CN1753879A

CN1753879A - 作为用于治疗2型糖尿病和动脉硬化症的ppar调节剂的3－(2－苯基－噁唑－4－基甲氧基)环己基甲氧基乙酸衍生物和相关化合物

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Publication number: CN1753879A
Application number: CNA2004800054379A
Authority: CN
Inventors: C·斯塔普尔; D·格雷茨克; H·格隆比克; E·法尔克; J·格利策; S·凯尔; H-L·舍费尔; W·文德勒
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 2003-02-27
Filing date: 2004-02-19
Publication date: 2006-03-29
Anticipated expiration: 2024-02-19
Also published as: BRPI0407814A; ECSP055986A; MA27742A1; TW200510352A; CN100439345C; PL378437A1; PE20050293A1; RU2005129995A; AR043427A1; US20080167354A1; UY28209A1; RS20050594A; JP2006519193A; US20080015238A1; BRPI0407758A; CO5690580A2; PT1599453E; PE20040959A1; TNSN05204A1; NO20054408L

Abstract

本发明涉及环烷基甲氧基取代的乙酸衍生物，以及它们的生理上可接受的盐和生理上的功能衍生物。本发明涉及式(I)的化合物，其中各基团如说明书中所述，以及这些化合物的生理上可接受的盐和它们的制造方法。这些化合物适合，例如，治疗和/或预防脂肪酸代谢失调、葡萄糖利用失调以及与胰岛素抵抗有关的失调症。

Description

作为用于治疗2型糖尿病和动脉硬化症的PPAR调节剂的 3-(2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)环己基甲氧基乙酸衍生物和相关化合物

本发明涉及环烷基甲氧基取代的乙酸衍生物，涉及它们的制备方法和它们作为药物的用途，还涉及它们的生理上可接受的盐和生理上的功能衍生物。

在治疗高脂血症和糖尿病的现有技术中已经描述过具有类似结构的化合物(WO 2000/64876)。

本发明的一个目的是提供下述化合物，其可以对脂质和/或碳水化合物代谢进行治疗上可利用的调节，并因此适合预防和/或治疗诸如2型糖尿病和动脉硬化和它们的各种后遗症之类的失调症。

意外地，我们已经发现了许多调节PPAR受体活性的化合物。这些化合物特别适合激活PPARα和PPARγ，其中相关活化程度根据这些化合物的不同而不同。

本发明因此涉及式I的化合物及其生理上可接受的盐：

其中：

环A是(C3-C8)环烷二基(cycloalkanediyl)或(C3-C8)环烯二基(cycloalkenediyl)，其中在环烷二基或环烯二基环中，一个或多个碳原子可以被氧原子替代；

R1、R2彼此独立地为H、F、Cl、Br、CF₃、OCF₃、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、SCF₃、SF₅、OCF₂-CHF₂、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、OH、NO₂；或

R1和R2与苯基、吡啶、1H-吡咯、噻吩或呋喃环一起构成稠合的、部分地或不饱和的二环(C6-C10)芳基、(C5-C11)杂芳基；

R3是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C3)烷基-(C3-C8)环烷基、苯基、(C1-C3)烷基-苯基、(C5-C6)杂芳基、(C1-C3)烷基-(C5-C6)杂芳基或完全或部分被F取代的(C1-C3)烷基；

W是CH或N，如果o＝1；

W是O、S或NR10，如果o＝0；

X是(C1-C6)烷二基，其中在烷二基中，一个或多个碳原子可以被氧原子替代；

Y1是(CR13R14)_p；

p是1或2；

Y2是CH₂、O、S、SO、SO₂或NR9；

n是0-2；

R4是H、(C1-C6)烷基；或如果Y2不是O、NR9，则R4是F；

R5是H或(C1-C6)烷基；或如果Y2不是O、NR9，则R5是F；

R6是H、(C1-C6)烷基；或如果n不是0，则R6是F；

R7是H、F(如果n不是0)、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、苯基，其中烷基可以未取代或者被一个或多个选自由羟基、苯基、(C5-C11)杂芳基、(C1-C6)烷氧基和NR11R12组成的组的基团取代，而且苯基可以未取代或被一个或多个选自由羟基、(C1-C6)烷氧基、F和CF₃组成的组的基团取代；条件是如果R6＝F，则R7不是NR11R12或(C1-C6)烷氧基；

R6和R7与携带它们的碳原子一起构成(C3-C8)环烷基；

R8是H、(C1-C6)烷基；

R9是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基-(C1-C4)烷基、CO-(C1-C6)烷基、CO-(C6-C10)芳基、CO-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基、CO-(C5-C11)杂芳基、C(O)-O-(C1-C6)烷基、C(O)-O-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基、C(O)-O-(C6-C10)芳基、C(O)-O-(C5-C11)杂芳基、SO₂-(C1-C6)烷基、SO₂-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基、SO₂-(C1-C6)烷基-SO₂-(C1-C6)烷基、SO₂-(C6-C10)芳基、SO₂-(C5-C11)杂芳基，其中芳基和杂芳基可以未取代或者被(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、F、Cl、CO-(C1-C6)烷基取代；

R10是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-苯基；

R11是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-苯基；

R12是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-苯基；

R13是H、(C1-C6)烷基；

R14是H、(C1-C6)烷基。

优选符合下列条件的式1的化合物，其中：

环A是(C₃-C₈)环烷二基或(C₃-C₈)环烯二基，其中在环烷二基或环烯二基环中，可以有一个碳原子被氧原子替代；

X是(C1-C6)烷二基，其中在烷二基中，C1或C2碳原子(连接到环A上的)可以被氧原子替代。

特别优选的是符合下列条件的式I的化合物，其中一个或多个基团定义如下：

环A是环己烷-1，3-二基；或

R1是F、Br、CF₃、OCF₃、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、苯基；或

R1和R2与苯基环一起构成萘基；或

R1在间位或对位；或

R2是氢；或

R3是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C3)烷基-(C5-C6)环烷基、苯基、(C1-C3)烷基-苯基；或

W是CH，如果o＝1；或

X是CH₂-O或CH₂-O-CH₂；或

n是0；或

R6是H、(C1-C6)烷基；或

R6和R7与携带它们的碳原子一起构成(C3-C6)环烷基，特别是环戊基；或

R7是(C1-C6)烷基，其中烷基可以未取代或者被一个或多个选自由羟基、苯基、(C5-C11)杂芳基、(C1-C6)-烷氧基和NR11R12组成的组的基团取代，其中

R11和R12是H、(C1-C6)烷基；或

R13和R14是氢。

进一步特别优选的是符合下列条件的式I的化合物，其中：

R7是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基或苄基；

非常特别优选地

R7是(C1-C4)烷基或苄基。

进一步非常特别优选的是符合下列条件的式I的化合物及其生理上可接受的盐，其中：

环A是顺式-环己烷-1，3-二基

R1、R2彼此独立地为H、F、CF₃、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、苯基，或

R1和R2与苯基环一起构成萘基；或

R3是(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、苯基；

W是CH，如果o＝1；

W是O、S，如果o＝0；

X是CH₂O、CH₂-O-CH₂；

Y1是CH₂；

Y2是CH₂、O、S、SO、SO₂、NR9；

n是0；

R4是H；

R5是H；

R6是H、(C1-C6)烷基、苄基；

R7是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、苯基、苄基，

R6和R7和携带它们的碳原子一起构成(C3-C6)环烷基；

R8是H；

R9是H；可以未取代或者被(C3-C6)环烷基、苯基、(C5-C6)杂芳基取代的(C1-C6)烷基；CO-(C1-C6)烷基、CO-(C1-C6)烷基-苯基、CO-苯基、C(O)-O-(C1-C6)烷基、CO-NH-苯基、SO₂-(C1-C4)烷基、SO₂-(C1-C4)烷基-SO₂-(C1-C4)烷基、SO₂-甲苯基，其中苯基可以部分被O-(C1-C3)烷基取代。

取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14中的烷基可以是直链的或支链的。

芳基可以理解为芳香的、碳环的单环或双环体系，环中含有6到10个原子。

杂芳基是单环或双环芳环体系，其具有4到11个环成员，其中环体系中的至少一个原子是来自N、O和S的杂原子。

式I化合物含有至少两个不对称中心并且可以含有多个不对称中心。式I化合物因此可以它们的外消旋物、外消旋混合物、纯对映体、非对映体和非对映体混合物形式存在。本发明包括式I化合物的所有这些同分异构体形式。这些同分异构体形式可通过已知方法获得，即使其中一些没有被明文描述。

因为与起始或基础化合物相比可药用盐具有较大的溶解性，可药用盐特别适于医学应用。这些盐必须具有可药用阴离子或阳离子。本发明化合物的合适的可药用酸加成盐是无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐以及有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、顺丁烯二酸、苹果酸、甲磺酸、丁二酸、对甲苯磺酸和酒石酸的盐。合适的可药用碱性盐为铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)以及氨丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺的盐。

具有不可药用阴离子例如三氟醋酸根的盐同样也属于本发明的范围，作为用于可药用盐的制备和纯化和/或用于非治疗性如在体外应用使用的有用中间体。

在此使用的术语“生理上的功能衍生物”指任何生理容许的本发明式I化合物的衍生物，如酯，其在施用到哺乳动物如人后能够形成(直接或间接)式I化合物或它的活性代谢物。

生理上的功能衍生物也包括本发明化合物的前体药物，例如H.Okada等，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所描述。这些前体药物可以在体内代谢为本发明化合物。这些前体药物本身可以具有活性或没有活性。

本发明化合物也可以多种多晶型形式存在，如非晶态多晶型形式和晶态多晶型形式。所有本发明化合物的多晶型形式属于本发明的范围并且是本发明的另一方面。

在下文中所有提及的“式I化合物”指如上描述的式I化合物，并且指如在此描述的它们的盐、溶剂合物和生理机能性衍生物。

用途

本发明还涉及作为PPAR配体的式I化合物和它们的药物组合物的用途。本发明的PPAR配体适合作为PPAR活性的调节剂。

过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisome proliferator-ativatedreceptor；PPAR)是转录因子，它们可以通过配体激活，并且属于核激素受体类。有三种PPAR同种型，PPARα、PPARγ和PPARδ，它们由不同基因编码(Peroxisome proliferator-ativatedreceptor(PPAR)：structure，mechanisms of activation and diverse fuctions：Motojima K，Cell Struct Funct.，1993年10月，18(5)，267-77)。

存在两种PPARγ变体，PPARγ1和PPARγ2，它们是启动子的选择性使用以及不同的mRNA剪接的结果(Vidal-Puig等，J.Clin.Invest.，97：2553-2561，1996)。不同的PPAR受体具有不同的组织分布并且调节不同的生理功能。PPAR受体在大量基因的调节的不同方面起着关键的作用，这些基因的基因产物至关重要地直接或间接地参与脂类和碳水化合物代谢。因此，例如，PPARα受体在肝脏中的脂肪酸分解代谢或脂蛋白新陈代谢的调节中起着重要的作用，而PPARγ至关重要地参与例如脂肪细胞分化的调节。而且，PPAR受体也参与许多其它生理过程的调节，包括那些不直接和碳水化合物或脂类代谢相关联的生理过程。不同PPAR受体的活性可以通过多种脂肪酸、脂肪酸衍生物和合成化合物不同程度的调节。对于涉及功能、生理学效果以及病理生理学的相关综述，见：Joel Berger等，Annu.Rev.Med.，2002，53，409-435；Timothy Wilson等，J.Med.Chem.，2000，43卷，No.4，527-550；Steven Kliewer等，Recent ProgHorm Res.，2001，56，239-63。

本发明涉及适合于调节PPAR受体的活性，特别是PPARα和PPARγ的活性的式I化合物。基于调节的特性，式I化合物适用于下文描述的适应症的治疗、控制和预防，以及适用于一系列其它相关的医药应用(见，如Joel Berger等，Annu.Rev.Med.，2002，53，409-435；Timothy Wilson等，.Med.Chem.，2000，43(4)，527-550；Steven Kliewer等，Recent ProgHorm Res.，2001，56，239-63；Jean-Charles Fruchart，Bart Staels和Patric Duriez：PPARS，Metabolic Disease and Arteriosclerosis，Pharmacological Research，44卷，No.5，345-52，2001；Sander Kersten，Beatrice Desvergne & Walter Wahli：Roles of PPARs in health and disease，NATURE，VOL.405，2000年5月25日，421-424；Ines Pineda Torra，Giulia Chinetti，Caroline Duval，Jean-Charles Fruchart和Bart Staels：Peroxisome proliferators-activated receptors：from transcriptional controlto clinical practice，Curr Opin Lipidol 12：2001，245-254)。

这类化合物特别适合于治疗和/或预防：

1.-脂肪酸代谢疾病和葡萄糖利用疾病

-胰岛素抗性在其中起作用的疾病

2.-糖尿病，特别是2型糖尿病，包括相关联的后遗症的预防。

其中的具体方面是

-高血糖症，

-胰岛素抗性的提高，

-葡萄糖耐性的提高，

-胰腺β-细胞的保护

-大血管和微血管疾病的预防

3.异常脂蛋白血症和它们的后遗症，例如，动脉硬化症，冠心病，脑血管病等，特别是那些(但不局限于那些)以一个或多个下列因素表征的疾病：

-高血浆甘油三酯浓度，高餐后血浆甘油三酯浓度

-低HDL胆固醇浓度

-低ApoA脂蛋白浓度

-高LDL胆固醇浓度

-低密度的LDL胆固醇颗粒

-高ApoB脂蛋白浓度

4.可能与代谢综合征相关联的多种其它病症，如：

-肥胖症(超重)，包括腹部肥胖

-形成血栓，高凝状态和血栓形成前(动脉的和静脉的)状态

-高血压

-心脏衰竭，例如(但不限于那些)在心肌梗死、高血压心脏病或心肌病之后的状态

5.其它疾病，如炎性过程或细胞分化在其中起作用的疾病：

-动脉硬化症，例如(但不限于)冠状动脉硬化症，包括心绞痛或心肌梗死、中风。

-血管再狭窄或再阻塞

-慢性炎性肠病，例如，节段性回肠炎和溃疡性结肠炎

-胰腺炎

-其它炎症状态

-视网膜病

-脂肪细胞瘤

-脂肪瘤，例如，脂肪肉瘤

-实体瘤和赘生物，例如(但不限于)胃肠道癌、肝癌、胆道癌、胰腺癌、内分泌肿瘤、肺癌、肾癌和泌尿道癌、生殖道癌、前列腺癌等

-急性和慢性骨髓增生性疾病和淋巴瘤

-血管新生

-神经退化性疾病

-阿尔茨海默症

-多发性硬化症

-帕金森症

-红斑鳞状皮肤病，例如，银屑病

-痤疮

-其它由PPAR调节的皮肤病和皮肤病学病症

-湿疹和神经性皮炎

-皮炎，例如，脂溢性皮炎或光照性皮炎

-角膜炎和角化症，例如，脂溢性角化病、老年性角化症、光化性角化病、光诱导性角化病或毛囊角化病

-瘢痕瘤和瘢痕瘤预防

-疣，包括湿疣或尖锐湿疣

-人乳头瘤病毒(HPV)感染，例如，性乳头瘤、病毒性疣，例如，传染性软疣、黏膜白斑病

-丘疹皮肤病，例如，扁平苔藓

-皮肤癌，例如，基底细胞癌、黑素瘤或皮肤T-细胞淋巴瘤

-局限性良性表皮瘤，例如，角皮病、表皮痣

-冻疮

-高血压

-X综合征

-多囊卵巢综合征(PCOS)

-哮喘

-骨关节炎

-红斑狼疮(LE)或炎性风湿病，例如，类风湿性关节炎

-血管炎

-消瘦(恶病质)

-痛风症

-缺血/再灌注综合征

-急性呼吸窘迫综合征(ARDS)(“肺休克”)

剂型

要获得需要的生物学效果所必需的式I化合物的量取决于许多因素，如所选择的特定化合物、目标用途、施用方式和患者的临床症状。每天的剂量一般是0.001mg到100mg(一般为0.01mg到50mg)每天每千克体重，例如0.1-10mg/kg/天。静脉内剂量可以是，如0.001mg到1.0mg/kg，此剂量可适合以10ng到100ng每千克每分钟灌输施用。用于此目的的合适灌注溶液可以包含如0.1ng到10mg，一般1ng到10mg每毫升。单一剂量可以包含，如1mg到10g活性化合物。因此，用于注射的安瓿剂可以包含，如1mg到100mg，并且，可口服施用的单剂量制剂，例如胶囊或片剂，可以包含，如0.05到1000mg，一般为0.5到600mg。对于上面提到的病症的治疗，式I化合物可以以化合物自身使用，但它们优选以具有可接受载体的药物组合物的形式使用。当然，载体必须是可接受的，意思是它和组合物其它组分兼容并且对患者健康无害。载体可以是固体或液体或两者皆可，并且优选与化合物配制成单剂量，如作为片剂，它可以包含重量为0.05％到95％的活性化合物。其它药物活性物质也同样可以存在，包括其它式I化合物。本发明的药物组合物可以通过已知的制药方法之一生产，它基本由混合成分与可药用载体和/或赋形剂组成。

本发明的药物组合物是那些适合于经口的、直肠的、局部的、经口(例如舌下的)、肠胃外的(例如皮下的、肌肉内的、皮内的或静脉内的)施用的组合物，虽然最适合的施用方式在每个单独的病例中取决于需要治疗的病症的特性及其严重性以及取决于用于每个病例中的式I化合物的特性。包衣制剂和包衣缓释制剂也属于本发明的框架。优选酸-和胃液-抗性制剂。合适的抵抗胃液的包衣材料包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。

用于经口施用的合适的药物组合物可以是独立单位的形式，如胶囊剂、糯米纸囊剂(wafer)、可吸片剂或片剂，它们每种包含规定量的式I化合物；如粉剂或颗粒剂；如水或非水液体中的溶液或悬液；或如水包油或油包水乳液；如已经提到的那样这些组合物，可以通过合适的药学方法制备，包括将活性化合物和载体(它可以由一种或多种额外组分组成)接触在一起的步骤。组合物一般通过将活性化合物与液体和/或细磨的固体载体均一和匀质混合，如果需要的话，随后将产物成形，而得以生产。因此，如片剂可以通过将化合物的粉末或颗粒根据需要与一种或多种额外成分一起压缩或模压得以生产。压缩的片剂可以通过在合适的机器中将易流动形式的化合物，如粉末或颗粒，根据需要，与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种或多种表面活性剂/分散剂混合压片得以生产。模压的片剂可以在合适的机器中通过模压粉末形式的并用惰性液体稀释剂湿润的化合物得以生产。

适合经口(舌下的)施用的药物组合物包括含有具有调味剂通常是蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶的式I化合物的可吸片剂，以及含有在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的化合物的锭剂。

适合肠胃外施用的药物组合物优选包含式I化合物的无菌液制剂，它优选地是和目的受试者血液等渗。尽管施用也可以通过皮下的、肌肉内的或皮内的注射进行施用，但这些制剂优选静脉内施用。这些制剂可以优选地通过混合化合物和水并且将得到的溶液灭菌并使它和血液等渗而得以制备。可注射的本发明的组合物一般包含重量0.1到5％的活性化合物。

适合直肠施用的药物组合物优选地是以单剂量栓剂形式。这些药物组合物可以通过混合式I化合物和一种或多种常规的固体载体如可可油，并且使得到的混合物成形而得以制备。

适合皮肤上局部施用的药物组合物优选地是以软膏剂、霜剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油剂的形式。可用的载体是凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇类以及两种或多种这些物质的组合。活性化合物一般以组合物重量的0.1到15％浓度存在，例如0.5到2％。

也可经皮施用。适合经皮使用的药物组合物可以是单硬膏剂形式，它适合长期与患者表皮紧密接触。这种硬膏剂适当地包含液体溶液中的活性化合物，它可以在粘合剂中或在聚合物中根据需要进行缓冲、溶解和/或扩散。合适的活性化合物浓度约为1％到35％，优选约3％到15％。特别可能的是，对于活性化合物，通过按照，如Pharmaceutical Research，2(6)：318(1986)中所描述的电转运或离子电渗疗法进行释放。

