CN1665546A - 特别用于椎间盘突出治疗的药物制剂 - Google Patents

特别用于椎间盘突出治疗的药物制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1665546A
CN1665546A CN038129361A CN03812936A CN1665546A CN 1665546 A CN1665546 A CN 1665546A CN 038129361 A CN038129361 A CN 038129361A CN 03812936 A CN03812936 A CN 03812936A CN 1665546 A CN1665546 A CN 1665546A
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
ethanol
chemical compound
formulation
ethyl cellulose
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN038129361A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100402020C (zh
Inventor
雅克·泰龙
Original Assignee
Christina Daboville
Gragual Daboville
Kome Daboville
Quentin Daboville
Solinas Daboville
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Christina Daboville, Gragual Daboville, Kome Daboville, Quentin Daboville, Solinas Daboville filed Critical Christina Daboville
Publication of CN1665546A publication Critical patent/CN1665546A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100402020C publication Critical patent/CN100402020C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0409—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is not a halogenated organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0085—Brain, e.g. brain implants; Spinal cord
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

本发明涉及一种产品，以注射剂药物制剂的形式存在，含有至少一种能提供粘稠制剂的化合物、乙醇和至少一种能使所述制剂不透X射线的化合物以控制其给药和发挥作用。所述制剂尤其对于治疗突出的脊椎间盘有效，而且也能用于已经证明了纯乙醇有效的介入治疗，如对肝细胞肿瘤或骨样骨瘤、肾囊肿和动静脉血管瘤进行治疗。

