CN1738614A - 包含(－)－3－(3,4－二甲氧基－苯基)－3－(1－氧代－1,3－二氢－异吲哚－2－基)－丙酰胺的组合物及其使用方法 - Google Patents

包含(－)－3－(3,4－二甲氧基－苯基)－3－(1－氧代－1,3－二氢－异吲哚－2－基)－丙酰胺的组合物及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了对映体纯的(－)－3－(3，4－二甲氧基－苯基)－3－(1－氧代－1，3－二氢－异吲哚－2－基)－丙酰胺、其可药用前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物和包合物。本发明还公开了治疗和/或预防各种疾病和病症，例如可通过降低TNF－α水平或抑制PDE4而得到改善的病症的方法。

Description

包含(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基) -丙酰胺的组合物及其使用方法
本申请要求于2002年11月18日提交的第60/427,380号临时申请的优先权，该申请全文引入本文以供参考。
1. 发明领域
本发明涉及包含对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的药物组合物以及使用该化合物的方法。更具体来说，本发明涉及通过施用(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺来抑制肿瘤坏死因子α(TNF-α生成和/或4型磷酸二酯酶(PDE4)活性。可在本发明方法和组合物中使用的化合物能够治疗或预防癌症、炎性和自身免疫性疾病和病症。在一个实施方案中，在一个实施方案中，本发明涉及(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺与第二种活性剂在预防或治疗癌症、炎性或自身免疫性疾病或病症中的联合应用。
2.发明背景
肿瘤坏死因子α(TNF-α)是一种主要由单核噬菌细胞应答免疫刺激物时释放的细胞因子。TNF-α能够大多数细胞过程促进例如分化、募集、增殖和蛋白质降解。在低水平下，TNF-α具有防止传染物、肿瘤和组织损伤的保护作用。但TNF-α还在许多疾病中起作用。当给予哺乳动物例如人时，TNF-α会引起或加重炎症、发烧、心血管作用、出血、凝固以及与急性感染和休克期出现的那些反应相类似的急性期反应。在许多疾病和病症中都涉及到提高的或失调的TNF-α生成，这些疾病和病症是例如癌症，如实体瘤和血液性肿瘤；心脏病，如充血性心力衰竭；以及病毒感染、遗传疾病、炎性疾病、变应性疾病和自身免疫性疾病。
T-细胞是一类白细胞，其在免疫反应中起重要作用，并且帮助保护身体抵抗病毒和细菌感染。降低的T-细胞水平是导致HIV患者不能抵抗感染的重要原因，异常低的T-细胞水平在多种其它免疫缺陷综合征，包括DiGeorge综合征，和一些类型的癌症例如T-细胞淋巴癌中很显著。
癌症是一种特别具有破坏性的疾病，并且血液中TNF-α水平的提高，预示存在患有癌症以及癌症扩散的危险。通常，癌细胞不能在健康个体的循环系统中存活，其中一个原因在于血管内壁充当了肿瘤细胞外渗的屏障。但是体外实验已表明，细胞因子水平提高可显著增强癌细胞粘附在内皮上。一种解释是，细胞因子例如TNF-α刺激被称为ELAM-1的细胞表面受体(内皮细胞-白细胞粘着分子)的生物合成和表达。ELAM-1是被称为LEC-CAM(包括LECAM-1和GMP-140)的钙-依赖性细胞粘着受体家族中的一员。在炎症反应过程中，内皮细胞上的ELAM-1起白细胞“归巢受体”的作用。研究表明，内皮细胞上的ELAM-1能介导促进结肠癌细胞粘附在用细胞因子处理的内皮上(Rice.等，1989年，Science，246：1303-1306)。
炎性疾病例如关节炎、相关的关节炎病症(例如骨关节炎和类风湿性关节炎)、炎性肠病、脓毒病、银屑病、慢性阻塞性肺病和慢性炎性肺病也是普遍的疑难疾病。在炎症反应中，TNF-α起关键作用，将它们的拮抗剂给予炎性疾病的动物模型，可阻断慢性和急性反应。
病毒感染、遗传性疾病、炎性疾病、变应性疾病以及自身免疫性疾病都涉及到提高或失调的TNF-α生成。这些疾病的实例包括但不限于：HIV；肝炎；成人呼吸窘迫综合征；骨吸收病；慢性阻塞性肺病；慢性肺炎性疾病；皮炎；囊样纤维化；脓毒性休克；脓毒病；内毒素性休克；血液动力性休克；脓毒病综合征；局部缺血后再灌注损伤；脑膜炎；银屑病；纤维变性疾病；恶病质；移植排斥；自身免疫性疾病；类风湿性脊椎炎；关节炎病症，例如类风湿性关节炎和骨关节炎；骨质疏松症；炎性肠病；局限性回肠炎；溃疡性结肠炎；多发性硬化；系统性红斑狼疮；麻风病(例如ENL)；辐射损伤；哮喘；高氧性肺泡损伤。Tracey等人，1987，Nature，330：662-664和Hinshaw等人，1990，Circ.Shock，30：279-292(内毒素性休克)；Dezube等人，1990，Lancet，335：662(恶病质)；Millar等人，1989，Lancet，2：712-714和Ferrai-Baliviera等人，1989，Arch.Surg，124：1400-1405  (成人呼吸窘迫综合征)；Bertolini等人，1986，Nature，319：516-518，Johnson等人，1989，Endocrinology 124：1424-1427，Holler等人，1990，Blood，75：1011-1016，和Grau等人，1989，N.Engl.J.Med.，320：1586-1591(骨吸收病)；Pignet等人，1990，Nature，344：245-247，Bissonnette等人，1989，Inflammation，13：329-339和Baughman等人，1990，J.Lab.Clin.Med.，115：36-42(慢性肺炎性疾病)；Elliot等人，1995，Int.J.Pharmac.，17：141-145(类风湿性关节炎)；von Dullemen等人，1995，Gastroenterology，109：129-135(局限性回肠炎)；Duh等人，1989，Proc.Nat.Acad.Sci.，86：5974-5978，Poll等人，1990，Proc.Nat.Acad.Sci.，87：782-785，Monto等人，1990，Blood，79：2670，Clouse等人，1989，J.Immunol.，142：431-438，Poll等人，1992，AIDS Res.Hum.Retrovirus，191-197，Poli等人，1990，Proc.Natl.Acad.Sci.，87：782-784，Folks等人，1989，PNAS，86：2365-2368  (HIV和HIV引起的机会感染)。
腺苷3’，5’-环一磷酸酯(cAMP)也在许多疾病和病症中起作用，例如但不限于呼吸疾病、哮喘、炎症以及炎症(Lowe和Cheng，Drugsof the Future，17(9)期：799-807页，1992年)。已表明，炎性白细胞中cAMP水平的提高抑制了它们的活化以及随后包括TNF-α和核因子κB(NF-κB)的炎性介质的释放。cAMP水平提高也会导致呼吸道平滑肌的松弛。
据信cAMP失活的主要细胞机制是由于被称为环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)的一族同工酶破坏了cAMP(Beavo和Reitsnyder，Trendsin Pharm.，11：150-155，1990)。已知有11个PDE家族成员。现已认识到，抑制IV型PDE(PDE4)对抑制炎性介质的释放和呼吸道平滑肌松弛都特别有效(Verghese等，Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，272(3)：1313-1320，1995；和Tolphy，Amer.J.Resp.Crit.Care Med.，157，351-70，1998)。因此，特异性抑制PDE4的化合物可抑制炎症，促进呼吸道平滑肌松弛，而且具有很少的不需要的副作用例如心血管或抗血小板作用。
因此，可阻断包括TNF-α的某些细胞因子的活性或抑制其生成的化合物可用于治疗和预防多种疾病。参见例如Lowe，1998，Exp.Opin.Ther.Patents，8：1309-1332页。一种这样的化合物是外消旋的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺，其中在以下文献中公开的一类化合物当中的一种：美国专利5,698,579；5,877,200；6,075,041；6,200,987，以及Muller，等人，Journal ofMedicinal Chemistry，39(17)，3238-3240，1996，和Muller，等人，Bioorganic & Meclicinal Chemistry Letters，8，2669-2674，1998，这些文件均引入本文以供参考。虽然该外消旋体带来很多优点，但是人们继续在发明和开发能表现出更有效、选择性更强以及也许没有不利或毒性作用的所希望的药理性质的化合物。
3. 发明概述
本发明涉及治疗和预防疾病和病症的方法，所述方法使用对映体纯形式的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺，在本文中称为“(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺”及其可药用多晶型物、盐、溶剂化物(例如水合物)和包合物。本发明还包括(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的前药和(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的活性代谢物，及其在本文所公开的方法和组合物中的应用。本发明方法可用于治疗或预防疾病、病症或其症状，同时减轻或避免与调节TNF-α或抑制PDE4的化合物有关的不利作用。
本发明的一个实施方案包括通过施用对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺来降低哺乳动物中细胞因子及其前体的水平的方法。
一个本发明的方法是治疗或预防可通过抑制哺乳动物中TNF-α生成而得到改善的疾病或病症的方法，包括给有此需要的患者施用有效量的对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺。这样的疾病或病症包括但不限于骨髓发育不良综合征；骨髓增生综合征；疼痛综合征；黄斑变性；癌症，例如实体瘤，包括但不限于乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、前列腺癌、肾癌或神经胶质瘤，血液和骨髓癌，例如但不限于多发性骨髓瘤以及急性和慢性白血病(例如成淋巴细胞白血病、髓细胞源性白血病、淋巴细胞白血病和髓细胞白血病)；炎性和自身免疫性疾病或病症，包括但不限于类风湿性关节炎、局限性回肠炎、口疮性溃疡、麻风结节性红斑(ENL)、恶病质、脓毒性休克、移植物对宿主疾病、哮喘、炎性肠病(IBD)、AIDS、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、皮炎和银屑病。
对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺及其可药用前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物(例如水合物)和包合物还可用于心脏疾病，例如但不限于充血性心力衰竭、心肌病、肺水肿、内毒素介导的脓毒性休克、急性病毒性心肌炎、心脏异体移植物排斥和心肌梗塞。
另一个实施方案包括对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺及其可药用前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物(例如水合物)和包合物在治疗或预防可通过抑制PDE4来改善的疾病或病症中的应用。例如，本发明化合物或其组合物可用于治疗或预防病毒感染、遗传疾病、炎性疾病、变应性疾病和自身免疫性疾病。这样的疾病的实例包括但不限于：HIV；肝炎；呼吸疾病；成人呼吸窘迫综合征；骨吸收病；慢性阻塞性肺病；慢性肺炎性疾病；皮炎；囊样纤维化；脓毒性休克；脓毒病；内毒素性休克；血液动力性休克；脓毒病综合征；局部缺血后再灌注损伤；脑膜炎；银屑病；纤维变性疾病；恶病质；移植排斥，包括移植物对宿主疾病；自身免疫性疾病；类风湿性脊椎炎；关节炎病症，例如类风湿性关节炎和骨关节炎；骨质疏松症；炎性肠病；局限性回肠炎；溃疡性结肠炎；多发性硬化；系统性红斑狼疮；ENL；辐射损伤；哮喘；和高氧性肺泡损伤。
对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺及其可药用前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物(例如水合物)和包合物还可用于治疗或预防以下疾病的方法中：细菌感染或细菌感染的症状，包括但不限于疟疾、分支杆菌感染和HIV引起的机会感染。
本发明还包括联合使用对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺和一种或多种另外的治疗剂的方法，所述另外的治疗剂取决于如在下文更详细描述的疾病或病症。
本发明还包括药物组合物和单一单位剂型，其中包含对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺或其可药用前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物(例如水合物)和包合物。本发明还包括药盒，所述药盒包含对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺或其可药用前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物(例如水合物)和包合物的单位剂型。
本发明特别涉及3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的(-)对映体。据信，与外消旋的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺相比，该化合物具有不同的药理特征(例如效力和不利作用)和其它优点。特别是，与外消旋的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺相比，据信(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺诱导更少或更轻的严重不利作用。
本发明还包括制备对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的方法，所述方法包括将3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙酸甲酯与手性氨基酸接触；将(R)-3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙酸甲酯的手性氨基酸盐与二氯甲烷和四氢呋喃或其它合适的溶剂在足以分离出(R)-3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙酸或其盐的条件下接触；将(R)-3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙酸与邻苯二甲醛接触；以及将(-)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸与活化剂接触，然后与NH3气体接触。