式I化合物有利地作用于代谢疾病。它们对于脂类和糖代谢具有积极的效果并且，特别地，降低甘油三酯的浓度，并且它们适用于预防和治疗II型糖尿病和动脉硬化症及它们的多种后遗症。

与其它药物的组合

本发明化合物能够单独施用或与一种或多种其它药学活性物质例如能有利地作用于代谢疾病或常常与之相关联的疾病的药学活性物质组合施用。这些药物例如是，

1.能降低血糖、抗糖尿病的药物，

2.用于治疗血脂异常的活性成分，

3.抗动脉粥样硬化药，

4.抗肥胖，

5.抗炎活性化合物，

6.用于治疗恶性肿瘤的活性化合物，

7.抗血栓形成的活性化合物，

8.用于治疗高血压的活性化合物，

9.用于治疗心脏衰竭的活性化合物以及

10.用于由糖尿病引起或和糖尿病相关的并发症的治疗和/或预防的活性化合物。

特别是为了效果的协同提高，它们可以和本发明的式I化合物联合。通过分别施用活性化合物给患者，或以其中多种活性化合物存在于一种药物制剂中的组合产物的形式，进行活性化合物的联合施用。

可提及的例子是：

抗糖尿病药

合适的抗糖尿病药是例如那些在Rote Liste 2001的第12章中或在USAN的USP药名词典(USP Dictionary)和国际药物名称(InternationalDrug Names)、美国药典(US Pharmacopeia)，Rockville 2003中公开的。抗糖尿病药包括所有胰岛素和胰岛素衍生物，例如，Lantus^(见www.Lantus.com)或Apidra^，以及其它速效胰岛素(见US 6,221,633)、GLP-1受体调节剂，如在WO01/04146中描述的，或如那些在NovoNordiskA/S的WO98/08871中公开的。

经口的活性低血糖活性化合物优选地包括磺酰脲类、缩二胍、美各里替尼类(Meglitinides)、噁二唑烷二酮(oxadiazolidinedione)、噻唑烷二酮(thiazolidinedione)、葡糖苷酶抑制剂、胰增血糖素拮抗剂、经口的GLP-1激动剂、DPP-IV抑制剂、钾通道开启剂(如那些在WO 97/26265和WO99/03861中公开的内容)、胰岛素增敏剂、涉及糖异生和/或糖原分解的肝酶抑制剂、葡萄糖吸收调节剂、改变脂类代谢和导致血液脂类组成改变的化合物、降低食物摄取或食物吸收的化合物、PPAR和PXR调节剂和对β细胞的ATP依赖性的钾通道起作用的活性组分。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胰岛素联合施用。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与影响肝糖生成的物质如糖原磷酸化酶抑制剂联合施用(参见WO 01/94300，WO 02/096864，WO03/084923，WO 03/084922，WO 03/104188)。

在一个实施方案中，式I化合物与磺酰脲类如甲磺丁脲、优降糖(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)或格列美脲(glimepiride)联合施用。

在一个实施方案中，式I化合物与对β细胞的ATP依赖性的钾通道起作用的活性组分如甲磺丁脲、优降糖、格列吡嗪或格列美脲或瑞格列奈(repaglinide)联合施用。

在一个实施方案中，式I化合物与缩二胍例如甲福明联合施用。

在另一实施方案中，式I化合物与美各里替尼类如瑞格列奈联合施用。

在一个实施方案中，式I化合物与噻唑烷二酮类，如环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(Pioglitazone)、罗格列酮(Rosiglitazone)或在Reddy博士研究基金(Dr.Reddy’s Reasearch Foundation)的WO97/41097中公开的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基)]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮联合施用。

在一个实施方案中，式I化合物与DPPIV抑制剂，例如在WO98/19998、WO 99/61431、WO 99/67278、WO 99/67279、WO 01/72290、WO 02/38541、WO 03/040174中所描述的化合物联合施用，所述DPPIV抑制剂特别是P93/01(氯化1-环戊基-3-甲基-1-氧代-2-戊氨)、P-31/98、LAF237(1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2-(S)-腈])、TS021((2S，4S)-4-氟-1-[[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈单基取代苯磺酸盐)。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARγ激动剂如罗格列酮、吡格列酮联合施用。

在一个实施方案中，式I化合物与对SGLT-1和/或2有抑制活性的化合物，例如直接或间接在PCT/EP03/06841、PCT/EP03/13454和PCT/EP03/13455中公开的化合物联合施用。

在一个实施方案中，式I化合物与α-葡糖苷酶抑制剂，例如米格列醇(miglitol)或阿卡波(acarbose)联合施用。

在一个实施方案中，式I化合物与多于一种的上述化合物，例如，与磺酰脲和二甲双胍、磺酰脲和阿卡波、瑞格列奈和二甲双胍、胰岛素和磺酰脲、胰岛素和二甲双胍、胰岛素和曲格列酮(troglitazone)、胰岛素和洛伐他汀(Lovastatin)等联合施用。

脂类调节剂

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与HMGCOA还原酶抑制剂如洛伐他汀、氟伐他汀(fluvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、伊伐他汀(ivastatin)、伊他伐他汀(itavastatin)、阿托伐他汀(atoravastatin)、罗素他汀(rosuvastatin)联合施用。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆汁酸收附抑制剂(见，例如，US 6,245,744、US 6,221,897、US 6,227,831、EP0683773、EP0683774)联合施用。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与聚合胆汁酸收附剂如消胆胺、colesevelam联合施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆固醇吸收抑制剂，如在WO 0250027中描述的化合物或ezetimibe、替奎安(tiqueside)、帕马苷(pamaqueside)联合施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与LDL受体诱导剂(见，例如，US 6,342,512)联合施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与填充剂(bulking agent)，优选不可溶填充剂(见例如，carob/Caromax^(Zunft H J等，Carob pulppreparation for treatment of hypercholesterolemia，ADVANCES INTHERAPY(2001年9月10日)，18(5)，230-6)。Caromax是一种产自Nutrinova，Nutrition Specialties & Food Ingredient GmbH，IndustrieparkHochst，65926 Frankfurt/Main的含有长豆角的产品))联合施用。在一种制剂中或通过式I化合物和Caromax^的分别施用，与Caromax^的联用是可能的。此外，Caromax^能够以食品的形式，例如，在面点产品或牛奶什锦早餐棒中得以施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARα激动剂联合施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与混合的PPARα/γ激动剂，如AZ242(Tesaglitazar，(S)-3-(4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基)-2-乙氧基丙酸)、BMS 298585(N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸)，或如在WO 99/62872、WO 99/62871、WO 01/40171、WO 01/40169、WO 96/38428、WO 01/81327、WO 01/21602、WO 03/020269、WO 00/64888或WO 00/64876中描述的化合物联合施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与贝特类(fibrate)药物如非诺贝特(fenofibrate)、吉非贝齐(gemfibrozil)、氯苯丁酯(clofibrate)、苯扎贝特(benzafibrate)联合施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与尼克酸或烟酸联合施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与CETP抑制剂如CP-529,414(torcetrapib)联合施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与ACAT抑制剂联合施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与MTP抑制剂如implitapide联合施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与抗氧化剂联合施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白脂肪酶抑制剂联合施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与ATP柠檬酸裂解酶抑制剂联合施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与鲨烯合酶抑制剂联合施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白拮抗剂联合施用。

抗肥胖剂

本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂肪酶抑制剂例如奥列司他(orlistat)联合施用。

在一个实施方案中，其它活性化合物是氟苯丙胺或右旋氟苯丙胺。

在另一实施方案中，其它活性化合物是西布曲明(sibutramine)。

在另外的实施方案中，式I化合物与CART调节剂(见“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energymetabolism，anxiety and gastric emptying in mice”Asakawa，A等，M.：Hormone and Metabolic Reasearch(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗剂如N-{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]环己基甲基}-萘-1-磺酰胺盐酸盐(CGP71683A))、MC4激动剂(如N-[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(WO01/91752))、阿立新(Orexin)拮抗剂(如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A))、H3激动剂(如3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙烷-1-酮草酸盐(WO 00/63208))；TNF激动剂、CRF拮抗剂(如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO00/66585))、CRF BP拮抗剂(如优洛可定(Urocortin))、优洛可定激动剂、β3激动剂(如1-(4-氯-3-甲磺酰甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]-乙醇盐酸盐(WO 01/83451))、MSH(促黑素细胞激素)激动剂、CCK-A激动剂(如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO99/15525))；血清素再吸收抑制剂(如右芬氟拉明(Dexfenfluramine))、混合的血清素能化合物和去甲肾上腺素能化合物(如WO 00/71549)、5HT激动剂(如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO01/09111))、铃蟾肽(bombesin)激动剂、galanin拮抗剂、生长激素(如人生长激素)、生长激素释放化合物(叔丁基6-卞氧基-1-(2-二异丙基氨基乙基氨甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸盐(WO01/85695))、TRH激动剂(见，如EP0462884)、解偶联蛋白2或3调节剂、瘦素(Leptin)激动剂(见，如Lee，Daniel W.；Leinung，MatthewC.；Pozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.Leptinagonists as a potential approach to the treatment of obesity，Drugs of theFuture(2001)，26(9)，837-881)、DA激动剂(溴隐停(bromocriptin)、Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂(如WO 00/40569)、PPAR调节剂(如WO00/78312)、RXR调节剂或TRβ激动剂联合施用。

在本发明的一个实施方案中，另外的活性化合物是瘦素。

在一个实施方案中，另外的活性化合物是右旋安菲他明(dexamphetamine)、安非他明(amphetamine)、吗吲哚(mazindole)或苯丁胺(phentermine)。

在一个实施方案中，式I化合物与作用于冠状循环和血管系统的药物如ACE抑制剂(如雷米普利(Ramipril))、作用于肾素-血管紧张素系统的药物、钙拮抗剂、β-阻断剂等联合施用。

在一个实施方案中，式I化合物与具有抗炎效果的药物联合施用。

在一个实施方案中，式I化合物与用于癌症治疗和癌症预防的药物联合施用。

可以理解，本发明化合物和一种或多种上述化合物以及任选地一种或多种其它药学活性物质的任何合适的联合认为是属于本发明授予保护的范围内。

化合物的活性按如下进行测试：

在PPARα细胞试验中PPAR激动剂的EC50值的测定

原理

使用了稳定转染的HEK(HEK＝人胚胎肾)细胞系，在这里将其称“PPARα报告细胞系”，分析结合到人PPARα并以激动剂的方式激活它的物质的功效。所述细胞包含两个基因元件，即萤光素酶报告元件(pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo)和PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)，PPARα融合蛋白依赖PPARα配体介导萤光素酶报告元件的表达。稳定和组成型表达的融合蛋白GR-GAL4-人PPARα-LBD在PPARα报告细胞系的细胞核中通过GAL4蛋白部分结合到整合进此细胞系基因组中的萤光素酶报告元件的5’-上游GAL4DNA结合基序。如果在试验中使用脂肪酸耗竭的胎牛血清(cs-FCS)，没有PPARα配体加入时，只有极少量萤光素酶报告基因表达。PPARα配体结合并激活了PPARα融合蛋白，因而导致萤光素酶报告基因的表达。形成的萤光素酶可以通过借助合适底物的化学发光法检测。

细胞系的构建

PPARα报告细胞系在两个步骤中制备。首先，构建萤光素酶报告元件并且将其稳定地转染进HEK细胞。为此目的，将酵母转录因子GAL4的五个结合位点(每种情况下为5’-GGAGTACTGTCCTCCGAG-3’)克隆进68bp长的最小的MMTV启动子(Genbank登录号V01175)的5’-上游。最小MMTV启动子部分包含CCAAT盒和TATA元件以便使通过RNA聚合酶II的有效转录成为可能。GAL4-MMTV构建体的克隆和测序可类似于Sambrook J.等的描述(Molecular cloning，Cold Spring HarborLaboratory Press，1989)进行。然后将完整的萤火虫萤光素酶基因(登录号M15077)克隆进GAL4-MMTV元件的3’-下游。测序后，将由五个GAL4结合位点、MMTV启动子和萤光素酶基因组成的萤光素酶报告元件再克隆进提供zeozin抗性的质粒中以便获得质粒pdeltaM-GAL4-Luc-zeo。根据Ausubel，F.M.等的描述(Current protocols in molecular biology)，1-3卷，John Wiley & Sons，Inc.，1995)将载体转染进HEK细胞中。然后用含有zeozin的培养基(0.5mg/ml)来选择合适的稳定的细胞克隆，它表现出十分低的萤光素酶基因的基本表达量。

第二步，将PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)导入所述稳定细胞克隆中。为此目的，最初，将编码糖皮质激素受体N端76个氨基酸的cDNA(登录号P04150)连接到编码酵母转录因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA部分(登录号P04386)上。将人PPARα受体的配体结合结构域(氨基酸S167-Y486；登录号S74349)的CDMA克隆进此GR-GAL4构建体的3’端。将用此方法制备的融合构建体(GR-GAL4-人PPARα-LBD)再克隆进质粒pcDNA3(购自Invitrogen)以便使通过巨细胞病毒启动子进行的组成型表达成为可能。将这个质粒用限制性核酸内切酶线性化并稳定地转染进前述含有萤光素酶报告元件的细胞克隆中。所得到的包含萤光素酶报告元件并组成型表达PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)的PPARα报告细胞系可以通过zeozin(0.5mg/ml)和G418(0.5mg/ml)选择分离。

试验方法

PPARα激动剂活性在3天的试验中得以测定，描述如下：

第一天

将PPARα报告细胞系在具有如下添加物：10％cs-FCS(胎牛血清，#SH-30068.03，Hyclone)、0.5mg/ml的zeocin(#R250-01Invitrogen)、0.5mg/ml的G418(#10131-027，Invitrogen)、1％的青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)的DMEM培养基(#41965-039，Invirogen)中培养至80％汇合。培养在存在5％CO₂时于37℃细胞培养箱中的标准细胞培养瓶(#353112，BectonDickinson)里进行。80％汇合的细胞用15mlPBS(#14190-094，Invitrogen)洗涤一次，用3ml胰蛋白酶溶液(#25300-054，Invitrogen)在37℃处理2分钟，将其置于5ml上述DMEM培养基中并且在细胞计数器中计数。稀释到500000个细胞/ml后，每种情况下，将35000个细胞置于具有透明塑料底的96孔微量滴定板(#3610，Corning Costar)的每个孔中。将板在37℃和5％CO₂下的细胞培养箱中孵育24小时。

第二天

将待检测的PPARα激动剂溶解于DMSO中，浓度为10mM。将此储备溶液在DMEM培养基(#41965-039，Invitrogen)中稀释，在此培养基中加入了5％的cs-FCS(#SH-30068.03，Hyclone)、2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)以及上述抗生素(zeozin、G418、青霉素和链霉素)。

测试物质在10μM到100pM范围的11种不同浓度进行检测。较有效的化合物以1μM到10pM或100nM到1pM之间的浓度进行检测。

通过抽吸将在第一天接种的PPARα报告细胞系的培养基完全除去，并且立刻将在培养基中稀释了的试验物质加入细胞中。使用机器手(Beckman FX)进行此类物质的稀释和添加。在培养基中稀释的试验物质的终体积是每96-孔微量滴定板孔100μl。在检测中DMSO浓度低于0.1％v/v以防止溶剂的细胞毒效应。

为了证明本测试在各个单独板中起作用，将也稀释成11种不同浓度的标准PPARα激动剂加入到各个板中。将检测板于37℃和5％CO₂的培养箱中孵育24小时。

第三天

将用试验物质处理过的PPARα受体细胞从培养箱中移出，并且将培养基抽吸掉。通过吸移50μlBright Glo试剂(来自Promega)进入每个96-孔微量滴定板孔，将细胞裂解。在暗处室温下孵育10分钟后，在光度计中(来自Wallac的Trilux)测定微量滴定板。对每个微量滴定板孔的测定时间为1秒。

计算

将用于测定发光的仪器的原始数据导入Microsoft Excel文件中。根据生产商(IDBS)的用法说明用程序XL.Fit计算PPAR激动剂的剂量-活性曲线和EC₅₀值。

在此测定法中，实施例1到13的化合物的PPARαEC₅₀值范围是0.05nM到＞10μM。

本发明的一些式I化合物的活性结果在下面表I中列出：

表I

实施例号	EC50PPARα[nM]
实施例号	EC50PPARα[nM]	4	25
8a	1.8	4	25
8a	1.8	9	4.3
16	4.0	9	4.3
16	4.0	22	0.07
24	0.3	22	0.07
24	0.3	33	17
38	8.5	33	17
38	8.5	42	79
51	12	42	79
51	12	64	0.4
74	0.4	64	0.4

从表I来看，显然，根据本发明的式I化合物活化了PPARα受体，因而例如和临床上使用的贝特类药物相似，实现了对生物体中甘油三酯浓度的降低(见，例如，J.-Ch.Fruchard等：PPARS，Metabolic Disease andAtherosclerosis，Pharmacological Research，44卷，5期，345-52，2001；S.Kersten等，Roles of PPARs in health and disease，Nature，405卷，2000年5月25日，421-4；I.Pineda等：Peroxisome proliferator-activatedreceptors：from transcriptional control to clinical practice，Curr OpinLipidol 12：2001，245-254)。

在细胞PPARγ试验中PPAR激动剂的EC50值的测定

原理

采用瞬时转染体系来测定PPAR激动剂的细胞PPARγ活性。这基于萤光素酶报告质粒(pGL3basic-5xGAL4-TK)和PPARγ表达质粒(pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD)的使用。将两种质粒瞬时转染进入人胚肾细胞(HEK细胞)。接着在这些细胞中融合蛋白GAL4-人PPARγLBD表达，所述融合蛋白结合到报告质粒的GAL4结合位点。在存在PPARγ-活化配体时，活化的融合蛋白GAL4-人PPARγLBD诱导了萤光素酶报告基因的表达，这可以以加入萤光素酶底物后化学发光的形式得以检测。和稳定转染的PPARα报告细胞系不同，在细胞PPARγ检测中两种组分(萤光素酶报告质粒和PPARγ表达质粒)被瞬时转染进HEK细胞中，这是因为PPARγ融合蛋白的稳定和持久表达是有细胞毒作用的。

质粒的构建

萤光素酶报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK是基于购自Promega的载体pGL3basic。报告质粒通过将酵母转录因子GAL4的五个结合位点(每个结合位点具有序列5’-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3’)，和160bp-长的胸苷激酶启动子部分(登录号AF027128)5’-上游一起克隆进pGL3basic得以制备。胸苷激酶启动子3’-下游是来自萤火虫(Photinuspyralis)的全长萤光素酶基因(登录号M15077)，此萤光素酶基因已经是所用质粒pGL3basic的一个组分。报告质粒GL3basic-5xGAL4-TK的克隆和测序可类似于Sambrook J.等(Molecular cloging，Cold Spring HarborLaboratory Press，1989)的描述进行。

通过首先将编码酵母转录因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA(登录号P04386)克隆进质粒pcDNA3(购自Invitrogen)巨细胞病毒启动子的3’-下游，PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγLBD得以制备。接着，将人PPARγ受体的配体-结合结构域(LBD)(氨基酸I152-Y475；登录号#g1480099)克隆进GAL4DNA结合域的3’-下游中。PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD的克隆和测序同样可类似于Sambrook J.等(Molecular cloning，Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)的描述进行。除了萤光素酶报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK和PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD外，也用于细胞PPARγ测试的是参考质粒pRL-CMV(购自Promega)和购自Stratagene的质粒pBluescriptSK(+)。所有四种质粒可以使用购自Qiagen的质粒制备试剂盒制备，它可以确保质粒在转染进入HEK细胞之前具有最小内毒素含量的质量。