Description

特别用于椎间盘突出治疗的药物制剂
发明领域
本发明涉及一种含有乙醇和不透X射线化合物的、粘稠的、可注射的药物制剂。
该制剂尤其但不唯独用于间盘突出的治疗，还用于已经发现纯乙醇有效的介入手术：对肝细胞肿瘤或骨样骨瘤、肾囊肿和动静脉血管瘤的治疗是有效的。
发明背景
间盘突出是引起背痛和坐骨神经痛的主要原因。它们通常涉及多个人类环境改造学和解剖学因素，例如姿势不正确、腹部和脊柱两侧肌肉衰弱等。
在很多情况下，传统治疗和外科治疗是选择的疗法。然而，对于某些具有明确的临床和放射线学标准的患者来说，可以进行经皮治疗。
通过注射一种酶、木瓜凝乳蛋白酶(核溶解(nucleolysis)：椎间盘的酶改造)来经皮治疗腰椎间盘突出的效果是得到了公认的。然而，有过敏史的患者或已经接受过核溶解治疗的患者不能利用这一方法。
由于乙醇使生物组织发生坏死的效果，纯乙醇(无水乙醇)已经在很多介入手术，例如神经节和神经硬化；肝肿瘤和肾肿瘤部分切除；脊椎肿瘤的手术前治疗；动静脉、外周、内脏和脑畸形等中用作有效的治疗剂。
最近，一个团队考虑将这种治疗性质用在背部疾病的治疗中。他们用纯乙醇对腰椎间盘突出进行间盘内注射，取得了很有希望的结果。这种经皮手术有很多优点：
-没有过敏并发症，
-没有局部腐败并发症，
-治疗后疼痛少，
-间盘间空隙不收缩，
-没有炎症并发症，
-临床痊愈时间缩短。
尽管如此，由于乙醇的性质，它能在离靶位的一定距离内扩散，引起健康细胞坏死。这就是为什么这个团队使用纯乙醇进行间盘突出治疗时，椎间盘造影术显示出治疗不当造成硬膜外渗漏，就像颈间盘突出治疗所渗漏的那样。
而且，由于产品扩散到静脉系统，使用乙醇治疗肝细胞肿瘤会引起门静脉血栓形成。
发明内容
申请人的一个目的是避免乙醇在这种疾病治疗中的副作用，换句话说，避免健康组织坏死，这通常发生在离靶位的一定距离内扩散以后，以及增强乙醇的效力。
为此，申请人试验了数种增稠剂，最后，主张一种可注射的药物制剂，它包含至少一种用于使制剂粘稠的化合物、乙醇和至少一种使所述制剂不透X射线的化合物以控制其给药和起作用。
有利地，粘性限制制剂扩散到特定的区域，增强了它的治疗效果。
因此，该制剂具有双重优点：提供可受限扩散的活性成分，提供使治疗学家进行手术时可以更好地监控注射的指示剂，最重要的是，在扫描仪的帮助下，治疗后监控注射产品的确切位置。
用于使制剂不透X射线的化合物可以是惰性化合物，如氧化钨或氧化钽。
这些化合物可以例如以粉末的形式在制剂制造过程的最后加入，也可以在注射前立即加入。
选择乙基纤维素作为用于实现所需粘度的化合物(赋形剂)。该选择基于几项标准：
-它的亲水性，假定制剂用于注射；
-它的增稠能力，即使只存在很少量，也要足以增加混合物的粘度；
-纤维素衍生物在体外是水溶性的，因此避免需要对治疗部位进行外科切除；
-为了不稀释乙醇，它应是粉末形式而不是液体形式；
-在乙醇中要有适当的溶解度，以获得均一的制剂；
-为了不必破坏对该制剂的耐受性，全身毒性和/或局部毒性要降到最低，优选不存在毒性。
因此，本发明的制剂满足需要的标准——使用过程的所有阶段都是安全的，能产生稳定的和选择性的硬化。
本发明的一个实施方式，并不作为限制，将在下文进行描述：
附图说明
图1代表的是用药物单位表示的粘度度量是浓度(用乙基纤维素重量相对于总重量的百分数表示)的函数；
图2代表的是用药物单位表示的粘度度量是温度(用摄氏度表示)的函数。
具体实施方式
用在制剂中的赋形剂的选择
选择欧洲药典第3版(1999)登记的、符合上述标准的六个产品作为赋形剂进行评价(表I)。测试每个产品在热/冷乙醇中的溶解度。另外，还要检查物质相互之间的物理-化学相容性(视觉评价)和混合物的大概粘度。
              表I：用于凝胶制备所试验的产品
    产品     商品名     供应商
    羟基纤维素     Klucel MF EP     Aldrich
    Klucel HF EP
    乙基纤维素     Aqualon 100NF     Hercules
    聚山梨醇酯     Montanox 80     Seppic
    硅胶     Aérosil R972     Degussa France
    Aérosil R200
    羧基聚亚甲基     Carbopol 940     Gattefosse
    Carbopol 934
    聚乙二醇     Lutrol E4000     BASF France
    Lutrol E6000
各种试验的结果总结在表II中。所有试验产品在热乙醇中都是可溶的。只有乙基纤维素或多或少还溶于冷乙醇中。此外，混合物的物理-化学相容性(没有沉淀)都很好，粘度也令人满意。这就是为什么乙基纤维素被认为是最合适的产品。
             表II：试验产品的特性
    产品     乙醇中的溶解度   视觉检查
    冷     热
  羟丙基纤维素     -     + 冷却后不均一
    -     +
  乙基纤维素     ±     + 澄明的凝胶
  聚山梨醇酯     -     + 粘度很低
  硅胶     -     + 几天后才变得有粘性
    -     +
  羧基聚亚甲基     -     + 中和后沉淀
    -     +
  聚乙二醇     -     + 冷却沉淀
    -     +
制剂的制备
将0.15、0.45和0.75g乙基纤维素溶解在纯度为70到99％体积、优选95％体积(d＝0.8)的15mL乙醇中，制备含有不同浓度乙基纤维素的几种制剂，也就是说，按重量计占制剂总重量的1.22、3.61和5.88％。
选择乙基纤维素浓度最高的制剂。观察到2.5％分布在瓶子上的损失，那是205mL 95°乙醇(％体积)和10.25g乙基纤维素在每40个瓶子中的比例。*
通常地，乙基纤维素的使用浓度按重量计是制剂总重量的0.5到15％，优选5.88％。
依照药品生产质量管理规范(1998)，按三个阶段制造制剂：凝胶制备、无菌分装和最后包装的产品的灭菌。刚开始，在无菌的圆形玻璃颈烧瓶中通过磁力搅拌将赋形剂(乙基纤维素)与热乙醇混和并回流至完全溶解。混合物被搅拌并回流15分钟，然后搅拌直至它完全冷却，以使乙醇在烧瓶中浓缩。然后在水平层流通风橱中将它分装到5mL的灭菌瓶(bioblock 42065)中。最后，依照欧洲药典的建议，在高压灭菌器中用121℃的饱和水蒸汽灭菌20分钟。
制剂制造过程的最后一步是按不同比例加入使制剂不透明的粉末状化合物如氧化钽或氧化钨，并以获得良好的不透明性。可以在制造过程的最后、包装以前加入或仅仅在注射前加入。
由于这些化合物是惰性的，以很小的量使用，它们没有显著地改变下述试验的结果，在加入之前对制剂进行试验。
进行的试验
依据无菌试验和化学及物理化学试验证实制剂的一致性。
依照欧洲药典的建议，将4mL制剂在250mL tryticase-大豆肉汤中培养来调查任何可能存在的污染物，如需氧菌，在thioglycate中培养来调查厌氧菌，在Sabouraud中培养来调查酵母菌。
无菌试验的结果证实制剂中不存在任何污染物。
样品稀释以后，掺入内标丙醇-1，通过气相色谱法用火焰电离检测来测定乙醇含量。用Porapak Q柱(80-100目，长度3m)、用氮气作为载气(1.2bar)、在Delsi DN200装置上进行分离。
乙醇分析值为802g·L-1。
不进行粘性添加剂的特殊分析，而是用干燥残渣法(在槽中蒸发乙醇，保持温度在110℃，直至样品达到恒重的方法)估计浓度。
干燥残渣法使得乙基纤维素的理论浓度和实验测量浓度之间有相关性，更确切的说，按重量计占样品总重量的5.88％。
用Baum é毛细管粘度计(Prolabo)测量制剂粘度。在不同温度下、不同的增稠剂浓度下进行一系列测量。粘度测量显示，在恒温下，作为乙基纤维素含量的函数，制剂粘度成指数地增加(图1)。然而，当温度增加时，它也成指数地降低(图2)。
最后，通过分析用参数定义的制剂，换句话说，粘度、乙醇含量和粘度剂随时间变化的函数，进行物理-化学稳定性研究。在第1天(D1)、第8天(D8)、第15天(D15)和第30天(D30)重复进行测量。
结果在表III中给出。变异系数低于3％证明了混合物直到D30都是稳定的，这也允许制剂的有效期能被测定。
                       表III：物理-化学参数对时间的函数
 数据   C乙醇(g·L-1)   Véch(mL)   Wech(g)   Dech(g·mL-1)  干燥残渣DR(g)   DR/Wech比率(％)   粘度(cp)*
  D1   784   2   1.650   0.825   0.101   6.10   320
  D8   821   2   1.720   0.850   0.103   5.97   339.5
  D15   783   2   1.610   0.800   0.097   6.00   -
  D30   820   2   1.670   0.830   0.099   5.92   332
  平均   802   -   1.663   0.826   0.100   5.998   330.5
  标准偏差   21.370   -   0.046   0.021   0.002   0.076   9.836
  变异系数   2.665   -   2.751   2.489   2.458   1.265   2.976
*cp：药学单位
将制剂注射到腰椎间盘导致降低的间盘内压力，从而减轻了由间盘突出引起的背痛。

