CN1671439A - 用于渗透性药物传递系统的最低顺应性和高容积效率的活塞 - Google Patents

Abstract

一种具有最低顺应性和高容积效率且位于胶囊内的活塞的渗透泵。该胶囊具有内表面、利剂和渗透剂。该活塞可以相对于胶囊的内表面移动，并且与胶囊的内表面形成活动密封。该活动密封分开渗透剂和利剂。活塞具有与总直径的比率约为1.1∶1的长度和与总直径的比率约为0.9∶1的芯部直径。该活塞能够承受较大的利剂和/或渗透剂有效载荷，而不增大胶囊尺寸。渗透剂通过半渗透体从周围环境吸收液体，使活塞移动并且再使利剂从胶囊传递。

Description

用于渗透性药物传递系统 的最低顺应性和高容积效率的活塞

技术领域

本发明涉及一种用于传递利剂(beneficial agents)的渗透系统。更具体地说，本发明涉及一种具有最低顺应性(minimally compliant)和高容积效率活塞的渗透泵。

背景技术

在医药和兽医领域，利剂，如药物的受控传递已经通过各种方法实现。一种用于利剂受控延长传递的方法就是渗透传递系统的使用。可以植入这些装置以在预选时间或者给药期间以受控方式释放利剂。通常，渗透传递系统(osmotic delivery systems)通过从外部环境吸收液体并释放相应数量的利剂运行。

已知的渗透传递系统，一般称为“渗透泵”，通常包括某种具有半渗透部分的胶囊或外壳(enclosure)，该半渗透部分可以选择将水传递到含有吸水性渗透剂的胶囊内部。通常，在已知渗透泵所包含的胶囊壁基本不能被胶囊内外的物品渗透，并且该半渗透部分形成为半渗透材料的塞子。吸水剂与胶囊外部之间渗透性的差异使水通过胶囊的半渗透部分，而这又使利剂通过传递口从胶囊传递。吸水剂可以是传递给病人的利剂。但是，多数情况下，专门使用单独的渗透剂，使其能够将水吸入胶囊。

在一些情况下，需要用活塞将利剂与渗透剂分开，以防止渗透剂与利剂混合或污染利剂。使用活塞将利剂与渗透剂分开的系统实例包括美国专利Nos.4,753,651、4,874,388、4,969,884、5,030,216、5,034,229、5,137,727、5,180,591、5,209,746、5,221,278、5,234,424、5,234,692、5,308,348、5,318,558、5,456,679、5,540,665、5,690,952、5,728,088、5,728,396、5,795,591、5,861,166、5,871,770、5,985,305、5,997,527、6,132,420、6,156,331、6,217,906、6,261,584、6,287,295和6,395,292以及PCT出版物WO99/33446，其全部内容在此公开引用作为参考。在对引用参考文献中所述渗透泵包含的活塞尺寸说明中，活塞长度与总宽度的比率一般为1.5∶1。但是，引用参考文献没有提供关于其中所述这些系统中所用活塞芯部与活塞总直径比率的细节。引用参考文献中所述胶囊是这样的结构，即在渗透剂吸入水并膨胀时，胶囊不会显著膨胀。当引用参考文献中所述系统包含的渗透剂膨胀时，压力使活塞移动，并且通过传递口要排出的利剂利用渗透作用以与液体(一般为水)相同的速率进入渗透剂。引用参考文献中所述渗透泵可以设计为以受控恒定速率、变化速率或者脉动方式传递利剂。

渗透泵中包含的活塞必须占装置内的空间。因此，如果需要活塞分开利剂和渗透剂，并且渗透泵中包含的胶囊尺寸不改变，那么胶囊内可容纳的利剂或渗透剂的数量就相对于具有相同尺寸但是没有活塞的渗透泵要减少。这种容量减少造成在持续时间内可从渗透泵传递的利剂净数量减少。另一方面，由包含活塞引起承载能力的降低可能导致渗透泵中包含的渗透剂数量降低，这又可能造成减小渗透泵可获得所需的利剂释放速率或释放速率分布的时间。因此，为了在选定的期间以所需释放速率或释放速率分布实现利剂的传递，在渗透泵中需要包含活塞可能导致同时需要增加渗透泵中所含胶囊的尺寸或容积。

尽管只是增加渗透泵中包含胶囊的尺寸或容积以适应由活塞占据的额外体积看来似乎是一个简单的解决方案，但是这种方法并非没有缺陷。例如，很多渗透泵预定为植入人体或动物，并且非常希望尽可能地减小这种泵的尺寸，同时提供能在延长的时期以所需速率传递选定利剂的装置。另外，最好为多级渗透泵的应用使用一个胶囊尺寸。考虑到这一目标，为那些需要活塞的应用的增加胶囊的尺寸可能不太适当，因为，决定于渗透泵是否使用了活塞而可能需要不同尺寸的胶囊，以实现相同数量的利剂传递。

