CN1620442A - 五元环化合物 - Google Patents

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Abstract

一种下式表示的五元环化合物或其盐：其中X代表氧原子或硫原子，R1代表氢原子、取代或未取代的烷基等；R2代表氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基等；Y1代表单一的键、取代或未取代的亚烷基、－CO(CH2) n－等，波浪线指(E)－构型或(Z)－构型，R3代表取代或未取代的芳基等，Y2代表取代或未取代的亚烷基等，R4代表氢原子、取代或未取代的链烷酰基、取代或未取代的烷基等，R5代表氢原子等，它们抑制白细胞如嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的浸润，因而用于治疗不同类型的炎症。

Description

五元环化合物
技术领域
本发明涉及新的五元环化合物或其盐以及其临床用途。更确切地说，本发明涉及新的五元环化合物或其盐，该五元环化合物或其盐在体内结合L-苏-3-(3，4-二羟基苯基)-N-[3-(4-氟苯基)丙基]丝氨酸吡咯烷酰胺的特异性结合位点并通过白细胞如嗜酸性粒细胞或淋巴细胞抑制浸润，从而用于治疗多种炎症，以及涉及该五元环化合物或其盐的药用组合物。
背景技术
通过患有变应性哮喘的病人吸入变应原诱发速发性哮喘反应(IAR)的方法已用作支气管哮喘中呼吸窘迫的实验性模型。即，当患有变应性哮喘的病人吸入变应原后，大约20分钟后病人出现哮喘反应(支气管缩小)，2小时以后所述症状恢复到原来状态。然后继续观察有速发性哮喘反应的病人，确定大约有一半速发性哮喘反应的病人在6-10小时后又出现支气管缩小，此称为迟发性哮喘反应(LAR)(参阅Booji-Noord，H，等，J.Allergy Clin.Immunol.，48，344-354，1971)。在迟发性哮喘反应中，支气管缩小持续长的时间并伴随有肺过度扩张，但是皮质类固醇可以强烈地抑制此反应。从以上实事中已公认以上由变应原诱发的上述支气管哮喘是对于严重支气管哮喘的类固醇依赖性呼吸窘迫重要的临床模型。已认为速发性哮喘反应是由IgE抗体激活肥大细胞引起的I型变应反应，同样认为迟发性哮喘反应是T淋巴细胞和嗜酸性粒细胞诱导的变应反应(嗜酸细胞性炎症)。很清楚在变应性鼻炎或特应性皮炎中也诱发这些速发性哮喘反应和迟发性哮喘反应(参阅OKUDAIRA Hirokazu，medicina 34，第200-203页(1997))。另外，已有报道在患有支气管哮喘的病人中，在过敏原诱导的迟发性哮喘反应期间支气管肺泡的嗜酸性粒细胞增多(参阅DeMonchy，J.G.，等，Am，Rev.Respir.Dis.，131，373-376(1985))。从许多患有支气管哮喘的病人的末稍血和痰中嗜酸性粒细胞增加、在死于哮喘的病人肺组织内嗜酸细胞大量浸润以及碱性大分子蛋白(MBP)在支气管壁和病人的粘液团块(其是由嗜酸性粒细胞产生的组织毒性蛋白)中沉积中得知一些由嗜酸性粒细胞产生的产物在伴随有迟发性哮喘反应的支气管上皮损伤中起重要的作用(参阅Filley，W.V.，等，Lancet.2(8288)，11-6(1982))。
目前，认为发生支气管哮喘的概念已从单纯可逆性支气管痉孪扩展为慢性炎性疾病，根据这个概念的改变，治疗其的方法也发生了变化。在1995年，国家卫生心、肺、血液协会的美国国立研究所(NIH/NHLBI)和WHO宣布了Global Initiative for Asthma(GINA)用于控制和预防哮喘，它是用于支气管哮喘病人治疗的国际化指导原则。正如以上所提及的，一直到最近，认为支气管哮喘是其中有IgE抗体参与的I型变应反应，根据在其病因机理中肥大细胞的作用已开发出治疗其的药物。然而，目前正如在NIH/NHLBI中叙述的观点，将支气管哮喘定义为气管的炎性疾病并认为支气管哮喘作为主要由嗜酸性粒细胞/T淋巴细胞的炎性细胞诱导的气管炎症，是“慢性上皮脱皮的嗜酸性粒细胞浸润的支气管感染”(参阅Miwa MISAWA，FoliaPharmacologica Japonica，111，193-194(1998))。在以上所提及的GINA中，在欧洲和美国已主要使用常规的方法治疗哮喘，通常将吸入皮质类固醇作为主要选择。根据这个指导原则，在日本制定了以吸入皮质类固醇为基础疗法的治疗哮喘的指导原则(参阅Sohei MAKINO编辑的Japanese Society of Allergology，治疗变应性疾病的指导原则，第3-65页，生命科学医学(1995))。
认为皮质类固醇是对于严重的支气管哮喘和特应性皮炎的唯一药物，它们显示出其很强的疗效以及付作用如高血压、糖尿病、肥胖、免疫抑制、白内障、精神紊乱、皮肤松驰等。为了减少此类类固醇的全身性付作用，已研制出了吸入性皮质类固醇，但是很难证实通过吸入给予的皮质类固醇不在全身循环并担心不能消除皮质类固醇固有的付作用。最近在欧洲和美国已报道了吸入皮质类固醇后的付作用，美国FDA发文警告用于治疗支气管哮喘的吸入皮质类固醇和用于治疗变应性鼻炎的鼻吸入皮质类固醇的危险的付作用(Konig，P.，Allergol.Int.，49，1-6(2000))。
如上所述，由嗜酸性粒细胞浸润到损坏部位不仅在支气管哮喘的迟发性反应中，也在变应性皮炎或鼻炎的发作和加重中起重要作用。但是，仅有皮质类固醇是通过抑制嗜酸性粒细胞的浸润和活化用于治疗变应性疾病，如支气管哮喘的特效药物，在临床上希望开发抗炎药物，该药物可以代替皮质类固醇，有较少的付作用并且可以口服。例如已经进行了开发用于抑制嗜酸性粒细胞浸润的药物，抗体中和白细胞介素-5-(抗-IL-5中和抗体)，其诱导嗜酸性粒细胞前体的增殖.分化、成熟嗜酸性粒细胞残余物的扩散(参阅，Garlisi，C.G.，Pulm.Pharmacol.Ther.，12，81-85(1999))，极迟抗原4(VLA-4)的低分子抑制剂，其是一种对嗜酸性粒细胞有特异性的粘着因子(参阅，Haworth，D.，等，Br.J.Pharmacol.，126，1751-1760(1999))，对抗CCR3的低分子拮抗剂，eotaxin受体，其是对嗜酸性粒细胞有特异性的趋化因子并诱导嗜酸性粒细胞迁移(参阅，Wells，T.N.C.，等，Inflammation Res.，48，353-62(1999))的试验，但是它们仍不能代替皮质类固醇。
另一方面，已知L-苏-3-(3，4-二羟基苯基)-N-[3-(4-氟苯基)丙基]丝氨酸吡咯烷酰胺已显示出对嗜酸性粒细胞迁移的抑制作用(参阅，Sugasawa，T.和Morooka，S.，细胞和分子生物学最新生进展，3，223-227，Peeters Press，Leuven，Belgium(1992)，Sugasawa，T.等，J.Biol.Chem.，272，21244-21252(1997)，WO 98/26065)。所述L-苏-3-(3，4-二羟基苯基)-N-[3-(4-氟苯基)丙基]丝氨酸吡咯烷酰胺在体内的特异性结合位点是受体样膜蛋白并称为SMBS蛋白(SMBP)(参阅，Sugasawa T.等，J.Biol.Chem.，267，21244-21252(1997)，WO 98/26065)。
因此，如果通过连接到所述SMBS蛋白可以抑制嗜酸性粒细胞的迁移，它将可能治疗变应性疾病如哮喘等。
本发明的公开
本发明的目的是提供用作通过抑制白细胞如嗜酸性粒细胞、淋巴细胞等的浸润治疗各种炎症的药物的化合物，并提供含有该化合物的药用组合物。
为了解决以上问题，本发明人已进行了深入细致地研究并已发现SMBS出现在大鼠的肺粘膜上。结合此事实以及L-苏-3-(3，4-二羟基苯基)-N-[3-(4-氟苯基)丙基]丝氨酸吡咯烷酰胺和[125I]碘代氰基pindorole可以结合在一起的报道(参阅，Sugasawa T.等，J.Biol.Chem.，272，21244-21252(1997)，WO 98/26065)，本发明人已经创立了新的用于测定对迟发性反应发作抑制作用的方法并使用所述方法筛选了许多化合物，最后发现某些五元环化合物可以结合到SMBS上并可以抑制白细胞如嗜酸性粒细胞、淋巴细胞等的浸润而最终完成了本发明。
本发明涉及：
[1]一种下式的五元环化合物
Figure A0181461300121
其中X是氧原子或硫原子，
R1是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂单环或杂双环基团，
R2是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂单环或杂双环基团或-CON(R6)R7，
R6是氢原子，或取代或未取代的烷基，
R7是取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂单环基团，或取代或未取代的烷基，或者-N(R6)R7可以是环亚氨基，
Y1是直接键、取代或未取代的亚烷基、-CO(CH2)n-、-SO2(CH2)n-、-CONH(CH2)n-、-CSNH(CH2)n-或-COO(CH2)n-，
n是从0-5的-个整数，
波浪线是指(E)-构型或(Z)-构型，
R3是氢原子、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂单环基团、取代或未取代的杂双环基团，或取代或未取代的环烷基，
Y2是取代或未取代的亚烷基或亚链烯基，
R4是氢原子、取代或未取代的链烷酰基、取代或未取代的烷基、-COOR8、-SO2R9、-COR10、-CON(R11)R12、-CSN(R13)R14、环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂单环基团、-C(＝NH)N(R15)R16，
R5是氢原子，或取代或未取代的烷基，或者-N(R4)R5可以是环亚氨基，
R8是取代或未取代的烷基、环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂单环基团，
R9是取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂单环基团，
R10是环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂单环基团，
R11是氢原子或烷基，
R12是氢原子、取代或未取代的烷基、环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基，或取代或未取代的杂单环基团，或者-N(R11)R12可以是环亚氨基，
R13是氢原子或烷基，
R14是氢原子、取代或未取代的烷基、环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基，或取代或未取代的杂单环基团，或者-N(R13)R14可以是环亚氨基，
R15是氢原子或烷基，
R16是氢原子或取代或未取代的烷基，或者-N(R15)R16可以是环亚氨基，或其药学上可接受的盐或其前体药物。
[2]根据以上[1]的五元环化合物，或其药学上可接受的盐或其前体药物，条件是当Y1是直接键时，则-N(R4)R5既不是氨基，也不是二烷基氨基，也不是乙酰氨基。
[3]根据以上[1]的五元环化合物，它是下式的化合物
其中X是氧原子或硫原子，
R1是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂双环基团，
R2是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂双环基团，
Y1是直接键、取代或未取代的亚烷基、-CO(CH2)n-或-SO2(CH2)n-(n是0-5的一个整数)，
波浪线指(E)-构型或(Z)-构型，
R3是取代或未取代的芳基、取代或未取代的5-或6-元杂单环基团，或取代或未取代的杂双环基团，
Y2是取代或未取代的亚烷基或亚链烯基，
R4是氢原子、链烷酰基、芳酰基、取代或未取代的烷基、烷基氨基甲酰基、烷氧基羰基、烷基氨基硫代羰基、烷基磺酰基，或取代或未取代的芳基磺酰基，
R5是氢原子、取代或未取代的烷基，或其药学上可接受的盐或其前体药物。
[4]根据以上[1]的五元环化合物，它是下式的化合物
其中X是氧原子或硫原子，
R1是氢原子；烷基；由羟基、卤原子或氨基取代的烷基；芳基；由一个或更多个选自以下的基团取代的芳基：烷氧基、卤素取代的烷氧基、羟基、卤原子、氰基、氨基、一-或二-(烷基)氨基、任选具有氧原子或氮原子作为形成环的杂原子的5-或6-元环亚氨基、硝基、烷基、由卤原子或羟基取代的烷基、环烷基、环烷基取代的烷基、亚甲二氧基、亚乙基二氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二(烷基)氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、二(烷基)氨磺酰基、芳基和由烷基、烷氧基、卤原子或羟基取代的芳基；由苯环与含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元杂环基团稠合形成的杂双环基团；或由苯环与由烷基、烷氧基、卤原子或羟基取代的并含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元杂环基团稠合形成的杂双环基团，
R2是氢原子；烷基；由羟基、卤原子或氨基取代的烷基；芳基；由一个或更多个选自以下的基团取代的芳基：烷氧基、卤素取代的烷氧基、羟基、卤原子、氰基、氨基、一-或二-(烷基)氨基、任选具有氧原子或氮原子作为形成环的杂原子的5-或6-元环亚氨基、硝基、烷基、由卤原子或羟基取代的烷基、环烷基、环烷基取代的烷基、亚甲二氧基、亚乙基二氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二-(烷基)氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、二-(烷基)氨磺酰基、芳基和由烷基、烷氧基、卤原子或羟基取代的芳基；由苯环与含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元杂环基团稠合形成的杂双环基团；或由苯环与由烷基、烷氧基、卤原子或羟基取代的并含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元杂环基团稠合形成的杂双环基团，
Y1是直接键；直链或支链C1-C5亚烷基；由羟基、卤原子或氨基取代的直链或支链C1-C5亚烷基；-CO(CH2)n-；-SO2(CH2)n-(n是0-5的一个整数)，
R3是芳基；由一个或更多个选自以下的基团取代的芳基：烷氧基、卤素取代的烷氧基、羟基、卤原子、氰基、氨基、一-或二-(烷基)氨基、硝基、烷基、由卤原子或羟基取代的烷基、环烷基、环烷基取代的烷基、亚甲二氧基、亚乙基二氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二-(烷基)氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、二-(烷基)氨磺酰基、芳基和由烷基、烷氧基、卤原子或羟基取代的芳基；含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元杂单环基团；由烷基、烷氧基、卤原子或羟基取代的并含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元杂单环基团；由苯环与含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元杂环基团稠合形成的杂双环基团；或由苯环与由烷基、烷氧基、卤原子或羟基取代的并含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元杂环基团稠合形成的杂双环基团，
Y2是直链或支链C2-C5亚烷基；由羟基、烷氧基、卤原子、氨基或链烷酰基氨基取代的直链或支链C2-C5亚烷基；或直链或支链C3-C5亚链烯基，
R4是氢原子；链烷酰基；芳酰基；烷基；由羟基、烷氧基、卤原子或氨基取代的烷基；烷基氨基甲酰基；烷氧基羰基；烷基氨基硫代羰基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；或烷基取代的芳基磺酰基，
R5是氢；烷基；或由羟基、卤原子或氨基取代的烷基，或其药学上可接受的盐或其前体药物。
[5]根据以上[1]-[4]中任一项的五元环化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，其中X是硫原子。