Claims (7)

1.粘稠的可注射的制剂，其特征在于其含有至少一种能提供粘稠制剂的化合物、乙醇和至少一种能使所述制剂不透X射线的化合物，所述用于提供粘稠制剂的化合物在冷乙醇中是可溶解的。
2.根据权利要求1的制剂，其特征在于所述的用于提供粘稠制剂的化合物是乙基纤维素。
3.根据权利要求2的制剂，其特征在于乙基纤维素的使用浓度按重量计占制剂总重量的0.5到15％，优选5.88％。
4.根据权利要求1的制剂，其特征在于所述的使所述制剂不透X射线的化合物是惰性化合物。
5.根据权利要求4的制剂，其特征在于所述的使所述制剂不透X射线的化合物是氧化钽。
6.根据权利要求4的制剂，其特征在于所述的使所述制剂不透X射线的化合物是氧化钨。
7.根据权利要求1的制剂，其特征在于所述乙醇的纯度是70到99％体积、优选95％体积。
CNB038129361A 2002-05-07 2003-05-07 特别用于椎间盘突出治疗的药物制剂 Expired - Fee Related CN100402020C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0205819A FR2839450B1 (fr) 2002-05-07 2002-05-07 Preparation medicamenteuse notamment pour le traitement des hernies discales
FR02/05819 2002-05-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1665546A true CN1665546A (zh) 2005-09-07
CN100402020C CN100402020C (zh) 2008-07-16

