CN1646538A - 托吡酯盐及其组合物、制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型的托吡酯的盐，及其药学可接受的多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式，以及包含它们的药物组合物和药物单元剂型。具体地，本发明涉及托吡酯的药学可接受盐，包括但不限于托吡酯钠、托吡酯锂、托吡酯钾、或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式。本发明另外涉及新型的托吡酯的共结晶或复合物，以及包含它们的药物组合物。本发明还涉及治疗或预防多种疾病和病况的方法，所述疾病和病况包括但不限于癫痫发作、癫痫病况、震颤、脑功能障碍、肥胖症、神经病性疼痛、情感障碍、戒烟、偏头痛和集束性头痛。

Description

托吡酯盐及其组合物、制备方法和应用
1.发明领域
本发明涉及治疗或预防癫痫发作、癫痫、震颤、情感障碍、肥胖症、神经病性疼痛、和偏头痛的化合物、药物组合物和方法。
2.发明背景
2.1.托吡酯
托吡酯为氨基磺酸取代单糖，其化学名称为2，3：4，5-双-O-异丙叉基-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯。托吡酯的分子式为C12H21NO8S，其化学结构由下式表示：
托吡酯为白色结晶粉末，其在水中的溶度为9.8mg/mL，其在丙酮、氯仿、二甲亚砜和乙醇中易溶。参见Physician′s Desk Reference，第56版，2590-2595页(2002)。
托吡酯在美国以商品名TOPAMAX(Ortho-McNeil Pharmaceutical，Inc.Raritan，NJ，USA)出售。TOPAMAX已经被批准用作抗癫痫药，用于部分性癫痫发作发病患者或原发性全身强直-阵挛癫痫发作的辅助治疗。参见Physician′s Desk Reference，第56版，2590-2595(2002)；也参见US 4,513,006。与托吡酯给药相关的副作用包括但不限于嗜睡、头晕、共济失调、言语障碍和相关的语言问题、精神运动迟缓、视觉异常、记忆困难、感觉异常、复视、肾结石(肾石)、肝衰竭、胰腺炎、肾小管性酸中毒、急性近视和继发性闭角型青光眼。参见Physician′sDesk Reference，第56版，2590-2595(2002)。
已经研究托吡酯用作抗肥胖症药、降低血压药和情绪稳定药，包括用作抗狂躁药、抗抑郁药，和用于治疗外伤后的应激病症、偏头痛、集束性头痛、和神经病性疼痛。参见例如US 6,191,117、6,201,010、5,753,693、5,998,380、6,319,903、5,935,933、和5,760,007。然而，托吡酯达到峰值血浆水平需要花费的时间(即，约两小时)对于其有效治疗某些疾病如神经病性疼痛来说太慢。此外，该化合物相对低的水溶度使其难以用于控制释放剂型中，该剂型对于有效治疗各疾病如肥胖症是必需的，并可能减少与药物峰值血浆水平相关的副作用。因此，需要新的高度可溶和生物可利用形式的托吡酯以增加化合物的安全性和效果。
2.2.癫痫、癫痫发作和震颤
癫痫为慢性病症或疾病，其特征在于重复运动、感觉、或行为或精神的改变或障碍，其可包括无意识运动或抽搐运动。参见ValenteLR，Clinician Reviews，10(3)：79(2000)。从部分性癫痫发作到全身性癫痫发作可发生多种癫痫发作类型。
部分性癫痫发作分为三种：简单、复杂、和继发全身性。具有简单部分性癫痫发作(也称作Jacksonian癫痫发作)的患者可能经历身体的一个区域肌肉抽搐或摇动，其可能发展到其它区域。简单部分性癫痫发作也可表现有躯体感觉性的、视觉的、听觉的、嗅觉的、自律的(出汗、瞳孔扩张、腹上部的胀起)、或精神的症状。患有复杂部分性癫痫发作时，患者的意识在简单部分性发病之后可能受到立即的或随时间逐渐发生的损害。经历复杂部分性癫痫发作的患者经常表现出茫然的凝视，然后表现出无意识行为，可包括咂唇、咀嚼、抓弄衣服、或无目的行走。最后，继发全身性癫痫发作可直接从简单部分性癫痫发作或复杂部分性癫痫发作发展而来，或从简单部分性癫痫发作到复杂癫痫发作到全身性癫痫发作。参见Leppik IE.Contempora ryDiagnosis and Management of the Patient With Epilepsy.，第4版，Newtown，PA：Handbooks in Health Care Co(1999)。
全身性癫痫发作可以是抽搐或不抽搐的，但总是包含意识丧失。失神癫痫发作(以前称为“癫痫小发作”)可以是典型的或非典型的，并有强烈的遗传倾向。典型的失神癫痫发作可通过光刺激或过度呼吸促成。其症状包括茫然的凝视、眼睛闪烁、和在有些情况下的无意识行为，并且患者可能经历语调的增强或减弱。这些短暂的癫痫发作容易成组发生，每天可发生50到100次。参见，Leppik IE.ContemporaryDiagnosis and Management of the Patient With Epilepsy.第4版，Newtown，PA：Handbooks in Health Care Co(1999)。非典型的失神癫痫发作比典型的失神癫痫发作更少突然地开始和结束，但持续更久，并导致语调的更多发音改变。
肌阵挛癫痫发作表现出迅速的、持续几秒的无意的肌肉抽搐。这些肌肉抽搐或运动可局限于身体的某一部分或在整个身体发生。肌阵挛癫痫发作可伴随有其它的全身性癫痫发作并与特定癫痫症状相同。强直性癫痫发作通常与其它的癫痫症状相关联，并通常持续不到一分钟。强直性癫痫发作包含猛烈的痉挛或僵硬，并且在许多情况中，下肢伸展和上肢弯曲。另外，患者可转动头或眼睛到一侧。在新生儿和儿童中最常见的阵挛癫痫发作也表现出重复性肌肉抽搐，但速率较慢，而阵挛癫痫发作能持续几分钟，更常见短暂性发作。参见Leppik IE.Contemporary Diagnosis and Management of the Patient WithEpilepsy.，第4版，Newtown，PA：Handbooks in Health Care Co(1999)。
全身性强直-阵挛癫痫发作(也称为“癫痫大发作”)是最常见的癫痫并且是最严重的。它们能在任何年龄发生，但在非常小的婴儿中少见。参见Morton等人，“Diagnosis and treatment of epilepsy inchildren and adolescents”，Drugs.，51：399-414(1996)。它们从突然发病的强直阶段开始，通常持续少于一分钟，并且所有骨骼肌同时收缩，导致患者僵硬地跌倒。另外，患者的隔膜和胸肌收缩，以叹息或“癫痫性叫喊”挤出空气。在阵挛阶段的过程中患者可能闭紧下颚、用后牙咬住面颊的内侧或舌头的侧面，并且可能在10到15分钟内不能恢复意识。患者经常觉得意识模糊、疲劳、和头痛，这能够持续几小时到几天。参见，Leppik IE.，Contemporary Diagnosis andManagement of the Patient With Epilepsy.，第4版，Newtown，PA：Handbooks in Health Care Co(1999)。
失张性癫痫发作导致突然失去姿势张力，使患者跌倒。在几秒内，患者会恢复全部意识。失张性癫痫发作通常与其它癫痫发作类型有关，并常见为伦-加综合征。参见，Leppik IE.，Contemporary Diagnosisand Management of the Patient With Epilepsy.，第4版，Newtown，PA：Handbooks in Health Care Co(1999)。
其它癫痫病况包括幼年肌肉阵挛性癫痫和伦-加综合征。幼年肌肉阵挛性癫痫经常在十几岁期间开始，为全身性自发性癫痫综合征，经常表现出三种癫痫发作类型：肌阵挛性、失神性、和全身强直-阵挛性。许多患者表现笨拙或抽搐，其由于应力而加重。伦-加综合征可以是有症状的(已鉴定脑损害)或隐发性的(假定脑损害)，并且全身性综合征可包括非典型的失神、强直、失张、和强直-阵挛癫痫发作。经常，患有伦-加综合征的患者具有不同程度的精神运动性阻滞。参见Leppik IE.Contemporary Diagnosis and Management of the PatientWith Epilepsy.，第4版，Newtown，PA：Handbooks in Health CareCo(1999)；和Beaumanoir等人，“The Lennox-Gastaut syndrome”，于：Roger等人，“Epileptic Syndromes in Infancy，Childhood，andAdolescence”，第2版，London，England：John Libby，231-244页(1992)。
目前，有许多可利用的药物用于治疗癫痫或癫痫病况，并且它们通常称为抗惊厥药或抗癫痫药。这些药物包括存在较早的抗惊厥药，如苯巴比妥、扑米酮、和苯妥英，和最近出现的抗惊厥药，如卡马西平、丙戊酸、非尔氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、噻加宾、托吡酯、左乙拉西坦、和奥卡西平。虽然一些已经被批准或证实作为单一治疗剂具有效果，但在大多数情况下，较晚出现的抗惊厥药被批准作为辅助治疗与其它抗惊厥药结合使用。参见US专利6,309,406。
包括特发性、家族性、和老年性震颤在内的普通震颤在超过四十岁的人相对常见，但可由兴奋药(如咖啡因)或在紧张或忧虑的时期引发并使其恶化。起初，震颤可能位于上肢，如手，但还可以包括头的动作或点头，都随着患者变老而经常发生。另外，在震颤中可包含嘴唇、舌头、领、和喉，并且它们有时导致患者的声音显著颤抖。
对于震颤最普通的治疗为β-阻断剂(如普萘洛尔)和镇静药(如苯并二氮杂类和巴比妥类)。另外，一些患者可使用乙醇“自我治疗”，因为乙醇具有镇静性质。
2.3.肥胖症
肥胖症是当今折磨人类最普遍的医学病症之一，其影响了超过30％的人口。肥胖症可导致许多其它的医学病况或并发症，包括高血压、心血管疾病、糖尿病、胰岛素抗性、睡眠窒息症、胆囊炎、骨关节炎、和癌。身体质量指数或BMI，通常用于测量肥胖症，并用患者体重的千克数除以他们身高米数的平方计算得到。然后通过比较患者的BMI与上述男性和女性的BMI平均值的标准偏差测定肥胖症的严重度或程度。
目前，科学家还不知道确切的肥胖症的病因学，虽然其通常在能量摄取超过能量消耗时发生。另外，看来好像遗传倾向性可能在患者体脂的量和分布中起作用，并且也可能受某些激素的控制。
2.4.神经病性疼痛
神经病性疼痛描述的疼痛与外周或中枢神经系统的损伤或永久改变相关。神经病性疼痛包括但不限于神经痛、三叉神经的神经病学、糖尿病性神经病变和其它形式的神经损伤、异常性疼痛、感觉异常、感觉过敏、幻觉疼痛、幻觉肢痛、痛觉过敏、和耳鸣。参见Taylor和Meldrum，Trends Pharmacol.Sci.，16：309-316(1995)；和Simpson和Davies，Trends Pharmacol.Sci.，20：12-18(1999)。神经病性疼痛的临床表现包括灼伤或触电感、感觉身体变形、异常性疼痛和痛觉过敏。术语“异常性疼痛”描述感觉本身为非痛刺激如接触或受热/寒冷刺激为疼痛的现象。参见Rogers和Valley，Clin Podiatr MedSurg.，11(1)：73-83(1994年1月)。