[6]根据以上[1]-[5]中任一项的五元环化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，其中R1是氢原子。
[7]根据以上[1]-[6]中任一项的五元环化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，其中R2是取代的或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂单环或杂双环基团、-CON(R6)R7，或取代或未取代的杂环羰基。
[8]根据以上[1]-[6]中任一项的五元环化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，其中R2是取代或未取代的芳基。
[9]根据以上[1]-[8]中任一项的五元环化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，其中Y1是取代的或未取代的亚烷基、-CO(CH2)n-、-SO2(CH2)n-、-CONH(CH2)n-、-CSNH(CH2)n-或-COO(CH2)n-。
[10]根据以上[1]-[8]中任一项的五元环化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，其中Y1是直接键、-CO-、-SO2-、-CONH-或-COO-。
[11]根据以上[1]-[8]中任一项的五元环化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，其中Y1是直接键或-CO-。
[12]根据以上[1]-[11]中任一项的五元环化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，其中R3是取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂单环基团。
[13]根据以上[1]-[12]中任一项的五元环化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，其中波浪线指(Z)-构型。
[14]根据以上[1]-[13]中任一项的五元环化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，其中Y2是亚乙基或三亚甲基。
[15]根据以上[1]-[14]中任一项的五元环化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，其中R4是取代或未取代的链烷酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氨基甲酰基、取代或未取代的烷基氨基硫代羰基，或取代或未取代的烷氧基羰基。
[16]根据以上[1]-[14]中任一项的五元环化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，其中R4是取代或未取代的链烷酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氨基甲酰基。
[17]根据以上[1]-[15]中任一项的五元环化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，其中R5是氢原子。
[18]根据以上[1]的五元环化合物，它是下式(2)的化合物：
Figure A0181461300181
其中环A是苯环或吡啶环，
m是2或3，
Y3是直接键或羰基，
R17的数目是1或2，并且各R17独立选自卤原子、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、吗啉代和亚甲二氧基，
R18的数目是1或2，并且各R18独立选自卤原子、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基和羟基，
R19是C1-C4烷基；由羟基、C1-C4烷氧基、一-或二(C1-C4烷基)氨基、吗啉代或羧基取代的C1-C4烷基；C1-C4烷基氨基；或由羟基、C1-C4烷氧基、一-或二(C1-C4烷基)氨基、吗啉代或羧基取代的C1-C4烷基氨基，或其药学上可接受的盐或其前体药物。
[19]根据以上[18]的五元环化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，条件是当Y3是直接键时，则R19不是甲基。
[20]根据以上[8]的五元环化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，其中环A是苯环，(i)Y3是直接键并且R19是C1-C4烷基氨基，或(ii)Y3是羰基并且R19是C1-C4烷基。
[21]一种药物，该药物包含以上[1]-[20]中任一项的五元环化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物。
[22]一种白细胞浸润抑制剂，该制剂包含以上[1]-[20]中任一项的五元环化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物。
[23]一种治疗炎症的药物，该药物包含以上[1]-[20]中任一项的五元环化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物。
[24]一种治疗自身免疫炎症或变应反应炎症的药物，该药物包含以上[1]-[20]中任一项的五元环化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物。
实施本发明的最好的方式
在本说明书中，每一个取代基的术语的意义如下：
术语“烷基”包括例如直链或支链的C1-C6烷基基团如甲基、乙基、正-丙基、2-丙基、正-丁基、2-丁基、3-甲基-2-丙基、1，1-二甲基乙基、正-戊基、正己基等。
“取代的烷基”的取代基包括例如羟基、卤原子、氨基、一-或二(烷基)氨基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、氨基甲酰基、一-或二(烷基)氨基甲酰基、环亚氨基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、羧基烷氧基、链烷酰基氧基、芳氧基、芳基、芳基羰基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、链烷酰基氨基、烷硫基、环烷基、芳基烷氧基、芳基烷基(烷基)氨基、芳基磺酰基、烷基磺酰基、氨基甲酰基烷氧基、一-或二(烷基)氨基甲酰基烷氧基、芳基磺酰基氨基、芳基氨基甲酰基氨基等(这里所使用的烷基可以由烷氧基、烷氧基羰基、羧基、二烷基氨基、羟基取代，这里所使用的芳基可以由烷基、烷氧基、卤原子或羟基取代)。所述取代的烷基可以具有一个或更多个相同或不相同的取代基。例如取代的烷基可以是由相同或不相同的1-3个基团、优选1-2个以上取代基的基团取代的烷基。特别优选的对于R4的取代的烷基的取代基是羟基、烷氧基、一-或二(烷基)氨基、吗啉代、羧基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、羧基烷氧基等。
“由卤原子或羟基取代的烷基”是由1或3个选自卤原子如氟、氯、溴、碘等，以及羟基取代的直链或支链C1-C6烷基如氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、氯代甲基、溴代甲基、氟代乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟代-1-丙基、3-氟代-2-丙基、4-氟代-1-丁基、4-氟代-2-丁基、3-氟代甲基-2-丙基、1，1-二(氟代甲基)乙基、5-氟代-1-戊基、6-氟代-1-己基、羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、2-羟基-1-丙基、2，3-二羟基-1-丙基、4-羟基-1-丁基、5-羟基-1-戊基、6-羟基-1-己基等。
“烷氧基”是直链或支链C1-C6烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、2-丙氧基、正-丁氧基、1，1-二甲基乙氧基、正-戊氧基、正-己氧基等。
“取代的烷氧基”的取代基是例如对于取代的烷基相同的取代基。
“卤素-取代的烷氧基”是直链或支链C1-C6烷氧基，它由1-3个选自氟原子、氯原子、溴原子等卤原子取代，例如氟代甲氧基、二氟代甲氧基、三氧代甲氧基、氯代甲氧基、溴代甲氧基、2-氟代乙氧基、3-氟代丙氧基、4-氟代丁氧基等。
“烷基氨基”是例如由直链或支链C1-C6烷基取代的氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、正-丙基氨基、2-丙基氨基、正-丁基氨基、2-丁基氨基、1-甲基丙基氨基、1，1-二甲基乙基氨基、正-戊基氨基、正-己基氨基等。
“二烷基氨基”包括例如由1或2个直链或支链C1-C6烷基取代的氨基，例如二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、二-正-丙基氨基、二-正-丁基氨基等。
“卤原子”是氟、氯、溴和碘，优选的卤原子是氟、氯和溴。
“环烷基”包括例如C3-C8环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
“取代的环烷基”的取代基是例如烷基、烷氧基、羟基等。
“环烷基烷基”包括由C3-C8环烷基取代的直链或支链C1-C6烷基，例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基丙基等。
“烷氧基羰基”包括例如直链或支链C1-C6烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-丙氧基羰基、2-丙氧基羰基、正-丁氧基羰基、2-丁氧基羰基、1-甲基丙氧基羰基、1，1-二甲基乙氧基羰基、正-戊基氧基羰基、正-己基氧基羰基等。
“链烷酰基”包括例如直链或支链C1-C7链烷酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基等。
“取代的链烷酰基”的取代基是例如对于取代的烷基相同的取代基，优选是羟基、烷氧基、环亚氨基、羧基、烷氧基烷氧基、羧基烷氧基、烷氧基羰基、链烷酰基氧基、芳基氧基、芳基、芳基羰基氨基、芳基氨基、氨基、一-或二(烷基)氨基、芳基烷基氨基、芳酰基氨基、链烷酰基氨基、烷硫基、卤原子等。特别优选的取代基是羟基、烷氧基、二烷基氨基、吗啉代、羧基等。“取代的链烷酰基”具有1或3个取代基、优选1或2个选自以上取代基的取代基。
“烷基氨基甲酰基”包括例如直链或支链C1-C6烷基-取代的氨基甲酰基，例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、正-丙基氨基甲酰基、2-丙基氨基甲酰基、正-丁基氨基甲酰基、2-丁基氨基甲酰基、3-甲基-2-丙基氨基甲酰基、1，1-二甲基乙基氨基甲酰基、正-戊基氨基甲酰基、正-己基氨基甲酰基等。
“二烷基氨基甲酰基”包括例如1或2个直链或支链C1-C6烷基取代的氨基甲酰基，例如二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基、二-正-丙基氨基甲酰基、二-正-丁基氨基甲酰基等。
“烷硫基”包括例如直链或支链C1-C6烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、正-丙硫基、2-丙硫基、正-丁硫基、2-丁硫基、1-甲基丙硫基、1，1-二甲基乙硫基、正-戊硫基、正-己硫基等。
“烷基亚磺酰基”包括例如直链或支链C1-C6烷基亚磺酰基，例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正-丙基亚磺酰基、2-丙基亚磺酰基、正-丁基亚磺酰基、2-丁基亚磺酰基、1-甲基丙基亚磺酰基、1，1-二甲基乙基亚磺酰基、正-戊基亚磺酰基、正-己基亚磺酰基等。
“烷基磺酰基”包括例如直链或支链C1-C6烷基磺酰基，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正-丙基磺酰基、2-丙基磺酰基、正-丁基磺酰基、2-丁基磺酰基、1-甲基丙基磺酰基、1，1-二甲基乙基磺酰基、正-戊基磺酰基、正-己基磺酰基等。
“烷基氨磺酰基”包括例如直链或支链C1-C6烷基氨磺酰基，例如甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、正-丙基氨磺酰基、2-丙基氨磺酰基、正-丁基氨磺酰基、2-丁基氨磺酰基、1-甲基丙基氨磺酰基、1，1-二甲基乙基氨磺酰基、正-戊基氨磺酰基、正-己基氨磺酰基等。
“二烷基氨磺酰基”包括例如由两个直链或支链C1-C6烷基取代的磺酰基，例如二甲基氨磺酰基、二乙基氨磺酰基、乙基甲基氨磺酰基、二-正-丙基氨磺酰基、二-正-丁基氨磺酰基等。
“烷基氨基硫代羰基”包括例如直链或支链C1-C6烷基取代的氨基硫代羰基，例如甲基氨基硫代羰基、乙基氨基硫代羰基、正-丙基氨基硫代羰基、正-丁基氨基硫代羰基、正-戊基氨基硫代羰基、正-己基氨基硫代羰基等。
“亚烷基”包括例如直链或支链C1-C6亚烷基基团，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、四亚甲基、1，5-亚戊基、甲基亚乙基、2-甲基亚丙基、2，2-二甲基亚丙基、亚己基等。对于Y2合适的亚烷基的实例是直链或支链C2-C6亚烷基，更优选直链或支链C2-C4亚烷基，更优选亚乙基或亚丙基。
“取代的亚烷基”的取代基是例如羟基、烷氧基、卤原子、氨基、链烷酰基氨基等，“取代的亚烷基”可以具有1-3个取代基，优选1-2个选自以上的取代基。可以以如对于取代的亚烷基、2-羟基亚丙基等的实例作为例子。
“亚链烯基”包括例如直链或支链C3-C6亚链烯基，例如亚丙烯基、亚丁烯基、2-亚丁烯基、亚戊烯基、2-亚戊烯基、3-亚戊烯基等。
“芳基”包括例如C6-C10芳基，例如苯基、萘基等，优选的芳基是苯基。
“取代的芳基”包括例如由烷基取代的芳基、烷氧基、卤素取代的烷氧基、羟基、环亚氨基基团、杂环基团、卤原子、羧基、氰基、氨基、一-或二(烷基)氨基、硝基、由卤原子或羟基取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、亚甲二氧基、亚乙基二氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、一-或二(烷基)氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、二烷基氨磺酰基、芳基或由烷基、烷氧基、卤原子或羟基取代的芳基等。优选的取代基是烷基、烷氧基、卤素取代的烷氧基、羟基、环亚氨基基团、杂单环基团、卤原子、由卤原子或羟基取代的烷基、亚甲二氧基等，特别优选的取代基是烷基、烷氧基、卤素取代的烷氧基、羟基、环亚氨基基团、卤原子、亚甲二氧基等。对于R1、R2和R3取代的芳基的合适的取代基是烷氧基、二(烷基)氨基、卤素取代的烷氧基、环亚氨基、卤原子、由卤原子或羟基取代的烷基、亚甲二氧基等，更优选的取代基是C1-C4烷氧基、三氟代甲氧基、吗啉代、卤原子、亚甲二氧基等。这些取代的芳基可以具有1-3个取代基，优选1-2个取代基，所述取代基可以相同或不同。
“由选自烷基、烷氧基、卤原子和羟基取代的芳基”包括由一个或更多个基团、优选1-3个基团、更优选1-2个基团(所述基团可以相同可不相同)取代的C6-C10芳基(例如苯基、萘基)，所述基团选自直链或支链C1-C6烷基如甲基、乙基、正-丙基、2-丙基、正-丁基、2-丁基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正-戊基、正-己基等，直链或支链C1-C6烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、正-丁氧基、1，1-二甲基乙氧基、正-戊氧基、正-己氧基等，卤原子如氟、氯、溴、碘等以及羟基。特别是4-甲基苯基、2-甲基苯基、4-(正-丙基)苯基、4-(2-丙基)苯基、4-(正-丁基)苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-(正-丙氧基)苯基、4-(正-丁氧基)苯基、4-溴代苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、4-氯苯基、4-羟基苯基、2-羟基苯基等可以作为实例。