Family

ID=29286406

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB038129361A Expired - Fee Related CN100402020C (zh) 2002-05-07 2003-05-07 特别用于椎间盘突出治疗的药物制剂

Country Status (15)

Country Link
US (3) US20070116647A1 (zh)
EP (1) EP1503803B1 (zh)
CN (1) CN100402020C (zh)
AT (1) ATE402719T1 (zh)
AU (1) AU2003262617A1 (zh)
CA (1) CA2498976C (zh)
CY (1) CY1108413T1 (zh)
DE (1) DE60322530D1 (zh)
DK (1) DK1503803T3 (zh)
ES (1) ES2309334T3 (zh)
FR (1) FR2839450B1 (zh)
HK (1) HK1081849A1 (zh)
PT (1) PT1503803E (zh)
SI (1) SI1503803T1 (zh)
WO (1) WO2003097108A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101296688B (zh) * 2005-09-30 2011-12-07 雅克·泰龙 包含乙醇和不透x射线的脂溶性化合物的可注射粘稠医用制剂
WO2022184176A1 (zh) * 2021-03-04 2022-09-09 苏州医本生命科技有限公司 一种含乙醇的药物组合物及其用途

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2839450B1 (fr) * 2002-05-07 2006-04-07 Aboville Marc D Preparation medicamenteuse notamment pour le traitement des hernies discales
WO2019048632A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Mina Therapeutics Limited STABILIZED COMPOSITIONS OF SMALL ACTIVATORY RNA (PARNA) OF HNF4A AND METHODS OF USE
EP4219715A3 (en) 2017-09-08 2023-09-06 MiNA Therapeutics Limited Stabilized cebpa sarna compositions and methods of use
JP2022545101A (ja) 2019-08-19 2022-10-25 ミナ セラピューティクス リミテッド オリゴヌクレオチドコンジュゲート組成物および使用方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2162028A (en) * 1938-06-25 1939-06-13 Pittsburgh Plate Glass Co Cellulose ether coating composition
US2903396A (en) * 1957-05-08 1959-09-08 Ciba Pharm Prod Inc Therapeutic compositions and method for treating parkinsonism
EP0304403A3 (de) * 1987-08-21 1990-12-12 Ciba-Geigy Ag Kunststoffzusammensetzung mit Supraleitern
JPH02157029A (ja) * 1988-12-09 1990-06-15 Dainippon Pharmaceut Co Ltd アニオン系界面活性剤含有組成物の安定化
US5830178A (en) * 1996-10-11 1998-11-03 Micro Therapeutics, Inc. Methods for embolizing vascular sites with an emboilizing composition comprising dimethylsulfoxide
US6476070B2 (en) * 1997-09-11 2002-11-05 Provasis Therapeutics Inc. Compositions useful for remodeling body spaces
US6015541A (en) * 1997-11-03 2000-01-18 Micro Therapeutics, Inc. Radioactive embolizing compositions
US6150022A (en) * 1998-12-07 2000-11-21 Flex Products, Inc. Bright metal flake based pigments
EP1206287B1 (en) * 1999-05-21 2008-12-17 Micro Therapeutics, Inc. High viscosity embolizing compositions
EP1185223A1 (en) * 1999-05-21 2002-03-13 Micro Therapeutics, Inc. Methods for delivering in vivo uniform dispersed embolic compositions of high viscosity
US6355058B1 (en) * 1999-12-30 2002-03-12 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent with radiopaque coating consisting of particles in a binder
US20020115904A1 (en) * 2001-02-21 2002-08-22 Brooke Ren Magnetically controllable embolic materials
FR2839450B1 (fr) * 2002-05-07 2006-04-07 Aboville Marc D Preparation medicamenteuse notamment pour le traitement des hernies discales

