CN1653323A - 血样的测试 - Google Patents
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Abstract
一种分析单一血样中的多个血液成分的多成分测试条(1)。测试条包含具有一个血样接受区(41)和两个或更多血样分析区(61、81)的多孔介质。就血样流动来说,血样接受区(41)与两个或多个血样分析区(61、81)串联,并且两个或多个血样分析区(61、81)彼此并列。两个或多个血样分析区(61、81)包含专用于两种或多种特定血液成分的指示剂。还公开一种使用测试条表征血液的系统,以及一种血液表征和分析方法。
Description
技术领域
本发明涉及借助可见光的血样的试管内测试方法、系统和设备,其中在单一的完整吸收测试条上收集血样,并分析血液成分。分析以具有指示剂或者指示剂系列的血液成分的光学性质为基础。本发明的另一方面是保存血液成分测量结果(可选地,以及其它生物学、生理学及医学数据),以便分析和传输给例如卫生服务提供者。
背景技术
1.背景-医学。糖尿病和冠状动脉疾病是主要的杀手,但是是能够通过血液化学进行检测、监视和管理的。
a.冠状动脉疾病。非常多的人仍然死于,并且过早地死于心血管疾病。据美国心脏协会报告,心血管疾病每年导致大约1百万美国人死亡。这比因各种癌症而导致的死亡的总数还大。
这些死亡中的多数起因于动脉变窄或阻塞(动脉硬化症)。在这种很大程度上可避免的情况中,胆固醇起着重要的作用。动脉粥样硬化是一个无声、无痛的过程,在该过程中,包含胆固醇的脂肪沉积物(动脉粥样斑)堆积在动脉血管壁上。
随着动脉粥样斑的增大,动脉中的通路变窄。这减小了血液的流量。如果在冠状(心脏)动脉中发生了流量减小,那么会导致一种称为心绞痛的胸部疼痛。随着动脉粥样斑的扩大,动脉的内层变粗糙。动脉粥样斑的撕裂或破裂会导致形成血液凝块。
这种凝块会阻塞血液的流动或者破裂并堵塞动脉下游。如果到部分心脏的血液流动被阻止,人会发作心脏病。如果到部分大脑的血液流动被阻塞,那么人会中风。
许多因素影响动脉的阻塞。在该过程中,胆固醇起着重要的作用。胆固醇是一种蜡样的脂肪物质(脂质)。虽然通常认为胆固醇是一种毒素,但是没有胆固醇,人也不能生存。对人体的细胞膜,对神经的隔离以及对某些激素的产生来说,胆固醇是必不可少的。肝脏使用胆固醇产生胆汁酸,胆汁酸帮助消化食物。玷污胆固醇的混乱部分源于人们使用该词语的方式。术语“胆固醇”通常既是饮食胆固醇,又是血液中胆固醇的统称。
胆固醇以食用脂质的形式存在于食物中。胆固醇存在于诸如肉类和乳制品之类动物制品中。作为一种不同的方式,胆固醇还以血脂的自然成分的形式存在。血液中的胆固醇既来自肝脏又来自食用胆固醇。肝脏产生大约80%的血脂。只有大约20%的胆固醇来自于饮食。食用脂肪和胆固醇的数量会影响血脂的所有水平,包括血液胆固醇水平。
为了能够在血液中运送,躯体用称为载脂蛋白的蛋白质包覆胆固醇。一旦被包覆,胆固醇形成称为脂蛋白的包。脂蛋白运送血液中的胆固醇和甘油三酸脂(另一种血脂)。一些脂蛋白被称为低密度脂蛋白(LDL)。它们包含高水平的胆固醇。其它一些脂蛋白被称为高密度脂蛋白(HDL)。它们主要包含蛋白质。第三种脂蛋白被称为极低密度脂蛋白(VLDL)。这种脂蛋白包含胆固醇、甘油三酸酯和蛋白质。
胆固醇用作躯体内细胞的建筑材料。运送胆固醇的LDL粒子附着到细胞壁上的受体上,随后接收到细胞内。如果血液中存在过多的LDL粒子,如果肝脏细胞(LDL受体)没有正常接受LDL粒子,或者如果肝脏中LDL受体过少,那么躯体的细胞会充满来自LDL粒子的胆固醇。随后胆固醇沉积在动脉血管管壁上。此时,高密度脂蛋白(HDL)起它们的“有益”作用。高密度脂蛋白实际上拾取沉积在动脉血管管壁上的胆固醇,并将其运送到肝脏以便处理。如果来自LDL粒子的过多胆固醇仍然沉积在动脉血管管壁上,则动脉会形成动脉粥样斑,并开始变窄。这是动脉粥样硬化症过程。这就是高HDL水平较LDL水平好的原因。它可帮助防止人们患上动脉粥样硬化症。
许多人具有高胆固醇。高水平的胆固醇可能起源于遗传,糖尿病的存在或者生活方法选择,或者这三者。
查明血脂是否在理想范围中的唯一方式是测试血脂。在患者已禁食一晚上之后,通过获得禁食血样,进行测试。提倡健康的团体和医疗中心推荐测量总的胆固醇、HDL胆固醇和甘油三酸酯(总的胆固醇由LDL、HDL和其它血液胆固醇粒子组成)。
随着人们的老化,LDL胆固醇的水平通常增大。研究人员对其原因没有把握。这种增大可能源于老化,或者源于躯体脂肪的增加。另外,在45岁之前,男性的总胆固醇水平通常高于女性。另外,直到该年龄,女性会具有更高的HDL水平。但是,在绝经期之后,女性的总胆固醇上升,保护性HDL下降,除非她们采用激素替代疗法。
血胆固醇过高是一种“家族”病和老年病。如果家族成员具有不理想的脂质水平和心血管问题,那么这些问题的风险增大。成人具有高胆固醇的家庭中的儿童更可能具有高的胆固醇。动脉粥样硬化的早期迹象出现于孩童时期。重要的是检查“有危险”家族中孩童的葡萄糖和胆固醇。
b.糖尿病。和血胆固醇过高一样,糖尿病也是一种“家族”病和老年病。糖尿病是一种复杂的病患过程,涉及(1)胰腺中产生胰岛素的胰岛,和(2)细胞对血糖的吸收中的任一或者两者都涉及。
忍受糖尿病的个人具有高血糖症,即血糖水平过高。通常,在I型糖尿病(“胰岛素依赖”或“孩童时期发作”糖尿病)中,胰腺不会向血流中分泌足量的胰岛素,以调节糖类代谢。在II型糖尿病(“成年发作”或“非胰岛素依赖”糖尿病)中,胰岛素的化学活性不足以调节糖类利用。如果允许异常高的血糖浓度持续较长的时间,那么个人会患上糖尿病的慢性并发症,包括视网膜病,肾病、神经病和心血管病。
90%的糖尿病是“II型”糖尿病。与“成年发作”糖尿病相关的是胰腺产生的胰岛素的化学活性降低,高的胆固醇(高于正常LDL胆固醇百分率,低于正常HDL胆固醇百分率),升高的甘油三酸酯,和低效的葡萄糖肝糖形成。这些是血浆的“血浆营养物”或“蓄能”部分的全部要素。这组条件与单一的有缺陷基因或一组基因相关,表现为“在家族中流行”。当临床医生观察到该组症状时,目标是明确的——降低葡萄糖,甘油三酸酯,胆固醇和LDL,升高HDL。临床医生嘱咐锻练,减轻体重,改变饮食,服用降糖药,降胆固醇药,可能还服用高血压药物(因为常常还存在血压升高和冠状动脉疾病)。
在许多人中,糖尿病会升高甘油三酸酯,降低HDL。糖尿病加速动脉粥样硬化症的形成,动脉粥样硬化症再增大心脏病发作、中风的风险,降低足部的血液循环。如果患者患有糖尿病,那么必须经常测试总的胆固醇,甘油三酸酯和HDL。由于美国国内不断变化的保健实践,范例和经济情况的缘故,这是对患者和临床医生的挑战。
2.背景-血液化学。血液流经心脏、动脉、静脉和毛细血管,向身体组织输送营养物、电解液、激素、维生素、抗体、热量和氧气,带走废物和二氧化碳。全血由两部分组成,细胞和血浆。
“细胞”或“血球”部分包含红血球(红细胞),白血球(白细胞)和血小板。红血球把氧气从肺部输送到细胞,把二氧化碳从细胞运送到肺部以便呼出。在称为血红蛋白分子的结构中,每个红血球包含四个Fe原子。来自肺部的氧气和血红蛋白分子结合,形成氧基血红素,以便输送到组织,在该组织处,氧气被让给组织,并从组织吸收二氧化碳。二氧化碳与血红蛋白反应,形成氨甲酰血红蛋白。白血球把抗体输送到周围,破坏入侵的细胞。
全血还运送血小板。血小板是促使血液凝结和凝固的修复物质。凝固是一种复杂的过程,其中凝血酶(一种蛋白质)作用于可溶的纤维蛋白原,产生不溶的血纤维蛋白。血纤维蛋白沉积为细丝。血小板附着于血纤维蛋白丝上。
“细胞”或血球部分约占血液的45%(体积百分比)。剩余55%的血液是称为血浆的有色液体部分。血浆包含大约8%(重量百分比)的“固体”。血浆固体包括血浆蛋白质(有机修复物质,例如白蛋白、纤维蛋白、凝血素和球蛋白),营养物(例如葡萄糖、甘油三酸酯、胆固醇、其它脂质和氨基酸),调整和保护物质(酶、激素和抗体),电解液(钾、钠和氯化物)和代谢废物(尿素和尿酸)。
3.挑战-医疗。突出的医学挑战是有效控制血糖、血胆固醇和脂蛋白。研究表明能够维持几乎正常的葡萄糖控制的糖尿病患者大大降低了诸如视网膜病、肾病、神经病和心血管疾病之类可怕并发症的可能性。其它研究表明控制其胆固醇和脂质,同时升高其HDL胆固醇的高胆固醇患者能够显著降低冠心病的风险。
于是,已进行了几种测试,以测量和控制高血糖和高胆固醇条件。这些测试包括:(i)葡萄糖的直接测量(其半寿期约为数小时),(ii)胆固醇和相关脂蛋白的直接测量(其半寿期为4-12周),和(iii)糖基化(glycosolated)血红蛋白(其半寿期为4-12周)。为了便于数学建模,糖基化血红蛋白可被看作葡萄糖的一种形式的时间积分。另外,在糖尿病治疗中,频繁测量脂质(胆固醇、HDL胆固醇、LDL胆固醇和甘油三酸酯)具有临床优点。其原因在于其它威胁生命的条件和糖尿病并发症和这些血液成分中每个成分的异常值密切相关。
临床医生关于血糖和胆固醇控制效果的确定以一组最多75-125美元的血液测试为基础,在目前的HMO和护理条件下,最多每季进行一次所述一组血液测试。但是,葡萄糖(胰岛素产生和使用的量度)每小时不同,其它血浆营养物和胰岛素也是这样。在没有病理不适或其它不适的情况下,脂质(胆固醇、LDL、HDL、甘油三酸酯)变化极慢,并且具有数周到数月的半寿期。但是,糖尿病是一种“病状”,处方药是一种“干扰”。从饮食(“麸皮松饼”(bran muflins),欧车前(psylium))或药物(抑制素,statins)变化时起,可存在“趋势线”,对患者和临床医生来说这是重要的。这就是必须使患者能够在家里利用用户友好的系统和方法,在不扎入静脉和动脉的情况下,要监控的内容。
显然,需要一种简单、易于使用的家用血液营养物定量分析器,该分析器能够分析葡萄糖、糖基化血红蛋白、胆固醇(或者胆固醇各部分)和甘油三酸酯。分析器必须易于使用,价廉,可靠,准确到符合家庭护理诊断标准(但是不必符合临床或实验室标准),坚固,并且需要“针刺小孔”的毛细血管血样,而不必刺破静脉或动脉。这使得能够在无医院、诊所或临床环境中受过训练的技师的干预的情况下,抽取样本。系统必须最大可能地容许不正确的使用(“用户友好”或“防止错误操作”)。
4.背景-血液化学测试。患者和医生感兴趣的是血液化学测试。适用于临床医生的全范围血液化学测试确定并报告pH、葡萄糖、非蛋白质氮、脂质、蛋白质、酶和类固醇。在缺少具体病状或疾病过程的情况下,家庭健康监控特别关心的是葡萄糖、时间累积葡萄糖(糖基化血红蛋白)和脂质(包括LDL和HDL在内的胆固醇,和甘油三酸酯)。另外,经常检测铁,以便早期检测贫血和/或内出血之一或这两者,也经常检测(尤其是服用抗凝血剂的患者的)凝血因子,经常为也需要香豆定(coumadine)作为预防的高胆固醇(hypercholesteric)患者开出这种抗凝血剂。
一般来说,利用比色计/滤色光度计、火焰光度计或分光光度计定量确定葡萄糖和脂质。
比色计或滤色光度计是测量溶质的颜色、反射率或吸光性(一般在溶质或溶质-酶产物和染料或其它试剂反应之后)的光电设备。结果由密度计测量,并以透光度或吸光度的形式显示,以指示所分析成分的浓度。
火焰光度计是一种测量吸入火焰中的物质的颜色强度的光学仪器。
分光光度计是作为定量和定性测试,测量随波长而变化的光吸收的复杂光度计。