试验方法

PPARγ激动剂的活性在如下描述的4天的试验中得以测定：在转染之前，HEK细胞在混合了以下添加物：10％FCS(#16000-044，Invitrogen)、1％的青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)的DMEM(#41965-039，Invitrogen)中培养。

第一天

首先制备溶液A，它是一种包含所有四种上述质粒加上DMEM的转染混合液。下列的数量用于制备每次试验中每96孔微量滴定板孔的3ml溶液A：2622μl的无抗生素和无血清的DMEM(#41965-039，Invitrogen)、100μl参考质粒pRL-CMV(1ng/μl)、100μl萤光素酶报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK(10ng/μl)、100μlPPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD(100ng/μl)以及78μl的质粒pBluescript SK(+)(500ng/μl)。然后通过混合1.9ml的DMEM(#41965-039，Invitrogen)与100μl的PolyFect转染试剂(购自Qiagen)为每个96孔微量滴定板制备2ml的溶液B。接着，将3ml的溶液A和2ml的溶液B混合产生5ml的溶液C，通过多次抽吸充分混合C并在室温下孵育10分钟。

将175cm²容量的细胞培养瓶中80％汇合的HEK细胞用15ml的PBS(#14190-094，Invitogen)洗涤一次并用3ml的胰蛋白酶溶液(#25300-054，Invitrogen)在37℃处理2分钟。然后将细胞置于15ml混合了10％FCS(#16000-044，Invitrogen)、1％的青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)的DMEM(#41965-039，Invitrogen)中。当将细胞悬液在细胞计数器中计数后，将悬液稀释到250000个细胞/ml。将15ml的这种细胞悬液和5ml的溶液C混合以用于一块微量滴定板。200μl的此悬液接种到具有透明塑料底部的96孔微量滴定板(#3610，Corning Costar)的每孔中。将此板于37℃和5％CO₂的细胞培养箱中孵育24小时。

第二天

将待检测的PPAR激动剂以10mM浓度溶解于DMSO中。将该储备溶液在混合有2％Ultroser(#12039-012，Biosepra)、1％青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)的DMEM(#41965-039，Invitrogen)中稀释。试验物质在总共11种从10μM到100pM范围的不同浓度中得以检测。较有效力的化合物在范围为1μM到10pM范围的浓度中得以检测。

将在第一天转染和接种的HEK细胞的培养基通过抽吸完全除去，并将稀释于培养基的试验物质立刻加入细胞中。这些物质的稀释和添加通过机器手(Beckman FX)进行。稀释于培养基的试验物质的最终体积是每96孔微量滴定板孔100μl。将每板装载同样被稀释成11种不同浓度的标准PPARγ激动剂，以便证明每个单独板中检测的功能。将测试板在37℃和5％CO₂下的培养箱中孵育48小时。

第四天

通过抽吸将培养基除去后，将50μl的Dual-Glo^TM试剂(Dual-Glo^TM萤光素酶测试体系；Promega)按照生产商的使用说明加入每个孔中以便裂解细胞并且向细胞中形成的萤火虫(Photinus pyralis)萤光素酶提供底物。在室温下暗处孵育10分钟后，在测量仪器中测量萤火虫萤光素酶介导的化学发光(测量时间/每孔1秒；Trilux购自Wallac)。然后将50μl的Dual-Glo^TMStop&Glo试剂(Dual-Glo^TM萤光素酶测试体系；Promega)加入至每孔中以便终止萤火虫萤光素酶的活性并向通过参考质粒pRL-CMV表达的海肾(Renilla)萤光素酶提供底物。在室温下暗处孵育另外10分钟后，再次在测量仪器中以1秒/孔测量通过海肾萤光素酶介导的化学发光。

计算

将得自光度计的原始数据导入Microsoft Excel文件中。对于源自微量滴定板每个孔的每次检测值确定萤火虫/海肾萤光素酶活性率。通过XL.Fit程序按照由生产商(IDBS)详细说明的方法从这个比率计算出PPAR激动剂的剂量-效果曲线和EC50值。

对于在此申请中的所述PPAR激动剂，测定的PPARγEC50值的范围为0.5nM到＞10μM。

下列实施例用于阐释本发明，但不是对其进行限制。

表II：

下面：

环A＝顺式-环己烷-1，3-二基，R4＝R5＝H，且R8＝H。

实施例	R1	R2	R3	W	X	Y1	Y2	n	R6	R7	R9
实施例	R1	R2	R3	W	X	Y1	Y2	n	R6	R7	R9	1	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	O	0	H	正C₃H₇	-
2	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	O	0	H	CH₃	-	1	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	O	0	H	正C₃H₇	-
2	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	O	0	H	CH₃	-	3	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	O	0	H	C₂H₅	-
4	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	O	0	H	PhCH₂	-	3	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	O	0	H	C₂H₅	-
4	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	O	0	H	PhCH₂	-	5	m-OCH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	O	0	H	CH₃	-
6	m-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	O	0	H	CH₃	-	5	m-OCH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	O	0	H	CH₃	-
6	m-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	O	0	H	CH₃	-	7	m-CF₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	O	0	H	CH₃	-

8	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	O	CH₃	CH₃	-
8	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	O	CH₃	CH₃	-	8a	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	O	0	CH₃	CH₃	-
9	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	O	环戊基		-	8a	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	O	0	CH₃	CH₃	-
9	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	O	环戊基		-	10	p-F	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	O	0	CH₃	CH₃	-
11	m-OCH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	O	CH₃	CH₃	-	10	p-F	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	O	0	CH₃	CH₃	-
11	m-OCH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	O	CH₃	CH₃	-	12	m-CF₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	O	0	CH₃	CH₃	-
13	5-CH₃	H	CH₃	O	CH₂O	CH₂	O	CH₃	CH₃	-	12	m-CF₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	O	0	CH₃	CH₃	-
13	5-CH₃	H	CH₃	O	CH₂O	CH₂	O	CH₃	CH₃	-	14	p-OCH₃	m-OCH₃	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	O	0	CH₃	CH₃	-
15	p-CH₃	H	Ph	CH	CH₂O	CH₂	O	CH₃	CH₃	-	14	p-OCH₃	m-OCH₃	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	O	0	CH₃	CH₃	-
15	p-CH₃	H	Ph	CH	CH₂O	CH₂	O	CH₃	CH₃	-	16	p-CF₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	O	0	CH₃	CH₃	-
17	p-OCH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	O	CH₃	CH₃	-	16	p-CF₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	O	0	CH₃	CH₃	-
17	p-OCH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	O	CH₃	CH₃	-	18	H	H	CH₃	S	CH₂O	CH₂	O	0	CH₃	CH₃	-
19	m-OCF₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	O	CH₃	CH₃	-	18	H	H	CH₃	S	CH₂O	CH₂	O	0	CH₃	CH₃	-
19	m-OCF₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	O	CH₃	CH₃	-	20	p-i-C₃H₇	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	O	0	CH₃	CH₃	-
21	m-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	O	CH₃	CH₃	-	20	p-i-C₃H₇	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	O	0	CH₃	CH₃	-
21	m-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	O	CH₃	CH₃	-	22	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	S	0	H	H	-
23	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	S	H	CH₃	-	22	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	S	0	H	H	-
23	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	S	H	CH₃	-	24	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	S	0	H	C₂H₅	-
25	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	S	H	正C₅H₁₁	-	24	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	S	0	H	C₂H₅	-
25	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	S	H	正C₅H₁₁	-	26	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	S	0	H	异C₃H₇	-

27	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	S	CH₃	CH₃	-
27	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	S	CH₃	CH₃	-	28	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	S	0	H	Ph	-
29	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	S	H	环C₆H₁₁	-	28	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	S	0	H	Ph	-
29	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	S	H	环C₆H₁₁	-	30	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	S	0	H	正C₃H₇	-
31	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	S	环丁基		-	30	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	S	0	H	正C₃H₇	-
31	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	S	环丁基		-	32	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	SO	0	H	H	-
33	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	SO	H	正C₅H₁₁	-	32	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	SO	0	H	H	-
33	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	SO	H	正C₅H₁₁	-	34	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	SO	0	CH₃	CH₃	-
35	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	SO	H	异C₃H₇	-	34	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	SO	0	CH₃	CH₃	-
35	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	SO	H	异C₃H₇	-	36	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	SO	0	H	正C₃H₇	-
37	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	SO₂	H	H	-	36	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	SO	0	H	正C₃H₇	-
37	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	SO₂	H	H	-	38	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	SO₂	0	H	正C₅H₁₁	-
39	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	SO₂	CH₃	CH₃	-	38	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	SO₂	0	H	正C₅H₁₁	-
39	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	SO₂	CH₃	CH₃	-	40	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	SO₂	0	H	异C₃H₇	-
41	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	SO₂	H	正C₃H₇	-	40	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	SO₂	0	H	异C₃H₇	-
41	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	SO₂	H	正C₃H₇	-	42	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	NH	0	H	(S)-异C₃H₇	-
43	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	NR9	H	(S)-异C₃H₇	COCH₃	42	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	NH	0	H	(S)-异C₃H₇	-
43	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	NR9	H	(S)-异C₃H₇	COCH₃	44	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	NR9	0	H	(S)-异C₃H₇	COPh
45	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	NR9	H	(S)-异C₃H₇	SO₂CH₃	44	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	NR9	0	H	(S)-异C₃H₇	COPh
45	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	NR9	H	(S)-异C₃H₇	SO₂CH₃	46	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	NR9	0	H	(S)-异C₃H₇	SO₂CH₂-

											SO₂CH₃
											SO₂CH₃	47	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	NR9	0	H	(S)-异C3H7	SO₂(p-甲苯基)
48	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	NR9	0	H	(S)-异C₃H₇	COOMe	47	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	NR9	0	H	(S)-异C3H7	SO₂(p-甲苯基)
48	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	NR9	0	H	(S)-异C₃H₇	COOMe	49	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	NR9	0	H	H	H
50	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	NR9	0	H	(S)-异C₃H₇	CH₃	49	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	NR9	0	H	H	H
50	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	NR9	0	H	(S)-异C₃H₇	CH₃	51	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	NR9	0	H	(S)-异C₃H₇	CH₂Ph
52	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	NR9	0	H	H	CH₂Ph	51	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	NR9	0	H	(S)-异C₃H₇	CH₂Ph
52	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	NR9	0	H	H	CH₂Ph	53	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	NR9	0	H	H	2-噻吩基甲基
54	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	NR9	0	H	H	CH₂(C₆H₁₁)	53	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	NR9	0	H	H	2-噻吩基甲基
54	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂O	CH₂	NR9	0	H	H	CH₂(C₆H₁₁)	55	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂OCH₂	CH₂	O	0	CH₃	CH₃	-
56	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂OCH₂	CH₂	O	0	CH₃	C₂H₅	-	55	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂OCH₂	CH₂	O	0	CH₃	CH₃	-
56	p-CH₃	H	CH₃	CH	CH₂OCH₂	CH₂	O	0	CH₃	C₂H₅	-	57	P-Ph	H	CH₃	CH	CH₂OCH₂	CH₂	O	0	CH₃	CH₃	-
58	H	H	CH₃	CH	CH₂OCH₂	CH₂	O	0	CH₃	CH₃	-	57	P-Ph	H	CH₃	CH	CH₂OCH₂	CH₂	O	0	CH₃	CH₃	-
58	H	H	CH₃	CH	CH₂OCH₂	CH₂	O	0	CH₃	CH₃	-	59	2-萘基		CH₃	CH	CH₂OCH₂	CH₂OCH₂	O	0	CH₃	CH₃	-
60	m-OMe	H	C₂H₅	CH	CH₂OCH₂	CH₂	O	0	CH₃	CH₃	-	59	2-萘基		CH₃	CH	CH₂OCH₂	CH₂OCH₂	O	0	CH₃	CH₃	-
60	m-OMe	H	C₂H₅	CH	CH₂OCH₂	CH₂	O	0	CH₃	CH₃	-	61	p-异C₃H₇	H	CH₃	CH	CH₂OCH₂	CH₂	O	0	CH₃	CH₃	-
62	p-CH₃	H	Cy	CH	CH₂OCH₂	CH₂	O	0	CH₃	CH₃	-	61	p-异C₃H₇	H	CH₃	CH	CH₂OCH₂	CH₂	O	0	CH₃	CH₃	-
62	p-CH₃	H	Cy	CH	CH₂OCH₂	CH₂	O	0	CH₃	CH₃	-	63	p-异C₃H₇	H	C₂H₅	CH	CH₂OCH₂	CH₂	O	0	CH₃	CH₃	-
64	2-萘基		C₂H₅	CH	CH₂OCH₂	CH₂OCH₂	O	0	CH₃	CH₃	-	63	p-异C₃H₇	H	C₂H₅	CH	CH₂OCH₂	CH₂	O	0	CH₃	CH₃	-
64	2-萘基		C₂H₅	CH	CH₂OCH₂	CH₂OCH₂	O	0	CH₃	CH₃	-	65	p-CH₃	H	C₂H₅	CH	CH₂OCH₂	CH₂	O	0	CH₃	CH₃	-

虚线表示连接点。

方法

本发明的式I的化合物可以按照下列反应方案获得：

方法A：

化合物A-1在醇R-8OH中反应。使所得产物在仲羟基上被护(例如通过在室温下用在DMF中的TBDPSCI和咪唑搅拌)，产生化合物A-2，其中R8具有上述含义。在乙醚溶剂中并使用氢化铝锂使A-2还原以产生化合物A-3。在10℃使化合物A-3在甲苯和50％浓度的氢氧化钠溶液的两相体系中与溴乙酸叔丁酯和硫酸氢四丁铵反应以产生化合物A-4。

化合物A-4在四氢呋喃中与二异丙基氨基化锂和式R6-I的烷基碘反应，其中R6具有上述含义。在一些实施例中，由此获得的化合物在四氢呋喃中与二异丙基氨基化锂和式R7-I的另一种烷基碘反应，其中R7具有上述含义。去除保护基，产生式A-5的化合物。

在甲基叔丁醚或二甲基甲酰胺中使用氢化钠和化合物A-6(参见方法A)将化合物A-5转化成化合物A-7，其中R1、R2、R3和W具有上述含义。

将产物A-7在三氟乙酸或HCl/二噁烷中搅拌数小时。产生式A-8的化合物。

按照该方法，可以合成实施例31至51。

方法B：

在乙腈中并在室温下使用三溴化铋、三乙基硅烷和式B-1的化合物将化合物A-2(其中SG为叔丁基二甲基甲硅烷基)转化成化合物B-2，其中R1、R2、W和R3具有上述含义。

使用在二乙醚或THF中的氢化铝锂，还原化合物B-2以产生化合物B-3。化合物B-3在室温下与三苯膦和碘在甲苯中反应，产生化合物B-4。

使用式B-5的化合物(其中R6和R7具有上述含义)将化合物B-4转化成化合物B-6。通过将化合物B-6于甲醇和浓氢氧化钾水溶液的混合物中或于在THF/甲醇/水中的氢氧化锂中搅拌数小时，将该酯水解。产生化合物B-7。

在一些实施例中，在室温下用一当量的过氧化氢在三氟乙酸中使化合物B-7氧化以产生式B-8的化合物，其中R1、R2、R3、R6、W和R7具有上述含义。

在一些实施例中，在室温下用三当量的过氧化氢在三氟乙酸中使化合物B-7氧化以产生式B-9的化合物，其中R1、R2、R3、R6、W和R7具有上述含义。

按照该方法，可以合成实施例52至71。

方法C：

在-78℃用草酰氯、三乙胺和二甲亚砜在二氯甲烷中氧化化合物B-3(参见方法B)，产生醛C-1。使用三乙酰氧基硼氢化钠和式C-2的化合物(其中R6和R7具有上述含义)将该化合物转化成化合物C-3。

通过在三氟乙酸中搅拌数小时，使化合物C-3转化成化合物C-4。

在一些实施例中，在存在吡啶的情况下，化合物C-3与酰氯、磺酰氯和式R9-Cl的氯甲酸酯(其中R9具有上述含义)在二氯甲烷中反应以产生化合物C-5。

通过在三氟乙酸中搅拌数小时，使化合物C-5转化成化合物C-6。

按照该方法，可以合成实施例72至78。

方法D：

在羟基上用适当的保护基，例如用甲氧基甲基保护基，保护化合物D-1。然后用在二乙醚中的氢化铝锂将羧基转化成化合物D-2。使该化合物在甲苯/50％浓度的氢氧化钠溶液的两相体系中与溴乙酸叔丁酯和硫酸氢四丁铵反应以产生化合物D-3。

将化合物D-3去保护(例如，在保护基为甲氧基甲基的情况下，使用在四氢呋喃中的浓盐酸)，然后在二甲基甲酰胺中用叔丁基二甲基甲硅烷基氯和咪唑转化成化合物D-4。

在0℃下使用在四氢呋喃中的二异丙基氨基化锂将化合物D-4去保护，并与式R6-I的烷基碘反应，其中R6具有上述含义。然后在0℃使用在四氢呋喃中的二异丙基氨基化锂将所得化合物去质子化，并与式R7-I的烷基碘反应(其中R7具有上述含义)以产生化合物D-5。

在室温下使化合物D-5与三溴化铋、三乙基硅烷和化合物B-1(参见方法B)在乙腈中反应或者——在使用在THF中的TBAF去除甲硅烷基保护基后——与叔丁醇钾和化合物A-6(参见方法A)反应，产生化合物D-6。

通过在三氟乙酸中搅拌，使化合物D-6转化成化合物D-7。

使用该方法，可以合成实施例79和80。

方法E：

使用在二乙醚中的氢化二异丁基铝和异丙醇，将化合物E-1还原成化合物E-2。其在二甲基甲酰胺中与式A-6的化合物和氢化钠反应以产生化合物E-3。

使用在二乙醚中的四氧化锇和高碘酸钠，将化合物E-3转化成醛E-4。在Horner-Emmons-Wadsworth反应中，使用式E-5(其中R6的定义如上)的膦酰基乙酸三乙酯，使该混合物转化成化合物E-6。

使用氢，在钯/碳上将化合物E-6氢化，产生化合物E-7，然后使用氢氧化锂将该酯水解以产生酸E-8。

按照该方法，可以合成实施例81至84。

方法F：

在二甲基甲酰胺中使用叔丁基二苯基甲硅烷基氯和作为碱的咪唑，使化合物E-2反应，处理，然后与在二乙醚中的四氧化锇和高碘酸钠反应。使所得化合物与三苯基正膦亚基乙酸叔丁酯和正丁基锂在Witting反应中反应，然后在钯/碳上用氢氢化以产生化合物F-1。

在0℃下，使用在四氢呋喃中的二异丙基氨基化锂将化合物F-1去质子化，并与式R6-I的烷基碘反应，其中R6的定义如上。然后在0℃，使用在四氢呋喃中的二异丙基氨基锂将所得化合物去质子化，并与式R7-I(其中R7的定义如上)的烷基碘反应以产生化合物F-2。

为了去保护，化合物F-2与在四氢呋喃中的氟化四丁铵反应。然后使所得醇与氢化钠和化合物A-6在二甲基甲酰胺中反应以产生化合物F-3。

通过将化合物F-3在三氟乙酸中搅拌数小时，使该叔丁酯断开，产生化合物F-4。

按照该方法合成实施例85至92。

方法G：

在存在硼氢化物试剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)的情况下使用式G-1(其中R6、R7和R8的定义如上)的氨基酸酯，将化合物E-4转化成化合物G-2。

使用氯化物R12-Cl(其中R12的定义如上)，将化合物G-2转化成化合物G-3(R12也可以是异氰酸酯和异硫氰酸酯)。然后用LiOH将化合物G-3水解以产生化合物G-4。