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101296688B (zh) * 2005-09-30 2011-12-07 雅克·泰龙 包含乙醇和不透x射线的脂溶性化合物的可注射粘稠医用制剂
WO2022184176A1 (zh) * 2021-03-04 2022-09-09 苏州医本生命科技有限公司 一种含乙醇的药物组合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
DK1503803T3 (da) 2008-11-10
EP1503803B1 (fr) 2008-07-30
US20100329991A1 (en) 2010-12-30
US20130143970A1 (en) 2013-06-06
WO2003097108A1 (fr) 2003-11-27
CN100402020C (zh) 2008-07-16
US8153696B2 (en) 2012-04-10
PT1503803E (pt) 2008-10-16
AU2003262617A1 (en) 2003-12-02
DE60322530D1 (de) 2008-09-11
ATE402719T1 (de) 2008-08-15
HK1081849A1 (en) 2006-05-26
EP1503803A1 (fr) 2005-02-09
CY1108413T1 (el) 2014-02-12
CA2498976C (fr) 2011-09-06
CA2498976A1 (fr) 2003-11-27
US20070116647A1 (en) 2007-05-24
ES2309334T3 (es) 2008-12-16
SI1503803T1 (sl) 2008-12-31
FR2839450B1 (fr) 2006-04-07
FR2839450A1 (fr) 2003-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2877083A1 (en) Biodegradable drug delivery for hydrophobic compositions
CN102238953B (zh) 用于治疗骨关节病的可注射的聚脱氧核糖核苷酸组合物
EP3998092B1 (en) Antibiotic formulations for lower back pain
US20130143970A1 (en) Medicinal preparation particularly for the treatment of slipped discs hernias
JP2018515484A (ja) カバジタキセル脂肪乳剤注射剤、その調製方法およびその使用
Yeom et al. Postoperative occipital neuralgia with and without C2 nerve root transection during atlantoaxial screw fixation: a post-hoc comparative outcome study of prospectively collected data
WO2014013903A1 (ja) タキサン系活性成分含有液体組成物、その製造方法及び液体製剤
EP0197308B1 (en) Composition and method for producing prolonged pain relief
CN112823787B (zh) 一种含有美洛昔康的注射液及其制备方法
Ruan et al. The possibility of healing alveolar bone defects with simvastatin thermosensitive gel: in vitro/in vivo evaluation
CN1477955A (zh) 含有曲马朵盐和双氯芬酸盐的悬浮液的胃肠外给药剂型
Barnsley Steroid injections: effect on pain of spinal origin
US20110081420A1 (en) Method of forming prolonged-release injectable steroids
IL169119A (en) Contrast media formulations having improved biological tolerance
CN104274494B (zh) 一种美洲大蠊外用制剂及其制备方法
CN101296688B (zh) 包含乙醇和不透x射线的脂溶性化合物的可注射粘稠医用制剂
RU2442565C1 (ru) Лечебная мазь
US20230038716A1 (en) Topical therapy for the treatment of cervical intraepithelial neoplasia (cin) and cervical cancer using nanoparticles of taxanes
Khule et al. Effect of Penetration enhancers on Topical Antifungal gel
RU2420301C1 (ru) Способ внутрикостной химиотерапии опухолей позвоночника
WO2023062080A1 (en) Low back pain treatment
Watanabe et al. Preparation and evaluation of new metronidazole gel using hydroxypropyl methylcellulose
NZ526347A (en) Formulations containing propofol for anaesthetic use
Gowtham Ultrasound guided caudal epidural steroid for chronic low back pain and Sciatica
van Laarhoven MDc Adding corticosteroids to a local anesthetic agent for trigger point infiltration in anterior cutaneous nerve entrapment syndrome (ACNES)

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
ASS Succession or assignment of patent right

Free format text: FORMER OWNER: RONALD KEITH MILLER; ARCHIBALD IAN JERRY RICE THE BREHON; CHRISTIAN LABOR DUE TO GRID; CHRISTIAN SHAPIYI

Effective date: 20050805

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20050805

Address after: France Fleury sur Orne

Applicant after: Theron Jacques

Address before: France Fleury sur Orne

Applicant before: Theron Jacques

Co-applicant before: Christina Daboville

Co-applicant before: Solinas Daboville

Co-applicant before: Kome Daboville

Co-applicant before: Quentin Daboville

C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1081849

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1081849

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20080716

Termination date: 20200507

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee