CN1756748A - 作为用于治疗2型糖尿病和动脉粥样硬化的ppar调节剂的3－甲基－2－(3－(2－苯基－噁唑－4－基甲氧基) 环已烷羰基－氨基丁酸衍生物和相关化合物 - Google Patents

作为用于治疗2型糖尿病和动脉粥样硬化的ppar调节剂的3－甲基－2－(3－(2－苯基－噁唑－4－基甲氧基) 环已烷羰基－氨基丁酸衍生物和相关化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及环烷基取代的氨基酸衍生物及其生理上可接受的盐和生理上的功能衍生物。公开了式(I)的化合物(其中各基团具有给定含义)、其生理上可接受的盐、以及它们的制造方法。本发明的化合物适合例如治疗和/或预防脂肪酸代谢失调、受损葡萄糖利用和与胰岛素抵抗有关的失调症。

Description

作为用于治疗2型糖尿病和动脉粥样硬化的PPAR调节剂的3-甲基 -2-(3-(2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基-氨基丁酸衍生物和相关化合物
本发明涉及环烷基取代的氨基酸衍生物，并涉及它们的生理上可接受的盐和生理上的功能衍生物。
在治疗高脂血症和糖尿病的现有技术中已经描述过具有类似结构的化合物(WO 2000/64876)。
本发明的一个目的是提供下述化合物，其可以对脂质和/或碳水化合物代谢进行治疗上可利用的调节，并因此适合预防和/或治疗诸如2型糖尿病和动脉粥样硬化和它们的各种后遗症之类的失调症。
意外地，我们发现了许多调节PPAR受体活性的化合物。这些化合物特别适合激活PPARα和PPARγ，其中相关活化程度根据这些化合物的不同而不同。
本发明因此涉及式I的化合物及其生理上可接受的盐：
Figure A20048000549800061
其中：
环A是(C3-C8)环烷二基(cycloalkanediyl)或(C3-C8)环烯二基(cycloalkenediyl)，其中在环烷二基或环烯二基环中，一个或多个碳原子可以被氧原子替代；
R1、R2彼此独立地为H、F、Cl、Br、CF3、OCF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、SCF3、SF5、OCF2-CHF2、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、OH、NO2；或
R1和R2与苯基、吡啶、1H-吡咯、噻吩或呋喃环一起构成稠合的、部分地或不饱和的二环(C6-C10)芳基、(C5-C11)杂芳基；
R3是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C3)烷基-(C3-C8)环烷基、苯基、(C1-C3)烷基-苯基、(C5-C6)杂芳基、(C1-C3)烷基-(C5-C6)杂芳基或完全或部分被F取代的(C1-C3)烷基；
W是CH或N，如果o＝1；
W是O、S或NR10，如果o＝0；
X是(C1-C6)烷二基，其中在烷二基中，一个或多个碳原子可以被氧原子替代；
n是0-2；
R4是H或(C1-C6)烷基；
R5是H或(C1-C6)烷基；
R6是H、(C1-C6)烷基或F；
R7是H、F、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、苯基，其中烷基可以未取代或者被一个或多个选自由羟基、苯基、(C5-C11)杂芳基、(C1-C6)烷氧基和NR11R12组成的组的基团取代，而且苯基可以未取代或被一个或多个选自由羟基、(C1-C6)烷氧基、F和CF3组成的组的基团取代；条件是如果R6＝F，则R7不是NR11R12或(C1-C6)烷氧基；
如果n＝0，则R7和R9与携带它们的原子一起构成吡咯烷或哌啶；
R6和R7与携带它们的碳原子一起构成(C3-C8)环烷基；
R8是H、(C1-C6)烷基；
R9是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C4)烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C4)烷基-(C5-C11)杂芳基、(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基、苯基-(C1-C4)烷基、(C5-C6)杂芳基-(C1-C4)烷基；
R10是H、(C1-C6)烷基-苯基、(C1-C6)烷基；
R11是H、(C1-C6)烷基-苯基、(C1-C6)烷基；
R12是H、(C1-C6)烷基-苯基、(C1-C6)烷基。
优选符合下列条件的式1的化合物，其中：
环A是(C3-C8)环烷二基或(C3-C8)环烯二基，其中在环烷二基或环烯二基环中，可以有一个碳原子被氧原子取代；
X是(C1-C6)烷二基，其中在烷二基中，C1或C2碳原子(连接到环A上)可以被氧原子替代。
特别优选的是符合下列条件的式I的化合物，其中一个或多个基团定义如下：
环A是环己烷-1，3-二基；或
R1是F、Br、CF3、OCF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、苯基；或其中取代基如下的那些：
R1在间位或对位；或
R2是氢；或
R1和R2与苯基环一起构成萘基；或
R3是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C3)烷基-(C5-C6)环烷基、苯基、(C1-C3)烷基-苯基；或
W是CH，如果o＝1；或
X是CH2-O或CH2-O-CH2；或
n是0；或
R6是H、(C1-C6)烷基；或
R6和R7与携带它们的碳原子一起构成(C3-C6)环烷基，特别是环戊基；
R7是(C1-C6)烷基，其中烷基可以未取代或者被一个或多个选自由羟基、苯基、(C5-C11)杂芳基、(C1-C6)烷氧基和NR11R12组成的组的基团取代，其中：
R11和R12是H或(C1-C6)烷基。
进一步特别优选的是符合下列条件的式I的化合物，其中：
R7是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基或苄基；
非常特别优选地
R7是(C1-C4)烷基或苄基。
进一步非常特别优选的是符合下列条件的式I的化合物及其生理上可接受的盐，其中
环A是顺式-环己烷-1，3-二基
R1是Br、CF3、OCF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基；
R2是H、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基或
R1和R2与苯基环一起构成萘基；或
R3是CF3、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、苯基；
W是CH，如果o＝1；或
X是CH2O或CH2-O-CH2；
n是0
R6是H或(C1-C6)烷基；
R7是(C1-C6)烷基，其中烷基可以未取代或者被苯基取代；
如果n＝0，R7和R9与携带它们的原子一起构成吡咯烷；
R6和R7和携带它们的碳原子一起构成(C3-C6)环烷基；
R8是H；
R9是H；(C1-C6)烷基或苄基。
取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12中的烷基可以是直链的或支链的。
芳基可以理解为芳香的、碳环的单环或双环体系，其中环中含有6到10个原子。
杂芳基是单环或双环芳环体系，其具有4到11个环成员，其中环体系中的至少一个原子是来自N、O和S的杂原子。
式I化合物含有至少两个不对称中心并且可以含有多个不对称中心。式I化合物因此可以它们的外消旋物、外消旋混合物、纯对映体、非对映体和非对映体混合物形式存在。本发明包括式I化合物的所有这些同分异构体形式。这些同分异构体形式可通过已知方法获得，即使其中一些没有被明文描述。
因为与起始或基础化合物相比可药用盐具有较大的溶解性，可药用盐特别适于医学应用。这些盐必须具有可药用阴离子或阳离子。本发明化合物的合适的可药用酸加成盐是无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐以及有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、顺丁烯二酸、苹果酸、甲磺酸、丁二酸、对甲苯磺酸和酒石酸的盐。合适的可药用碱性盐为铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)以及氨丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1.3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺的盐。
具有不可药用阴离子例如三氟醋酸根的盐同样也属于本发明的范围，作为用于可药用盐的制备和纯化和/或用于非治疗性如在体外应用使用的有用中间体。
在此使用的术语“生理上的功能衍生物”指任何生理容许的本发明式I化合物的衍生物，如酯，其在施用到哺乳动物如人后能够形成(直接或间接)式I化合物或它的活性代谢物。
生理上的功能衍生物也包括本发明化合物的前体药物，例如H.Okada等，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所描述。这些前体药物可以在体内代谢为本发明化合物。这些前体药物本身可以具有活性或没有活性。
本发明化合物也可以多种多晶型形式存在，如非晶态多晶型形式和晶态多晶型形式。所有本发明化合物的多晶型形式属于本发明的范围并且是本发明的另一方面。
在下文中所有提及的“式I化合物”指如上描述的式I化合物，并且指如在此描述的它们的盐、溶剂合物和生理机能性衍生物。
用途
本发明还涉及作为PPAR受体配体的式I化合物和它们的药物组合物的用途。本发明的PPAR受体配体适合作为PPAR受体活性的调节剂。
过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisome proliferator-ativatedreceptor；PPAR)是转录因子，它们可以通过配体激活，并且属于核激素受体类。有三种PPAR同种型，PPARα、PPARγ和PPARδ，它们由不同基因编码(Peroxisome proliferator-ativatedreceptor(PPAR)：structure，mechanisms of activation and diverse fuctions：Motojima K，Cell Struct Funct.，1993年10月，18(5)，267-77)。
存在两种PPARγ变体，PPARγ1和PPARγ2，它们是启动子的选择性使用以及不同的mRNA剪接的结果(Vidal-Puig等，J.Clin.Invest.，97：2553-2561，1996)。不同的PPAR受体具有不同的组织分布并且调节不同的生理功能。PPAR受体在大量基因的调节的不同方面起着关键的作用，这些基因的基因产物至关重要地直接或间接地参与脂类和碳水化合物代谢。因此，例如，PPARα受体在肝脏中的脂肪酸分解代谢或脂蛋白新陈代谢的调节中起着重要的作用，而PPARγ至关重要地参与例如脂肪细胞分化的调节。而且，PPAR受体也参与许多其它生理过程的调节，包括那些不直接和碳水化合物或脂类代谢相关联的生理过程。不同PPAR受体的活性可以通过多种脂肪酸、脂肪酸衍生物和合成化合物不同程度的调节。对于涉及功能、生理学效果以及病理生理学的相关综述，见：Joel Berger等，Annu.Rev.Med.，2002，53，409-435；Timothy Wilson等，J.Med.Chem.，2000，43卷，No.4，527-550；Steven Kliewer等，Recent ProgHorm Res.，2001，56，239-63。
本发明涉及适合于调节PPAR受体的活性，特别是PPARα和PPARγ的活性的式I化合物。基于调节的特性，式I化合物适用于下文描述的适应症的治疗、控制和预防，以及适用于一系列其它相关的医药应用(见，如Joel Berger等，Annu.Rev.Med.，2002，53，409-435；Timothy Wilson等，.Med.Chem.，2000，43(4)，527-550；Steven Kliewer等，Recent ProgHorm Res.，2001，56，239-63；Jean-Charles Fruchart，Bart Staels和Patric Duriez：PPARS，Metabolic Disease and Arteriosclerosis，Pharmacological Research，44卷，No.5，345-52，2001；Sander Kersten，Beatrice Desvergne & Walter Wahli：Roles of PPARs in health and disease，NATURE，VOL.405，2000年5月25日，421-424；Ines Pineda Torra，Giulia Chinetti，Caroline Duval，Jean-Charles Fruchart和Bart Staels：Peroxisome proliferators-activated receptors：from transcriptional controlto clinical practice，Curr Opin Lipidol 12：2001，245-254)。
这类化合物特别适合于治疗和/或预防：
1.-脂肪酸代谢疾病和葡萄糖利用疾病
-胰岛素抗性在其中起作用的疾病
2.-糖尿病，特别是2型糖尿病，包括相关联的后遗症的预防。
其中的具体方面是
-高血糖症，
-胰岛素抗性的提高，
-葡萄糖耐性的提高，
-胰腺β-细胞的保护
-大血管和微血管疾病的预防
3.异常脂蛋白血症和它们的后遗症，例如，动脉硬化症，冠心病，脑血管病等，特别是那些(但不局限于那些)以一个或多个下列因素表征的疾病：
-高血浆甘油三酯浓度，高餐后血浆甘油三酯浓度
-低HDL胆固醇浓度
-低ApoA脂蛋白浓度
-高LDL胆固醇浓度
-低密度的LDL胆固醇颗粒
-高ApoB脂蛋白浓度
4.可能与代谢综合征相关联的多种其它病症是如：
-肥胖症(超重)，包括腹部肥胖
-形成血栓，高凝状态和血栓形成前(动脉的和静脉的)状态
-高血压
-心脏衰竭，例如(但不限于那些)在心肌梗死、高血压心脏病或心肌病之后的状态
5.其它疾病，如炎性过程或细胞分化在其中起作用的疾病是：
-动脉硬化症，例如(但不限于)冠状动脉硬化症，包括心绞痛或心肌梗死、中风。
-血管再狭窄或再阻塞
-慢性炎性肠病，例如，节段性回肠炎和溃疡性结肠炎
-胰腺炎
-其它炎症状态
-视网膜病
-脂肪细胞瘤
-脂肪瘤，例如，脂肪肉瘤
-实体瘤和赘生物，例如(但不限于)胃肠道癌、肝癌、胆道癌、胰腺癌、内分泌肿瘤、肺癌、肾癌和泌尿道癌、生殖道癌、前列腺癌等
-急性和慢性骨髓增生性疾病和淋巴瘤
-血管新生
-神经退化性疾病
-阿尔茨海默症
-多发性硬化症
-帕金森症
-红斑鳞状皮肤病，例如，银屑病
-痤疮
-其它由PPAR调节的皮肤病和皮肤病学病症
-湿疹和神经性皮炎
-皮炎，例如，脂溢性皮炎或光照性皮炎
-角膜炎和角化症，例如，脂溢性角化病、老年性角化症、光化性角化病、光诱导性角化病或毛囊角化病
-瘢痕瘤和瘢痕瘤预防
-疣，包括湿疣或尖锐湿疣
-人乳头瘤病毒(HPV)感染，例如，性乳头瘤、病毒性疣，例如，传染性软疣、黏膜白斑病
-丘疹皮肤病，例如，扁平苔藓
-皮肤癌，例如，基底细胞癌、黑素瘤或皮肤T-细胞淋巴瘤
-局限性良性表皮瘤，例如，角皮病、表皮痣
-冻疮
-高血压
-X综合征
-多囊卵巢综合征(PCOS)
-哮喘
-骨关节炎
-红斑狼疮(LE)或炎性风湿病，例如，类风湿性关节炎
-血管炎
-消瘦(恶病质)
-痛风症
-缺血/再灌注综合征
-急性呼吸窘迫综合征(ARDS)(“肺休克”)
剂型
要获得需要的生物学效果所必需的式I化合物的量取决于许多因素，如所选择的特定化合物、目标用途、施用方式和患者的临床症状。每天的剂量一般是0.001mg到100mg(一般为0.01mg到50mg)每天每千克体重，例如0.1-10mg/kg/天。静脉内剂量可以是，如0.001mg到1.0mg/kg，此剂量可适合以10ng到100ng每千克每分钟灌输施用。用于此目的的合适灌注溶液可以包含如0.1ng到10mg，一般1ng到10mg每毫升。单一剂量可以包含，如1mg到10g活性化合物。因此，用于注射的安瓿剂可以包含，如1mg到100mg，并且，可口服施用的单剂量制剂，例如胶囊或片剂，可以包含，如0.05到1000mg，一般为0.5到600mg。对于上面提到的病症的治疗，式I化合物可以以化合物自身使用，但它们优选以具有可接受载体的药物组合物的形式使用。当然，载体必须是可接受的，意思是它和组合物其它组分兼容并且对患者健康无害。载体可以是固体或液体或两者皆可，并且优选与化合物配制成单剂量，如作为片剂，它可以包含重量为0.05％到95％的活性化合物。其它药物活性物质也同样可以存在，包括其它式I化合物。本发明的药物组合物可以通过已知的制药方法之一生产，它基本由混合成分与可药用载体和/或赋形剂组成。
本发明的药物组合物是那些适合于经口的、直肠的、局部的、经口(例如舌下的)、肠胃外的(例如皮下的、肌肉内的、皮内的或静脉内的)施用的组合物，虽然最适合的施用方式在每个单独的病例中取决于需要治疗的病症的特性及其严重性以及取决于用于每个病例中的式I化合物的特性。包衣制剂和包衣缓释制剂也属于本发明的框架。优选酸-和胃液-抗性制剂。合适的抵抗胃液的包衣材料包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
用于经口施用的合适的药物组合物可以是独立单位的形式，如胶囊剂、糯米纸囊剂(wafer)、可吸片剂或片剂，它们每种包含规定量的式I化合物；如粉剂或颗粒剂；如水或非水液体中的溶液或悬液；或如水包油或油包水乳液；如已经提到的那样这些组合物，可以通过合适的药学方法制备，包括将活性化合物和载体(它可以由一种或多种额外组分组成)接触在一起的步骤。组合物一般通过将活性化合物与液体和/或细磨的固体载体均一和匀质混合，如果需要的话，随后将产物成形，而得以生产。因此，如片剂可以通过将化合物的粉末或颗粒根据需要与一种或多种额外成分一起压缩或模压得以生产。压缩的片剂可以通过在合适的机器中将易流动形式的化合物，如粉末或颗粒，根据需要，与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种或多种表面活性剂/分散剂混合压片得以生产。模压的片剂可以在合适的机器中通过模压粉末形式的并用惰性液体稀释剂湿润的化合物得以生产。
适合经口(舌下的)施用的药物组合物包括含有具有调味剂通常是蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶的式I化合物的可吸片剂，以及含有在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的化合物的锭剂。
适合肠胃外施用的药物组合物优选包含式I化合物的无菌液制剂，它优选地是和目的受试者血液等渗。尽管施用也可以通过皮下的、肌肉内的或皮内的注射进行施用，但这些制剂优选静脉内施用。这些制剂可以优选地通过混合化合物和水并且将得到的溶液灭菌并使它和血液等渗而得以制备。可注射的本发明的组合物一般包含重量0.1到5％的活性化合物。
适合直肠施用的药物组合物优选地是以单剂量栓剂形式。这些药物组合物可以通过混合式I化合物和一种或多种常规的固体载体如可可油，并且使得到的混合物成形而得以制备。