要注意的是即使是在简单、多孔纤维垫或纤维条中,也可用层析法分离和分析样本,以染色带或染色条的强度的形式显示结果。也可在自动分析仪中分析样本,通过使血液顺序经过分析仪,并抽取部分用于分析,分析仪顺序测量并显示血液化学分析。
5.背景-葡萄糖测试
葡萄糖的短半寿期,更短的胰岛素半寿期,“尿糖”和“尿酮”测试的不准确性,和湿化学测试的用户不友好性促进了关于血糖的越来越用户友好的化学定量测试的发展。
5.a.背景-比色测试。葡萄糖的最初家庭测试是比色测试。在Mast等的美国专利3298789和Rey等的美国专利3630957中描述的这些早期测试利用对氧化酶/过氧化物酶固相酶系统的计时暴露和目视确定的颜色变化。在早期的比色测试中,新鲜的全血样本(一般为20-40微升)被放在包含具有葡萄糖氧化酶和过氧化物酶活性的固相酶系统的吸收垫上。酶系统和血样中的葡萄糖反应,释放过氧化氢。吸收垫还包含在存在过氧化物酶的情况下,与过氧化氢反应的指示剂,以便产生强度正比于样本的葡萄糖水平的颜色。
在这些早期测试中,允许血样继续与试剂垫接触规定的时间(一般为一分钟)。随后,从试剂垫洗掉或擦去血样,目视评估试剂垫的颜色。通过比较产生的颜色和色卡,或者通过把试剂垫或膜放入漫反射率仪器,读取颜色强度值,实现所述评估。
这些早期测试用于葡萄糖监控已有多年,即使它们存在极大的极限。对于针刺测试来说,所需的样本相当大,对于毛细血管血液不易于挤出的一些人来说,难以获得所需的样本。
另外,结果(葡萄糖浓度)基于绝对颜色读数,而颜色读数又与样本和测试试剂之间反应的完全程度相关。在计时反应时间间隔之后,必须从试剂垫洗去或擦去样本的事实要求用户在计时时间间隔结束时作好准备,以便在要求的时间迅速擦去或者使用冲洗流。通过除去样本终止反应的事实会导致结果的不确定性,尤其是在家庭用户的手中。过度冲洗会导致结果较低,而冲洗不充分会导致结果较高。
简单的最终用户比色测定中通常存在的另一问题是当把血液涂在试剂垫上时,必须启动独立的计时序列。用户通常已进行针刺,以便获得血样,随后要求同时地(1)把血液从手指涂在试剂垫上,同时(2)用他或她的另一只手启动计时电路,从而要求同时使用两只手。这是特别困难的,因为通常必须确保只有当血液被涂在测试条上时才启动计时电路。为了实现该结果,所有的现有方法需要额外的处理或额外的电路。因此,反射率读取仪器的这方面的简化是合乎需要的。
红血球或其它有色成分的存在通常干扰这些绝对颜色值的测量,从而如同现有技术最广泛实践的那样,在现有技术中要求排除红血球。这通常是由吸收垫中或吸收垫之前的基于大小的分离(过滤)来实现的。
5.b.背景-反射率/吸光率。上面描述的早期家庭测试已被反射率/吸光率测试代替。在Phillips等的美国专利5179005,Phillips等的美国专利4935346,Phillips等的美国专利5059394,Phillips等的美国专利5304468,和Phillips等的美国专利5563042中描述了这些反射率/吸光率测试。在反射率/吸光率测试中,测试条具有包含“信号产生系统”(始于葡萄糖的酶催化反应,止于色基的比色化学反应序列),并和反射率测量设备一起使用的亲水多孔充填物(matrix),依据血液渗透充填物时,亲水多孔充填物的反射率的变化激活所述反射率测量设备。当把全血的“针刺”样本放在亲水充填物的暴露表面上时,开始所述方法。充填物实现血液的“粗”分或者分馏或者层析分离,滤出较大的粒子,例如红血球。“信号产生系统”产生血反应产物,所述产物改变充填物的反射率。这种变化和样本中血液组分的(定量)存在相关。
5.c.背景-充填物。亲水充填物是干化学葡萄糖监控系统的中心。充填物是测试条的内部成分。附着在充填物上的是“信号产生系统”的一种或多种试剂。“信号产生系统”指的是一种改变和血液的葡萄糖含量相关的一些可测量的光学性质的酶和染料系统。具体地说,葡萄糖和充填物中的固相酶反应。酶反应产物的产生(可能经过几个反应步骤之后)提供充填物的反射率数量方面的变化。当涂抹血液时,充填物一般存在于反射率测量设备中。血样渗透充填物,导致测量表面反射率的初始变化。在反射率的初始变化之后,一次或多次获得读数。测量表面上或者充填物中反射率的变化是酶反应产物的形成,以及颜色变化和样本中葡萄糖数量的关联的直接或间接结果。
多孔充填物包含由葡萄糖产生过氧化氢的氧化酶固相酶系统。充填物还包含第二固相酶,特别是过氧化物酶,和结合过氧化物酶产物,产生吸光产物的染料系统。吸光酶反应产物改变充填物系统的反射率。在两个不同的波长下获得读数,同时在一个波长下获得的读数被用于减除由血细胞比容、血氧化和可能影响结果的其它变数导致的背景干扰。
5.d.背景-化学试剂。可采用能够与样本中的葡萄糖反应,产生(直接或者间接地)某一化合物的任意信号产生固相酶和染料系统,所述某一化合物在除化验介质充分吸收入射光的波长之外的某一波长下具有可复现的定量吸收性。酶作用物(葡萄糖)和利用氧的氧化酶反应,从而产生中间反应产物。中间反应产物再与染料中间体反应,直接地或者间接地形成在预定波长范围中吸收的染料。例如,氧化酶可氧化葡萄糖酶作用物,产生过氧化氢中间反应产物。过氧化氢随后可在催化或未催化反应中与染料中间体或先驱体反应,产生氧化形式的中间体或先驱体。这种氧化物质可产生有色产物或者与第二先驱体反应,形成最终染料。这示于反应式(1)和(2)中
(1)
(2)
典型的固相酶包括用于葡萄糖的葡萄糖氧化酶和葡萄糖过氧化物酶。
5.e.葡萄糖分析方法。葡萄糖的分析方法依赖于由漫反射率测量的吸光率的变化。漫反射率取决于测试样本中所存在的葡萄糖的数量。通过测量两个或更多时刻之间,测试样本的吸光率的变化,可确定葡萄糖浓度。
6.a.背景-测量仪表。由市售的葡萄糖仪例证的测量仪器是具有适当软件的漫反射率分光光度计。典型的测量仪表在某一选择时刻自动读取反射率,计算反射率变化率,并利用校准因子,输出血液中的葡萄糖水平。带有分光光度计的血糖仪具有把充填物保持在光源附近的结构。光源(例如可以是高强度发光二极管(LED)或激光器)把一束光线射到多孔充填物的包含样本和酶产物的区域。相当一部分(在缺少反应产物的情况下,至少25%,优选至少35%,最好至少50%)的所述光线从多孔充填物被漫反射,并由光探测器检测。光探测器可以是,例如产生正比于其接收光线的输出电流的光电晶体管。在商用系统中,使用两个波长的光线,即635纳米和700纳米的光线。这是因为葡萄糖-酶反应,以及与染料的后续反应产生的色基在635纳米和700纳米下具有不同的光学特征。
6.b.反射率转换。通过测量当涂抹到多孔充填物或试剂垫上的血液的水性部分经过充填物,到达测量反射率的表面或区域时,产生的反射率下降,反射率电路本身可被用于启动计时。一般来说,测量设备被打开,处于“准备”模式,在该模式下,以间隔较短的时间(一般约为0.2秒)从通常呈灰白色、充分干燥、未反应的试剂条自动获得反射率读数。一般在受分析的血液渗透充填物之前,进行初始测量。一般通过把连续数值保存在存储器中,随后比较每个数值和初始的未反应值,由微处理器评估反射率值。当血液渗透试剂充填垫时,反射率的下降用信号通知测量时间间隔的开始。5-50%的反射率降低可被用于启动计时,一般约10%的降低启动计时。按照这种简单的方式,血液到达从其获得测量结果的表面和读数序列的开始之间精确同步,而不需要用户进行任何操作。
7.背景-糖基化血红蛋白测试
常见的测量和控制高血糖症的用户友好的家庭医疗测试是如上所述,由糖尿病患者直接测量血糖水平。由于受饮食、活动和治疗的影响,血糖水平在一天内显著波动,取决于个体情况的本性和严重程度,一些患者一天多次测量他们的血糖水平。根据测得的葡萄糖水平的观察模式,患者和医师一起调整饮食、锻炼和胰岛素摄入量,以便更好地控制该疾病。显然,用户应立即获得这种信息。
注意在人体中,胰岛素和葡萄糖的滞留时间都非常短。为此,葡萄糖测量独立不能给出患者的血液化学的准确描述。“瞬时”葡萄糖含量随着一天中的时间,进餐,锻炼等而变化。为此,已开发了和患者的饮食、活动和/或治疗无关,并提供血糖水平的较长期指示的测试。这些测试测量糖基化蛋白质或“蛋白质结合葡萄糖”(PBG,protein-bound glucose)的浓度。蛋白质,例如存在于全血、血清和其它生物流体中的那些蛋白质在非酶促条件下,与葡萄糖反应,产生糖基化蛋白质。反应的程度直接取决于血液的葡萄糖浓度的数日到数月的“时间累积”。
开发的首批糖基化蛋白质测试之一测量糖基化血红蛋白,即血红蛋白A1C(HbA1c)。血红蛋白A1C在人体中的滞留时间约为数周到数月。血红蛋白A1C的测量反映约2-3个月时期内的血糖过多控制。
一种通过血红蛋白A1C间接评定血糖浓度的方式是分析果糖胺浓度。在Galen等的美国专利5695949中描述了一种干法果糖胺干法测试系统。糖基化蛋白质也被称为果糖胺或酮胺。借助葡萄糖和血蛋白的可用氨基基团,主要是赖氨酸残余物的-氨基基团和蛋白质的末端氨基酸的α-氨基基团之间的非酶促反应,血蛋白在试管内被糖基化。葡萄糖结合在蛋白质的氨基基团上,形成席夫碱,即葡糖基胺或醛亚胺,所述席夫碱经历分子重排,形成稳定的酮胺。这种酮胺一般称为“果糖胺”。蛋白质糖基化和果糖胺形成的程度直接正比于血糖浓度随着时间(例如约2-3月)的“时间累积”。血清或血浆果糖胺的测量有益于监视糖尿病控制,因为血清或血浆中的果糖胺浓度反映数月期间血糖水平的平均值。
虽然如上所述开发了直接和间接测量葡萄糖的用户友好的家庭个人测试,但是仍然不存在允许糖尿病患者或医师评估即时的葡萄糖水平,以及中期或长期血糖过高状态的方便的、用户友好的家庭测试系统。目前,虽然医生或患者按照常规进行葡萄糖测试,但是通常利用复杂的技术和昂贵的仪器,在临床实验室中进行糖基化蛋白质测试。医生和患者通常几天得不到这些临床实验室测试的结果。信息传送方面的这种延迟降低了测试结果的价值。医师甚至忘记把测试结果转交给患者,直到患者下次就诊为止,这期间可能是数月。已报到和不知晓他们的糖基化蛋白质测试结果的医生和患者相比,了解该测试结果的医生和患者能够更好地控制血糖过高。
现在还相信糖基化蛋白质,以及血糖过高可以是疾病并发症的诱因。在出现视力、心脏、肾或血循环问题之前,检测血糖过高问题对临床来说既重要又关键。从而,需要便利并且快速地单独测量糖基化蛋白质,或者和葡萄糖相结合,以便确定研究对象的累积血糖过高状态。
当前,存在用户不友好的测试系统,所述测试系统确定研究对象的累积血糖过高状态,向研究对象提供他或她血糖过高状态的完整描述,便于最好的可能监控和治疗。特别有益的是确定患者的累积血糖过高状态的单一仪器,该仪器可在医生的办公室使用,也可由糖尿病患者在家里使用。
果糖胺由糖基化蛋白质在试管内形成。在碱性条件下,在血液中形成的果糖胺在试管中被转换成烯胺醇(eneaminol)。烯胺醇形式的果糖胺是一种化学活性的还原物质,该还原物质与能够被果糖胺还原的指示剂反应。例如,发色染料或源于这种反应的荧光物或荧光试剂的颜色变化可被测量,并和标准进行比较,以便给出在前半月时期内血样的平均葡萄糖浓度的指示。一般来说,血液,例如血清中的果糖胺浓度反映大约半月时期内的平均葡萄糖浓度。
显然,需要在用户友好的设备中提供和其它血液组分结合的糖基化血红蛋白测试。
8.背景-脂质测试(包括胆固醇、甘油三酸酯、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白)