2.5.其它病症
虽然有一些假设认为通过电生理学激发躁狂-抑郁疾病的再发生，躁狂-抑郁疾病如躁狂-抑郁两极病症仍为病因不明的进行性精神病。参见Goodwin和Jamison，Manic-Depressive Illness，OxfordUniversity Press，New York，405-407(1990)。人们相信托吡酯可用于治疗躁狂-抑郁疾病，正如其已经被证明有阻断大鼠被激发的癫痫发作的效果。参见US专利5,753,693；和Wauquier等人，EpilepsyRes.，24：73-77(1996)。
偏头痛是一种神经学病症，其特征在于头痛的反复发病，疼痛最经常发生在头的一侧，并伴随多种症状的组合如恶心、呕吐、和对光和声音敏感。偏头痛可在白天和夜晚的任何时间发生，但最经常在清晨发生。日常行为或轻微的头部移动通常使疼痛加剧。这些急性发作可持续几小时到几天，并经常导致能力丧失。发病期间，疼痛可能从头的一个部分迁移到另一个部分，并可能向颈下辐射进入肩。发病过程中或之后大多数患者发生头皮触痛。
有先兆的偏头痛或传统的偏头痛指严重的悸动性头痛，在这之前经常有视觉、运动或感觉症状，称为“先兆”。也可发生没有先兆的偏头痛，其称为普通偏头痛。
偏头痛是家族性的并且经常遗传，在女人中最常见，特别是年轻的成年女人。偏头痛的共同特征包括：持续4到72小时的中等到剧烈的头痛；经常但不永远位于头的一侧的疼痛，并是悸动性的；移动或体力活动加重疼痛；经常伴有恶心、呕吐、和对光、声音和气味敏感的疼痛。偏头痛发病之后，许多患者感觉疲劳，筋疲力竭、易怒、或倦怠或注意力损害。
目前有许多药物可用于预防性治疗偏头痛，包括普萘洛尔、阿米替林、丙戊酸酯、维拉帕米、苯乙肼、和美西麦角，以及类阿司匹林药物，包括阿斯匹林、萘普生、布洛芬、甲灭酸、氟灭酸、和托芬那酸。通常，这些药物必须每天服用，并且某些伴有严重的副作用或达到效果需要高的剂量，使它们不合需要。总之，使用这些预防性抗偏头痛药物中任意一个的估计的成功概率为约60到75％。参见Harrison′s  Principles of Internal Medicine，Isselbacher等人编辑，McGraw-Hill，Inc.，New York，第69页(1994)。
人们对集束性头痛(也称为“偏头痛性神经痛”)的认知已经有100年了，虽然该疾病已经被赋予许多不同的名称，如红斑性面痛、雷德综合征、蝶颚节神经痛、睫状神经痛、翼管神经痛、和组织胺性头痛。有几种类型的集束性头痛，包括：阵发性类型，这是最常见的，其特征是在4到8周时期内每天有一到三次短暂的眶周疼痛的发病，然后是不疼痛的间隔；慢性形式，也称为慢性偏头痛性神经痛，其可在没有先前发生阵发性类型集束性头痛的情况下开始，或在阵发性集束性头痛模式几年之后开始，其特征在于没有症状缓解的持续时间。参见Kudrow，“The pathogenesis of a cluster headache”，Curr.Opin.Neurol.，7：278-282(1994)。
与集束性头痛相关的疼痛开始迅速、没有预兆、并经常是强烈的折磨，其性质为深度的、非波动的、和爆发性的；其只有偶而是脉动的。疼痛通常在眼睛或太阳穴处、周围或上方开始，偶而也影响面部、颈部、耳朵、或半颅。其总是单侧的，并通常在随后的轮回影响同侧。周期性是大多数集束性头痛患者的特征要素，发病持续十分钟到几小时，经常以非常密集的间隔重复，并且许多患者一整天中经历另外的随机发病。
集束性头痛最常见的症状是受影响的一侧的眼睛流泪。另外，鼻部通道阻塞、流鼻涕、眼睛红、和出汗并且经常发现面颊和前额苍白，但没有这些症状不排除该病的诊断。当在发病期间接受检查时，三分之二的患者发生短暂的局部的霍纳综合征(瞳孔缩小和眼皮下垂)，其为集束性头痛综合征的主要特征，并且重复发生之后，可能变成永久的特点。
集束性头痛较女性更经常折磨男性，虽然集束性头痛可从十几岁的早年到八十几岁的晚年开始发生，大多数患者在20到50岁间开始经历头痛。
3.发明概述
本发明涉及托吡酯的盐、及其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物和无定形形式。本发明另外涉及药物组合物和剂型，所述药物组合物和剂型包括托吡酯的药学可接受盐，及其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物和无定形形式。本发明涉及的具体的盐包括但不限于托吡酯钠、托吡酯锂、和托吡酯钾。本发明涉及的具体的共结晶包括但是不限于咖啡因的共结晶或复合物(complex)。本发明的某些药物组合物和剂型还包括至少一种其它抗惊厥药或抗癫痫药。
本发明另外提供治疗和预防患者疾病的方法，所述疾病包括但不限于癫痫发作、惊厥、癫痫病况、震颤、脑功能障碍、肥胖症、神经病性疼痛、情感障碍、偏头痛和集束性头痛。本发明的方法包括对需要这种治疗或预防的患者投用治疗或预防有效量的托吡酯的药学可接受盐、或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物和无定形形式。在优选实施方案中，托吡酯盐为托吡酯钠、托吡酯锂、托吡酯钾、或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物或无定形形式。具体的托吡酯盐的共结晶为与咖啡因的共结晶或复合物。
本发明另外的方法包括对患者辅助地投用治疗或预防有效量的托吡酯的药学可接受盐、或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、和无定形形式，和至少一种其它抗惊厥药或抗癫痫药。
3.1.定义
如本文中使用的，术语“患者”包括哺乳动物，优选人。
如本文中使用的，术语“托吡酯”指2，3：4，5-双-O-异丙叉基-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，及其异构体。
如本文中使用的，术语“盐”包括药学可接受的盐，以及药学不可接受的盐。不优选对患者投用药学不可接受的盐，但所述盐可用于提供如药物中间体和散装药物形式。
如本文中使用的，术语“药学可接受的盐”或“药学可接受的碱加成盐”指使用不同的药学可接受的碱制备的盐。可用于制备药学可接受的盐的碱是形成无毒的碱加成盐的碱，即，包含药学可接受的阳离子的盐的那些碱，例如所述阳离子包括但不限于钠、钾、锂、镁、钙、铝、锌、普鲁卡因、苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、二乙胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、苯明青霉素、克立咪唑、二乙胺、哌嗪、氨丁三醇、三乙胺、乙醇胺、三乙醇胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸、三丁基胺、2-氨基-2-戊基丙醇、2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇、三(羟甲基)氨基甲烷、苄胺、2-(二甲氨基)乙醇、钡或铋抗衡离子。特别优选的阳离子为钠、锂、和钾。最优选的阳离子为钠。
如本文中使用的，术语“辅助地投用”指除了托吡酯的药学可接受盐、或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式之外，在投用托吡酯的药学可接受盐的同时，或在投用托吡酯的药学可接受盐之前、投用过程中或之后间隔投用一种或多种化合物或活性成分，以实现期望的治疗或预防效果。
如本文中使用的，术语“癫痫发作”包括但不限于部分性癫痫发作，其包括但不限于：简单部分性癫痫发作、复杂部分性癫痫发作、和继发全身性发作；全身性癫痫发作，其包括但不限于：失神癫痫发作(也称为“癫痫小发作”)、典型的失神癫痫发作、非典型的失神癫痫发作、肌阵挛癫痫发作、强直性癫痫发作、阵挛癫痫发作、全身强直-阵挛癫痫发作(也称为“癫痫大发作”)、和失张性癫痫发作；和与幼年的肌肉阵挛性癫痫和伦-加综合征相关的癫痫发作。
如本文中使用的，术语“癫痫病况”指癫痫、幼年的肌肉阵挛性癫痫、和伦-加综合征。
如本文中使用的，术语“脑功能障碍”包括但不限于以下包含智力缺乏的病症：如老年性痴呆、阿尔茨海默类型痴呆、记忆损失、健忘症/遗忘综合征、意识障碍、昏迷、注意力降低、言语障碍、帕金森氏病、孤独病症、孤独症、多动综合征、和精神分裂症。本术语的含义还包括由脑血管疾病(包括但不限于，脑梗塞、脑出血、脑动脉硬化、大脑静脉血栓形成、头损伤等)引起的病症，其症状包括意识障碍、老年性痴呆、昏迷、注意力降低、和言语障碍。
如本文中使用的，术语“治疗帕金森氏病的方法”指缓解帕金森氏病的症状，所述症状包括但不限于缓慢增加的有目的动作能力丧失、震颤、运动徐缓、持续活动(ticks)、僵硬、和姿势失调。
如本文中使用的，术语“震颤”指家族性、特发性和老年性震颤。
如本文中使用的，术语“治疗肥胖症或体重增加的方法”是指减少体重、缓解超重、缓解体重增加、或缓解肥胖症，所有这些症状通常是由于过度进食所引起的。
如本文中使用的，术语“神经病性疼痛”包括但不限于神经痛、三叉神经的神经病学、糖尿病神经病变及其它形式的神经损伤、异常性疼痛、感觉异常、感觉过敏、幻觉疼痛、幻觉肢痛、痛觉过敏、和耳鸣。
如本文中使用的，术语“情感障碍”包括但不限于躁狂病(如急性躁狂)、躁狂快速循环、两极情绪病症或疾病(如躁狂-抑郁两极病症)、情绪安定、外伤后的应激病症、抑郁症、焦虑病症、注意力不足病症、伴有多动的注意力不足病症、强迫行为或者强迫观念与行为病症、发作性睡眠、经前综合征、慢性疲劳综合征、季节性情感障碍、物质滥用或成瘾、或尼古丁成瘾或渴求、和肥胖症或体重增加。
如本文中使用的，术语“注意力不足病症”(ADD)、“伴有多动的注意力不足病症”(ADDH)和“注意力不足/多动病症”(AD/HD)与它们在本领域中已接受的含义一致。参见例如，Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders，第四版，AmericanPsychiatric Association，1997(DSM-IVTM)；和Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders，第3版，AmericanPsychiatric Association(1981)(DSM-IIITM)。
如本文中使用的，术语“抑郁症”包括特征在于情绪改变、强烈哀愁的感觉、绝望、精神迟缓、注意力丧失、悲观的烦恼、焦虑、和自我贬低的疾病或病况。可通过本发明的方法减少或减轻抑郁症的身体症状，其包括但不限于失眠、厌食、体重丧失、活力和性欲降低、和激素昼夜节律异常。
如本文中使用的，术语“集束性头痛”包括但不限于偏头痛性神经痛、慢性偏头痛性神经痛、红斑性面痛、雷德综合征、蝶颚节神经痛、睫状神经痛、翼管神经痛、组织胺性头痛、阵发性集束性头痛、和慢性的集束性头痛。
3.2.附图简述
可参考如下所述附图更好地理解本发明的具体实施方案的新的方面：