方法H：

使用该方法合成结构单元A-6和B-2，其中R1、R2、W和R3的定义如上。

使用亚硝酸钠和盐酸，将酯H-1(其中R3的定义如上)转化成肟H-2，通过在钯/碳上用氢氢化，将其还原成胺H-3。

使用式H-4(其中R1、W和R2的定义如上)的酰氯和碱(例如三乙胺)，将化合物H-3转化成化合物H-5。

通过在磷酰氯中加热，使化合物H-5转化成化合物H-6。

用在二乙醚中的氢化铝锂将酯H-6还原成醇H-7。使用碘、咪唑(ImH)和三苯膦将其转化成碘化物A-6。

或者，在-78℃下，在二氯甲烷中使用草酰氯、二甲亚砜和三乙胺将化合物H-7氧化以产生醛B-1。

方法J：

使用该方法合成结构单元A-6，其中R1、R2、W和R3的定义如上。

在乙醇中并使用氯化氢，使化合物J-1与醛J-2反应以产生化合物J-3，其中R1、R2、W和R3的定义如上。

在磷酰氯中将化合物J-3加热至沸腾，产生化合物J-4。将其在丙酮中与碘化钠一起加热至沸腾。产生化合物A-6。

所用缩写是指：

Ac 乙酰基

Bn 苄基

iBu 异丁基

tBu 叔丁基

BuLi 正丁基锂

Bz 苯甲酰基

Cy 环己基

TLC 薄层色谱法

DCI 直接化学电离(在MS中)

DCM 二氯甲烷

DMAP 4-N，N-二甲基氨基吡啶

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

EA 乙酸乙酯

EDC N’-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺×HCl

EI 电子冲击电离(在MS中)

eq 当量

ESI 电雾化电离(在MS中)

Et 乙基

sat. 饱和的

h 小时

HATU 六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲

鎓(uronium)

HOBt 1-羟基-1H-苯并三唑×H₂O

HPLC 高压、高效液相色谱法

LC-MS 结合液相色谱的质谱法

Me 甲基

MS 质谱法

MsCl 甲基磺酰氯

NMR 核磁共振光谱法

Pd/C 碳负载的钯

iPr 异丙基

nPr 正丙基

Rf 停留时间(在薄层色谱中)

RT 室温

TBAF 氟化四丁铵

TBAI 碘化四丁铵

TBDPSCl 叔丁基二苯基甲硅烷基氯

TBDMSCl 叔丁基二甲基甲硅烷基氯

THF 四氢呋喃

Tr 三苯甲基

通过上述方法可以制备其它化合物。

按照方法H的结构单元合成：

2-羟基亚氨基-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯

将42.4克4-甲基-3-氧代戊酸乙酯溶于100毫升冰醋酸，并在5℃加入21克溶于100毫升水的亚硝酸钠。经过一小时，将混合物升温至室温，加入100毫升水并将混合物在室温下再搅拌1小时。用甲基叔丁醚将混合物萃取三次(每次150毫升)，在合并的有机相中加入200毫升水，并加入固体NaHCO₃中和混合物。去除有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，并在MgSO₄上干燥，减压去除溶剂。产生46克油状2-羟基亚氨基-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯。C₈H₁₃NO₄(187.20)，MS(ESI)＝188(M+H⁺)。

2-氨基-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯盐酸盐

将10克HCl加入200毫升乙醇中。将46克2-羟基亚氨基-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯溶于该混合物，加入5克Pd(10％在碳上)并将混合物在氢气氛(5巴)下搅拌8小时。经C盐过滤反应混合物，并减压去除溶剂。产生45克白色固体状的2-氨基-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯盐酸盐。

C₈H₁₅NO₃·HCl(209.5)，MS(ESI)＝188(M+H⁺)。

4-甲基-2-(4-甲基苯甲酰氨基)-3-氧代戊酸乙酯

将10克2-氨基-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯盐酸盐和7.4克4-甲基苯甲酰氯溶于250毫升二氯甲烷中，并在0℃逐滴缓慢加入13.3毫升三乙胺。将混合物在室温下搅拌1小时，然后用水洗涤，分离出有机相并在MgSO₄上干燥，然后减压去除溶剂。产生13克油状4-甲基-2-(4-甲基苯甲酰氨基)-3-氧代戊酸乙酯。C₁₆H₂₁NO₄(291.35)，MS(ESI)＝292(M+H⁺)。

5-异丙基-2-对甲苯基噁唑-4-羧酸乙酯

将在80毫升三氯氧化磷中的13克4-甲基-2-(4-甲基苯甲酰氨基)-3-氧代戊酸乙酯在回流下加热至沸腾达2小时。减压去除三氯氧化磷，并将所得残余物溶于200毫升二氯甲烷，用饱和NaHCO₃溶液洗涤三次，并在MgSO₄上干燥，然后减压去除溶剂。产生11克褐色固体状的5-异丙基-2-对甲苯基噁唑-4-羧酸乙酯。C₁₆H₁₉NO₃(273.33)，MS(ESI)＝292(M+H⁺)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯)＝2∶1)＝0.43。

(5-异丙基-2-甲苯基噁唑-4-基)甲醇

将11克5-异丙基-2-对甲苯基噁唑-4-羧酸乙酯溶于100毫升四氢呋喃，并在0℃加入40毫升氢化铝锂在四氢呋喃中的1摩尔溶液。30分钟后，向反应混合物中加入1N HCl，并将混合物用乙酸乙酯萃取五次。合并的有机相在MgSO₄上干燥，然后减压去除溶剂。在硅胶上使用流动相正庚烷∶乙酸乙酯＝6∶1＝＞1∶1提纯残余物。产生4.3克浅黄色固体状的(5-异丙基-2-甲苯基噁唑-4-基)甲醇。C₁₄H₁₇NO₂(231.30)，MS(ESI)＝232(M+H⁺)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯)＝1∶1)＝0.17。

4-碘甲基-5-异丙基-2-对甲苯基噁唑

将500毫克(5-异丙基-2-对甲苯基噁唑-4-基)甲醇与690毫克三苯膦和600毫克咪唑一起溶于20毫升甲苯。加入715毫克碘，将混合物在室温下搅拌1小时。然后加入10毫升饱和碳酸钠溶液和500毫克碘。10分钟后，分离出有机相，用饱和Na₂S₂O₃溶液洗涤两次，并经MgSO₄干燥，然后减压去除溶剂。在硅胶上使用流动相正庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1提纯残余物。产生400毫克白色固体状的4-碘甲基-5-异丙基-2-对甲苯基噁唑。C₁₄H₁₆INO(341.19)，MS(ESI)：342(M+H⁺)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯)＝1∶1)＝0.75。

类似于按照方法K的结构单元合成，2-氨基-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯盐酸盐和3-甲氧基苯甲酰氯产生4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-异丙基噁唑。

C₁₄H₁₆INO₂(357.19)，MS(ESI)：358(M+H⁺)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯)＝1∶1)＝0.60

与4-碘甲基-5-异丙基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯和3-甲氧基苯甲酰氯产生4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-三氟甲基噁唑。

C₁₂H₉F₃INO₂(383.11)，MS(ESI)：384(M+H⁺)

与4-碘甲基-5-异丙基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯和3-三氟甲基苯甲酰氯产生4-碘甲基-2-(3-三氟甲基苯基)-5-三氟甲基噁唑。

C₁₂H₆F₆INO(421.08)，MS(ESI)：422(M+H⁺)

与4-碘甲基-5-异丙基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯和4-甲基苯甲酰氯产生4-碘甲基-5-三氟甲基-2-对甲苯基噁唑。

C₁₂H₉F₃INO(367.11)，MS(ESI)：368(M+H⁺)

按照方法J的结构单元合成：

4-甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑3-氧化物

将12.5克1-苯基-1，2-丙二酮-2-肟和10毫升对甲苯甲醛加入50毫升冰醋酸中，用冰冷却的同时，导入HCl气体30分钟。加入甲基叔丁醚使产物以盐酸盐的形式沉淀，并抽吸滤出，用甲基叔丁醚洗涤沉淀物。使沉淀物悬浮在水中，并使用氨使pH值呈碱性。用二氯甲烷将混合物萃取三次(每次200毫升)，合并的有机相经MgSO₄干燥，然后减压去除溶剂。产生6.4克白色固体状的4-甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑3-氧化物。C₁₇H₁₅NO₂(265.31)，MS(ESI)＝266(M+H⁺)。

4-氯甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑

将6.4克4-甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑3-氧化物溶于50毫升氯仿，加入2.4毫升三氯氧化磷，并将混合物在回流下沸腾着加热30分钟。将反应混合物冷却至0℃，使用氨使pH值略呈碱性，并用乙酸乙酯将混合物萃取三次(每次100毫升)。用水洗涤合并的有机相，经MgSO₄干燥，然后减压去除溶剂。产生5.4克黄色固体状的4-氯甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑。C₁₇H₁₄ClNO(283.76)，MS(ESI)＝284(M+H⁺)。Rf(正庚烷∶乙酸乙酯)＝7∶1)＝0.41

4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑

将1.8克4-氯甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑与3克碘化钠一起在150毫升丙酮中在回流下沸腾着加热2小时。反应混合物冷却后，加入300毫升甲基叔丁醚，将混合物用饱和Na₂S₂O₃溶液洗涤三次，经MgSO₄干燥，然后减压去除溶剂。产生2.7克浅黄色固体状的4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑。C₁₇H₁₄INO(375.21)，MS(ESI)：376(M+H⁺)。

与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，1-苯基-1，2-丙二酮-2-肟和间茴香醛产生4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-苯基噁唑。

C₁₇H₁₄INO₂(391.21)，MS(ESI)：392(M+H⁺)。

与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，1-乙基-1，2-丙二酮-2-肟和间茴香醛产生4-碘甲基-5-乙基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑。

C₁₃H₁₄INO₂(343.17)，MS(ESI)：344(M+H⁺)。

与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，1-乙基-1，2-丙二酮-2-肟和对甲苯甲醛产生4-碘甲基-5-乙基-2-对甲苯基唑。

C₁₃H₁₄INO(327.17)，MS(ESI)：328(M+H⁺)。

与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，1-环己基-1，2-丙二酮-2-肟和间茴香醛产生4-碘甲基-5-环己基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑。

C₁₇H₂₀INO₂(397.26)，MS(ESI)：398(M+H⁺)。

与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，1-环己基-1，2-丙二酮-2-肟和对甲苯甲醛产生4-碘甲基-5-环己基-2-对甲苯基噁唑。

C₁₇H₂₀INO(381.26)，MS(ESI)：382(M+H⁺)。

与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，双乙酰一肟和对甲苯甲醛产生4-碘甲基-5-甲基-2-对甲苯基噁唑。

C₁₂H₁₂INO(313.14)，MS(ESI)：314(M+H⁺)。

与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，双乙酰一肟和间茴香醛产生4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑。

C₁₂H₁₂INO₂(329.14)，MS(ESI)：330(M+H⁺)。

与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，双乙酰一肟和3-溴苯甲醛产生2-(3-溴苯基)-4-碘甲基-5-甲基噁唑。

C₁₁H₉BrINO(377.01/379.01)，MS(ESI)：378/380(M+H⁺)。

与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，双乙酰一肟和3-三氟甲基苯甲醛产生4-碘甲基-5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑。

C₁₂H₉F₃INO(367.11)，MS(ESI)：368(M+H⁺)。

与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，双乙酰一肟和4-氟苯甲醛产生2-(4-氟苯基)-4-碘甲基-5-甲基噁唑。

CH₁₁H₉FINO(317.10)，MS(ESI)：318(M+H⁺)。

与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，双乙酰一肟和4-甲氧基苯甲醛产生4-碘甲基-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑。

C₁₂H₁₂INO₂(329.14)，MS(ESI)：330(M+H⁺)。

与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，双乙酰一肟和4-三氟甲基苯甲醛产生4-碘甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噁唑。

C₁₂H₉F₃INO(367.11)，MS(ESI)：368(M+H⁺)。

与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，双乙酰一肟和间甲苯甲醛产生4-碘甲基-5-甲基-2-间甲苯基噁唑。

C₁₂H₁₂INO(313.14)，MS(ESI)：314(M+H⁺)。

与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，双乙酰一肟和苯甲醛产生4-氯甲基-5-甲基-2-苯基噁唑。

C₁₁H₁₀ClNO(299.15)，MS(ESI)：300(M+H⁺)。

与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，双乙酰一肟和对苯基苯甲醛产生4-碘甲基-5-甲基-2-对联苯基噁唑。

C₁₈H₁₃INO(375.21)，MS(ESI)：376(M+H⁺)。

与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，双乙酰一肟和3-三氟甲氧基苯甲醛产生4-碘甲基-5-甲基-2-(3-三氟甲氧基苯基)噁唑。

C₁₂H₉F₃INO₂(383.11)，MS(ESI)：384(M+H⁺)。

与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，双乙酰一肟和5-甲基呋喃-2-醛产生4-碘甲基-5-甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)噁唑。

C₁₀H₁₀INO₂(303.11)，MS(ESI)：304(M+H⁺)。

与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，双乙酰一肟和噻吩-2-醛产生4-碘甲基-5-甲基-2-噻吩-2-基噁唑。

C₉H₈INOS(305.14)，MS(ESI)：306(M+H⁺)。

与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，双乙酰一肟和4-异丙基苯甲醛产生4-碘甲基-2-(4-异丙基苯基)-5-甲基噁唑。

C₁₄H₁₆INO(341.19)，MS(ESI)：342(M+H⁺)。

与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，戊烷-2，3-二酮-2-肟和3-三氟甲基苯甲醛产生5-乙基-4-碘甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑。

C₁₃H₁₁F₃INO(381.14)，MS(ESI)：382(M+H⁺)。

与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，戊烷-2，3-二酮-2-肟和萘-2-醛产生5-乙基-4-碘甲基-2-萘-2-基噁唑。

C₁₆H₁₄INO(363.20)，MS(ESI)：364(M+H⁺)。

与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，丁烷-2，3-二酮-2-肟和萘-2-醛产生5-甲基-4-碘甲基-2-萘-2-基噁唑。

C₁₅H₁₂INO(349.20)，MS(ESI)：350(M+H⁺)。

与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，戊烷-2，3-二酮-2-肟和4-异丙基苯甲醛产生5-乙基-4-碘甲基-2-(4-异丙基苯基)噁唑。

C₁₅H₁₈INO(355.22)，MS(ESI)：356(M+H⁺)。

与4-碘甲基-5-苯基-2-对甲苯基噁唑的结构单元合成类似地，双乙酰一肟和3，4-二甲氧基苯甲醛产生4-碘甲基-5-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯基)噁唑。

C₁₃H₁₄INO₃(359.17)，MS(ESI)：360(M+H⁺)。

下述所有物质在1，3-亚环己基上具有顺式构造。

实施例1：

2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲氧基]-戊酸：

顺式-3-(甲氧基甲氧基)环己烷羧酸甲酯：

顺式/外消旋物顺式/外消旋物

将15克6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮溶于150毫升甲醇，加入13克甲醇钠溶液，并将混合物在室温下搅拌2小时。然后加入13.7毫升冰醋酸，减压蒸馏出大部分溶剂。将残余物吸收到水中，并用乙酸乙酯(每次100毫升)萃取三次。将有机相经MgSO₄干燥，然后减压浓缩。产生18.8克无色油状甲酯。将其溶于150毫升二氯甲烷，加入19.2克甲氧基甲基氯和23.2克二异丙基乙胺，并将混合物在室温下搅拌15小时。在该溶液中加入250毫升饱和NH₄Cl溶液和200毫升水，并分离出有机相。用二氯甲烷萃取水相，并将合并的有机相经硫酸镁干燥并浓缩。产生22.2克黄色油状的顺式-3-(甲氧基甲氧基)环己烷羧酸甲酯。C₁₀H₁₈O₄(202)，MS(ESI)：203(MH⁺)。

顺式-(3-甲氧基甲氧基环己基)甲醇：

顺式/外消旋物顺式/外消旋物

将9.0克顺式-3-甲氧基甲氧基环己烷羧酸甲酯溶于280毫升二乙醚，加入2.2克LiAlH₄并在室温下搅拌混合物。4小时后，在0℃，逐滴加入10毫升乙酸乙酯，然后逐滴加入15毫升10N NaOH。将悬浮液搅拌1小时，加入MgSO₄，经C盐过滤混合物，并将滤液浓缩，产生7.0克无色油状的(顺式-3-甲氧基甲氧基环己基)甲醇。C₉H₁₈O₃(174)，MS(ESI)：175(MH⁺)。

(顺式-3-甲氧基甲氧基环己基甲氧基)乙酸叔丁酯：

将1.0克(顺式-3-甲氧基甲氧基环己基)甲醇和3.3克溴乙酸叔丁酯溶于30毫升甲苯，并加入0.50克硫酸氢四丁铵。将悬浮液冷却至10℃。在该悬浮液中加入10毫升50％浓度的NaOH。使混合物升温至室温，3小时后，去除水相并用甲基叔丁醚萃取。将合并的有机相经MgSO₄干燥并浓缩。在硅胶上的快速柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯10/1-＞2/1)产生1.10克无色油状的(顺式-3-甲氧基甲氧基环己基甲氧基)乙酸叔丁酯。C₁₅H₂₈O₅(288)，LCMS(ESI)：306(M⁺+H₂O)。

2-(顺式-3-羟基环己基甲氧基)戊酸叔丁酯：

顺式/外消旋物顺式/非对映体混合物

将200毫克(顺式-3-甲氧基甲氧基环己基甲氧基)乙酸叔丁酯溶于5毫升纯四氢呋喃中，并冷却至-78℃(干冰/丙酮浴)。然后逐滴加入0.7毫升二异丙基氨基化锂在四氢呋喃/己烷中的2M溶液。首先在-78℃搅拌该溶液，然后升温至0℃(冰浴)，并在此温度下搅拌20分钟。然后加入在2毫升四氢呋喃中的600毫克丙基碘，并将该溶液在0℃再搅拌2.5小时。加入15毫升饱和氯化铵溶液，并分离各相。用甲基叔丁醚萃取水相。合并的有机相经MgSO₄干燥并浓缩(产量：240毫克粗制品)。将残余物吸收进2毫升四氢呋喃，加入0.5毫升浓HCl，并将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物用水和甲基叔丁醚稀释，分离各相，并用甲基叔丁醚萃取水相。用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机相，经MgSO₄干燥并浓缩。产生130毫克黄色油状的2-(顺式-3-羟基环己基甲氧基)戊酸叔丁酯。NMR(CDCl₃)非对映体混合物：3.55-3.67(m，2H)，3.41-3,48(m，1H)，3.07-3.18(m，1H)，1.91-2.13(m，2H)，1.11-1.82(m，14H)，1.48(s，9H)。

2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲氧基]戊酸叔丁酯

将130毫克2-(顺式-3-羟基环己基甲氧基)戊酸叔丁酯溶于3毫升二甲基甲酰胺，并加入20毫克NaH(95％)。搅拌60分钟后，在0℃加入在1毫升二甲基甲酰胺中的350毫克5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲基碘。将混合物在室温下搅拌2小时。然后加入10毫升甲基叔丁醚、5毫升水和10毫升饱和NaCl溶液。分离各相，将水相用甲基叔丁醚萃取一次，并将有机相经MgSO₄干燥并浓缩。在硅胶上对残余物进行色谱分离(庚烷/乙酸乙酯99/1-＞10/1)。产生20毫克黄色油状的粗制2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲氧基]戊酸叔丁酯。C₂₈H₄₁NO₅(471)，LCMS(ESI)：472(MH⁺)。

2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲氧基]戊酸：

将20毫克2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲氧基]戊酸叔丁酯在1毫升三氟乙酸中搅拌过夜。将溶液完全浓缩并通过HPLC提纯，产生15毫克2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲氧基]戊酸7。C₂₄H₃₃NO₅(415)，MS(ES+)416(MH⁺)。

实施例2

类似于实施例1，(顺式-3-甲氧基甲氧基环己基甲氧基)乙酸叔丁酯、甲基碘和5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲基碘产生2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲氧基]丙酸。C₂₂H₂₉NO₅(387)，LCMS(ES+)388(MH⁺)。