本发明还包括(R)-3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙酸甲酯的手性盐。
3.1 附图简述
图1显示了在施用80mg/kg的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺和外消旋的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺之后，雌性大鼠中的平均(±SD)血浆浓度-时间的关系图，其中所述化合物是在羧甲基纤维素(CMC)水溶液中作为单次化合物剂量给药的(参见实施例6)。
3.2 定义
本文所用术语“化合物A”是指对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺，其在约18.5分钟从HPLC柱上洗脱下来，所述柱是150mm×4.6mm DaicelChiralpak AD柱，洗脱剂是20∶80 IPA∶己烷，并且观测波长是940nm。(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的1H NMR光谱基本上如下：δ(DMSO-d6)：7.44-7.69(m，5H)，6.86-6.94(m，4H)，5.75(appt.t，1H)，4.56  (d，1H)，4.15(d，1H)，3.74(s，3H)，3.72(s，3H)，2.82-3.01(m，2H)。(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的13C NMR光谱基本上如下：δ(DMSO-d6)：171.27，166.83，148.66，148.18，141.69，132.29，131.25，127.81，123.42，122.78，119.11，111.73，111.07，55.48，51.45，46.25，37.93。溶解在甲醇中的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺使平面偏振光在(-)方向上旋转。
据信(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺是(R)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺，其具有以下结构：
Figure A20038010890100141
本文使用的术语“患者”是指哺乳动物，特别是指人。
本文使用的术语“可药用盐”是指由药学可接受的无毒的酸或碱，包括无机酸和碱以及有机酸和碱制备的盐。适合的本发明化合物的可药用碱加成盐包括由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备的金属盐，或由以下有机碱制备的有机盐：赖氨酸、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)和普鲁卡因。合适的无毒酸包括但不限于以下无机酸和有机酸：例如乙酸、藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。具体的无毒酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和甲磺酸。因此，具体盐的实例有盐酸盐和甲磺酸盐。
除非另外说明，否则本文使用的术语“前药”意指通过水解、氧化或在生物环境(体内或体外)下的其它反应，能够提供该化合物的化合物的衍生物。前药的实例包括但不限于(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的衍生物和代谢物，该物质包括可生物水解部分，例如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物。前药一般可通过例如1 Burger′sMedicinal Chemistry and Drug Discovery 172-178，949-982(ManfredE.Wolff编辑，第5版，1995)和Design of Prodrugs(H.Bundgaarded.，Elselvier，New York 1985)中描述的那些熟知方法制备。(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的前药不包括外消旋的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺。
除非另外说明，否则本文使用的术语“可生物水解的酰胺”、“可生物水解的酯”、“可生物水解的氨基甲酸酯”、“可生物水解的碳酸酯”、“可生物水解的酰脲”、“可生物水解的磷酸酯”分别指化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯，它们：1)不影响所述化合物的生物活性，但可赋予化合物有利的体内特性，例如吸收、作用持续时间或作用开始；或2)没有生物活性，但在体内可转化为生物活性化合物。可生物水解的酯的实例包括但不限于低级烷基酯、低级酰氧基烷基酯(例如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、氨基羰基氧基甲基、新戊酰氧基甲基和新戊酰氧基乙基酯)、内酯基酯(例如2-苯并[c]呋喃酮基和2-苯并[c]呋喃硫代酮基酯)、低级烷氧基酰氧基烷基酯(例如甲氧基羰基氧基甲基、乙氧基羰基氧基乙基和异丙氧基羰基氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、胆碱酯和酰基氨基烷基酯(例如乙酰氨基甲基酯)。可生物水解的酰胺的实例包括但不限于低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰胺和烷基氨基烷基羰基酰胺。可生物水解的氨基甲酸酯的实例包括但不限于：低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟基烷基胺、杂环胺和杂芳胺以及聚醚胺。
除非另外说明，否则本文使用的术语“立体异构体纯”意指包含化合物的一种立体异构体并且基本上不含该化合物的其它立体异构体的组合物。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物基本上不含所述化合物的相反对映体。具有两个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物基本上不含所述化合物的其它非对映异构体。立体异构体纯的化合物一般包含大于约80％重量的所述化合物的一种立体异构体和少于约20％重量的所述化合物的其它立体异构体，更优选大于约90％重量的所述化合物的一种立体异构体和少于约10％重量的所述化合物的其它立体异构体，甚至更优选大于约95％重量的所述化合物的一种立体异构体和少于约5％重量的所述化合物的其它立体异构体，最优选大于约97％重量的所述化合物的一种立体异构体和约少于3％重量的所述化合物的其它立体异构体。
在本发明的具体实施方案中，术语“(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺”的代谢物不包括不具有立体中心的化合物。在其它实施方案中，该术语只包括(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的对映体纯的代谢物。
除非另外说明，否则本文使用的术语“对映体纯”意指具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯组合物。
除非另外说明，否则本文使用的术语“与用于抑制TNF-α生成的化合物有关的不利作用”包括但不限于：胃肠、肾和肝毒性，白血球减少，由于例如血小板减少导致的出血时间延长，妊娠延长，恶心，呕吐，嗜睡，无力，头晕，锥体束外症状，静坐不能，心血管功能失调，男性性功能障碍和血清肝酶水平的提高。术语“胃肠毒性”包括但不限于胃肠溃疡和糜烂。术语“肾毒性”包括但不限于例如乳头状坏死和慢性间质性肾炎的病症。
除非另外说明，否则本文使用的术语“与用作PDE4抑制剂的化合物有关的不利作用”包括但不限于恶心、呕吐、胃肠不适、腹泻和血管炎。
除非另外说明，否则本文使用的术语“与外消旋的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺有关的不利作用”包括但不限于腹部疼痛。除非另外说明，否则本文使用的术语“减轻或避免副反应”意指降低一种或多种如本文定义的不利作用的严重性。
应该注意，如果描述的结构和给出该结构的名称之间存在偏差，描述的结构具有更大的权重。另外，如果没有用例如粗线或虚线说明结构或结构部分的立体化学特性，所述结构或结构部分被解释为包括其所有的立体异构体。
4. 发明详述
本发明包括使用对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的新方法，以及包含所述化合物的组合物，据信与外消旋的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺相比，所述化合物具有提高的效力和/或总体更好的治疗特性。例如，本发明包括(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的体外和体内应用，以及将(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺掺入到用于治疗多种疾病和病症的药物组合物和单一单位剂型内。特定的疾病和病症通过降低TNF-α的水平和/或抑制PDE4而得到改善。具体的本发明方法减轻或避免了与用于抑制TNF-α生成的化合物有关的不利作用。本发明的其它具体方法减轻或避免了与用作PDE4抑制剂的化合物有关的不利作用。其它方法减轻或避免了与外消旋的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺有关的不利作用。
本发明方法包括治疗和预防疾病和病症，包括但不限于实体瘤癌症、血液性癌症、炎性疾病和自身免疫性疾病。
包含对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺或其可药用前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物(例如水合物)或包合物的本发明药物和剂型包括在本发明范围内，并且可用于其方法中。
虽然不想受缚于理论，但是据信(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺可抑制哺乳动物细胞中的TNF-α生成。因此，本发明的第一个实施方案涉及抑制TNF-α生成的方法，所述方法包括将表现出异常TNF-α生成的细胞与有效量的对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺或其可药用前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物(例如水合物)或包合物接触。在一个具体实施方案中，本发明涉及抑制TNF-α生成的方法，所述方法包括将表现出异常TNF-α生成的哺乳动物细胞与有效量的对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺及其可药用前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物(例如水合物)或包合物接触。
本发明还涉及治疗或预防患者中可通过降低TNF-α水平而得到改善的疾病或病症的方法，所述方法包括给需要这样的治疗或预防的患者施用治疗或预防有效量的对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺或其可药用前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物(例如水合物)或包合物。可通过降低TNF-α水平而得到改善的疾病或病症包括但不限于糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、角膜移植排斥、新生血管性青光眼、晶状体后纤维组织形成、增生性玻璃体视网膜病、沙眼、近视、眼睛凹陷(optic pits)、流行性角膜结膜炎、特应性角膜炎、缘上角膜炎(superior limbickeratitis)、翼状胬肉角膜炎干燥(pterygium keratitis sicca)、舍格伦病(sjogrens)、玫瑰痤、phylectenulosis、梅毒、脂质变性、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯疱疹病毒感染、带状疱疹感染、原生动物感染、卡波西肉瘤、莫伦溃疡、Tenien′s marginal degeneration、边缘胶质分离(mariginal keratolysis)、类风湿性关节炎、系统性狼疮、多动脉炎、外伤、韦格纳结节病、巩膜炎、史-约病、periphigoid radialkeratotomy、镰状细胞贫血、结节病、弹性假黄瘤、佩吉特病、静脉闭塞、动脉闭塞、颈动脉阻塞病、慢性色素层炎、慢性玻璃体炎、莱姆病、伊尔斯病、Bechet′s病、视网膜炎、脉络膜炎、假定眼睛组织胞浆菌病(presumed ocular histoplasmosis)、贝斯特病、斯达加特病、平坦部炎、慢性视网膜脱离、高粘滞综合征、弓形体病、硬化性胆管炎、红变、内毒素血症、中毒性休克综合征、骨关节炎、逆转录病毒复制、消耗病、脑膜炎、硅石诱发的纤维化、石棉诱发的纤维化、兽医病症、与癌有关的血钙过多、中风、循环性休克、牙周炎、龈炎、巨红细胞性贫血、难治性贫血和5q-综合征。
本发明另一个实施方案涉及治疗或预防个体中癌症，包括但不限于实体瘤、血液性瘤和多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括给需要这样的治疗或预防的患者施用治疗或预防有效量的对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺或其可药用前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物(例如水合物)或包合物；特别是，其中所述患者是哺乳动物。
在另一个实施方案中，本发明涉及抑制PDE4活性的方法，所述方法包括将PDE4与有效量的对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺或其可药用前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物(例如水合物)或包合物接触。
在另一个实施方案中，本发明涉及控制细胞中cAMP水平的方法，所述方法包括细胞与将有效量的对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺或其可药用前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物(例如水合物)或包合物接触。本文所用术语“控制cAMP水平”包括阻止细胞中的腺苷3’，5’-环一磷酸酯(cAMP)破裂或降低其破裂速度，或增加细胞，优选哺乳动物细胞，更优选人细胞中存在的腺苷3’，5’-环一磷酸酯(cAMP)的量。在具体的方法中，与相差不大的未与本发明化合物接触的细胞相比，cAMP破裂的速度被降低了约10％、25％、50％或100％。