8.a.胆固醇测试。Iwata的美国专利5912139描述了胆固醇的干法测试。根据Iwata的专利,通过提供包含载体、脱氢酶(胆固醇脱氢酶)、心肌黄酶、荧光色原和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)的测试条,获得了胆固醇的干法测试条检测和测量用插入物。
8.b.甘油三酸酯测试。Iwata的美国专利5912139还描述了关于胆固醇的类似干法测试。根据Iwata的专利,获得了在甘油三酸酯被分解成甘油的情况下,甘油三酸酯的干法测试条检测和测量用插入物。
8.c.脂蛋白
脂蛋白是包含在血循环系统中发现的蛋白质和脂质的复合粒子。其功能之一是运送不溶于水的物质,例如胆固醇和胆固醇酯,以便最终被细胞利用。虽然所有细胞的生长需要胆固醇,但是细胞过多累积胆固醇会导致某些疾病,包括动脉粥样硬化。
血清中存在各种脂蛋白,可根据其密度对其分类。这些类别包括甚低密度脂蛋白(VLDL),低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。所有这些脂蛋白包含数量不断变化的胆固醇。总的血清胆固醇测定数据是每种脂蛋白对血清的脂蛋白总量的贡献量的综合和。
虽然已知血清胆固醇总量可和动脉粥样硬化的发生率相关,近年来的研究证据表明和其它类型的脂蛋白相比,特定类型的脂蛋白和包括动脉粥样硬化在内的心脏病的进展更密切相关。近来的许多研究暗示LDL对细胞中胆固醇的累积负责,而HDL已被证明可用于从细胞除去多余的胆固醇。此外,其它研究表明II型(成年开始)糖尿病,高血糖症,升高的LDL,低HDL及高血压和动脉粥样硬化,肾病,视网膜病及外周神经系统灵敏性的丧失之间的高度相关性。因此,需要结合检测和葡萄糖、糖基化血红蛋白、HDL胆固醇、LDL胆固醇和甘油三酸酯的测量。
8.c.1.背景-高密度脂蛋白(HDL)测试
高密度脂蛋白胆固醇的测量,尤其是结合胆固醇测量的高密度脂蛋白胆固醇的测量已被证明是动脉粥样硬化心血管疾病的潜在风险的有效指示。于是,在临床实验中,高密度脂蛋白(HDL)胆固醇的测定已变得重要和常见。
测量HDL胆固醇的传统方法是湿化学测试法,湿化学测试法费时,又不适合于患者在家里进行测试。
对于高密度脂蛋白胆固醇的测量来说,迄今为止必须利用传统的凝结或离心方法,把血清/血浆和全血分开。随后按照精确比率,向分离后的血浆或血清中加入沉积剂,并充分混合,以便完成沉积物形成和沉淀粒子的团聚。随后离心分离混合物,使沉淀物在离心机管的底部形成饼状物,小心地取回包含高密度脂蛋白(HDL)的上层清液。随后利用湿化学测量与HDL部分相关的胆固醇(HDL胆固醇)。这显然不是患者友好的家用诊断测试。
HDL胆固醇测量的另一种常见方法是超速离心分离,其中在超高速离心机中分离各种含胆固醇的部分。该方法更费力和费时,要求相当高的技能,并且相当昂贵。另外还利用脂蛋白的电泳现象,不过这同样既慢又贵,并且是半定量的。通常只被用作其它定量方法的辅助。同样,这些方法既不用户友好,又不适于家用诊断测试。
于是,就手工方法来说,HDL胆固醇测量征往费时。对于样本流量较大的临床病理实验室来说,已使这些步骤自动化。可获得能够自动配制和处理试剂的自动化分析仪,但是这些自动化分析仪相当复杂和昂贵。
Thakore等的美国专利5135716中描述的一种干测试方法是利用吸湿作用和包含密封的液体试剂的多孔测试条的化验,所述密封的液体试剂包括可见的指示剂。这种方法利用了HDL胆固醇与包含在低密度脂蛋白和甚低密度脂蛋白(LDL和VLDL)中的胆固醇比较不同的反应性。一般认为这消除了HDL胆固醇测定必需的分离步骤。测量是动力学的,意味着在LDL和VLDL胆固醇都被反应之后,监控HDL胆固醇的反应率。这要求小心控制时间和温度。在准确的时间按照规定方式添加数量精确受控的试剂。即使该方法带来显著的进步,但是对于准确结果来说,它需要操作者小心地监控(手工实现的话)或者需要昂贵的仪器(实现自动化的话)。虽然该方法朝着正确方向前进一步,但是该方法既不用户友好,又昂贵,并且还不适合于家庭诊断。
9.背景-凝血因子。凝血因子经常受药物影响,尤其是就正在进行抗凝血剂治疗的高胆固醇血症患者来说更是如此。对于这些因素来说,凝血因子的测量和控制特别关键。Bartl等的美国专利5059525描述一种利用氧化剂,和与发血蛋白酶培养基形成有色化合物的苯胺或苯酚衍生物测定凝血因子的干测试条系统。
10.背景-血红蛋白和“铁”。血红蛋白和其相关的“铁”是诸如毒物学病理、内出血和贫血症之类严重疾病的指示。Svoboda等的美国专利4017261描述了一种用于血红蛋白和铁的干测试条系统。该系统使用色原体,润湿剂,能够增强血红蛋白的过氧化物酶活性的药剂,呈具有脂肪胺、脂环胺、杂环胺的稳定固体盐形式的有机过氧化氢物,和固体、聚合薄膜形成材料,所有这些都沉积在测试条上。
11.背景-数据处理和同步
优选的是把定期血化学测量集中到单一仪器中,把结果保存在单一数据库或者一组数据库中,以便显示和分析。最好具有把数据上传到个人计算机或者服务器,甚至上传给卫生服务提供者。
这可通过利用测量设备中的简单处理器来实现,所述处理器具有持有简单数据库或电子表格的能力,以及把血化学数据上传给主计算机或者使血化学数据与主计算机同步的能力。
另外,最好结合其它临床数据,例如脉搏、血压、呼吸和心电图数据一起查看和分析血化学测试图。
发明内容
提供一种用户友好的家用保健血化学设备、方法和系统。本发明只需要“针刺”毛细血样(1-50微升),不需要经过训练的技师刺破动脉和静脉来获得血样。血液被涂到包括血样接受垫和血样分析垫的测试条上。血样被涂到血样接受垫上,并借助表面张力、疏水性和毛细运动,流到就血样流动来说彼此平行,并且和血样接受垫串联的独立分析垫上。每个血样分析垫包含专用于产生特定血液成分的可光学检测效果的试剂,所述试剂包括酶和染料。光学效果由结合测试条使用的反射率计检测。光学效果被转换成数字数据,保存在与反射率计相关的存储装置中,以便传输给卫生服务提供者。
本发明的一个方面是一种分析单一血样中的多个血液成分的多成分测试条。该测试条包含具有一个血样接受区和两个或更多血样分析区的多孔介质。就血样流动来说,血样接受区与两个或多个血样分析区串联,两个或多个血样分析区彼此并列。所述两个或多个血样分析区包含专用于两种或多种特定血液成分的试剂。
多成分测试条包括有孔的第一基体,和有孔的第二基体,以及置于所述两个基体之间并结合到所述两个基体上的多孔介质,所述多孔介质具有和有孔的第一基体接触,并通过第一基体中的小孔接受血样的血样接受区。相对于有孔的第二基体中的小孔布置血样分析区,以便通过第二基体中的小孔,显示血液成分的存在指征。
多孔介质可具有血样接受和分配垫;和独立的血样分析垫。另一方面,多孔介质可包括血样接受垫;血样分配垫;和独立的血样分析垫;血样分配垫被布置在血样接受垫和独立的血样分析垫之间,并被配置成在血样分析垫之间分配来自血样接受垫的血样。
另一方面,测试条可包含第一多孔垫和分析垫之间的分配器,以便运送来自第一多孔垫和分析垫的血液组分。
有孔的第一基体、第一多孔垫、分配器、分析垫和有孔的第二基体结合在一起。
本发明的另一方面是一种收集和记录血液成分数据的方法。该方法包括把血样放在测试条上,所述测试条具有检测并指示血液组分的存在和浓度的两个或多个不同区域。下一步骤是在相关仪表中测量、数字化和保存血液组分浓度的读数。所述仪表被配置成读取血液组分存在和浓度读数,数字化所述读数,保存数字化的读数,并传送数字化读数。最后一步是把保存的血液组分的读数传送给服务器。
血液成分数据包括血糖和至少一种其它血液成分,例如选自糖基化血红蛋白、胆固醇、LDL胆固醇、HDL胆固醇、甘油三酸酯、血红蛋白和凝血因子的至少一种其它血液成分的浓度。
本发明的另一方面是使本地计算机上血液组分浓度的读数同步;并把血液组分的同步读数从本地计算机传送给服务器。
本发明的另一方面是配置成读取如上所述的多指示剂血液测试条的系统,所述多指示剂血液测试条具有检测并比色指示血液组分的存在和浓度的两个或多个不同区域。系统包括适合于照射测试条的不同区域,并检测比色性质(例如颜色,吸光率等)的光学器件。系统还包括数字化对每个区域检测到的比色性质的电路;和保存每个区域的数字化比色性质的存储器电路。系统还具有显示区域的数字化比色性质的显示器;和接收来自相关计算机的命令,并把各个区域的数字化比色性质发送给相关计算机的输入/输出电路。
该系统的特征在于还具有照射并检测测试条的单个区域的独立光学器件。输入/输出电路接收来自相关计算机的命令,并把各个区域的数字化比色性质发送给相关计算机,并且包含把数字化比色性质发送给相关本地计算机的同步电路和指令,或者通过因特网,把各个区域的数字化比色性质传送给远程服务器的传输电路和指令。
本发明的另一方面是一种记录血液成分和心血管测量的方法和系统。例如,个人可在起床时抽取血样,在锻炼时(例如在划船机、爬梯机或步行机上)进行心血管测量,把该信息记录在一个装置上,并将其上传给服务器。从而,最终用户可通过关于血液成分的浓度,分析这里描述的血样,监视生物学功能,并把浓度记录在存储器中。用户还可进行心血管测量,并把测量结果保存在相关存储器中。随后可把记录的血液成分浓度和心血管测量结果上传给远程服务器。如同这里说明的那样分析血液,血液包括选自葡萄糖、糖基化血红蛋白、胆固醇、LDL胆固醇、HDL胆固醇、甘油三酸酯、血红蛋白和凝血因子的血液成分。心血管测量是可在锻炼过程中进行的那些测量,选自血压、呼吸速率和心电图。当心血管测量结果是心电图读数时,在传送给服务器之前,压缩心电图。
附图说明
在附图中图解说明本发明的各个方面。
图1是本发明的系统、方法和设备的示意图,表示了测试条中血样的流动模式,测试条中测试垫的结构,和相关仪表的光学器件。
图2是本发明的测试条的血样接受面的轴测图。
图3是本发明的测试条的血样分析面的轴测图,表示了用于双组分分析的分析孔。
图4是本发明的测试条的分解图,表示了接受血样的单孔基体,血样接受垫,分流垫,通常包含一种或多种试剂,光学指示被分析血样的血液成分的两个分析垫,和一个测量与被分析血液成分的数量相关的光学性质变化的多孔基体。
图5是本发明的双组分测试条的剖面图,表示了接受血样的单孔基体,血样接受垫,分流垫,通常包含一种或多种试剂,光学指示被分析血样的血液成分的两个分析垫,和一个测量与被分析血液成分的数量相关的光学性质变化的多孔基体。
图6是本发明的用于分析六种成分的测试条的备选范例的分解图。表示了接受血样的单孔基体,血样接受垫,分流垫,通常包含一种或多种试剂,光学指示被分析血样的六种血液成分的六个分析垫,和测量与被分析血液成分的数量相关的光学性质变化的多孔基体。
图7是本发明的备选测试条的分解图,其中血样接受区和血样分流网彼此结合成单一部件。
图8是本发明的另一备选测试条的分解图,其中血样接受区,分流网和各个分析垫被合并成单一部件,可通过把少量分析试剂注入单一部件的选定空间中,准备单一的合并分析垫的血样分析部件。
图9是本发明的测试仪的轴测图。测试仪具有接受测试条的狭槽,内部光学系统和逻辑电路,显示器,以及用户输入用小键盘。
图10是图9中所示的那种测试仪的电路图,具有血样(显示血样是为了形成背景),测试条,分析测试条的各个分析垫的光学器件和检测器,放大器,跟踪和保持电路,模数转换器,及数据和控制总线。数据和控制总线包括用于用户输入、程序存储器、数据存储器、显示器和I/O的设备。I/O可提供相对于网络,个人计算机或工作站,或者外设(例如心电图仪,血压计,呼吸表或者脉博计,或者它们的组合)的输入、输出和/或控制。