图1-3涉及实施例1中合成的托吡酯钠三水合物的分析。具体地，图1表示化合物的粉末X射线衍射图，图2表示化合物的差示扫描量热(DSC)分析，图3表示化合物的热重分析(TGA)。
图4涉及使用拉曼光谱测定法分析实施例2中合成的托吡酯钠三水合物，并表示了该化合物的拉曼光谱。
图5表示实施例2中合成的化合物的粉末X射线衍射图。
图6表示托吡酯钠三水合物与托吡酯的水溶度的比较。
图7表示(1)托吡酯晶体、(2)托吡酯钠三水合物、和(3)托吡酯钠三水合物与1.1当量的酒石酸干法混合物在0.01N HCl中的溶解曲线。
图8和9涉及实施例3中合成的托吡酯钠三水合物的分析。具体地，图8表示化合物的热重分析(TGA)，图9表示化合物的粉末X射线衍射图。
图10表示大鼠口服30mg/kg剂量托吡酯结晶形的药物动力学与托吡酯钠三水合物以及加有酒石酸的托吡酯钠三水合物的药物动力学的比较。
图11和12涉及托吡酯锂的分析。具体地，图11表示化合物的热重分析(TGA)，图12表示化合物的差示扫描量热法(DSC)分析。
图13表示托吡酯钾的热重分析(TGA)。
4.发明详述
本发明涉及托吡酯的盐及其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物和无定形形式，并涉及包含托吡酯的药学可接受盐及其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物和无定形形式的药物组合物和剂型，以及它们在治疗或预防患者特别是人的各种疾病、病况或病症中的应用。
本发明的一个实施方案涉及托吡酯的碱加成盐，或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式。优选地，托吡酯的碱加成盐为药学可接受的盐，更优选地，碱加成盐为托吡酯钠、托吡酯锂、或托吡酯钾，或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式。
本发明的另一个实施方案涉及在25℃的水溶度大于约10、20、50、100、250、500、750、1000、1100或1250mg/ml的托吡酯的形式。
本发明的另一个实施方案涉及托吡酯的药学可接受盐，或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式。在优选实施方案中，托吡酯的药学可接受盐为托吡酯钠、托吡酯锂、托吡酯钾、或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式。更优选地，托吡酯的药学可接受盐为托吡酯钠、或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式。
本发明的另一个实施方案涉及包含治疗或预防有效量的托吡酯的药学可接受盐，或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式的药物组合物和剂型。优选地，托吡酯的药学可接受盐为托吡酯钠、托吡酯锂、托吡酯钾、或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式，更优选地，托吡酯的药学可接受盐为托吡酯钠，或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式。在另一个实施方案中药物组合物和剂型可包含一种或多种药学可接受的赋形剂或载体。
在一个优选实施方案中，托吡酯的药学可接受盐为托吡酯钠，剂型为片剂。优选地，托吡酯钠为托吡酯钠三水合物，或其多晶型物。
在另一个优选实施方案中，托吡酯的药学可接受盐所在的剂型为控制释放剂型或延长释放剂型。在一个方面中，本发明的控制释放剂型为口服的渗透泵片剂。优选地，所述剂型中的药学可接受的盐为托吡酯钠、托吡酯锂、或托吡酯钾。
本发明另外的实施方案涉及治疗或预防患者癫痫发作或惊厥的方法，其包括对需要这种治疗或预防的患者投用治疗或预防有效量的托吡酯的药学可接受盐，或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式。优选地，托吡酯的药学可接受盐为托吡酯钠、托吡酯锂、托吡酯钾、或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式，更优选地，托吡酯的药学可接受盐为托吡酯钠、或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式。
本发明的另一个实施方案包括治疗或预防患者癫痫病况的方法，其包括对需要这种治疗或预防的患者投用治疗或预防有效量的托吡酯的药学可接受盐，或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式。优选地，托吡酯的药学可接受盐为托吡酯钠、托吡酯锂、托吡酯钾、或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式，更优选地，托吡酯的药学可接受的为托吡酯钠、或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式。
在这些实施方案涉及的另一个方法中，托吡酯的药学可接受盐与另一种抗惊厥药或抗癫痫药辅助投用，即，托吡酯的药学可接受盐和其它抗惊厥药或抗癫痫药通过任何适当的途径(如口服、非肠道、透皮、或粘膜)组合投用、同时但分别投用、或顺序地投用。其它抗惊厥药或抗癫痫药包括但不限于卡马西平、苯妥英、ethotiagabine、丙戊酸、乙琥胺、非尔氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、和奥卡西平。
本发明的另一个实施方案涉及治疗或预防患者震颤的方法，其包括对需要这种治疗或预防的患者投用治疗或预防有效量的托吡酯的药学可接受盐，或其药学可接受的多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式。
本发明的又一个实施方案涉及治疗或预防脑功能障碍的方法，其包括对需要这种治疗或预防的患者投用治疗或预防有效量的托吡酯的药学可接受盐，或其药学可接受的多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式。
本发明的另外的实施方案涉及治疗患者肥胖症或体重增加的方法，其包括对需要这种治疗的患者投用治疗有效量的托吡酯的药学可接受盐，或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式。优选地，托吡酯的药学可接受盐为托吡酯钠、托吡酯锂、托吡酯钾、或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式，更优选地，托吡酯的药学可接受盐为托吡酯钠、或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式。
本发明的另一个实施方案涉及治疗或预防患者神经病性疼痛的方法，其包括对需要这种治疗或预防的患者投用治疗或预防有效量的托吡酯的药学可接受盐，或其药学可接受的多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式。优选地，托吡酯的药学可接受盐为托吡酯钠、托吡酯锂、托吡酯钾、或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式，更优选地，托吡酯的药学可接受盐为托吡酯钠、或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式。
本发明另外的实施方案涉及治疗或预防患者情感障碍的方法，其包括对需要这种治疗或预防的患者投用治疗或预防有效量的托吡酯的药学可接受盐，或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式。优选地，托吡酯的药学可接受盐为托吡酯钠、托吡酯锂、托吡酯钾、或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式。本发明该实施方案的另一方面包括治疗或预防情感障碍的方法，其包括对需要这种治疗或预防的患者投用治疗或预防有效量的托吡酯锂、或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式。
本发明的另一个实施方案包括引发患者戒烟的方法，其包括对需要的患者投用治疗有效量的托吡酯的药学可接受盐，或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式。
本发明的又一个实施方案涉及治疗人类患者偏头痛的方法，其包括对需要这种治疗的患者投用治疗有效量的托吡酯的药学可接受盐，或其药学可接受的多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式。该实施方案的另一个方面包括减少人类患者偏头痛的发生频率或严重程度的方法，其包括对需要这种治疗的患者投用有效量的托吡酯的药学可接受盐，或其药学可接受的多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式。优选地，托吡酯的药学可接受盐为托吡酯钠、托吡酯锂、托吡酯钾、或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式，更优选地，托吡酯的药学可接受盐为托吡酯钠、或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式。
本发明另外的实施方案涉及治疗或预防患者集束性头痛的方法，其包括对需要这种治疗或预防的患者投用治疗或预防有效量的托吡酯的药学可接受盐，或其药学可接受的多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式。优选地，托吡酯的药学可接受盐为托吡酯钠、托吡酯锂、托吡酯钾、或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式。
本发明涉及的另一个方法包括将托吡酯的药学可接受盐，或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式用咖啡因辅助投用，其中托吡酯的药学可接受盐和咖啡因以任何适当的途径(如口服、非肠道、透皮、和粘膜)组合投用、同时但分别投用、或顺序地投用。在一个方面中，咖啡因以及托吡酯的药学可接受盐、或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式组合投用。优选地，托吡酯的药学可接受盐为托吡酯钠、托吡酯锂、或托吡酯钾，或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式。更优选地，托吡酯的药学可接受盐为托吡酯钠、或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式。