因此，提供一种包含活塞的渗透泵，且其中活塞提供增加的空间效率可能是本技术领域的一项改进。从理念上，这种装置的活塞设计将使得可以制作一种渗透泵，它包含活塞，但是与具有相同尺寸和容积并装有根据先前设计的活塞的渗透泵相比可以容纳相对更多的渗透剂或更多的利剂。通过使包含活塞给定尺寸的渗透泵可以容纳相对更多的利剂或相对更多的渗透剂，这种装置将使得增加可由该装置传递的利剂的数量、利剂释放的时间、或两者均有。

发明内容

一般地说，本发明提供一种包含活塞的渗透泵，所述活塞分开泵中所包含的渗透剂和利剂。本发明的渗透泵中包含的活塞会使得相对于先前设计提供增加的空间效率。

一方面，本发明包括一种含有胶囊的渗透泵。该胶囊不能被液体渗透并且具有用于容纳利剂的内部。胶囊的内部有一个内表面。渗透剂位于胶囊的内部。一种半渗透体与胶囊液体连通，并且允许液体通过该半渗透体渗透到渗透剂。活塞位于液体不能渗透的胶囊内部。活塞可以相对于胶囊的内表面移动，并且与胶囊的内表面形成活动密封。由活塞形成的活动密封分开渗透剂和利剂。该活塞具有至少一个在活塞和胶囊内表面之间形成密封的圆环或肋。渗透剂位于活塞和半渗透体之间。渗透剂通过半渗透体从周围环境吸收液体，引起活塞移动，再使利剂从胶囊传递。

另一方面，本发明提供一种包含活塞的渗透泵，其中活塞的长度与总宽度或直径之比约为1.1∶1。该比率便于增加利剂和/或渗透剂有效载荷，而不增大胶囊尺寸。

再一方面，本发明包括一种胶囊和一种具有一个或多个圆环或肋(除非另有注明，一个环、多个环、一个肋和多个肋可以交换使用)的活塞，其中设在活塞上的一个或多个圆环具有浅断面，该断面使得在活塞插入胶囊的过程中缩小用于空气截留的空间。这种环形断面通过具有芯部直径与总宽度或直径之比约为0.9∶1的活塞而获得。凡是本发明的渗透泵包含具有特征为浅断面的环或肋的活塞的地方，环或肋可以设计为降低活塞的弹性和线性可压缩性。

从下面的详细说明中，本领域的技术人员将可以迅速了解到本发明相关的其它目标、优点和特征。可以认识到，本发明能在各个明显的方面进行改进，所有这些均不脱离本发明的范围。因此，附图和说明实质上被认为是具体说明而非限制。

附图说明

下面将参考附图更详细地说明本发明，其中相同元件具有相同附图标记，其中：

图1是根据本发明一种渗透泵的剖视图。

图2是根据本发明一个实施例的活塞剖视图。

图3是根据本发明一个实施例的活塞端视图。

具体实施方式

本发明提供一种用于将利剂传递到流体使用环境的装置，所述装置包括一个高容积效率的活塞，该活塞使利剂和渗透剂之间的泄漏降至最低程度并且可以承受更大的利剂和/或渗透剂有效载荷。

术语“利剂”是指可以任选与医药上可接受的载体以及任选添加成分如抗氧化剂、稳定剂等相结合的利剂。

传递“启动”时间是指从插入流体使用环境到利剂以不低于预计稳态速率的大约70％的速率实际传递的时间。

术语“不能渗透”是指材料足以不被环境流体和装在分配装置内的成分渗透，以至这些物质通过非渗透装置到该装置内或从该装置中的转移很缓慢，以至在传递期间对于装置的功能基本上不存在不利影响。

术语“半渗透”是指材料能被外部流体渗透，但是基本上不能被装在分配装置和使用环境内的成分渗透。

本发明的利剂传递装置可以用于需要利剂延长和受控传递的场合。在很多情况下，如果利剂在传递之前暴露于使用环境中就容易降解，而该传递装置可防止药剂这种暴露。

如图1所示，本发明涉及一种用于传递利剂24的渗透泵20。渗透泵20包括一个最低顺应性和高容积效率的活塞30。渗透泵20还包括一个封闭活塞30和渗透剂26的胶囊22。活塞30可以在胶囊22内移动并且形成活动密封，该活动密封显著防止渗透剂26和利剂24彼此产生不利影响。活塞包括至少一个圆环或肋，使得当活塞插入胶囊时，所述环或肋和活塞的芯部一起与胶囊22的内表面形成流体密封。半渗透体28与渗透剂26液体连通，并使液体通过半渗透体渗透到渗透剂。渗透剂26从周围环境吸收液体并使活塞30移动，而这又使利剂24从渗透泵20释放。