图11表示了把数据库分成记录,记录分成属性的逻辑划分,以及属性的列举。
图12图解说明了可供实践本发明中使用的仪表之用的数据记录的性质和属性。
图13图解说明使测试仪中的数据库和相关服务器中的数据库同步的一种方法的流程图。
图14利用测试仪和用户PC之间的同步,以及用户和卫生服务提供者之间的HTTP/TCP/IP层,图解说明仪表和卫生服务提供者的主计算机之间的逻辑层。
图15利用用户和卫生服务提供者之间的HTTP/TCP/IP层,图解说明仪表和卫生服务提供者的主计算机之间的逻辑层。
图16图解说明了本发明的把其它医疗数据,例如血压和心电图数据并入给卫生服务提供者的报告中的范例的逻辑层和数据库。
图17是糖基化血红蛋白的测试结构的分解图。
图18是LDL胆固醇测试结构的分解图。
图19是HDL胆固醇测试结构的分解图。
具体实施方式
提供一种用户友好的家用保健血化学设备、方法和系统。所述系统、方法和设备提供确定“趋势”和“变化”的“基本”或“基准”,所述“趋势”和“变化”指示例如分析、复杂测试和治疗用专业医疗干预的需要性。系统还可把数据上传给卫生服务提供者,从而允许护理者监视患者,并进行恰当的干预。本发明只需要“针刺”毛细血样(1-50微升),不需要经过训练的技师刺破动脉和静脉来获得血样。血样被涂到测试条上,测试条包括血样接受垫和血样分析垫。血液被涂到血样接受垫上,并借助表面张力、疏水性和毛细运动,流到就血样流动来说彼此平行,并且和血样接受垫串联的独立分析垫上。每个血样分析垫包含专用于产生特定血液成分的可光学检测效果的试剂,所述试剂包括酶和染料。光学效果由结合测试条使用的反射率计检测。光学效果被转换成数字数据,保存在与反射率计相关的存储装置中,以便传输给卫生服务提供者。
图1是本发明的测试条,及其和测试仪光学系统的结合的高级示意图。具体地说,血样被表示成正在滴落到测试条1的上支承件11中的血样接受垫41上。血样借助疏水性、表面张力、毛细运动等流到与垫41串联的分配器,分配网或分流器51。血液的分离部分从分配器、分配网或分流器51流到就血液流动来说与分配器、分配网或分流器51串联,并且彼此平行的分析垫61和81上。
图1还表示了反射率转换光学系统,包括波长λ1下的发光二极管-光电二极管对215a-217a和波长λ2下的发光二极管-光电二极管对215b-217b,以及波长λ3下的发光二极管-光电二极管对215c-217c和波长λ4下的发光二极管-光电二极管对215d-217d,下面更详细说明。
如图7和8中所示,要注意的是分配网或分流器51和血样接受部件可被合并成单一部件(如图7中所示),并且这三个部件,即血样接受部件41,血样分配或分流部件51和一组血样分析部件61、71、81、91可以是同一整体部件的选择区域。
图2和3是本发明的测试条1的轴测图,图2是本发明的测试条1的血样接受面的轴测图,图3是本发明的测试条1的血样分析面的轴测图,表示了用于双组分分析的分析孔。
图4是本发明的测试条1的分解图,表示了接受血样的单孔基体21,血样接受垫41,血样分流或分配垫或网51,通常包含一种或多种试剂,光学指示被分析血液成分的两个分析垫61、81,和一个测量与被分析血液成分的数量相关的光学性质变化的多孔31、33基体13。
就血液流动来说,血样分析垫或部件61、81彼此平行,并通过血样分配或分流部件或网51,与血样接受垫41串联。
图5是本发明的双组分测试条1的剖面图,表示了接受血样的单孔21基体11,血样接受垫、部件或区41,血样分流或分配垫、网或部件51,通常包含一种或多种试剂,光学指示被分析血液成分的两个分析垫61、81,和一个测量与被分析血液成分的数量相关的光学性质变化的多孔基体。
图6是本发明的用于分析六种成分的测试条1的备选范例的分解图。该图表示了接受血样的单孔21基体11,血样接受垫41,分流垫或网51,通常包含一种或多种试剂,光学指示被分析的六种血液成分的六个分析垫61、71、81、91、101和111,和测量与被分析血液成分的数量相关的光学性质变化的多孔31、33、35、37、39和41基体13。
现在参见图7和图8,要注意的是分配网或分流器51和血样接受部件可被合并成单一部件(如图7中所示),并且这三个部件,即血样接受部件41,血样分配或分流部件51和一组血样分析部件61、71、81、91可以是同一整体部件的选择区域(如图8中所示)。
图9是本发明的测试仪201的轴测图。测试仪201具有接受测试条1的狭槽205,内部光学系统和逻辑电路,显示器301,以及用户输入用小键盘275、277和279。
图10是图9中所示的那种测试仪的电路图,具有血样(显示血样是为了形成背景),测试条1,分析测试条的各个分析垫31、33的光学器件211a、211b和检测器217a、217b,放大器219a、219b,跟踪和保持电路221a、221b,模数转换器233a、233b,及数据和控制总线。数据和控制总线包括用户输入271,程序存储器251,数据存储器301,显示器261和I/O401用构造。输入/输出401可提供相对于主计算机、网络以及相对于外设,例如心电图仪(最好自己带有数据压缩),血压计,脉博测量装置和呼吸装置的数据和/或控制用连接。
图11表示了把数据库301分成记录311a、311b、311c,记录311a、311b、311c分成性质321a、322a、323a、321b、322b、323b、321c、322c和323c的逻辑划分,以及性质的列举。图12图解说明了可供实践本发明中使用的仪表之用的数据记录的性质321和属性311。
图13、14和15中图解说明了数据通信和同步的流程图和逻辑层。图13图解说明了使测试仪中的数据库和相关服务器中的数据库同步的一种方法的流程图。图14利用测试仪和用户PC之间的同步,以及用户和卫生服务提供者之间的HTTP/TCP/IP层,图解说明仪表和卫生服务提供者的主计算机之间的逻辑层。图15利用用户和卫生服务提供者之间的HTTP/TCP/IP层,图解说明仪表和卫生服务提供者的主计算机之间的逻辑层。
图16图解说明了本发明的把其它医疗数据,例如血压和心电图数据并入给护理者的报告中的范例的逻辑层和数据库。
提供一种用户友好的家用保健血化学设备、方法和系统。本发明只需要“针刺”毛细血样(1-50微升),不需要经过训练的技师刺破动脉和静脉来获得血样。更可取的是,伤口能够自我愈合,不需要绷带或压迫。血样被涂到测试条1上,测试条1包括血样接受垫或区41,和样本分析垫61、81。血液被涂到血样接受垫上,并借助表面张力、疏水性和毛细运动,流到就血样流动来说彼此平行,并且和血样接受垫串联的独立分析垫上。通过独立的血样分配或分开网51,或者通过与血样接受垫或区41,或血样分析垫61、81之一或两者集成的组合、整体网状部件,血样从血样接受垫或区41分开和分配到血样分析垫或区61、81。每个血样分析垫包含专用于产生特定血液成分的可光学检测效果的试剂,所述试剂包括酶和染料。光学效果由结合测试条1使用的反射率计201检测。光学效果被转换成数字数据,保存在与反射率计相关的存储装置中,以便未来参考和分析,或者传输给卫生服务提供者。
集成的用户友好的血液测试系统、方法和设备包含两个相关组件。一个是多成分测试条1。另一个组件是和多成分测试条1一起使用的相关的集成分析仪201。
测试条1具有血样接受区、垫或毡41,和若干独立的血样分析区(其中具有指示剂的吸收垫或毡)61、81,一个血样分析区用于一种量化的血液组分或成分。每个区是多孔和微孔薄片、层片和板层的独特迭片结构,一些薄片、层片和板层带有固相酶、染料或试剂,以便量化具体的血液组分。就流动来说,血样接受区、垫或毡41与每个血样分析区、垫或毡61、81串联,所有的血样分析区、垫或毡61、81彼此平行。血样分析区由呈分流器或岐管51形式的多孔的、微孔的或者毛细流动区连接到血样接受区,分流器或岐管51可以是独立的,截然不同的结构、垫或毡,或者可合并到血样接受垫、毡或结构41中,或者结合到血样分析结构61、81中。少量的血样被放在血样接受区上。血液通过分流器或岐管的多孔的、微孔的毛细流动区移动到独立的分析区、垫或毡,以便进行分析。在测试条的下表面上存在独立的分析孔,用于每个部分的比色分析。
比色分析由图10中所示的分光光度计或比色计进行。分光光度计测量并处理每个样本区的光学性质,并将其保存在存储器以便未来分析。
1.葡萄糖测定
1.a.葡萄糖测定-概述。用于定量测定葡萄糖的样本条的测试区、毡或垫使葡萄糖和适当的固相酶反应。该反应启动一系列的反应,所述一系列反应导致和血样的葡萄糖含量相关的可测变色。测量并处理所述变色。
测试条的葡萄糖分析区、垫或毡具有亲水多孔充填物,亲水多孔充填物包含“信号产生系统”(支持比色化学反应序列的固相酶和染料,比色化学反应序列产生可和被分析物(analyte)的葡萄糖含量相关的可检测的颜色、反射率或吸光度变化)。测试条和相关的反射率、吸光度或颜色测量设备一起使用,当分析物渗透充填物时,依据亲水多孔充填物的反射率、吸光度或颜色的变化,启动所述测量设备。当样本全血被放在血样接受亲水充填物的暴露表面上,并流经分流器或充填物到达单独的葡萄糖分析亲水充填物、垫或毡时,开始该方法。充填物实现血液的粗分或层析分离,滤出诸如红血球之类较大的粒子,并通过含葡萄糖的血浆。当包含葡萄糖的血浆通过充填物时,其中的夹带的和固相的酶和试剂,即“信号产生系统”产生血液反应产物,所述产物进一步改变充填物的反射率。这种变化可和血样中的血糖的(定量)存在相关。
为了测量血液中的葡萄糖,全血通常被用作化验媒体。多孔充填物包含由葡萄糖产生过氧化氢的固相氧化酶。充填物还包含第二固相酶,尤其是过氧化物酶,和结合过氧化物酶产生吸光产物的染料系统。吸光酶反应产物改变充填物的反射率。可取的是,在两个不同波长下获得全血读数,一个波长下的读数用于扣除由血细胞比容、血氧化和可能影响结果的其它变数导致的背景干扰。
使用中,被分析的血样被涂到测试条的一侧,从而血液借助毛细作用,虹吸,重力流和/或扩散作用,通过充填物/固相酶部件。存在于充填物中的信号产生化学/固相酶系统的组分与葡萄糖反应,产生吸光反应产物。在除涂敷血样的位置之外的不同位置上,入射光射在充填物上(即在血液虹吸通过充填物并与固相酶反应之后)。光线从部件表面被反射为漫反射光。
反射率分光光度计的检测器收集并测量该漫射光。反射光的量和血样中血液百分率的数值相关,通常是血样中血液百分率的量值的反函数。
下面依次说明产生试剂部件所需的各个组件。第一个组件是充填物自己。
1.a.葡萄糖测定-垫或毡。充填物是一种亲水多孔充填物,试剂(固相酶和染料)可共价或非共价地附在其上。充填物便于水性介质流过。它还便于把蛋白质合成物附到充填物上,而不会显著影响蛋白质的生物活性,例如酶的酶促活性。充填物的组成成分是反射性的,并且充填物足够厚,允许在充填物的空腔中或者在充填物的内(小孔)表面上形成吸光染料,以便显著影响充填物的反射率。充填物可以是均匀的合成物,或者是提供必要的结构和物理性质的基体上的涂层。
充填物不会在湿润状态下变形,从而保持其它初始构造和尺寸。充填物具有规定的吸收率,从而可在合理的限度内校准被吸收的葡萄糖量。就吸收性充填物来说,充填物具有足够的湿态强度,便于常规制造。充填物允许非共价结合的试剂相当均匀地分布在充填物的表面上。