本发明的另一个实施方案涉及治疗或预防患者中可通过抑制PDE4而得到改善的疾病或病症的方法，所述方法包括给需要这样的治疗或预防的患者施用治疗或预防有效量的对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺或其可药用前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物(例如水合物)或包合物。可通过抑制PDE4而得到改善的病症包括但不限于呼吸疾病、哮喘、严重(例如由于再灌注而引起的炎症)、慢性或急性阻塞性肺病、慢性或急性炎性肺病、炎性肠病、局限性回肠炎、Bechet′s病或结肠炎。
本发明的另一个实施方案涉及治疗患者中哮喘、炎症(例如接触性皮炎、特应性皮炎、银屑病、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性皮肤病、由于再灌注引起的炎症)、慢性或急性阻塞性肺病、慢性或急性炎性肺病、炎性肠病、局限性回肠炎、Bechet′s病和结肠炎的方法，所述方法包括给需要这样的治疗或预防的患者施用治疗或预防有效量的对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺或其可药用前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物(例如水合物)或包合物；特别是，其中所述患者是哺乳动物。
本发明的另一个实施方案包括治疗、控制或预防骨髓发育不良综合征(MDS)的方法，所述方法包括给需要这样的治疗、控制或预防的患者施用治疗或预防有效量的对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺或其可药用前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物(例如水合物)或包合物。本发明的另一个实施方案包括本发明化合物与目前用于治疗、预防或控制MDS的常规治疗剂例如成血生长因子、干细胞移植和其它移植的联合应用。
本发明的另一个实施方案包括治疗、控制或预防骨髓增生性疾病(MPD)的方法，所述方法包括给需要这样的治疗、控制或预防的患者施用治疗或预防有效量的对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺或其可药用前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物(例如水合物)或包合物。本发明的另一个实施方案包括本发明化合物与目前用于治疗、预防或控制MPD的常规治疗剂例如但不限于羟基脲、阿那格雷、干扰素、激酶抑制剂、癌症化疗剂、干细胞移植和其它移植的联合应用。
本发明还包括治疗、预防或控制疼痛，包括但不限于复杂局部疼痛综合征和纤维肌痛的方法，所述方法包括给需要这样的治疗、控制或预防的患者施用治疗或预防有效量的对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺或其可药用前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物(例如水合物)或包合物。在另一个实施方案中，给药在手术或物理治疗之前、期间或之后进行，以减轻或避免患者中的疼痛症状，包括但不限于复杂局部疼痛综合征和纤维肌痛。
本发明还包括治疗、预防或控制黄斑变性(例如老年黄斑变性)的方法，所述方法包括给需要这样的治疗、预防或控制的患者施用治疗或预防有效量的对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺或其可药用前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物(例如水合物)或包合物。本发明的另一个实施方案包括治疗或控制黄斑变性的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用治疗或预防有效量的对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺或其可药用盐、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、包合物或前药，并且联合施用目前用于治疗或控制黄斑变性的常规治疗，例如但不限于手术干预(例如激光光凝固疗法和光动力学疗法)。
在本发明的具体方法中，(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺或其可药用前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物(例如水合物)或包合物与至少一种另外的治疗剂联合给药。另外的治疗剂的实例包括但不限于抗癌药物、抗炎药物、生物药物、IMiDsTM、抗组胺药物、抗体、抗病毒药物、GM-CSF、IL-2、NSAID、甾类药物和减轻充血剂。更具体来说，本发明包括(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺与沙利度胺、4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-二氢异吲哚-1，3-二酮(ActimidTM)、3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(RevimidTM)或如下所更详细描述的JNK抑制剂的联合应用。
4.1 合成和制备
外消旋的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺易于依据美国专利5,698,579中的方法制得，该文献全文引入本文以供参考。
(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺可通过本领域已知的技术从外消旋化合物中分离出来。实例包括但不限于形成手性盐，和使用手性或高效液相色谱“HPLC”以及形成和结晶手性盐。参见例如Jacques，J.，等人，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.，等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L.，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.，Tables of Resolvittg Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN，1972)；Stereochemistry of Organic Compounds，Ernest L.Eliel，Samuel H.Wilen和Lewis N.Manda(1994 John Wiley & Sons，Inc.)，以及Stereoselective Syttthesis A Practical Approach，MihalyNogradi(1995 VCH Publishers，Inc.，NY，NY)。
(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺还可以由(R)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸制得，后一化合物可以由例如(R)-3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙酸和邻苯二甲醛在乙酸中获得(参见例如本文的实施例2)。
4.2 治疗和预防方法
本发明包括治疗和预防患者中可通过降低TNF-α水平而得到改善的疾病或病症的方法，所述方法包括给需要这样的治疗或预防的患者施用治疗或预防有效量的对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺或其可药用前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物(例如水合物)或包合物。可通过降低TNF-α水平而得到改善的疾病或病症包括但不限于：
骨髓发育不良综合征、骨髓增生综合征、疼痛(例如复杂局部疼痛综合征和纤维肌痛)和黄斑变性；
心脏病，例如充血性心力衰竭、心肌病、肺水肿、内毒素介导的脓毒性休克、急性病毒性心肌炎、心脏异体移植物排斥和心急梗死；
实体瘤，包括但不限于肉瘤、癌、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索癌、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管源性癌、肾细胞癌、肝细胞癌、胆管癌、绒膜癌、精源细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯瘤、子宫颈癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅因管瘤、室管膜瘤、卡波西肉瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突胶质瘤、成血管细胞瘤、恶性黑素瘤、成神经细胞瘤和成视网膜细胞瘤；
血液性肿瘤，包括但不限于急性成淋巴细胞白血病(ALL)、急性成淋巴细胞B-细胞白血病、急性成淋巴细胞T-细胞白血病、急性成髓细胞白血病(AML)、急性前成髓细胞白血病(APL)、急性成单核细胞白血病、急性红白血病、急性成巨核细胞白血病、急性髓细胞单核细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、急性未分化的白血病、慢性髓细胞白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、多毛细胞白血病，多发性骨髓瘤和急性和慢性白血病，例如，成淋巴细胞、骨髓内产生性、淋巴细胞和髓细胞白血病；
糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、角膜移植排斥、新生血管性青光眼、晶状体后纤维组织形成、增生性玻璃体视网膜病、沙眼、近视、眼睛凹陷(optic pits)、流行性角膜结膜炎、特应性角膜炎、缘上角膜炎(superior limbic keratitis)、翼状胬肉角膜炎干燥(pterygium keratitis sicca)、舍格伦病(sjogrens)、玫瑰痤、phylectenulosis、梅毒、脂质变性、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯疱疹病毒感染、带状疱疹感染、原生动物感染、卡波西肉瘤、莫伦溃疡、Tenien′s marginal degeneration、边缘胶质分离(mariginalkeratolysis)、类风湿性关节炎、系统性狼疮、多动脉炎、外伤、韦格纳结节病、巩膜炎、史-约病、periphigoid radial keratotomy、镰状细胞贫血、结节病、弹性假黄瘤、佩吉特病、静脉闭塞、动脉闭塞、颈动脉阻塞病、慢性色素层炎、慢性玻璃体炎、莱姆病、伊尔斯病、Bechet′s病、视网膜炎、脉络膜炎、假定眼睛组织胞浆菌病(presumed ocularhistoplasmosis)、贝斯特病、斯达加特病、平坦部炎、慢性视网膜脱离、高粘滞综合征、弓形体病、硬化性胆管炎、红变、内毒素血症、中毒性休克综合征、骨关节炎、逆转录病毒复制、消耗病、脑膜炎、硅石诱发的纤维化、石棉诱发的纤维化、兽医病症、与癌有关的血钙过多、中风、循环性休克、牙周炎、龈炎、巨红细胞性贫血、难治性贫血和5q-综合征。
本发明的方法还包括施用另外的治疗剂(即非(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺之外的治疗剂)。另外的治疗剂的实例包括但不限于抗癌药物，例如但不限于：烷化剂、氮芥类、环乙亚胺类、甲基蜜胺类、烷基磺酸酯类、硝基脲类、三氮烯类、叶酸类似物、嘧啶类似物、嘌呤类似物、长春花生物碱、表鬼臼毒素类、抗生素、拓扑异构酶抑制剂、JNK(C-Jun Kinase)抑制剂、IMiDsTM(Celgene Corporation，N.J.)和抗癌疫苗。具体的JNK抑制剂公开在第09/642,557、09/910,950、10/414,839、10/004,645和10/071,390号U.S.专利申请中，这些申请全文引入本文以供参考。具体的IMiDsTM公开在于2003年5月15日公开的第10/438,213号U.S.专利申请、U.S.专利6,281,230、5,635,517、5,798,368、6,395,754、5,955,476、6,403,613、6,380,239和6,458,810中，这些文献全文引入本文以供参考。
具体的另外的治疗剂包括但不限于：阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克达罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；乙酸阿美蒽醌；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天冬酰胺酶；曲林霉素；ActimidTM(4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮)；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；甲磺酸双萘法德；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；cailnustine；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；甲磺酸克立那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；放线菌素D；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎瓜宁；甲磺酸地扎瓜宁；地吖醌；多西他赛；doxonibicin；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；eflomithine hydrochloride；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；ErbituxTM、盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸酯钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧啶；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸依达比星；异环磷酰胺；伊莫福星；白介素-2(包括重组体白介素-2，或rIL2)，  干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-Ia；干扰素γ-Ib；异丙铂；盐酸依立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙立德；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸索洛蒽醌；马索螺酚；美登索；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托卡星；丝裂红素；米托洁林；米托马星；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；诺考达唑；诺拉霉素；奥马铂；奥昔舒仑；紫杉醇；培门冬酶；培利霉素；奈莫司汀；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泊尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌罗霉素；盐酸嘌罗霉素；吡唑呋林；RevimidTM(3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮)；利波腺苷罗谷亚胺；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；磺氯苯脲；链佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；沙利度胺；thiamipline；硫鸟嘌呤；塞替派；噻唑呋林；替拉扎明；柠檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；葡糖醛酸三甲曲星；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗辛；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；和盐酸佐柔比星。