本发明另外的实施方案包括咖啡因和托吡酯的共结晶或复合物、包含治疗或预防有效量的托吡酯的共结晶或复合物的组合物和剂型，和治疗和预防患者疾病的方法，所述疾病包括但不限于偏头痛、集束性头痛、神经病性疼痛、情感障碍、肥胖症、癫痫发作、惊厥、癫痫病况、震颤、和脑功能障碍，所述方法包括对需要这种治疗或预防的患者投用治疗或预防有效量的咖啡因和托吡酯的共结晶或复合物。
托吡酯可使用本领域技术人员已知的多种方法制备。例如在US专利4,513,006中描述了化学合成托吡酯的方法，所述文献被全文引用作为参考。也可使用本领域公知的制备托吡酯的其它方法，包括例如在US专利6,319,903，5,387,700、5,258,402、5,384,327、5,242,942、4,792,569、2,554,816和2,980,679中公开的，所有所述文献被全文引用作为参考。
本发明涉及如下出乎意料的发现：托吡酯的氨基磺酸酯(-OSO2NH2)基团呈略酸性，并因此可进行处理，用以与碱性化合物和醚如PEG(例子包括但不限于PEG 200和PEG 300)生成盐、共结晶、和复合物。碱性化合物例如但不限于咖啡因、N-甲基吡咯烷、尼古丁、烟酰胺。盐经常与药物化学稳定性的改善和溶度的增加有关，通过减少不希望的降解产物的暴露并增加药物在体内的水平，可使药物更好地递送到体内。因此盐形式的药物构成药物制剂开发的一组有用的选择。
可用适当的碱如有机或无机碱处理托吡酯制备托吡酯的药学可接受盐。可用于制备托吡酯的药学可接受盐的碱为形成无毒的碱加成盐，即包含药理学可接受的阳离子的盐的那些碱，所述阳离子包括但不限于钠、钾、锂、镁、钙、铝、锌、普鲁卡因、苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、二乙胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、苯明青霉素、克立咪唑、二乙胺、哌嗪、氨丁三醇、三乙胺、乙醇胺、三乙醇胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸、三丁基胺、2-氨基-2-戊基丙醇、2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇、三(羟甲基)氨基甲烷、苄胺、2-(二甲氨基)乙醇、钡或铋抗衡离子。特别优选的阳离子为钠、锂、和钾。最优选的阳离子为钠。
托吡酯的药学可接受盐的结晶可以通过多种方式实现，这对于本领域技术人员是显而易见的。例如，可通过冷却增加盐的水溶液的饱和度，结晶过程的冷却曲线可以是粒子性质(如尺寸、习性)的决定因素。可选择地，加入抗溶剂(或非溶剂)如醇或其它易与水混溶的溶剂可用于增加盐形式在介质中的饱和度，由此影响成核作用和晶体生长。抗溶剂的例子包括但不限于异丙醇、THF、和乙醇。优选地，由于乙醇与水形成共沸混合物、与多种盐形式的抗溶剂性质、和药学接受性，而使用乙醇。
托吡酯和其它化合物的共结晶和复合物可使用常规的结晶技术从例如包含托吡酯和其它化合物的溶液制备。从托吡酯和其它化合物的熔融物结晶也可用于制备托吡酯的共结晶或复合物。例如，托吡酯和咖啡因的共结晶或复合物可通过使咖啡因熔融并重结晶、冷却，然后使托吡酯熔融物与重结晶的咖啡因接触，并使其冷却制备。在特别的方法中，使咖啡因在高温载物台(hot-stage)显微镜(如安装在ZeissAxioplan II偏光显微镜上的Mettler-Toledo FP950tstage)上在玻璃载片和玻璃盖片之间上熔融并重结晶。使高温载物台冷却到约30℃。然后将托吡酯放在玻璃载片上与玻璃盖片的边缘接触。使固体托吡酯熔融并使熔融物与重结晶的咖啡因接触。降低高温载物台的温度(如到约70℃)并放置过夜。期间熔融的托吡酯重结晶，并且在咖啡因和托吡酯之间区域的共结晶相结晶。然后加热载片以测定咖啡因：托吡酯共结晶的熔点。
本发明的托吡酯的药学可接受盐、或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式、及其药物组合物和剂型具有有效作为抗癫痫药、抗惊厥药、抗肥胖症药、和情绪稳定剂的活性。例如，本发明的托吡酯的药学可接受盐、或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式、及其药物组合物和剂型可用于治疗或预防多种疾病和病况，包括但不限于癫痫发作、癫痫病况、震颤、肥胖症、脑功能障碍、神经病性疼痛、情感障碍、偏头痛、集束性头痛。
4.1.治疗和预防的方法
各活性成分在疾病或病症的短期或长期处理中的预防或治疗剂量随疾病或病症本身、特定的活性成分、和给药途径而不同。剂量、给药频率、或两者都可根据患者的年龄、体重、响应、和病史而不同。适当的给药方案可由本领域技术人员适当考虑以下因素容易地选择，如文献中报到和Physician′s Desk Reference(第56版，2002)中推荐的剂量和给药方式。除非另外说明，用于本发明实施方案的托吡酯的药学可接受盐的预防或治疗剂量是安全和有效的(例如已经获得有关规章制度的批准)。
在本发明的一个实施方案中，托吡酯的药学可接受盐(如托吡酯钠、托吡酯锂、或托吡酯钾)根据需要以约10mg到约1500mg，优选约25mg到约1000mg，更优选约50mg到约75mg，最优选约100mg到约500mg的量投用。当考虑按剂量给药和比较使用本发明的托吡酯的药学可接受盐得到的临床数据时，本领域技术人员可容易地理解应当考虑使用当量的盐形式的托吡酯。例如，托吡酯钠三水合物与游离形式的托吡酯的分子质量比为1.224，因此约122mg的托吡酯钠三水合物的剂量相当于约100mg的托吡酯剂量。上述提供的剂量和给药频率包括在本文中使用的术语“治疗有效”、“预防有效”、和“治疗或预防有效”中。
用于特定活性成分的特定给药途径的适用性取决于活性成分本身(如其是否能够口服给药，而不在进入血流之前分解)和要被治疗或预防的疾病或病症。例如，局部投用通常优选用于治疗或预防皮肤的局部疾病或病症，而口服或非肠道投用通常优选用于系统性疾病或病症，或患者身体内部的疾病或病症。类似地，可优选口服或非肠道给药用于治疗或预防急性疾病或病症，而透皮或皮下的给药途径可通常用于治疗或预防慢性疾病或病症。
4.2.药物组合物和剂型
本发明的药物组合物和剂型包括托吡酯的药学可接受盐、或其药学可接受的多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式。具体的托吡酯的盐包括但不限于托吡酯钠、托吡酯锂、和托吡酯钾。具体的托吡酯的共结晶包括但不限于与咖啡因的共结晶。本发明的药物组合物和单位剂型通常还包括一种或多种药学可接受的赋形剂或稀释剂。
本发明的药物单元剂型适于对患者进行口服、粘膜(如鼻、舌下、阴道、面颊、或直肠)、非肠道(如肌肉、皮下、静脉内、动脉内注射或快速浓注)、局部、或透皮给药。剂型的例子包括但不限于：片剂；椭圆囊片；胶囊，如硬明胶胶囊和软弹性明胶胶囊；扁囊剂；圆锭剂；锭剂；分散液；栓剂；膏剂；热敷剂(泥敷剂)；糊剂；粉末剂；敷料；霜剂；贴膏剂；溶液剂；贴片；气雾剂(如鼻喷雾剂或吸入剂)；凝胶剂；适用于对患者进行口服或粘膜给药的液体剂型，包括悬浮液(如水性或非水性液体悬浮液、水包油乳液、或油包水液体乳液)、溶液、和酏剂；适用于对患者进行非肠道给药的液体剂型；可重新构成提供适用于对患者进行非肠道给药的液体剂型的无菌固体(如晶态或无定形的固体)。
本发明的剂型的组成、形状和种类通常可随其应用改变而改变。例如用于紧急治疗疾病或病症的剂型可比用于长期治疗同样疾病或病症的剂型包含更大量的活性成分。类似地，非肠道剂型可能比用于治疗相同疾病或病症的口服剂型包含较小量的活性成分。其中本发明涉及的具体剂型可彼此不同的这些和其它情形对于本领域技术人员是显而易见的。参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第十八版，Mack Publishing，Easton，PA(1990)。
典型的药物组合物和剂型包括一种或多种赋形剂。适当的赋形剂对于药剂学或制药学领域的技术人员是公知的，并且本文中提供适当的赋形剂的非限制性例子。特定的赋形剂是否适合被引入到药物组合物或剂型中取决于本领域公知的多种因素，其包括但不限于其中将对患者投用的剂型。例如，口服剂型如片剂或胶囊可包含不适合在非肠道剂型中使用的赋形剂。特定赋形剂的适用性也可随剂型中具体的活性成分。例如，某些活性成分的分解可被某些赋形剂如乳糖、或与水接触时被加速。包括伯胺或仲胺的活性成分对这种分解加速特别敏感。
本发明另外涉及包含一种或多种化合物的药物组合物和剂型，所述化合物降低活性成分分解速率。这种化合物在本文中称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂、或盐缓冲剂。另外，本发明的药物组合物或剂型可包含一种或多种溶度调节剂，如氯化钠、硫酸钠、磷酸钠或钾或有机酸。具体的溶度调节剂为酒石酸。
对于赋形剂的量和种类，剂型中活性成分的特定量和类型随多种因素不同而不同，例如，但不限于对患者的给药途径。然而，典型的本发明的剂型包括托吡酯的药学可接受盐，或其药学可接受的多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式，其量为约10mg到约1000mg，优选为约25mg到约750mg，更优选50mg到500mg。
4.2.1.口服剂型
适于口服给药的本发明的药物组合物可作为不连续的剂型，例如，但不限于片剂(包括但不限于刻痕片或糖衣片)、丸剂、椭圆囊片、胶囊、咀嚼片、粉末包、扁囊剂、圆锭剂、糯米纸囊剂、气雾剂；或液体，例如，但不限于糖浆，酏剂，含水液体、非水液体的溶液或悬浮液，水包油型乳液，或油包水乳液。这种组合物包含预定量的托吡酯的药学可接受盐，其可通过本领域技术人员公知的药剂学的方法制备。参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，MackPublishing，Easton，PA(1990)。
典型的本发明的口服剂型通过根据常规的药物合成技术将托吡酯的药学可接受盐与至少一种赋形剂紧密混和为混合物。赋形剂可为多种形式，取决于期望投用的组合物的形式。例如，适于口服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括但不限于水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、和着色剂。适于固体口服剂型(如粉末、片剂、胶囊、和椭圆囊片)的赋形剂的例子包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、高岭土、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
由于片剂和胶囊给药容易，它们代表最有利的固体口服剂量单元形式，在这种情况下使用固体药学赋形剂。如果期望，片剂可通过标准含水或非水技术包衣。这些剂型可通过任何药剂学方法制备。通常，药物组合物和剂型可通过均匀并紧密地将活性成分与液体载体、精细粉碎的固体载体、或两者混和，然后，如果必要经过成型加工，成为期望的产物。
例如，片剂可通过压制或模制制备。压制片可通过在适当的机器中压制自由流动形式如粉末或颗粒形式、非必要地与一种或多种赋形剂混和的活性成分来制备。模制片可通过在适当的机器中模制由惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物。