根据图1所示本发明渗透泵20的结构是渗透传递装置的一个实例，并且不会认为限制本发明。本发明通常适用于具有许多形状的所有渗透传递装置，并且适用于以多种方法给药的所有这种装置，如口服、瘤胃(ruminal)和可植入的渗透传递技术。

渗透泵20的胶囊22封入或容纳渗透剂26和活塞32。胶囊22包括一个如图1所示的管形或细长且基本为圆柱形的胶囊22。胶囊22在第一端50具有第一开口51，而在与第一端相对的第二端52具有第二开口53。胶囊22还包括阻塞、阻断、隔离(closes-off)或塞住胶囊22内第一开口51以封入渗透剂26和活塞32的半渗透体28。因此，第一开口51容纳半渗透体28。

胶囊22还包括一个位于胶囊22第二端52的传递口44。当利剂24从渗透泵20传递时，利剂通过传递口44排出。传递口44可以是通过传统技术形成的孔。在这些方法中包括有机械钻孔、激光钻孔和模制。胶囊22将包括至少一个这样的传递口44，在多数结构中一个传递口就足够了。但是，可以存在两个或多个传递口44而不脱离本发明的范围。传递口44可以形成于胶囊22自身上，或者可以形成于用于插入胶囊22第二开口53中的单独特殊的塞形件内。传递口44可以是狭长孔(slit orifice)，如美国专利No.5,997,527中公开的，其全部公开内容在此引入作为参考，或者是螺旋形孔，如美国专利No.5,728,396中公开的，其全部公开内容在此引入作为参考。

传递口44由选自但不限于金属和聚合物的惰性和生物相容性(biocompatible)材料制成，其中金属包括但不限于钛、不锈钢、铂及其合金和钴铬合金等，聚合物包括但不限于聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯和有机玻璃等。

端口44关于直径和长度的尺寸将随利剂24的种类、利剂要传递的速率以及它要传递进入的环境而有所不同。在为任何特殊胶囊或利剂24确定传递口44的最佳尺寸涉及考虑的事项与现有技术中对于胶囊传递口或孔的考虑事项一样，并且选择合适尺寸对于本领域的技术人员一目了然。

胶囊22由具有一定刚性足以承受渗透剂26的膨胀而在尺寸或形状上不会明显变化的材料形成。胶囊22最好基本不能被环境中的流体以及渗透泵20中容纳的成分渗透，使得这些物质通过胶囊的非渗透材料到该胶囊内或从该胶囊中的转移很缓慢，以至对于渗透泵20的功能基本上不存在不利影响。可用于胶囊22的材料最好有足够的强度，以确保胶囊在植入过程中承受的应力下或者在因渗透泵20运行中产生的压力而造成的应力下不会泄漏、裂开、断裂或者变形。

胶囊22可以由本技术领域已知的化学惰性和生物相容性、天然或合成材料构成。胶囊材料最好是一种使用后可以留在患者内的非生物侵蚀性(non-bioerodible)材料，如钛或钛合金，并且很大程度上不能被胶囊22内外的物质渗透。但是，作为选择，胶囊22的材料可以是一种在分配利剂之后在环境中有生物侵蚀的生物侵蚀性材料。通常，胶囊22的优选材料是那些可接受的人体植入材料。

适合于胶囊22结构的材料包括但不限于非反应性聚合物或生物相容性金属、合金或弹性体。聚合物包括丙烯腈聚合物，如丙烯腈-丁二烯-苯乙烯三元共聚物等；卤化聚合物，如聚四氟乙烯、聚三氟氯乙烯、四氟乙烯和六氟丙烯共聚物；聚酰亚胺；聚砜；聚碳酸酯；聚乙烯；聚丙烯；聚氯乙烯-丙烯酸共聚物；聚碳酸酯-丙烯腈-丁二烯-苯乙烯；聚苯乙烯等。用于胶囊22的金属材料包括不锈钢、钛、铂、钽、金及其上述合金，以及镀金铁合金、镀铂铁合金、钴铬合金和氮化钛镀膜不锈钢。用于胶囊22的弹性体包括氟化或全氟橡胶(例如，Viton)。胶囊22可以使用模具由上述成形壁材料中的任何一种制成，材料用在模具上或用在模具内决定于模具结构。另外，胶囊22也可通过机械加工制成。医药行业已知种类繁多的任何一种技术均可用于制作胶囊22。