其它抗癌药物包括但不限于：20-表-1，25-二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；acylfulvene；adecypenol；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；amidox；氨磷汀；5-氨基酮戊酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格累；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂包括抗体；拮抗剂D；拮抗剂G；antarelix；anti-dorsalizing morphogenetic protein-1；抗雄激素药，前列腺癌；抗雌激素药；抗瘤酮；反义寡核苷酸；氨基乙酸阿非迪霉素；凋亡基因调节剂；凋亡调节剂；apurinic acid；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿扎司琼；阿扎毒素；azatyrosine；浆果赤霉素III衍生物；balanol；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；benzochlolins；苯甲酰星孢素；β-内酰胺衍生物；beta-alethine；betaclamycin B；白桦酯酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；bisaziridinylspennine；双奈法德；bistratene A；比折来新；breflate；溴匹立明；布度钛；butliionine sulfoximine；卡泊三醇；calphostin C；喜树碱衍生物；canarypox IL-2；卡培他滨；甲酰胺-氨基-噻唑；羧基酰氨基三唑；CaRest M3；CARN 700；软骨衍生抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；粟精胺；杀菌肽B；西曲瑞克；chlorlns；氯代喹喔啉类磺胺药物；西卡前列素；顺式-卟啉；克拉曲滨；氨米芬类似物；克霉唑；collismycin A；collismycin B；考布他汀A4；考布他汀类似物；conagenin；crambeseidin 816；克立那托；cryptophycin8；cryptophycin A derivatives；curacin A；cyclopentanthraquinones；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷cytarabine ocfosfate；细胞溶解因子；cytostatin；达昔单抗；地西他滨；dehydrodidemnin B；地洛瑞林；地塞米松；dexifosfamide；右雷佐生；右维拉帕米；地阿醌；didemnin B；didox；diethylnorspermine；dihydro-5-azacytidine；二氢紫杉醇，9-；dioxamycin；二苯基螺莫司汀；多西他塞；docosanol；多拉司琼；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；duocannycin SA；依布硒林；依考莫司汀；依地福新；依决可单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；femetinide；非格司亭；非那雄胺；flavopiridol；氟卓司汀；fluasterone；氟达拉滨；盐酸氟柔红霉素；福酚美克；fonnestane；福司曲星；福莫司汀；钆替沙林；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱苷肽抑制剂；hepsulfam；heregulin；六亚甲基双乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；咪唑并吖啶酮；咪喹莫特；免疫刺激肽；胰岛素类生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍；碘阿霉素；依波米醇；伊罗普拉；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司琼；jasplakinolide；kahalalide F；lamellarin-N triacetate；兰瑞肽；leinamycin；来格司亭；硫酸香菇多精；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙立德+雌激素+黄体酮：亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线性多胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；lissoclinamide 7；洛铂；lombricine；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索立宾；勒托替康；lutetium texaphyrin；lysofylline；裂解性肽；美坦新；mannostatin A；malimastat；马索罗酚；maspin；matrilysin抑制剂；间质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；merbarone；美替瑞林；methioninase；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；milimostim；错配双链RNA；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托奈胺；mitotoxin成纤维细胞生长因子-saporin；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；单克隆抗体，人绒促性素；单磷酰脂质A+分枝杆菌细胞壁sk；莫哌达醇；多发性抗药基因抑制剂；基于多发性肿瘤抑制剂1的治疗剂；芥子抗癌药；印度洋海绵B；分枝杆菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰基地那林；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林；nagrestip；纳洛酮+喷他佐辛；napavin；naphteipin；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性肽链内切酶；尼鲁米特；nisamycin；氧化氮调节剂；氧化氮抗氧剂；nitrullyn；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；低聚核苷酸；onaplistone；昂丹司琼；oracin；口服细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；palauamine；palmitoylrhizoxin；帕米膦酸；人参炔三醇；帕诺米芬；parabactin；帕折普汀；培门冬酶；培得星；戊聚糖多硫酸钠；喷司他丁；pentrozole；全氟溴烷；培磷酰胺；紫苏子醇；phenazinomycin；乙酸苯酯；磷脂酸酶抑制剂；picibanil；盐酸毛果芸香碱；吡柔比星；吡曲克辛；placetinA；placetin B；纤维蛋白酶原激活剂抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼松；丙基二吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白质A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂，microalgal；蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑啉吖啶；吡啶氧化的(pyridoxylated)血红蛋白聚氧化乙烯缀合物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法呢基蛋白质转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；脱甲基瑞替普汀；铼Re 186依替膦酸；根霉素；核酶；RII维胺酯(retinamide)；罗谷亚胺；rohitukine；罗莫肽；罗喹美克；rubiginoneB1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭；Sdi 1模拟物；司莫司汀；衰老衍生的抑制剂1；有意义低聚核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白质；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白质；索纳明；膦门冬酸；spicamycin D；螺莫司汀；splenopentin；海绵素1(spongistatin)；角沙胺；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；stipiamide；基质裂解素抑制剂；sulfinosine；超活性的血管活性肠肽拮抗剂；suradista；苏拉明；八氢吲嗪三醇；合成的糖胺聚糖；他莫司汀；甲碘化他莫昔芬；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；端粒末端转移酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；tetrachlorodecaoxide；tetrazomine；thaliblastine；噻可拉林；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；tin ethyl etiopurpurin；替拉扎明；二氯二茂钛；topsentin；托瑞米芬；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维A酸；三乙酰基尿嘧啶核苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；tyrphostins；UBC抑制剂；乌苯美司；尿生殖窦衍生的生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolin B；载体系统，红细胞基因治疗药；维拉雷琐；veramine；verdins；维替泊芬；长春瑞滨；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维；和净司他汀斯酯。
本发明还涉及治疗或预防患者中可通过抑制PDE4而得到改善的疾病或病症的方法，所述方法包括给需要这样的治疗或预防的患者施用治疗或预防有效量的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺或其可药用前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物(例如水合物)或包合物。
可通过抑制PDE4而得到改善的病症包括但不限于哮喘、炎症、慢性或急性阻塞性肺病、慢性或急性肺炎性疾病、炎性肠病、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、Bechet′s病、HSP、和再灌注引起的炎症。
本发明的具体方法可包括施用另外的治疗剂，例如但不限于抗炎症药物、抗组织胺药和减轻充血剂。这样的另外的治疗剂的实例包括但不限于：抗组织胺药物，包括但不限于乙醇胺类、乙二胺类、哌嗪类和噻吩嗪类；抗炎药物；非甾类抗炎药物(NSAIDS)，包括但不限于水杨酸盐、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、fenamates、托美丁、酮咯酸、双氯芬酸、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、恶丙嗪、吡罗昔康、美洛昔康、吡唑啉酮类衍生物；具体的环氧合酶-2抑制剂，包括但不限于塞来考昔、罗非考昔和伐地考昔；疾病调节性抗风湿药物，包括但不限于甲氨蝶呤、sulfasalasine和可注射的金；免疫抑制剂，包括但不限于来氟米特、吡美莫司、硫唑嘌呤、环孢素、青霉胺、和6-巯基嘌呤；局部用类视黄素，包括但不限于他扎罗汀；维生素D类似物，包括但不限于卡泊三烯；生物抗炎剂，包括但不限于依那西普、英夫利昔单抗、阿那白滞素、efalizumab、和omalizumab；β-2肾上腺素能受体激动剂，包括但不限于沙丁胺醇；抗胆碱能药，包括但不限于ipratropium；类固醇，包括但不限于皮质类固醇和肾上腺皮质类固醇例如泼尼松、甲基泼尼松、氢化可的松、布地奈德、倍他米松、和地塞米松；和联合治疗剂，包括但不限于β-2肾上腺素能激动剂加上类固醇或β-2肾上腺素能激动剂加上抗胆碱能药物。
本发明的活性化合物(例如(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺)可用于治疗或预防宽范围的疾病和病症。但是，在对疾病或病症进行急性或长期治疗时，根据所述疾病或病症的性质和严重性，以及活性组分的给药途径，本发明的特定活性组分的治疗或预防剂量大小将发生变化。根据个体患者的年龄、体重和反应的不同，剂量或许给药次数也将变化。对这些因素进行充分的考虑后，本领域的技术人员可容易地选择合适的给药方法在本发明的一个实施方案中，对于本文描述的病症，一般推荐每日剂量范围为约1mg-约1000mg，单剂量给药，每天1次，优选每日分次给药。更具体地讲，将每日剂量平均分开，分两次给药。具体地讲，每日剂量范围应为约1mg-约5,000mg/天，约10mg-约2,500mg/天，约100mg-约800mg/天，约100mg-约1,200mg/天，约25mg-约2,500mg/天。在控制患者的过程中，治疗应当从较低剂量，也许约1mg-约25mg开始，并且如果需要的话增加至最高达约200mg-约1,200mg/天，根据患者的全身反应，可以单剂量给药也可分次给药。
在某些病例中，可能需要使用超出本文公开的剂量范围的活性组分，这对本领域普通技术人员来讲，是显而易见的。此外应注意，在结合个体患者的反应后，临床医师或主治医师将知道如何和何时中止、调节或终止治疗。