可用于本发明的口服剂型的赋形剂的例子包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂、和润滑剂。适合在药物组合物和剂型中使用的粘合剂包括但不限于用于玉米淀粉、马铃薯淀粉、或其它淀粉、明胶、天然的和合成的树胶如阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐、粉状黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(如乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、预糊化淀粉、羟丙基甲基纤维素(如Nos.2208，2906，2910)、微晶纤维素、及其混合物。
适当形式的微晶纤维素包括但不限于AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、和AVICEL-PH-105出售的材料(得自FMCCorporation，American Viscose Division，Avicel Sales，MarcusHook，PA，USA)，及其混合物。示例性的适当的粘合剂为作为AVICELRC-581出售的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。适当的无水或低水分的赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500 LM。
适用于本文公开的药物组合物和剂型的填充剂的例子包括，但不限于滑石、碳酸钙(如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、dextrates、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预糊化淀粉、及其混合物。本发明的药物组合物中的粘合剂或填充剂通常为药物组合物或剂型的约50到约99重量％。
在本发明的组合物制使用崩解剂用于使片剂在与含水环境接触时发生崩解。包含太多崩解剂的片剂可能在储存时膨胀、裂缝、或崩解，而包含太少崩解剂的片剂则不足以发生崩解，并可能因此改变活性成分从剂型释放的速率和程度。因此，应使用既不太少也不太多的崩解剂的充分的量用于形成本发明的固体口服剂型，太少或太多不利地改变活性成分的释放。崩解剂的使用量根据制剂的种类和给药方式不同而不同，并可由本领域技术人员容易地确定。典型的药物组合物包括约0.5到约15重量％的崩解剂，优选包含约1到约5重量％的崩解剂。
可用于形成本发明的药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚克立林钾、淀粉羟基乙酸钠、马铃薯或木薯淀粉、其它淀粉、预糊化淀粉、粘土、其它藻胶、其它纤维素、树胶、及其混合物。
可用于形成本发明药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石、氢化植物油(如花生油、棉子油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油、和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂、及其混合物。另外的润滑剂包括如syloid硅胶(AEROSIL 200，由MD Baltimore的W.R.Grace Co.制备)、合成二氧化硅的凝结气雾剂(由TX Plano的DegussaCo.市售)、CAB-O-SIL(由MA Boston的Cabot Co.销售的火成的二氧化硅产品)及其混合物。如果使用了润滑剂，润滑剂典型的用量小于它们所在的药物组合物或剂型的约1重量％。
本发明另外涉及不含乳糖的药物组合物和剂型，其中这种组合物优选，如果包含的话，包含很少乳糖或其它的单或二糖。如本文中使用的，术语“不含乳糖”意思指乳糖的存在量，如果包含的话，也不足以显著地增加活性成分的降解速率。
本发明的不含乳糖的组合物可包括本领域公知并列于USP(XXI)/NF(XVI)中的赋形剂，该文献被引入本文作为参考。通常，不含乳糖的组合物包括药学相容和药学可接受量的托吡酯的药学可接受盐(如托吡酯钠)、粘合剂/填充剂、和润滑剂。优选的不含乳糖的剂型包括托吡酯的药学可接受盐、微晶纤维素、预糊化淀粉、和硬脂酸镁。
本发明另外涉及包括活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水能够促进某些化合物的降解。例如，水的加入(如5％)在药学领域中被广泛接受，作为模拟长期保存的手段，以测定制剂随时间的发展而变化的特征如保存期限或稳定性。参见例如Jens T.Carstensen，DrugStability：Principles & Practice，379-380(第二版，Marcel Dekker，NY，NY：1995)。水和加热促进某些化合物的分解。因此，水可以对制剂具有重要的影响，因为在制剂的制备、加工、包装、储存、运输、和使用中常遇到潮气和/或湿气。
本发明的无水药物组合物和剂型可使用无水或含低水分的成分在低水分或低湿气条件下制备。如果预期在制备、包装、和/或储存过程中与水分和/或湿气有实质性的接触，包括乳糖和至少一种包含伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型优选是无水的。
无水药物组合物在制备和储存中应保持其无水性质。因此，无水组合物优选使用已知防止与水接触的材料包装，以使其被包含在适当的制剂药盒中。适当的包装的例子包括但不限于密封的箔、塑料、有或没有干燥剂的单位剂量容器(如小瓶)、泡罩包装、和脱模包装。
4.2.2.控制和延长释放剂型
托吡酯的药学可接受盐可通过控制或延长释放方式投用。控制释放药物产品的通常目标是改善药物治疗，超过由非控制释放药物产品所达到的治疗效果。理论上，在医疗中使用优化设计的控制释放制剂的特征在于在最短的时间内使用最少量的药物来治疗或控制疾病。控制释放制剂的优点包括：1)延长药物的活性；2)降低给药频率；3)增加患者依从性；4)应用更少的总药物；5)减少局部或系统的副作用；6)使药物积聚极小化；7)减少血液水平波动；8)改善治疗效果；9)减少药物活性的增强或损失；和10)改善控制疾病或病况的速度。Kim，Cherng-ju，Controlled Release Dosage Form Design，2(TechnomicPublishing，Lancaster，PA：2000)
常规的剂型通常提供药物迅速或直接地从制剂的释放。取决于药物的药理学和药物动力学，常规剂型的使用可引起患者血液及其它组织中药物放度的宽的波动。这些波动可影响许多参数，如给药频率、作用的起效、药效的持续时间、治疗血液水平的保持、毒性、副作用等。有利地，控制释放制剂可用于控制药物作用的起效、作用的持续时间、治疗观察窗内的血浆水平、和峰值血液水平。具体地，使用控制或延长释放剂型或制剂可保证药物的最大药效，同时使潜在的副作用和安全问题最小化，所述副作用和安全问题可在低于药物剂量(即，低于最小治疗水平)和超过药物毒性水平时发生。
大多数控制释放制剂被设计成最初释放一定量的迅速产生期望的治疗效果的药物(活性成分)，然后逐渐和连续地释放其它量的药物以在延长的时间内保持这一治疗或预防效果。为在身体内维持药物的这一恒定水平，从剂型释放药物的速率必须能接替从身体代谢和排泄的药物量。活性成分的控制释放可通过多种情况激发，包括但不限于pH值、离子强度、渗透压、温度、酶、水、和其它生理条件或化合物。
可采用多种已知的控制或延长释放剂型、制剂、和装置用于本发明的托吡酯盐和组合物。例子包括但不限于在美国专利3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、5,733,566、和6,365,185B1中所述的，其每篇文献被引入本文作为参考。这些剂型可使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统(如OROS(Alza Corporation，Mountain View，CA，USA))、多层包衣、微粒、脂质体、或微球或其组合用于提供一种或多种活性成分的缓慢或控制释放，以提供期望的不同比例的释放曲线。另外，离子交换材料可用于制备托吡酯的固定的、吸附盐形式，并因此实现药物的控制释放。具体的阴离子交换剂的例子包括但不限于DuoliteA568和DuoliteAP143(Rohm & Haas，Spring House，PA，USA)。
本发明的一个实施方案涉及单位剂型，其包括托吡酯的药学可接受盐(如钠、钾、或锂盐)、或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式，以及一种或多种药学可接受的赋形剂或稀释剂，其中药物组合物或剂型制成控制释放的剂型。特定剂型利用了渗透药物递送系统。
一种特定的和已知的渗透药物递送系统称为OROS(AlzaCorporation，Mountain View，CA，USA)。这一技术可容易地被用于释放本发明的化合物和组合物。该技术的多个方面在美国专利6,375,978B1、6,368,626B1、6,342,249B1、6,333,050B2、6,287,295B1、6,283,953B1、6,270,787B1、6,245,357B1、和6,132,420中公开，其每篇文献被引入本文作为参考。可用于投用本发明的化合物和组合物的具体OROS包括但不限于OROSPush-PullTM、Delayed Push-PullTM、Multi-Layer Push-PullTM、和Push-StickTM Systems，所有这些都是已知的。参见例如http：//www.alza.com。可用于本发明的化合物和组合物的控制口服释放的另外的OROS系统包括OROS-CT和L-OROS。见前文献。还可参见Delivery Times，第II卷，第II期(AlzaCorporation)。
常规的OROS口服剂型的制备通过压制药物粉末(如托吡酯盐)为硬片剂，并通过用纤维素衍生物对片剂包衣形成半透膜，然后在包衣上钻孔(如用激光)。Kim，Cherng-ju，Controlled Release Dosage FormDesign，231-238(Technomic Publishing，Lancaster，PA：2000)。这种剂型的优点为药物的递送速率不受生理的或实验条件的影响。即使具有pH值依赖性的溶度的药物也可以以恒定的速率递送，而无论递送介质的pH值如何。但是由于这些优点由给药之后在剂型内部形成的渗透压所提供，常规的OROS药物递送系统不能用于有效地递送低水溶度药物。见前文献，第234页。因为本发明的托吡酯盐和复合物(如托吡酯钠)比托吡酯本身更易溶解于水中，它们很适于对患者进行基于渗透的释放。