例证的纤维性充填物表面是聚酰胺,尤其是具有包括全血的样本。聚酰胺最好是4-8个碳原子的单体的聚合物,单体是内酰胺或者二元胺和二羧酸的组合物。也可使用具有同样性质的其它聚合物。聚酰胺合成物可被改性,以便引入提供带电结构的其它功能团,从而充填物的表面是中性的,带正电的或带负电的,以及中性的,碱性的或者酸性的。优选的表面带正电。本领域的技术人员的经验证明充填物上的正电荷既可提高稳定性,又可延迟适用期。
当和全血一起使用时,多孔充填物优选具有平均直径约为0.1-2.0微米的小孔,最好具有平均直径约为0.6-1.0微米的小孔。当多孔充填物包含平均直径约为0.8微米的小孔时,血样不会产生层析效应。即,血样不会找到圆形充填物的边缘。相反,血液保持在充填物的所有小孔内,产生整个充填物的均匀可读性。另外,这种小孔尺寸使血液的非渗出效应达到最大。即,小孔被充分注满,但是又不会溢出,从而血液的血细胞比容计水平不会导致在样本的读取之前,需要渗出。另外,已报道当考虑适用期和稳定性时,这种尺寸的小孔是最佳的。
制备纤维性多孔材料的优选方法是把亲水性聚合物浇注到无纺纤维芯层上。核心纤维可以是产生所述完整性和强度的任意纤维性材料,例如聚酯和聚酰胺。构成吸光反应产物(后面详细说明)的试剂存在于充填物的小孔中,但是不堵塞充填物,从而被分析血液的液体部分可流过充填物的小孔,而诸如红血球之类粒子保留在表面上。
充填物是反射性的,从而在不使用反射背衬的情况下,产生漫反射。优选至少25%,最好至少50%的射到充填物上的入射光被发射,并以漫反射的形式发出。特别是对于尼龙充填物,优选厚度小于0.5毫米的纤维性充填物,更优选的是厚度约为0.01-0.3毫米的纤维性充填物,最好是厚度约为0.1-0.2毫米的纤维性充填物。
一般来说,充填物被附着到测试条上,以便使其具有物理形状并且具有刚性,不过这不是必需的。在许多用户友好的葡萄糖计中,测试条具有置于塑料支持物、把柄或插入物的一端的薄的亲水充填物衬垫。
一般来说,就被测试的血液来说,试剂垫或亲水充填物的表面积约为10-100平方毫米,尤其是10-50平方毫米(或者直径约为2-10毫米)。这是5-10微升的血样会过分饱和的体积。注意的是利用选择区域中的独特化学性质,可在分析垫61、81的分离区域中分析几种不同血液成分。
1.c.葡萄糖测定-化学性质。可采用能够与血样中的葡萄糖反应,产生(直接或者间接地)在除化验媒体充分吸收入射光的波长之外的某一波长下,具有可再现定量吸光性的化合物的任意信号产生固相酶和染料系统。
就纤维性充填物来说,聚酰胺充填物特别适用于实现其中酶作用物(葡萄糖)和利用氧的氧化酶反应,从而产生中间反应产物的反应。该中间反应产物再与染料中间体反应,从而直接或者间接地形成在预定波长范围内吸光的染料。例如,氧化酶可氧化葡萄糖酶作用物,产生过氧化氢作为中间反应产物。过氧化氢随后可在催化或非催化反应中与染料中间体或先驱体反应,产生氧化形式的中间体或先驱体。这种氧化物质可产生有色产物或者与第二先驱体反应,形成最终染料。这示于反应式(1)和(2)中
(1)
(2)
对于葡萄糖来说,典型的固相酶包括萄萄糖氧化酶,葡萄糖过氧化物酶。
可采用能够与血液中的血糖反应,从而产生(直接或者间接地)在除充填物和血液充分吸收入射光的波长之外的某一波长下,具有吸光性的化合物的任意信号产生酶-染料化学系统。
酶-染料系统放置在多孔充填物中。当和全血一起使用时,利用约0.2-2.0微米,优选约0.5-1.2微米,最好约0.8微米的小孔尺寸可获得理想的结果。聚酰胺充填物特别适合于实现其中葡萄糖和利用氧的氧化酶反应,产生的产物再与再与染料或染料中间体反应,从而直接或者间接地形成在预定波长范围内吸光的染料的反应。例如,氧化酶氧化葡萄糖,产生过氧化氢作为反应产物。过氧化氢随后与染料中间体或先驱体反应,产生氧化形式的中间体或先驱体。这种氧化物质可以是有色产物(“信号”),或者可与第二先驱体反应,形成最终染料。
酶可以是葡萄糖氧化酶,或葡萄糖过氧化物酶。酶具有氧受体。氧受体包括邻联茴香胺,邻-甲苯胺,邻联甲苯胺,对二氨基联苯,2,2′-连氮基2-(3-乙基苯并噻唑啉磺酸),3-甲基-2-苯并噻唑啉酮腙加上N,N-二甲基苯胺,苯酚加上4-氨基二甲基苯基吡唑酮,磺化2,4-二氯酚加上4-氨基二甲基苯基吡唑酮(2),3-甲基-2-苯并噻唑啉酮腙加上3-(二甲基氨)苯甲酸,2-甲氧基-4-烯丙基酚,和4-氨基安替比林二甲基苯胺。
虽然许多染料可用作指示剂,不过必须选择在和红血球、白血球、分析垫和污染物吸光的波长不同的某一波长下具有吸光性的染料。一种适当的染料是MBTH-DMAB染料共轭体(盐酸3-甲基-2-苯并噻唑啉酮腙和3-二甲基氨苯甲酸)。可用在葡萄糖测量中的另一种染料共轭体是AAP-CTA(4-氨基安替比林和二羟基二磺酸萘)共轭体。
染料,即MBTH-DMAB或AAP-CTA,形成在约635纳米下吸光,但是在700纳米下不会显著吸光的色基。在700纳米下,通过测量血色,可测量血细胞比容和氧化程度。此外,可从市场上购得用于635纳米和700纳米测量的发光二极管(LED),从而简化了设备的批量生产。
1.c.葡萄糖测定-方法和系统。葡萄糖分析方法依赖于借助漫反射测量的吸光率的变化。漫射取决于测试血样中存在的葡萄糖的数量。通过测量两个或更多时刻之间测试血样的吸光率变化,可确定葡萄糖浓度。
第一分析步骤是把血样涂到充填物上。实践中,可如下进行分析:首先获得含葡萄糖的血样。血液中的葡萄糖与充填物中的固化酶反应,从而实现变色。在涂敷血液之前,把测试条安装在读取吸光率,例如依据反射率的颜色强度的仪表上。在涂敷血样之后的某些选择时刻,测量吸光率。吸光率不仅涉及可见光,还涉及不可见光,例如红外线和紫外线辐射。根据这些吸光率测量结果,可就葡萄糖水平校准显色度。
诸如带有恰当软件的漫反射分光光度计之类的测量仪器自动读取在某些选择时刻的反射率,计算反射率变化率,并利用校准因子,输出血液中的葡萄糖水平。带有分光光度计的血糖计具有把充填物固定在光源附近的结构。光源(可以是例如高强度发光二极管(LED),激光器,蒸气球管或者白炽灯泡)把光束射到多孔充填物的包含血样和酶产物的区域上。相当一部分(在没有反应产物的情况下,至少25%,优选至少35%,最好50%)的光线从多孔充填物被漫反射,并被光探测器检测。光探测器可以是,例如产生和它接收的光线正比的输出电流的光电晶体管。
如果需要,光源和/或探测器可被修改成产生或响应特定波长的光线。在许多系统中,使用两种波长(635纳米和700纳米)的光线。这是因为葡萄糖-酶反应,以及与染料的后续反应产生的色基在635纳米和700纳米下具有不同的光学特性。
2.糖基化血红蛋白测定
一种间接分析方法可被用于通过分析果糖胺,测试糖基化血红蛋白。果糖胺由糖基化蛋白质形成。葡萄糖连接到蛋白质的氨基基团上,形成席夫碱,即糖基胺或醛亚胺,所述席夫碱经历分子重排,形成稳定的酮胺。本领域中,这种酮胺一般被称为“果糖胺”。由于果糖胺形成直接取决于葡萄糖浓度,和非糖尿病个体相比,糖尿病个体在血液中具有更高的果糖胺浓度。在碱性条件下,在血液中形成的果糖胺被转换成烯胺醇。烯胺醇形式的果糖胺是一种与能够被果糖胺还原的恰当指示剂反应的化学活性还原物质。例如,源于该反应的发色染料的变色或荧光试剂的荧光性可被测量,并和标准进行比较,给出前半月时段内血样中的平均葡萄糖浓度的指示。一般来说,血液中,例如血清中的果糖胺浓度反映大约半月时段内的平均葡萄糖浓度。
利用图1、2和6中所示的,和上面关于葡萄糖描述的充填物类似的多层多孔充填物21,可间接确定糖基化血红蛋白浓度。
多层:图17中以局部分解图表示的多层果糖胺测试部件62的层62a、62b被布置成彼此相邻或者被布置成一层在另一层的顶上,从而它们形成充填物之间的流通。水平或垂直相邻各层之间的流体流动可以是垂直的或者水平的。因此,多层装置的各层可重叠或者并置。
测试部件62的各层62a、62b包含诸如缓冲剂或指示剂之类的恰当化验试剂。试剂被注入层中,或者涂到层中或层上,或者共价连接到层上,例如连接到层的内孔、空隙和毛细管上。
包括缓冲层62a、指示剂层62a和任意附加层在内的各层的材料包含能够包含试剂和酶,但是能够被果糖胺血液组分和其它试剂及液体渗透的多孔充填物。渗透性通常起源于多孔性,膨胀能力或其它任意特性。测试部件的各层62a、62b可由诸如纤维素、纸张、羊毛、毛毡、织物之类各种多孔、纤维性材料形成。另一方面,测试条的各层可包含诸如微孔聚合物之类多孔、非纤维性材料。可用于各层的恰当材料的具体例子包括滤纸,例如3毫米滤纸。
测试部件62的多层62a、62b包含酶和试剂,例如缓冲剂或指示剂,并且可同时或者顺序装载和装配。首先把用于指定层的多孔材料放入诸如缓冲剂溶液或指示剂溶液之类的化验试剂溶液中。干燥之后,可把该层保存在干燥箱中,直到准备层叠到多层测试条中为止。
多层62a、62b一般采取单独试剂垫的形式,如下更详细所述,所述单独试剂垫被安放在一个支持件上或者夹在两个或者更多支持件之间。单独的多层垫可以是任意几何尺寸,例如圆形或矩形,周长一般为0.5-10毫米,优选1-5毫米,并且彼此被重叠或并列放置。
和多层的放置无关,可用于定量分析果糖胺的测试装置包括基本部件(缓冲剂层、指示剂层),并且还可包括如下所述的辅助层。
缓冲剂层:缓冲剂层62a包含pH值至少为9的缓冲剂。各种已知类型的缓冲剂可包含在缓冲剂层中,只要缓冲剂提供足够高的pH值,从而果糖剂被转换成其烯胺醇形式即可。为此,缓冲剂的pH应介于大约9和13之间,为使结果最佳,pH应介于10和12之间。这种缓冲剂的例子包括磷酸氢钾、磷酸氢钠、氢氧化钠、胍盐、某些氨基酸和其它众所周知的适当缓冲剂,或者它们的组合。在缓冲剂层重叠在指示剂层上的情况下,缓冲剂层通常是透明的液体可渗透材料。
指示剂层:指示剂层62b包含通过被果糖胺还原的任意指示剂,例如某些染料,包括发色染料或者荧光试剂。根据液体样本中存在的果糖胺的数量变色的适当发色染料的例子包括四唑染料,例如新四唑氯化物(NT),四硝基蓝四唑氯化物(TNBT),四唑蓝氯化物(BT),碘硝基四唑氯化物,氮蓝四唑氯化物(NBT),氮蓝单四唑氯化物,噻唑基蓝四唑溴化物(MTT),噻唑基紫色染料,2,3,5-三苯基-2-H-四唑氯化物,硫代氨基甲酰氮蓝四唑氯化物(TCNBT),噻唑基XTT(XTT),2-2′-苯并噻唑基-5-苯乙烯基-3-(4′-邻苯二酰肼基)四唑氯化物(BSPT),联苯乙烯氮蓝四唑氯化物(DSNBT)。适当的荧光试剂的一个例子是4-氰基-2,3-二甲苯基四唑氯化物(CTC)。
辅助层:除了缓冲剂层和指示剂层之外,在果糖胺测试装置中可使用其它层。例如,多层测试装置可包括位于缓冲剂层垫之前的一层或多层红血球(RBC)分离层,用于分离RBC成分。其它有用的各层包括(但不限于)辐射阻挡层,可包含清洁剂、螯合剂、抗氧化剂或者可干涉准确结果的其它物质的干扰消除层,污染防止层,透析层,过滤层,支承层等。
3.脂质测定。脂质测定包括胆固醇、LDL胆固醇、HDL胆固醇和甘油三酸酯之一或多个的测定。
3.a.胆固醇测定
Iwata的美国专利5912139描述了胆固醇的干法测试。根据Iwata的专利,通过提供包含载体、脱氢酶(胆固醇脱氢酶)、心肌黄酶、荧光色原和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)的测试条,获得了胆固醇的干法测试条检测和测量用插入物。
供本发明之用的荧光色原不受限制,只要在存在NADH(还原NAK)或NADPH(还原NADP)的情况下,当被心肌黄酶的作用还原时发出荧光即可。特别有利的是使用刃天青或alamar蓝,因为这些物质具有高的荧光强度,并且在氧化态和还原态下,在空气中都稳定。
另外,为了提高定量测定效率和要测量物质的回收率(A),沿着从氧化形式的荧光色原和还原形式的烟碱核苷酸(NADH或NADPH)到还原形式的荧光色原和氧化形式的烟碱核苷酸(NAD或NADP)的方向,供本发明使用的心肌黄酶可具有为1或更大,优选为10或更大,最好为100或更大的反应平衡常数(K值)。
最好按照这样的数量混和这些成分,以致以90%或更高的比率,优选97%或更高的比率,最好99%或更高的比率进行从胆固醇到还原态荧光色原的酶反应。为此,按照这样的数量使用心肌黄酶,从而可按照每100平方厘米的测试条,以0.1-10000微升,优选1-1000微升,最好1-100微升的量使用浓度为0.1-1000000单位/升,优选0.1-10000单位/升,最好1-1000单位/升的心肌黄酶溶液。可按照和心肌黄酶类似的浓度使用脱氢酶。按照这样的数量使用NAD或NADP,从而可按照每100平方厘米的测试条,以0.1-10000微升,优选1-1000微升,最好1-100微升的量使用浓度为0.001nM(纳摩尔)-200mM(毫摩尔),优选0.1nM(纳摩尔)-50mM(毫摩尔)的溶液。
每100平方厘米的测试条,按照0.01-500毫克,优选0.1-100毫克,最好0.1-50毫克的数量使用荧光色原。这种情况下,荧光色原的量如果过小,会降低荧光性,如果过高,会导致不溶形态,从而导致精度降低。
该溶液存放在干测试条内的充填物中,形成用于胆固醇的分析垫,在高于血样中胆固醇的预置或预定浓度的情况下,发出荧光。可根据胆固醇的浓度调整试剂的用量,以便提供约180毫克/分升或200毫克/分升之上,或者240毫克/分升之上的荧光性。可常规地确定准确的装料。
3.b.甘油三酸酯测定
通过首先把甘油三酸酯转换成甘油,测定甘油三酸酯。当测量甘油时,使用氧化酶和/或过氧化物酶。更具体地说,当测量甘油三酸酯时,在首先把甘油三酸酯转换成甘油,随后确定甘油浓度作为甘油三酸酯的标记的反应方案中,可使用氧化酶。
因此,通过提供包含载体、脱氢酶、心肌黄酶、荧光色原和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)的分析垫作为测试条部件,实现了本发明。
供本发明之用的荧光色原是在存在NADH或NADPH的情况下,当被心肌黄酶的作用还原时,发出荧光的荧光色原。特别有利的是使用刃天青或alamar蓝,因为这些物质具有高的荧光强度,并且在氧化态和还原态下,在空气中都稳定。
另外,为了提高定量测定效率和甘油三酸酯的回收率,沿着从氧化形式的荧光色原和还原形式的烟碱核苷酸(NADH或NADPH)到还原形式的荧光色原和氧化形式的烟碱核苷酸(NAD或NADP)的方向,供本发明使用的心肌黄酶可具有为1或更大,优选为10或更大,最好为100或更大的反应平衡常数(K值)。
最好按照这样的数量混和这些成分,以致以90%或更高的比率,优选97%或更高的比率,最好99%或更高的比率进行从甘油三酸酯到还原态荧光色原的酶反应。为此,按照这样的数量使用心肌黄酶,从而每100平方厘米的测试条,可按照0.1-10000微升,优选1-1000微升,最好1-100微升的量使用浓度为0.1-1000000单位/升,优选0.1-10000单位/升,最好1-1000单位/升的心肌黄酶溶液。可按照和心肌黄酶类似的浓度使用脱氢酶。按照这样的数量使用NAD或NADP,从而每100平方厘米的测试条,可按照0.1-10000微升,优选1-1000微升,最好1-100微升的量使用浓度为0.001nM(纳摩尔)-200mM(毫摩尔),优选0.1nM(纳摩尔)-50mM(毫摩尔)的溶液。
每100平方厘米的测试条,按照0.01-500毫克,优选0.1-100毫克,最好0.1-50毫克的数量使用荧光色原。这种情况下,荧光色原的量如果过小,会降低荧光性,如果过高,会导致不溶形态,从而导致精度降低。荧光色原的数量最好使得在约200毫克/分升以上的甘油三酸酯浓度下,发出荧光。
3.c.低密度脂蛋白(LDL胆固醇)测定
Foltz等(美国专利5401466)描述一种从血液中分离高密度脂蛋白的干相位取样条。该部件可用作测试条1中的部件31。该取样条具有第一层的流体可渗透材料,所述材料包含分散、细分的多孔二氧化硅或硅酸盐粒子。这些粒子是HDL的吸收剂。这些粒子由沿其最大尺寸方向的1-1000微米的大小,和大小约为80埃-1000埃的表面小孔表征。该层含二氧化硅或硅酸盐的材料可和第二层的流体可渗透材料172组合,第二层材料具有从血样中有选择地除去甚低密度脂蛋白和乳糜粒,并通过亚微米过滤器滤除在其中形成的络化物,从而把低密度脂蛋白作为唯一的脂蛋白留在血样中。当第一层和第二层与由多孔充填物形成的第三层组合时,结果是低密度脂蛋白的一步测定的单一装置,多孔充填物包含脂蛋白的定量分析用化验系统。
LDL胆固醇的测定要求在测试前,从血样中除去红血球和其它脂质部分,只留下LDL胆固醇作为唯一的大分子。
使用浸入流体可渗透充填物中的微粒/多孔硅胶分离LDL胆固醇起因于与二氧化硅的表面互作用以及尺寸排除。借助尺寸排除和吸收消除HDL分量,即HDL与平均孔径大于HDL粒子的直径的硅胶相互作用,当二氧化硅小孔尺寸足够小,足以减少诸如LDL和VLDL之类较大脂蛋白粒子与其的交互作用时最有益。对于HDL粒子消除来说,颗粒尺寸(其最大尺寸方向)约为1-1000微米(最好3-10微米),小孔尺寸约为80埃-1000埃(最好300埃-500埃)的二氧化硅被认为具有最好的选择性和效率。
例如如同纸张和毛毡的情况一样,通过在粒子周围形成纤维性网络,或者通过用粘合剂涂敷纤维,把二氧化硅黏附地接合到易于包含到充填物中的其它纤维或颗粒上,把硅胶夹在多孔层中。可利用粘合剂,例如淀粉或聚乙烯醇帮助夹裹含硅胶纤维,提高含二氧化硅层的耐用性。玻璃是优选纤维。也可使用其它人造纤维,例如含亲水基团的塑料纤维或者诸如纤维素、羊毛或丝线之类的天色纤维。
理想地,含二氧化硅层和充填物的独立流体渗透层组合,所述独立的流体渗透层其中具有分散的试剂,所述试剂用于有选择地保留VLDL和乳糜粒,以便在板层、薄层、垫、毡的堆叠或层叠结束时,最终提供只包含LDL的流体样本。用于本系统的这部分的适当试剂包括二价阳离子和多价阴离子。二价阳离子一般呈MnCl2或MgCl2的形式,多价阴离子一般是肝素或葡聚糖硫酸盐。优选肝素/MnCl2的组合物。虽然被测试的血清或血浆样本可进行预处理,除去VLDL和乳糜粒,不过优选技术涉及在诸如玻璃纤维、纤维素或天然或人造纤维的毛毡或织物之类多孔充填物材料中分散二价阳离子/多价阴离子组合物,以便形成VLDL/乳糜粒消除步骤用的干相系统。
包含一摞、一叠或一系列层、板或毡的干试剂条用于测定全血中的LDL胆固醇。参见图18,叠层63由用于选择LDL的三层组成:包含过滤红血球并捕获HDL的多孔二氧化硅的玻璃毡63a,包含肝素和锰盐(MnCl2)的玻璃纤维层63b,和亚微米过滤层63c。在这三层63a、63b、63c之下,是胆固醇显示薄膜63d,包含用于分解脂蛋白粒子,把胆固醇脂转换成胆固醇,以及最终颜色反应的试剂,这取决于胆固醇浓度。
该装置允许血液在置于透明窗口之上的叠层的顶部进入,从而可在小型反射光度计中测量变色。这种变色和当血样到达检测层时,血样中剩余的脂蛋白相关。
3.d.高密度脂蛋白(HDL胆固醇)测定
Thakore等的美国专利描述了一种方法,其中包括血浆分离,沉淀物计量,沉淀物分离以及HDL胆固醇反应的样本处理被嵌入到干燥体(dry body)内,从而使用户操作降至最少,并且可在1-2分钟内从全血直接测定HDL胆固醇。该方法测量化学反应的终点,于是不需要精确的时间和温度控制。这种方法使用简单的装置分离血浆和测量胆固醇,并且使用特定的固化干式化学测定HDL。该装置利用血液通过血细胞分离薄膜的切向流。HDL干式化学沉淀试剂及沉淀物过滤材料被装入所述装置中。
根据Thakore等的专利的测试部件64可包含在干测试条1中。图19中所示的测试部件64包括多层结构,所述多层结构具有微孔血浆分离膜64a,至少一个血浆收集测试膜64b,过滤膜64c,包含LDL和VLDL反应物以便形成LDL和VLDL沉淀物的薄层64d,以及载体沉淀膜64e。
血浆收集测试膜64b具有将与HDL胆固醇反应,定量指示HDL胆固醇水平的反应物。过滤膜64e可位于微孔血浆分离膜和传送介质之间,或者位于微孔血浆分离膜和血浆收集测试膜之间,其功能是阻止沉淀的粒子到达测试区。形成LDL和VLDL的沉淀物的LDL和VLDL反应物可位于血浆收集测试膜上游的任意地方,即在传送介质,微孔血浆分离膜,过滤膜和可选的载体分离膜中的一个或多个之内。
微孔血浆分离膜64a具有约0.02-10微米的标称小孔尺寸。
可使用三种沉淀剂系统:
(1)通常具有作为二价阳离子来源的氯化镁(MgCl2)的葡聚糖硫酸盐(DS)(50000或者5000000分子量);
(2)肝素-氯化锰;或
(3)聚乙二醇(6000分子量)。
沉淀物的浓度可由液体化学物质的浓度得到。但是,除了沉淀物之外,最好使用亲水的非挥发性液体或者低分子量添加剂,例如低分子量聚乙二醇(分子量200-2000或者其它类似的多羟基化合物)。在由聚合物和共生离子(例如DS-MgCl2和肝素-MnCl2)组成的双组分沉淀剂系统中,聚乙二醇特别有益。这种情况下,盐和聚合物可不同地吸附到薄膜充填物上。从而,根据沉淀剂系统和薄膜充填物,如果在缺少这种亲水组分的情况下,装入聚合物和共生离子,则需要一些试验和误差方法来确定准确的浓度和聚合物:共生离子比率,因为它们不易于按照可预测的方式溶解于血液或血浆中。非挥发性亲水组分(例如聚乙二醇)使沉淀剂不被吸收和结晶,允许沉淀剂以可预测的易于溶解的形式移动,以便一致地释放到血浆(或血液)中。聚乙二醇的另一优点在于增大了各种薄膜,尤其是纤维素尼龙膜和聚砜膜的“可润湿性”和血清吸取量。聚乙二醇(例如分子量400-2000的聚乙二醇)在水或缓冲液中的使用浓度为2-20%,最佳范围为5-10%。沉淀剂以和在液体化学中使用的浓度相同的浓度,溶解于水性聚乙二醇溶液中。对于自全血的沉淀来说,沉淀剂浓度约为在血浆沉淀方法中使用的浓度的一半。一般来说,用带有溶解的沉淀剂的聚乙二醇水溶液浸透薄膜,并使之干燥。干燥之后,沉淀剂薄膜随时可以使用。
本发明装置的血浆收集测试膜或过滤/血浆接受测试膜包含酶胆固醇酶酯,胆固醇氧化酶和过氧化物酶,以及缓冲盐,活化剂,稳定剂和色原。试剂和在总胆固醇化验中使用的那些试剂相同。准确的配方设计只是选择的问题,还取决于酶的来源的纯度。一种典型的配方由在pH6.7下,溶解于0.1M 2-[N-吗啉代]乙基磺基酸钾(MES)缓冲液中的胆固醇酶酯(
微生物@200单位/毫升),胆固醇氧化酶(
诺 卡氏菌@40单位/毫升),过氧化物酶(
山葵@200单位/毫升)组成。该溶液还包含3%的胆酸钠作为活化剂。试剂膜被酶溶液浸透,干燥,随后浸透由在丙酮(或甲苯)中浓度分别为5毫克/毫升和3毫克/毫升的四甲基联苯胺(TMB)和二辛基硫代琥珀酸钠(DOSS)组成的色原溶液,之后使之干燥。