适合皮肤上局部施用的药物组合物优选地是以软膏剂、霜剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油剂的形式。可用的载体是凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇类以及两种或多种这些物质的组合。活性化合物一般以组合物重量的0.1到15％浓度存在，例如0.5到2％。
也可经皮施用。适合经皮使用的药物组合物可以是单硬膏剂形式，它适合长期与患者表皮紧密接触。这种硬膏剂适当地包含液体溶液中的活性化合物，它可以在粘合剂中或在聚合物中根据需要进行缓冲、溶解和/或扩散。合适的活性化合物浓度约为1％到35％，优选约3％到15％。特别可能的是，对于活性化合物，通过按照，如Pharmaceutical Research，2(6)：318(1986)中所描述的电转运或离子电渗疗法进行释放。
式I化合物有利地作用于代谢疾病。它们对于脂类和糖代谢具有积极的效果并且，特别地，降低甘油三酯的浓度，并且它们适用于预防和治疗II型糖尿病和动脉硬化症及它们的多种后遗症。
与其它药物的组合
本发明化合物能够单独施用或与一种或多种其它药学活性物质例如能有利地作用于代谢疾病或常常与之相关联的疾病的药学活性物质组合施用。这些药物例如是，
1.能降低血糖、抗糖尿病的药物，
2.用于治疗血脂异常的活性成分，
3.抗动脉粥样硬化药，
4.抗肥胖，
5.抗炎活性化合物，
6.用于治疗恶性肿瘤的活性化合物，
7.抗血栓形成的活性化合物，
8.用于治疗高血压的活性化合物，
9.用于治疗心脏衰竭的活性化合物以及
10.用于由糖尿病引起或和糖尿病相关的并发症的治疗和/或预防的活性化合物。
特别是为了效果的协同提高，它们可以和本发明的式I化合物联合。通过分别施用活性化合物给患者，或以其中多种活性化合物存在于一种药物制剂中的组合产物的形式，进行活性化合物的联合施用。
可提及的例子是：
抗糖尿病药
合适的抗糖尿病药是例如那些在Rote Liste 2001的第12章中或在USAN的USP药名词典(USP Dictionary)和国际药物名称(InternationalDrug Names)、美国药典(US Pharmacopeia)，Rockville 2003中公开的。抗糖尿病药包括所有胰岛素和胰岛素衍生物，例如，Lantus(见www.Lantus.com)或Apidra，以及其它速效胰岛素(见US 6,221,633)、GLP-1受体调节剂，如在WO01/04146中描述的，或如那些在NovoNordiskA/S的WO98/08871中公开的。
经口的活性低血糖活性化合物优选地包括磺酰脲类、缩二胍、美各里替尼类(Meglitinides)、噁二唑烷二酮(oxadiazolidinedione)、噻唑烷二酮(thiazolidinedione)、葡糖苷酶抑制剂、胰增血糖素拮抗剂、经口的GLP-1激动剂、DPP-IV抑制剂、钾通道开启剂(如那些在WO 97/26265和WO99/03861中公开的内容)、胰岛素增敏剂、涉及糖异生和/或糖原分解的肝酶抑制剂、葡萄糖吸收调节剂、改变脂类代谢和导致血液脂类组成改变的化合物、降低食物摄取或食物吸收的化合物、PPAR和PXR调节剂和作用于β细胞的ATP-依赖的钾通道的活性化合物。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胰岛素联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与影响肝糖生成的物质如糖原磷酸化酶抑制剂联合施用(参见WO 01/94300，WO 02/096864，WO03/084923，WO 03/084922，WO 03/104188)。
在一个实施方案中，式I化合物与磺酰脲类如甲磺丁脲、优降糖(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)或格列美脲(glimepiride)联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与对β细胞的ATP依赖性的钾通道起作用的活性组分如甲磺丁脲、优降糖、格列吡嗪或格列美脲或瑞格列奈(repaglinide)联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与缩二胍例如甲福明联合施用。
在另一实施方案中，式I化合物与美各里替尼类如瑞格列奈(repaglinide)联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与噻唑烷二酮类，如环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)或在Reddy博士研究基金(Dr.Reddy’s Reasearch Foundation)的WO97/41097中公开的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基)]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与DPPIV抑制剂，例如在WO98/19998、WO 99/61431、WO 99/67278、WO 99/67279、WO 01/72290、WO 02/38541、WO 03/040174中所描述的化合物联合施用，所述DPPIV抑制剂特别是P93/01(氯化1-环戊基-3-甲基-1-氧代-2-戊氨)、P-31/98、LAF237(1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2-(S)-腈])、TS021((2S，4S)-4-氟-1-[[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈单基取代苯磺酸盐)。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARγ激动剂如罗格列酮、吡格列酮联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与对SGLT-1和/或2有抑制活性的化合物，例如直接或间接在PCT/EP03/06841、PCT/EP03/13454和PCT/EP03/13455中公开的化合物联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与α-葡糖苷酶抑制剂，例如米格列醇(miglitol)或阿卡波(acarbose)联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与多于一种的上述化合物，例如，与磺酰脲和二甲双胍、磺酰脲和阿卡波、瑞格列奈和二甲双胍、胰岛素和磺酰脲、胰岛素和二甲双胍、胰岛素和曲格列酮(troglitazone)、胰岛素和洛伐他汀(lovastatin)等联合施用。
脂类调节剂
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与HMGCOA还原酶抑制剂如洛伐他汀、氟伐他汀(Fluvastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、伊伐他汀(ivastatin)、伊他伐他汀(itavastatin)、阿托伐他汀(atoravastatin)、罗素他汀(Rosuvastatin)联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆汁酸收附抑制剂(见，例如，US 6,245,744、US 6,221,897、US 6,227,831、EP0683773、EP0683774)联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与聚合胆汁酸收附剂如消胆胺、colesevelam联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆固醇吸收抑制剂，如在WO 0250027中描述的化合物或ezetimibe、替奎安(tiqueside)、帕马苷(pamaqueside)联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与LDL受体诱导剂(见，例如，US 6,342,512)联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与填充剂(bulking agent)，优选不可溶填充剂(见例如，carob/Caromax(Zunft H J等，Carob pulppreparation for treatment of hypercholesterolemia，ADVANCES INTHERAPY(2001年9月10日)，18(5)，230-6)。Caromax是一种产自Nutrinova，Nutrition Specialties & Food Ingredient GmbH，IndustrieparkHochst，65926 Frankfurt/Main的含有长豆角的产品))联合施用。在一种制剂中或通过式I化合物和Caromax的分别施用，与Caromax的联用是可能的。此外，Caromax能够以食品的形式，例如，在面点产品或牛奶什锦早餐棒中得以施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARα激动剂联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与混合的PPARα/γ激动剂，如AZ 242(Tesaglitazar，(S)-3-(4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基)-2-乙氧基丙酸)、BMS 298585(N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸)，或如在WO 99/62872、WO 99/62871、WO 01/40171、WO 01/40169、WO 96/38428、WO 01/81327、WO 01/21602、WO 03/020269、WO 00/64888或WO 00/64876中描述的化合物联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与贝特类(fibrate)药物如非诺贝特(fenofibrate)、吉非贝齐(gemfibrozil)、氯苯丁酯(Clofibrate)、苯扎贝特(Benzafibrate)联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与尼克酸或烟酸联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与CETP抑制剂如CP-529,414(torcetrapib)联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与ACAT抑制剂联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与MTP抑制剂如implitapide联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与抗氧化剂联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白脂肪酶抑制剂联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与ATP柠檬酸裂解酶抑制剂联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与鲨烯合酶抑制剂联合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白拮抗剂联合施用。
抗肥胖剂
本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂肪酶抑制剂例如奥列司他(orlistat)联合施用。
在一个实施方案中，其它活性化合物是氟苯丙胺或右旋氟苯丙胺。
在另一实施方案中，其它活性化合物是西布曲明(sibutramine)。
在另外的实施方案中，式I化合物与CART调节剂(见“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energymetabolism，anxiety and gastric emptying in mice”Asakawa，A等，M.：Hormone and Metabolic Reasearch(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗剂如N-{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]环己基甲基}-萘-1-磺酰胺盐酸盐(CGP71683A))、MC4激动剂(如N-[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(WO01/91752))、阿立新(Orexin)拮抗剂(如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A))、H3激动剂(如3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙烷-1-酮草酸盐(WO 00/63208))；TNF激动剂、CRF拮抗剂(如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO00/66585))、CRF BP拮抗剂(如优洛可定(Urocortin))、优洛可定激动剂、β3激动剂(如1-(4-氯-3-甲磺酰甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]-乙醇盐酸盐(WO 01/83451))、MSH(促黑素细胞激素)激动剂、CCK-A激动剂(如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO99/15525))；血清素再吸收抑制剂(如右芬氟拉明(Dexfenfluramine))、混合的血清素能化合物和去甲肾上腺素能化合物(如WO 00/71549)、5HT激动剂(如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO01/09111))、铃蟾肽(bombesin)激动剂、galanin拮抗剂、生长激素(如人生长激素)、生长激素释放化合物(叔丁基6-卞氧基-1-(2-二异丙基氨基乙基氨甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸盐(WO01/85695))、TRH激动剂(见，如EP0 462 884)、解偶联蛋白2或3调节剂、瘦素(Leptin)激动剂(见，如Lee，Daniel W.；Leinung，MatthewC.；Pozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.Leptinagonists as a potential approach to the treatment of obesity，Drugs of theFuture(2001)，26(9)，837-881)、DA激动剂(溴隐停(bromocriptin)、Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂(如WO 00/40569)、PPAR调节剂(如WO00/78312)、RXR调节剂或TRβ激动剂联合施用。
在本发明的一个实施方案中，另外的活性化合物是瘦素。
在一个实施方案中，另外的活性化合物是右旋安菲他明(dexamphetamine)、安非他明(amphetamine)、吗吲哚(mazindole)或苯丁胺(phentermine)。
在一个实施方案中，式I化合物与作用于冠状循环和血管系统的药物如ACE抑制剂(如雷米普利(Ramipril))、作用于肾素-血管紧张素系统的药物、钙拮抗剂、β-阻断剂等联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与具有抗炎效果的药物联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与用于癌症治疗和癌症预防的药物联合施用。
可以理解，本发明化合物和一种或多种上述化合物以及任选地一种或多种其它药学活性物质的任何合适的联合认为是属于本发明授予保护的范围内。
化合物的活性按如下进行测试：
在PPARα细胞试验中PPAR激动剂的EC50值的测定
原理
使用了稳定转染的HEK(HEK＝人胚胎肾)细胞系，在这里将其称“PPARα报告细胞系”，分析结合到人PPARα并以激动剂的方式激活它的物质的功效。所述细胞包含两个基因元件，即萤光素酶报告元件(pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo)和PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)，PPARα融合蛋白依赖PPARα配体介导萤光素酶报告元件的表达。稳定和组成型表达的融合蛋白GR-GAL4-人PPARα-LBD在PPARα报告细胞系的细胞核中通过GAL4蛋白部分结合到整合进此细胞系基因组中的萤光素酶报告元件的5’-上游GAL4 DNA结合基序。如果在试验中使用脂肪酸耗竭的胎牛血清(cs-FCS)，没有PPARα配体加入时，只有极少量萤光素酶报告基因表达。PPARα配体结合并激活了PPARα融合蛋白，因而导致萤光素酶报告基因的表达。形成的萤光素酶可以通过借助合适底物的化学发光法检测。
细胞系的构建
PPARα报告细胞系在两个步骤中制备。首先，构建萤光素酶报告元件并且将其稳定地转染进HEK细胞。为此目的，将酵母转录因子GAL4的五个结合位点(每种情况下为5’-GGAGTACTGTCCTCCGAG-3’)克隆进68bp长的最小的MMTV启动子(Genbank登录号V01175)的5’-上游。最小MMTV启动子部分包含CCAAT盒和TATA元件以便使通过RNA聚合酶II的有效转录成为可能。GAL4-MMTV构建体的克隆和测序可类似于Sambrook J.等的描述(Molecular cloning，Cold Spring HarborLaboratory Press，1989)进行。然后将完整的萤火虫萤光素酶基因(登录号M15077)克隆进GAL4-MMTV元件的3’-下游。测序后，将由五个GAL4结合位点、MMTV启动子和萤光素酶基因组成的萤光素酶报告元件再克隆进提供zeozin抗性的质粒中以便获得质粒pdeltaM-GAL4-Luc-zeo。根据Ausubel，F.M.等的描述(Current protocols in molecular biology)，1-3卷，John Wiley & Sons，Inc.，1995)将载体转染进HEK细胞中。然后用含有zeozin的培养基(0.5mg/ml)来选择合适的稳定的细胞克隆，它表现出十分低的萤光素酶基因的基本表达量。