因此，本发明的具体剂型包括：壁，由其构成腔，在所述壁中形成有或可形成出口，并且至少一部分壁是半透性的；位于腔内远离出口并与壁的半透性部分进行液体交换(fluid communication)的可膨胀层；位于腔内邻近出口并与可膨胀层直接或间接接触的干燥或基本为干燥状态的药物层；和位于腔内介于壁的内表面和药物层的至少外表面之间的流动促进层，其中药物层包括托吡酯盐，或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式。参见美国专利6,368,626，其被全文引入本文作为参考。
本发明的另一个具体剂型包括：壁，由其构成腔，在所述壁中形成有或可形成出口，并且至少一部分壁是半透性的；位于腔内远离出口并与壁的半透性的部分进行液体交换的可膨胀层；位于腔内部邻近出口并与可膨胀层直接或间接接触的药物层；所述药物层包括液态、吸附于多孔颗粒中的活性剂制剂，所述多孔颗粒用于对抗足够形成紧凑的药物层而所述液态活化剂制剂不显著渗出的压缩力，所述剂型非必要地在出口和药物层之间具有安慰剂层，其中活化剂制剂包括托吡酯盐，或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式。参见美国专利6,342,249，其被全文引入本文作为参考。
4.2.3.非肠道剂型
可通过多种途径投用非肠道剂型，包括但不限于皮下、静脉内(包括快速浓注)、肌肉注射、和动脉内给药。由于非肠道剂型的投用通常绕过患者的天然抗污染物的抵御系统，非肠道剂型优选是无菌的或能够在对患者给药之前灭菌。非肠道剂型的例子包括但不限于注射溶液、准备溶解或悬浮在药学可接受的介质中的干燥产品、准备注射的悬浮液、和乳液。另外，可制备控制释放的非肠道剂型对患者给药，其包括但不限于DUROS型剂型和剂量倾释剂型。
可用于提供本发明的非肠道剂型的适当的介质为本领域技术人员公知的。其例子包括但不限于：无菌水；USP注射用水；盐水溶液；葡萄糖溶液；含水介质例如，但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液、和乳酸林格氏注射液；可易与水混溶的介质为例如但不限于乙醇、聚乙二醇、和丙二醇；和非水介质例如但不限于玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、十四烷酸异丙酯、和苯甲酸苄酯。
也可在包括常规和控制释放非肠道剂型在内的本发明非肠道剂型中加入一些化合物，该化合物改变或改进本文公开的托吡酯的药学可接受盐的溶度。
4.2.4.局部的、透皮的和粘膜的剂型
本发明的局部的剂型包括但不限于霜剂、洗液、膏剂、凝胶剂、洗发剂、喷雾剂、气雾剂、溶液、乳液、和其它本领域技术人员已知的形式。参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第十八版，Mack Publishing，Easton，PA(1990)；和Introduction toPharmaceutical Dosage Forms第4版，Lea & Febiger，Philadelphia，PA(1985)。对于不可喷雾的局部剂型，通常使用包含载体或一种或多种与局部施用相容的赋形剂且动力粘度优选大于水的粘稠到半固体或固体形式。适当的制剂包括但不限于溶液、悬浮液、乳液、霜剂、膏剂、粉末、涂抹油、油膏剂等，如果期望，其为灭菌的或与助剂(如防腐剂、稳定剂、润湿剂、缓冲剂或盐)混合以影响不同的性质，诸如例如，渗透压。其它适当的局部剂型包括可喷雾的气雾剂制剂，其中优选与固体或液体惰性载体结合的活性成分与加压的挥发物(如气体推进剂，如氟利昂)混和包装，或包装在压挤瓶中。如果期望还可以向药物组合物和剂型中加入增湿剂或湿润剂。这种另外的组分的例子为本领域已知的。参见例如，Remington′s PharmaceuticalSciences，第18版，Mack Publishing，Easton，PA(1990)。
本发明的透皮和粘膜剂型包括但不限于眼用溶液、贴片、喷雾剂、气雾剂、霜剂、洗液、栓剂、膏剂、凝胶剂、溶液、乳液、悬浮液和本领域技术人员已知的其它形式。参见例如Remington′sPharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton，PA(1990)；和Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第4版，Lea & Febiger，Philadelphia，PA(1985)。适用于治疗口腔内部粘膜组织的剂型可配制成为漱口药、口服凝胶剂、或面颊贴片。另外的透皮剂型包括“储存型”或“基质型”贴片，其可被施用于皮肤上并使用特定的时间以使得期望量的活性成分发生渗透。
可用于投用本发明的活性成分的透皮剂型和给药方法的例子包括但不限于在美国专利4,624,665、4,655,767、4,687,481、4,797,284、4,810,499、4,834,978、4,877,618、4,880,633、4,917,895、4,927,687、4,956,171、5,035,894、5,091,186、5,163,899、5,232,702、5,234,690、5,273,755、5,273,756、5,308,625、5,356,632、5,358,715、5,372,579、5,421,816、5,466,465、5,494,680、5,505,958、5,554,381、5,560,922、5,585,111、5,656,285、5,667,798、5,698,217、5,741,511、5,747,783、5,770,219、5,814,599、5,817,332、5,833,647、5,879,322、和5,906,830中公开的那些，全部文献都被引入本文作为参考。
可用于提供本发明所涉及的透皮和粘膜剂型的适当的赋形剂(如载体和稀释剂)和其它材料为药学领域技术人员所公知，并随着待施用药物组合物或剂型的特定组织或器官的不同而不同。考虑到上述事实，典型的赋形剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1，3-二醇、十四烷酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油、及其混合物，从而形成无毒的和药学可接受的剂型。
根据待治疗的特定组织，可在使用本发明的托吡酯的药学可接受盐治疗之前、之中或之后使用另外组分。例如，渗透增强剂可用于帮助递送活性成分到或穿过组织。适当的渗透增强剂但不限于：丙酮；多种醇如乙醇、油醇、四氢糠醇；烷基亚砜如二甲亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮如聚乙烯吡咯烷酮；各种级别的聚乙烯吡咯烷酮(聚烯吡酮、聚维酮)；尿素；和多种水溶性或难溶性糖酯如TWEEN 80(聚山梨酯80)和SPAN 60(脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)。
可调节药物组合物或剂型的pH值，或调节待施用药物组合物或剂型的组织的pH值以改善活性成分的递送。类似地，可调节溶剂载体的极性、其离子强度、或张力以改善递送。还可向药物组合物或剂型加入化合物如硬脂酸盐以有利地改变活性成分的亲水性或亲油性，从而改善递送。在这一方面，硬脂酸盐可作为所述制剂的脂类介质、作为乳化剂、或表面活性剂，和作为递送增强剂或渗透增强剂。托吡酯的药学可接受盐的各种不同的水合物、脱水物、共结晶、溶剂化物、多晶型物、无水物或无定形形式可用于进一步调节得到的组合物的性质。
4.2.5.药盒
通常，优选本发明的多个活性成分不同时或不通过相同给药途径对患者给药。因此，本发明涉及一种药盒，当医生使用时它时，对患者投用适当量的活性成分可得到简化。
典型的本发明的药盒包括托吡酯的药学可接受盐的单位剂型，和第二种药理学活性化合物如咖啡因、抗惊厥药、或抗癫痫药的单位剂型。优选地，托吡酯的药学可接受盐为托吡酯钠、托吡酯锂、或托吡酯钾，或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式。更优选地，托吡酯的药学可接受盐为托吡酯钠，或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式。药盒可另外包括可投用活性成分的装置。这种装置的例子包括但不限于注射器、滴流袋、贴片、和吸入器。
本发明的药盒可另外包括药学可接受的介质，其可用于一种或多种活性成分的投用。例如，如果提供的活性成分为固体形式，则其必须被重新构成以用于非肠道投用，该药盒可包括适当介质的密封容器，其中可将活性成分溶解形成无颗粒的无菌溶液，以适于非肠道给药。药学可接受的介质的例子包括但不限于：USP注射用水；含水介质，其包括但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液、和乳酸林格氏注射液；易与水混溶的介质例如但不限于乙醇、聚乙二醇、和丙二醇；和非水介质例如但不限于玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、十四烷酸异丙酯、和苯甲酸苄酯。
参照以下实施例进一步说明本发明，对于本领域技术人员显而易见的是，对材料和方法可进行多种修饰，而不脱离本发明的范围。
5.实施例
通过以下非限制性实施例说明本发明的某些实施方案以及某些新的和出乎意料的优点。
5.1.实施例1：  托吡酯钠三水合物的合成和分析
5.1.1.托吡酯钠三水合物的合成
将0.50g托吡酯(Cheminor Drugs Ltd.，Hyderabad，India，批号No.TP001J00)悬浮在闪烁瓶中的10mL蒸馏水中。加入1.4mL的1N NaOH(VWR，West Chester，PA)以在加热下溶解药物。用特富龙覆层的磁力搅拌棒和电热板搅拌器使化合物溶解，然后将温溶液通过#1滤纸(Whatman)过滤到干净的含有干燥的特富龙覆层的搅拌棒的烧杯中。然后搅拌下加热烧杯以使溶液体积减少到过饱和的程度。烧杯在室温下储存，轻轻地盖上以使其缓慢蒸发。3天之后，在100倍放大率的光学显微镜下观察到小的块状晶体。第四天，可以看到两个大的晶体，其尺寸约为0.5cm×0.5cm×0.2cm。得到的产物为澄清无色的双折射晶体物质。晶体为方板形，边成角度。晶体在50℃以上失去水合的水。在约150℃分解。可选择地，在低湿度条件(接近于0％，通过五氧化二磷的存在控制)下储存甚至在室温下也可从晶体除去水合的水。
热显微术表明存在多于一个的多晶型物、或水合态。在这一分析中，从本实施例制备的托吡酯钠三水合物的大结晶中劈离出小结晶。当晶棱与起偏振器和分析仪排成直线时结晶熄灭(extinguished)。锥光镜显示晶体为双轴的。将结晶放在玻璃坩埚上并用坩锅玻璃盖片覆盖坩埚，然后放入FP900 Hotstage显微镜(Mettler Toledo)中。以10℃/分钟从30℃加热180℃，以5℃递增。在80℃到85℃之间，双折射从结晶中消失，留下与原来结晶形状类似的非晶形胶状物质。这时没有观察到易流动的液体。在110℃，在胶状物质内部生长出新的晶体，为矩形的双折射的浆片。当晶棱与起偏振器和分析仪排成直线时新的结晶熄灭。在120℃生长出其它的晶体。当晶棱与起偏振器和分析仪排成直线时，这些晶体熄灭。在160℃双折射从110℃形成的晶体中消失，然后在170℃到175℃之间所有晶体熔化。得到的熔融的物质冷却到室温时没有晶体形成。这些观察结果证明除了得到的钠盐三水合物之外，存在两种多晶型物。
