去套针。
69.如权利要求67所述的方法，其特征在于，所述植入步骤包括：
在哺乳动物的椎间隙内形成孔；和
将植入物推过孔并推入椎间盘间隙中。
70.如权利要求69所述的方法，其特征在于，用推入装置将所述植入物推入椎间盘间隙中。
71.如权利要求70所述的方法，其特征在于，所述推入装置是杆。
72.如权利要求67所述的方法，其特征在于，所述植入物包含化学核溶解剂和不同于化学核溶解剂的第二活性剂。
73.如权利要求72所述的方法，其特征在于，所述固体是细长固体，它包括含第二活性剂的芯和含化学核溶解剂的鞘，使得植入后，在释放的第一阶段中释放化学核溶解剂，在释放的第二阶段中释放第二活性剂。
74.如权利要求73所述的方法，其特征在于，所述第二活性剂是生长因子。
75.如权利要求74所述的方法，所述方法还包括在释放的第二阶段中将细胞注射入盘间隙内。
76.如权利要求75所述的方法，其特征在于，所述细胞是脊索细胞、纤维软骨细胞和间充质干细胞或它们的组合。
77.如权利要求75所述的方法，其特征在于，所述细胞已用编码生长因子的核酸通过转染修饰。
78.如权利要求77所述的方法，其特征在于，所述生长因子是骨形态发生蛋白或LIM矿化蛋白。
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