“环亚氨基”包括例如任选具有另一个氧原子或氮原子作为形成环的杂原子的5-或6-元环亚氨基基团，例如吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代等。对于-N(R6)R7的环亚氨基可以是任选具有另一个氧原子或氮原子作为形成环(所述环可以与苯环稠合)的杂原子的5-或6-元环亚氨基基团，例如苯并哌啶子基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉代等。
“杂单环基团”包括含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元杂环基团，条件是不同时含有氧原子和硫原子，例如芳族杂环基团如噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基等，以及非芳族杂环基团如二氧戊环基、吡喃基、二噁烷基等。杂单环基团优选是芳族杂环基团，特别优选吡啶基。
“杂双环基团”是稠合的杂环基团，其中含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子(其中不应同时含有氧原子和硫原子)的5-或6-元杂环基团和苯环被稠合，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基等。
“取代的杂单环基团”和“取代的杂双环基团”  的取代基是烷基、烷氧基、卤原子、羟基等。所述被取代的杂单环基团可以具有1-3个、优选1-2个取代基，所述取代基可以相同或不相同。
“芳酰基”包括例如C7-C11芳酰基，例如苯甲酰基、萘甲酰基等。
“前体药物”表示一种化合物，该化合物可以在生物体内水解并转变为本发明的五元环化合物。本发明的前体药物包括任何可以通过本领域制备前体药物的常规方法制备的化合物。例如，当本发明的五元环化合物具有在生物体内容易水解的羧基或氨基时，则其中这些基团被衍生为酯基或酰胺基的化合物就是其前体药物。当所述五元环化合物具有羧基时，则其中所述羧基转变为烷基如甲基、乙基等，烷基氧基烷基如甲基氧基甲基、乙基氧基甲基、2-甲基氧基乙基、2-甲基氧基乙基氧基甲基等，酰氧基甲基如新戊酰氧基甲基、乙酰基氧基甲基、环己基乙酰基氧基甲基、1-甲基环己基羰基氧基甲基等，烷氧基羰基烷基如乙基氧基羰基氧基-1-乙基等，或环烷基氧基羰基烷基如环己基氧基羰基氧基-1-乙基等的化合物是其前体药物。当所述五元环化合物具有氨基时，则其中所述氨基转变为乙酰胺基团的化合物就是其前体药物。
本发明的式(1)五元环化合物可以转变为其药学上可接受的盐。所述药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。所述酸加成盐可以是例如与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸等所成的盐，与有机酸如柠檬酸、草酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、马来酸所成等的盐，碱加成盐可以是例如与无机碱所成的盐如钠盐、钾盐等，与有机碱所成的盐如与麦格鲁明或三羟甲基氨基甲烷等所成的盐。
包括在本发明范围内的化合物有时可以存在分子不对称因素或含有具有不对称原子的取代基并且可以具有旋光异构体。在这些情况下，本发明的化合物也包括各异构体或其混合物。本发明的化合物和其药学上可以接受的盐可以是其溶剂合物如水合物的形式。
可以通过以下的方法或其改进的方法制备本发明的式(I)五元环化合物。
方法1
通过以下方法制备其中X是硫原子的化合物(1)。
Figure A0181461300261
其中R1、R2、R3、R4、R5、Y1和Y2如以上所定义，X1是卤原子如氯原子、溴原子等。
使硫脲化合物(3)和α-卤代酮化合物(4)在存在或不存在碱的溶剂中反应，得到其中X是硫原子的化合物(1)。所述溶剂可以是醇类(例如甲醇、乙醇、2-丙醇等)、醚类(例如乙醚、四氢呋喃(THF)等)、卤代烃(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、非质子溶剂(例如二甲基甲酰胺等)、芳族溶剂(例如甲苯等)等。所述碱可以是有机胺如三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等或无机碱如碳酸钾、碳酸钠等。所述反应在室温到溶剂的沸点的温度范围内进行。
方法2
也可以通过以下方法制备其中X是硫原子的化合物(I)。该方法在导入R4和R5的步骤中需要有保护基的情况下是有效的。所述保护基团可以是任何常规用于氨基的保护基团，以下说明其中2-甲基-2-丙基氧基羰基用作保护基团的情况。
其中R1、R2、R3、Y1、Y2和X1如上所定义；R20是取代的或未取代的链烷酰基、取代或未取代的烷基、-COOR8、-SO2R9、-COR10、-CON(R11)R12、-CSN(R13)R14、环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂单环基团、-C(＝NH)N(R15)R16等；R21是取代的或未取代的烷基等；Boc是2-甲基-2-丙基氧基羰基；R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16如上所定义。
使硫脲化合物(5)和α-卤代酮化合物(4)在存在或不存在碱的溶剂中反应，得到化合物(6)。所述溶剂可以是醇类(例如甲醇、乙醇、2-丙醇等)、醚类(例如乙醚、THF等)、卤代烃(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、非质子溶剂(例如二甲基甲酰胺等)、芳族溶剂(例如甲苯等)等。所述碱可以是有机胺如三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等或无机碱如碳酸钾、碳酸钠等。所述反应在室温到溶剂的沸点的温度范围内进行。
然后，将化合物(6)在酸存在下，在溶剂中脱保护得到化合物(7)。所述酸可以是无机酸如盐酸等或有机酸如三氟乙酸等。所述溶剂可以是醚类(例如乙醚、THF、二噁烷等)、卤代烃(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)等。所述反应在0℃到溶剂的沸点的温度范围内进行。
使化合物(7)与相应的化合物如烷基卤、酯、酰氯、酸酐、氯甲酸酯、磺酰氯、磺酸酯、异氰酸酯或异硫氰酸酯等在碱存在或不存在下，在溶剂中反应，得到化合物(8)。所述化合物的实例是取代或未取代的链烷酰卤、取代或未取代的芳酰卤、取代或未取代的烷基卤、烷基氨基甲酰卤、卤代甲酸烷基酯、烷基磺酰卤、取代或未取代的芳基磺酰卤、烷基羧酸酐、芳基羧酸酐、烷基羧酸烷基酯、芳基羧酸烷基酯、烷基异氰酸酯、烷基硫代异氰酸酯等。所述溶剂可以是醚类(例如乙醚、THF等)、卤代烃(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、非质子溶剂(例如二甲基甲酰胺等)或芳族溶剂(例如甲苯等)。所述碱包括有机胺(如三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等)、无机碱(如碳酸钾、碳酸钠等)等。所述反应在室温到溶剂沸点的温度范围内进行。
使化合物(8)进一步与式R21-X2(R21如上所定义，X2是卤原子如氯原子、溴原子等)的化合物在碱存在下，在溶剂中反应，得到化合物(9)。所述溶剂可以是醚(例如乙醚、THF等)、卤代烃(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、非质子溶剂(例如二甲基甲酰胺等)、芳族溶剂(例如甲苯等)等。所述碱可以是有机胺(如三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等)、碱金属碳酸盐(如碳酸钾、碳酸钠等)、碱金属氢化物(例如氢化钠、氢化钾等)、异丙基氨化锂等。所述反应在0℃到溶剂沸点的温度范围内进行。
在化合物(7)和化合物(8)的反应中，可以将羧酸作为反应试剂使用。在这种情况下，也可以使用缩合剂如N，N’-双环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺等。
方法3
也可以以下面的方法制备其中X是硫原子的化合物(1)。
其中R1、R2、R3、R21、Y1、Y2和Boc如上所定义。
使化合物(6)与式R21-X2(R21如上所定义，X2是卤原子如氯原子、溴原子等)的化合物在碱存在下，在溶剂中反应，得到化合物(10)。所述溶剂可以是醚(例如乙醚、THF等)、卤代烃(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、非质子溶剂(例如二甲基甲酰胺等)、芳族溶剂(例如甲苯等)等。所述碱包括碱金属氢化物例如氢化钠、氢化钾等，异丙基氨化锂等。所述反应在室温到溶剂沸点的温度范围内进行。
使所述化合物(10)在酸存在下，在溶剂中脱保护得到化合物(11)。所述酸可以是无机酸如盐酸，有机酸如三氟乙酸等。所述溶剂是如醚(例如乙醚、THF、二噁烷等)、卤代烃(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)。所述反应在大约0℃到溶剂沸点的温度范围内进行。
通过以下方法制备以上方法1-3中所使用的原料化合物。
Figure A0181461300292
其中R3、R4、R5、Y1和Y2如上所定义，R22是烷基。
使胺化合物(12)和异氰酸酯化合物(13)或二硫代氨基甲酸酯(dithiocarbamide acid ester)(14)在溶剂中反应得到硫脲化合物(3)。所述溶剂可以是醇(例如甲醇、乙醇、2-丙醇等)、醚(例如乙醚、THF等)、卤代烃(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、非质子溶剂(例如二甲基甲酰胺等)、芳族溶剂(例如甲苯等)。所述反应在室温到溶剂沸点的温度范围内进行。
Figure A0181461300301
其中R3、R4、R5、R22、Y1和Y2如上所定义。
使胺化合物(15)和异氰酸酯化合物(16)或二硫代氨基甲酸酯(17)在溶剂中反应得到硫脲化合物(3)。所述溶剂可以是醇(例如甲醇、乙醇、2-丙醇等)、醚(例如乙醚、THF等)、卤代烃(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、非质子溶剂(例如二甲基甲酰胺等)、芳族溶剂(例如甲苯等)。所述反应在室温到溶剂沸点的温度范围内进行。
通过以下方法可以制备由2-甲基-2-丙基氧基羰基保护的硫脲化合物(5)。
其中R3、R22、Y1、Y2和Boc如上所定义。
使胺化合物(18)和异氰酸酯化合物(13)或二硫代氨基甲酸酯(14)在溶剂中反应得到硫脲化合物(5)。所述溶剂可以是醇(例如甲醇、乙醇、2-丙醇等)、醚(例如乙醚、THF等)、卤代烃(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、非质子溶剂(例如二甲基甲酰胺等)、芳族溶剂(例如甲苯等)。所述反应在室温到溶剂沸点的温度范围内进行。
Figure A0181461300303
其中R3、R22、Y1、Y2和Boc如上所定义。
使胺化合物(15)和异氰酸酯化合物(19)或二硫代氨基甲酸酯(20)在溶剂中反应得到硫脲化合物(5)。所述溶剂可以是醇(例如甲醇、乙醇、2-丙醇等)、醚(例如乙醚、THF等)、卤代烃(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、非质子溶剂(例如二甲基甲酰胺等)、芳族溶剂(例如甲苯等)。所述反应在室温到溶剂沸点的温度范围内进行。
所述异硫氰酸酯化合物(13)、(16)和(19)可以购买得到或可以例如通过在文献如Synth.1997，773-774，J.Org.Chem.，1997，62，4539-4540或J.Med.Chem.，1984，27，1570-1574中公开的方法，由相应的氨基化合物制备。另外，这些化合物也可以，例如通过在文献如Synth.Commun.1997，27，751-756，或Indian，J.Chem.，1998，1153-1156中所述的方法，由相应的羧酸制备
所述二硫代氨基甲酸酯化合物(14)、(17)和(20)可以购买得到或可以由相应的氨基化合物例如通过在文献如J.Chem.Soc.，1956，1644-1649或Syn.Commun.，1984，537-546中公开的方法制备。
所述α-卤代酮化合物(4)可以购买得到或可以由相应的酮化合物例如通过在文献如J.Med.Chem.1987，1497-1502，Tetrahedoron Lett.，1998，4987-4990，或Acta Chim.Scand.，1986，B40，700-702中公开的方法制备。
方法4
通过以下方法制备其中X是氧原子的化合物(1)。
其中R1、R2、R3、R4、R5、Y1和Y2如上所定义。
使式(21)的化合物与式R4(R5)N-Y2-X3(其中R4、R5、Y2如上所定义，X3是卤原子如氯原子、溴原子等)的化合物在碱存在下，在溶剂中反应，得到化合物(22)。所述溶剂可以是醚(例如乙醚、THF等)、卤代烃(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、非质子溶剂(例如二甲基甲酰胺等)、芳族溶剂(例如甲苯等)等。所述碱包括碱金属氢化物(例如氢化钠、氢化钾等)等。所述反应在室温到溶剂沸点的温度范围内进行。
使化合物(22)与硫化剂如phosphorus pentaphosphate等反应得到化合物(23)。所述溶剂可以是醚(例如乙醚、THF等)、卤代烃(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、非质子溶剂(例如二甲基甲酰胺等)、芳族溶剂(例如甲苯等)等。所述反应在室温到溶剂沸点的温度范围内进行。
然后，使化合物(23)与式R3-Y1-NH2(R3和Y1如上所定义)的化合物在溶剂中反应得到化合物(24)。所述溶剂可以是醇(例如甲醇、乙醇、2-丙醇等)、醚(例如乙醚、THF等)、卤代烃(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、非质子溶剂(例如二甲基甲酰胺等)、芳族溶剂(例如甲苯等)等。所述反应在室温到溶剂沸点的温度范围内进行。
方法5
通过以下方法制备其中X是硫原子的化合物(1)。
Figure A0181461300331
其中R1、R2、R3、R4、R5和Y2如上所定义；Y4是取代或未取代的亚烷基、-CO(CH2)n-、-SO2(CH2)n-、-CONH(CH2)n-、-CSNH(CH2)n-或-COO(CH2)n-。
使亚胺化合物(25)与相应的烷基卤、酯、酰氯、酸酐、氯甲酸酯、磺酰氯、磺酸酯、异氰酸酯或异硫氰酸酯等在碱存在或不存在下，在溶剂中反应，或与羧酸反应得到化合物(26)。所述反应以类似合成化合物(8)的方式进行。
Figure A0181461300332
其中R1、R2、R4、R5、Y2和X1如上所定义。
在以上方法中，以使用由二苯基甲基作为保护基保护的硫脲化合物(27)来制备化合物(25)的方法作为实例。以与方法1相同的方式，使该被保护的硫脲化合物(27)和α-卤代酮化合物(4)反应得到化合物(28)。通过用酸性催化剂在溶剂中除去化合物(28)的保护基得到化合物(25)。所述酸可以是无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸等)，磺酸如甲磺酸等。所述溶剂可以是醚(例如乙醚、THF等)、醇(例如甲醇、乙醇、2-丙醇等)、乙酸和水。所述反应在室温到溶剂沸点的温度范围内进行。
在进行以上方法时，如果需要可以使用保护或脱保护技术。在Greene等的文献(T.W.Greene和P.G.M.Wuts“有机合成中的保护基团”，1991，JOHN WILEY & SONS，INC)中详细叙述了保护或脱保护技术。
另外，形成五元环化合物以后，可以将其官能团转变为其它的官能团。所述转变反应可以通过在有机化学中使用的常规方法进行，在下文中公开了这些方法。
Jikken Kagaku Koza(即实验化学讲义)，第19-26卷(1992，MARUZENCO.，LTD.)