本文使用的术语“治疗有效量”、“预防有效量”和“治疗或预防有效量”包括上述剂量和给药频率安排。本领域的普通技术人员将容易得知，不同的治疗有效量可适用于不同的疾病和病症。同样，上述剂量和给药频率安排也包括足够治疗或预防这些病症，但不足以引起或足以降低与常规治疗剂有关的不利反应的量。
4.3 药物组合物
本发明还包括药物组合物和单一单位剂型，其中包含对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺或其可药用前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物(例如水合物)或包合物。本发明的单个剂型可适用于经口服、粘膜(包括直肠、鼻或阴道)、胃肠外(包括皮下、肌内、快速浓注、动脉内或静脉内)、舌下、经皮、颊或局部给药。
典型的本发明药物组合物和剂型包含对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺或其可药用前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物(例如水合物)或包合物与一种或多种可药用赋形剂。特定的本发明药物组合物包含对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺或其可药用前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物(例如水合物)或包合物与至少一种另外的治疗剂。另外的治疗剂的实例包括但不限于上述4.2.部分列出的那些抗癌药物和抗炎治疗剂。
本发明的单位剂型适用于经口、粘膜(例如鼻、舌下、阴道、口颊或直肠)、胃肠外(例如皮下、静脉内、快速浓注、肌内或动脉内)或经皮给予患者。剂型的实例包括但不限于：片剂；胶囊形片剂；胶囊剂，例如软的弹性明胶胶囊剂；扁囊剂；药片；锭剂；分散剂；栓剂；软膏剂；糊剂(泥敷剂)；泥膏剂；散剂；敷料；乳膏剂；膏药；溶液剂；贴剂；气雾剂(例如鼻喷雾剂或吸入剂)；凝胶剂；适用于经口或经粘膜给予患者的液体剂型，包括混悬剂(例如水性或非水性混悬剂、水包油型乳剂或油包水型液体乳剂)，溶液剂和酏剂；适用于经胃肠外给予患者的液体剂型；和可重新构建以提供适用于经胃肠外给予患者的液体剂型的无菌固体剂型(例如结晶或无定形固体)。
本发明的剂型的组成、形状和类型一般将根据它们的用途而变化。例如，用于炎症或相关病症的治疗时，相比用于同一疾病的长期治疗的剂型，急性治疗的剂型可包含更多的一种或多种所述活性组分。类似的，用于治疗同样的疾病或病症时，经胃肠外给药的剂型比口服剂型包含的一种或多种所述活性组分的量少。本发明包括的具体剂型的各个方面均不相同，这对本领域的技术人员来说是显而易见的。参见，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，18版，Mack出版，Easton PA(1990年)。
药物组合物和剂型一般包括一种或多种赋形剂。药剂学领域技术人员熟知合适的赋形剂，本文所提供的合适的赋形剂的实例并不限于此。一种特殊的赋形剂是否适合加至药物组合物或剂型中，将根据本领域熟知的多种因素，包括但不限于将所述剂型给予患者的途径等确定。例如，口服剂型如片剂可包含不适用于胃肠外给药剂型的赋形剂。特殊赋形剂的适用性也可根据所述剂型中的具体活性组分确定。
本发明的不含乳糖的组合物可包含本领域熟知的各种赋形剂，以及列在例如美国药典(USP)SP(XXI)/NF(XVI)中的赋形剂。不含乳糖的组合物一般包括活性组分、药学相容并且药学可接受量的粘合剂/填充剂和润滑剂。优选的不含乳糖的剂型包含活性组分、微晶纤维素、预胶化淀粉和硬脂酸镁。
本发明进一步包括包含活性组分的无水药物组合物和剂型，因为水可使一些化合物容易分解。例如，为了确定例如有效期或制剂的长期稳定性的性质，在药学领域广泛接受加入水(例如5％)作为模拟长期储存的方法。参见，例如Jens T.Carstensen，Drug Stability：Principles & Practice，2版，Marcel Dekker，纽约，纽约，1995年，379-80页。实际上，水和热可加速一些化合物的分解。由于在制剂生产、处理、包装、储存、运输以及使用的过程中，经常遇到水分和/或湿度问题，因此，水分对于制剂的影响非常显著。
使用无水或含水量低的组分并在低水分或低湿度的环境中，可制备本发明的无水药物组合物和剂型。如果在生产、包装和/或储存过程需要经常接触水分和/或湿度，则优选包含乳糖和至少一种包含伯胺或仲胺的活性组分的药物组合物和剂型是无水的。
无水药物组合物的制备和储存应该保持其无水性质。相应地，优选无水组合物使用已知可防水的材料包装，以便它们可用合适的规定的药盒包装。合适的包装实例包括但不限于密封箔、塑料、单剂量容器(例如管瓶)、泡罩包装和对开包装。
本发明进一步包括含有一种或多种可降低活性组分分解速率的化合物的药物组合物和剂型。本文中称为“稳定剂”的这些化合物包括但不限于抗氧化剂，如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
同赋形剂的量和种类一样，剂型中活性组分的量和具体种类可根据例如但不限于给予患者的途径等因素的不同而变化。但是本发明的代表性剂型包含(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺或其可药用前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物(例如水合物)或包合物，具有1mg、5mg、10mg、50mg、75mg、100mg、250mg、500mg和750mg活性组分。更具体来说，本发明包括这些单位剂量的固体口服剂型。同样，本发明包括类似单位剂量的固体可注射(任选冻干)剂型。
4.3.1. 口服剂型
适用于口服给药的本发明的药物组合物可以为离散的剂型，例如但不限于片剂(例如咀嚼片)、胶囊形片剂、胶囊剂和液体制剂(例如调味的糖浆剂)。这些剂型包含预先确定量的活性组分，并且可以通过本领域技术人员熟知的药剂学方法制备。主要参见Remington′sPharmaceutical Sciences，18版，Mack出版，Easton PA(1990年)。
按照常规药学配混技术，将活性组分与至少一种赋形剂充分混匀，制备本发明的代表性口服剂型。根据给药需要的制剂形式，赋形剂可为各种各样的形式。例如，适用于液体口服剂型或气雾剂的赋形剂包括但不限于水、二元醇、油、醇、矫味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如散剂、片剂、胶囊剂和胶囊形片剂)  的赋形剂实例包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
由于给药方便，片剂和胶囊剂为最常用的其中使用固体赋形剂的口服剂型。如果需要，可通过标准的水或非水技术对片剂包衣。可通过任何药剂学方法制备这些剂型。药物组合物和剂型一般按以下方法制备：将活性组分与液体载体、细粒固体载体或两者充分混匀，然后在需要时可将产品制成所需要的形状。
例如，可通过压缩和模压制备片剂。压缩片可通过将自由流动形式如粉末或颗粒形式的活性组分(任选与赋形剂混合)在合适的机器中压缩制备。模压片可通过将惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物在合适的机器中模压制备。
可用于本发明的口服剂型的赋形剂的实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于：玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉，明胶，天然和合成的树胶如阿拉伯胶，藻酸钠、藻酸、其他藻酸盐，粉状黄芪胶，瓜尔胶，纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纤维素，预胶化淀粉，羟丙基甲基纤维素(例如2208号、2906号、2910号)，微晶纤维素，及其混合物。
适用于本文公开的药物组合物和剂型的填充剂的实例包括但不限于：滑石粉，碳酸钙(例如颗粒或粉末)，微晶纤维素，粉状纤维素，葡萄糖结合剂，高岭土，甘露醇，硅酸，山梨醇，淀粉，预胶化淀粉，及其混合物。本发明的药物组合物中的粘合剂或填充剂一般占所述药物组合物或剂型的约50％-约99％重量。
适合形式的微晶纤维素包括但不限于：以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(来自FMCCorporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)出售的商品，及其混合物。具体的粘合剂为以AVICEL RC-581出售的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低含水量的赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103Tm和Starch 1500 LM。
当暴露在含水环境中时，用于本发明的组合物的崩解剂可使片剂崩解。含有太多崩解剂的片会在储存时崩解，而含有太少崩解剂的那些片则不能以需要的速率崩解或不能在需要的条件下崩解。因此，应该使用足量(既不太多也不太少，不会改变所述活性组分的释放)的崩解剂制备本发明的固体口服剂型。崩解剂的用量根据剂型不同而变化，对本领域的普通技术人员来说，这很容易理解。药物组合物一般包含约0.5-约15％重量、具体为约1％-约5％重量的崩解剂。
可用于本发明的药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于：琼脂，藻酸，碳酸钙，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，交聚维酮，聚克立林钾，淀粉羟乙酸纳，马铃薯或木薯淀粉、预胶化淀粉，其他淀粉，粘土，其它藻胶，其他纤维素，树胶，及其混合物。
可用于本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于：硬脂酸钙，硬脂酸镁，矿物油，轻质矿物油，甘油，山梨醇，甘露醇，聚乙二醇，其它二元醇，硬脂酸，十二烷基硫酸钠，滑石粉，氢化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)，硬脂酸锌，油酸乙酯，月桂酸乙酯，琼脂，及其混合物。另外的润滑剂包括：例如硅酸盐硅胶(AEROSIL 200，W.R.Grace Co.ofBaltimore，MD生产)，合成二氧化硅的凝固气溶胶(Plano，TX的Degussa Co.销售)，CAB-O-SIL(Cabot Co.of Boston MA出售的一种热性二氧化硅产品)，及其混合物。如果使用，润滑剂的量一般约少于它们所加入的药物组合物或剂型的1％重量。
4.3.2. 控释/延迟释放剂型
本发明的活性组分可按照本领域普通技术人员熟知的控释方法或释放装置给药。实例包括但不限于以下美国专利描述的那些方法或装置：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719，5,674,533，5,059,595，5,591,767，5,120,548，5,073,543，5,639,476，5,354,556以及5,733,566，这些专利引入本文以供参考。这些剂型可用以使一种或多种活性组分缓慢或受控地释放，其中采用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物骨架、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微丸、脂质体、微球或其组合来提供符合需要的可变比例的释放曲线。对于本发明的活性组分，可容易地选择使用合适的本领域普通技术人员熟知的控释制剂，包括本文所描述的那些制剂。因此，本发明包括适用于口服给药的单位剂型，例如但不限于适用于控释的片剂、胶囊剂、软胶囊和胶囊形片剂。
所有控释药物的一个共同目的是相对其非控释制剂具有更好的治疗效果。最佳设计的控释制剂在治疗中的应用应达到的理想效果是，在最短的时间内，使用最少量的药物治愈或控制病症。控释制剂的优点有延长药物活性、减少给药次数以及提高患者的依从性。另外，控释制剂可用来影响起效时间或例如血药浓度等其他性质，并因此影响副(例如不利)作用的发生。
大多数的控释制剂被设计成为具有如下的释放特征：开始释放能迅速产生所希望的治疗效果的药量(活性组分)，然后在延长的时间内，逐渐并连续释放其它药量来维持预防或治疗作用。为维持体内的药物浓度稳定，药物必须以一定的速率从剂型中释放出来，以弥补被代谢并从机体排泄出的药量。活性组分的控释可受到包括但不限于pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物等各种条件的刺激。
4.3.3. 胃肠外剂型
可经包括但不限于皮下、静脉内(包括快速浓注)、肌内和动脉内的各种途径，将胃肠外剂型给予患者。由于它们的给药一般避开了患者对污染物的自然防御，因此优选胃肠外剂型为无菌或给予患者前可进行灭菌。胃肠外剂型的实例包括但不限于注射液、溶于或悬浮在药学可接受的载体中的注射用干品、注射混悬剂和乳剂。
本领域技术人员熟知可适用于本发明的胃肠外剂型的合适的载体。实例包括但不限于：注射用水(USP)；水载体，例如但不限于氯化钠注射液，林格氏注射液，葡萄糖注射液，葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸林格氏注射液；水可混溶的载体，例如但不限于乙醇，聚乙二醇和聚丙二醇；和非水载体，例如但不限于玉米油，棉籽油，花生油，芝麻油，油酸乙酯，肉豆蔻酸异丙酯，和苯甲酸苄酯。
也可将能提高本文公开的一种或多种活性组分的溶解度的化合物加至本发明的胃肠外剂型中。
4.3.4 经皮、局部和粘膜剂型
本发明的经皮、局部和粘膜剂型，包括但不限于眼用溶液剂、喷雾剂、气雾剂、乳膏剂、洗剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂、乳剂、混悬剂或本领域技术人员熟知的其它剂型。参见，例如Remington′sPharmaceutical Sciences，16版和18版，Mack出版，Easton PA(1980年&1990年)；和Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，4版，Lea & Febiger，费城(1985年)。适用于治疗口腔粘膜组织的剂型可配制成漱口剂或口凝胶剂。此外，经皮剂型包括“贮藏库型”或“骨架型”贴剂，可施用于皮肤并可使用一段具体时间，以便使需要量的活性组分渗入皮肤。
可用于提供本发明所包括的经皮、局部和粘膜剂型的合适的赋形剂(例如载体和稀释剂)和其他材料为药学领域技术人员所熟知，并依据给定药物组合物或剂型将要施用的特定组织而定。考虑到该因素，无毒并且药学可接受的代表性赋形剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油及其混合物，以形成洗剂、酊剂、乳膏剂、乳剂、凝胶剂或软膏剂。如果需要，也可将增湿剂或保湿剂加至药物组合物和剂型中。这些加助组分的实例在本领域是熟知的。参见，例如Remington′sPharmaceutical Sciences，16版和18版，Mack出版，Easton PA(1980年和1990年)。
根据待治疗的具体组织，辅加组分可在使用本发明的活性组分治疗前、后或联合使用。例如，渗透增强剂可用于帮助将活性组分释放至组织中。合适的渗透增强剂包括但不限于：丙酮；各种醇，例如乙醇，油醇和四氢糠醇；烷基亚砜，例如二甲亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮；Kollidon级(Povidone、Polyvidone)；尿素；和各种水溶性或水不溶性糖酯，例如吐温80(聚山梨醇酯80)和司盘60(脱水山梨醇单硬脂酸酯)。