胶囊22的内部容纳渗透剂26，在图1所示本发明的实施例中渗透剂26为一种渗透药片。渗透剂26，具体地说是图1所示本发明实施例的渗透药片驱动渗透泵20的渗透流动。渗透剂26并非必须是药片，它可以是其它设想的形状、结构、密度和坚实度，并且仍然在本发明的范围内。另外，可以使用不止一个渗透药片来驱动渗透泵20的渗透流动。当装配渗透泵20时，胶囊22装有渗透剂26。

渗透剂26是一种用于驱动利剂24从渗透泵20流动的液体吸收剂。渗透剂26可以是渗透药剂(osmagent)、渗透聚合物(osmopolymer)或两者的混合物。属于渗透药剂类之列的品种，即可溶于水且产生驱动水渗透吸入的渗透梯度的非挥发性品种大不相同。其实例在本领域众所周知，包括硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、氯化钠、硫酸钠、硫酸锂、磷酸钠、磷酸钾、d-甘露醇、山梨糖醇、肌醇、尿素、琥珀酸镁(magnesium succinate)、酒石酸、棉子糖和各种单糖、低聚糖及多糖，如蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖和葡聚糖，以及这些品种中任意的混合物。

属于渗透聚合物类之列的品种是与水接触时膨胀的亲水聚合物，而且它们也大不相同。渗透聚合物可以是植物或动物源，或者是合成的，这些渗透聚合物的实例在本领域众所周知。实例包括：分子量为30,000至5,000,000的多羟基-烷基甲基丙烯酸酯；分子量为10,000至360,000的聚乙烯吡咯烷酮；阴离子和阳离子水凝胶；聚电解质复合物；具有低醋酸盐残留物、任选与乙二醛、甲醛或戊二醛交联且具有200至30,000聚合度的聚乙烯醇；甲基纤维素、交联琼脂和羧甲基纤维素的混合物；羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物；N-乙烯基内酰胺的聚合物；聚氧乙烯-聚氧丙烯凝胶体；聚氧丁烯-聚乙烯嵌段共聚物凝胶体；角豆胶(carob gum)；聚丙烯酸酯凝胶体；聚酯凝胶体；聚氨酯凝胶体；聚醚凝胶体；聚酰胺凝胶体；多肽凝胶体；聚氨基酸凝胶体；聚纤维素凝胶体；分子量为250,000至4,000,000的聚羧乙烯羧基酸聚合物；Cyanamer聚丙烯酰胺；交联茚-顺丁烯二酸酐聚合物；分子量为80,000至200,000的Good-Rite聚丙烯酸；分子量为100,000至5,000,000的Polyox聚环氧乙烷聚合物；淀粉接枝共聚物；和Aqua-Keeps丙烯酸聚合物多糖。

渗透剂26可以通过多种技术制造，其中很多技术在本领域众所周知。在这样一项技术中，将一种渗透活性剂制备成固体或半固体成分并压成药丸或药片，其尺寸相应稍小于它们在胶囊内部所占各自腔室的内部尺寸。根据所用材料的性质，药剂和可能装入的其它固体成分可以通过这样的工艺，如球磨、压延、搅拌或滚辗(rollmilling)在药丸形成之前进行加工，以获得精确的粒度，且因此获得各自良好的均匀混合物。

利剂24可以任选包含医药上可接受的载体和/或添加成分，如抗氧化剂、稳定剂、渗透增强剂等。在本发明的其它实施例中，胶囊22内所装利剂24可以包括可流动成分，如液体、悬浮液或稀浆，它们一般在渗透剂26和活塞32已经插入胶囊之后被灌注到胶囊内。

可能使用本发明的系统施加利剂24的患者包括人和动物。本发明特别关系到人和家庭、运动和家畜，特别是哺乳动物。为了施加利剂，本发明的装置可以皮下植入或者腹膜内植入，其中采用含水体流体或者液体以激活渗透剂26。本发明的装置也可以下到反刍动物的瘤胃，在这种实施例中装置可进一步包括传统的密度元件，用于将装置保持在瘤胃内长达120天或延长更长的时间。

本发明通常适用于施加利剂，它包括任何生理学或药理学的活性物质。利剂24可能是已知传递到人体或者动物体药剂中的任何一种，如药物、维他命、营养物等。

可以通过本发明传递的药剂包括作用在如下方面的药剂：末稍神经、肾上腺素受体、类胆碱能受体、骨骼肌、心血管系统、平滑肌、血液循环系统、synoptic部位、神经作用器连接处(neuroeffectorjunctional sites)、内分泌和荷尔蒙系统、免疫系统、生殖系统、骨骼系统、autoacoid系统、消化和排泄系统、组织胺系统和中枢神经系统。适合的药剂可以从如下品种中选择，例如蛋白质、酶、荷尔蒙、多核苷酸、核蛋白质、多糖、糖蛋白、脂蛋白质、多肽、类固醇、镇痛剂、局部麻醉剂、抗生素剂、皮质类固醇抗炎药、眼药和这些品种的合成类似物。