实施例3

类似于实施例1，(顺式-3-甲氧基甲氧基环己基甲氧基)乙酸叔丁酯、乙基碘和5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲基碘产生2-[3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲氧基]丁酸。C₂₃H₃₁NO₅(401)，LCMS(ES+)402(MH⁺)。

实施例4

类似于实施例1，(顺式-3-甲氧基甲氧基环己基甲氧基)乙酸叔丁酯、苄基溴和5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲基碘产生2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲氧基]-3-苯基丙酸。C₂₈H₃₃NO₅(463)，LCMS(ES+)464(MH⁺)。

实施例5

类似于实施例1，(顺式-3-甲氧基甲氧基环己基甲氧基)乙酸叔丁酯、甲基碘和5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基碘产生2-[顺式-3-(5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基)环己基甲氧基]丙酸。C₂₂H₂₉NO₆(403)，LCMS(ES+)404(MH⁺)。

实施例6

类似于实施例1，顺式-(3-甲氧基甲氧基环己基甲氧基)乙酸叔丁酯、甲基碘和5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲基碘产生2-[顺式-3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲氧基]丙酸。C₂₃H₃₁NO₅(401)，LCMS(ES+)402(MH⁺)。

实施例7

类似于实施例1，顺式-(3-甲氧基甲氧基环己基甲氧基)乙酸叔丁酯、甲基碘和5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲基碘产生2-[顺式-3-(5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲基)环己基甲氧基]丙酸。C₂₂H₂₆F₃NO₅(441)，LCMS(ES+)442(MH⁺)。

实施例8

2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲氧基]-2-甲基丙酸：

2-(顺式-3-羟基环己基甲氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯：

将300毫克(顺式-3-甲氧基甲氧基环己基甲氧基)乙酸叔丁酯溶于5毫升纯四氢呋喃中，并冷却至-78℃(干冰/丙酮浴)。然后逐滴加入1.5毫升二异丙基氨基化锂在四氢呋喃/己烷中的2M溶液。将溶液首先在-78℃下搅拌90分钟，然后升温至0℃(冰浴)。加入1.41克甲基碘和1.5毫升四氢呋喃，并将溶液在0℃搅拌1小时。加入1毫升HCl(浓)，并分离各相。用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相经MgSO₄干燥，并浓缩(产量：320毫克粗制品)。将该粗制品溶于5毫升纯四氢呋喃并冷却至-78℃(干冰/丙酮浴)。然后逐滴加入1.5毫升二异丙基氨基化锂在四氢呋喃/己烷中的2M溶液。将溶液首先在-78℃下搅拌90分钟，然后升温至0℃(冰浴)，加入1.41克甲基碘和1.5毫升四氢呋喃，并将溶液在0℃搅拌1小时。加入1毫升HCl(浓)，并分离各相。用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相经MgSO₄干燥，并浓缩(产量：350毫克粗制品)。将残余物吸收进1毫升四氢呋喃，加入1毫升浓HCl，并将混合物在室温下搅拌3天。将混合物用水和乙酸乙酯稀释，分离各相并用乙酸乙酯萃取水相。合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。在硅胶上对残余物进行色谱分离(庚烷/乙酸乙酯2/1)，产生200毫克黄色油状2-(顺式-3-羟基环己基甲氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯。C₁₅H₂₈O₄(272.20)，MS(ESI)：273.4(MH⁺)。

2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯：

将200毫克2-(顺式-3-羟基环己基甲氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯溶于5毫升二甲基甲酰胺，并加入20毫克NaH(95％)。在室温下搅拌60分钟后，在0℃下加入460毫克在1.5毫升二甲基甲酰胺中的5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲基碘。将混合物在室温下搅拌2小时。然后加入10毫升甲基叔丁醚和10毫升饱和NH₄Cl溶液。分离各相，将水相用甲基叔丁醚萃取一次，并将有机相经MgSO₄干燥并浓缩。在硅胶上对残余物进行色谱分离(庚烷/乙酸乙酯5/1-＞1/1)。获得200毫克黄色油状的粗制2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯。C₂₇H₃₉NO₅(457)，LCMS(ESI)：458(MH⁺)。

2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯的改进的合成：

将50毫克2-(顺式-3-羟基环己基甲氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯溶于0.5毫升二甲基甲酰胺，并加入22毫克NaH(60％)。搅拌30分钟后，在室温下加入112毫克5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基-甲基碘。将混合物置于超声波浴中10分钟，然后在室温下搅拌3小时。然后加入10毫升甲基叔丁醚和10毫升水。分离各相，将水相用甲基叔丁醚萃取一次，并将有机相经MgSO₄干燥并浓缩。在硅胶上对残余物进行色谱分离(庚烷/乙酸乙酯5/1-＞1/1)。得到60毫克黄色油状的粗制2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯。C₂₇H₃₉NO₅(457)，LCMS(ESI)：458(MH⁺)。

将200毫克2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯在2毫升三氟乙酸中搅拌1小时。将溶液完全浓缩并通过快速色谱法提纯(庚烷/乙酸乙酯5/1)，产生66毫克2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲氧基]-2-甲基丙酸。C₂₃H₃₁NO₅(401.51)，MS(ES+)：402.29(MH⁺)。

实施例8a：

2-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲氧基]-2-甲基丙酸

以单一对映体形式的2-[(1R，3S)-顺式-3-羟基环己基甲氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯为原料，获得2-[(1R，3S)-顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲氧基]-2-甲基丙酸。C₂₃H₃₁NO₅(401.51)，MS(ES+)：402.29(MH⁺)。

实施例9：

1-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲氧基]环戊烷羧酸：

2-烯丙基-2-(顺式-3-甲氧基甲氧基环己基甲氧基)-4-戊烯酸叔丁酯：

顺式/外消旋物顺式/外消旋物

将200毫克(顺式-3-甲氧基甲氧基环己基甲氧基)乙酸叔丁酯溶于6毫升纯四氢呋喃，并冷却至-78℃(干冰/丙酮浴)。然后逐滴加入1.05毫升二异丙基氨基化锂在四氢呋喃/己烷中的2M溶液。将溶液首先在-78℃下搅拌20分钟，然后在0℃搅拌20分钟，并在0℃加入在1.5毫升四氢呋喃中的0.85克烯丙基溴。将溶液在0℃搅拌30分钟。加入1毫升饱和NH₄Cl溶液和5毫升乙酸乙酯，并分离各相。用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相经MgSO₄干燥并浓缩。在硅胶上对残余物进行色谱分离(庚烷/乙酸乙酯10/1)，产生160毫克单烯丙基化产物。将其溶于6毫升纯四氢呋喃并冷却至-78℃(干冰/丙酮浴)。然后逐滴加入1.05毫升二异丙基氨基化锂在四氢呋喃/己烷中的2M溶液。将溶液首先在-78℃下搅拌20分钟，然后在0℃搅拌20分钟，并在0℃加入在1.5毫升四氢呋喃中的0.85克烯丙基溴。将溶液在0℃搅拌2小时。加入1毫升饱和NH₄Cl溶液和5毫升乙酸乙酯，并分离各相。用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相经MgSO₄干燥并浓缩。在硅胶上对残余物进行色谱分离(庚烷/乙酸乙酯5/1)，产生140毫克黄色油状的2-烯丙基-2-(顺式-3-甲氧基甲氧基环己基甲氧基)-4-戊烯酸叔丁酯。C₂₁H₃₆O₅(368.52)，MS(ESI)：296.25(MH⁺-C₄H₉O)。

(顺式-3-羟基环己基甲氧基)环戊烷羧酸叔丁酯：

顺式/外消旋物顺式/外消旋物

将140毫克2-烯丙基-2-(顺式-3-甲氧基甲氧基环己基甲氧基)-4-戊烯酸叔丁酯溶于5毫升二氯甲烷。在Ar气氛下加入10毫克Grubbs催化剂(Cl₂(Cy₃P)₂Ru＝CHPh)，并将混合物在40℃下搅拌48小时。加入10毫升庚烷/乙酸乙酯(3/1)并经硅胶过滤该溶液。产生100毫克棕色油状的1-(顺式-3-甲氧基甲氧基环己基甲氧基)-3-环戊烯羧酸叔丁酯。将其溶于2毫升MeOH，脱气并用Ar饱和。然后加入30毫克Pd/C(10％)，并再将混合物脱气。用氢使溶液饱和并在室温下搅拌过夜。用20毫升乙酸乙酯稀释并经C盐过滤，产生100毫克粗制1-(顺式-3-甲氧基甲氧基环己基甲氧基)环戊烷羧酸叔丁酯。将其吸收到2毫升四氢呋喃中，加入0.5毫升HCl(浓)并将混合物在室温下搅拌过夜。用饱和NaHCO₃中和溶液并用乙酸乙酯萃取三次。有机相经MgSO₄干燥并浓缩。在硅胶上对残余物进行色谱分离(庚烷/乙酸乙酯10/1-＞1/1)，产生57毫克黄色油状的1-(顺式-3-羟基环己基甲氧基)环戊烷羧酸叔丁酯。其以粗制形式用于下一步骤。

1-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲氧基]环戊烷羧酸叔丁酯：

将57毫克1-(顺式-3-羟基环己基甲氧基)环戊烷羧酸叔丁酯溶于3毫升二甲基甲酰胺，并加入10毫克NaH。将悬浮液在室温下搅拌30分钟，然后冷却至0℃，并逐滴加入在1毫升二甲基甲酰胺中的150毫克甲基2-对甲苯基噁唑-4-基甲基碘。将悬浮液在室温下搅拌2小时并用甲基叔丁醚和饱和NaCl溶液稀释。去除水相并用甲基叔丁醚萃取。将合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。在硅胶上对残余物进行色谱分离(庚烷/乙酸乙酯99/-＞10/1)，产生20毫克产物混合物，根据LCMS，其含有所需的1-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲氧基]环戊烷羧酸叔丁酯。该混合物不经进一步提纯即用于下一步骤。C₂₉H₄₁NO₅(483.65)，LCMS(ESI)：484.2(MH⁺)。

顺式/外消旋物顺式/外消旋物

在室温下，将20毫克不纯的1-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲氧基]环戊烷羧酸叔丁酯在1毫升三氟乙酸中搅拌过夜。将该溶液完全浓缩，并在硅胶上对残余物进行色谱分离(庚烷/乙酸乙酯10/1-＞1/1-＞甲基叔丁醚)，产生7.5毫克1-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲氧基]环戊烷羧酸。C₂₅H₃₃NO₅(427.55)，LCMS(ESI)：428.2(MH⁺)。

实施例10：

顺式-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己基甲氧基]乙酸叔丁酯

将25克[顺式-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己基]甲醇与40克溴乙酸叔丁酯和6.9克硫酸氢四丁铵一起溶于300毫升甲苯，然后在0℃逐滴加入200毫升NaOH(50％浓度)。将混合物在0℃搅拌1小时，然后升温至室温。去除溶剂并用3×100毫升甲基叔丁醚将混合物萃取三次。第三次萃取完后，将水相酸化，并再用200毫升甲基叔丁醚萃取一次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液萃取并经硫酸镁干燥，减压去除溶剂。产生27.8克黄色油状的顺式-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己基甲氧基]乙酸叔丁酯。C₂₉H₄₂O₄Si(482.74)，MS(ESI)：483(M+H⁺)。

2-[顺式-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己基甲氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯

顺式/外消旋物顺式/外消旋物

首先将20.0克顺式-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己基甲氧基]乙酸叔丁酯加入一个已经通过加热干燥的1升三颈烧瓶中，溶于200毫升无水四氢呋喃，并冷却至-78℃，逐滴缓慢加入83毫升二异丙基氨基化锂(在四氢呋喃中的2N溶液)，使得内部温度不超过-65℃。然后将混合物升温至0℃并搅拌1小时，期间溶液颜色变成黄色。再将混合物冷却至-70℃，然后逐滴加入35.27克甲基碘，并将混合物在0℃搅拌3小时。检查反应(TLC和LCMS)，显示生成了新产物(单甲基化合物)。向反应混合物中加入200毫升饱和氯化铵溶液，并用水/甲基叔丁醚萃取混合物。产生暗红色油状的粗制产物，其不经提纯，以相同的反应次序转变成偕二甲基化合物。在硅胶上提纯粗制产物(庚烷/乙酸乙酯50∶1→10∶1)。产生16克浅黄色油状的2-[顺式-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己基甲氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯。C₃₁H₄₆O₄Si(510.80)，MS(ESI)：511(M+H⁺)。

2-(顺式-3-羟基环己基甲氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯

顺式/外消旋物顺式/外消旋物

将16克2-[顺式-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己基甲氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯溶于100毫升乙腈，并加入62毫升氟化四丁铵(在四氢呋喃中的1N溶液)。在60℃搅拌2小时后，反应终止，将混合物减压浓缩。从水/乙酸乙酯中萃取残余物。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液萃取并经硫酸镁干燥，减压去除溶剂。在硅胶上提纯粗制产物(庚烷/乙酸乙酯15∶1→1∶1)。产生16克无色油状的产物2-(顺式-3-羟基环己基甲氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯。C₁₅H₂₈O₄(272.39)，MS(ESI)：273(M+H⁺)。

2-{顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基甲氧基}-2-甲基丙酸叔丁酯

顺式/外消旋物顺式/外消旋物

将0.05克醇2-(顺式-3-羟基环己基甲氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯溶于甲基叔丁醚，并加入15毫克氢化钠。在室温下搅拌15分钟后，加入0.12克2-(4-氟苯基)-4-碘甲基-5-甲基噁唑，并将混合物在室温下搅拌12小时。加入2毫升1N HCl后，用乙酸乙酯(2×5毫升)萃取产物，并减压去除溶剂，然后通过HPLC提纯粗制品。产生0.08克无色油状的化合物2-{顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基甲氧基}-2-甲基丙酸叔丁酯C₂₆H₃₆FNO₅(461.58)，MS(ESI)：462(M+H⁺)。

2-{顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基甲氧基}-2-甲基丙酸

顺式/外消旋物顺式/外消旋物

将0.07克2-{顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基甲氧基}-2-甲基丙酸叔丁酯溶于1毫升二氯甲烷，加入1毫升三氟乙酸并在室温下搅拌混合物。监测反应(LCMS)，30分钟后显示完全转化。用水/二氯甲烷萃取反应混合物，减压去除溶剂后，通过预备的HPLC提纯。产生0.06克无色油状的羧酸2-{顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基甲氧基}-2-甲基丙酸。C₂₂H₂₈FNO₅(405.47)，MS(ESI)：406(M+H⁺)。

实施例11：

类似于实施例10，2-(顺式-3-羟基环己基甲氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯和2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲基碘产生2-{(1S，3R)-顺式-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基甲氧基}-2-甲基丙酸。

顺式/外消旋物

C₂₃H₃₁NO₆(417.50)，MS(ESI)：418(M+H⁺)。

实施例12：

类似于实施例10，2-(顺式-3-羟基环己基甲氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯和2-(3-三氟甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲基碘产生2-{(1S，3R)-3-[2-(顺式-3-三氟甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基甲氧基}-2-甲基丙酸。

顺式/外消旋物

C₂₃H₃₈F₃NO₅(455.47)，MS(ESI)：456(M+H⁺)。

实施例13：

类似于实施例10，2-(顺式-3-羟基环己基甲氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯和5-甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)噁唑-4-基甲基碘产生2-甲基-2-{(1R，3S)-顺式-3-[5-甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)噁唑-4-基甲氧基]环己基甲氧基}丙酸。

顺式/外消旋物

C₂₁H₂₉NO₆(319.46)，MS(ESI)：392(M+H⁺)。

实施例14：

类似于实施例10，2-(顺式-3-羟基环己基甲氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯和2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲基碘产生2-{(1R，3S)-顺式-3-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基甲氧基}-2-甲基丙酸。

顺式/外消旋物

C₂₄H₃₃NO₇(447.53)，MS(ESI)：448(M+H⁺)。

实施例15：

类似于实施例10，2-(顺式-3-羟基环己基甲氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯和5-苯基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲基碘产生2-甲基-2-[(1R，3S)-顺式-3-(5-苯基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲氧基]丙酸。

顺式/外消旋物

C₂₈H₃₃NO₅(463.57)，MS(ESI)：464(M+H⁺)。

实施例16：

类似于实施例10，2-(顺式-3-羟基环己基甲氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯和5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲基碘产生2-甲基-2-{(1R，3S)-顺式-3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基甲氧基}丙酸。

顺式/外消旋物

C₂₃H₂₈F₃NO₅(455.47)，MS(ESI)：456(M+H⁺)。

实施例17：

类似于实施例10，2-(顺式-3-羟基环己基甲氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯和2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲基碘产生2-{(1R，3S)-顺式-3-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基甲氧基}-2-甲基丙酸。

顺式/外消旋物

C₂₃H₃₁NO₆(417.50)，MS(ESI)：418(M+H⁺)。

实施例18：

类似于实施例10，2-(顺式-3-羟基环己基甲氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯和5-甲基-2-噻吩-2-基噁唑-4-基甲基碘产生2-甲基-2-[(1R，3S)-顺式-3-(5-甲基-2-噻吩-2-基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲氧基]丙酸。

顺式/外消旋物

C₂₀H₂₇NO₅S(393.50)，MS(ESI)：394(M+H⁺)。

实施例19：

类似于实施例10，2-(顺式-3-羟基环己基甲氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯和-甲基-2-(3-三氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基碘产生2-甲基-2-[(1R，3S)-顺式-3-[5-甲基-2-(3-三氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基甲氧基]丙酸。

C₂₃H₂₈F₃NO₆(471.47)，MS(ESI)：472(M+H⁺)。

实施例20：

类似于实施例10，2-(顺式-3-羟基环己基甲氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯和5-甲基-2-(4-异丙基苯基)噁唑-4-基甲基碘产生2-甲基-2-[(1R，3S)-顺式-3-(5-甲基-2-(4-异丙基苯基)噁唑-4-基甲氧基)环己基甲氧基]丙酸。

顺式/外消旋物

C₂₅H₃₅NO₅(429.56)，MS(ESI)：430(M+H⁺)。

实施例21：

类似于实施例10，2-(顺式-3-羟基环己基甲氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯和5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲基碘产生2-甲基-2-[(1R，3S)-顺式-3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲氧基]丙酸。

顺式/外消旋物

C₂₅H₃₁NO₅(401.50)，MS(ESI)：402(M+H⁺)。

实施例22：

顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基硫基(sulfanyl)]乙酸：

5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-醛：

在装有搅拌器马达、内部温度计、带均压器的滴液漏斗和带氩气入口(带有龙头的抽吸器)的回流冷凝器的干燥的四颈烧瓶中，使9.3克LiAlH₄被600毫升二乙醚覆盖。将该悬浮液冷却至0℃。将30克5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-羧酸乙酯溶于100毫升二乙醚，并逐滴加入到悬浮液中。在室温下搅拌1小时后，反应结束(TLC(庚烷/乙酸乙酯1∶1)：R_{f，原材料}＝0.66，R_f，产物＝0.18)。依次加入80克MgSO₄、300毫升甲基叔丁醚和30毫升乙酸乙酯，并在室温下搅拌该悬浮液。然后将混合物冷却至0℃，逐滴加入90毫升10N KOH，并将混合物再搅拌60分钟。过滤出固体，将残余物用乙酸乙酯洗涤三次，并将滤液浓缩，产生24克黄色固体状的5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-甲醇。C₁₂H₁₃NO₂(203.24)，LCMS(ESI)：204.1(MH⁺)。

在-78℃，将在30毫升二氯甲烷中的22.2毫升DMSO逐滴加入到12毫升草酰氯在150毫升二氯甲烷中的溶液中，使得温度不超过-70℃。然后在此温度将溶液搅拌30分钟。然后逐滴加入在120毫升二氯甲烷/氯仿(2/1)中的24克5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-甲醇，温度不超过-70℃。将溶液在该温度搅拌30分钟。然后逐滴加入80毫升NEt₃，使得温度不超过-70℃。添加完成后，移去冷却浴并将溶液在搅拌的同时升温至0℃。在此温度，加入100毫升水并在室温下剧烈搅拌混合物。分离出水相并用氯仿萃取。将合并的有机相用饱和NH₄Cl溶液洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩，产生23.8克黄色固体5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-醛。C₁₂H₁₁NO₂(201.23)，LCMS(ESI)：202.1(MH⁺)。