Seimitsu-Yuki-Gosei(即精细有机合成)，(1993，Nankodo，Co.，Ltd.)有机合成方法大全，第1-9卷(John Wiley & Sons)
综合有机合成，第1-9卷(1991，Pergamon Press)
综合有机转变(1989，VCH Publishers)
有机合成综述(Survey of Organic syntheses)，第1-2卷(1970，1977，JohnWiley & Sons)
特别是，酯基团、羧基、氨基、羟基、醚基团等可以互相转变，卤原子可以转化为氨基，氨基可以转化为脲基。
本发明的五元环化合物(1)或制备该化合物的中间体可以通过常规方法纯化。当本发明的五元环化合物(1)或制备该化合物的中间体有异构体时，该异构体可以同样例如通过柱层析、重结晶等纯化。用于重结晶的溶剂可以是醇(例如甲醇、乙醇、2-丙醇等)、醚(例如乙醚等)、酯(例如乙酸乙酯等)、芳族烃(例如甲苯等)、酮(例如丙酮等)、烃(例如己烷等)或这些溶剂的混合物。
光学异构体可以例如通过光学拆分分离纯化。当本发明的化合物或其中间体有碱性取代基如氨基等时，通过用旋光活性酸(例如一元羧酸如扁桃酸、N-苄基氧基丙氨酸、乳酸、二羧酸如酒石酸、o-二异亚丙基(ditsopropylidene)酒石酸、苹果酸)、磺酸(如樟脑磺酸、溴代樟脑磺酸)，在惰性溶剂(例如醇如甲醇、乙醇、2-丙醇等、醚如乙醚等、酯如乙酸乙酯等、芳族烃如甲苯等、乙腈或其混合物)中处理本发明的化合物或其中间体，进行光学拆分得到它的盐。当本发明的化合物或其中间体有酸性取代基如羧基等时，本发明的化合物或其中间体与旋光活性胺(例如有机胺类如α-苯乙基胺、激肽、奎宁定、辛可尼定、辛可宁、士的宁等)形成盐。在以上光学拆分方法中形成盐的温度可以在室温到所使用溶剂沸点的温度范围内。为了提高产物的光学纯度，希望提高反应的温度到溶剂沸点附近，在过滤收集沉淀的盐之前，如果需要，将反应混合物冷却以提高产率。所使用的旋光活性的酸或胺的数量大约为0.5-2.0当量，优选量为大约1当量/1当量底物。如果需要，将得到的晶体从惰性溶剂如醇(如甲醇、乙醇、2-丙醇等)、醚(例如乙醚等)、酯(例如乙酸乙酯等)、芳族烃(例如甲苯等)、乙腈或这些溶剂的混合物中重结晶，得到其高纯度的旋光盐。另外，如果需要，可以将得到的盐用酸或碱以常规方法处理得到游离碱。
本发明的五元环化合物(1)或其盐或其前体药物可以用作为药物，特别是显示出对于白细胞如嗜酸性粒细胞、淋巴细胞等浸润的抑制活性，基于其所述药理活性，其用于治疗自身免疫性炎症、变应性炎症、急性炎症或其它细胞浸润炎性疾病。自身免疫性炎症包括例如风湿病、多发性硬化、炎性肠道疾病、I型糖尿病等。变应性炎症包括例如支气管哮喘、炎性肠道疾病、变应性鼻炎、特应性皮炎、荨麻疹、变应性结膜炎等。在支气管哮喘中，本发明的五元环化合物等特别用于迟发性哮喘发应。急性炎症包括例如急性肺疾病等。其它炎性疾病包括例如嗜酸粒细胞增多综合征、嗜酸性血管炎、嗜酸性肉芽肿、移植后的排斥反应、肿瘤转移等。当本发明化合物作为抗炎药物使用时，它可以与通常用于治疗炎性疾病的类固醇联合使用，以此增强其治疗效果，另外，联合使用可以减少具有强付作用的类固醇的量或完全不使用。当使用本发明的化合物作为治疗变应性疾病的药物时，它可以与抗变应反应药(例如化学介质释放抑制剂、组胺拮抗剂、白细胞三烯拮抗剂、血栓烷拮抗剂等)联合使用，当它用作治疗支气管哮喘的药物时，可以与支气管扩张药(例如黄嘌呤类如茶碱、β-兴奋剂等)或抗胆碱能药联合使用。当它用作治疗自身免疫性疾病如风湿病的药物时，可以与非类固醇抗炎药如环加氧酶(COX)抑制剂等联合使用。
本发明的五元环化合物(1)或其盐或其前体药物可以口服或胃肠外给药。当口服给药时，以常规的药用制剂给药。当胃肠外给药时，可以以口服给药的药用制剂、注射液、经皮药剂等的形式给药。用于口服或直肠给药的药用组合物包括例如胶囊、片剂、丸剂、散剂、扁囊剂、栓剂、液体等。注射制剂包括例如无菌溶液或悬浮液等。用于局部给药的药用制剂包括例如乳膏、软膏、洗剂、经皮制剂(例如常规贴片、骨架片(matrixes)等)。
通过常规方法，使用药学上可接受的赋形剂或添加剂可以将本发明的化合物配制成药用组合物。药学上可接受的赋形剂或稀释剂包括例如载体、粘合剂、调味剂、缓冲剂、增稠剂、着色剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、悬浮剂、防腐剂等。
药学上可接受的载体或稀释剂包括例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
通过将本发明的化合物与药学上可接受的载体或稀释剂一起装进胶囊中制备胶囊剂。将本发明的化合物与药学上可接受的载体或稀释剂混合后(或没有药学上可接受的载体或稀释剂)装进胶囊中。同样地制备扁囊剂。
用药学上楞接受的用于散剂的基质制备散剂。所述基质包括例如滑石、乳糖、淀粉等。用水性或非水性基质和一种或更多种药学上可接受的分散剂、悬浮剂、增溶剂等制备滴剂。
用于注射的液体制剂包括例如溶液、悬浮液、乳液等，例如水溶液、水-丙二醇溶液等。也可以在聚乙二醇溶液或/和含有水的丙二醇中制备液体制剂。可以通过将本发明的化合物加入到水中、并如果需要再向其中加入着色剂、调味剂、稳定剂、甜味剂、增溶剂、增稠剂制备用于口服的液体制剂。另外，也可以通过将本发明的化合物与分散剂一起加入到水中并再向其中加入增稠剂制备用于口服的液体制剂。所述增稠剂包括例如药学上可接受的天然的或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠或常用的悬浮剂等。
用于局部给药的制剂包括例如以上所提及的液体制剂、乳膏、气雾剂、喷雾剂、散剂、洗剂、软膏等。通过将本发明的化合物与常用的药学上可接受的稀释剂或载体混合制备口服给予的制剂。通过例如将增稠剂和/或明胶剂加入到水性或油性基质中并配制来制备软膏和乳膏。所述基质包括例如水、液体石蜡、植物油(如花生油、蓖麻油等)等。增稠剂包括例如软石蜡、硬脂酸铝、十六醇十八醇混合物(cetostearyl alcohol)、丙二醇、聚乙二醇、羊毛脂、氢化羊毛脂、蜂蜡等。
可以通过将一种或多种药学上可接受的稳定剂、悬浮剂、乳化剂、分散剂、增稠剂、着色剂、调味剂等加入到水性或油性基质中制备洗剂。
如果需要，用于局部给药的制剂还可以含有防腐剂或细菌生长抑制剂如羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、氯甲酚、苯扎氯铵等。
本发明的化合物也可以以液体喷雾剂、粉剂或滴剂的形式经鼻部给药。
给予本发明化合物的剂量和次数可以根据病人的疾病、年龄、体重和给药的形式等改变，但是通常口服本发明的化合物的剂量为成人每天大约1-1000mg、优选为大约2-500mg的剂量、特别优选为大约5-100mg的剂量，每日一次，或分为几个剂量单位给予。当以注射剂给予本发明的化合物时，其剂量为大约0.1-300mg、优选在大约1-200mg范围内，每日一次，或分为几个剂量单位给予。
实施例
通过以下实施例说明本发明，但并不对其构成限制。
实施例1
N-{4-(4-溴代苯基)-3-[3-(二甲基氨基)丙基]噻唑-2(3H)-亚基}苯胺
将由以下所述参考实施例3中所得到的N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-苯基硫脲(800mg)和2-溴代-4’-溴代苯乙酮(1.09g)的乙醇(30ml)中的混合物在氮气氛下回流加热。9小时后，将该反应混合物在减压下浓缩，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液并将该混合物用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。将残余物经硅胶柱层析(氯仿∶甲醇(50∶1))纯化并从异丙醇中结晶，得到标题化合物(830mg)
m.p.：110-111℃
1H-NMR(CDCl3)：δ1.79(2H，m)，2.11(6H，s)，2.52(2H，t，J＝7.0)，3.92(2H，t，J＝7.0)，5.74(1H，s)，7.02-7.09(3H，m)，7.26-7.37(4H，m)，7.58(2H，d，J＝8.4)
实施例2
N-{3-[3-(二甲基氨基)丙基]-5-苯基噻唑-2(3H)-亚基}苯胺
以与实施例1类似的方法，使用在如下所述的参考实施例3中所得到的N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-苯基硫脲(650mg)、2-溴代-2-苯基乙醛(acetoaldehyde)(600mg)和N，N-二甲基甲酰胺(11ml)，得到标题化合物(497mg)。
m.p.：84-86℃
1H-NMR(CDCl3)：δ2.01(2H，m)，2.26(6H，s)，2.37(2H，t，J＝6.8)，3.98(2H，t，J＝6.8)，6.97(1s，s)，7.03-7.38(10H，m)
实施例3-7
以与实施例1类似的方法，使不同的α-溴代酮和硫脲反应得到表1中所列出的化合物。
表1
 实施例  R2 Y1-R3 Y2-N(R4)R5 产率 m.p.℃
 3  苯基 苯基 (CH2)3NMe2  86％ 56-58
 4  4-甲氧基苯基 苯基 (CH2)3NMe2  100％ 63-65
 5  4-溴代苯基 苯基 (CH2)2NMe2  58％ 126-128
 6  4-溴代苯基 2-吡啶基 (CH2)3NMe2  41％ 127-128
 7  4-溴代苯基 苯甲酰基 (CH2)3NMe2  34％ 100-102
实施例8
N-[3-(2-氨基乙基)-4-(4-溴代苯基)噻唑-2(3H)-亚基]苯胺
(1)2-[4-(4-溴代苯基)-2-(苯基亚氨基)噻唑-3(2H)-基]乙基氨基甲酸叔丁基酯
将从参考实施例1中所得到的2-[(苯胺基硫代羰酰基(carbothioyl))氨基]乙基氨基甲酸叔-丁基酯(1.5g)、2-溴代-4’-溴代苯乙酮(1.55g)、碳酸钾(772mg)和N，N-二甲基甲酰胺(38ml)的混合物在氮气氛下、在80℃搅拌加热。2小时后，将该反应混合物在减压下浓缩，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液并将该混合物用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。将残余物经硅胶柱层析(正-己烷∶乙酸乙酯(9∶1))纯化并从异丙醇中结晶，得到标题化合物(2.41g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.43(9H，s)，3.38(2H，m)，3.94(2H，t，J＝5.5)，5.77(1H，s)，5.91(1H，m)，7.05-7.12(3H，m)，7.28-7.38(4H，m)，7.59(2H，d，J＝8.4)
(2)N-[3-(2-氨基乙基)-4-(4-溴代苯基)噻唑-2(3H)-亚基]苯胺
Figure A0181461300411
将2-[4-(4-溴代苯基)-2-(苯基亚氨基)噻唑-3(2H)-基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(1.5g)、三氟乙酸(10ml)和水(5ml)的混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物在减压下浓缩，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液并将该混合物用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，蒸发溶剂。将残余物从正-己烷中结晶，得到标题化合物(937mg)。
m.p.：58-61℃
1H-NMR(CDCl3)：δ2.93(2H，t，J＝6.6)，3.87(2H，t，J＝6.6)，5.76(1H，s)，7.04-7.08(3H，m)，7.26-7.37(4H，m)，7.59(2H，d，J＝8.4)
实施例9
N-[3-(3-氨基丙基)-4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2(3H)-亚基]苯胺
(1)3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-(苯基亚氨基)噻唑-3(2H)-基]丙基氨基甲酸叔丁基酯
Figure A0181461300412
以与实施例8(1)中类似的方法，处理在参考实施例4中所得到的3-[(苯胺基硫代羰酰基)氨基]丙基氨基甲酸叔-丁基酯(309mg)、2-溴代-4’-甲氧基苯乙酮(252mg)、碳酸钾(339mg)和乙醇(8ml)，得到标题化合物(429mg)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.41(9H，s)，1.64(2H，m)，3.07(2H，m)，3.86(3H，s)，3.95(2H，t，J＝6.6)，5.74(1H，s)，5.87(1H，m)，6.97-7.37(9H，m)
(2)N-[3-(3-氨基丙基)-4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2(3H)-亚基]苯胺
Figure A0181461300421
将3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-(苯基亚氨基)噻唑-3(2H)-基]丙基氨基甲酸叔丁基酯(400mg)和4N氯化氢的二噁烷溶液(8ml)的混合物在室温下搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂，向残余物中加入乙醚。过滤收集不溶性的盐，得到标题化合物(379mg)，为盐酸盐。
m.p.：215-218℃
1H-NMR(CDCl3)(游离氨基化合物)：δ1.70(2H，m)，2.64(2H，t，J＝6.6)，3.85(3H，s)，3.94(2H，t，J＝6.6)，5.70(1H，s)，6.94-7.10(5H，m)，7.26-7.36(4H，m)
实施例10
N-[3-(3-氨基丙基)-5-甲基-4-苯基噻唑-2(3H)-亚基]苯胺
(1)3-[5-甲基-4-苯基-2-(苯基亚氨基)噻唑-3(2H)-基]丙基氨基甲酸叔丁基酯
Figure A0181461300422
将从参考实施例4中所得到的3-[(苯胺基硫代羰酰基)氨基]丙基氨基甲酸叔-丁基酯(300mg)、2-溴代-苯基.乙基酮(227mg)和乙醇(8ml)的混合物在氮气氛下回流加热。2小时后，将该反应混合物在减压下浓缩，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用氯仿萃取残余物。用饱和盐水洗涤有机层并用硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。将残余物经硅胶柱层析(正-己烷∶乙酸乙酯(8∶2))纯化，得到标题化合物(389mg)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.40(9H，s)，1.54(2H，m)，1.91(3H，s)，3.06(2H，m)，3.84(2H，t，J＝6.4)，6.04(1H，m)，7.02-7.49(10H，m)
(2)N-[3-(3-氨基丙基)-5-甲基-4-苯基噻唑-2(3H)-亚基]苯胺
以与实施例9(2)中类似的方法处理3-[5-甲基-4-苯基-2-(苯基亚氨基)噻唑-3(2H)-基]丙基氨基甲酸叔丁基酯(370mg)和4N氯化氢的二噁烷溶液(4ml)的混合物，得到标题化合物(327mg)，为盐酸盐。
m.p.：240-243℃
实施例11
N-[3-(3-氨基丙基)-4-(1，1’-联苯-4-基)噻唑-2(3H)-亚基]苯胺
(1)3-[4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(苯基亚氨基)噻唑-3(2H)-基]丙基氨基甲酸叔丁基酯
以与实施例10(1)类似的方法处理从参考实施例4中得到的3-(苯胺基硫代羰酰基氨基)丙基氨基甲酸叔-丁基酯(200mg)、2-溴代-4’-苯基苯乙酮(197mg)和乙醇(4ml)，得到标题化合物(275mg)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.39(9H，s)，1.69(2H，m)，3.11(2H，m)，4.02(2H，t，J＝6.4)，5.84(1s，s)，5.87(1H，m)，7.04-7.18(3H，m)，7.33-7.48(7H，m)，7.50-7.70(4H，m)
(2)N-[3-(3-氨基丙基)-4-(1，1’-联苯-4-基)噻唑-2(3H)-亚基]苯胺
将3-[4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(苯基亚氨基)噻唑-3(2H)-基]丙基氨基甲酸叔丁基酯(233mg)和4N氯化氢的二噁烷溶液(2ml)的混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水并将混合物用乙醚洗涤。用饱和碳酸氢钠水溶液碱化含水层并将该混合物用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤有机层并用硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物(185mg)。
m.p.：50-54℃
1H-NMR(CDCl3)：δ1.74(2H，m)，2.69(2H，t，J＝6.6)，4.02(2H，t，J＝6.6)，5.81(1H，s)，7.04-7.11(3H，m)，7.33-7.47(7H，m)，7.48-7.69(4H，m)
实施例12-149