第二步，将PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)导入所述稳定细胞克隆中。为此目的，最初，将编码糖皮质激素受体N端76个氨基酸的cDNA(登录号P04150)连接到编码酵母转录因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA部分(登录号P04386)上。将人PPARα受体的配体结合结构域(氨基酸S167-Y486；登录号S74349)的CDMA克隆进此GR-GAL4构建体的3’端。将用此方法制备的融合构建体(GR-GAL4-人PPARα-LBD)再克隆进质粒pcDNA3(购自Invitrogen)以便使通过巨细胞病毒启动子进行的组成型表达成为可能。将这个质粒用限制性核酸内切酶线性化并稳定地转染进前述含有萤光素酶报告元件的细胞克隆中。所得到的包含萤光素酶报告元件并组成型表达PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)的PPARα报告细胞系可以通过zeozin(0.5mg/ml)和G418(0.5mg/ml)选择分离。
试验方法
PPARα激动剂活性在3天的试验中得以测定，描述如下：
第一天
将PPARα报告细胞系在具有如下添加物：10％cs-FCS(胎牛血清，#SH-30068.03，Hyclone)、0.5mg/ml的zeocin(#R250-01 Invitrogen)、0.5mg/ml的G418(#10131-027，Invitrogen)、1％的青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)的DMEM培养基(#41965-039，Invirogen)中培养至80％汇合。培养在存在5％CO2时于37℃细胞培养箱中的标准细胞培养瓶(#353112，BectonDickinson)里进行。80％汇合的细胞用15mlPBS(#14190-094，Invitrogen)洗涤一次，用3ml胰蛋白酶溶液(#25300-054，Invitrogen)在37℃处理2分钟，将其置于5ml上述DMEM培养基中并且在细胞计数器中计数。稀释到500000个细胞/ml后，每种情况下，将35000个细胞置于具有透明塑料底的96孔微量滴定板(#3610，Corning Costar)的每个孔中。将板在37℃和5％CO2下的细胞培养箱中孵育24小时。
第二天
将待检测的PPARα激动剂溶解于DMSO中，浓度为10mM。将此储备溶液在DMEM培养基(#41965-039，Invitrogen)中稀释，在此培养基中加入了5％的cs-FCS(#SH-30068.03，Hyclone)、2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)以及上述抗生素(zeozin、G418、青霉素和链霉素)。
测试物质在10μM到100pM范围的11种不同浓度进行检测。较有效的化合物以1μM到10pM或100nM到1pM之间的浓度进行检测。
通过抽吸将在第一天接种的PPARα报告细胞系的培养基完全除去，并且立刻将在培养基中稀释了的试验物质加入细胞中。使用机器手(Beckman FX)进行此类物质的稀释和添加。在培养基中稀释的试验物质的终体积是每96-孔微量滴定板孔100μl。在检测中DMSO浓度低于0.1％v/v以防止溶剂的细胞毒效应。
为了证明本测试在各个单独板中起作用，将也稀释成11种不同浓度的标准PPARα激动剂加入到各个板中。将检测板于37℃和5％CO2的培养箱中孵育24小时。
第三天
将用试验物质处理过的PPARα受体细胞从培养箱中移出，并且将培养基抽吸掉。通过吸移50μIBright Glo试剂(来自Promega)进入每个96-孔微量滴定板孔，将细胞裂解。在暗处室温下孵育10分钟后，在光度计中(来自Wallac的Trilux)测定微量滴定板。对每个微量滴定板孔的测定时间为1秒。
计算
将用于测定发光的仪器的原始数据导入Microsoft Excel文件中。根据生产商(IDBS)的用法说明用程序XL.Fit计算PPAR激动剂的剂量-活性曲线和EC50值。
在此测定法中，实施例1到13的化合物的PPARαEC50值范围是0.05nM到＞10μM。
本发明的一些式I化合物的活性结果在下面表I中列出：
            表I
  实施例号   EC50 PPARα[nM]
  3   99
  5   29
  11   15
  21a   5.0
  25   7.2
  43   32
  44   4.5
  50   1.2
从表I来看，显然，根据本发明的式I化合物活化了PPARα受体，因而例如和临床上使用的贝特类药物相似，实现了对生物体中甘油三酯浓度的降低(见，例如，J.-Ch.Fruchard等：PPARS，Metabolic Disease andAtherosclerosis，Pharmacological Research，44卷，5期，345-52，2001；S.Kersten等，Roles of PPARs in health and disease，Nature，405卷，2000年5月25日，421-4；I.Pineda等：Peroxisome proliferator-activatedreceptors：from transcriptional control to clinical practice，Curr OpinLipidol 12：2001，245-254)。
在细胞PPARγ试验中PPAR激动剂的EC50值的测定
原理
采用瞬时转染体系来测定PPAR激动剂的细胞PPARγ活性。这基于萤光素酶报告质粒(pGL3basic-5xGAL4-TK)和PPARγ表达质粒(pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD)的使用。将两种质粒瞬时转染进入人胚肾细胞(HEK细胞)。接着在这些细胞中融合蛋白GAL4-人PPARγLBD表达，所述融合蛋白结合到报告质粒的GAL4结合位点。在存在PPARγ-活化配体时，活化的融合蛋白GAL4-人PPARγLBD诱导了萤光素酶报告基因的表达，这可以以加入萤光素酶底物后化学发光的形式得以检测。和稳定转染的PPARα报告细胞系不同，在细胞PPARγ检测中两种组分(萤光素酶报告质粒和PPARγ表达质粒)被瞬时转染进HEK细胞中，这是因为PPARγ融合蛋白的稳定和持久表达是有细胞毒作用的。
质粒的构建
萤光素酶报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK是基于购自Promega的载体pGL3basic。报告质粒通过将酵母转录因子GAL4的五个结合位点(每个结合位点具有序列5’-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3’)，和160bp-长的胸苷激酶启动子部分(登录号AF027128)5’-上游一起克隆进pGL3basic得以制备。胸苷激酶启动子3’-下游是来自萤火虫(Photinuspyralis)的全长萤光素酶基因(登录号M15077)，此萤光素酶基因已经是所用质粒pGL3basic的一个组分。报告质粒GL3basic-5xGAL4-TK的克隆和测序可类似于Sambrook J.等(Molecular cloging，Cold Spring HarborLaboratory Press，1989)的描述进行。
通过首先将编码酵母转录因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA(登录号P04386)克隆进质粒pcDNA3(购自Invitrogen)巨细胞病毒启动子的3’-下游，PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγLBD得以制备。接着，将人PPARγ受体的配体-结合结构域(LBD)(氨基酸1152-Y475；登录号#g1480099)克隆进GAL4DNA结合域的3’-下游中。PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD的克隆和测序同样可类似于Sambrook J.等(Molecular cloning，Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)的描述进行。除了萤光素酶报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK和PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD外，也用于细胞PPARγ测试的是参考质粒pRL-CMV(购自Promega)和购自Stratagene的质粒pBluescriptSK(+)。所有四种质粒可以使用购自Qiagen的质粒制备试剂盒制备，它可以确保质粒在转染进入HEK细胞之前具有最小内毒素含量的质量。
试验方法
PPARγ激动剂的活性在如下描述的4天的试验中得以测定：在转染之前，HEK细胞在混合了以下添加物：10％FCS(#16000-044，Invitrogen)、1％的青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)的DMEM(#41965-039，Invitrogen)中培养。
第一天
首先制备溶液A，它是一种包含所有四种上述质粒加上DMEM的转染混合液。下列的数量用于制备每次试验中每96孔微量滴定板孔的3ml溶液A：2622μl的无抗生素和无血清的DMEM(#41965-039，Invitrogen)、100μl参考质粒pRL-CMV(1ng/μl)、100μl萤光素酶报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK(10ng/μl)、100μlPPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD(100ng/μl)以及78μl的质粒pBluescript SK(+)(500ng/μl)。然后通过混合1.9ml的DMEM(#41965-039，Invitrogen)与100μl的PolyFect转染试剂(购自Qiagen)为每个96孔微量滴定板制备2ml的溶液B。接着，将3ml的溶液A和2ml的溶液B混合产生5ml的溶液C，通过多次抽吸充分混合C并在室温下孵育10分钟。
将175cm2容量的细胞培养瓶中80％汇合的HEK细胞用15ml的PBS(#14190-094，Invitogen)洗涤一次并用3ml的胰蛋白酶溶液(#25300-054，Invitrogen)在37℃处理2分钟。然后将细胞置于15ml混合了10％FCS(#16000-044，Invitrogen)、1％的青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)的DMEM(#41965-039，Invitrogen)中。当将细胞悬液在细胞计数器中计数后，将悬液稀释到250000个细胞/ml。将15ml的这种细胞悬液和5ml的溶液C混合以用于一块微量滴定板。200μl的此悬液接种到具有透明塑料底部的96孔微量滴定板(#3610，Corning Costar)的每孔中。将此板于37℃和5％CO2的细胞培养箱中孵育24小时。
第二天
将待检测的PPAR激动剂以10mM浓度溶解于DMSO中。将该储备溶液在混合有2％Ultroser(#12039-012，Biosepra)、1％青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)的DMEM(#41965-039，Invitrogen)中稀释。试验物质在总共11种从10μM到100pM范围的不同浓度中得以检测。较有效力的化合物在范围为1μM到10pM范围的浓度中得以检测。
将在第一天转染和接种的HEK细胞的培养基通过抽吸完全除去，并将稀释于培养基的试验物质立刻加入细胞中。这些物质的稀释和添加通过机器手(Beckman FX)进行。稀释于培养基的试验物质的最终体积是每96孔微量滴定板孔100μl。将每板装载同样被稀释成11种不同浓度的标准PPAR γ激动剂，以便证明每个单独板中检测的功能。将测试板在37℃和5％CO2下的培养箱中孵育48小时。
第四天
通过抽吸将培养基除去后，将50μl的Dual-GloTM试剂(Dual-GloTM萤光素酶测试体系；Promega)按照生产商的使用说明加入每个孔中以便裂解细胞并且向细胞中形成的萤火虫(Photinus pyralis)萤光素酶提供底物。在室温下暗处孵育10分钟后，在测量仪器中测量萤火虫萤光素酶介导的化学发光(测量时间/每孔1秒；Trilux购自Wallac)。然后将50μl的Dual-GloTMStop&Glo试剂(Dual-GloTM萤光素酶测试体系；Promega)加入至每孔中以便终止萤火虫萤光素酶的活性并向通过参考质粒pRL-CMV表达的海肾(Renilla)萤光素酶提供底物。在室温下暗处孵育另外10分钟后，再次在测量仪器中以1秒/孔测量通过海肾萤光素酶介导的化学发光。
计算
将得自光度计的原始数据导入Microsoft Excel文件中。对于源自微量滴定板每个孔的每次检测值确定萤火虫/海肾萤光素酶活性率。通过XL.Fit程序按照由生产商(IDBS)详细说明的方法从这个比率计算出PPAR激动剂的剂量-效果曲线和EC50值。
对于在此申请中的所述PPAR激动剂，测定的PPARγEC50值的范围为0.5nM到＞10μM。
下列实施例用于阐释本发明，但不限制之。
表II：
下面：
如权利要求所述，环A＝顺式环己烷-1，3-二基，具有符合Cahn-Ingold-Prelog的立体结构；R4＝R5＝H，且R8＝H。
  实施例   R1   R2   R3   W   X   n   R6   R7   R9
  1   p-CH3   H   CH3   CH   -CH2O-   0   H   (S)-异C2H7   H
  2   p-CH3   H   CH3   CH   -CH2O-   0   H   (S)-异C4H9   H
  3   p-CH3   H   CH3   CH   -CH2O-   0   H   (S)-CH3   H
  4   p-CH3   H   CH3   CH   -CH2O-   0   H   (S)-PhCH2   H
  5   p-CH3   H   CH3   CH   -CH2O-   0   CH3   CH3   H
  6   p-CH3   H   CH3   CH   -CH2O-   0   H   (R)-异C3H7   H
  7   m-   H   CH3   CH   -CH2O-   0   H   (2S)吡咯烷-2-基
  8   p-CH3   H   CH3   CH   -CH2O-   0   H   (2S)吡咯烷-2-基
  9   m-   H   CH3   CH   -CH2O-   0   H   (S)-异C3H7   H
  10   m-Br   H   CH3   CH   -CH2O-   0   H   (S)-异C3H7   H
  11   m-CF3   H   CH3   CH   -CH2O-   0   H   (S)-异C3H7   H
  12   p-CH3   H   异C3H7   CH   -CH2O-   0   H   (S)-异C3H7   H
  13   m-OCH3   H   异C3H7   CH   -CH2O-   0   H   (S)-异C3H7   H
  14   m-OCH3   H   异C3H7   CH   -CH2O-   0   H   (S)-异C3H7   H
  15   m-PCH3   H   CF3   CH   -CH2O-   0   H   (S)-异C3H7   H
  16   m-CF3   H   CF3   CH   -CH2O-   0   H   (S)-异C3H7   H
  17   p-CH3   H   CF3   CH   -CH2O-   0   H   (S)-异C3H7   H
  18   p-CH3   H   Ph   CH   -CH2O-   0   H   (S)-异C3H7   H
  19   m-OCH3   H   Ph   CH   -CH2O-   0   H   (S)-异C3H7   H
  20   m-OCH3   H   Et   CH   -CH2O-   0   H   (S)-异C3H7   H
  21   p-CH3   H   Et   CH   -CH2O-   0   H   (S)-异C3H7   H
  22   m-OCH3   H   Cy   CH   -CH2O-   0   H   (S)-异C3H7   H
  23   p-CH3   H   Cy   CH   -CH2O-   0   H   (S)-异C3H7   H
  24   p-CH3   H   CH3   CH   -CH2O-   0   环己基   H
  25   p-CH3   H   CH3   CH   -CH2O-   0   环戊基   H
  26   m-OCH3   H   CH3   CH   -CH2O   0   环戊基   H
  27   m-CF3   H   CH3   CH   -CH2O-   0   环戊基   H
  28   p-CH3   H   CH3   CH   -CH2O-   0   H   (S)-异C3H7   CH3
  29   p-CH3   H   CH3   CH   -CH2O-   0   H   (S)-异C3H7   PhCH2
  30   p-CH3   H   CH3   CH   -CH2O-   0   H   (S)-异C3H7   正C3H7
  31   P-CH3   H   C2H5   CH  -CH2O-   0   环戊基   H
  32   m-OCH3   M′-OCH3   CH3   CH  -CH2O-   0   环戊基   H
  33   m-CF3   H   异C3H7   CH  -CH2O-   0   环戊基   H
  34   m-CF3   H   C2H5   CH  -CH2O-   0   环戊基   H
  35   m-CH3   p-CH3   异C3H7   CH  -CH2O-   0   环戊基   H
  36   p-OCH3   H   CH3   CH  -CH2O-   0   环戊基   H
  37          -2萘基   C2H5   CH  -CH2O-   0   环戊基   H
  38   m-OCH3   H   C2H5   CH  -CH2O-   0   环戊基   H
  39   p-异C3H7   H   CH3   CH  -CH2O-   0   环戊基   H
  40   p-异C3H7   H   C2H5   CH  -CH2O-   0   环戊基   H
  41   P-CH3   H   CH3   CH  -CH2OCH2-   0   H   (S)-异C3H7   H
  42   m-CH3   p-CH3   C2H5   CH  -CH2OCH2-   0   H   (S)-异C3H7   H
  43   p-CF3   H   异C3H7   CH  -CH2OCH2-   0   H   (S)-异C3H7   H
  44   m-CF3   H   CH3   CH  -CH2OCH2-   0   H   (S)-异C3H7   H