可以由根据本发明装置传递的药品示例包括但不限于乙二磺酸丙氯拉嗪(prochlorperzine edisylate)、硫酸亚铁、氨基己酸、盐酸美加明、盐酸普鲁卡因胺、硫酸苯丙胺、盐酸去氧麻黄碱、盐酸benzamphetamine、硫酸异丙肾上腺素、盐酸苯甲吗啉、氯化氨甲酰甲胆碱、氯化乙酰甲胆碱、盐酸毛果芸香碱、硫酸颠茄碱、溴化东莨菪碱(scopolamine bromide)、碘化异丙酰铵、氯化三乙己苯铵、盐酸苯乙双胍、盐酸哌醋甲酯(methylphenidate hydrochloride)、胆茶碱、盐酸头孢氨苄(cephalexin hydrochloride)、二苯哌丁醇、盐酸氯苯甲嗪(meclizine hydrochloride)、马来酸甲哌氯丙嗪、酚苄明、马来酸硫乙哌丙嗪、茴茚二酮、二苯茚酮、丁四硝酯、异羟基洋地黄毒苷、异氟磷、乙酰唑胺、醋甲唑胺、苄氟噻嗪、chloropromaide、甲磺吖庚脲、醋酸氯地孕酮、非那二醇、别嘌醇、阿司匹林铝(aluminumaspirin)、甲氨蝶呤、磺胺乙酰甲异噁唑、红霉素、氢化可的松、醋酸氢皮质酮(hydrocorticosterone acetate)、醋酸可的松、地塞米松及其衍生物，如倍他米松、氟羟氢化泼尼松、甲基睾丸素、17-β-雌二醇、炔雌醇、炔雌醇-3-甲醚、氢化泼尼松、17-α-醋酸羟孕酮、19-去甲孕酮、甲基炔诺酮、炔诺酮、去甲脱氢羟孕酮，norethiederone、黄体酮、乙烯异诺酮、异炔诺酮、阿斯匹林、吲哚美辛、甲氧萘丙酸、非诺洛芬、舒林酸、吲哚洛芬、硝化甘油、硝酸异山梨酯、普萘洛尔、噻吗洛尔、阿替洛尔、阿普洛尔、西咪替丁、可乐定、丙咪嗪、左旋多巴、氯丙嗪、甲基多巴、二羟苯丙氨酸、茶碱、葡萄糖酸钙、酮基布洛芬、异丁苯丙酸、头孢氨苄、红霉素、氟哌丁苯、苯酰吡酸钠、乳酸亚铁、长春胺、苯甲二氮唑、酚苄明、地尔硫、米利酮、capropril、头孢孟多、quanbenz、双氢氯噻嗪、雷尼替丁、氟比洛芬、fenufen、氟洛芬、托美丁、阿氯芬酸、甲芬那(mefenamic)、氟芬那(flufenamic)、difuinal、尼草地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、费乐地平、利多氟嗪、噻烷丙胺、加罗帕米、氨氯地平、米氟嗪、赖诺普利、依拉普利、依那普利拉、卡托普利、雷米普利、法莫替丁、尼扎替丁、硫糖铝、依汀替丁、tetratolol、米诺地尔、氯氮、地西泮、阿米替林和丙咪嗪。其它实例为蛋白质和肽，包括但不限于胰岛素、秋水仙碱、高血糖素、促甲状腺激素、甲状旁腺和脑垂体激素、降钙素、凝乳酶、催乳素、促肾上腺皮质素、促甲状腺激素、促卵胞激素、绒促性素、促性腺激素释放激素、牛促生长素(bovine somatotropin)、猪促生长素(porcine somatotropin)、缩宫素、加压素、GRF(促性腺激素释放因子)、生长抑素、赖氨加压素、促胰酶素、黄体生成激素、LHRH(黄体生成激素释放激素)、LHRH兴奋剂和拮抗剂、亮丙瑞林(leuprolide)、干扰素(包括α、β、δ和γ)、白细胞间介素、生长激素如人生长激素、牛生长激素和猪生长激素、生育抑制剂(fertilityinhibitors)，如前列腺素、生育促进剂、生长因子、凝固因子、人胰腺激素释放因子、这些复合物的类似物及衍生物、以及这些复合物医药上可接受的盐类或者它们的类似物或衍生物。