以与实施例8-10或11类似的方法使不同的α-溴代酮和硫脲反应，得到表2-12中列出的化合物。
表2
 实施例  Y1-R3 Y2-N(R4)R5  产率 m.p.℃
 12  苯基 (CH2)3NH2  68％(盐酸盐) 251-254
 13  2-甲氧基苯基 (CH2)3NH2  93％(盐酸盐) 260-261
 14  3-甲氧基苯基 (CH2)3NH2  86％(盐酸盐) 228-231
 15  4-甲氧基苯基 (CH2)3NH2  97％(盐酸盐) 252-254
 16  2，5-二甲氧基苯基 (CH2)3NH2  72％(盐酸盐) 240-244
 17  2，5-二甲氧基苯基 (CH2)3NH2  60％(盐酸盐) 226-228
 18  2，4-二甲氧基苯基 (CH2)3NH2  61％(盐酸盐) 243-246
 19  3，4-二甲氧基苯基 (CH2)3NH2  63％(盐酸盐) 233-236
 20  2-氯苯基 (CH2)3NH2  86％(盐酸盐) 249-251
 21  4-氯苯基 (CH2)3NH2  69％(盐酸盐) 255-258
 22  4-氟代苯基 (CH2)3NH2  67％(盐酸盐) 250-252
 23  2-吡啶基 (CH2)3NH2  35％(盐酸盐) 208-211
 24  3-吡啶基 (CH2)3NH2  73％(盐酸盐) 208-210
 25  4-吡啶基 (CH2)3NH2  30％(盐酸盐) 212-216
 26  苯基 CH2CH(OH)-CH2NH2  69％ 油
 27  苯基 (CH2)2CH(OH)CH2NH2  84％ 油
 28  苯基 (CH2)3NH2  27％(盐酸盐) 65-67
表3
Figure A0181461300461
 实施例 R2 Y1-R3 Y2-N(R4)R5  产率 m.p.℃
 29  2-甲氧基苯基 苯基 (CH2)2NH2  100％(盐酸盐) 170-174
 30  2-甲氧基苯基 苯基 (CH2)3NH2  60％(盐酸盐) 156-162
 31  2-甲氧基苯基 4-甲氧基苯基 (CH2)3NH2  96％(盐酸盐) 222-225
 32  3-甲氧基苯基 苯基 (CH2)2NH2  70％(盐酸盐) 197-200
 33  3-甲氧基苯基 苯基 (CH2)3NH2  89％(盐酸盐) 234-237
 34  3-甲氧基苯基 4-甲氧基苯基 (CH2)3NH2  98％(盐酸盐) 240-241
 35  4-甲氧基苯基 苯基 (CH2)2NH2  99％(盐酸盐) 220-222
 36  4-甲氧基苯基 2-甲氧基苯基 (CH2)3NH2  82％(盐酸盐) 218-220
 37  4-甲氧基苯基 3-甲氧基苯基 (CH2)3NH2  80％(盐酸盐) 223-225
 38  4-甲氧基苯基 4-甲氧基苯基 (CH2)3NH2  91％(盐酸盐) 255-257
 39  4-甲氧基苯基 2，4-二甲氧基苯基 (CH2)3NH2  100％(盐酸盐) 248-250
 40  4-甲氧基苯基 2，5-二甲氧基苯基 (CH2)3NH2  89％(盐酸盐) 249-250
 41  4-甲氧基苯基 3，4，5-三甲氧基苯基 (CH2)3NH2  68％(盐酸盐) 237-238
 42  4-甲氧基苯基 2-羟基苯基 (CH2)3NH2  53％(盐酸盐) 154-158
表4
 实施例  R2 Y1-R3 产率 m.p.℃
 43  4-甲氧基苯基 3-羟基苯基 86％(盐酸盐) 170-174
 44  4-甲氧基苯基 4-羟基苯基 100％(盐酸盐) 261-262
 45  4-甲氧基苯基 3，4-(亚甲二氧基)苯基 86％(盐酸盐) 248-250
 46  4-甲氧基苯基 4-氟苯基 100％(盐酸盐) 250-256
 47  4-甲氧基苯基 5-甲氧基-2-吡啶基 100％(盐酸盐) 83-88
 48  4-甲氧基苯基 苄基 51％(盐酸盐) 油
 49  4-甲氧基苯基 苯乙基 18％(盐酸盐) 205-208
 50  4-甲氧基苯基 3-苯基丙基 8％(盐酸盐) 油
 51  4-甲氧基苯基 4-吡啶基甲基 41％(盐酸盐) 非晶体
 52  4-甲氧基苯基 2-(4-吡啶基)乙基 27％(盐酸盐) 129-132
 53  4-(甲硫基)苯基 4-氯-2，5-二甲氧基苯基 58％(盐酸盐) 240-241
 54  3，4-二甲氧基苯基 苯基 100％(盐酸盐) 256-258
 55  3，4-二甲氧基苯基 3-甲氧基苯基 97％(盐酸盐) 218-220
 56  3，4-二甲氧基苯基 4-甲氧基苯基 100％(盐酸盐) 246-247
 57  3，4-二甲氧基苯基 2，4-二甲氧基苯基 97％(盐酸盐) 235-238
 58  3，4-二甲氧基苯基 3，4-(亚甲二氧基)苯基 69％(盐酸盐) 243-245
 59  3，4-二甲氧基苯基 4-氟苯基 62％(盐酸盐) 240-244
表5
 实施例  R2 Y1-R3 产率 m.p.℃
 60  3，4，5-三甲氧基苯基 苯基 96％(盐酸盐) 135-139
 61  3，4，5-三甲氧基苯基 4-甲氧基苯基 97％(盐酸盐) 233-235
 62  3，4，5-三甲氧基苯基 2，4-二甲氧基苯基 86％(盐酸盐) 233-236
 63  3，4，5-三甲氧基苯基 3，4-(亚甲二氧基)苯基 87％(盐酸盐) 230-233
 64  3，4，5-三甲氧基苯基 4-氟苯基 76％(盐酸盐) 232-233
 65  4-(甲磺酰基)苯基 苯基 87％(盐酸盐) 156-160
 66  3，4-(亚甲二氧基)苯基 苯基 61％(盐酸盐) 226-228
 67  3，4-(亚甲二氧基)苯基 2-甲氧基苯基 90％(盐酸盐) 248-251
 68  3，4-(亚甲二氧基)苯基 3-甲氧基苯基 100％(盐酸盐) 247-250
 69  3，4-(亚甲二氧基)苯基 4-甲氧基苯基 37％(盐酸盐) 256-259
表6
 实施例  R2 Y1-R3 产率 m.p.℃
 70  3，4-(亚甲二氧基)苯基 2，4-二甲氧基苯基 70％(盐酸盐) 220-224
 71  3，4-(亚甲二氧基)苯基 3，4，5-三甲氧基苯基 55％(盐酸盐) 66-70
 72  3，4-(亚甲二氧基)苯基 2，3-(亚甲二氧基)苯基 74％(盐酸盐) 230-232
 73  3，4-(亚甲二氧基)苯基 3，4-(亚甲二氧基)苯基 62％(盐酸盐) 242-245
 74  3，4-(亚甲二氧基)苯基 2-甲氧基-4，5-(亚甲二氧基)苯基 100％(盐酸盐) 248-251
 75  3，4-(亚甲二氧基)苯基 2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基 69％(盐酸盐) 237-238
 76  3，4-(亚甲二氧基)苯基 2-(三氟甲氧基)苯基 98％(盐酸盐) 233-236
 77  3，4-(亚甲二氧基)苯基 4-(三氟甲氧基)苯基 82％(盐酸盐) 232-234
 78  3，4-(亚甲二氧基)苯基 4-氯-2-甲氧基苯基 82％(盐酸盐) 254-256
 79  3，4-(亚甲二氧基)苯基 4-氯-2，5-二甲氧基苯基 93％(盐酸盐) 235-237
表7
 实施例  R2 Y1-R3 产率 m.p.℃
 80  3，4-(亚甲二氧基)苯基 2，4-二氯-6-甲氧基苯基 76％(盐酸盐) 172-176
 81  3，4-(亚甲二氧基)苯基 4-氯-2，6-二甲氧基苯基 98％(盐酸盐) 174-178
 82  3，4-(亚甲二氧基)苯基 4-氯-2-甲氧基-5-甲基苯基 89％(盐酸盐) 210-213
 83  3，4-(亚甲二氧基)苯基 4-硝基-2-甲氧基苯基 70％(盐酸盐) 226-228
 84  3，4-(亚甲二氧基)苯基 4-甲基苯基 84％(盐酸盐) 252-253
 85  3，4-(亚甲二氧基)苯基 4-(三氟代甲基)-苯基 56％(盐酸盐) 209-212
 86  3，4-(亚甲二氧基)苯基 2-溴代-4-(三氟甲氧基)苯基 80％(盐酸盐) 154-159
 87  3，4-(亚甲二氧基)苯基 4-溴代-2-(三氟甲氧基)苯基 12％(盐酸盐) 244-246
 88  3，4-(亚甲二氧基)苯基 4-氟苯基 74％(盐酸盐) 225-226
 89  3，4-(亚甲二氧基)苯基 3，4-二氟苯基 35％(盐酸盐) 216-218
表8
 实施例  R2 Y1-R3 产率 m.p.℃
 90  3，4-(亚甲二氧基)苯基 2，4-二氟苯基 45％(盐酸盐) 244-246
 91  3，4-(亚甲二氧基)苯基 2，4，6-三氟苯基 100％(盐酸盐) 232-234
 92  3，4-(亚甲二氧基)苯基 4-氟-2-硝基苯基 72％(盐酸盐) 225-229
 93  3，4-(亚甲二氧基)苯基 2，4-二氯苯基 91％(盐酸盐) 166-173
 94  3，4-(亚甲二氧基)苯基 5-异喹啉基 86％(盐酸盐) 255-259
 95  3，4-(亚甲二氧基)苯基 8-喹啉基 78％(盐酸盐) 182-184
 96  4-(三氟甲氧基)苯基 2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基 82％(盐酸盐) 137-139
 97  4-(三氟甲氧基)苯基 2-甲氧基-4-硝基苯基 53％(盐酸盐) 100-104
 98  4-(三氟甲氧基)苯基 4-氯-2，5-二甲氧基苯基 59％(盐酸盐) 84-88
 99  4-(甲磺酰基)苯基 4-甲氧基苯基 59％(盐酸盐) 243-245
表9
Figure A0181461300521
 实施例  R2 Y1-R3 产率 m.p.℃
 100  4-氟苯基 苯基 73％(盐酸盐) 234-237
 101  4-氟苯基 3-甲氧基苯基 93％(盐酸盐) 227-230
 102  4-氟苯基 4-甲氧基苯基 59％(盐酸盐) 252-254
 103  4-氟苯基 2，4-二甲氧基苯基 100％(盐酸盐) 108-112
 104  4-氟苯基 2，4，5-三甲氧基苯基 90％(盐酸盐) 非晶形
 105  4-氟苯基 2-甲氧基-4，5-(亚甲二氧基)苯基 60％(盐酸盐) 243-244
 106  4-氟苯基 4-氯-2-甲氧基苯基 100％(盐酸盐) 199-202
 107  4-氟苯基 4-氯-2-甲氧基-5-甲基苯基 51％(盐酸盐) 228-230
 108  4-氟苯基 4-氯-2，5-二甲氧基苯基 86％(盐酸盐) 221-223
 109  4-氟苯基 4-硝基-2-甲氧基苯基 60％(盐酸盐) 68-73
 110  4-氟苯基 2-(三氟甲氧基)苯基 100％(盐酸盐) 238-241
 111  4-氟苯基 4-(三氟甲氧基)苯基 68％(盐酸盐) 226-228
表10
 实施例  R2 Y1-R3 产率 m.p.℃
 112  4-氟苯基 4-甲基苯基 70％(盐酸盐) 254-256
 113  4-氟苯基 4-(三氟代甲基)苯基 15％(盐酸盐) 218-219
 114  4-氟苯基 2-氟苯基 64％(盐酸盐) 244-246
 115  4-氟苯基 3-氟苯基 68％(盐酸盐) 235-237
 116  4-氟苯基 4-氟苯基 57％(盐酸盐) 241-244
 117  4-氟苯基 2，4，6-三氟苯基 100％(盐酸盐) 256-259
 118  4-氟苯基 3，4-二氟代-苯基 27％(盐酸盐) 228-230
 119  4-氟苯基 2，4-二氟苯基 81％(盐酸盐) 235-237
 120  4-氟苯基 4-氟代-2-硝基苯基 61％(盐酸盐) 184-190
 121  4-氟苯基 2，4-二氯苯基 97％(盐酸盐) 232-234
 122  4-氟苯基 2-吡啶基 91％ 油
 123  4-氯苯基 苯基 91％(盐酸盐) 230-232
 124  4-氯苯基 2-吡啶基 89％ 82-85
 125  4-氯苯基 5-甲氧基-2-吡啶基 84％ 145-148
 126  4-氯苯基 5-甲基-2-吡啶基 83％ 125-127
表11
 实施例  R2 Y1-R3 产率 m.p.℃
 127  4-氯苯基 苯乙基 29％(盐酸盐) 187-189
 128  4-氯苯基 3-苯基丙基 36％ 油
 129  4-氯苯基 3-吡啶基甲基 47％(盐酸盐) 86-90
 130  4-氯苯基 4-吡啶基甲基 61％ 油
 131  3，4-二氯苯基 苯基 70％(盐酸盐) 195-197
 132  4-溴代苯基 苯基 53％(盐酸盐) 241-242
 133  4-硝基苯基 苯基 90％(盐酸盐) 222-224
 134  4-溴代苯基 苯磺酰基 45％(盐酸盐) 125-130
 135  4-(甲氧基羰基)苯基 苯基 95％(盐酸盐) 161-165
 136  2-萘基 苯基 89％ 油
 137  4-羟基苯基 苯基 56％(盐酸盐) 250-252
 138  4-(甲硫基)苯基 苯基 99％(盐酸盐) 190-193
 139  4-(甲硫基)苯基 4-甲氧基苯基 89％(盐酸盐) 250-252
 140  4-(甲硫基)苯基 2，4-二甲氧基-苯基 98％(盐酸盐) 244-246
 141  4-(甲硫基)苯基 2，5-二甲氧基-苯基 92％(盐酸盐) 238-241
表12
 实施例  R2 Y1-R3 Y2-N(R4)R5  产率 m.p.℃
 142  3，4-二甲氧基苯基 苯基 (CH2)2NH2  100％(盐酸盐) 231-233
 143  3，4-(亚甲二氧基)苯基 苯基 (CH2)2NH2  76％(盐酸盐) 210-211
 144  4-氟苯基 苯基 (CH2)2NH2  100％(盐酸盐) 224-236
 145  4-(甲磺酰基)苯基 苯基 (CH2)2NH2  84％(盐酸盐) 220-222
 146  4-溴代苯基 苯基 (CH2)4NH2  77％ 127-129
 147  4-溴代苯基 2-吡啶基 (CH2)4NH2  67％ 93-95
 148  4-溴代苯基 3-吡啶基 (CH2)4NH2  82％ 非晶形
 149  4-溴苯基 苯基 (CH2)5NH2  95％ 油
实施例150
N-{4-(4-溴代苯基)-3-[(3-甲基氨基)丙基]噻唑-2(3H)-亚基}苯胺
(1)3-[4-(4-溴代苯基)-2-(苯基亚氨基)噻唑-3(2H)-基]-丙基氨基甲酸叔-丁基酯
以与实施例8(1)类似的方法处理从参考实施例4中得到的3-(苯胺基硫代羰酰基氨基)丙基氨基甲酸叔-丁基酯(3g)、2-溴代-4’-溴代苯乙酮(2.97g)、碳酸钾(2.01g)和N，N-二甲基甲酰胺(75ml)，得到标题化合物(2.90g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.41(9H，s)，1.65(2H，m)，3.08(2H，m)，3.93(2H，t，J＝6.6)，5.73(1H，m)，5.79(1H，s)，7.04-7.14(3H，m)，7.24-7.37(4H，m)7.60(2H，d，J＝8.4)
(2)3-[4-(4-溴代苯基)-2-(苯基亚氨基)噻唑-3(2H)-基]-丙基(甲基)氨基甲酸叔-丁基酯
Figure A0181461300561
将3-[4-(4-溴代苯基)-2-(苯基亚氨基)噻唑-3(2H)-基]-丙基氨基甲酸叔-丁基酯(250mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，在氨气氛下、冰浴中，向其中加入氢化钠(26mg，60％在油中的分散液)，将该混合物搅拌15分钟。向该反应混合物中加入甲基碘(41μl)，将混合物加温至室温并搅拌6小时。向反应混合物中加入水，将该混合物用乙醚萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发溶剂。将残余物经硅胶柱层析(正-己烷∶乙酸乙酯(10∶1))纯化，得到标题化合物(249mg)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.40(9H，s)，1.86(2H，m)，2.72(3H，s)，3.16(2H，m)，3.81(2H，t，J＝7.5)，5.76(1H，s)，7.03-7.08(3H，m)，7.25(2H，d，J＝8.4)，7.34(2H，m)，7.59(2H，d，J＝8.4)
(3)N-{4-(4-溴代苯基)-3-[3-(甲基氨基)丙基]噻唑-2(3H)-亚基}苯胺
Figure A0181461300562
以与实施例8(2)类似的方法处理3-[4-(4-溴代苯基)-2-(苯基亚氨基)噻唑-3(2H)-基]-丙基(甲基)氨基甲酸叔-丁基酯(200mg)，得到标题化合物(149mg)。
m.p.：143-148℃
1H-NMR(CDCl3)：δ1.84(2H，m)，2.38(3H，s)，2.61(2H，t，J＝6.8)，3.92(2H，t，J＝6.8)，5.80(1H，s)，7.05-7.10(3H，m)，7.26(2H，d，J＝8.4)，7.36(2H，m)，7.60(2H，d，J＝8.4)
实施例151
N-{4-(4-溴代苯基)-3-[4-(甲基氨基)丁基]噻唑-2(3H)-亚基}苯胺
(1)4-[4-(4-溴代苯基)-2-(苯基亚氨基)噻唑-3(2H)-基]丁基氨基甲酸叔-丁基酯
Figure A0181461300571