  45   p-异C3H7   H   C2H5   CH  -CH2OCH2-   0   H   (S)-异C3H7   H
  46   p-CH3   H   C2H5   CH  -CH2OCH2-   0   H   (S)-异C3H7   H
  47   m-OCH3   H   Cy   CH  -CH2OCH2-   0   H   (S)-异C3H7   H
  48   m-OCH3   H   CH3   CH  -CH2OCH2-   0   H   (S)-异C3H7   H
  49   p-异C3H7   H   CH3   CH  -CH2OCH2-   0   H   (S)-异C3H7   H
  50   p-CF3   H   C2H5   CH  -CH2OCH2-   0   H   (S)-异C3H7   H
方法
本发明的式I的化合物可以按照下列反应方案获得：
方法A：
Figure A20048000549800331
在室温下，化合物A-1与甲醇钠一起在甲醇中搅拌。反应之后，产物在羟基处被保护(SG＝保护基)，例如通过与叔丁基二苯基甲硅烷基氯和咪唑在二甲基甲酰胺中于室温下反应或与甲氧基甲基氯、乙基二异丙胺在二氯甲烷中反应。这生成化合物A-2。
化合物A-2与氢氧化钠一起于60℃在异丙醇中搅拌达1小时并反应。由此获得的羧酸在二甲基甲酰胺中与式A-3的α-氨基酸(其中R6和R7定义如上)的叔丁酯、羟基苯并三唑、二异丙基乙胺和四氟硼酸O-[氰基(乙氧基羰基)亚甲基氨基]-1，1，3，3-四甲基脲鎓(TOTU)反应，生成式A-4的产物，其中R9＝H。在一些实施例中，该偶合产物与氢化钠和式R9-I(其中除R9＝H外，R9的定义如上)的烷基碘反应，以生成式A-4的化合物。
然后例如在保护基为四丁基二苯基甲硅烷基的情况下使用在四氢呋喃中的四丁基铵，或者在保护基为甲氧基甲基的情况下使用在四氢呋喃中的浓盐酸，将化合物A-4在O上去保护以生成化合物A-5。式A-5的化合物在二甲基甲酰胺中与氢化钠和式A-6的化合物(其中R1、R2、R3和W的定义如上)反应。将产物在三氟乙酸中搅拌数小时，如果需要，随后通过预备的HPLC分离非对映体。这生成式A-7的化合物。按照该方法，可以合成实施例1至40。
方法B：
在0℃，首先将化合物B-1和式A-3(其中R6、R7和R9的定义如上)的氨基酸加入二甲基甲酰胺，并加入三乙胺和催化量的二甲基氨基吡啶。在室温下搅拌该混合物。反应之后，例如通过与氯甲酸异丁酯和三乙胺在四氢呋喃中反应，然后加入硼氢化钠，由此将式B-2的产物还原以生成式B-3的化合物，其中R6、R7和R9的定义如上。用叔丁醇钾和式A-6(其中R1、R2和R3的定义如上)的烷基碘将化合物B-3转化成式B-4(其中R1、R2、R3、R6、R7和R9的定义如上)的化合物。然后例如通过与四氟乙酸在二氯甲烷中反应，将化合物B-4去保护，以生成式B-5的化合物，其中R1、R2、R3、R6、R7和R9的定义如上。
按照该方法，可以合成实施例41至50。
方法C：
此方法用于合成结构单元A，其中R1、R2、W和R3的定义如上。
Figure A20048000549800351
用亚硝酸钠和盐酸将酯C-1(其中R3的定义如上)转化成肟C-2，通过在钯/碳上用氢氢化将其还原成胺C-3。
化合物C-3与通式C-4(其中R1、W和R2的定义如上)的酰氯和碱(例如三乙胺)反应，以生成化合物C-5。
通过在磷酰氯中加热，将化合物C-5转化成化合物C-6，其中R1、R2、W和R3的定义如上。
用氢化铝锂在醚溶剂(例如二乙醚)中将酯C-6还原成醇C-7。例如用碘、咪唑(ImH)和三苯膦将其转化成碘化物A-6。
方法D：
此方法用于合成结构单元A-6，其中R1、R2、W和R3的定义如上。
Figure A20048000549800361
化合物D-1(其中R3的定义如上)与醛D-2(其中R1、R2和W的定义如上)在含氯化氢的乙醇中反应，以生成化合物D-3。
化合物D-3在磷酰氯中沸腾着加热，生成化合物D-4。将其与碘化钠在丙酮中沸腾着加热。这生成化合物A-6。
可以按照上述方法制备其它化合物。
按照方法C的结构单元合成：
Figure A20048000549800371
2-羟基亚氨基-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯
Figure A20048000549800372
将42.4克4-甲基-3-氧代戊酸乙酯溶于100毫升冰醋酸，并在5℃加入溶于100毫升水的21克亚硝酸钠。经过一小时，混合物升温至室温，加入100毫升水并将混合物在室温下再搅拌1小时。将混合物用甲基叔丁醚萃取三次(每次150毫升)，在合并的有机相中加入200毫升水，并加入固体NaHCO3中和混合物。去除有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，并经MgSO4干燥，减压去除溶剂。生成46克油状2-羟基亚氨基-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯。C8H13NO4(187.20)，MS(ESI)＝188(M+H+)。
2-氨基-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯盐酸盐
Figure A20048000549800373
将10克HCl加入200毫升乙醇中。将46克2-羟基亚氨基-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯溶于该混合物，加入5克Pd(10％在碳上)并将混合物在氢气氛(5巴)下搅拌8小时。经C盐过滤反应混合物，并减压去除溶剂。生成45克白色固体状的2-氨基-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯盐酸盐。C8H15NO3·HCl(209.5)，MS(ESI)＝188(M+H+)。
4-甲基-2-(4-甲基苯甲酰氨基)-3-氧代戊酸乙酯
Figure A20048000549800381
将10克2-氨基-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯盐酸盐和7.4克4-甲基苯甲酰氯溶于250毫升二氯甲烷中，并在0℃逐滴缓慢加入13.3毫升三乙胺。将混合物在室温下搅拌1小时，然后用水洗涤，分离出有机相并经MgSO4干燥，然后减压去除溶剂。生成13克油状4-甲基-2-(4-甲基苯甲酰氨基)-3-氧代戊酸乙酯。C16H21NO4(291.35)，MS(ESI)＝292(M+H+)。
5-异丙基-2-对甲苯基噁唑-4-羧酸乙酯
Figure A20048000549800382
将在80毫升三氯氧化磷中的13克4-甲基-2-(4-甲基苯甲酰氨基)-3-氧代戊酸乙酯在回流下加热至沸腾达2小时。减压去除三氯氧化磷，并将所得残余物溶于200毫升二氯甲烷，用饱和NaHCO3溶液洗涤三次，并经MgSO4干燥，然后减压去除溶剂。生成11克褐色固体状的5-异丙基-2-对甲苯基噁唑-4-羧酸乙酯。C16H19NO3(273.33)，MS(ESI)＝292(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯)＝2∶1)＝0.43。
(5-异丙基-2-对甲苯基噁唑-4-基)甲醇
将11克5-异丙基-2-对甲苯基噁唑-4-羧酸乙酯溶于100毫升四氢呋喃，并在0℃加入40毫升氢化铝锂在四氢呋喃中的1摩尔溶液。30分钟后，向反应混合物中加入50毫升1N HCl，并将混合物用乙酸乙酯萃取五次。合并的有机相经MgSO4干燥，然后减压去除溶剂。在硅胶上使用流动相正庚烷∶乙酸乙酯＝6∶1＝＞1∶1提纯残余物。生成4.3克浅黄色固体状的(5-异丙基-2-甲苯基噁唑-4-基)甲醇。C14H17NO2(231.30)，MS(ESI)＝232(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯)＝1∶1)＝0.17。
4-碘甲基-5-异丙基-2-对甲苯基噁唑
Figure A20048000549800392
将500毫克(5-异丙基-2-对甲苯基噁唑-4-基)甲醇与690毫克三苯膦和600毫克咪唑一起溶于20毫升甲苯。加入715毫克碘，将混合物在室温下搅拌1小时。然后加入10毫升饱和碳酸钠溶液和500毫克碘。10分钟后，分离出有机相，用饱和Na2S2O3溶液洗涤两次，并经MgSO4干燥，然后减压去除溶剂。在硅胶上使用流动相正庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1提纯残余物。生成400毫克白色固体状的4-碘甲基-5-异丙基-2-对甲苯基噁唑。C14H16INO(341.19)，MS(ESI)：342(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯)＝1∶1)＝0.75。
类似于按照方法C的结构单元合成，2-氨基-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯盐酸盐和3-甲氧基苯甲酰氯生成4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-异丙基噁唑。
C14H16INO2(357.19)，MS(ESI)：358(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯)＝1∶1)＝0.60。
与4-碘甲基-5-异丙基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯和3-甲氧基苯甲酰氯生成4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-三氟甲基噁唑。
Figure A20048000549800402
C12H9F3INO2(383.11)，MS(ESI)：384(M+H+)。
与4-碘甲基-5-异丙基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯和3-三氟甲基-苯甲酰氯生成4-碘甲基-2-(3-三氟甲基苯基)-5-三氟甲基噁唑。
Figure A20048000549800411
C12H6F6INO(421.08)，MS(ESI)：422(M+H+)。
与4-碘甲基-5-异丙基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯和4-甲基苯甲酰氯生成4-碘甲基-5-三氟甲基-2-对甲苯基噁唑。
Figure A20048000549800412
C12H9F3INO(367.11)，MS(ESI)：368(M+H+)。
按照方法D的结构单元合成：
Figure A20048000549800421
4-甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑3-氧化物
Figure A20048000549800422
将12.5克1-苯基-1，2-丙二酮-2-肟和10毫升对甲苯甲醛加入50毫升冰醋酸中，用冰冷却的同时，导入HCl气体30分钟。加入甲基叔丁醚使产物以盐酸盐的形式沉淀，并抽吸滤出，用甲基叔丁醚洗涤沉淀物。使沉淀物悬浮在水中，并使用氨使pH值呈碱性。将混合物用二氯甲烷萃取三次(每次200毫升)，合并的有机相经MgSO4干燥，然后减压去除溶剂。生成6.4克白色固体状的4-甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑3-氧化物。C17H15NO2(265.31)，MS(ESI)＝266(M+H+)。
4-氯甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑
Figure A20048000549800431
将6.4克4-甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑3-氧化物溶于50毫升氯仿，加入2.4毫升三氯氧化磷，并将混合物在回流下沸腾着加热30分钟。将反应混合物冷却至0℃，使用氨使pH值略呈碱性，并将混合物用乙酸乙酯萃取三次(每次100毫升)。用水洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥，然后减压去除溶剂。生成5.4克黄色固体状的4-氯甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑。C17H14ClNO(283.76)，MS(ESI)＝284(M+H+)。Rf(正庚烷∶乙酸乙酯)＝7∶1)＝0.41
4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑
将1.8克4-氯甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑与3克碘化钠一起在150毫升丙酮中在回流下沸腾着加热2小时。反应混合物冷却后，加入300毫升甲基叔丁醚，将混合物用饱和Na2S2O3溶液洗涤三次，经MgSO4干燥，然后减压去除溶剂。生成2.7克浅黄色固体状的4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑。C17H14INO(375.21)，MS(ESI)：376(M+H+)。
与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，1-苯基-1，2-丙二酮-2-肟和间茴香醛生成4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-苯基噁唑。
Figure A20048000549800441
C17H14INO2(391.21)，MS(ESI)：392(M+H+)。
与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，1-乙基-1，2-丙二酮-2-肟和间茴香醛生成4-碘甲基-5-乙基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑。
Figure A20048000549800442
C13H14INO2(343.17)，MS(ESI)：344(M+H+)。
与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，1-乙基-1，2-丙二酮-2-肟和对甲苯甲醛生成4-碘甲基-5-乙基-2-对甲苯基噁唑。
Figure A20048000549800443
C13H14INO(327.17)，MS(ESI)：328(M+H+)。
与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，1环己基-1，2-丙二酮-2-肟和间茴香醛生成4-碘甲基-5-环己基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑。
Figure A20048000549800451
C17H20INO2(397.26)，MS(ESI)：398(M+H+)。
与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，1环己基-1，2-丙二酮-2-肟和对甲苯甲醛生成4-碘甲基-5-环己基-2-对甲苯基噁唑。
C17H20INO(381.26)，MS(ESI)：382(M+H+)。
与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，双乙酰一肟和对甲苯甲醛生成4-碘甲基-5-甲基-2-对甲苯基噁唑。
Figure A20048000549800453
C12H12INO(313.14)，MS(ESI)：314(M+H+)。
与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，双乙酰一肟和间茴香醛生成4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑。
Figure A20048000549800461
C12H12INO2(329.14)，MS(ESI)：330(M+H+)。
与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，双乙酰一肟和3-溴苯甲醛生成2-(3-溴苯基)-4-碘甲基-5-甲基噁唑。
Figure A20048000549800462
C11H9BrINO(377.01/379.01)，MS(ESI)：378/380(M+H+)。
与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，双乙酰一肟和3-三氟甲基苯甲醛生成4-碘甲基-5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑。
Figure A20048000549800463
C12H9F3INO(367.11)，MS(ESI)：368(M+H+)。
与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，双乙酰一肟和4-氟苯甲醛生成2-(4-氟苯基)-4-碘甲基-5-甲基噁唑。
Figure A20048000549800471
CH11H9FINO(317.10)，MS(ESI)：318(M+H+)。
与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，双乙酰一肟和4-甲氧基苯甲醛生成4-碘甲基-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑。
Figure A20048000549800472
C12H12INO2(329.14)，MS(ESI)：330(M+H+)。
与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，双乙酰一肟和3-三氟甲基苯甲醛生成4-碘甲基-5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑。
Figure A20048000549800473
C12H9F3INO(367.11)，MS(ESI)：368(M+H+)。
与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，双乙酰一肟和4-三氟甲基苯甲醛生成4-碘甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噁唑。
Figure A20048000549800481
C12H9F3INO(367.11)，MS(ESI)：368(M+H+)。
与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，双乙酰一肟和间甲苯甲醛生成4-碘甲基-5-甲基-2-间甲苯基噁唑。
Figure A20048000549800482
C12H12INO(313.14)，MS(ESI)：314(M+H+)。
与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，双乙酰一肟和3-三氟甲氧基苯甲醛生成4-碘甲基-5-甲基-2-(3-三氟甲氧基苯基)噁唑。
Figure A20048000549800483
C12H9F3INO2(383.11)，MS(ESI)：384(M+H+)。