到达分析垫的血浆(现在没有LDL和VLDL成分)与分析垫中的试剂反应,产生着色反应,颜色强度正比于HDL胆固醇浓度。
4.血红蛋白(“铁”)测定
用于分析血红蛋白和铁的毡或垫包括pH为2.5-5.0的酸性缓冲液,色原,润湿剂,能够增强血红蛋白的过氧化物酶活性的药剂,呈具有脂肪族、脂环族或杂环胺的稳定、固态盐形式的有机过氧化氢物,和固态的聚合薄膜形成材料或合成物质,试剂布置在吸收性的吸湿载体材料上。
适合于血红蛋白分析之用的有机过氧化氢物可选自叔丁基过氧化氢物,苯基异丙基过氧化氢物,4-甲基苯基异丙基过氧化氢物,苯基-1,4-二异丙基过氧化二氢物,1-羟基环己基-1-过氧化氢物,和2,5-二甲基己基-2,5-过氧化二氢物。如上所述,以具有脂肪族、脂环族或杂环胺的稳定、固态非挥发性盐的形式使用过氧化氢物。适用于该目的地胺必须显示至少8.0的pK,选自哌嗪,(1,4,二氮双环-2,2,2-辛基)辛烷,尿素,六亚甲基四胺,2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇,3,3′-二氨基-2-丙醇,3,3 ′-二氨基二丙胺,乙醇胺,二乙醇胺和环己胺。通过使胺和过氧化氢物反应,制备这些盐。
以具有0.1-10摩尔过量胺的混合物的形式使用有机过氧化氢盐,所述过量胺稳定过氧化氢盐。虽然上述任意胺可和任意盐一起使用,不过干测试条优选使用固态的非吸湿水溶性盐。
在诸如苯、甲苯、二乙酯、氯仿、二氯化乙烯、石油醚、乙酸乙酯之类非水性溶剂(优选C1-C3链烷醇)中携带结晶有机胺。
测定血红蛋白的毡、垫或层还包括聚合的、天然或合成的成膜有机物,所述有机物能够防止测试区免受环境影响。采用的有机物质必须是水溶性的,能够在所述的非水性溶剂中溶解,不能在氧化反应中沉淀,并且溶剂的后续蒸发必须能够在吸湿载体上形成局部可水润湿的薄膜。满足这些要求的物质是藻酸钠,聚乙烯吡咯烷酮,聚乙烯醇,淀粉,聚乙烯丙酸盐,聚乙烯丁缩醛,羧甲基纤维素,分子量为2000-15000的聚乙二醇或者它们的混合物。
构成测试区的毡、垫或层的其它成分可选自本领域中已知的用于该目的的那些物质。例如,可使用包含pK为1.0-5.0的多价有机或无机酸,其钠盐、钾盐或铵盐的混合物,或者这些酸的一代盐或二代盐的混合物的缓冲剂。典型的这种缓冲剂是柠檬酸和柠檬酸钠的混合物,酒石酸和酒石酸钠的混合物,苹果酸和硼砂的混合物,邻苯二甲酸氢钾和邻苯二甲酸二钾的混合物,琥珀酸氢钠和琥珀酸二钠的混合物等。选择的具体缓冲剂及其浓度并不关键,其目的是把测试垫、层或毡的pH保持在2.5-5.0的范围中。
采用的润湿剂被设计成提高测试垫、毡或层的吸收性,从而提高反应速率。任意众所周知的阴离子、非离子或阳离子洗涤剂可用于此用途。一般优选阴离子洗涤剂,阴离子洗涤剂提供较好的灵敏性。
可选的是,试剂组合物中还可包括能够提高血红蛋白的过氧化物酶活性的药剂。满足该要求的药剂可选自喹啉及其衍生物,例如金鸡纳碱,弱金鸡纳碱,6-甲氧基金鸡纳碱,喹哪啶,8-氨基-6-甲氧基-金鸡纳碱,2-喹啉醇等。这种试剂的存在提高了氧化反应的速度,并增强了氧化色原的颜色强度,所述氧化色原产生较高的灵敏度。
5.凝血酶(“凝结因子”)测定
利用包含部分促凝血酶原激酶,接触活化剂,发色凝血酶作用物,磷酯和Ca2+的毡或垫测定凝结因子,接触活化剂最好是鞣花酸。
干燥试剂是单一的毡、垫、载体材料或者反应:充填充物,包含凝血因子或辅助因子和缓冲剂物质。另外,干燥试剂还包含具有氧化剂的第二载体材料。这种情况下,第一载体材料包含在存在第二载体材料的氧化剂的情况下,与发色酶作用物的色基形成颜色的苯胺或苯酚衍生物。
干燥试剂可包括凝血系统的蛋白酶的任意所需发色酶作用物。具有下述通式的化合物特别适合于用作本发明范围中的发色酶作用物
φ(NH-A-Y-X) (NR1R2) (R3)
这里φ是芳基,其中A是氨基酸精氨酸或赖氨酸,X是N-端接氨基酸保护基团,Y是单键或者1-3个氨基酸链,N R1R2是位于o或p位置的基团,其中彼此不同的R1和R2是氢原子或者包含1-3个碳原子的烷基或者是硝基,R3是氢原子,羧酸酯或氨甲酸基团,卤素原子,硝基或者包含-3个碳原子的烷基。
特别优选其中X-Y-A表示Tos-Gly-Pro-Arg的发色酶作用物。
诸如N-甲基氨基苯甲酸,二甲基氨基苯甲酸,N-乙基-N-(3′-磺基苯)-苯胺和2,3-二甲苯酚之类化合物可用作颜色形成苯胺或苯酚衍生物。
就本发明的包含充满氧化剂的第二吸收载体材料的优选实施例来说,第一吸收载体材料最好充满作为发色酶作用物的Tos-Gly-Pro-Arg-p-苯基乙二胺和作为颜色形成苯胺衍生物的N-甲基氨基苯甲酸,第二吸收载体材料包含作为氧化剂的铁氰化钾。
本发明中使用的带有试剂的分析垫、毡或层可用于和血浆或全血相关的测定。如果关于全血进行测定,最好还提供插入的第三吸收毡或垫,以便截断血液固体的流动。
吸收毡或垫最好是吸收性的,可膨胀或者可溶解的成膜载体材料,例如纸张和类似的羊毛状材料,例如茶叶袋纸,滤纸等。
6.支承多层:固定测试条1的各个多层(测试部件)61、71,以及测试条中的各个叠层(葡萄糖、糖基化血红蛋白、LDL胆固醇、HDL胆固醇、甘油三酸酯等)的支承件对光线或者其它能量可以是不透明的、反射的或者透明的。支承件与打算使用的分析方式和指示剂(例如发色指示剂或荧光指示剂)兼容。可用于支承件的材料包括各种塑料和聚合物,例如醋酸纤维素,聚酯,聚碳酸酯,聚氯乙烯,聚乙烯和聚苯乙烯。一般来说,在使用这种材料的情况下,支承件基本上是平直的。
多层测试条21至少具有位于指示剂层下的一个支承件,该支承件带有一个检测孔。这意味着在所述一个支承件透明的情况下,不需要检测孔,而就不透明支承件来说,需要一个检测孔。检测孔是用于观察指示剂层的变色或荧光的小孔。小孔的尺寸一般小于多层的尺寸,并且其大小取决于层垫的大小。小孔尺寸一般为0.5-10毫米,最好为1-5毫米。检测孔在底部支承件上的位置取决于所述多层是重叠还是并置的。在所述多层被重叠的情况下,检测小孔在所有多层的下方。在所述多层被并置的情况下,检测孔直接位于指示剂层或者其它最后层之下。
7.反射率计
可和测试条一起使用的反射率计201通过测试条的小孔31、33照射各个分析部件61、71,确定反应的血液成分的光学性质,从而确定其浓度。在可在本发明的实践中使用的检测器电路201中,检测器271a、217b的输出被传给放大器219a、219b,例如把光电晶体管电流转换成电压的线性集成电路。放大器219a、219b的输出可被送给处理器或者跟踪和保持电路221a、221b,放大器219a、219b和跟踪和保持电路221a、221b的组合是跟踪或遵循来自放大器的模拟电压,并依据来自微处理器的命令,锁定或保持该时刻的电压值的组合线性/数字集成电路。
模-数转换器223a、223b获得来自跟踪和保持电路221a、221b的模拟电压,并依据微处理器501的命令,将其转换成二进制数字值。微处理器501可以是数字集成电路。微处理器至少提供下述控制功能:1)整个系统的计时;2)模/数转换器的输出的读取;3)程序,4)保存和间隔规定时间测量的反射率对应的数据的数据存储器;5)根据保存的反射率计算成分水平;和6)把血液成分浓度数据输出给显示器和/或RAM(带有识别数据)301。
存储器可以是保存数据的数字集成电路301,和保存微处理器操作程序的数字集成电路251。可向存储器电路、显示电路,或者向通信电路,或者向它们中的任一或者全部报告。报告通常是视觉显示,例如液晶显示器(LCD)或发光二极管(LED)显示。也可以是保存其它血液成分浓度和识别数据的数据库的RAM。仪器还可包括起动-停止开关,如果需要,能够提供可听的或者可视的时间输出,以便指示涂敷血样,获得读数等的时间。
通过测量当血液的水性部分被涂到多孔充填物上,或者试剂垫通过充填物到达测量反射率的表面或区域时产生的反射率下降,反射率电路本身可被用于启动计时。一般来说,按照“就绪”模式打开测量装置,在该模式下,每隔较短的时间(一般约为0.2秒),从灰白色的干燥的未反应的试剂条自动得到反射率读数。一般在被分析的血液渗透充填物之前,进行初始测量。一般通过把连续数值保存在存储器中,随后把各个数值和初始的未反应数值进行比较,由微处理器估计反射率值。当血液渗透试剂充填物垫时,反射率的下降用信号通知开始测量时间间隔。5-50%的反射率下降可被用于启动计时,一般约10%的反射率下降启动计时。按照这种简单的方式,在血液到达进行测量的表面和启动读数序列之间存在准确的同步,而不需要用户的操作。
仪表201(带有适当软件的漫反射分光光度计)自动读取暴光测试垫的一系列和时间相关的反射率数据,计算反射率的变化率,并利用校准因子,输出具体血液成分的浓度。图9和10表示了这种装置的一个例子,测试条1在仪表201中。光源205(例如高强度发光二极管(LED),激光器,白炽灯或者蒸气灯)把光束射到测试条的试剂垫41、61上。部分光线被测试条1的分析垫41、61漫反射,并被光探测器,例如光电晶体管检测,光探测器产生正比于接收光线的输出电流。如果需要,光源和/或探测器都可被修改,以便产生或响应特定的波长。
微处理器501实现下述控制功能:(1)多工操作光源和光探测器,所述若干光源的跟踪和保持电路,以及测试条上的相关测试垫,(2)整个系统的计时;(3)模/数转换器的输出的读取;(4)保存和间隔规定时间测量的反射率对应的数据;(5)根据保存的反射率计算分析物浓度;和(6)向显示器和/或其它输出装置输出血液成分浓度数据。存储器可以是保存数据和微处理器操作程序的数字集成电路。在本发明的一个优选实施例中,读数被保存在数据库或电子表格中,或者保存在其它结构中,以便传送给主计算机。报告装置可采取各种硬拷贝、软拷贝和电子形式。
8.反射率转换
通过测量当血液到达分析或测试垫或毡,之后迁移到测量反射率的表面时产生的反射率的降低,反射率电路可被用于启动计时。一般来说,按照“就绪”模式打开测量装置,在该模式下,间隔较短的时间,从干燥的未反应的试剂分析或测试条自动得到反射率读数。在血液到达毡、垫或充填物之前,进行初始测量。通过把连续数值保存在存储器中,随后把各个数值和初始的未反应数值进行比较,由微处理器估计反射率值。当血液渗透分析或测试毡或垫1,并且通过小孔31、33看得见反应的血液成分时,反射率的初始下降用信号通知测量时间间隔的开始。
9.数据收集和报告
最初在仪表201本身中收集数据。数据可以采取电子表格或数据库的形式。数据库可以是链接列表或者关系数据库。就关系数据库来说,数据库的元数据包括样本分析时间,测量的各个部分的浓度,以及测量其它成分的时间和输入,其数值,或者压缩输入的系数值,例如心电图迹线。随后可以表格形式或者图形地抽取和报告数据。
数据收集和报告的另一方面在于数据可上传到主计算机,例如个人计算机,或者直接上传到卫生服务提供者,例如服务器或者web服务器。
图10-16图解说明了本发明的数据管理、数据接口和数据传输方面。
图10图解说明了集成系统,其中测试条或血样垫1通过血样接受孔21,把“针刺”血样接收到血样接受垫41。借助毛细作用,疏水性和表面张力,血样经过样本分流器,分配器或者分配网51移动到样本分析垫,例如垫61和81,通过开孔31和33显露垫61和81。就流动来说,样本分析垫61和81与样本接受垫41串联,并且彼此平行,如图1、4、5和10中所示。