以与实施例8(1)类似的方法，处理从参考实施例21中得到的4-(苯胺基硫代羰酰基氨基)丁基氨基甲酸叔-丁基酯(1.5g)、2-溴代-4’-溴代苯乙酮(1.42g)、碳酸钾(962mg)和N，N-二甲基甲酰胺(35ml)，得到标题化合物(2.1g)，为非晶形。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.36-1.40(11H，m)，1.67(2H，m)，3.09(2H，m)，3.80(2H，t，J＝7.5)，4.90(1H，m)，5.75(1H，s)，7.03-7.09(3H，m)，7.25(2H，d，J＝8.4)，7.34(2H，m)，7.59(2H，d，J＝8.4)
(2)4-[4-(4-溴代苯基)-2-(苯基亚氨基)噻唑-3(2H)-基]丁基(甲基)氨基甲酸叔-丁基酯
Figure A0181461300572
以与实施例150(2)类似的方法，处理4-[4-(4-溴代苯基)-2-(苯基亚氨基)噻唑-3(2H)-基]-丁基氨基甲酸叔-丁基酯(250mg)，得到标题化合物(205mg)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.29-1.50(11H，m)，1.59(2H，m)，2.77(3H，s)，3.11(2H，m)，3.84(2H，t，J＝6.8)，5.75(1H，s)，7.03-7.07(3H，m)，7.25(2H，d，J＝8.4)，7.35(2H，m)，7.59(2H，d，J＝8.4)
(3)N-{4-(4-溴代苯基)-3-[4-(甲基氨基)丁基]噻唑-2(3H)-亚基}苯胺
以与实施例8(2)类似的方法处理以上(2)中得到的化合物(205mg)，得到标题化合物(158mg)。
m.p.：56-57℃
1H-NMR(CDCl3)：δ1.46(2H，m)，1.70(2H，m)，2.37(3H，s)，2.56(2H，t，J＝7.0)，3.82(2H，t，J＝7.5)，5.76(1H，s)，7.05-7.09(3H，m)，7.26(2H，d，J＝8.4)，7.35(2H，m)，7.59(2H，d，J＝8.4)
实施例152
N-{4-(4-甲氧基苯基)-3-[3-(甲基氨基)丙基]噻唑-2(3H)-亚基}苯胺
(1)3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-(苯基亚氨基)噻唑-3(2H)-基]丙基(甲基)氨基甲酸酯
以与实施例150(2)类似的方法处理从实施例9(1)中得到的3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-(苯基亚氨基)噻唑-3(2H)-基]丙基氨基甲酸叔-丁基酯(1.4g)，得到标题化合物(740mg)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.39(9H，s)，1.86(2H，m)，2.71(3H，s)，3.14(2H，m)，3.82(2H，t，J＝7.5)，3.86(3H，s)，5.69(1H，s)，6.96(2H，d，J＝8.8)，7.04-7.09(3H，m)，7.26-7.37(4H，m)
(2)N-{4-(4-甲氧基苯基)-3-[3-(甲基氨基)丙基]噻唑-2(3H)-亚基}苯胺
以与实施例9(2)类似的方法处理从以上(1)中得到化合物(74mg)，得到标题化合物(750mg)，为盐酸盐。
m.p.：143-146℃
1H-NMR(CDCl3，游离化合物)：δ1.77(2H，m)，2.32(3H，s)，2.48(2H，t，J＝6.8)，3.86(3H，s)，3.92(2H，t，J＝7.0)，5.69(1H，s)，6.96(2H，d，J＝8.8)，7.02-7.09(3H，m)，7.26-7.37(4H，m)
实施例153
N-{3-[4-(4-溴代苯基)-2-苯基亚氨基噻唑-3(2H)-基]丙基}乙酰胺
将从实施例132中得到的N-[3-(3-氨基丙基)-4-(4-溴代苯基)-噻唑-2(3H)-亚基]苯胺盐酸盐(730mg)和三乙胺(0.77ml)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，并在冰浴中氮气氛下向其中滴加入乙酸酐。将该混合物在相同温度下搅拌2小时，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。将残余物从异丙醇中结晶，得到标题化合物(580mg)。
m.p.：155-157℃
1H-NMR(CDCl3)：δ1.66(2H，m)，1.86(3H，s)，3.24(2H，m)，3.90(2H，t，J＝6.4)，5.81(1H，s)，7.05-7.12(3H，m)，7.12-7.40(5H，m)，7.61(2H，d，J＝8.4)
实施例154-167
以与实施例153相似的方法，使不同的氨基化合物和乙酸酐反应，得到表13中所列的酰胺化合物。
表13
 实施例  R2 Y1-R3 Y2-N(R4)R5  产率 m.p.℃
 154  4-甲氧基苯基 苯基 (CH2)2NHAc  88％ 97-98
 155  4-甲氧基苯基 苯基 (CH2)3NHAc  72％ 143-145
 156  4-甲氧基苯基 4-甲氧基苯基 (CH2)3NHAc  79％ 137-138
 157  4-甲氧基苯基 2，4-二甲氧基苯基 (CH2)3NHAc  79％ 138-139
 158  4-甲氧基苯基 2，5-二甲氧基苯基 (CH2)3NHAc  100％ 油
 159  4-甲氧基苯基 3，4，5-三甲氧基苯基 (CH2)3NHAc  84％ 138-140
 160  4-甲氧基苯基 5-甲氧基-2-吡啶基 (CH2)3NHAc  50％ 144-146
 161  3，4-二甲氧基苯基 4-甲氧基苯基 (CH2)3NHAc  81％ 87-90
 162  3，4，5-三甲氧基苯基 4-甲氧基苯基 (CH2)3NHAc  86％ 143-145
 163  4-甲氧基苯基 4-吡啶基-甲基 (CH2)3NHAc  28％ 118-123
 164  3，4-(亚甲二氧基)苯基 2-甲氧基苯基 (CH2)3NHAc  79％ 166-169
 165  4-氟苯基 2-氟苯基 (CH2)3NHAc  85％ 159-160
 166  4-氟苯基 3-氟苯基 (CH2)3NHAc  81％ 140-141
 167  4-氟苯基 4-氟苯基 (CH2)3NHAc  89％ 157-158
实施例168
2-({3-[4-(4-溴代苯基)-2-(苯基亚氨基)-噻唑-3(2H)-基]丙基}-氨基)-2-氧代乙酸乙酯
Figure A0181461300611
将从实施例132中得到的氨基化合物(1.21g)和三乙胺(800mg)悬浮在四氢呋喃(15ml)中，在室温、氮气氛下向其中滴加入乙酸基乙酰氯(466mg)。将该混合物在相同温度下搅拌30分钟，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。将残余物经硅胶柱层析[氯仿∶甲醇(97∶3)]纯化，得到标题化合物(1.1g)。
m.p.：156-159℃
1H-NMR(CDCl3)：δ1.56(2H，m)，1.64(3H，s)，3.35(2H，m)，3.90(2H，t，J＝6.1)，4.46(2H，s)，5.79(1H，s)，7.00-7.10(3H，m)，7.24(2H，d，J＝8.4)，7.34(2H，m)，7.58(2H，d，J＝8.4)，8.01(1H，t，J＝5.9)
实施例169
N-{3-[4-(4-溴代苯基)-2-(苯基亚氨基)-噻唑-3(2H)-基]丙基}-2-羟基乙酰胺
将从实施例168中得到的化合物(1.1g)、5％氢氧化钠水溶液(2ml)和甲醇(15ml)的混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物在减压下浓缩，向残余物中加入水，将混合物用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。将残余物经硅胶柱层析[氯仿∶甲醇(99∶1)]纯化，得到标题化合物(923mg)。
m.p.：185-186℃
1H-NMR(CDCl3)：δ1.70(2H，m)，2.52(1H，m)，3.32(2H，m)，3.88-3.95(4H，m)，5.81(1H，s)，7.04-7.12(3H，m)，7.26(2H，d，J＝8.4)，7.34(2H，m)，7.61(2H，d，J＝8.4)，7.68(1H，m)
实施例170
2-羟基-N-{3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-(苯基亚氨基)-噻唑-3(2H)-基]丙基}乙酰胺
以与实施例168和实施例169相似的方法处理从实施例9得到N-[3-(3-氨基丙基)-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2(3H)-亚基]苯胺盐酸盐(1.2g)，得到标题化合物(1.1g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.69(2H，m)，2.74(1H，t，J＝5.5)，3.31(2H，m)，3.87(3H，s)，3.89-3.94(4H，m)，5.75(1H，s)，6.98(2H，d，J＝8.8)，7.05-7.11(3H，m)，7.26-7.38(4H，m)，7.74(1H，m)
实施例171
N-{3-[4-(4-溴代苯基)-2-苯基亚氨基噻唑-3(2H)-基]丙基}-甲磺酰胺
将从实施例132中得到的氨基化合物(1.21g)和三乙胺(800mg)悬浮在四氢呋喃(15ml)中，在室温、氮气氛下向其中滴加入甲磺酰氯(391mg)。将该混合物在相同温度下搅拌30分钟，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。将残余物经硅胶柱层析[氯仿∶甲醇(97∶3)]纯化，得到标题化合物(1.04g)。
m.p.：128-134℃
1H-NMR(CDCl3)：δ1.69(2H，m)，2.77(3H，s)，3.13(2H，m)，3.96(2H，t，J＝6.0)，5.84(1H，s)，6.66(1H，m)，7.06-7.13(3H，m)，7.24(2H，d，J＝8.2)，7.36(2H，m)，7.61(2H，d，J＝8.2)
实施例172-174
以与实施例171相似的方法，使从实施例132或实施例9中得到的氨基化合物和甲磺酰氯或对-甲苯磺酰氯反应，得到表14中所列的磺酰胺化合物。
表14
Figure A0181461300631
实施例  R2 Y2-N(R4)R5  产率 m.p.℃
 172  4-甲氧基苯基 (CH2)3NHSO2Me  43％ 179-181
 173  4-甲氧基苯基 (CH2)3NHTs  46％ 128-130
 174  4-溴苯基 (CH2)3NHTs  95％ 137-141
实施例175
3-[4-(4-溴代苯基)-2-(苯基亚氨基)噻唑-3(2H)-基]丙基-氨基甲酸甲酯
将从实施例132中得到的氨基化合物(1.21g)和三乙胺(800mg)悬浮在四氢呋喃(15ml)中，在室温、氮气氛下向其中滴加入氯甲酸甲酯(322mg)。将该混合物在相同温度下搅拌30分钟，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。将残余物经硅胶柱层析[氯仿∶甲醇(95∶5)]纯化，得到标题化合物(1.05g)。
m.p.：132-134℃
1H-NMR(CDCl3)：δ1.62(2H，m)，3.13(2H，m)，3.60(3H，s)，3.90(2H，t，J＝6.4)，5.77(1H，s)，6.02(1H，m)，7.03-7.10(3H，m)，7.21-7.37(4H，m)，7.56(2H，d，J＝8.4)
实施例176
3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-(苯基亚氨基)噻唑-3(2H)-基]丙基氨基甲酸甲酯
以与实施例175相似的方法处理由实施例9的方法得到的氨基化合物(1.2g)，得到标题化合物(698mg)。
m.p.：106-108℃
1H-NMR(CDCl3)：δ1.61(2H，m)，3.16(2H，m)，3.61(3H，s)，3.86(3H，s)，3.93(2H，t，J＝6.3)，5.73(1H，s)，6.11(1H，m)，6.97(2H，d，J＝8.6)7.04-7.12(3H，m)，7.26-7.38(4H，m)
实施例177
N-{3-[2-(2-甲氧基苯基)-4-(3，4-亚甲二氧基苯基)亚氨基噻唑-3(2H)-基]丙基}-N’-乙脲
Figure A0181461300651
将从实施例67中得到的氨基化合物(200mg)和三乙胺(0.13ml)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中，在冰浴、氮气氛下向其中滴加入异氰酸乙酯(38μl)。将该混合物在相同温度下搅拌1.5小时，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。将残余物从乙醚中结晶，得到标题化合物(147mg)。
m.p.：134-136℃
1H-NMR(CDCl3)：δ1.02(3H，t，J＝7.2)1.54(2H，m)，3.09-3.16(4H，m)，3.84(3H，s)，4.04(2H，t，J＝6.1)，4.29(1H，m)，5.75(1H，s)，6.05(2H，s)，6.44(1H，m)，6.83-6.86(3H，m)，6.99-7.26(4H，m)
实施例178-183
以与实施例177中相似的方法，使通过实施例9、实施例79或实施例108的方法得到的氨基化合物和异氰酸乙酯或异硫氰酸乙酯反应，得到表15中所列的脲化合物和硫脲化合物。
表15
 实施例  R2 Y1-R3 Y2-N(R4)R5 产率 m.p.℃
 178  4-甲氧基苯基 苯基 (CH2)3NH-C(O)NHEt  83％ 126-132
 179  3，4-(亚甲二氧基)苯基 4-氯-2，5-二甲氧基苯基 (CH2)3NH-C(O)NHEt  70％ 155-160
 180  4-氟苯基 4-氯-2，5-二甲氧基苯基 (CH2)3NH-C(O)NHEt  62％ 152-156
 181  4-甲氧基苯基 苯基 (CH2)3NHC-(S)NHEt  100％ 180-183
 182  3，4-(亚甲二氧基)苯基 4-氯-2，5-二甲氧基苯基 (CH2)3NHC-(S)NHEt  82％ 175-177
 183  4-氟苯基 4-氯-2，5-二甲氧基苯基 (CH2)3NHC-(S)NHEt  76％ 185-186
实施例184
(1)3-[4-(4-硝基苯基)-2-(苯基亚氨基)噻唑-3(2H)-基]丙基-氨基甲酸叔-丁基酯
Figure A0181461300661
将从参考实施例4中得到的3-(苯胺基硫代羰酰基氨基)丙基氨基甲酸叔-丁基酯(6.2g)、2-溴代-4’-硝基苯乙酮(4.9g)和乙醇(50ml)的混合物在氮气氛下回流加热。1小时后，将该反应混合物冷却，经过滤收集沉淀的晶体，得到标题化合物(8.84g)，为氢溴酸盐。
(2)3-[4-(4-氨基苯基)-2-(苯基亚氨基)噻唑-3(2H)-基]丙基-氨基甲酸叔-丁基酯
Figure A0181461300671
将从以上(1)中得到的化合物(1g)、10％的载于活性碳上的钯(200mg)和甲醇(50ml)的混合物在室温、大气压下氢化。3小时后，将该反应混合物经硅藻土过滤，在减压下蒸发滤液。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。将残余物经硅胶柱层析[氯仿∶甲醇(98∶2)]纯化，得到标题化合物(640mg)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.40(9H，s)，1.63(2H，m)，3.06(2H，m)，3.86(2H，brs)，3.94(2H，t，J＝6.6)，5.70(1H，s)，5.96(1H，m)，6.71(2H，d，J＝8.6)，7.02-7.36(7H，m)
(3)4-[4-(氨基苯基)-3-(3-氨基丙基)-噻唑-2-亚基]苯胺
Figure A0181461300672
以与实施例9(2)类似的方法，使由以上(2)得到的化合物(640mg)反应，得到标题化合物(550mg)，为盐酸盐。
m.p.：254-257℃
实施例185
(1)4-{3-[3-(叔丁氧基羰基)氨基]丙基-2-(苯基亚氨基)-2，3-二氢噻唑-4-基}苯甲酸甲酯
以与实施例10(1)类似的方法处理从参考实施例4得到的3-(苯胺基硫代羰酰基氨基)丙基氨基甲酸叔-丁基酯(6.19g)、2-溴代-4’-(甲氧基羰基)苯乙酮(5.14g)和甲醇(51ml)，得到标题化合物(8.84g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.40(9H，s)，1.62-1.66(2H，m)，3.08(2H，m)，3.96-4.00(5H，m)，5.71(1H，m)，5.87(1H，s)，7.05-7.38(5H，m)，7.47(2H，d，J＝8.3)，8.13(2H，d，J＝8.3)
(2)4-{3-[3-(叔-丁氧基羰基)氨基]丙基-2-(苯基亚氨基)-2，3-二氢噻唑-4-基}苯甲酸
将从以上(1)中得到化合物(4.68g)、1N氢氧化钠水溶液(15ml)和甲醇(30ml)的混合物在回流下加热2小时。将该反应混合物在减压下浓缩，向残余物中加入10％柠檬酸水溶液，经过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(3.85g)。
(3)4-[3-(3-氨基丙基)-2-(苯基亚氨基)-2，3-二氢噻唑-4-基]苯甲酸
以与实施例9(2)相似的方法处理从以上(2)得到的化合物(300mg)，得到标题化合物(250mg)，为盐酸盐。