然后通过如下所述的粉末X射线衍射(PXRD)、热重分析(TGA)、和差示扫描量热法(DSC)检验以上制备的化合物样品。
5.1.2.通过PXRD、DSC、和TGA分析
本实施例中制备的盐样品的粉末X射线衍射使用D/Max Rapid衍射仪(Rigaku/MSC，The Woodlands，TX，USA)进行，其使用RINT Rapid控制软件，Rigaku Rapid/XRD，1.0.0版本(1999 Rigaku Co.)作为其控制软件。另外，使用的分析软件为RINT Rapid显示软件1.18版(Rigaku/MSC)和JADE XRD Pattern Processing，5.0和6.0版本(1995-2002，Materials Data，Inc.)。
对于PXRD分析，采集参数如下：光源为Cu/Kα1.5406；x-y阶段为手工操作；准直仪尺寸为0.3mm；毛细管(Charles SupperCompany，Natick，MA，USA)为0.3mm；使用反射模式；X射线管的电源为46kV；X射线管的电流为40mA；ω轴在0-5度范围内以1度/分钟的速度振动；Φ轴以2度/秒的速度以360度自旋；0.3mm准直仪；采集时间为60分钟；温度为室温；不使用加热器。样品位于石英毛细管中用于X射线源。
另外，分析参数如下：积分2θ范围为2-60度；积分χ范围为0-360度；χ段数值为1；使用的步进尺寸为0.02；积分工具为cylint；进行标准化；暗计数为8；Ω偏移为180；χ和Φ偏移为0。
得到的化合物(托吡酯钠三水合物)的PXRD图如图1中所示。在图1的衍射图中没有除去背景。
使用Q1000差示扫描量热计(TA Instruments，New Castle，DE，USA)进行本实施例中制备的盐样品的DSC分析，其使用Advantage forQW-Series，1.0.0.78版本，Thermal Advantage Release2.0(2001 TAInstruments-Water LLC)。另外，使用的分析软件为用于Windows95/95/2000/NT的Universal Analysis 2000，3.1E版本；Build3.1.0.40(2001 TA Instruments-Water LLC)。
对于DSC分析，使用的清洗气体为干燥的氮气，参照物质为卷曲的空的铝盘，样品清洗为50毫升/分钟。
样品的DSC分析通过将3.230mg样品放在具有卷曲盘罩的铝盘内进行。起始温度为20℃，加热速率为10℃/分钟，结束温度为200℃。得到的DSC分析如图2所示。
使用Q500热重分析仪(TA Instruments，New Castle，DE，USA)进行本实施例中制备的盐样品的TGA分析，其使用Advantage forQW-Series，1.0.0.78版本，Thermal Advantage Release 2.0(2001 TAInstruments-Water LLC)。另外，使用的分析软件为用于Windows95/95/2000/NT的Universal Analysis 2000，3.1E版本；Build3.1.0.40(2001 TA Instruments-Water LLC)。
对于所有TGA实验，使用的清洗气体为干燥的氮气，平衡清洗为40毫升/分钟N2，样品清洗为60毫升/分钟N2。
本实施例的样品的TGA通过在铂盘中称重4.159mg样品并将其放置在分析仪中得到。起始温度为20℃，加热速率为10℃/分钟，结束温度为300℃。得到的TGA分析结果如图3中所示。
将本实施例的样品晶体进行单晶的X射线分析：Nonius Kappa CCD衍射仪，Mo(Kα)辐射(λ＝0.71073)，数据收集软件(Nonius 1998)，Denzo数据简化软件(Z.Otinowski和W.Minor 1996)使用HKLScalepack(Z.Otwinowski和W.Minor，1997)进行单元精修，结构分解(solution)使用SIR92(A.Altomare、G.Cascarano、C.Giacovazzo、M.C.Burla、G.Polidori、M.Camali，1994)，结构精修使用SHELXL-97(G.M.Scheldrick，1997)。结构参数如表1中所示。结合的数据表明制备了与托吡酯不同的托吡酯钠三水合物。
表1：单晶X射线结构数据
经验式 C12H26NNaO11S 反射指数 771
式重 415.39g/mol 收集数据用θ角范围 3.44到23.24度
温度 293(3)K 指数范围 -7＜＝h＜＝7，-8＜＝k＜＝8，-42＜＝l＜＝43
波长 0.71072 收集的反射/单值 2543/2543[R(int)＝0.062]
结晶描述/颜色 块状/透明 θ角＝23.34的完全性 96.6％
晶系，空间群 正交，P212121 吸收校正 数字
晶胞尺寸 A＝6.6060(2)α＝90度b＝7.4490(2)β＝90度c＝39.1170(12)γ＝90度 最大和最小透光率 0.9481和0.9062
体积 1924.87(10)A3 精修方法 全矩阵最小二乘法F2
Z，计算密度 4，1.433mg/m3 数据/约束/参教 2543/13/255
吸收系数 0.245mm-1 F2的拟和优度S＝root(sum(w*D*D)/(n-p))其中D＝(Fo*Fc-Fc*Fc) 1.003
F(000) 880 最终R指数[I＞2∑(I) R1＝0.0488，wR2＝0.1172
结晶尺寸 0.41×0.34×0.22mm R指数(所有数据)R1＝sum||Fo|+|Fc||/sum|Fo|，wR2＝root(sum(w*D*D)/sum(w*Fo*Fo))其中D＝(Fo*Fc-Fc*Fc)称重方案计算w＝1/[s2^(Fo2)+(0.0811P)^2+0.0000P其中P＝(Fo2+2Fc2)/3 R1＝0.0666，wR2＝0.1267
绝对结构参数 0.84(14) 最大偏差峰和空穴 0.228和-0.220e.-3
5.2.实施例2：托吡酯钠三水合物的第二种合成方法和分析
5.2.1.托吡酯钠三水合物的合成
将10.09g(29.73毫摩尔)的托吡酯(Cheminor Drugs Ltd.，Hyderabad，India，批次TP001 J00)放在250mL烧杯中，并加入100.0mL的HPLC级水(JT Baker，Phillipsburg，NJ USA，批号V32E17)。加入1.36g(34.0毫摩尔)的氢氧化钠(Sigma，St.Louis，MO USA，批号99H0120)，并使用加热板/搅拌板用特富龙覆层磁力搅拌棒搅拌混合物。混合物在60℃加热溶解。过滤溶液并在60℃蒸发，同时使用连接到空气源的TYGON管使空气在表面上方吹拂，使体积减少到15mL，将烧瓶放在冷室(4℃)过夜。晶体生长过夜。过滤混合物并干燥，得到305mg托吡酯钠，为大的块状晶体。元素分析：计算值：C 34.70，H 6.31，N 3.37％；试验值：C 34.90，H 6.04，N 3.36％。熔点80-85℃，从110-120℃的熔融物重结晶，第二熔点170-175℃。PXRD Cu-Kα辐射(1.5406)，最初的8个峰值(峰数/2θ值)#1/4.51°，#2/12.09°，#3/12.709°，#4/13.67°，#5/15.01°，#6/16.17°，#7/17.19°，#8/17.55°。化合物在蒸馏水的400mg/mL的溶液的pH约为11.2，其使用Thermo Orion pH计，型号525A+(Orion Research，Inc.，Beverly，MA USA)测定。
5.2.2.通过PXRD和RAMAN分析
本实施例的样品的拉曼光谱测定使用Nicolet Almega DispersiveRaman分光计/显微镜进行，由Omnic软件v.5.2a控制。光谱范围为3250到105cm-1，使用10μm针孔缝隙，和十次连续的2秒曝光。使用Omnic软件v.5.2a显示得到的光谱。
得到的拉曼光谱如图4中所示，其表示出-SO2-NR2在1380、1162和529cm-1的特征位移。
使用在本实施例中描述的方法和设备进行本实施例中制备的盐样品的粉末X射线衍射图的测试。得到的化合物(托吡酯钠三水合物)的PXRD图如图5中所示。
这些数据表明制备了与托吡酯不同的托吡酯钠三水合物。
5.2.3.溶度的测定
通过测定溶解已知量的化合物所需溶剂的最少量评价本实施例中制备的托吡酯钠三水合物在水、乙醇、甲醇、和THF中的溶度。通常，将预定量的化合物放在小玻璃管中，然后在室温下逐滴加入溶剂直到在小瓶中没有可见固体。每个实验的特定细节在以下表2中阐述：
表2：溶度测定
 溶剂   托吡酯钠三水合物重量   溶剂量  溶度(固体量/mL溶剂)   平均溶度
水：试验1试验2 28.7mg 20μL 1.435g/mL 1.33g/mL
  24.7mg   20μL    1.235g/mL
乙醇   18.8mg   50μL    376mg/mL
THF   10.6mg   240μL    44.2mg/mL(略过高估价)
甲醇试验1试验2试验3 44.7mg 35μL 1.28g/mL 1.47g/mL
  48.1mg   30μL    1.60g/mL
  38.3mg   25μL    1.53g/mL
这些数据表明本发明的托吡酯的药学可接受盐如托吡酯钠提供增加的溶度，其可使本发明的药学可接受的盐可以以所希望的路径进行配制，如小容量的可注射的、迅速口服溶解的、或控制-或延长释放的剂型。
图6提供托吡酯钠三水合物与托吡酯之间水溶度的比较结果。发现钠盐的溶度为1.3g/mL，比文献值9.8mg/mL高出100倍。独立地，得到在0.01N HCl(表示适度酸性的胃的特征)中的一组溶解曲线，这些在图7中所示。测试了三个制剂：(1)托吡酯晶体形式(ReddyCheminor)、(2)托吡酯钠盐三水合物和(3)托吡酯钠盐三水合物与1.1当量的酒石酸干燥混和的混合物。发现所有形式溶解迅速并基本上在5分钟内完成。相对于(1)和(3)，样品(2)在平衡条件，相关pH值为约9.5下表现出增加的溶度。在每种情况下药物的标称浓度约为110mM(37mg/mL，游离酸浓度)，因此在试验结束时(1)和(3)为悬浮液而(2)仍未饱和。
5.3.实施例3：托吡酯钠三水合物的第三合成方法和分析
5.3.1托吡酯钠三水合物的合成
将0.97g(2.9mmol)的托吡酯(Cheminor Ltd.)、10mL蒸馏水、和2.8mL 1N NaOH(2.8mmol)加入到玻璃烧杯中，在电热板上在60℃加热并用特富龙覆层搅拌棒在磁力搅拌板上搅拌。固体托吡酯在约25分钟内溶解。
通过#4滤纸过滤溶液并转移到干净的具有特富龙覆层搅拌棒的小瓶中。通过蒸发浓缩溶液，直到形成固体。另外通过在小瓶上方吹过空气进一步干燥混合物。将经过干燥的固体溶解于5mL的2％水/乙醇(v/v)中。浓缩溶液并在制冷器中在4℃冷却过夜。形成细小的白色晶体并过滤，干燥并称重(0.85g，88％)。
5.3.2.通过TGA和PXRD分析