与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，双乙酰一肟和5-甲基呋喃-2-醛生成4-碘甲基-5-甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)噁唑。
Figure A20048000549800491
C10H10INO2(303.11)，MS(ESI)：304(M+H+)。
与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，双乙酰一肟和噻吩-2-醛生成4-碘甲基-5-甲基-2-噻吩-2-基噁唑。
Figure A20048000549800492
C9H8INOS(305.14)，MS(ESI)：306(M+H+)。
与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，双乙酰一肟和4-异丙基苯甲醛生成4-碘甲基-2-(4-异丙基苯基)-5-甲基噁唑。
Figure A20048000549800493
C14H16INO(341.19)，MS(ESI)：342(M+H+)。
与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，4-甲基戊烷-2，3-二酮-2-肟和3-三氟甲基苯甲醛生成4-碘甲基-5-异丙基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑。
Figure A20048000549800501
C14H13F3INO(395.17)，MS(ESI)：396(M+H+)。
与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，戊烷-2，3-二酮-2-肟和3-三氟甲基苯甲醛生成5-乙基-4-碘甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑。
Figure A20048000549800502
C13H11F3INO(381.14)，MS(ESI)：382(M+H+)。
与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，4-甲基戊烷-2，3-二酮-2-肟和3，4-二甲基-苯甲醛生成2-(3，4-二甲基苯基)-4-碘甲基-5-异丙基噁唑。
Figure A20048000549800503
C15H18INO(355.22)，MS(ESI)：356(M+H+)。
与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，戊烷-2，3-二酮-2-肟和萘2-醛生成5-乙基-4-碘甲基-2-萘-2-基噁唑。
C16H14INO(363.20)，MS(ESI)：364(M+H+)。
与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，戊烷-2，3-二酮-2-肟和4-异丙基苯甲醛生成5-乙基-4-碘甲基-2-(4-异丙基苯基)噁唑。
Figure A20048000549800512
C15H18INO(355.22)，MS(ESI)：356(M+H+)。
与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，戊烷-2，3-二酮-2-肟和3，4-二甲基苯甲醛生成2-(3，4-二甲基苯基)-5-乙基-4-碘甲基噁唑。
Figure A20048000549800513
C14H16INO(341.19)，MS(ESI)：342(M+H+)。
与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，4-甲基戊烷-2，3-二酮-2-肟和4-三氟甲基苯甲醛生成4-碘甲基-5-异丙基-2-(4-三氟甲基苯基)噁唑。
C14H13F3INO(395.17)，MS(ESI)：396(M+H+)。
实施例1：
(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丁酸
Figure A20048000549800531
(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己烷-羧酸甲酯
将22克6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮溶于200毫升甲醇，并加入10％浓度的甲醇钠溶液直至pH值达到10。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入稀乙酸中和，并将该混合物减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，经MgSO4干燥，然后减压浓缩。生成21克无色油状的甲酯。将其溶于200毫升二甲基甲酰胺，加入43克叔丁基二苯基甲硅烷基氯、13克咪唑和1克二甲基氨基吡啶，并将混合物在室温下搅拌12小时。减压去除溶剂，并将残余物吸收到甲基叔丁醚中并用水洗涤。有机相经MgSO4干燥，然后去除溶剂。生成56.8克黄色油状的(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己烷羧酸甲酯。C24H32O3Si(396.61)，MS(ESI)：397(M+H+)。
2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己烷羰基]氨基}-(3S)-甲基丁酸叔丁酯
Figure A20048000549800542
将36.8克(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己烷羧酸溶于150毫升异丙醇，并加入8克溶于50毫升水的NaOH。将混合物在60℃加热1小时。将反应混合物冷却并加入2N HCl中和。将反应混合物减压浓缩，并用乙酸乙酯萃取三次(每次200毫升)。将合并的有机相经MgSO4干燥，然后减压去除溶剂。生成34克无色油状游离酸(Rf(乙酸乙酯)＝0.63)。将其溶于250毫升二甲基甲酰胺，并加入18.6克L-缬氨酸叔丁酯盐酸盐。在0℃，加入29.1克四氟硼酸O-[氰基(乙氧基羰基)亚甲基氨基]-1，1，3，3，-四甲基脲鎓。10分钟后，去除冰浴，并加入23.9克羟基苯并三唑和61.8毫升Hünigs碱。将混合物在室温下搅拌2小时。减压去除溶剂并将所得残余物溶于乙酸乙酯并用饱和NaHCO3溶液洗涤三次。将有机相经MgSO4干燥，然后去除溶剂。在硅胶上使用流动相正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1提纯残余物。生成43.0克黄色油状2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己烷羰基]氨基}-(3S)-甲基丁酸叔丁酯。C32H47NO4Si(537.82)，MS(ESI)：538。
2-[((1R，3S)/(1S，3R)-3-羟基环己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯
Figure A20048000549800551
将43.0克2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己烷羰基]氨基}-(3S)-甲基丁酸叔丁酯溶于80毫升四氢呋喃，并加入80毫升氟化四丁铵在四氢呋喃中的1M溶液。将混合物在60℃搅拌3小时，然后减压浓缩，在硅胶上使用流动相正庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1＝＞1∶1提纯残余物。生成18克白色固体。由于这仍然略微不纯，因而将8克产物在硅胶上进一步提纯。生成6.8克白色固体状的2-[((1R，3S)/(1S，3R)-3-羟基环己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯。C16H29NO4(299.41)，MS(ESI)：300(M+H+)。
(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丁酸
Figure A20048000549800552
将4.0克2-[((1R，3S)/(1S，3R)-3-羟基环己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯和6.3克4-碘甲基-5-甲基-2-对甲苯基噁唑溶于50毫升二甲基甲酰胺，并加入800毫克氢化钠(60％浓度，在石蜡油中)，一次加入少许。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加入200毫升甲基叔丁醚稀释并用水洗涤三次。将合并的有机相经MgSO4干燥，然后减压去除溶剂。将所得残余物溶于40毫升二氯甲烷，并加入20毫升三氟乙酸。将混合物在室温下搅拌5小时。然后加入100毫升甲苯，减压去除溶剂。在硅胶上使用流动相正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1＝＞乙酸乙酯提纯残余物。生成1.5克棕色固体。通过RP-HPLC进一步提纯。生成1.0克无色非晶形固体(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丁酸的非对映体混合物(实施例1)。C24H32N2O5(428.53)，MS(ESI)：429(M+H+)。
可以通过手性HPLC分离来自实施例1的非对映体混合物(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丁酸。生成作为无色冷冻干产物的(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丁酸(实施例1a)和(S)-3-甲基-2-{[(1S，3R)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丁酸(实施例1b)。(Chiralpak AD/34250×4.6；流动相正庚烷∶乙醇∶甲醇＝20∶1∶1+0.1％三氟乙酸；(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丁酸(实施例1a)，Rt＝4.9分钟；(S)-3-甲基-2-{[(1S，3R)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丁酸(实施例1b)，Rt＝5.7分钟)。
实施例2
(S)-4-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}戊酸
类似于实施例1，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己烷羧酸、4-碘甲基-5-甲基-2-对甲苯基噁唑和(L)-亮氨酸叔丁酯盐酸盐生成非对映体混合物(S)-4-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}戊酸。
Figure A20048000549800571
C25H34N2O5(442.56)，MS(ESI)：443(M+H+)。
实施例3
(S)-2-{[(1R，3S)/(1S，3)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丙酸
类似于实施例1，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己烷羧酸、4-碘甲基-5-甲基-2-对甲苯基噁唑和(L)-丙氨酸叔丁酯盐酸盐生成非对映体混合物(S)-2-{[(1R，3S)/(1S，3)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丙酸。
Figure A20048000549800572
C22H28N2O5(400.48)，MS(ESI)：401(M+H+)。
实施例4
(S)-2-{[(1R，3S)/(1S，3)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}-3-苯基丙酸
类似于实施例1，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己烷羧酸、4-碘甲基-5-甲基-2-对甲苯基噁唑和(L)-苯基alaninelanine叔丁酯盐酸盐生成非对映体混合物(S)-2-{[(1R，3S)/(1S，3)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}-3-苯基丙酸。
Figure A20048000549800581
C28H32N2O5(476.58)，MS(ESI)：477(M+H+)。
实施例5
2-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丙酸
类似于实施例1，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己烷羧酸、4-碘甲基-5-甲基-2-对甲苯基噁唑和2-氨基-2-甲基丙酸叔丁酯盐酸盐生成外消旋物2-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丙酸。
C23H30N2O5(414.51)，MS(ESI)：415(M+H+)。
实施例6
(R)-3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丁酸
类似于实施例1，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己烷羧酸、4-碘甲基-5-甲基-2-对甲苯基噁唑和(D)-缬氨酸叔丁酯盐酸盐生成非对映体混合物(R)-3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丁酸。
C24H32N2O5(428.53)，MS(ESI)：429(M+H+)。
实施例7
(S)-1-{(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}吡咯烷-2-羧酸
类似于实施例1，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己烷羧酸、4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑和(L)-脯氨酸叔丁酯盐酸盐生成非对映体混合物(S)-1-{(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}吡咯烷-2-羧酸。
C24H30N2O6(442.52)，MS(ESI)：443(M+H+)。
实施例8
(S)-1-[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]吡咯烷-2-羧酸
类似于实施例1，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己烷羧酸、4-碘甲基-5-甲基-2-对甲苯基噁唑和(L)-脯氨酸叔丁酯盐酸盐生成非对映体混合物(S)-1-[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]吡咯烷-2-羧酸。
Figure A20048000549800601
C24H30N2O5(426.52)，MS(ESI)：427(M+H+)。
实施例9
(S)-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)-甲基丁酸
类似于实施例1，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己烷羧酸、4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑和(L)-缬氨酸叔丁酯盐酸盐生成非对映体混合物(S)-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)-甲基丁酸。
Figure A20048000549800602
C24H30N2O6(444.53)，MS(ESI)：445(M+H+)。
实施例10
(S)-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3-溴苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)-甲基丁酸
类似于实施例1，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己烷羧酸、4-碘甲基-2-(3-溴苯基)-5-甲基噁唑和(L)-缬氨酸叔丁酯盐酸盐生成非对映体混合物(S)-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3-溴苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)-甲基丁酸。
Figure A20048000549800611
C23H29BrN2O5(493.40)，MS(ESI)：493(M+H+)。
实施例11
(S)-3-甲基-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)-噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)丁酸
类似于实施例1，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己烷羧酸、4-碘甲基-2-(3-三氟甲基苯基)-5-甲基噁唑和(L)-缬氨酸叔丁酯盐酸盐生成非对映体混合物(S)-3-甲基-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)-噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)丁酸。
Figure A20048000549800612
C24H29F3N2O5(482.50)，MS(ESI)：483(M+H+)。
实施例12
(S)-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-异丙基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}-3-甲基丁酸
类似于实施例1，2-[((1R，3S)/(1S，3R)-3-羟基环己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯和4-碘甲基-2-(4-甲基苯基)-5-异丙基噁唑生成非对映体混合物(S)-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-异丙基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}-3-甲基丁酸(实施例12)。
Figure A20048000549800621
C26H36N2O5(456.59)，MS(ESI)：457(M+H+)。