[顺式-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环己基]羧酸甲酯：

顺式/外消旋物顺式/外消旋物

将47克6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮溶于500毫升MeOH，并加入40.5克NaOMe。在室温下搅拌2.5小时后，加入135毫升乙酸并蒸馏掉大部分甲醇。将残余物吸收到乙酸乙酯/水中，并分离各相。用乙酸乙酯萃取水相，并将合并的有机相经MgSO₄干燥并浓缩，残余物是定量产出的甲酯。

将10.7克残余物溶于100毫升二甲基甲酰胺，并加入11.2克叔丁基二甲基甲硅烷基氯。在0℃，加入11.5克咪唑，并将溶液在室温下搅拌过夜。加入200毫升饱和NaCl溶液，并将该溶液用甲基叔丁醚萃取三次。将合并的有机相用NaCl溶液洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。产生16.4克无色油状[顺式-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环己基]羧酸甲酯。C₁₄H₂₈O₃Si(272.46)，MS(ESI)：273.13(MH⁺)。

顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羧酸甲酯：

在室温下，向4.0毫升HSiEt₃和1.50克BiBr₃在20毫升乙腈中的混合物中，逐滴加入1.35克[顺式-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环己基]羧酸甲酯。然后加入在5毫升乙腈中的1.51克5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-醛，并将混合物在室温下搅拌4小时。将悬浮液过滤并浓缩。在硅胶上对残余物进行色谱分离(二氯甲烷/甲醇100/1)，产生1.20克浅黄色油状的顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羧酸甲酯。C₂₀H₂₅NO₄(343.43)，LCMS(ESI)：344.1(MH⁺)。

顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]甲醇：

顺式/外消旋物顺式/外消旋物

在0℃，将在5毫升四氢呋喃中的1.70克顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷羧酸甲酯逐滴加入到380毫克LiAlH₄在50毫升二乙醚中的悬浮液中，并将混合物在室温下搅拌2小时。依次加入3克MgSO₄、30毫升甲基叔丁醚和3毫升乙酸乙酯，并在室温下搅拌悬浮液。然后将混合物冷却至0℃，逐滴加入1毫升10N KOH并将混合物再搅拌60分钟。过滤出固体，用乙酸乙酯将残余物洗涤三次，并将滤液浓缩，产生1.55克黄色油状的顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]甲醇。C₁₉H₂₅NO₃(315.42)，MS(EI)：315.4(M⁺)。

4-(顺式-3-碘甲基环己氧基甲基)-5-甲基-2-对甲苯基噁唑：

1.55克顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]甲醇在20毫升甲苯中，向其中加入1.56克PPh₃、0.87克咪唑和1.64克碘，并将混合物在室温下搅拌2小时。然后加入10毫升二氯甲烷，并将混合物再搅拌60分钟。将溶液用50毫升水和50毫升甲基叔丁醚稀释，分离各相，并将有机相经MgSO₄干燥并浓缩。使用二氯甲烷经硅胶过滤残余物，产生1.12克黄色固体4-(顺式-3-碘甲基环己氧基甲基)-5-甲基-2-对甲苯基噁唑。C₁₉H₂₄INO₂(425.31)，LCMS(ESI)：426.0(MH⁺)。

顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基硫基]乙酸乙酯：

68毫克巯基乙酸乙酯在1.5毫升二甲基甲酰胺中，向其中加入50毫克KO^tBu，并将混合物在室温下搅拌1小时。然后加入120毫克4-(顺式-3-碘甲基环己氧基甲基)-5-甲基-2-对甲苯基噁唑，并在室温下搅拌溶液。1小时后，加入20毫升甲基叔丁醚、15毫升饱和NaCl溶液和15毫升水，并分离各相。用甲基叔丁醚萃取水相，并将合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩，产生117毫克顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基硫基]乙酸乙酯。C₂₃H₃₁NO₄S(417.57)，LCMS(ESI)：418.1(MH⁺)。

顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基硫基]乙酸：

将117毫克顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基硫基]乙酸乙酯溶于3毫升甲醇，加入1毫升2N KOH，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后加入2毫升2N HCl、10毫升饱和NaCl溶液、5毫升水和20毫升二氯甲烷，并分离各相。将有机相经MgSO₄干燥并浓缩，产生100毫克顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基硫基]乙酸。C₂₁H₂₇NO₄S(389.52)，LCMS(ESI)：390.1(MH⁺)。

实施例23：

类似于实施例22，4-(顺式-3-碘甲基环己氧基甲基)-5-甲基-2-对甲苯基噁唑和2-巯基丙酸乙酯产生作为非对映体混合物的2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基硫基]丙酸。C₂₂H₂₉NO₄S(403.54)，LCMS(ESI)：404.1(MH⁺)。

实施例24：

类似于实施例22，4-(顺式-3-碘甲基环己氧基甲基)-5-甲基-2-对甲苯基噁唑和2-巯基丁酸甲酯产生作为非对映体混合物的2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基硫基]丁酸。C₂₃H₃₁NO₄S(417.57)，LCMS(ESI)：418.1(MH⁺)。

实施例25：

类似于实施例22，4-(顺式-3-碘甲基环己氧基甲基)-5-甲基-2-对甲苯基噁唑和2-巯基庚酸乙酯产生作为非对映体混合物的2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基硫基]庚酸。C₂₆H₃₇NO₄S(459.65)，MS(ESI)：460.41(MH⁺)。

实施例26：

类似于实施例22，4-(顺式-3-碘甲基环己氧基甲基)-5-甲基-2-对甲苯基噁唑和2-巯基-3-甲基丁酸乙酯产生作为非对映体混合物的2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基硫基]-3-甲基丁酸。C₂₄H₃₃NO₄S(431.60)，LCMS(ESI)：432.2(MH⁺)。

实施例27：

类似于实施例22，4-(顺式-3-碘甲基环己氧基甲基)-5-甲基-2-对甲苯基噁唑和2-巯基-2-甲基丙酸乙酯产生作为2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基硫基]-2-甲基丙酸。C₂₃H₃₁NO₄S(417.57)，LCMS(ESI)：418.1(MH⁺)。

实施例28：

类似于实施例22，4-(顺式-3-碘甲基环己氧基甲基)-5-甲基-2-对甲苯基噁唑和2-巯基-2-苯基乙酸乙酯产生作为非对映体混合物的2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基硫基]-2-苯基乙酸。C₂₇H₃₁NO₄S(465.62)，MS(ESI)：466.39(MH⁺)。

实施例29：

类似于实施例22，4-(顺式-3-碘甲基环己氧基甲基)-5-甲基-2-对甲苯基噁唑和2-巯基-2-环己基乙酸乙酯产生作为非对映体混合物的2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基硫基]-2-环己基乙酸。

C₂₇H₃₇NO₄S(471.66)，LCMS(ESI)：472.2(MH⁺)。

实施例30：

类似于实施例22，4-(顺式-3-碘甲基环己氧基甲基)-5-甲基-2-对甲苯基噁唑和2-巯基戊酸乙酯产生作为非对映体混合物的2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基硫基]戊酸。C₂₄H₃₃NO₄S(431.60)，MS(ESI)：432.39(MH⁺)。

实施例31：

类似于实施例22，4-(顺式-3-碘甲基环己氧基甲基)-5-甲基-2-对甲苯基噁唑和1-巯基环丁烷羧酸乙酯产生1-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基硫基]环丁烷羧酸。C₂₄H₃₁NO₄S(429.58)，MS(ESI)：430.35(MH⁺)。

2-巯基丁酸甲酯的结构单元的合成

2-巯基丁酸甲酯

外消旋体外消旋体外消旋体

1.81克2-溴丁酸甲酯在5毫升二甲基甲酰胺中，向其中加入1.43克KSAc，将混合物在室温下搅拌12小时。然后加入25毫升甲基叔丁醚、10毫升水和15毫升饱和NaCl溶液，并分离各相。用甲基叔丁醚萃取水相并将合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩，产生黄色油状的2-乙酰基硫基丁酸甲酯。将其吸收到10毫升甲醇中，加入11毫升在甲醇中的1M NaSMe溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。减压将溶剂完全蒸发掉，将残余物吸收到15毫升甲基叔丁醚和20毫升水中，分离各相，并将有机相用饱和NaCl溶液洗涤并经MgSO₄干燥。减压浓缩溶液，产生1.30克黄色油状的2-巯基丁酸甲酯。

与2-巯基丁酸甲酯的结构单元合成类似地，2-溴庚酸乙酯产生2-巯基庚酸乙酯。

外消旋物

与2-巯基丁酸甲酯的结构单元合成类似地，2-溴-3-甲基丁酸乙酯产生2-巯基-3-甲基丁酸乙酯。

外消旋物

与2-巯基丁酸甲酯的结构单元合成类似地，2-溴-2-甲基丙酸乙酯产生2-巯基-2-甲基丙酸乙酯。

与2-巯基丁酸甲酯的结构单元合成类似地，2-溴-2-苯基乙酸乙酯产生2-巯基-2-苯基乙酸乙酯。

外消旋物

与2-巯基丁酸甲酯的结构单元合成类似地，2-溴-2-环己基乙酸甲酯产生2-巯基-2-环己基乙酸甲酯。

外消旋物

与2-巯基丁酸甲酯的结构单元合成类似地，2-溴戊酸乙酯产生2-巯基戊酸乙酯。

外消旋物

与2-巯基丁酸甲酯的结构单元合成类似地，1-溴环丁烷羧酸乙酯产生1-巯基环丁烷羧酸乙酯。

实施例32：

顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基亚硫酰基]乙酸：

将65毫克顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基硫基]乙酸溶于1.5毫升三氟乙酸，在0℃加入6.3微升35％H₂O₂，并将混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和NH₄Cl溶液和甲基叔丁醚，分离各相，并用甲基叔丁醚萃取水相，并将合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。通过HPLC提纯残余物，产生6.6毫克无色固体。C₂₁H₂₇NO₅S(405.52)，LCMS(ESI)：406.1(MH⁺)。

实施例33：

类似于实施例32，2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基硫基]庚酸产生作为非对映体混合物的2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基亚硫酰基]庚酸。C₂₆H₃₇NO₅S(475.65)，LCMS(ESI)：476.18(MH⁺)。

顺式/非对映体混合物

实施例34：

类似于实施例32，2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基硫基]-2-甲基丙酸产生2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基亚硫酰基]-2-甲基丙酸。C₂₃H₃₁NO₅S(433.57)，LCMS(ESI)：434.1(MH⁺)。

实施例35：

类似于实施例32，2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基硫基]-3-甲基丁酸产生作为非对映体混合物的2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基亚硫酰基]-3-甲基丁酸。C₂₄H₃₃NO₅S(447.60)，MS(ESI)：448.43(MH⁺)。

实施例36：

类似于实施例32，2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基硫基]戊酸产生作为非对映体混合物的2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基亚硫酰基]戊酸。C₂₄H₃₃NO₅S(447.60)，MS(ESI)：448.14(MH⁺)。

实施例37：

顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基磺酰基]乙酸：

将65毫克顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基硫基]乙酸溶于1.5毫升三氟乙酸，在0℃加入21.5微升35％H₂O₂，并将混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和NH₄Cl溶液和甲基叔丁醚，分离各相，用甲基叔丁醚萃取水相，并将合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。通过HPLC提纯残余物，产生6.6毫克无色固体。C₂₁H₂₇NO₆S(421.52)，LCMS(ESI)：422.1(MH⁺)。

实施例38：

类似于实施例37，2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基硫基]庚酸产生作为非对映体混合物的2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基磺酰基]庚酸。C₂₆H₃₇NO₆S(491.65)，MS(ESI)：492.42(MH⁺)。

实施例39：

类似于实施例37，2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基硫基]-2-甲基丁酸产生2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基磺酰基]-2-甲基丁酸。C₂₃H₃₁NO₆S(449.57)，LCMS(ESI)：450.1(MH⁺)。

实施例40：

类似于实施例37，2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基硫基]-3-甲基丁酸产生作为非对映体混合物的2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基磺酰基]-3-甲基丁酸。C₂₄H₃₃NO₆S(463.60)，LCMS(ESI)：464.1(MH⁺)。

实施例41：

类似于实施例37，2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基硫基]戊酸产生作为非对映体混合物的2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基磺酰基]戊酸。C₂₄H₃₃NO₆S(463.60)，MS(ESI)：464.14(MH⁺)。

实施例42：

(S)-3-甲基-2-{[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基]氨基}丁酸

顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷醛

在-78℃，将在1毫升二氯甲烷中的0.89毫升DMSO逐滴加入到在15毫升二氯甲烷中的0.48毫升草酰氯中，使得温度不超过-70℃。添加完成后，将溶液在该温度搅拌30分钟。然后逐滴加入在2毫升二氯甲烷中的1.5克顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]甲醇，使得温度保持在-78℃以下。将溶液在该温度搅拌30分钟。然后逐滴加入3.2毫升NEt₃，移去冷却浴，并将溶液升温至0℃。在此温度下，加入10毫升水，并在室温下剧烈搅拌混合物。去除水相并用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用饱和NH₄Cl溶液洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩，产生1.50克顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷醛。C₁₉H₂₃NO₃(313.40)，LCMS(ESI)：314.1(MH⁺)。

(S)-3-甲基-2-{[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基]氨基}丁酸叔丁酯

将511毫克顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷醛、0.9毫升HOAc和310毫克(S)-缬氨酸叔丁酯溶于5毫升纯二氯甲烷。然后加入500毫克分子筛4，并将悬浮液冷却至0℃。加入414毫克三乙酸基硼氢化钠，每次加入少许。将该悬浮液在0℃搅拌2小时，然后加入3毫升饱和NH₄Cl溶液，并将悬浮液再搅拌10分钟。在各种情况下加入10毫升水和二氯甲烷，分离各相，用二氯甲烷萃取水相，并将合并的有机相经MgSO₄干燥并浓缩，产生760毫克(S)-3-甲基-2-{[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基]氨基}丁酸叔丁酯。C₂₈H₄₂N₂O₄(470.66)，MS(ESI)：471.50(MH⁺)。

将40毫克(S)-3-甲基-2-{[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基]氨基}丁酸叔丁酯溶于1毫升甲酸，并加入0.5毫升三氟乙酸。将溶液在室温下搅拌18，然后完全浓缩。通过HPLC提纯残余物，产生28.2毫克无色固体(S)-3-甲基-2-{[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基]氨基}丁酸三氟乙酸盐。C₂₄H₃₄N₂O₂C₂HF₃O₂(414.55)；MS(ES-)：413.28(M⁺-H)。

实施例43：

(S)-2-{乙酰基-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基]氨基}-3-甲基丁酸

40毫克(S)-3-甲基-2-{[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基]氨基}丁酸叔丁酯在0.5毫升二氯甲烷中，向其中加入12微升乙酰氯和22微升吡啶，并将混合物在室温下搅拌18小时。然后用水和二氯甲烷稀释溶液，去除水相并用二氯甲烷萃取，将合并的有机相经MgSO₄干燥并浓缩。将残余物吸收到0.5毫升三氟乙酸中，并在室温下静置过夜。将溶剂完全蒸馏掉，并通过HPLC提纯残余物，产生17毫克(S)-2-{乙酰基-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基]氨基}-3-甲基丁酸。C₂₆H₃₆N₂O₅(456.59)；LCMS(ESI)：457.36(MH⁺)。

实施例44：

类似于实施例43，(S)-3-甲基-2-{[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基]氨基}丁酸叔丁酯和苯甲酰氯产生(S)-2-{苯甲酰基-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基]氨基}-3-甲基丁酸。C₃₁H₃₈N₂O₅(518.29)；LCMS(ESI)：519.54(MH⁺)。

实施例45：

类似于实施例43，(S)-3-甲基-2-{[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基]氨基}丁酸叔丁酯和甲基磺酰氯产生(S)-2-{甲基磺酰基-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基]氨基}-3-甲基丁酸。C₂₅H₃₆N₂O₆S(492.23)；LCMS(ESI)：493.26(MH⁺)。

实施例46：

类似于实施例43，(S)-3-甲基-2-{[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基]氨基}丁酸叔丁酯和甲基磺酰氯在三乙胺中产生(S)-2-{甲基磺酰基甲基磺酰基-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基]氨基}-3-甲基丁酸。C₂₆H₃₈N₂O₈S₂(570.21)；LCMS(ES-)：569.23(M⁺-H)。

实施例47：

类似于实施例43，(S)-3-甲基-2-{[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基]氨基}丁酸叔丁酯和对甲苯磺酰氯产生(S)-2-{对甲苯磺酰基-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基]氨基}-3-甲基丁酸。C₃₁H₄₀N₂O₆S(568.26)；LCMS(ESI)：569.35(MH⁺)。

实施例48：

类似于实施例43，(S)-3-甲基-2-{[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基]氨基}丁酸叔丁酯和氯甲酸甲酯产生(S)-2-{甲氧基羰基-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基]氨基}-3-甲基丁酸。C₂₆H₃₆N₂O₆(472.26)；LCMS(ESI)：473.37(MH⁺)。

实施例49：

类似于实施例42，顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己烷醛和氨基乙酸异丙酯盐酸盐产生2-{[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基]氨基}丁酸三氟乙酸盐。C₂₁H₂₈N₂O₄(486.49)；MS(ESI)：487(MH⁺)。

实施例50：

(S)-2-{甲基-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基]氨基}-3-甲基丁酸三氟乙酸盐

40毫克(S)-3-甲基-2-{[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基]氨基}丁酸叔丁酯(参见实施例42)在0.5毫升DMF中，向其中加入60毫克甲基碘和12毫克碳酸钾，将混合物在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入1毫升TFA，并将混合物再搅拌1小时。通过预备的HPLC提纯溶液，产生6.4毫克(S)-2-{甲基-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基]氨基}-3-甲基丁酸三氟乙酸盐。C₂₅H₃₆N₂O₄(542.60)；MS(ESI)：543(MH⁺)。

实施例51：

类似与实施例50，(S)-3-甲基-2-{[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基]氨基}丁酸叔丁酯和苄基溴产生(S)-2-{苄基-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基]氨基}-3-甲基丁酸三氟乙酸盐。C₃₁H₄₀N₂O₄(618.70)；MS(ESI)：619(MH⁺)。

实施例52：

2-{苄基-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基]氨基}乙酸

将120毫克2-{[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基]氨基}乙酸异丙酯溶于1.5毫升二氯甲烷，并依次加入62毫克苯甲醛、一刮勺尖的MgSO₄和68毫克三乙酸基硼氢化钠。将悬浮液在室温下搅拌过夜，然后加入水。分离出有机相，用Na₂CO₃溶液洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。将残余物溶于0.7毫升甲醇，并加入0.23毫升水、20毫克LiOH，并将混合物在室温下搅拌过夜。将溶液浓缩并通过预备的HPLC提纯残余物，产生15毫克2-{苄基-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基]氨基}乙酸。C₂₈H₃₄N₂O₄(462.59)；MS(ESI)：463(MH⁺)。

实施例53：

类似于实施例52，毫克2-{[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基]氨基}乙酸异丙酯和噻吩-2-醛产生2-{2-噻吩基甲基-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基]氨基}乙酸三氟乙酸盐。C₂₆H₃₂N₂O₄(468.62)；MS(ESI)：469(MH⁺)。

实施例54：

类似于实施例52，毫克2-{[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基]氨基}乙酸异丙酯和环己烷醛产生2-{环己基甲基-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基甲基]氨基}乙酸三氟乙酸盐。C₂₈H₄₀N₂O₄(468.64)；MS(ESI)：469(MH⁺)。