通常光学器件211a和211b,测试条1在逻辑上和光学上与仪表201串联,光学系统包括光源215a和215b,和受微处理器501计时控制的检测器217a和217b。检测器217a和217b接收,并在放大器219a和219b中放大的光信号保存在跟踪和保持部件221a和221b中,并在模/数转换器223a和223b中被数字化。
数字化信号通过数据和控制总线。数据和控制总线还支持用户输入271(开,关,血液成分或要显示的日期等),程序存储器251(可以是RAM或ROM或者通向RAM的ROM),数据存储器301(可以是易失性RAM或加电持久RAM),显示器261和I/O 401(例如连接主计算机或连接通信系统)。
图11利用Microsoft Windows CE的存储器结构,图解说明了存储器管理系统,包括模式和元数据,这只是用于举例说明而不是对本发明的限制。存储器301具有记录311a、311b和311c。记录311a、311b和311c分别具有“性质”321a、322a、323a,和321b、322b、323b,及321c、322c、323c。根据Microsoft WindowsCE编程范例,“性质”包括“ID”(例如葡萄糖,糖基化血红蛋白,甘油三酸酯,胆固醇,LDL胆固醇,HDL胆固醇,凝结因子和血红蛋白/铁),“类型”(整数,长整数,浮点,长浮点,常数)和“数值”,实际的数据值。
另一方面,存储器管理系统可使用电子表格范例,行为“文件”,列为“数据”,如图12中所示。如图所示,该电子表格范例有两个记录311a和311b,具有数据列(整数数据)321a和321b,“葡萄糖”数据列(浮点)322a和322b,胆固醇数据列(浮点)323a和323b,糖基化血红蛋白数据列(浮点)324a和324b。
当然要明白在不脱离发明原理的情况下,也可使用具有各种模式和元数据的各种数据库和/或电子表格范例。
图13、14和15图解说明了与主机或服务器的同步,和相对于主机和服务器的数据传输,以及与外设,例如血压计、脉博计、呼吸表和心电图仪输入等的同步。图13图解说明了和在MicrosoftWindows CE掌上电脑或手持式设备和使用Microsoft Mobile Devices应用程序的个人计算机之间使用的数据同步方法类似的数据同步方法。如图13中所示,在PC主机和仪表421之间建立通信链路。PC随后访问仪表423上的数据库。第一任务是确定自从最后同步以来,是否已产生或改变了仪表上的文件对象(步骤425)。如果是,则列举产生的和/或改变的数据对象(步骤427),把列举的文件对象通知仪表(步骤429)。仪表选择要同步的文件对象(步骤431)。使选择的文件对象串行化(步骤433),并从仪表发送给个人计算机(步骤435)。个人计算机解除文件对象的串行化,并将其保存在个人计算机上的数据库中(步骤437)。在使最新的文件对象同步之后,关闭连接(步骤439)。
图14和15图解说明了在仪表201和卫生服务提供者之间传送数据的两种备选方案。在图14中,通过PC传送数据,而在图15中,直接从仪表201传送数据。
图14图解说明了具有置于仪表201和个人计算机400之间的操作系统同步接口的仪表201。使数据与个人计算机400同步,随后通过FTP或HTTP层451和TCP/IP层453,与web服务器455同步。web服务器455把数据传给应用程序服务器457和相关的数据库服务器459。应用程序服务器457把数据传给服务器461,TCP/IP层463,和HTTP或FTP层465,到达卫生服务提供者的主计算机467。
图15图解说明了一种备选系统,其中仪表至少在向web服务器传送数据方面具有web浏览器能力。图15图解说明了具有FTP或HTTP层451′和TCP/IP层453′,向web服务器455传送数据的仪表201。web服务器455把数据传给应用程序服务器457′和相关的数据库服务器459′。应用程序服务器457′把数据传送给web服务器461′,TCP/IP层463′,和HTTP或FTP层465′,到达卫生服务提供者的主计算机467′。
10.数据收集和报告的可升级性
图16图解说明了本发明的方法的可升级性。例如,通过对来自上述仪表201的血化学数据进行数字化(301),对血压、脉博和/或呼吸数据进行数字化(501),和对心电图数据数字化(601)及压缩(603,可选),数据库399可具有易于升级的模式和元数据。数据库399被升级,以便包括血压和心电图数据。可通过串行或并行端口(由图10中的I/O部件401表示),在仪表201收集这些数据。随后如图14和15中所示,通过网络可把这些数据发送给卫生服务提供者467或467′。可在锻炼中(例如在划船机,爬梯机,走步机上或有氧运动中)收集血压和心电图数据。
可从5个以下的引线获得心电图数据,心电图数据最好被压缩(图16中表示成“傅里叶(心电图)”)。心电图数据的压缩众所周知,并且在美国专利4947858中进行了说明,该专利作为参考包含于此。
Smith的美国专利4947858“Method And Apparatus For DataCompression In An ECG Monitoring System”描述了一种数据压缩方法,包括下述步骤:把模拟输入ECG节拍调整成过滤数字数据;识别节拍中的各个QRS峰值;并压缩所述节拍。具体地说,压缩节拍的步骤包括有选择地对节拍进行二次抽样;模板匹配和使节拍和模板节拍,即其类型(正常,异常或人为)的前一节拍有区别;并对二次抽样的有区别的节拍编码。
Smith把有选择地二次抽样的步骤描述成包括把QRS区分成以QRS峰值为中心的至少两个子区;和以不同的压缩比,有选择地对每个子区进行二次抽样。
虽然参考某些优选实施例和范例说明了本发明,不过本发明的范围并不局限于此,相反,本发明的范围只由附加的权利要求限定。
Claims (21)
1、一种分析单一血样中的多个血液成分的多成分测试条,所述测试条包含具有一个血样接受区和两个或更多血样分析区的多孔介质,其中就血样流动来说,所述血样接受区与所述两个或多个血样分析区串联,并且所述两个或多个血样分析区彼此并列,其中所述两个或多个血样分析区包含专用于两种或多种特定血液成分的指示剂。
2、按照权利要求1所述的多成分测试条,包括:
(a)有孔的第一基体;
(b)有孔的第二基体;
(c)置于所述两个基体之间并结合到所述两个基体上的多孔介质,所述多孔介质具有和有孔的第一基体接触,位置设置得通过第一基体中的孔接受血样的血样接受区;相对于有孔的第二基体中的孔布置所述血样分析区,以便通过第二基体中的孔,显示血液成分的存在指征。
3、按照权利要求2所述的多成分测试条,其中所述多孔介质包括:
(a)血样接受和分配垫;和
(b)独立的血样分析垫。
4、按照权利要求2所述的多成分测试条,其中所述多孔介质包括:
(a)血样接受垫;
(b)血样分配垫;和
(c)独立的血样分析垫;
其中所述血样分配垫被布置在所述血样接受垫和独立的血样分析垫之间,并被配置成在血样分析垫之间分配来自血样接受垫的血样。
5、按照权利要求1所述的多成分测试条,包括所述第一多孔垫和所述分析垫之间的分配器,以便运送来自所述第一多孔垫和所述分析垫的血液组分。
6、按照权利要求2所述的多成分测试条,其中所述有孔的第一基体、所述第一多孔垫、所述分配器、所述分析垫和所述有孔的第二基体结合在一起。
7、一种收集和记录血液成分数据的方法,包括下述步骤:
(a)把血样放在测试条上,所述测试条具有检测并指示血液组分的存在和浓度的两个或多个不同区域;
(b)在相关仪表中测量、数字化和保存血液组分浓度的读数,所述仪表被配置成读取血液组分的存在和浓度读数,数字化所述读数,保存数字化的读数,并传送数字化读数;和
(c)把保存的血液组分的读数传送给服务器。
8、按照权利要求7所述的方法,其中血液成分数据包括血糖和至少一种其它血液成分的浓度。
9、按照权利要求8所述的方法,其中至少一种其它血液成分选自糖基化血红蛋白、胆固醇、LDL胆固醇、HDL胆固醇、甘油三酸酯、血红蛋白和凝血因子。
10、按照权利要求7所述的方法,还包括下述步骤:
(a)使本地计算机上血液组分浓度的读数同步;和
(b)把血液组分的同步读数从本地计算机传送给服务器。
11、一种读取多指示剂血液测试条的系统,所述多指示剂血液测试条具有检测并比色指示血液组分的存在和浓度的两个或多个不同区域,所述系统包括:
(a)适合于照射测试条的不同区域,并检测其比色性质的光学器件;
(b)数字化对每个区域检测到的比色性质的电路;
(c)保存每个区域的数字化比色性质的存储器电路;
(d)显示各区域的数字化比色性质的显示器;和
(e)接收来自相关计算机的命令,并把各个区域的数字化比色性质发送给相关计算机的输入/输出电路。
12、按照权利要求11所述的系统,包括照射并检测测试条的各单独区域的独立光学器件。
13、按照权利要求11所述的系统,其中接收来自相关计算机的命令,并把各个区域的数字化比色性质发送给相关计算机的输入/输出电路包括把数字化比色性质发送给相关本地计算机的同步电路和指令。
14、按照权利要求11所述的系统,其中接收来自相关计算机的命令,并把各个区域的数字化比色性质发送给相关计算机的输入/输出电路包括把各个区域的数字化比色性质传送给远程服务器的传输电路和指令。
15、一种监视生物功能的方法,包括下述步骤:
(a)分析受检者血样的血样成分的浓度,并把浓度记录在存储器中;
(b)测量受检者的心血管量度参数,并将其记录在存储器中;和
(c)把记录的血液成分浓度和心血管量度参数上传给远程服务器。
16、按照权利要求15所述的方法,包括利用下述方法确定血液成分浓度:
(a)把血样放在测试条上,所述测试条具有检测并指示血液组分的存在和浓度的两个或多个不同区域;和
(b)在相关仪表中测量、数字化和保存血液组分浓度的读数,所述仪表被配置成读取血液组分的存在和浓度读数,数字化所述读数,保存数字化的读数,并传送数字化读数。
17、按照权利要求16所述的方法,其中血液成分选自葡萄糖、糖基化血红蛋白、胆固醇、LDL胆固醇、HDL胆固醇、甘油三酸酯、血红蛋白和凝血因子。
18、按照权利要求15所述的方法,其中心血管量度参数选自血压、呼吸速率和心电图。
19、按照权利要求18所述的方法,其中心血管量度参数是心电图,在传送给服务器之前压缩所述心电图。
19、一种系统,配置成
(a)读取多指示剂血液测试条,所述血液测试条具有检测并比色指示血液组分的存在和浓度的两个或多个不同区域,
(b)接收生理数据,所述生理数据为呼吸、脉博速率、血压和心电图迹线中的一个或多个;
(c)保存来自多指示剂血液测试条的读数和生理数据;和
(d)用主机或服务器同步或上传所述数据。
19、按照权利要求20所述的系统,包括:
(a)适合于照射测试条的不同区域,并检测其比色性质的光学器件;
(b)数字化对每个区域检测到的比色性质的电路;
(c)保存每个区域的数字化比色性质的存储器电路;
(d)显示各区域的数字化比色性质的显示器;
(e)接收生理数据的输入/输出电路;和
(f)接收来自相关计算机的命令,并把各个区域的数字化比色性质和生理数据发送给相关计算机的输入/输出电路。
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