可以类似于实施例1，通过手性HPLC分离来自实施例12的非对映体混合物(S)-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-异丙基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}-3-甲基丁酸。这生成作为无色冷冻干产物的(S)-2-{[(1R，3S)-3-(5-异丙基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}-3-甲基丁酸(实施例12a)和(S)-2-{[(1S，3R)-3-(5-异丙基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}-3-甲基丁酸(实施例12b)。
实施例13
(S)-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[5-异丙基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸
类似于实施例1，2-[((1R，3S)/(1S，3R)-3-羟基环己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯和4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-异丙基噁唑生成非对映体混合物(S)-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[5-异丙基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸(实施例13)。
C26H36N2O6(472.59)，MS(ESI)：473(M+H+)。
可以类似于实施例1，通过手性HPLC分离来自实施例13的非对映体混合物(S)-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[5-异丙基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸。这生成作为无色冷冻干产物的(S)-2-({(1R，3S)-3-[5-异丙基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸(实施例13a)和(S)-2-({(1S，3R)-3-[5-异丙基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸(实施例13b)。
实施例14
(S)-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[5-异丙基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸
类似于实施例1，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己烷羧酸、4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-异丙基噁唑和(L)-缬氨酸叔丁酯盐酸盐生成非对映体混合物(S)-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[5-异丙基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸。
Figure A20048000549800632
C26H36N2O6(472.59)，MS(ESI)：473(M+H+)。
实施例15
(S)-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-三氟甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸
类似于实施例1，2-[((1R，3S)/(1S，3R)-3-羟基环己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯和4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-三氟甲基噁唑生成非对映体混合物(S)-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-三氟甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸。
C24H29F3N2O6(498.50)，MS(ESI)：499(M+H+)。
可以类似于实施例1，通过手性HPLC分离来自实施例15的非对映体混合物(S)-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-三氟甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸。这生成作为无色冷冻干产物的(S)-2-({(1R，3S)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-三氟甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸(实施例15a)和(S)-2-({(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-三氟甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸(实施例15b)。
实施例16
(S)-3-甲基-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[5-三氟甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)丁酸
类似于实施例1，2-[((1R，3S)/(1S，3R)-3-羟基环己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯和4-碘甲基-2-(3-三氟甲基苯基)-5-三氟甲基噁唑生成非对映体混合物(S)-3-甲基-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[5-三氟甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)丁酸。
C24H26F6N2O6(536.48)，MS(ESI)：537(M+H+)。
可以类似于实施例1，通过手性HPLC分离来自实施例16的非对映体混合物(S)-3-甲基-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[5-三氟甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)丁酸。这生成作为无色冷冻干产物的(S)-3-甲基-2-({(1R，3S)-3-[5-三氟甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)丁酸(实施例16a)和(S)-3-甲基-2-({(1S，3R)-3-[5-三氟甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)丁酸(实施例16b)。
实施例17
(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(2-对甲苯基-5-三氟甲基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丁酸
类似于实施例1，2-[((1R，3S)/(1S，3R)-3-羟基环己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯和4-碘甲基-2-(4-甲基苯基)-5-三氟甲基噁唑生成非对映体混合物(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(2-对甲苯基-5-三氟甲基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丁酸。
Figure A20048000549800661
C24H29F3N2O5(482.50)，MS(ESI)：483(M+H+)。
可以类似于实施例1，通过手性HPLC分离来自实施例17的非对映体混合物(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(2-对甲苯基-5-三氟甲基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丁酸。这生成作为无色冷冻干产物的(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)-3-(2-对甲苯基-5-三氟甲基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丁酸(实施例17a)和(S)-3-甲基-2-{[(1S，3R)-3-(2-对甲苯基-5-三氟甲基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丁酸(实施例17b)。
实施例18
(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-苯基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丁酸
类似于实施例1，2-[((1R，3S)/(1S，3R)-3-羟基环己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯和4-碘甲基-2-(4-甲基苯基)-5-苯基噁唑生成非对映体混合物(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-苯基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丁酸。
Figure A20048000549800662
C29H34N2O5(490.60)，MS(ESI)：491(M+H+)。
可以类似于实施例1，通过手性HPLC分离来自实施例18的非对映体混合物(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-苯基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丁酸。这生成作为无色冷冻干产物的(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)-3-(5-苯基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丁酸(实施例18a)和(S)-3-甲基-2-{[(1S，3R)-3-(5-苯基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丁酸(实施例18b)。
实施例19
(S)-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-苯基噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸
类似于实施例1，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己烷羧酸、4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-苯基噁唑和(L)-缬氨酸叔丁酯盐酸盐生成非对映体混合物(S)-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-苯基噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸。
Figure A20048000549800671
C29H34N2O6(506.60)，MS(ESI)：507(M+H+)。
实施例20
(S)-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-乙基噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸
类似于实施例1，2-[((1R，3S)/(1S，3R)-3-羟基环己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯和4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-乙基噁唑生成非对映体混合物(S)-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-乙基噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸。
Figure A20048000549800681
C25H34N2O6(458.56)，MS(ESI)：459(M+H+)。
可以类似于实施例1，通过手性HPLC分离来自实施例20的非对映体混合物(S)-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-乙基噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸。这生成作为无色冷冻干产物的(S)-2-({(1R，3S)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-乙基噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸(实施例20a)和(S)-2-({(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-乙基噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸(实施例20b)。
实施例21
(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-乙基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丁酸
类似于实施例1，2-[((1R，3S)/(1S，3R)-3-羟基环己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯和4-碘甲基-2-(4-甲基苯基)-5-乙基噁唑生成非对映体混合物(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-乙基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丁酸。
Figure A20048000549800691
C25H34N2O5(442.56)，MS(ESI)：443(M+H+)。
可以类似于实施例1，通过手性HPLC分离来自实施例21的非对映体混合物(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-乙基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丁酸。这生成作为无色冷冻干产物的(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)-3-(5-乙基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丁酸(实施例21a)和(S)-3-甲基-2-{[(1S，3R)-3-(5-乙基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丁酸(实施例21b)。
实施例22
(S)-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-环己基噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸
类似于实施例1，2-[((1R，3S)/(1S，3R)-3-羟基环己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯和4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-环己基噁唑生成非对映体混合物(S)-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-环己基噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸。
Figure A20048000549800692
C29H40N2O6(512.65)，MS(ESI)：513(M+H+)。
可以类似于实施例1，通过手性HPLC分离来自实施例22的非对映体混合物(S)-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-环己基噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸。这生成作为无色冷冻干产物的(S)-2-({(1R，3S)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-环己基噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸(实施例22a)和(S)-2-({(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-环己基噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸(实施例22b)。
实施例23
(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-环己基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丁酸
类似于实施例1，2-[((1R，3S)/(1S，3R)-3-羟基环己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯和4-碘甲基-2-(4-甲基苯基)-5-环己基噁唑生成非对映体混合物(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-环己基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丁酸。
C29H40N2O5(496.65)，MS(ESI)：497(M+H+)。
可以类似于实施例1，通过手性HPLC分离来自实施例23的非对映体混合物(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-环己基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丁酸。这生成作为无色冷冻干产物的(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)-3-(5-环己基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丁酸(实施例23a)和(S)-3-甲基-2-{[(1S，3R)-3-(5-环己基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丁酸(实施例23b)。