实施例55：

2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基甲基)环己基甲氧基]-2-甲基丙酸：

(顺式-3-甲氧基甲氧基甲基环己基甲基)甲醇：

顺式/外消旋物顺式/外消旋物

将1.70克顺式-3-羟基甲基环己烷羧酸甲酯溶于20毫升二氯甲烷，加入1.60克甲氧基甲基氯和2.60克二异丙基胺，并将混合物在室温下搅拌15小时。向溶液中加入50毫升饱和NH₄Cl溶液和50毫升水，并分离出有机相。用二氯甲烷萃取水相，并将合并的有机相经硫酸镁干燥并浓缩。产生2.0克黄色油状的顺式-3-甲氧基甲氧基甲基环己烷羧酸甲酯。将其溶于50毫升二乙醚，加入350毫克LiAlH₄，并在室温下搅拌混合物。2小时后，在0℃，加入5毫升乙酸乙酯、40毫升甲基叔丁醚和3克MgSO₄。然后逐滴加入15毫升10N KOH。将悬浮液搅拌3小时并经C盐过滤，并将滤液浓缩，产生1.65克无色油状的(顺式-3-甲氧基甲氧基甲基环己基)甲醇。C₁₀H₂₀O₃(188.27)；MS(ESI)：189.2(MH⁺)。

[顺式-3-(甲氧基甲氧基甲基)环己基甲氧基]乙酸叔丁酯：

顺式/外消旋物顺式/外消旋物

将1.65克(顺式-3-甲氧基甲氧基甲基环己基)甲醇和5.1克溴乙酸叔丁酯溶于20毫升甲苯，加入1.50克硫酸氢四丁铵。将悬浮液冷却至10℃。向悬浮液中加入20毫升50％NaOH。将混合物在10℃搅拌6小时，然后去除水相并用甲基叔丁醚萃取。将合并的有机相经MgSO₄干燥并浓缩。在硅胶上的快速柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯10/1→2/1)产生2.23克无色油状的[顺式-3-(甲氧基甲氧基甲基)环己基甲氧基]乙酸叔丁酯。C₁₆H₃₀O₅(302.41)；MS(ESI)：320.30(M+NH₄ ⁺)。

[顺式-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)环己基甲氧基]乙酸叔丁酯：

顺式/外消旋物顺式/外消旋物

将1.9克[顺式-3-(甲氧基甲氧基甲基)环己基甲氧基]乙酸叔丁酯溶于10毫升四氢呋喃，加入5毫升浓HCl，并将混合物在室温下搅拌2小时。然后加入10毫升饱和NaCl溶液、10毫升水和30毫升甲基叔丁醚，分离各相并用甲基叔丁醚萃取水相。将合并的有机相经MgSO₄干燥并浓缩。在硅胶上快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯3/1)产生600毫克无色油状的(顺式-3-羟甲基环己基甲氧基)乙酸叔丁酯(TLC(庚烷/乙酸乙酯2/1)：R_{f，原材料}＝0.68，R_f，产物＝0.18)。将260毫克该物质溶于5毫升二甲基甲酰胺，并加入170毫克叔丁基二甲基甲硅烷基氯。然后将溶液冷却至0℃，并加入160毫克咪唑。将溶液在室温下搅拌15小时，然后加入20毫升饱和NaCl溶液、10毫升水和30毫升甲基叔丁醚。分离各相并用饱和NaCl溶液洗涤有机相，经MgSO₄干燥并浓缩。产生350毫克无色油状的[顺式-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)环己基甲氧基]乙酸叔丁酯。C₂₀H₄₀O₄Si(372.36)；LCMS(ESI)：390.3(M+NH₄ ⁺)。

[顺式-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)环己基甲氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯：

顺式/外消旋物顺式/外消旋物

将250毫克[顺式-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)环己基甲氧基]乙酸叔丁酯溶于10毫升纯四氢呋喃并冷却至-78℃(干冰/丙酮浴)。然后逐滴加入1.70毫升二异丙基氨基化锂在四氢呋喃/己烷中的2M溶液。首先将该溶液在-78℃搅拌20分钟，然后升温至0℃(冰浴)，并加入950毫克甲基碘。将该溶液在0℃搅拌1小时。加入1毫升饱和NH₄Cl溶液和10毫升水，并分离各相。用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相经MgSO₄干燥并浓缩。将粗制产物溶于10毫升纯四氢呋喃并冷却至-78℃(干冰/丙酮浴)。然后逐滴加入1.70毫升二异丙基氨基化锂在四氢呋喃/己烷中的2M溶液。首先将该溶液在-78℃搅拌20分钟，然后升温至0℃(冰浴)，并加入950毫克甲基碘。将该溶液在0℃搅拌1小时。加入1毫升饱和NH₄Cl溶液和10毫升水，并分离各相。用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相经MgSO₄干燥并浓缩。产生220毫克浅黄色油状的2-[顺式-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)环己基甲氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯。TLC(庚烷/乙酸乙酯2/1)：R_{f，原材料}＝0.66，R_f，产物＝0.80。

顺式/外消旋物顺式/外消旋物顺式/外消旋物

将50毫克2-[顺式-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)环己基甲氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯加入到20毫克BiBr₃和30毫克HSiEt₃在0.5毫升乙腈中的混合物中。逐滴加入在0.2毫升乙腈中的38毫克5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-醛，并将混合物在室温下搅拌过夜。将所得黑色固体过滤，浓缩滤液并吸收到1毫升三氟乙酸中。将溶液在室温下搅拌过夜。减压蒸馏掉溶剂，通过HPLC提纯残余物。产生3.4毫克无色油状的2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基甲基)环己基甲氧基]-2-甲基丙酸。C₂₄H₃₃NO₅(415.24)；MS(ES-)：414.25(M-H⁺)。

实施例56：

类似于实施例55，[顺式-3-(甲氧基甲氧基甲基)环己基甲氧基]乙酸叔丁酯、甲基碘、乙基碘和5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-醛产生2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基甲基)环己基甲氧基]-3-甲基丁酸。C₂₅H₃₅NO₅(429.25)；MS(ES-)：428.22(M-H⁺)。

顺式/非对映体混合物

实施例57：

2-[顺式-3-羟甲基环己基甲氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯

顺式/外消旋物顺式/外消旋物

将4.5克2-[顺式-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)环己基甲氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯(合成类似于实施例55中的2-[顺式-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)环己基甲氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯)溶于85毫升THF，加入2.24克TBAF三水合物，并将混合物在60℃搅拌90分钟。加入水和MTBE，分离各相并将有机相经MgSO₄干燥并浓缩。在硅胶上对残余物进行色谱分离(庚烷/乙酸乙酯1∶1)，产生1.45克2-[顺式-3-羟甲基环己基甲氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯。C₁₆H₃₀O₄(286.42)；MS(ESI)：287(MH⁺)。

2-[顺式-3-(5-甲基-2-(4-联苯基)噁唑-4-基甲氧基甲基)环己基甲氧基]-2-甲基丙酸

顺式/外消旋物顺式/外消旋物

将50毫克2-[顺式-3-羟甲基环己基甲氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯和200毫克5-甲基-2-(4-联苯基)噁唑-4-基-甲氧基甲基碘溶于2毫升氯苯，并加入59毫克叔丁醇钾。将悬浮液在室温下搅拌24小时，然后加入2.5毫升TFA，并将该溶液在室温下再搅拌24小时。减压蒸馏出溶剂，并通过预备的HPLC提纯残余物，产生20毫克2-[顺式-3-(5-甲基-2-(4-联苯基)噁唑-4-基甲氧基甲基)环己基甲氧基]-2-甲基丙酸。C₂₉H₃₅NO₅(477.61)；MS(ESI)：478(MH⁺)。

实施例58：

类似于实施例57，2-[顺式-3-羟甲基环己基甲氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯和5-甲基-2-苯基噁唑-4-基甲氧基甲基氯产生2-[顺式-3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基甲氧基甲基)环己基甲氧基]-2-甲基丙酸。C₂₃H₃₁NO₅(401.51)；MS(ESI)：402(MH⁺)。

顺式/外消旋物

实施例59：

类似于实施例57，2-[顺式-3-羟甲基环己基甲氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯和5-甲基-2-萘基噁唑-4-基甲氧基甲基氯产生2-[顺式-3-(5-甲基-2-萘基噁唑-4-基甲氧基甲基)环己基甲氧基]-2-甲基丙酸。C₂₇H₃₃NO₅(451.57)；MS(ESI)：458(MH⁺)。

顺式/外消旋物

实施例60：

类似于实施例57，2-[顺式-3-羟甲基环己基甲氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯和5-乙基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基甲基氯产生2-[顺式-3-(5-乙基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基甲基)环己基甲氧基]-2-甲基丙酸。C₂₅H₃₅NO₅(445.56)；MS(ESI)：446(MH⁺)。

顺式/外消旋体

实施例61：

类似于实施例57，2-[顺式-3-羟甲基环己基甲氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯和5-甲基-2-(4-异丙基苯基)噁唑-4-基甲氧基甲基氯产生2-[顺式-3-(5-乙基-2-(4-异丙基苯基)噁唑-4-基甲氧基甲基)环己基甲氧基]-2-甲基丙酸。C₂₆H₃₇NO₅(443.59)；MS(ESI)：444(MH⁺)。

顺式/外消旋物

实施例62：

类似于实施例57，2-[顺式-3-羟甲基环己基甲氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯和5-环己基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基甲基氯产生2-[顺式-3-(5-乙基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基甲基)环己基甲氧基]-2-甲基丙酸。C₂₉H₄₁NO₅(483.65)；MS(ESI)：484(MH⁺)。

顺式/外消旋物

实施例63：

类似于实施例57，2-[顺式-3-羟甲基环己基甲氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯和5-乙基-2-对异丙基噁唑-4-基甲氧基甲基氯产生2-[顺式-3-(5-乙基-2-对异丙基噁唑-4-基甲氧基甲基)环己基甲氧基]-2-甲基丙酸。C₂₇H₃₉NO₅(457.62)；MS(ESI)：458(MH⁺)。

实施例64：

类似于实施例57，2-[顺式-3-羟甲基环己基甲氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯和5-乙基-2-(2-萘基)噁唑-4-基甲氧基甲基氯产生2-[顺式-3-(5-乙基-2-(2-萘基)噁唑-4-基甲氧基甲基)环己基甲氧基]-2-甲基丙酸。C₂₈H₃₅NO₅(465.59)；MS(ESI)：466(MH⁺)。

实施例65：

类似于实施例57，2-[顺式-3-羟甲基环己基甲氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯和5-乙基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基甲基氯产生2-[顺式-3-(5-乙基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基甲基)环己基甲氧基]-2-甲基丙酸。C₂₅H₃₅NO₅(429.56)；MS(ESI)：430(MH⁺)。

实施例66：

类似于实施例57，2-[顺式-3-羟甲基环己基甲氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯和5-乙基-2-(3-三氟甲基)噁唑-4-基甲氧基甲基氯产生2-[顺式-3-(5-乙基-2-(3-三氟甲基)噁唑-4-基甲氧基甲基)环己基甲氧基]-2-甲基丙酸。C₂₆H₃₄F₃NO₅(497.56)；MS(ESI)：498(MH⁺)。

实施例67

4-{顺式-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基}-丁酸

顺式-3-烯丙基环己醇

外消旋物顺式/外消旋物

将87毫升氢化二异丁基铝锂在正己烷中的1摩尔溶液溶于100毫升二乙醚，并在0℃加入7毫升异丙醇。停止释放气体后，加入12.4克溶于50毫升二乙醚中的顺式-3-烯丙基环己酮。将混合物在室温下搅拌48小时。加入1M HCl使反应混合物骤冷，并用氯化钠使水相饱和并用乙酸乙酯萃取五次(每次200毫升)。将合并的有机相用2N NaOH洗涤并经MgSO₄干燥，然后减压去除溶剂。在硅胶上使用流动相正庚烷∶乙酸乙酯＝15∶1＝＞5∶1提纯残余物。产生6.8克油状的顺式-3-烯丙基环己醇。C₉H₁₆O(140.23)，MS(ESI)：141(M+H⁺)，R_f(正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)＝0.22。

4-(顺式-3-烯丙基环己氧基甲基)-2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑

将1.8克顺式-3-烯丙基环己醇溶于20毫升二甲基甲酰胺，并加入770毫克氢化钠(60％浓度悬浮液，在石蜡油中)。30分钟后，逐滴加入溶于20毫升二甲基甲酰胺中的4克4-碘甲基-5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑。将混合物在室温下搅拌1小时。然后向反应混合物中加入200毫升甲基叔丁醚，并将混合物用水洗涤三次。有机相经MgSO₄干燥，然后减压去除溶剂。在硅胶上使用流动相正庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1提纯残余物。产生750毫克油状的4-(顺式-3-烯丙基环己氧基甲基)-2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑。C₂₁H₂₇NO₃(341.45)，MS(ESI)：342(M+H⁺)，R_f(正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)＝0.26。

{顺式-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基}-乙醛

顺式/外消旋物顺式/外消旋物

将750毫克4-(顺式-3-烯丙基环己氧基甲基)-2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑溶于20毫升二乙醚，并加入溶于20毫升水的1.4克高碘酸钠。在0℃，加入1毫升四氧化锇溶液(2.5wt％在叔丁醇中)，并将混合物在室温下剧烈搅拌。8小时后，加入100毫升甲基叔丁醚，并将混合物用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤。有机相经MgSO₄干燥，然后减压去除溶剂。产生740毫克黄色-棕色油状的{顺式-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基}-乙醛。C₂₀H₂₅NO₄(343.43)，MS(ESI)：344(M+H⁺)，R_f(正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)＝0.10。

4-{顺式-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基}丁-2-烯酸乙酯

顺式/外消旋物顺式/外消旋物

将280毫克{顺式-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基}-乙醛溶于10毫升二氯甲烷，并加入370毫克(三苯基正膦亚基)乙酸乙酯。将混合物在室温下搅拌3小时。混合物用饱和氯化钠洗涤并经MgSO₄干燥，然后减压去除溶剂。在硅胶上使用流动相正庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1提纯残余物。产生190毫克油状的4-{顺式-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基}-2-丁烯酸乙酯。C₂₄H₃₁NO₅(413.52)，MS(ESI)：414(M+H⁺)，R_f(正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)＝0.30。

4-{顺式-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基}丁酸乙酯

将190毫克4-{顺式-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基}-2-丁烯酸乙酯溶于25毫升甲醇，并加入20毫克Pd(10％在活性炭上)。将混合物在室温下和氢气氛下搅拌7小时。经C盐滤除催化剂，并将滤液减压浓缩。产生110毫克油状的4-{顺式-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基}丁酸乙酯。C₂₄H₃₃NO₅(415.53)，MS(ESI)：416(M+H⁺)。

4-{顺式-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基}丁酸

将110毫克4-{顺式-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基}丁酸乙酯溶于四氢呋喃和水以2∶1的比率形成的5毫升混合物中，并加入20毫克氢氧化锂。将混合物在室温下搅拌12小时。加入1N HCl将混合物酸化并用乙酸乙酯萃取。经MgSO₄干燥有机相，然后减压去除溶剂。通过RP-HPLC提纯残余物。冷冻干燥，产生24毫克作为冷冻干产物的4-{顺式-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基}丁酸。C₂₂H₂₉NO₅(387.48)，MS(ESI)：388(M+H⁺)。

实施例68：

类似于实施例67，{顺式-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙醛和2-(三苯基正膦亚基)丙酸乙酯产生4-{顺式-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基}-2-甲基丁酸。

顺式/非对映体混合物

C₂₃H₃₁NO₅(401.51)，MS(ESI)：402(M+H⁺)。

实施例69

2-乙基-4-{顺式-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基}丁酸

2-乙基-4-{顺式-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基}-2-丁烯酸乙酯

将0.4毫升膦酰基丁酸三乙酯溶于5毫升四氢呋喃，并在-20℃加入0.5毫升在正己烷中的2.5M正丁基锂溶液。将混合物在-20℃搅拌1小时，然后加入386毫克溶于4毫升四氢呋喃中的{顺式-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙醛。30分钟后，反应混合物缓慢升温至室温，加入0.5毫升水，用乙酸乙酯稀释残余物，并经MgSO₄干燥，然后减压去除溶剂。产生750毫克油状的2-乙基-4-{顺式-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基}-2-丁烯酸乙酯。C₂₆H₃₅NO₅(441.57)，MS(ESI)：442(M+H⁺)。

类似于实施例67，2-乙基-4-{顺式-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基}-2-丁烯酸乙酯产生2-乙基-4-{顺式-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基}丁酸。

顺式/非对映体混合物

C₂₄H₃₃NO₅(415.53)，MS(ESI)：416(M+H⁺)。

实施例70：

类似于实施例69，{顺式-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙醛和膦酰基戊酸三乙酯产生2-(2-{顺式-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)戊酸。

C₂₅H₃₅NO₅(429.56)，MS(ESI)：430(M+H⁺)。

实施例71：

2，2-二甲基-4-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]丁酸

(顺式-3-烯丙基环己氧基)-叔丁基二苯基甲硅烷

顺式/外消旋物顺式/外消旋物

将6.8克顺式-3-烯丙基环己醇与15毫升叔丁基二苯基甲硅烷基氯、5克咪唑和200毫克二甲基氨基吡啶一起溶于100毫升二甲基甲酰胺，并将混合物在室温下搅拌12小时。向反应混合物中加入400毫升甲基叔丁醚，并将混合物用水洗涤三次。将有机相经MgSO₄干燥，然后减压去除溶剂。产生20.5克油状的(顺式-3-烯丙基环己氧基)-叔丁基二苯基甲硅烷。C₂₅H₃₄OSi(378.64)，MS(ESI)：379(M+H⁺)，R_f(正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)＝0.93。

[顺式-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己基]乙醛

顺式/外消旋物顺式/外消旋物

将5.5克(顺式-3-烯丙基环己氧基)-叔丁基二苯基甲硅烷溶于100毫升二乙醚，加入9.4克溶于100毫升水的高碘酸钠。在0℃，加入15毫升四氧化锇溶液(2.5wt％在叔丁醇中)，并将混合物在室温下剧烈搅拌。5小时后，再加入5克高碘酸钠，并将混合物在室温下再搅拌3小时。然后加入300毫升甲基叔丁醚稀释反应混合物，并用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤。有机相经MgSO₄干燥，然后减压去除溶剂。产生6克黄色-棕色油状的[顺式-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己基]乙醛。C₂₄H₃₂OSi(380.61)，MS(ESI)：381(M+H⁺)，R_f(正庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1)＝0.44。

4-[顺式-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己基]-2-丁烯酸叔丁酯

顺式/外消旋物顺式/外消旋物

将3.4克[顺式-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己基]乙醛溶于100毫升二氯甲烷，并加入5克(三苯基正膦亚基)乙酸叔丁酯。在回流下，将混合物沸腾着加热1小时。用饱和氯化钠溶液洗涤混合物并经MgSO₄干燥，然后减压去除溶剂。在硅胶上使用流动相正庚烷∶乙酸乙酯＝20∶1提纯残余物。产生2.4克油状的4-[顺式-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己基]-2-丁烯酸叔丁酯。C₃₀H₄₂O₃Si(478.75)，MS(ESI)：479(M+H⁺)，R_f(正庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1)＝0.56。

4-[顺式-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己基]丁酸叔丁酯

顺式/外消旋物顺式/外消旋物

将2.4克4-[顺式-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己基]-2-丁烯酸叔丁酯溶于35毫升甲醇，并加入200毫克Pd(10％在活性炭上)。在室温下，将反应混合物在氢气氛下搅拌7小时。经C盐滤除催化剂，并将滤液减压浓缩。产生2.3克油状的4-[顺式-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己基]丁酸叔丁酯。C₃₀H₄₄O₃Si(480.75)，MS(ESI)：481(M+H⁺)。