在本发明中利剂24可呈现多种化学和物理形式，如固体、液体和稀浆。就分子级而言，不同形式可包括不带电分子、分子络合物和医药上可接受的酸添加剂和碱基添加盐，如氢氯化物、氢溴化物、醋酸盐、硫酸盐、月桂酸盐(laurylate)、油酸盐和水杨酸盐。对于酸性化合物可以使用金属盐、胺或有机阳离子。也可以使用衍生物，如酯、醚和酰胺。利剂可以单独使用或与其它利剂混合使用。

根据本发明的渗透泵还用于生理学或含水环境外部的环境中。例如，渗透泵可以用于静脉系统中(例如，连接到IV泵或袋或者连接到IV瓶)，以将利剂传递到动物或人体。例如，根据本发明的渗透泵还可用于血液和氧器、肾透析和电泳动中。

渗透泵20也包括前述半渗透体28，如图1中所示的半渗透塞。半渗透体28由使液体能从外部使用环境进入胶囊22中引起渗透剂26膨胀的半渗透材料制成。但是构成半渗透体28的材料很大程度上不能被胶囊内的物质以及使用环境中的其它成分渗透。如图1所示，半渗透体28呈塞子形状，它在第一端50插入胶囊22的第一开口51中，将胶囊22的第一开口51封闭。半渗透体28也可以是覆盖在胶囊22外表面上的薄膜或者是滑动在胶囊22一部分上面封闭渗透剂26的插塞套或盖子。

如图1所示，渗透泵包括半渗透体28，例如图示的半渗透塞。半渗透体28一般为圆柱形，并且具有密封装置或者从半渗透体外表面向外延伸的肋46。肋46是使半渗透塞象软木塞或瓶塞一样起作用的装置，阻断并塞住渗透泵20胶囊22内的开口51，如图1所示。密封装置46可以是典型的肋或是其它结构，如螺纹、塞子外密封表面和胶囊22之间的过盈干涉配合、胶水、胶粘剂、螺脊、唇缘或其它结合半渗透体28和胶囊22防止泄漏的装置。因此，半渗透体28设计为至少部分插入胶囊22的开口中，并且密封装置46隔开使用环境和胶囊22内部并防止使用环境中的液体和其它物质，除了渗透液体外，进入渗透泵20，同时也防止传递系统内部的物质泄漏或流到使用环境中。

半渗透体28由半渗透材料制成。体28的半渗透材料允许液体，特别是水从外部使用环境进入胶囊22中，以使渗透剂26膨胀。但是，构成半渗透体28的半渗透材料很大程度上不被胶囊22内的物质和流体环境中的其它成分渗透。

适合于半渗透体28的半渗透成分在本领域众所周知，其实例公开在美国专利No.4,874,388中，其全部公开内容在此引用作为参考。可以制成体28的这种可能的半渗透材料包括但不限于，例如，Hytrel聚酯弹性体(杜邦公司)、纤维素酯、纤维素醚、纤维素醚酯、水通量增强的(water flux enhanced)乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、通过掺合刚性聚合物和水溶性低分子量化合物制作的半渗透膜以及本领域众所周知的其它半渗透材料。上述纤维素聚合物按无水葡萄糖单位(anhydroglucose)具有从大于0直至包含3的置换度(D.S.)。“置换度”，即“D.S.”是指按无水葡萄糖单位最初存在的羟基平均数量，包括被取代基置换的纤维素聚合物。典型材料包括但不限于从下面基组中选择的一种，包括：酰化纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、alkanylate单(双、三)纤维素、芳酰酸盐单(双、三)纤维素等。典型的纤维素聚合物包括D.S.达到l且乙酰含量为21％以内的醋酸纤维素；D.S.为1至2且乙酰含量为21％至35％的醋酸纤维素；D.S.为2至3且乙酰含量为35％至44.8％的醋酸纤维素等。更特别的纤维素聚合物包括D.S.为1.8且丙酰含量为39.2％至45％且羟基含量为2.8％至5.4％的丙酸纤维素；D.S.为1.8且乙酰含量为13％至15％而丁酰含量为34％至39％的醋酸丁酸纤维素；乙酰含量为2％至29％且丁酰含量为17％至53％而羟基含量为0.5％至4.7％的醋酸丁酸纤维素；D.S.为1.8且醋酸含量为4％的平均重量百分比而丁酰含量为51％的醋酸丁酸纤维素；D.S.为2.9至3的三酰化纤维素，如三戊酸纤维素、三月桂酸纤维素、三棕榈酸纤维素、三琥珀酸纤维素和三辛酸纤维素；D.S.为2.2至2.6的双酰化纤维素，如双琥珀酸纤维素、双棕榈酸纤维素、双辛酸纤维素、dipentate纤维素；纤维素共酯，如醋酸丁酸纤维素和纤维素、醋酸丙酸纤维素等。