m.p.：248-252℃
在以下实施例中，通过NMR和LC/MS进行所述结构的鉴定。
以下是用于LC/MS的仪器及其条件。
API 150EX(由PE SCIEX制造)
电离方式：ESI，
电压：40eV，
柱：Mightysil RP-18 GP(KANTO KAGAKU制造)，
流速：3.5ml/min，
检测波长：220nm
分析条件：(溶液A：0.05％三氟乙酸水溶液；溶液B：0.035％三氟乙酸的乙腈溶液)。
方法A：
0.0分钟(溶液B的浓度：10％)→0.5分钟(溶液B的浓度：10％)→4.2分钟(溶液B的浓度：99％)
方法B：
0.0分钟(溶液B的浓度：40％)→0.5分钟(溶液B的浓度：40％)→4.2分钟(溶液B的浓度：99％)
实施例186-207
以与实施例10或11类似的方法处理不同的α-溴代酮和硫脲，得到表16中列出的化合物。
表16(No.1)
表16(No.2)
Figure A0181461300711
表16(No.3)
Figure A0181461300721
表16(No.4)
表16(No.5)
Figure A0181461300741
实施例208
N-[3-(3-氨基丙基)-4-[(苄基氧基)甲基]噻唑-2(3H)-亚基]-4-(三氟甲氧基)苯胺
(1)3-{3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]丙基}-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]亚氨基}-2，3-二氢噻唑-4-羧酸乙酯
以与实施例10(1)类似的方法处理从参考实施例40中得到的3-{[4-(三氟甲氧基)苯胺基硫代羰酰基]氨基}丙基-氨基甲酸叔-丁基酯(10.0g)、2-溴代丙酮酸乙酯(3.29ml)和乙醇(50ml)，经硅胶柱层析[正己烷∶乙酸乙酯(5∶1)]纯化，得到标题化合物(7.71g)，为白色固体。
(2)3-[4-(羟基甲基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]亚氨基}噻唑-3(2H)-基]丙基氨基甲酸叔-丁基酯
将氢化锂铝(1.0g)悬浮在四氢呋喃(200ml)中，在冰浴、氮气氛下向其中滴加入以上(2)中得到的化合物(3.0g)的四氢呋喃溶液(100ml)溶液。1小时后，将水加入到该反应混合物中，分解多余的氢化锂铝，向其中加入10N氢氧化钠水溶液。将得到的淤浆经硫酸钠干燥，在减压下蒸发滤液，得到标题化合物(2.61g)。
(3)3-[4-[(苄基氧基)甲基]-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]亚氨基}噻唑-3(2H)-基]丙基氨基甲酸叔-丁基酯
将以上(2)中得到的化合物(313mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，在冰浴、氮气氛下向其中加入氢化钠(56mg，60％在油中的分散液)，将该混合物搅拌30分钟。向该反应混合物中加入苄基溴(179mg)并将混合物加温至室温，然后搅拌1小时。在冰冷却下将该反应混合物倒入10％柠檬酸水溶液中，并用氯仿萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。将残余物经硅胶柱层析[正己烷∶乙酸乙酯(5∶1)]纯化，得到标题化合物(137mg)，为油状物。
(4)N-[3-(3-氨基丙基)-4-[(苄基氧基)甲基]噻唑-2(3H)-亚基]-4-(三氟甲氧基)苯胺
以与实施例9(2)类似的方法处理以上(3)得到的化合物(137mg)，得到标题化合物(133mg)，为盐酸盐。
LC/MS：438(MH+)，保留时间：3.52min(条件A)
实施例209
N-[3-(3-氨基丙基)-4-{[(4-氯代苄基)氧基]甲基}噻唑-2(3H)-亚基]-4-(三氟甲氧基)苯胺
Figure A0181461300762
以与实施例208(3)、(4)类似的方法处理实施例208(2)得到的化合物(313mg)和4-氯苄基溴(216mg)，得到标题化合物(152mg)，为盐酸盐。
LC/MS：m/z＝472(MH+)，保留时间：3.72min(条件A)
实施例210
N-[3-(3-氨基丙基)-4-[(苄基氧基)甲基]噻唑-2(3H)-亚基]-5-甲氧基-2-吡啶胺
(1)3-[4-(羟基甲基)-2-[(5-甲氧基-2-吡啶基)亚氨基]噻唑-3(2H)-基]丙基氨基甲酸叔-丁基酯
以与实施例208(1)、(2)类似的方法处理从参考实施例62中得到的3-[(5-甲氧基-2-吡啶基氨基硫代羰酰基)氨基]丙基氨基甲酸叔-丁基酯(10.0g)，得到标题化合物(4g)，为浅黄色固体。
(2)N-[3-(3-氨基丙基)-4-[(苄基氧基)甲基]噻唑-2(3H)-亚基]-5-甲氧基-2-吡啶胺
Figure A0181461300772
以与实施例208(3)、(4)类似的方法处理以上(1)得到的化合物(283mg)，得到标题化合物(128mg)，为盐酸盐。
LC/MS：m/z＝385(MH+)，保留时间：2.99min(条件A)
实施例211
N-[3-(3-氨基丙基)-4-{[(4-氯代苄基)氧基]甲基}噻唑-2(3H)-亚基]-5-甲氧基-2-吡啶胺
Figure A0181461300773
以与实施例208(3)、(4)类似的方法处理实施例210(1)中得到的化合物(276mg)，得到标题化合物(92mg)，为盐酸盐。
LC/MS：m/z＝419(MH+)，保留时间：3.21min(条件A)
实施例212
N-[3-(3-氨基丙基)-4-{[(4-氯代苄基)(甲基)氨基]甲基}噻唑-2(3H)-亚基]-4-(三氟甲氧基)苯胺
(1)3-[4-{[(4-氯代苄基)(甲基)氨基]甲基}-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]亚氨基}噻唑-3(2H)-基]丙基氨基甲酸叔-丁基酯
Figure A0181461300781
将在实施例208(2)得到的化合物(300mg)和三乙胺(101mg)溶于四氢呋喃(30ml)中，在冰冷却下向其中滴加入甲磺酰氯(115mg)。将该混合物在相同温度下搅拌1.5小时，再向其中加入N-甲基-4-氯代苄胺(1.04g)，再将该混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入水，将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。将残余物经硅胶柱层析[正己烷∶乙酸乙酯(2∶1)]纯化，得到标题化合物(83mg)，为油状物。
(2)N-[3-(3-氨基丙基)-4-{[(4-氯代苄基)(甲基)氨基]甲基}-噻唑-2(3H)-亚基]-4-(三氟甲氧基)苯胺
Figure A0181461300782
以与实施例9(2)类似的方法处理以上(1)得到的化合物(80mg)，得到标题化合物(83mg)，为盐酸盐。
LC/MS：m/z＝485(MH+)，保留时间：3.43min(条件A)
实施例213
N-[3-(3-氨基丙基)-4-{[(4-氯代苄基)(甲基)氨基]甲基}噻唑-2(3H)-亚基]-5-甲氧基-2-吡啶胺
以与实施例212类似的方法处理实施例210(1)中得到的化合物(200mg)，得到标题化合物(145mg)，为盐酸盐。
LC/MS：m/z＝432(MH+)，保留时间：2.83min(条件A)
实施例214
N-甲基-N’-{2-[2-[(4-氟苯基)亚氨基]-4-[4-(吗啉代)苯基]噻唑-3(2H)-基]乙基}脲
以与实施例177类似的方法，使在实施例194中得到的氨基化合物(25g，盐酸盐)、异氰酸甲酯(3.1g)和三乙胺(50ml)反应，从甲醇中结晶，得到标题化合物(12.93g)。
m.p.：191-194℃
1H-NMR(CDCl3)：δ2.66(3H，d，J＝4.7)，3.24(4H，t，J＝4.8)，3.43(2H，m)，3.86-3.89(6H，m)，5.10-5.60(2H，m)，5.73(1H，s)，6.95(2H，d，J＝8.8)，7.03-7.05(4H，m)，7.27(2H，dd，J＝1.9，J＝8.2)。
实施例215
N-{3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)亚氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-3(2H)-基]丙基}甘氨酸乙酯
将在实施例106中得到的化合物(25g，游离氨基化合物)和三乙胺(9.78ml)溶于四氢呋喃(250ml)中，在冰冷却下用40分钟向其中滴加入溴乙酸乙酯(7.21ml)的四氢呋喃(60ml)溶液。然后，将该混合物在室温下搅拌过夜，再向其中加入水，将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。将残余物经硅胶柱层析[氯仿∶甲醇(30∶1)]纯化，得到标题化合物(24.7g)，为油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.23(3H，t，J＝7.2)，1.77(2H，m)，2.54(2H，t，J＝6.8)，3.26(2H，s)，3.83(3H，s)，3.94(2H，t，J＝7.2)，4.13(2H，q，J＝7.2)，5.75(1H，s)，6.90-6.98(3H，m)，7.14(2H，dd，J＝8.4，J＝8.6)，7.37(2H，dd，J＝5.3，J＝8.6)。
LC/MS：m/z＝478(MH+)，保留时间：3.61min(条件A)
实施例216
N-{3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苯基亚氨基)]-4-(4-氟代-苯基)噻唑-3(2H)-基]丙基}-β-氨基丙酸乙酯
Figure A0181461300802
将在实施例106中得到的化合物(1.74g，游离氨基化合物)溶于乙醇(10ml)中，在冰冷却下用15分钟向其中加入丙烯酸乙酯(0.48ml)的乙醇(30ml)溶液。然后，将该混合物在室温下搅拌过夜，再向该反应混合物中加入水，将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。将残余物经硅胶柱层析[氯仿∶甲醇(30∶1)]纯化，得到标题化合物(1.87g)，为油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.23(3H，t，J＝7.2)，1.77(2H，m)，2.40(2H，t，J＝6.8)，2.57(2H，t，J＝6.8)，2.77(2H，t，J＝6.8)，3.83(3H，s)，3.93(2H，t，J＝7.2)，4.09(2H，q，J＝7.2)，5.76(1H，s)，6.90-6.97(3H，m)，7.14(2H，dd，J＝8.6，J＝8.6)，7.36(2H，dd，J＝5.3，J＝8.6)。
LC/MS：m/z＝492(MH+)，保留时间：3.60min(条件A)
实施例217
N-{3-[4-(4-氟苯基)-2-[(4-氟苯基)亚氨基]噻唑-3(2H)-基]丙基}胍
(1)N，N”-二-叔-丁氧基羰基-N’-{3-[4-(4-氟苯基)-2-[(4-氟苯基)亚氨基]噻唑-3(2H)-基]丙基}胍
将在实施例116中得到的化合物(837mg，游离氨基化合物)溶于乙醇(10ml)中，在室温、氮气氛下向其中加入1，3-双(叔-丁氧基基)-2-甲基异硫脲(639mg)，将该混合物搅拌7小时。该反应混合物在减压下浓缩，将残余物经硅胶柱层析[正己烷∶乙酸乙酯(5∶1)]纯化，得到标题化合物(1.12g)。
(2)N-{3-[4-(4-氟苯基)-2-[(4-氟苯基)亚氨基]噻唑-3(2H)-基]丙基}胍
Figure A0181461300821
以与实施例9(2)类似的方法处理以上(1)得到的化合物(1.12g)，得到标题化合物(905mg)，为盐酸盐。
LC/MS：m/z＝388(MH+)，保留时间：2.81min(条件A)
实施例218
N-{3-[2-[(4-氟苯基)亚氨基]-4-[4-(吗啉代)苯基]噻唑-3(2H)-基]丙基}-4-吗啉碳亚胺酰胺(carboximidamide)
(1)3-[2-[(4-氟苯基)亚氨基]-4-[4-(吗啉代)苯基]-噻唑-3(2H)-基]丙基][亚氨基(吗啉代)甲基]氨基甲酸叔-丁基酯
将在实施例195中得到的化合物(522mg，盐酸盐)悬浮在四氢呋喃(30ml)中，在室温、氮气氛下向其中加入1-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-1-吗啉代甲亚胺(它由Katritzky，A.R.的方法(参考J.Org.Chem.，2000，65，8080-8082)合成)(1.16g)，将该混合物搅拌过夜。向该反应混合物中加入10％碳酸钠水溶液，将混合物用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。将残余物溶于四氢呋喃(30ml)中，在室温、氮气氛下向其中加入二碳酸二-叔-丁基酯(240mg)，将该混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残余物经硅胶柱层析[氯仿∶甲醇(95∶5)]纯化，得到标题化合物(540mg)，为非晶形。
(2)N-{3-[2-[(4-氟苯基)亚氨基]-4-[4-(吗啉代)苯基]噻唑-3(2H)-基]丙基}-4-吗啉碳亚胺酰胺
Figure A0181461300831
以与实施例9(2)类似的方法处理以上(1)得到的化合物(535mg)，得到标题化合物(467mg)，为盐酸盐。
LC/MS：m/z＝525(MH+)，保留时间：2.98min(条件A)
实施例219
N-{3-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)]-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]亚氨基}-噻唑-3(2H)-基]丙基}-2-羟基乙酰胺
向在实施例77中得到的化合物(600mg，游离氨基化合物)、2-羟基乙酸(156mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(315mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(394mg)，在室温下将该混合物搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。将残余物从异丙醇中结晶，得到标题化合物(458mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.67(2H，m)，3.00(2H，m)，3.71(2H，d，J＝5.7)，3.81(2H，t，J＝7.9)，5.41(1H，t，J＝5.7)，6.11(2H，s)，6.18(1H，s)，6.93(1H，d，J＝8.1)，7.01-7.11(4H，m)，7.30(2H，d，J＝8.4)，7.71(1H，m)
LC/MS：m/z＝496(MH+)，保留时间：3.49min(条件A)
实施例220
N’-{3-[2-[(4-氟苯基)亚氨基]-4-[4-(吗啉代)苯基]噻唑-3(2H)-基]丙基}-N，N-二甲基脲
Figure A0181461300841
通过组合化学技术合成标题化合物。即向从实施例195得到的化合物(游离氨基化合物)的四氢呋喃溶液(45.3μmol/ml)(1ml)中加入三乙胺的四氢呋喃的溶液(118μmol/ml)(500μl)和N，N-二甲基氨基甲酰氯的四氢呋喃的溶液(58.9μmol/ml)(1ml)，将该混合物在室温下搅拌6小时。向该反应混合物中加入Tris-Amine树脂(由Argonaut制备)(大约10mg)和异氰酸酯树脂(由Argonaut制备)(大约20mg)，将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物过滤，用氯仿(1ml)洗涤滤饼两次，用饱和碳酸氢钠水溶液(2ml)洗涤滤液，然后再用水(2ml)洗涤两次。将有机层通过含有硫酸镁的滤器，将该滤器用氯仿(1ml)洗涤两次，浓缩滤液得到标题化合物(18mg)。
LC/MS：m/z＝484(MH+)，保留时间：3.29min(条件A)
实施例221
N-丁基-N’-{3-[2-[(4-氟苯基)亚氨基]-4-[4-(吗啉代)苯基]噻唑-3(2H)-基]丙基}脲
Figure A0181461300851
通过组合化学技术合成标题化合物。即向从实施例195获得的化合物(游离氨基化合物)的四氢呋喃溶液(45.3μmol/ml)(1ml)中加入异氰酸正-丁基酯的四氢呋喃的溶液(58.9μmol/ml)(1ml)，将该混合物在室温下搅拌6小时。向该反应混合物中加入Tris-amine树脂(由Argonaut制备)(大约10mg)和异氰酸酯树脂(由Argonaut制备)(大约20mg)，将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物过滤，用氯仿(1ml)洗涤滤饼两次，用饱和碳酸氢钠水溶液(2ml)洗涤滤液，然后再用水(2ml)洗涤两次。将有机层通过含有硫酸镁的滤器，将该滤器用氯仿(1ml)洗涤两次，浓缩滤液得到标题化合物(22mg)。
LC/MS：m/z＝512(MH+)，保留时间：3.649min(条件A)
实施例222
N-{3-[2-[(4-氟苯基)亚氨基]-4-[4-(吗啉代)苯基]噻唑-3(2H)-基]丙基}苯甲酰胺
Figure A0181461300852