实施例24
1-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}环己烷羧酸
类似于实施例1，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己烷羧酸、1-氨基环己烷羧酸甲酯盐酸盐和4-碘甲基-5-甲基-2-对甲苯基噁唑生成外消旋物1-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯。C27H36N2O5(486.60)，)，MS(ESI)：469。1-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}环己烷羧酸
将500毫克外消旋物1-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯溶于10毫升叔丁醇，并加入1毫升10N KOH。在回流下，将混合物沸腾着加热1天。在用2N HCl中和后，分离出有机相并将水相用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)。将合并的有机相经硫酸镁干燥，然后减压去除溶剂。通过RP-HPLC提纯所得残余物。这生成170毫克作为无色冷冻干产物的1-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}环己烷羧酸。C26H34N2O5(454.47)，MS(ESI)：455(M+H+)。
实施例25
1-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}环戊烷羧酸
类似于实施例24，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己烷羧酸、1-氨基环戊烷羧酸甲酯盐酸盐和4-碘甲基-5-甲基-2-对甲苯基噁唑生成外消旋物1-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}环戊烷羧酸。
Figure A20048000549800721
C25H32N2O5(440.54)，MS(ESI)：441(M+H+)。
实施例26
1-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)环戊烷羧酸
类似于实施例24，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己烷羧酸、1-氨基环戊烷羧酸甲酯盐酸盐和4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑生成外消旋物1-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)环戊烷羧酸。
C25H32N2O6(456.54)，MS(ESI)：457(M+H+)。
实施例27
1-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)环戊烷羧酸
类似于实施例24，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己烷羧酸、1-氨基环戊烷羧酸甲酯盐酸盐和4-碘甲基-2-(3-三氟甲基苯基)-5-甲基噁唑生成外消旋物1-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)环戊烷羧酸。
C25H29F3N2O5(494.52)，MS(ESI)：495(M+H+)。
实施例28
3-甲基-2-{甲基-[(1R，3S)/(1S，3R)-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丁酸
2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己烷羰基]甲基氨基}-3-甲基丁酸叔丁酯
使220毫克氢化钠(60％浓度，在石蜡油中)悬浮在20毫升二甲基甲酰胺中。将2克非对映体混合物2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己烷羰基]氨基}-(3S)-甲基丁酸叔丁酯溶于10毫升二甲基甲酰胺，并加到该悬浮液中。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后逐滴加入0.5毫升甲基碘。在室温下搅拌2小时后，用200毫升乙酸乙酯稀释反应混合物，并用水和饱和NaCl溶液洗涤三次。合并的有机相经MgSO4干燥，然后减压去除溶剂。这生成2.3克黄色油状2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己烷羰基]甲基氨基}-3-甲基丁酸叔丁酯。C33H49NO4Si(551.85)，MS(ESI)：552(M+H+)。
2-[((1R，3S)/(1S，3R)-3-羟基环己烷羰基)甲基氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯
Figure A20048000549800751
将2.3克非对映体混合物2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己烷羰基]甲基氨基}-3-甲基丁酸叔丁酯溶于10毫升四氢呋喃，并加入6毫升氟化四甲铵在四氢呋喃中的1M溶液。将混合物在60℃下搅拌2小时，然后减压浓缩，并在硅胶上使用流动相正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1＝＞乙酸乙酯提纯残余物。生成970毫克黄色油状2-[((1R，3S)/(1S，3R)-3-(羟基环己烷羰基)甲基氨基)-3-甲基丁酸叔丁酯。C17H31NO4(313.44)，MS(ESI)：314(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)＝0.18。
3-甲基-2-{甲基-[(1R，3S)/(1S，3R)-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丁酸
Figure A20048000549800752
使150毫克氢化钠(60％浓度，在石蜡油中)悬浮在5毫升二甲基甲酰胺。将970毫克非对映体混合物2-[((1R，3S)/(1S，3R)-3-羟基环己烷羰基)甲基氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯溶于10毫升二甲基甲酰胺，并加到该悬浮液中。将混合物在室温下搅拌15分钟，将1.5克4-碘甲基-5-甲基-2-对甲苯基噁唑溶于10毫升二甲基甲酰胺，然后逐滴加入。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物用200毫升甲基叔丁醚稀释并用水和饱和NaCl溶液洗涤三次。将合并的有机相经MgSO4干燥，然后减压去除溶剂。将所得残余物溶于10毫升二氯甲烷，并加入5毫升三氟乙酸。将混合物在室温下搅拌2小时。然后加入50毫升甲苯，并减压去除溶剂。通过RP-HPLC提纯残余物。冷冻干燥，生成105毫克作为白色冷冻干产物的3-甲基-2-{甲基-[(1R，3S)/(1S，3R)-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丁酸。C25H34N2O5(442.56)，MS(ESI)：443(M+H+)。
实施例29
(S)-2-{苄基-[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}-3-甲基丁酸
类似于实施例28，非对映体混合物2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己烷羰基]氨基}-(3S)-甲基丁酸叔丁酯、苄基溴和4-碘甲基-5-甲基-2-对甲苯基噁唑生成非对映体混合物(S)-2-{苄基-[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}-3-甲基丁酸。
Figure A20048000549800761
C31H38N2O5(518.66)，MS(ESI)：519(M+H+)。
实施例30
(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]丙基氨基}丁酸
类似于实施例28，非对映体混合物2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己烷羰基]氨基}-(3S)-甲基丁酸叔丁酯和烯丙基溴生成非对映体混合物2-[烯丙基-((1R，3S)/(1S，3R)-3-羟基环己烷羰基)氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯
C19H33NO4(339.48)，MS(ESI)：340(M+H+)。
2-[((1R，3S)/(1S，3R)-3-羟基环己烷羰基)丙基氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯
Figure A20048000549800772
将1克非对映体混合物2-[烯丙基-((1R，3S)/(1S，3R)-3-羟基环己烷羰基)氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯溶于30毫升甲醇，并加入100毫克钯(10％在碳上)。将混合物在5巴的氢气氛下搅拌3小时。然后将混合物经C盐过滤，并减压去除溶剂。生成1克无色油状的2-[((1R，3S)/(1S，3R)-3-羟基环己烷羰基)丙基氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯。C19H35NO4(341.50)，MS(ESI)：342(M+H+)。
类似于实施例28，非对映体混合物2-[((1R，3S)/(1S，3R)-3-羟基环己烷羰基)丙基氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯和4-碘甲基-5-甲基-2-对甲苯基噁唑生成非对映体混合物(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]丙基氨基}丁酸。
Figure A20048000549800781
C27H38N2O5(470.61)，MS(ESI)：342(M+H+)。
实施例31
1-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-乙基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}环戊烷羧酸
类似于实施例24，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己烷羧酸、1-氨基环戊烷羧酸甲酯盐酸盐和4-碘甲基-5-乙基-2-对甲苯基噁唑生成外消旋物1-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-乙基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}环7戊烷羧酸。
C26H34N2O5(454.57)，MS(ESI)：455(M+H+)。
实施例32
1-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)环戊烷羧酸
类似于实施例24，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己烷羧酸、1-氨基环戊烷羧酸甲酯盐酸盐和2-(3，5-二甲氧基苯基)-4-碘甲基-5-甲氧基噁唑生成外消旋物1-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)环戊烷羧酸。
Figure A20048000549800791
C26H34N2O7(486.57)，MS(ESI)：487(M+H+)。
实施例33
1-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-({3-[5-异丙基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)环戊烷羧酸
类似于实施例24，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己烷羧酸、1-氨基环戊烷羧酸甲酯盐酸盐和4-碘甲基-5-异丙基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑生成外消旋物1-{[(1R，3S)/(1S，3R)-({3-[5-异丙基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)环戊烷羧酸。
Figure A20048000549800792
C27H33F3N2O5(522.57)，MS(ESI)：523(M+H+)。
实施例34
1-{[(1R，3S)/(1S，3R)-({3-[5-乙基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)环戊烷羧酸
类似于实施例24，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己烷羧酸、1-氨基环戊烷羧酸甲酯盐酸盐和5-乙基-4-碘甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑生成外消旋物1-{[(1R，3S)/(1S，3R)-({3-[5-乙基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)环戊烷羧酸。
Figure A20048000549800801
C26H31F3N2O5(508.54)，MS(ESI)：509(M+H+)。
实施例35
1-{[(1R，3S)/(1S，3R)-({3-[2-(3，4-二甲基苯基)-5-异丙基噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)环戊烷羧酸
类似于实施例24，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己烷羧酸、1-氨基环戊烷羧酸甲酯盐酸盐和2-(3，4-二甲基苯基)-4-碘甲基-5-异丙基噁唑生成外消旋物1-{[(1R，3S)/(1S，3R)-({3-[2-(3，4-二甲基苯基)-5-异丙基噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)环戊烷羧酸。
Figure A20048000549800802
C28H38N2O5(482.63)，MS(ESI)：483(M+H+)。
实施例36
1-{[(1R，3S)/(1S，3R)-({3-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)环戊烷羧酸
类似于实施例24，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己烷羧酸、1-氨基环戊烷羧酸甲酯盐酸盐和4-碘甲基-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲氧基噁唑生成外消旋物1-{[(1R，3S)/(1S，3R)-({3-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)环戊烷羧酸。
Figure A20048000549800811
C25H32N2O6(456.54)，MS(ESI)：457(M+H+)。
实施例37
1-{[(1R，3S)/(1S，3R)-{[3-(5-乙基-2-萘-2-基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}环戊烷羧酸
类似于实施例24，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己烷羧酸、1-氨基环戊烷羧酸甲酯盐酸盐和5-乙基-4-碘甲基-2-萘-2-基噁唑生成外消旋物1-{[(1R，3S)/(1S，3R)-{[3-(5-乙基-2-萘-2-基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}环戊烷羧酸。
Figure A20048000549800812
C29H34N2O5(490.60)，MS(ESI)：491(M+H+)。
实施例38
1-{[(1R，3S)/(1S，3R)-({3-[5-乙基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)环戊烷羧酸
类似于实施例24，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己烷羧酸、1-氨基环戊烷羧酸甲酯盐酸盐和5-乙基-4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑生成外消旋物1-{[(1R，3S)/(1S，3R)-({3-[5-乙基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)环戊烷羧酸。
Figure A20048000549800821
C26H34N2O6(470.57)，MS(ESI)：471(M+H+)。
实施例39
1-{[(1R，3S)/(1S，3R)-({3-[2-(4-异丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)环戊烷羧酸
类似于实施例24，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己烷羧酸、1-氨基环戊烷羧酸甲酯盐酸盐和4-碘甲基-2-(4-异丙基苯基)-5-甲基噁唑生成外消旋物1-{[(1R，3S)/(1S，3R)-({3-[2-(4-异丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)环戊烷羧酸。
Figure A20048000549800822
C27H36N2O5(468.60)，MS(ESI)：469(M+H+)。
实施例40
1-{[(1R，3S)/(1S，3R)-({3-[5-乙基-2-(4-异丙基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)环戊烷羧酸
类似于实施例24，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己烷羧酸、1-氨基环戊烷羧酸甲酯盐酸盐和5-乙基-4-碘甲基-2-(4-异丙基苯基)噁唑生成外消旋物1-{[(1R，3S)/(1S，3R)-({3-[5-乙基-2-(4-异丙基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己烷羰基}氨基)环戊烷羧酸。