用于半渗透体28的其它材料是聚氨酯、聚醚嵌段酰胺(PEBAX，市场上可从ELF ATOCHEM公司购到)、具有一定亲水性的可注塑模制热塑性聚合物，如乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)。半渗透体28的成分可以被外部液体如水和生物液体渗透通过，而基本上不能被利剂、渗透聚合物、渗透药剂等渗透。

渗透泵20也包括活动活塞30(示于图2和3中)。活塞30是一个由胶囊22中空内部配合容纳的构件，当受到渗透剂26的压力时移动，以使利剂24变位或移动。活塞30与胶囊22的内表面形成活动密封。由活塞30形成的活动密封将渗透剂26与利剂24分开，使得渗透剂基本上不会通过活塞密封泄漏或者渗漏，并对利剂功能产生不利影响。因此，渗透剂26通过活动活塞30与利剂24分开。

如图2和3所示，活塞30的主体32是一个基本为圆柱形的构件，它构造为以使活塞能沿胶囊纵向在胶囊内滑动的密封方式配合在胶囊22内。也就是说，活塞体32的外表面相对于胶囊22的内圆柱表面靠紧并滑动。因为半渗透体28容纳在第一开口51内，故活塞也相对于半渗透体28移动。

活塞体32包括与胶囊22内表面形成活动或滑动密封的圆环形凸起或肋38。肋38是活塞体32中最外面的径向表面。肋38是活塞30与胶囊22内表面形成密封的装置。因此，图2和3中所示活塞体32的最外径向直径39包括4个肋，根据本发明的其它活塞可以包括一个、两个、三个或更多肋。另外，活塞体32并非必须包括肋。例如，活塞体的外表面可以完全为圆柱形，以使活塞体的全部圆柱形外表面与胶囊22内表面形成密封。但是最好采用肋38，因为与具有完全圆柱形外表面的活塞体相比它们与胶囊22内表面形成更好的活动密封。

活塞体32上肋38的数量及其尺寸由活塞中需要的摩擦量和密封余量决定。没有肋的圆柱形活塞将增加活塞和胶囊22内表面之间的摩擦量。活塞和胶囊22内表面之间的大量摩擦将导致增加启动延迟，因为活塞要克服与胶囊内表面的摩擦。活塞与胶囊内表面之间的摩擦还可能引起利剂从装置脉动传递或者引起活塞的卡滞/滑脱型运动。如果需要利剂零级释放，那么活塞的脉动或滑脱/卡滞型运动就不能接受。选择活塞体32上所带肋38的数量，以便在渗透泵20的存放和运行过程中提供渗透剂26与利剂24之间合适的密封，同时保持活塞32与胶囊22内表面之间产生的摩擦量处于使利剂24能以需要的速率或速率分布传递的水平。

活塞上肋的尺寸和形状也对活塞在胶囊内的运动方式以及活塞提供的密封量起作用。当活塞芯部60的直径增加时，肋38之间的深谷40或者面积减小。当谷40缩短时，在将活塞30插入胶囊的过程中用于截留空气的空间便减小。因为空气是可压缩的，故胶囊内的空气必须在利剂可以开始从胶囊传递之前被压缩。因此，在活塞的肋之间截留的空气越少，启动时间就越短。

本发明活塞30的肋之间谷40的缩短也会降低活塞30的弹性和线性可压缩性。可压缩性地降低会减少传递利剂的启动时间。

在需要提供具有涂覆活塞的渗透泵之处，活塞的肋之间谷的缩短也使活塞更易于涂覆。活塞的涂覆可能包括但不限于通过已知的液体浸没和喷涂处理进行的涂覆。当活塞上包含的肋之间形成的谷深度增大时，不完全或不均匀涂覆的可能性也会增加。特别是当肋之间形成的谷深度增大时，谷的侧面和底部由于相邻肋的遮蔽和阻断而未被涂覆的可能性也增加。另外，当肋之间形成的谷深度增大时，在涂覆过程中气泡截留其中的可能性也增加。因此，在需要之处，缩短本发明活塞上包含的肋之间形成的谷使得为活塞提供均匀涂层的工作更容易。

本发明中的活塞设计为使利剂和/或渗透剂的有效载荷达到最大值。这意味着本发明的活塞尺寸减小，以使有更多的利剂和/或渗透剂容量，而不增大胶囊的尺寸。本发明的活塞尺寸减小，其长度与总宽度的比率大约为1.1∶1，而不增加通过活塞的泄漏或者改变利剂的零级传递。另外，为了减少活塞的肋周围截留空气的可能性，本发明活塞的肋也减小了尺寸。特别是本发明的活塞具有与总直径比率大约为0.9∶1的芯部直径。