调节药物组合物、剂型或药物组合物或剂型施用的组织的pH，可提高一种或多种活性组分的释放度。类似的，调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力，可以提高释放度。也可将如硬脂酸酯(盐)的化合物加至药物组合物或剂型中，改善一种或多种活性组分的亲水性或亲脂性，从而提高释放度。在这方面，硬脂酸盐可用作所述制剂的类脂载体、乳化剂或表面活性剂，并用作释放增强剂或渗透增强剂。所述活性组分的各种盐、水合物或溶剂合物可用于进一步调节最终组合物的性质。
4.3.5. 药盒
通常优选本发明的活性组分不同时或不通过相同的途径给予患者。因此，本发明包括药盒，当临床医师使用时，所述药盒可使适当量的活性组分对患者的给药简单化。
本发明的代表性药盒包含(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺或其可药用盐、溶剂化物(例如水合物)、包合物、多晶型物或前药的单位剂型，以及第二种活性剂的单位剂型。第二种活性剂的实例包括但不限于上述4.2部分列举的那些活性剂。
本发明的药盒可进一步包含用于活性组分给药的装置。这些装置的实例包括但不限于注射器、点滴袋、眼罩和吸入器。
本发明的药盒可进一步包含可用于给予一种或多种活性组分的药学可接受的载体。例如，如果活性组分为固体形式，需必须重新构建以便经胃肠外给药，则所述药盒可包括适当载体的密封容器，其中所述活性组分可溶解形成适用于经胃肠外给药的无颗粒的无菌溶液。药学可接受载体的实例包括但不限于：注射用水(USP)；水载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸林格氏注射液；水可混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
5. 实施例
5.1 实施例1：合成外消旋的3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代二氢 异吲哚-2-基)-丙酰胺
在氮气氛下，向3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代二氢异吲哚-2-基)丙酸(917mg，2.70mmol)在15mL四氢呋喃内的搅拌着的溶液中加入羰基二咪唑(438mg，2.70mmol)和几粒4-N，N-二甲基氨基吡啶[DMAP]晶体。将该反应混合物搅拌1.5小时，然后加入0.25mL15N氢氧化铵。20分钟后，将该反应混合物真空浓缩，把残余物在水中浆化。通过过滤分离出所得固体，真空干燥，获得了0.58g(80％)粗产物，为灰白色粉末。粗产物没有立即从水中沉淀出来。用乙醚洗涤后，从静置几天的水溶液中结晶出了产物，获得了0.26g(22％)3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代二氢异吲哚-2-基)丙酰胺，为白色针状物：
1H NMR(DMSO-6，250MHz)7.8-7.4(m，5H)，7.1-6.85(m，4H)，5.76(m，1H)，4.57(d，17.6Hz，1H)，4.15(d，J＝17.6Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.72(s，3H)，3.1-2.8(m，2H)；13C NMR(DMSO-d6)，171.2，166.8，148.6，148.1，141.6，132.2，132.2，131.2，127.8，123.4，122.7，119.0，111.6，111.0，55.4，51.4，46.2，37.9；
元素分析C19H20N2O4的计算值：C，67.05；H，5.92；N，8.23。实测值：C，66.74；H，5.88；N，8.02。
5.2 实施例2：合成(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二 氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺
制备3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸
Figure A20038010890100381
向装配有机械搅拌器和温度计的2L三颈圆底烧瓶内加入3，4-二甲氧基苯甲醛(194.5g，1.17mol)、乙酸铵(180.4g，2.34mol)和600mL 95％的乙醇水溶液。将该搅拌着的浆液加热至45℃，获得了棕色溶液，向其中加入丙二酸(121.8g，1.17mol)。将所得浓厚的浆液加热至回流，并在回流状态下保持16小时。然后让该搅拌着的混合物冷却至室温。将该浆液过滤，用300mL冷的(～5℃)乙醇洗涤滤饼。将该固体真空干燥，获得了147.6g(产率为56％)产物，为白色粉末。
制备3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯盐酸盐
向装配有机械搅拌器、温度计和滴液漏斗的2L三颈圆底烧瓶内加入3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸(129.8g，0.576mol)和780mL甲醇。将该搅拌着的浆液冷却至0℃，用20分钟加入乙酰氯，同时将反应温度保持在0℃-4℃。继续在0℃搅拌20分钟，在室温搅拌过夜。将该反应混合物浓缩至约2体积，加入520mL甲基叔丁基醚(MTBE)。将所得浆液在室温搅拌2小时。然后将浆液过滤，用MTBE(260mL)洗涤滤饼。将固体在55℃真空干燥至恒定重量，获得了145.8g(产率为92％)产物，为白色固体结晶。HPLC(10/90CH3CN/0.1％H3PO4水溶液，Waters Nova-PakC18柱，3.9×150mm，4μm，1.0mL/分钟，210nm)：RT 4.63分钟(＞99.0％面积)。
                                                                1HNMR(DMSO-d6)δ：8.71(brs，3H)，7.31(d，1H)，6.93-7.04(m，2H)，4.51(appt.t，1H)，3.77(s，3H)，3.75(s，3H)，3.56(s，3H)，3.15-3.24(dd，1H)，2.94-3.04(dd，1H).
制备3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯
Figure A20038010890100391
向装配有机械搅拌器、温度计和滴液漏斗的2L三颈圆底烧瓶内加入3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙酸甲酯盐酸盐(118.8g，0.431mol)和720mL二氨甲烷。将该搅拌着的浆液冷却至0℃，用25分钟加入5％NaOH水溶液(至pH11-13，～350mL)同时将反应温度保持在0℃-4℃。NaOH水溶液的加入完成后，继续搅拌5分钟。分离出有机层，用二氯甲烷(360mL×2)萃取水层。将二氯甲烷部分合并，用水(360mL×2)洗涤。将该二氯甲烷溶液在旋转蒸发仪上浓缩，同时把浴温保持在25℃以下，产生了107.3g(产率为104％)粗产物，为无色油状物，其不用进一步纯化直接用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3)δ：6.81-6.93(m，3H)，4.38(appt.t，1H)，3.89(s，3H)，3.86(s，3H)，3.68(s，3H)，2.65(d，2H)，1.72 (brs，2H).
1H NMR表明含有约3％(重量的)二氯甲烷。
制备(R)-3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯N-乙酰基-L-苯基丙氨酸盐
向装配有机械搅拌器、温度计、冷凝器和滴液漏斗的5L三颈圆底烧瓶内加入3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙酸甲酯(120.6g，0.490mol)和甲醇(1.2L)。将该混合物搅拌，用10分钟向该搅拌的溶液中加入N-乙酰基-L-苯基丙氨酸(57.4g，0.277mol)在甲醇(600mL)中的溶液。将该混合物在室温搅拌3小时。然后将该搅拌的浆液加热至回流，并且在回流状态下保持1小时。让该混合物冷却至室温，继续在室温搅拌30分钟。将该浆液过滤，把滤饼用甲醇(360mL)洗涤。将该固体风干，然后在50℃真空干燥至恒定重量，获得了77.4g(产率为68％)(R)-3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯N-乙酰基-L-苯基丙氨酸盐(93.0％ee)。手性HPLC(10/90 MeOH/HClO4水溶液@；pH1.0，Daicel Crownpak CR(+)柱，4×150mm，5μm，0.7mL/分钟，240nm)：23.2分钟(R-异构体，96.5％面积)，28.5分钟(S-异构体，3.5％面积)。HPLC(20/80 CH3CN/0.1％H3PO4水溶液，Waters Nova-Pak C18柱，3.9×150mm，4μm，1.0mL/分钟，210nm)：RT 1.83分钟(57.1％面积)，3.72分钟(42.9％面积)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.91(d，1H)，7.13-7.27(m，5H)，7.04(s，1H)，6.87(s，2H)，4.22-4.34(m，2H)，3.73(s，3H)，3.71(s，3H)，3.55(s，3H)，3.00-3.07(dd，1H)，2.61-2.86(m，3H)，1.75(s，3H).
将母液在旋转蒸发仪上浓缩，并且在55℃真空干燥至恒定重量(137.3g)。由此获得的固体含有大量(S)-3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯(56％ee)。
生成(R)-3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯
Figure A20038010890100411
向装配有机械搅拌器、温度计和滴液漏斗的2L三颈圆底烧瓶内加入(R)-3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙酸甲酯N-乙酰基-L-苯基丙氨酸盐(77.4g，0.173mol)、二氯甲烷(460mL)和自来水(230mL)。将该搅拌着的浆液冷却至0℃，用25分钟加入5％NaOH水溶液(至pH11-13，145mL)。在加入期间将反应温度保持在～0℃。加入NaOH水溶液后，继续搅拌5分钟。分离出有机层，然后将水层用二氯甲烷(230mL×2)萃取。将二氯甲烷部分合并，用水(230mL×2)洗涤。将二氯甲烷溶液在旋转蒸发仪上浓缩，同时将浴温保持在25℃以下，获得了44.4g(107％)(R)-3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯，为无色油状物。该游离碱粗产物不用进一步纯化直接用于下一步骤中。HPLC(10/90 CH3CN/0.1％H3PO4水溶液，Waters Nova-Pak C18柱，3.9×150mm，4μm，1.0mL/分钟，210nm)：RT 4.44分钟(＞99.0％面积)。
                                    1H NMR(CDCl3)δ：6.80-6.92(m，3H)，4.38(appt.t，1H)，3.88(s，3H)，3.86(s，3H)，3.68(s，3H)，2.65(d，2H)，1.83(s，2H).
合成(R)-3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸
Figure A20038010890100412
向装配有机械搅拌器、温度计和滴液漏斗的1L三颈圆底烧瓶内加入得自前一步骤的(R)-3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯(44.1g，0.173mol)和甲醇(220mL)。用15分钟向该搅拌着的溶液中加入30％NaOH水溶液(37mL)，同时将反应温度保持在25℃以下。然后将所得混合物在室温搅拌5小时。将该反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩，期间将浴温控制在30℃以下，获得了浓厚的油状物。收集到约110 mL馏出液。向所得混合物中加入四氢呋喃(THF)(440mL)，然后滴加45mL乙酸，将反应温度保持在25℃以下。将所得混合物在室温搅拌1.5小时。把浆液过滤，用THF(180mL)洗涤滤饼。将固体在55℃真空干燥过夜，获得了58.0g(产率为149％)白色粗产物(R)-3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸，其不用进一步纯化直接使用。HPLC(10/90 CH3CN/0.1％H3PO4水溶液，WatersNova-Pak C18柱，3.9×150mm，4μm，1.0mL/分钟，210nm)：RT 2.35分钟(＞99.0％面积)。
                                                     1H NMR(D2O)δ：6.82-6.89(m，3H)，4.40(appt.t，1H)，3.68(s，1H)，3.66(s，3H)，2.54-2.75(m 2H).
合成(R)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)丙酸
Figure A20038010890100421
向装配有机械搅拌器、温度计和冷凝器的2L三颈圆底烧瓶内加入(R)-3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸(58.0g，0.173mol)、邻苯二甲醛(24.8g，0.185mol)和440mL乙酸。将该浆液在室温搅拌2小时，生成了浅棕色溶液。将该搅拌着的溶液加热至回流，并在回流状态下保持30分钟。将该反应混合物浓缩至浓厚的油状物。收集到约350mL馏出液。将所得混合物用自来水(100mL)稀释，然后加入MTBE(220mL)和另一部分自来水(340mL)。将所得浆液在室温剧烈搅拌2小时。把浆液过滤，用自来水(90mL)和MTBE(90mL×2)洗涤滤饼。将固体风干，然后在55℃真空干燥至恒定重量，获得了52.5g灰白色(R)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)丙酸[从(R)-3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯N-乙酰基-L-苯基丙氨酸盐开始的总产率为89％]。HPLC(45/55 CH3CN/0.1％H3PO4水溶液，Waters Nova-Pak C18柱，3.9×150mm，4μm，1.0mL/分钟，210nm)：RT 1.85分钟(＞99.0％面积)。
                 1H NMR(DMSO-d6)δ：12.36(s，1H)，7.45-7.70(m，4H)，6.92-6.98(m，3H)，5.71(appt.t，1H)，4.51(d，1H)，4.12(d，1H)，3.74(s，3H)，3.73(s，3H)，3.04-3.21(m，2H).