C28H38N2O5(482.63)，MS(E SI)：483(M+H+)。
实施例41
(S)-(3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基甲基)环己烷羰基]氨基}丁酸
(S)-(1R，3S)/(1S，3R)-3-(1-叔丁氧基羰基-2-甲基丙基氨甲酰基)环己烷羧酸
Figure A20048000549800832
在0℃，首先将5.0克3-氧杂二环[3.3.1]壬烷-2，4-二酮和7.1克L-缬氨酸叔丁酯盐酸盐加入50毫升二甲基甲酰胺，并加入4.5毫升三乙胺和一刮勺尖的二甲基氨基吡啶。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加入200毫升乙酸乙酯稀释并用水、1N盐酸和饱和氯化钠溶液洗涤五次。经硫酸镁干燥有机相，然后减压去除溶剂。所得残余物是7.0克无色油状的所需的非对映体混合物(S)-(1R，3S)/(1S，3R)-3-(1-叔丁氧基羰基-2-甲基丙基氨甲酰基)环己烷羧酸。
C17H29NO5(327.42)，MS(ESI)：272(M-叔丁基+2H+)。
(S)-(2-[((1R，3S)/(1S，3R)-3-羟甲基环己烷羰基)-氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯
Figure A20048000549800833
将7.0克(S)-(1R，3S)/(1S，3R)-3-(1-叔丁氧基羰基-2-甲基丙基氨甲酰基)环己烷羧酸溶于200毫升四氢呋喃，并加入4.05毫升三乙胺。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后冷却至-78℃，并加入3.58毫升氯甲酸异丁酯。使反应混合物升温至室温过夜，并经C盐过滤，并用略冷的四氢呋喃洗涤滤饼。用冰冷却的同时，在滤液中加入2.75克硼氢化钠，然后逐滴加入10毫升水。在室温下搅拌2小时后，经C盐过滤反应混合物，并将滤液减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯萃取三次(每次150毫升)，将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，然后减压去除溶剂。所得残余物是6.7克无色油状的所需的非对映体混合物(S)-(2-[((1R，3S)/(1S，3R)-3-羟甲基环己烷羰基)-氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯。
C17H31NO4(313.44)，MS(ESI)：258(M-叔丁基+2H+)。
(S)-(3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基甲基)环己烷羰基]氨基}丁酸叔丁酯
Figure A20048000549800841
将200毫克(S)-(2-[((1R，3S)/(1S，3R)-3-羟甲基环己烷羰基)-氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯和260毫克4-碘甲基-5-甲基-2-对甲苯基噁唑溶于30毫升氯苯，并加入86毫克叔丁醇钾。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加入100毫升乙酸乙酯，并将反应混合物用40毫升1M盐酸溶液洗涤，并用饱和氯化钠溶液(每次50毫升)洗涤三次。经硫酸镁干燥有机相，然后减压去除溶剂。通过HPLC提纯残余物。冷冻干燥，得到150毫克黄色油状的所需的非对映体混合物(S)-(3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基甲基)环己烷羰基]氨基}丁酸叔丁酯。
C29H42N2O5(498.67)，MS(ESI)：499(M+H+)。
(S)-(3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基甲基)环己烷羰基]氨基}丁酸
将150毫克(S)-(3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基甲基)环己烷羰基]氨基}丁酸叔丁酯溶于10毫升二氯甲烷，并加入2毫升三氟乙酸。在室温下搅拌2小时后，加入50毫升甲苯，并减压去除溶剂。将所得残余物吸收到水中并冻干。生成130毫克白色固体状的所需非对映体混合物(S)-(3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基-甲氧基甲基)环己烷羰基]氨基}丁酸。
C25H34N2O5(442.56)，MS(ESI)：443(M+H+)。
实施例42
(S)-(2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3，4-二甲基苯基)-5-乙基噁唑-4-基甲氧基甲基]环己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸
类似于实施例41，3-氧杂二环[3.3.1]壬烷-2，4-二酮、L-缬氨酸叔丁酯盐酸盐和2-(3，4-二甲基苯基)-5-乙基-4-碘甲基-噁唑生成非对映体混合物(S)-(2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3，4-二甲基苯基)-5-乙基噁唑-4-基甲氧基甲基]环己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸。
C27H38N2O5(470.61)，MS(ESI)：471(M+H+)。
实施例43
(S)-(2-({1，3-(1R，3S)/(1S，3R)-3-[5-异丙基-2-(4-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基甲基]环己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸
类似于实施例41，3-氧杂二环[3.3.1]壬烷-2，4-二酮、L-缬氨酸叔丁酯盐酸盐和4-碘甲基-5-异丙基-2-(4-三氟甲基苯基)噁唑生成非对映体混合物(S)-(2-({1，3-(1R，3S)/(1S，3R)-3-[5-异丙基-2-(4-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基甲基]环己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸。
Figure A20048000549800861
C27H35F3N2O5(524.59)，MS(ESI)：525(M+H+)。
实施例44
(S)-(3-甲基-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基甲基]环己烷羰基}氨基)丁酸
类似于实施例41，3-氧杂二环[3.3.1]壬烷-2，4-二酮、L-缬氨酸叔丁酯盐酸盐和4-碘甲基-5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑生成非对映体混合物(S)-(3-甲基-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基甲基]环己烷羰基}氨基)丁酸。
Figure A20048000549800862
C25H31F3N2O5(496.53)，MS(ESI)：497(M+H+)。
实施例45
(S)-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[5-乙基-2-(4-异丙基苯基)噁唑-4-基甲氧基甲基]环己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸
类似于实施例41，3-氧杂二环[3.3.1]壬烷-2，4-二酮、L-缬氨酸叔丁酯盐酸盐和5-乙基-4-碘甲基-2-(4-异丙基苯基)噁唑生成非对映体混合物(S)-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[5-乙基-2-(4-异丙基苯基)噁唑-4-基甲氧基甲基]环己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸。
Figure A20048000549800871
C28H40N2O5(484.64)，MS(ESI)：485(M+H+)。
实施例46
(S)-(2-{[(1R，3S)/(1S，3R)3-(5-乙基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基甲基)环己烷羰基]氨基}-3-甲基丁酸
类似于实施例41，3-氧杂二环[3.3.1]壬烷-2，4-二酮、L-缬氨酸叔丁酯盐酸盐和5-乙基-4-碘甲基-2-对甲苯基噁唑生成非对映体混合物
(S)-(2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-乙基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基甲基)环己烷羰基]氨基}-3-甲基丁酸。
Figure A20048000549800872
C26H36N2O5(456.59)，MS(ESI)：457(M+H+)。
实施例47
(S)-(2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[5-环己基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基甲基]环己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸
类似于实施例41，3-氧杂二环[3.3.1]壬烷-2，4-二酮、L-缬氨酸叔丁酯盐酸盐和5-环己基-4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑生成非对映体混合物(S)-(2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[5-环己基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基甲基]环己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸。
C30H42N2O6(526.68)，MS(ESI)：527(M+H+)。
实施例48
(S)-(2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲氧基噁唑-4-基甲氧基甲基]环己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸
类似于实施例41，3-氧杂二环[3.3.1]壬烷-2，4-二酮、L-缬氨酸叔丁酯盐酸盐和4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑生成非对映体混合物(S)-(2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲氧基噁唑-4-基甲氧基甲基]环己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸。
C25H34N2O6(458.56)，MS(ESI)：459(M+H+)。
实施例49
(S)-(2-({3-[2-(4-异丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基甲基]环己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸
类似于实施例41，3-氧杂二环[3.3.1]壬烷-2，4-二酮、L-缬氨酸叔丁酯盐酸盐和4-碘甲基-2-(4-异丙基苯基)-5-甲基噁唑生成非对映体混合物
(S)-(2-({3-[2-(4-异丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基甲基]环己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸。
Figure A20048000549800891
C27H38N2O5(470.61)，MS(ESI)：471(M+H+)。
实施例50
(S)-(2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(4-三氟甲基苯基)-5-乙基噁唑-4-基甲氧基甲基]环己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸
类似于实施例41，3-氧杂二环[3.3.1]壬烷-2，4-二酮、L-缬氨酸叔丁酯盐酸盐和5-乙基-4-碘甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噁唑生成非对映体混合物
(S)-(2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(4-三氟甲基苯基)-5-乙基噁唑-4-基甲氧基甲基]环己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸。
Figure A20048000549800892
C26H33F3N2O5(510.56)，MS(ESI)：511(M+H+)。

Claims (15)

1.式I的化合物及其生理上可接受的盐：
Figure A2004800054980002C1
其中：
环A是(C3-C8)环烷二基或(C3-C8)环烯二基，其中在环烷二基或环烯二基环中，一个或多个碳原子可以被氧原子替代；
R1、R2彼此独立地为H、F、Cl、Br、CF3、OCF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、SCF3、SF5、OCF2-CHF2、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、OH、NO2；或
R1和R2与苯基、吡啶、1H-吡咯、噻吩或呋喃环一起构成稠合的、部分地或不饱和的二环(C6-C10)芳基、(C5-C11)杂芳基；
R3是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C3)烷基-(C3-C8)环烷基、苯基、(C1-C3)烷基-苯基、(C5-C6)杂芳基、(C1-C3)烷基-(C5-C6)杂芳基或完全或部分被F取代的(C1-C3)烷基；
W是CH或N，如果o＝1；
W是O、S或NR10，如果o＝0；
X是(C1-C6)烷二基，其中在烷二基中，一个或多个碳原子可以被氧原子替代；
n是0-2；
R4是H或(C1-C6)烷基；
R5是H或(C1-C6)烷基；
R6是H、(C1-C6)烷基或F；
R7是H、F、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、苯基，其中烷基可以未取代或者被一个或多个选自由羟基、苯基、(C5-C11)杂芳基、(C1-C6)烷氧基和NR11R12组成的组的基团取代，而且苯基可以未取代或被一个或多个选自由羟基、(C1-C6)烷氧基、F和CF3组成的组的基团取代；条件是如果R6＝F，则R7不是NR11R12或(C1-C6)烷氧基；
如果n＝0，则R7和R9与携带它们的原子一起构成吡咯烷或哌啶；
R6和R7与携带它们的碳原子一起构成(C3-C8)环烷基；
R8是H、(C1-C6)烷基；
R9是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C4)烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C4)烷基-(C5-C11)杂芳基、(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基、苯基-(C1-C4)烷基、(C5-C6)杂芳基-(C1-C4)烷基；
R10是H、(C1-C6)烷基-苯基、(C1-C6)烷基；
R11是H、(C1-C6)烷基-苯基、(C1-C6)烷基；
R12是H、(C1-C6)烷基-苯基、(C1-C6)烷基；
2.如权利要求1所述的式1的化合物，其中：
环A是(C3-C8)环烷二基或(C3-C8)环烯二基，其中在环烷二基或环烯二基环中，可以有一个碳原子被氧原子替代；
X是(C1-C6)烷二基，其中在烷二基中，连接到环A上的C1或C2碳原子可以被氧原子替代。
3.如权利要求1至2的一项或多项所述的式I的化合物及其生理上可接受的盐，其中：
环A是顺式环己烷-1，3-二基；
R1是Br、CF3、OCF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基；
R2是H、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基或
R1和R2与苯基环一起构成萘基；
R3是CF3、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、苯基；
W是CH，如果o＝1；或
X是CH2O或CH2-O-CH2；
n是0
R6是H或(C1-C6)烷基；
R7是(C1-C6)烷基，其中烷基可以未取代或者被苯基取代；
如果n＝0，则R7和R9与携带它们的原子一起构成吡咯烷；
R6和R7和携带它们的碳原子一起构成(C3-C6)环烷基；
R8是H；
R9是H；(C1-C6)烷基或苄基。
4.一种药物，含有一种或多种如权利要求1至3的一项或多项所述的式I的化合物。
5.一种药物，含有一种或多种如权利要求1至3的一项或多项所述的式I的化合物和一种或多种对代谢失调或与其有关的疾病具有有利效果的活性化合物。
6.一种药物，含有一种或多种如权利要求1至3的一项或多项所述的式I的化合物和一种或多种抗糖尿病药。
7.一种药物，含有一种或多种如权利要求1至3的一项或多项所述的式I的化合物和一种或多种脂质调节剂。
8.如权利要求1至3的一项或多项所述的式I的化合物的用途，用于治疗和/或预防脂肪酸代谢失调和葡萄糖利用失调。
9.如权利要求1至3的一项或多项所述的式I的化合物的用途，用于治疗和/或预防与胰岛素抵抗有关的失调症。
10.如权利要求1至3的一项或多项所述的式I的化合物的用途，用于治疗和/或预防糖尿病及其后遗症。
11.如权利要求1至3的一项或多项所述的式I的化合物的用途，用于治疗和/或预防异常脂血症及其后遗症。
12.如权利要求1至3的一项或多项所述的式I的化合物的用途，用于治疗和/或预防与代谢症状有关的状况。
13.结合至少一种其它活性化合物的如权利要求1至3的一项或多项所述的式I的化合物的用途，用于治疗和/或预防脂肪酸代谢失调和葡萄糖利用失调。
14.结合至少一种其它活性化合物的如权利要求1至3的一项或多项所述的式I的化合物的用途，用于治疗和/或预防与胰岛素抵抗有关的失调症。
15.含有一种或多种如权利要求1至3的一项或多项所述的式I的化合物的药物的制备方法，其包括将该活性化合物与一种制药用载体混合并将该混合物制成适于给药的形式。
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