在本发明的一个实施例中，活塞具有6.00毫米(0.237英寸)的长度和5.50毫米(0.217英寸)的总直径，长度与总直径的比率为1.1∶1。该实施例中的活塞也具有4.90毫米(0.193英寸)的芯部直径，芯部直径与总直径的比率为0.89∶1。

活塞体32最好用一种不渗透的弹性和惰性材料制成。通常，适合于活塞体32的材料是弹性体材料，包括参考胶囊22材料如上所列的无反应聚合物，以及一般的弹性体，如聚氨酯和聚酰胺、氯化橡胶、氟化橡胶(例如，Viton)、苯乙烯-丁二烯橡胶和氯丁二烯橡胶。

活塞体32最好注塑模制。但是，活塞体32可以通过各种不同的加工成形。例如，活塞体32还可以通过挤压、反应注塑模制、旋转模制、热成形、压模和其它已知的方法制作。

最好活塞体32基本不能被液体渗透，使得渗透剂和通过半渗透体28渗透的液体不会通过活塞体32扩散并影响位于活塞30与渗透剂26相对一侧的利剂24，并且使得利剂不会通过活塞体32扩散并影响渗透剂26的性能。

尽管本发明已经结合其优选实施例进行了详细描述，但是对于本领域技术人员而言，显而易见，可以在不脱离本发明精神和范围的情况下，对本发明作出各种改变和采用等效器件。

Claims (16)

1.一种渗透传递系统，包括：

胶囊，所述胶囊具有用于容纳利剂的内部，所述内部具有内表面；

位于所述内部的渗透剂；

与所述胶囊液体连通用于使液体能通过所述半渗透体渗透到所述渗透剂的半渗透体；和

位于所述胶囊的所述内部的活塞，所述活塞具有与总直径的比率约为1.1∶1的长度和与总直径的比率约为0.9∶1的芯部直径，可以相对于所述胶囊的所述内表面移动，并且与所述胶囊的所述内表面形成分开所述渗透剂和利剂的活动密封；

所述渗透剂位于所述活塞与所述半渗透体之间，所述渗透剂用于通过所述半渗透体从周围环境吸收流体，以使所述活塞移动并且再使利剂从所述胶囊传递。

2.根据权利要求1所述的渗透传递系统，其中所述活塞包括一个或多个用于与所述内表面形成所述密封的肋。

3.根据权利要求1所述的渗透传递系统，其中所述胶囊包括圆柱形管。

4.根据权利要求3所述的渗透传递系统，其中所述圆柱形管包括开口，而所述半渗透体包括半渗透塞，所述半渗透塞位于所述开口内。

5.根据权利要求1所述的渗透传递系统，其中所述渗透剂包括药片。

6.一种渗透传递系统，包括：

活塞，所述活塞具有与总直径的比率约为1.1∶1的长度和与总直径的比率约为0.9∶1的芯部直径；

渗透剂；和

具有容纳所述活塞和所述渗透剂的内部的外壳，所述活塞可以相对于所述外壳移动，而所述外壳具有与所述渗透剂液体连通用于使液体能通过所述半渗透体渗透到所述渗透剂的半渗透体，所述渗透剂用于从周围环境吸收流体并使所述活塞移动。

7.根据权利要求6所述的渗透传递系统，其中所述外壳的所述内部包括内表面，所述活塞紧靠所述内表面。

8.根据权利要求6所述的渗透传递系统，其中所述半渗透体位于所述外壳的所述内部内。

9.根据权利要求6所述的渗透传递系统，其中所述外壳不能被流体渗透。

10.根据权利要求6所述的渗透传递系统，其中所述渗透剂位于所述半渗透体和所述活塞之间。

11.根据权利要求6所述的渗透传递系统，还包括位于所述外壳的所述内部的利剂，当所述活塞移动时，所述利剂从所述外壳传递。

12.根据权利要求6所述的渗透传递系统，其中所述活塞不能被流体渗透。

13.根据权利要求6所述的渗透传递系统，其中所述活塞包括至少一个用于与所述外壳形成活动密封的肋。

14.根据权利要求6所述的渗透传递系统，还包括位于所述外壳的所述内部的利剂，所述活塞形成分开所述渗透剂与所述利剂的活动密封。

15.一种渗透传递系统，包括：

具有管形内部的胶囊，所述管形内部具有内表面；

至少部分位于所述管形内部的半渗透体；

位于所述半渗透体和所述活塞之间的渗透剂；

位于所述管形内部的利剂；和

位于所述管形内部的活塞，所述活塞具有与总直径的比率约为1.1∶1的长度和与总直径的比率约为0.9∶1的芯部直径，所述活塞分开所述利剂与所述渗透剂，并可以相对于所述管形内部的所述内表面和相对于所述半渗透体移动。

16.根据权利要求15所述的渗透传递系统，其中所述活塞包括至少一个肋。

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