制备(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺
假定但不受理论的限定，(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺是(R)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺，步骤如下：
Figure A20038010890100431
向装配有机械搅拌器和温度计的1 L三颈圆底烧瓶内加入(R)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸(32.6g，0.096mol)、THF(320mL)和CDI(23.2g，0.143mol)。将所得混合物在室温搅拌3小时。向该反应容器内缓慢地通入气态NH3 30分钟，同时把反应温度保持在25℃以下。将所得浆液在室温搅拌2小时。将该混合物浓缩，获得了约250mL馏出液，然后加入蒸馏水(320mL)，再次浓缩，获得了另一部分馏出液(约100mL)。然后把浆液过滤，用蒸馏水(130mL×3)洗涤滤饼。把固体风干，然后在55℃真空干燥至恒定重量，获得了30.0g(产率为92％)(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺(96.4％ee)。手性HPLC(20/80 IPA/己烷，Daicel Chiralpak AD柱，4.6×150mm，1.0mL/分钟，240nm)：18.45分钟(R-异构体，91.7％面积)，23.77分钟(S-异构体，1.7％面积)。
                                           1H NMR(DMSO-d6)δ：7.44-7.69(m，5H)，6.86-6.94(m，4H)，5.75(appt.t，1H)，4.56(d，1H)，4.15(d，1H)，3.74(s，3H)，3.72(s，3H)，2.82-3.01(m，2H).13C NMR(DMSO-d6)δ：171.27，166.83，148.66，148.18，141.69，132.29，131.25，127.81，123.42，122.78，119.11，111.73，111.07，55.48，51.45，46.25，37.93.
元素分析C19H20N2O4的计算值：C，67.05；H，5.92；N，8.23。实测值：C，66.93；H，5.88；N，8.16。
假定(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺是(R)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺，制备(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的典型反应方案如下所示：
Figure A20038010890100451
Figure A20038010890100461
5.3 实施例3：(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异 吲哚-2-基)-丙酰胺抑制TNF-α
LPS-诱导的TNF-α生成
脂多糖(LPS)是一种由格兰氏阴性细菌例如大肠杆菌(E.coli)产生的内毒素，LPS可诱导产生包括TNF-α在内的多种促炎细胞因子。在外周血单核细胞(PBMC)中，应答LPS产生的TNF-α起源于单核细胞，约占总PBMC的5-20％。按照前述方法(Muller等，1996年，J.Med Chem.，39：3238)，测定化合物抑制LPS-诱导的人PBMC的TNF-α生成的能力。通过Ficoll Hypaque(Pharmacia，Piscataway，NJ，USA)密度离心法，从正常供血者获得PBMC。将细胞置于RPMI(Life Technologies，Grand Island，美国纽约)中培养，补加10％AB±型人血清(Gemini Bio-products，Woodland，CA，USA)、2mM L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素(Life Technologies)。
将PBMC(2×105个细胞)平铺于96-孔平底Costar组织培养板(Corning，纽约，USA)上，一式三份。用加或不加化合物的100ng/ml的LPS(Sigma，St.Louis，MO，USA)刺激细胞。将化合物(CelgeneCorp.，Warren，NJ，USA)溶于DMSO(Sigma)中，临用前，在培养基中立即进行进一步的稀释。在全部样品中，DMSO终浓度均为0.25％。在LPS刺激1小时前，将化合物加至细胞中。在37℃、5％的二氧化碳条件下培养细胞18-20小时，然后收集上清液，用培养基稀释，并通过ELISA(Endogen，Boston，MA，USA)测定TNF-α浓度。
(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺给出3μM的TNF-αIC50，化合物B给出100μM的TNF-αIC50，外消旋体给出21μM的TNF-αIC50。
IL-1β-诱导的TNF-α的生成
在炎性疾病的过程中，通常是细胞因子IL-1β而不是细菌衍生的LPS刺激TNF-α生成。按照上述LPS-诱导TNF-α生成的方法，测定化合物抑制IL-1β-诱导的人PBMC的TNF-α生成的能力，但PBMC是通过在Ficoll-Paque Plus(Amersham Pharmacia，Piscataway，NJ，USA)上离心，从源白细胞单位(Source leukocyte unit)(Sera-TecBiologicals，North Brunswick，NJ，USA)中分离得到，以3×105细胞/孔的密度，将PBMC平铺于96-孔组织培养板中的包含10％的热灭活的胎牛血清(Hyclone)、2mM L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100mg/ml链霉素(完全培养基)的RPMI-1640培养基(Bio Whittaker，Walkersville，美国马里兰州)中，在37℃、5％的二氧化碳条件下，在湿润的培养箱中，分别用浓度为10、2、0.4、0.08、0.016、0.0032、0.00064和0μM的化合物(DMSO终浓度为0.1％)，一式两份预处理1小时，然后用50ng/ml的重组人IL-1β(Endogen)刺激18小时。(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺给出16μM的TNF-αIC50，化合物B给出86μM的TNF-αIC50，外消旋体给出16μM的TNF-αIC50。
5.4 实施例4：(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异 吲哚-2-基)-丙酰胺抑制PDE4
按照前述凝胶过滤层析法(Muller等人，1998，Bioorg.& MedChem Lett，8：2669-2674)，由U937人单核细胞纯化得到PDE4酶。于30℃在50mM Tris-HCl pH 7.5、5mM MgCl2、1μM cAMP、10nM[3H]-cAMP中进行磷酸二酯酶反应30分钟，然后通过煮沸终止，用1mg/ml的蛇毒处理，并按照前述方法(Muller等人，1998，Bioorg.&Med Chem Lett，8：2669-2674)，用AG-lXS离子交换树脂(BioRad)分离。反应消耗的有效底物在15％以下。结果列在表I中。
表I.PDE4抑制
PDE抑制 化合物A* 化合物B** 外消旋化合物
PDE4 EC50(得自U937细胞)(μM) 4.4  67  15
*化合物A是(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺。
**化合物B是通过拆分获得的(+)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺。
5.5 实施例5：(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异 吲哚-2-基)-丙酰胺的PDE选择性
通过测定单一浓度(10μM)的化合物抗牛PDE1、来自人血小板的人PDE2、PDE3和PDE5(Hidaka和Asano，1976，Biochem.Biophys.Acta，429：485，和Nicholsen等人，1991，Trends Pharmaco.Sci.，12：19)的活性，来评价化合物对特定PDE的选择特异性。结果列在表II中。
表II.PDE选择性
化合物A* 化合物B** 外消旋化合物
PDE1(％抑制，10μM)     -1％     47％     20％
PDE2(％抑制，10μM)     6％     22％     ND
PDE3(％抑制，10μM)     48％     50％     51％
PDE5(％抑制，10μM)     5％     5％     14％
根据以上数据得到的PDE特异性比值(*倍数)
    PDE1/PDE4     ＞33     ～1     ＞4.8
    PDE2/PDE4     ＞33     ＞1     ND
    PDE3/PDE4     ～33     ～1     ～4.8
    PDE5/PDE4     ＞33     ＞1     ＞4.8
*化合物A是(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺，
**化合物B是通过拆分获得的(+)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺。
5.6 实施例6：药动学数据
如图1所示，在给雌性大鼠口服施用80mg/kg的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺和外消旋的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺之后，观测24小时的平均(±SD)血浆浓度-时间的关系图，其中所述化合物是作为单次化合物剂量给药的。表III代表在给药后的0.5小时、1小时、2小时、4小时、7小时和24小时获取的血浆浓度数据(ng/mL)，Cmax，Tmax和AUC。
表III.血浆浓度(ng/mL)，Cmax，Tmax和AUC
血浆浓度(ng/mL) 外消旋化合物 SD  SD 化合物A* SD
 0小时 0  0  0  0  0
 0.5小时 3900  2000  600  6400  1500
 1小时 4600  2100  74  7302  2740
 2小时 4120  1330  174  8127  2551
 4小时 2982  850  79  5693  1213
 7小时 2521  310  9  3394  1211
 10小时 2056  1054  143  2621  756
24小时 9.2 8.7 0 23 45
 Cmax(ng/mL) 4910  1939  438  8161  2544
 Tmax(小时) 2.0  1.4  0.87  1.6  0.75
 AUC(ng·hr/mL) 44189  5960  966  67719  13979
*化合物A是(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺。
5.7 实施例7：200mg口服剂型
表IV举例说明了200mg(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的单位剂量的批配方和单剂量配方，即约40％重量，在例如0号胶囊中填充。
表IV.200mg胶囊配方
    原料     ％重量 数量(mg/片) 数量(kg/批)
化合物A     40.0％     200mg     16.80kg
预胶化玉米淀粉，NF5     9.5％     297.5mg     24.99kg
硬脂酸镁     0.5％     2.5mg     0.21kg
    总共     100.0％     500mg     42.00kg
将预胶化淀粉(SPRESS B-820)和(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺组分过710μm筛，然后放于带有插入挡板的扩散式混合器中，混合15分钟。将硬脂酸镁过210μm筛，并加至所述扩散式混合器中。使用Dosator型胶囊填充机，用0号胶囊填充混合物，每粒胶囊为500mg(每批8400粒胶囊)。
5.8 实施例8：100mg口服剂型
表V举例说明了包含100mg(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的批配方和单位剂量配方。
表V.100mg片剂配方
    原料 ％重量 数量(mg/片) 数量(kg/批)
化合物A   40％     100.00     20.00
微晶纤维素，NF   53.5％     133.75     26.75
Pluronic F-68表面活性剂   4.0％     10.00     2.00
A型交联羧甲基纤维素钠，NF   2.0％     5.00     1.00
硬脂酸镁，NF   0.5％     1.25     0.25
总共   100.0％     250.00mg     50.00kg
将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺组分过30目筛(约430μm-655μm)。将Pluronic F-68(KS.Lenexa的RH Biosciences，Inc.生产)表面活性剂过20目筛(约457μm-1041μm)。将Pluronic F-68表面活性剂和0.5kg交联羧甲基纤维素钠加至16夸脱的双锥滚动式混合机中，并混合约5分钟。然后将混合物转移到3立方英尺的双锥滚动式混合机中，加入微晶纤维素，并混合约5分钟。加入(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺，再混合25分钟。该预混物经在出料口挂接锤式粉碎机的干式压辊造粒机制粒，然后再返回所述摇摆式混合机中。将剩余的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁加至滚动式混合机中，并混合约3分钟。最终混合物用旋转式压片机压片，片重为250mg/片(每批200,000片)。