4-[顺式-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己基]-2，2-二甲基丁酸叔丁酯

顺式/外消旋物顺式/外消旋物

将2克4-[顺式-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己基]丁酸叔丁酯溶于20毫升四氢呋喃，并在-78℃下加入3.1毫升二异丙基氨基化锂在四氢呋喃中的2M溶液。将反应混合物在-78℃搅拌2小时，然后升温至-30℃，加入1.6毫升甲基碘。经过12小时，混合物升温至室温。然后加入150毫升甲基叔丁醚稀释反应混合物，并用饱和NaCl溶液洗涤。经MgSO₄干燥有机相，然后减压去除溶剂。在硅胶上使用流动相正庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1提纯残余物。产生2.1克单甲基化的产物。将该产物溶于20毫升四氢呋喃，并在-78℃下加入6毫升二异丙基氨基化锂在四氢呋喃中的2M溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时，然后升温至0℃，在10分钟后，于0℃加入2.5毫升甲基碘。经过12小时，使混合物升温至室温。然后加入150毫升甲基叔丁醚稀释反应混合物，并用饱和NaCl溶液洗涤。经MgSO₄干燥有机相，然后减压去除溶剂。在硅胶上使用流动相正庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1提纯残余物。产生1.8克油状的4-[顺式-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己基]-2，2-二甲基丁酸叔丁酯。C₃₂H₄₈O₃Si(508.82)，R_f(正庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1)＝0.49。

4-(顺式-3-羟基环己基)-2，2-二甲基丁酸叔丁酯

顺式/外消旋物顺式/外消旋物

将2克4-[顺式-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己基]-2，2-二甲基丁酸叔丁酯溶于10毫升四氢呋喃，并加入8毫升氟化四丁铵在四氢呋喃中的1M溶液。将混合物在60℃搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，并在硅胶上使用流动相正庚烷∶乙酸乙酯＝20∶1＝＞1∶1提纯。产生730毫克油状的4-(顺式-3-羟基环己基)-2，2-二甲基丁酸叔丁酯。C₁₆H₃₀O₃(270.42)，R_f(正庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1)＝0.22。

2，2-二甲基-4-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]丁酸叔丁酯

将365毫克4-(顺式-3-羟基环己基)-2，2-二甲基丁酸叔丁酯与850毫克4-碘甲基-5-甲基-2-(4-甲基苯基)噁唑一起溶于5毫升二甲基甲酰胺，并加入110毫克氢化钠(60％浓度，在石蜡中)。在室温下搅拌1小时后，加入100毫升甲基叔丁醚，将反应混合物用水洗涤三次。经MgSO₄干燥有机相，然后减压去除溶剂。通过RP-HPLC提纯残余物。产生330毫克白色固体状的2，2-二甲基-4-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]丁酸叔丁酯。C₂₈H₄₁NO₄(455.64)，MS(ESI)：456(M+H⁺)。

顺式/外消旋物顺式/外消旋物

将300毫克2，2-二甲基-4-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]丁酸叔丁酯溶于20毫升二氯甲烷，并加入10毫升三氟乙酸。将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入200毫升甲苯，然后减压浓缩溶剂。通过RP-HPLC提纯残余物。产生180毫克油状的2，2-二甲基-4-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]丁酸。C₂₄H₃₃NO₄(399.53)，MS(ESI)：400(M+H⁺)。

实施例72：

类似于实施例71，4-(顺式-3-羟基环己基)-2，2-二甲基丁酸叔丁酯和4-碘甲基-5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑产生2，2-二甲基-4-{3-[5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环已基}丁酸。

顺式/外消旋物

C₂₄H₃₀F₃NO₄(453.50)，MS(ESI)：454(M+H⁺)。

实施例73：

3-甲基-2-{2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基}丁酸

2-(二乙氧基磷酰基)-3-甲基丁酸叔丁酯

将5.5毫升二乙基膦酰基乙酸叔丁酯溶于20毫升二甲基甲酰胺，在0℃加入820毫克氢化钠(60％浓度，在石蜡油中)，每次加入少许。在0℃将悬浮液搅拌15分钟，然后加入2.4毫升异丙基碘。将混合物在室温下搅拌12小时。然后加入250毫升乙酸乙酯，并将反应混合物用水洗涤三次(每次150毫升)。经MgSO₄干燥有机相，并减压浓缩。在硅胶上使用流动相正庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1提纯残余物。产生4.2克油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-甲基丁酸叔丁酯。C₁₃H₂₇O₅P(294.33)，MS(ESI)：239(M-C₄H₈+H⁺)，R_f(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)＝0.34。

4-[顺式-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己基]-2-异丙基-2-丁烯酸叔丁酯

将770毫克2-(二乙氧基磷酰基)-3-甲基丁酸叔丁酯溶于10毫升四氢呋喃，并在-20℃加入0.73毫升正丁基锂在正己烷中的2.7M溶液。在-20℃搅拌1小时后，逐滴加入溶于5毫升四氢呋喃的500毫克[顺式-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己基]乙醛。将反应混合物缓慢升温至室温。然后加入20毫升水，并将混合物用乙酸乙酯萃取三次(每次50毫升)。将合并的有机相经MgSO₄干燥，然后减压去除溶剂。在硅胶上使用流动相正庚烷∶乙酸乙酯＝30∶1提纯残余物。产生340毫克油状的4-[顺式-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己基]-2-异丙基-2-丁烯酸叔丁酯。C₃₃H₄₈O₃Si(520.83)，R_f(正庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1)＝0.70。

4-[顺式-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己基]-2-异丙基丁酸

顺式/外消旋物顺式/非对映体混合物

将1.5克4-[顺式-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己基]-2-异丙基-2-丁烯酸叔丁酯溶于30毫升乙酸乙酯，并加入200毫克Perlman’s催化剂。将混合物在氢气氛(5巴)下搅拌5小时。经C盐滤除催化剂，并将滤液减压浓缩。将残余物溶于15毫升四氢呋喃，加入3毫升氟化四丁铵在四氢呋喃中的1M溶液。将混合物在60℃搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，并在硅胶上使用流动相正庚烷∶乙酸乙酯＝40∶1＝＞10∶1提纯。产生400毫克油状的4-[顺式-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己基]-2-异丙基丁酸。C₁₇H₃₂O₃(284.44)，MS(ESI)：211(M-C₄H₉O^-)，R_f(正庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1)＝0.15。

类似于实施例73，4-碘甲基-5-甲基-2-(4-甲基苯基)噁唑和4-[顺式-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己基]-2-异丙基丁酸产生3-甲基-2-{2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基}丁酸。

顺式/外消旋物

C₂₅H₃₅NO₄(413.56)，MS(ESI)：414(M+H⁺)。

实施例74：

类似于实施例73，4-碘甲基-5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑和4-[顺式-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己基]-2-异丙基丁酸产生2-(2-{顺式-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)-3-甲基丁酸。

顺式/非对映体混合物

C₂₅H₃₅NO₅(429.56)，MS(ESI)：430(M+H⁺)。

实施例75：

2-苄基-4-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]丁酸

类似于实施例73，二乙基膦酰基乙酸叔丁酯和苄基溴产生2-(二乙氧基磷酰基)-3-苯基丙酸叔丁酯。

顺式/外消旋物

C₁₇H₂₇O₅P(342.38)，R_f(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)＝0.53。

类似于实施例73，2-(二乙氧基磷酰基)-3-苯基丙酸叔丁酯、[顺式-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己基]乙醛和4-碘甲基-5-甲基-2-(4-甲基苯基)噁唑产生2-苄基-4-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]丁酸。

顺式/非对映体混合物

C₂₉H₃₅NO₄(461.61)，MS(ESI)：462(M+H⁺)。

实施例76：

4-甲基-2-{2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基}戊酸

类似于实施例73，4-[顺式-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己基]丁酸叔丁酯、3-溴-2-甲基丙烯和4-碘甲基-5-甲基-2-(4-甲基苯基)噁唑产生4-甲基-2-{2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基}-4-戊烯酸叔丁酯。

顺式/非对映体混合物

C₃₀H₄₃NO₄(481.68)，MS(ESI)：482(M+H⁺)。

顺式/非对映体混合物顺式/非对映体混合物

将500毫克4-甲基-2-{2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基}-4-戊烯酸叔丁酯溶于20毫升乙酸乙酯，并加入50毫克钯(10％在活性炭上)。在氢气氛(5巴)下将混合物搅拌5小时。经C盐滤除催化剂并减压浓缩滤液。将残余物溶于20毫升二氯甲烷，并加入10毫升三氟乙酸。将混合物在室温下搅拌1小时。加入100毫升甲苯，然后减压去除溶剂。通过RP-HPLC提纯残余物。产生100毫克油状的4-甲基-2-{2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基}戊酸。C₂₆H₃₇NO₄(427.59)，MS(ESI)：428(M+H⁺)。

实施例77：

2-(2-{顺式-3-[5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)-2-丙基戊酸

类似于实施例71，4-[顺式-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己基]丁酸叔丁酯和烯丙基溴产生2-烯丙基-2-{2-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己基]乙基}-4-戊烯酸叔丁酯。

顺式/外消旋物

C₃₆H₅₂O₃Si(560.90)，R_f(正庚烷∶乙酸乙酯＝20∶1)＝0.60。

类似于实施例71至实施例76，2-烯丙基-2-{2-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己基]乙基}-4-戊烯酸叔丁酯和4-碘甲基-5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑产生2-(2-{顺式-3-[5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)-2-丙基戊酸。

C₂₈H₃₈F₃NO₄(509.61)，MS(ESI)：510(M+H⁺)。

实施例78：

1-{2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基}环戊烷羧酸

1-{2-[顺式-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己基]乙基}-3-环戊烯羧酸叔丁酯

顺式/外消旋物顺式/外消旋物

将2克2-烯丙基-2-{2-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己基]乙基}-4-戊烯酸叔丁酯溶于100毫升二氯甲烷。将氩气通过该溶液5分钟。然后加入100毫克Grubbs催化剂。将混合物在40℃搅拌2小时。然后减压去除溶剂并在硅胶上使用流动相正庚烷∶乙酸乙酯＝40∶1提纯残余物。产生1.4克油状的1-{2-[顺式-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己基]乙基}-3-环戊烯羧酸叔丁酯。C₃₄H₄₈O₃Si(532.85)，R_f(正庚烷∶乙酸乙酯＝20∶1)＝0.56。

类似于实施例77，1-{2-[顺式-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己基]乙基}-3-环戊烯羧酸叔丁酯和4-碘甲基-5-甲基-2-(4-甲基苯基)噁唑产生1-{2-[顺式-3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基}环戊烷羧酸。

C₂₆H₃₅NO₄(425.57)，MS(ESI)：426(M+H⁺)。

实施例79：

2-(4-甲氧基苯氧基羰基)-{2-[顺式-3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基}氨基)-3-甲基丁酸

(S)-3-甲基-2-{2-[顺式-3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基氨基}丁酸叔丁酯

顺式/非对映体混合物顺式/非对映体混合物

首先将0.1克{顺式-3-[2-(3-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙醛(按照方法E4制备)加入二氯甲烷中，并加入一刮勺尖的硫酸镁。然后加入64毫克胺，将混合物冷却至0℃，加入30毫克乙酸钠，并将混

合物搅拌30分钟。加入84毫克三乙酸基硼氢化钠，并将混合物在室温下搅拌过夜。向反应物中加入8毫升水，并经硅藻土滤筒过滤混合物，用50毫升二氯甲烷洗涤该滤筒，并减压去除溶剂。产生0.13克(S)-3-甲基-2-{2-[顺式-3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基氨基}丁酸叔丁酯。C₂₉H₄₄N₂O₄(484)，MS(ESI)：485(M+H)。

(S)-2-((4-甲氧基苯氧基羰基)-2-{2-[顺式-3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基}氨基)-3-甲基丁酸叔丁酯

顺式/非对映体混合物顺式/非对映体混合物

将130毫克(S)-3-甲基-2-{2-[顺式-3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基氨基}丁酸叔丁酯溶于1毫升二氯甲烷，加入2毫升饱和碳酸钠溶液并将混合物冷却至0℃，然后加入过量酰基氯，并将混合物在室温下搅拌1小时。使所有反应溶液通过硅藻土滤筒，并用20毫升二氯甲烷洗涤滤筒。产生0.1克(S)-2-((4-甲氧基苯氧基羰基)-2-{2-[顺式-3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基}氨基)-3-甲基丁酸叔丁酯。C₃₇H₅₀N₂O₇(635)，MS(ESI)：636(M+H)。

(S)-2-((4-甲氧基苯氧基羰基)-2-{2-[顺式-3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基}氨基)-3-甲基丁酸

顺式/非对映体混合物顺式/非对映体混合物

将0.10克(S)-2-((4-甲氧基苯氧基羰基)-2-{2-[顺式-3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基}氨基)-3-甲基丁酸叔丁酯溶于2毫升二氯甲烷，将该溶液与1毫升三氟乙酸一起在室温下搅拌过夜。然后完全除去溶剂，用预备的HPLC提纯残余物。产生15.6毫克(S)-2-((4-甲氧基苯氧基羰基)-2-{2-[顺式-3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基}氨基)-3-甲基丁酸。C₃₃H₄₂N₂O₇(579)，MS(ESI)：580(M+H)。

实施例80

类似于实施例79，[顺式-3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙醛和1-氨基环戊烷羧酸甲酯产生1-(苄氧基羰基)-{2-[顺式-3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基}氨基)环戊烷羧酸。

顺式/外消旋物

C₃₄H₄₂N₂O₆(574.7)，MS(ESI)：575(M+H)。

实施例81

类似于实施例79，顺式-3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙醛和1-氨基环戊烷羧酸甲酯产生1-((4-甲氧基苄氧基羰基)-{2-[顺式-3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基}氨基)环戊烷羧酸。

顺式/外消旋物

C₃₅H₄₄N₂O₇(604.7)，MS(ESI)：605(M+H)。

实施例82：

类似于实施例79，顺式-3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙醛和(S)-2-氨基-2-甲基-3-苯基丙酸甲酯产生(R)-2-((4-甲氧基苄氧基羰基)-{2-[顺式-3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基}氨基)-2-甲基-3-苯基丙酸。

顺式/非对映体混合物

C₂₉H₄₆N₂O₇(654.8)，MS(ESI)：655(M+H)。

实施例83：

类似于实施例79，顺式-3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙醛和(S)-2-氨基-2-甲基-3-苯基丙酸甲酯产生(苄氧基羰基)-{2-[顺式-3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基}氨基)乙酸。

顺式/外消旋物

C₃₀H₃₆N₂O₇(520.6)，MS(ESI)：521(M+H)。

实施例84：

类似于实施例79，顺式-3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙醛和(S)-2-氨基-2-甲基-3-苯基-丙酸甲酯产生({2-[顺式-3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基}苯基乙酰基氨基)乙酸。

顺式/外消旋物

C₃₀H₃₆N₂O₅(504.6)，MS(ESI)：505(M+H)。

实施例85：

类似于实施例79，顺式-3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙醛和(S)-2-氨基-2-甲基-3-苯基-丙酸甲酯产生(1-{2-[顺式-3-(5-甲基-2-间甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基]乙基}-3-苯基脲基)乙酸。

顺式/外消旋物

C₂₉H₃₅N₂O₅(505.6)，MS(ESI)：506(M+H)。

Claims

1.式I的化合物及其生理上可接受的盐：

其中：

环A是(C3-C8)环烷二基或(C3-C8)环烯二基，其中在环烷二基或环烯二基环中，一个或多个碳原子可以被氧原子替代；

R3是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C3)烷基-(C3-C8)环烷基、苯基、(C1-C3)烷基-苯基、(C5-C6)杂芳基、(C1-C3)烷基-(C5-C6)杂芳基或者完全或部分被F取代的(C1-C3)烷基；

W是CH或N，如果o＝1；

W是O、S或NR10，如果o＝0；

Y1是(CR13R14)_p；

p是1或2；

Y2是CH₂、O、S、SO、SO₂或NR9；

n是0-2；

R4是H、(C1-C6)烷基；或如果Y2不是O、NR9，则R4是F；

R5是H或(C1-C6)烷基；或如果Y2不是O、NR9，则R5是F；

R6是H、(C1-C6)烷基；或如果n不是0，则R6是F；

R7是H、F(如果n不是0)、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、苯基，其中烷基可以未取代或者被一个或多个选自由羟基、苯基、(C5-C11)杂芳基、(C1-C6)烷氧基和NR11R12组成的组的基团取代，而且苯基可以未取代或被一个或多个选自由羟基、(C1-C6)烷氧基、F和CF₃的基团取代；条件是如果R6＝F，则R7不是NR11R12或(C1-C6)烷氧基；

R7和R9与携带它们的碳原子一起构成(C3-C8)环烷基；

R8是H、(C1-C6)烷基；

R10是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-苯基；

R11是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-苯基；

R12是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-苯基；

R13是H、(C1-C6)烷基；

R14是H、(C1-C6)烷基。

2.如权利要求1所述的式1的化合物，其中：

环A是(C₃-C₈)环烷二基或(C₃-C₈)环烯二基，其中在环烷二基或环烯二基环中，可以有一个碳原子被一个氧原子取代；

X是(C1-C6)烷二基，其中在烷二基中，连接到环A上的C1或C2碳原子可以被氧原子替代。

3.如权利要求1至2的一项和多项所述的式I的化合物及其生理上可接受的盐，其中：

环A是顺式-环己烷-1，3-二基；

R1和R2与苯基环一起构成萘基；

R3是(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、苯基；

W是CH，如果o＝1；

W是O、S，如果o＝0；

X是CH₂O、CH₂-O-CH₂；

Y1是CH₂；

Y2是CH₂、O、S、SO、SO₂或NR9；

n是0；

R4是H；

R5是H；

R6是H、(C1-C6)烷基、苄基；

R7是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、苯基、苄基，

R6和R7和携带它们的碳原子一起构成(C3-C6)环烷基；

R8是H；

R9是H；未取代或者被(C3-C6)环烷基、苯基、(C5-C6)杂芳基取代的(C1-C6)烷基；CO-(C1-C6)烷基、CO-(C1-C6)烷基-苯基、CO-苯基、C(O)-O-(C1-C6)烷基、CO-NH-苯基、SO₂-(C1-C4)烷基、SO₂-(C1-C4)烷基-SO₂-(C1-C4)烷基、SO₂-甲苯基，其中苯基可以部分被O-(C1-C3)烷基取代。

4.一种药物，含有一种或多种如权利要求1至3的一项或多项所述的式I的化合物。

5.一种药物，含有一种或多种如权利要求1至3的一项或多项所述的式I的化合物和一种或多种对代谢失调或与其有关的疾病具有有利效果的活性化合物。

6.一种药物，含有一种或多种如权利要求1至3的一项或多项所述的式I的化合物和一种或多种抗糖尿病药。

7.一种药物，含有一种或多种如权利要求1至3的一项或多项所述的式I的化合物和一种或多种脂质调节剂。

8.如权利要求1至3的一项或多项所述的式I的化合物的用途，用于治疗和/或预防脂肪酸代谢失调和葡萄糖利用失调。

9.如权利要求1至3的一项或多项所述的式I的化合物的用途，用于治疗和/或预防与胰岛素抵抗有关的失调症。

10.如权利要求1至3的一项或多项所述的式I的化合物的用途，用于治疗和/或预防糖尿病及其后遗症。

11.如权利要求1至3的一项或多项所述的式I的化合物的用途，用于治疗和/或预防异常脂血症及其后遗症。

12.如权利要求1至3的一项或多项所述的式I的化合物的用途，用于治疗和/或预防与代谢综合征有关的状况。

13.如权利要求1至3的一项或多项所述的式I的化合物与至少一种其它活性化合物结合的用途，用于治疗和/或预防脂肪酸代谢失调和葡萄糖利用失调。

14.如权利要求1至3的一项或多项所述的式I的化合物与至少一种其它活性化合物结合的用途，用于治疗和/或预防与胰岛素抵抗有关的失调症。

15.含有一种或多种如权利要求1至3的一项或多项所述的式I的化合物的药物的制备方法，其包括将该活性化合物与一种制药用载体混合并将该混合物制成适于给药的形式。