然后通过TGA和PXRD使用实施例1中描述的相同过程和设备检验以上制备的化合物样品。
通过在铂盘内称重3.0630mg的样品并将其放在分析仪中观察本实施例样品的TGA。起始温度为20℃，加热速率为10℃/分钟，结束温度为190℃。得到的TGA分析如表8中所示。通过TGA观察到的在41℃和174℃的质量损失分别为13％和39％。
使用10分钟的收集时间通过PXRD检验本实施例中制备的化合物样品。得到的化合物(托吡酯钠三水合物)如图9中所示。托吡酯钠三水合物的PXRD图包括以下表3中列出的识别特征：
表3
托吡酯钠三水合物
2θ                   强度
4.51±0.05            中等
13.65±0.05           强烈
19.15±0.05           中等
这些数据表明制备了与托吡酯不同的托吡酯钠三水合物。
5.3.3.物理稳定性
最初通过TGA评价本实施例中制备的托吡酯钠三水合物的物理稳定性，其表明该水合物在最高为并含40℃的温度下保持原样。对本实施例的样品的物理稳定性的进一步研究在玻璃管中在预置温度和受控相对湿度下进行。使用饱和盐溶液控制室温下储存的湿度(参见H.Nyquist，Pharam.Tech.，4(2)：47-48(1983))。在其它的温度，烘箱构造能够进行湿度控制。2周之后，通过TGA和PXRD测试不同条件下的样品，以评价晶态托吡酯钠三水合物是否保持完整。表4总结了2周培养后的发现。
表4：2周后的物理稳定性研究
温度(℃) 相对湿度(％)   结果
  5 环境(冷藏)   三水合物
  25   ＜5   三水合物和少量无定形物
  25   31   三水合物
  25   75   三水合物
  40   环境(＜20)   三水合物
  40   75   三水合物
  60   环境(＜10)   无定形物
  80   环境(＜5)   无定形物
这些数据进一步支持了托吡酯钠三水合物在最高为并含40℃的温度以及相对湿度为约5％到最高为并包括75％条件下的物理稳定性。样品在25℃/＜5％(相对湿度)RH、25℃/＜31％RH，25℃/＜75％RH，40℃/环境RH，或40℃/＜75％RH储存2周，通过HPLC没有观察到化学降解。样品在25℃/＜5％RH、25℃/31％RH，25℃/75％RH，或40℃/75％RH储存大于12周，通过HPLC没有观察到化学降解。材料在60℃或超过60℃条件下储存至少2周，通过HPLC观察到化学降解。
5.4.实施例4：托吡酯钠三水合物的体内特征
使用雄性的Sprague-Dawley大鼠口服填喂9号明胶胶囊(Torpac，Fairfield，NJ)，由(1)TOPAMAX提供的托吡酯的生物利用度与(2)托吡酯钠三水合物和(3)托吡酯钠三水合物与1.1当量的酒石酸干燥混和的组合提供的托吡酯的生物利用度相比较。该胶囊包含的固体粉末量足够提供相当于30mg/kg(mpk)的游离的托吡酯的剂量(用任何平衡离子校正，水合物和酒石酸组分)。通过LC/MS/MS使用基于托吡酯的人血浆试验的方法分析血浆样品。通过MDS PharmaServices(Montreal，Canada)进行测试。
通过这些测试得到的体内数据如图10所示。(2)中的晶态盐具有非常快的起效时间，在0.5小时的第一时间点观察到血浆浓度峰值。(2)对(1)和(3)的到达血浆浓度峰值的时间(tmax)之间发现统计学差异(p＝0.01)。(2)的数据可与TOPAMAX的口服溶液相比。中和的制剂(3)表现类似于(1)，并没有观察到它们的tmax数值之间的统计学差异(p＝0.38)。
(1)和(3)之间的比较说明通过改变固体口服剂型中的组成调节钠盐吸收速率的可能性。另一方面，在没有酸化剂的存在下钠盐的快速吸收表明其可用于立即释放制剂，用于治疗疼痛、新出现的惊厥发作、或其它病况。另外钠盐可进一步用于需要溶度和固有莫尔渗透浓度比托吡酯本身更大的控制释放剂型。
5.5.实施例5：托吡酯锂的合成方法和分析
5.5.1托吡酯锂的合成
在20mL闪烁瓶中装有528.6mg(1.558mmol)的托吡酯(CheminorDrugs Ltd.，Hyderabad，India，批次TP001.J00)和10mL HPLC级水(J.T.Baker，Phillipsburg，NJ，USA，批号V32E17)。使用特富龙覆层搅拌棒将71.4mg(1.702mmol)的固体LiOH一水合物(Aldrich，St.Louis，MO，USA，99.95％，批号00331KI)混和在托吡酯/水溶液中。溶液在电热板上加热以使其溶解，通过0.2μm GELMAN ACRODISK过滤器过滤(Pall Life Sciences，Ann Arbor，MI USA)。溶液浓缩到约5毫升并放在约4-8℃的制冷器中过夜。得到澄清的油。另外在真空烘箱中在55℃下真空蒸发约1-2小时，得到无定形的白色粉状固体。
5.5.2通过DSC和TGA分析
然后通过热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)检验以上制备的化合物样品，使用于实施例1中描述的相同的过程和设备。
通过在铂盘中称重3.2880mg样品并放在动态模式的分析仪中观察本实施例的样品的TGA。起始温度为20℃，加热速率为50℃/分钟，结束温度为400℃。得到的TGA分析结果如图11中所示。通过TGA在149℃观察到3.1％质量损失。
通过将4.713mg的样品放在具有卷曲盘罩的铝盘中进行本实施例中合成的化合物样品的DSC分析。起始温度为30℃，加热速率为20℃/分钟，结束温度为300℃。得到的DSC分析结果如图12中所示。
这些数据表明制备了与托吡酯不同的托吡酯锂。
5.6.实施例6：托吡酯钾的合成方法和分析
5.6.1托吡酯钾的合成
在20mL闪烁瓶中装有556.8mg(1.641mmol)的托吡酯(CheminorDrugs Ltd.，Hyderabad，India，批次TP001.J00)和1mL THF(Sigma，St.Louis，MO USA，99.0+％，批号50k1485)，使所有托吡酯溶解。将89.9mg(1.602mmol)的固体KOH(Spectrum，批号PN0690)溶解于托吡酯/THF溶液中。使溶液在室温蒸发过夜。得到无定形的固体。通过将固体放在真空干燥器中进一步干燥，为白色脆性固体。
5.6.2通过TGA分析
通过热重分析(TGA)检验以上制备的化合物样品，使用于实施例1中描述的相同的过程和设备。
通过在铂盘中称重6.4900mg样品并放在动态模式的分析仪中观察本实施例的样品的TGA。起始温度为室温，加热速率为50℃/分钟，结束温度为400℃。得到的TGA分析结果如图13中所示。通过TGA观察到的在85、132和172℃的累积质量损失相对于盘中起始质量分别为2.1％、2.8％和2.7％。
这些数据表明制备了与托吡酯不同的托吡酯钾。
5.7.实施例7：托吡酯和咖啡因共结晶的合成
进行高温载物台显微术实验以生成托吡酯和咖啡因的共结晶。使咖啡因(无水，99.0+％，Fluka，批号384769)熔化(熔点＝234-236℃)并在安装于Zeiss Axioplan II偏光显微镜上的Mettler-Toledo FP950t载物台上的玻璃载片和盖片之间重结晶。使高温载物台冷却到30℃。然后将托吡酯(Cheminor Ltd.，批次TP001J00)放在玻璃载片上并与盖片的边缘接触，并使其熔化(熔点＝124-125℃)，熔融物通过毛细作用与重结晶的咖啡因接触。保持70℃使熔融的托吡酯重结晶过夜。
纯托吡酯和咖啡因区域之间的界面区域是晶态的并具有与任何一个纯相不同的表面形态。缓慢加热样品，界面区域在105℃到106.5℃熔化。
没有多个熔化区域(低共熔混合物)的存在表明只存在一种纯托吡酯-咖啡因共结晶相。
虽然参考具体的实施方案描述了本发明，对于本领域技术人员来说，很明显可进行多种改变和修饰，而不脱离权利要求中限定的本发明的精神实质和范围。这种修饰也在附加的权利要求的范围内。

Claims (4)

1.托吡酯的盐，或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式，并且任选地，一种或多种以下情况：
a)所述盐为托吡酯钠、托吡酯锂、或托吡酯钾；
b)所述盐为托吡酯钠三水合物，或其多晶型物；
c)所述盐为具有细lathe样结晶固体的托吡酯钠三水合物；
d)所述盐在约4.5、13.6和19.1度2θ具有独特的粉末X射线衍射峰；
e)所述托吡酯的盐为其药学可接受的多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、无水物、或无定形形式；
f)(e)的托吡酯为托吡酯钠、托吡酯锂、或托吡酯钾；
g)(f)的托吡酯为托吡酯钠；
h)(g)的托吡酯为托吡酯钠三水合物，或其多晶型物；
i)托吡酯为(a)-(g)中任意一项的药物单元剂型；
j)(i)的药物单元剂型被配制用于控制释放；或
k)(j)的组合物的控制释放通过渗透作用发生。
2.托吡酯的一种形式，其水溶度为：
a)25℃时大于约10mg/ml；
b)25℃时大于约50mg/ml；或
c)25℃时大于约100mg/ml。
3.托吡酯的共结晶或复合物，并且任选地，另外其中：
a)所述共结晶或复合物为咖啡因和托吡酯的共结晶或复合物；
b)药物组合物包括托吡酯的所述共结晶或复合物；或
c)(b)的药物组合物，其中所述共结晶或复合物为咖啡因和托吡酯的共结晶或复合物。
4.一种药学可接受组合物在治疗或预防患者的疾病、病况或病症中的应用，所述组合物包含托吡酯或其药学可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式，所述方法包括对需要这种治疗或预防的患者投用治疗或预防有效量的所述托吡酯，并且任选地，另外其中：
a)所述疾病、病况或病症为癫痫发作；
b)(a)的癫痫发作是部分性癫痫发作或全身性癫痫发作；并且任选地，另外，
c)所述应用另外包括辅助投用另一种抗惊厥药；
d)(c)的抗惊厥药为卡马西平、苯妥英、ethotiagabine、丙戊酸、乙琥胺、非尔氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、或奥卡西平；
e)所述疾病、病况或病症为震颤、偏头痛或神经病性疼痛；
f)所述应用降低所述癫痫发作、震颤、偏头痛、或神经病性疼痛的频率或严重程度；
g)所述神经病性疼痛为神经痛；
h)所述疾病、病况或病症为脑功能障碍；
i)(h)的脑功能障碍为阿尔茨海默氏病；
j)(h)的脑功能障碍为帕金森氏病；
k)所述疾病、病况、或病症为肥胖症或体重增加；
l)所述疾病、病况、或病症为情感障碍；
m)(l)的情感障碍为躁狂病、急性躁狂、躁狂快速循环、两极情绪病症或病况、躁狂-抑郁两极病症、情绪安定、外伤后的应激病症、抑郁、焦虑病症、注意力不足病症、伴有多动的注意力不足病症、强迫行为或者强迫观念与行为病症、发作性睡眠、经前综合征、慢性疲劳综合征、季节性情感障碍、物质滥用或成瘾、或尼古丁成瘾或渴求；
n)所述痰病、病况或病症为集束性头痛；或
o)所述应用在于引发戒烟。
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