5.9 实施例9：气雾剂剂型
将(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺和12.6kg的三氯一氟甲烷在配备高剪切混合机的密封不锈钢容器中混合，制备浓缩液。混合进行约20分钟。将所述浓缩液与平衡量的抛射剂，在温度控制在21℃-27℃、压力控制在2.8-4.0巴的批量生产罐中，混合制备批量悬浮液。使用具有一计量阀的17ml气雾剂容器，其被设计为可提供100次本发明组合物的吸入量。每只容器含有以下组分：
异丙托溴铵 0.0021kg
化合物A 0.0120kg
三氯一氟甲烷 1.6939g
二氯二氟甲烷 3.7028g
二氯四氟乙烷 1.5766g
总共 7.0000g
虽然已采用具体的实施方案对本发明作出描述，但是对于本领域技术人员来说，各种可能的变更和修改是显而易见的，没有偏离本发明权利要求书所限定的的宗旨和范围。这些修改也将落入附加的权利要求书的范围。

Claims (46)

1.抑制TNF-α生成的方法，所述方法包括将产生TNF-α的细胞与有效量的对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺或其可药用盐或溶剂化物接触。
2.抑制PDE4活性的方法，所述方法包括将PDE4与有效量的对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺或其可药用盐或溶剂化物接触。
3.权利要求1或2的方法，其中所述细胞是哺乳动物细胞。
4.权利要求3的方法，其中所述细胞是人细胞。
5.治疗或预防患者中可通过降低TNF-α水平而得到改善的疾病或病症的方法，所述方法包括给需要这样的治疗或预防的患者施用治疗或预防有效量的对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺或其可药用盐或溶剂化物。
6.治疗或预防癌症的方法，所述方法包括给需要这样的治疗或预防的患者施用治疗或预防有效量的对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺或其可药用盐或溶剂化物。
7.权利要求5或6的方法，其中所述方法还包括给需要这样的治疗或预防的患者施用治疗或预防有效量的烷化剂、氮芥类、JNK抑制剂、抗生素、抗肿瘤剂、环乙亚胺类、甲基蜜胺类、烷基磺酸酯类、硝基脲类、三氮烯类、叶酸类似物、嘧啶类似物、嘌呤类似物、长春花生物碱、表鬼臼毒素类、甾类药物、拓扑异构酶抑制剂或抗癌疫苗。
8.权利要求5的方法，其中所述疾病或病症是糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、角膜移植排斥、新生血管性青光眼、晶状体后纤维组织形成、增生性玻璃体视网膜病、沙眼、近视、眼睛凹陷(opticpits)、流行性角膜结膜炎、特应性角膜炎、缘上角膜炎(superior limbickeratitis)、翼状胬肉角膜炎干燥(pterygium keratitis sicca)、舍格伦病(sjogrens)、玫瑰痤、phylectenulosis、梅毒、脂质变性、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯疱疹病毒感染、带状疱疹感染、原生动物感染、卡波西肉瘤、莫伦溃疡、Tenien′s marginal degeneration、边缘胶质分离(mariginal keratolysis)、类风湿性关节炎、系统性狼疮、多动脉炎、外伤、韦格纳结节病、巩膜炎、史-约病、periphigoid radialkeratotomy、镰状细胞贫血、结节病、弹性假黄瘤、佩吉特病、静脉闭塞、动脉闭塞、颈动脉阻塞病、慢性色素层炎、慢性玻璃体炎、莱姆病、伊尔斯病、Bechet′s病、视网膜炎、脉络膜炎、假定眼睛组织胞浆菌病、贝斯特病、斯达加特病、平坦部炎、慢性视网膜脱离、高粘滞综合征、弓形体病、硬化性胆管炎、红变、内毒素血症、中毒性休克综合征、骨关节炎、逆转录病毒复制、消耗病、脑膜炎、硅石诱发的纤维化、石棉诱发的纤维化、兽医病症、与癌有关的血钙过多、中风、循环性休克、牙周炎、龈炎、巨红细胞性贫血、难治性贫血或5q-综合征。
9.权利要求6的方法，其中所述癌症是实体瘤或血液性肿瘤。
10.权利要求6的方法，其中所述癌症是多发性骨髓瘤、急性白血病、成淋巴细胞性白血病、髓细胞源性白血病、淋巴细胞白血病或髓细胞白血病。
11.权利要求9的方法，其中所述实体瘤是乳腺、结肠、直肠、结肠直肠、肾的肿瘤或神经胶质瘤。
12.权利要求5或6的方法，其中所述患者是哺乳动物。
13.权利要求5或6的方法，其中所述对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺是胃肠外、透皮、粘膜、经鼻、颊、舌下、局部或口服给药。
14.权利要求13的方法，其中所述治疗或预防有效量为约1mg-约5,000mg/天。
15.权利要求14的方法，其中所述治疗或预防有效量为约10mg-约2,500mg/天。
16.权利要求15的方法，其中所述治疗或预防有效量为约100mg-约1,200mg/天。
17.治疗或预防患者中可通过抑制PDE4而得到改善的疾病或病症的方法，所述方法包括给需要这样的治疗或预防的患者施用治疗或预防有效量的对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺或其可药用盐或溶剂化物。
18.控制细胞中cAMP水平的方法，所述方法包括将细胞与有效量的对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺或其可药用盐或溶剂化物接触。
19.治疗或预防下列病症的方法：抑郁症、哮喘、炎症、炎性皮肤病、银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、慢性阻塞性肺病、慢性肺炎性疾病、炎性肠病、局限性回肠炎、Bechet′s病、结肠炎、慢性支气管炎、过敏性鼻炎、关节炎、关节炎症、溃疡性结肠炎、特应性湿疹、中风、骨吸收疾病、多发性硬化、荨麻疹、变应性结膜炎、春季结膜炎、眼睛炎症、眼睛中的过敏反应、嗜伊红细胞性肉芽肿、痛风性关节炎、关节病症、成人呼吸窘迫综合征、尿崩症、角化病、脑衰老、多梗塞性痴呆、老年痴呆、与帕金森病有关的记忆损害、心脏停博、间歇性跛行、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、脓毒病、脓毒性休克、内毒素性休克、革蓝氏阴性脓毒病、中毒休克综合征、急性呼吸窘迫综合征、脑型疟疾、矽肺、肺肉样瘤病、再灌注损伤、移植物对宿主反应、异体移植物排斥、与感染有关的发热、肌痛、疟疾、HIV、AIDS、ARC、恶病质、瘢痕瘤形成、瘢痕组织形成、pyresis、系统红斑狼疮、1型糖尿病、过敏性紫癜肾炎、慢性肾小球性肾炎、白血病、迟发型运动障碍、酵母感染、真菌感染、需要胃保护的病症或与刺激或疼痛有关的神经原性炎性疾病，所述方法包括给需要这样的治疗或预防的患者施用治疗或预防有效量的对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺或其可药用盐或溶剂化物。
20.治疗或预防患者中骨髓发育不良综合征的方法，所述方法包括给需要这样的治疗或预防的患者施用治疗或预防有效量的对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺或其可药用盐或溶剂化物。
21.治疗或预防患者中骨髓增生性疾病的方法，所述方法包括给需要这样的治疗或预防的患者施用治疗或预防有效量的对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺或其可药用盐或溶剂化物。
22.治疗或预防患者中疼痛的方法，所述方法包括给需要这样的治疗或预防的患者施用治疗或预防有效量的对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺或其可药用盐或溶剂化物。
23.治疗或预防患者中黄斑变性的方法，所述方法包括给需要这样的治疗或预防的患者施用治疗或预防有效量的对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺或其可药用盐或溶剂化物。
24.权利要求17-23任一项的方法，所述方法还包括给需要这样的治疗或预防的患者施用治疗或预防有效量的抗组胺药物、抗炎药物、非甾类抗炎药物、甾类药物、抗癌剂、成血生长因子、细胞因子、干细胞移植或激酶抑制剂。
25.权利要求17的方法，其中所述疾病或病症是呼吸疾病、哮喘、过敏性鼻炎、炎症或慢性肺炎性疾病。
26.权利要求17的方法，其中所述疾病或病症是慢性阻塞性肺病。
27.权利要求17-23任一项的方法，其中所述患者是哺乳动物。
28.权利要求17-23任一项的方法，其中所述对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺是胃肠外、透皮、粘膜、经鼻、颊、舌下、局部或口服给药。
29.权利要求17-23任一项的方法，其中所述治疗或预防有效量为约1mg-约5,000mg/天。
30.权利要求29的方法，其中所述治疗或预防有效量为约10mg-约2,500mg/天。
31.权利要求30的方法，其中所述治疗或预防有效量为约100mg-约1,200mg/天。
32.权利要求30或31的方法，其中所述对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺每天给药两次。
33.药物组合物，其中所述组合物包含对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺或其可药用代谢物、多晶型物、盐或溶剂化物；与可药用载体、赋形剂或稀释剂。
34.权利要求33的药物组合物，其中所述药物组合物适于对患者胃肠外、透皮、粘膜、经鼻、颊、舌下、局部或口服给药。
35.基本上不含其(+)异构体的对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺或其可药用盐或溶剂化物。
36.权利要求35的对映体纯的盐，其中所述盐是手性氨基酸盐。
37.权利要求36的对映体纯的盐，其中所述手性氨基酸是下列氨基酸的L-异构体：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、鸟氨酸、4-氨基丁酸、2-氨基异丁酸、3-氨基丙酸、鸟氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、羟基脯氨酸、肌氨酸、瓜氨酸、磺基丙氨酸、叔丁基甘氨酸、叔丁基丙氨酸、苯基甘氨酸、环己基丙氨酸、N-乙酰基-苯基丙氨酸或N-乙酰基-亮氨酸。
38.制备对映体纯的(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的方法，所述方法包括：
(a)将(R)-3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸与邻苯二甲醛在足以形成(R)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)丙酸的条件下接触；和
(b)将(R)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)丙酸在足以形成(-)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的条件下还原。
39.权利要求38的方法，其中将(R)-3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙酸甲酯的手性氨基酸盐与二氯甲烷和四氢呋喃在足以形成(R)-3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸的条件下接触。
40.权利要求39的方法，其中将3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙酸甲酯与手性氨基酸在足以形成(R)-3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯的手性氨基酸盐的条件下接触。
41.权利要求39或40的方法，其中所述手性氨基酸是下列氨基酸的L-异构体：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、鸟氨酸、4-氨基丁酸、2-氨基异丁酸、3-氨基丙酸、鸟氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、羟基脯氨酸、肌氨酸、瓜氨酸、磺基丙氨酸、叔丁基甘氨酸、叔丁基丙氨酸、苯基甘氨酸、环己基丙氨酸、N-乙酰基-苯基丙氨酸或N-乙酰基-亮氨酸。
42.权利要求41的方法，其中所述手性氨基酸盐是N-乙酰基-L-苯基丙氨酸。
43.(-)-3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯的对映体纯的盐。
44.权利要求43的对映体纯的盐，其中所述盐是手性氨基酸盐。
45.权利要求44的对映体纯的盐，其中所述手性氨基酸是下列氨基酸的L-异构体：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、鸟氨酸、4-氨基丁酸、2-氨基异丁酸、3-氨基丙酸、鸟氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、羟基脯氨酸、肌氨酸、瓜氨酸、磺基丙氨酸、叔丁基甘氨酸、叔丁基丙氨酸、苯基甘氨酸、环己基丙氨酸、N-乙酰基-苯基丙氨酸或N-乙酰基-亮氨酸。
46.(-)-3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯N-乙酰基-L-苯基丙氨酸盐。
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