通过组合化学技术合成标题化合物。即向从实施例195获得的化合物(游离氨基化合物)的四氢呋喃溶液(45.3μmol/ml)(1ml)中加入苯甲酸的四氢呋喃的溶液(58.9μmol/ml)(1ml)、1-羟基苯并三唑一水合物的四氢呋喃的溶液(118μmol/ml)(500μl)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的四氢呋喃悬浮液(118μmol/ml)(500μl)，将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入氯仿(2.5ml)，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(2ml)洗涤，然后用水(2ml)洗涤两次。将有机层通过含有硫酸镁的滤器，将该滤器用氯仿(1ml)洗涤两次，浓缩滤液得到标题化合物(23mg)。
LC/MS：m/z＝517(MH+)，保留时间：3.55min(条件A)
实施例223-312
处理相应的氨基化合物得到表17中列出的以下化合物。
表17(No.1)
表17(No.2)
表17(No.3)
Figure A0181461300891
表17(No.4)
Figure A0181461300901
表17(No.5)
表17(No.6)
Figure A0181461300921
表17(No.7)
Figure A0181461300931
表17(No.8)
表17(No.9)
表17(No.10)
Figure A0181461300961
表17(No.11)
表17(No.12)
表17(No.13)
Figure A0181461300991
表17(No.14)
表17(No.15)
表17(No.16)
Figure A0181461301021
表17(No.17)
Figure A0181461301031
表17(No.18)
表17(No.19)
Figure A0181461301051
表17(No.20)
Figure A0181461301061
实施例313-319
经与实施例150类似的方法处理用Boc保护的相应的氨基化合物，得到表18中所列的化合物。
表18(No.1)
Figure A0181461301071
表18(No.2)
Figure A0181461301081
实施例320
4-氯-N-[4-(4-氟苯基)-3-{3-[(2，2，2-三氟代乙基)氨基]丙基}噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯胺
向在实施例106中得到的化合物(1.0g，游离氨基化合物)、三乙胺(0.72ml)和四氢呋喃(5ml)的混合物中加入三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(592mg)，将该混合物在氮气氛下回流2小时。向该反应混合物中加入水，将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。将残余物经硅胶柱层析[正己烷∶乙酸乙酯(85∶15)]纯化，得到标题化合物(800mg)，为油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.72(2H，m)，2.64(2H，t，J＝6.6)，3.04(2H，q，J＝9.5)，3.82(3H，s)，3.95(2H，t，J＝6.8)，5.77(1H，s)，6.90-6.98(3H，m)，7.1 5(2H，dd，J＝8.8，J＝8.6)，7.36(2H，dd，J＝5.3，J＝8.8)。
LC/MS：m/z＝474(MH+)，保留时间：3.68min(条件A)
实施例321
2-({3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)亚氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-3(2H)-基]丙基}氨基)乙醇
(1)N-(叔-丁氧基羰基)-N-{3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)亚氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-3(2H)-基]丙基}甘氨酸乙酯
Figure A0181461301091
向在实施例215中得到的化合物(24.6g)的四氢呋喃(150ml)溶液中加入二碳酸二-叔-丁基酯(11.26g)并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(27.7g)，为油状物。
(2)3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)亚氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-3(2H)-基]丙基(2-羟基乙基)氨基甲酸叔-丁基酯
向以上(1)中得到的化合物(3g)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入硼氢化锂(170mg)，将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。将残余物经硅胶柱层析[正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)]纯化，得到标题化合物(2.14g)，为非晶形。
(3)2-({3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)亚氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-3(2H)-基]丙基}氨基)乙醇
以与实施例9(2)类似的方法处理以上(2)得到的化合物(850mg)，得到标题化合物(758mg)，为盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.02(2H，m)，2.89(4H，m)，3.63(2H，t，J＝5.3)，3.89(3H，s)，4.20(2H，m)，6.93(IH，s)，7.16(1H，dd，J＝2.2，J＝8.4)，7.35-7.44(4H，m)，7.67(2H，dd，J＝8.6，J＝5.3)，9.10(2H，brs)。
LC/MS：m/z＝436(MH+)，保留时间：3.18min(条件A)
实施例322
3-({3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)亚氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-3(2H)-基]丙基}氨基)-1-丙醇
(1)N-(叔-丁氧基羰基)-N-{3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)亚氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-3(2H)-基]丙基}-β-氨基丙酸乙酯
以与实施例321(1)类似的方法处理实施例216得到的氨基化合物(1.87g)，得到标题化合物(2.16g)，为油状物。
(2)3-({3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)亚氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-3(2H)-基]丙基}氨基)-1-丙醇
Figure A0181461301111
以与实施例321(2)、(3)类似的方法处理以上(1)得到的化合物(1.3g)，得到标题化合物(889mg)，为盐酸盐。LC/MS：m/z＝450(MH+)，保留时间：3.21min(条件A)
实施例323-326
经与实施例321(2)类似的方法处理相应的酯化合物，得到表19中所列的化合物。
表19
Figure A0181461301121
实施例327
N-{3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)亚氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-3(2H)-基]丙基}甘氨酸
(1)N-(叔-丁氧基羰基)-N-{3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)亚氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-3(2H)-基]丙基}甘氨酸
向在实施例321(1)中得到的化合物(3g)的乙醇(5ml)溶液中滴加入4N氢氧化钠水溶液(5ml)并将该混合物在室温下搅拌4小时。向该反应混合物中加入水，用10％柠檬酸水溶液使该混合物酸化并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物(2.92g)，为泡沫状物。
(2)N-{3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)亚氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-3(2H)-基]丙基}甘氨酸
Figure A0181461301132
以与实施例9(2)类似的方法处理以上(1)得到的化合物(665mg)，得到标题化合物(577mg)，为盐酸盐。
LC/MS：m/z＝450(MH+)，保留时间：3.20min(条件A)
实施例328
N-{3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)亚氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-3(2H)-基]丙基}-β-丙氨酸
(1)N-(叔-丁氧基羰基)-N-{3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)亚氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-3(2H)-基]丙基}-β-丙氨酸
以与实施例327(1)类似的方法处理实施例322(1)得到的酯化合物(850mg)，得到标题化合物(715mg)，为泡沫状物。
(2)N-{3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)亚氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-3(2H)-基]丙基}-β-丙氨酸
以与实施例9(2)类似的方法处理以上(1)得到的化合物(700mg)，得到标题化合物(588mg)，为盐酸盐。
LC/MS：m/z＝464(MH+)，保留时间：3.26min(条件A)
实施例329
N-{3-[2-[(4-氟苯基)亚氨基]-4-[4-(吗啉代)苯基]噻唑-3(2H)-基]丙基}甘氨酸
(1)N-(叔-丁氧基羰基)-N-{3-[2-[(4-氟苯基)亚氨基]-4-[4-(吗啉代)苯基]噻唑-3(2H)-基]丙基}甘氨酸乙酯
Figure A0181461301151
以与实施例321(1)类似的方法处理实施例252得到的氨基化合物(3.3g)，得到标题化合物(4.1g)，为油状物。
(2)N-(叔-丁氧基羰基)-N-{3-[2-[(4-氟苯基)亚氨基]-4-[4-(吗啉代)苯基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]丙基}甘氨酸
Figure A0181461301152
以与实施例327(1)类似的方法处理以上(1)得到化合物(4.1g)，得到标题化合物(3.0g)，为泡沫状物。
(3)N-{3-[2-[(4-氟苯基)亚氨基]-4-[4-(吗啉代)苯基]噻唑-3(2H)-基]丙基}甘氨酸
以与实施例9(2)类似的方法处理以上(2)得到化合物(30mg)，得到标题化合物(31mg)，为盐酸盐。
LC/MS：m/z＝471(MH+)，保留时间：2.92min(条件A)
实施例330
N-{3-[2-[(4-氟苯基)亚氨基]-4-[4-(吗啉代)苯基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]丙基}-β-丙氨酸
(1)N-(叔-丁氧基羰基)-N-{3-[2-[(4-氟苯基)亚氨基]-4-[4-(吗啉代)苯基]噻唑-3(2H)-基]丙基}-β-丙氨酸
Figure A0181461301162
以与实施例321(1)类似的方法处理实施例253得到的氨基化合物(900mg)，得到标题化合物(1.08g)，为油状物。
(2)N-(叔-丁氧基羰基)-N-{3-[(2-[(4-氟苯基)亚氨基]-4-[4-(吗啉代)苯基]噻唑-3(2H)-基)丙基]-β-丙氨酸
Figure A0181461301171
以与实施例327(1)类似的方法处理以上(1)得到化合物(1.08g)，得到标题化合物(800mg)，为泡沫状物。
(3)N-{3-[2-[(4-氟苯基)亚氨基]-4-[4-(吗啉代)苯基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]丙基}-β-丙氨酸
Figure A0181461301172
以与实施例9(2)类似的方法处理以上(2)得到的化合物(300mg)，得到标题化合物(310mg)，为盐酸盐。
LC/MS：m/z＝485(MH+)，保留时间：3.13min(条件A)
实施例331
N-[({3-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]亚氨基}-噻唑-3(2H)-基]丙基}氨基)羰基]甘氨酸
Figure A0181461301173
以与实施例327(1)类似的方法处理实施例277得到的化合物(800mg)，得到标题化合物(726mg)。
LC/MS：m/z＝539(MH+)，保留时间：3.50min(条件A)
实施例332
3-({3-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]亚氨基}-噻唑-3(2H)-基]丙基}氨基)-3-氧代丙酸
以与实施例327(1)类似的方法处理实施例234得到的化合物(800mg)，得到标题化合物(726mg)。
LC/MS：m/z＝524(MH+)，保留时间：3.55min(条件A)
实施例333
[2-({3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)亚氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-3(2H)-基]丙基}氨基)乙氧基]乙酸
(1)[2-((叔-丁氧基羰基){3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)亚氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-3(2H)-基]丙基}氨基)乙氧基]乙酸乙酯
Figure A0181461301182
将在实施例321(2)中得到的化合物(1.1g)溶于四氢呋喃(20ml)中，在氮气氛下、冰浴中分批量向其中加入氢化钠(410mg，60％在油中的分散液)，将该混合物搅拌30分钟。向该反应混合物中加入溴乙酸乙酯(0.45ml)，将该混合物加温至室温，然后搅拌6小时。在冰冷却下将反应混合物倒入5％柠檬酸水溶液中，将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。将残余物经硅胶柱层析[正己烷∶乙酸乙酯(8∶2)]纯化，得到标题化合物(980mg)，为无色油状物。
(2)[2-((叔-丁氧基羰基){3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)亚氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-3(2H)-基]丙基}氨基)乙氧基]乙酸
Figure A0181461301191
以与实施例327(1)类似的方法处理以上(1)得到的化合物(950mg)，得到标题化合物(762mg)，为泡沫状物。
(3)[2-({3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)亚氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-3(2H)-基]丙基}氨基)乙氧基]乙酸
以与实施例9(2)类似的方法处理以上(2)得到的化合物(750mg)，得到标题化合物(579mg)，为盐酸盐。
LC/MS：m/z＝494(MH+)，保留时间：3.27min(条件A)
实施例334
N2-{3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)亚氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-3(2H)-基]丙基}-N1-乙基甘氨酰胺
(1)N2-(叔-丁氧基羰基)-N2-{3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)亚氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-3(2H)-基]丙基}-N1-乙基甘氨酰胺
Figure A0181461301201
向实施例327(1)中得到的羟酸化合物(1.0g)、乙胺盐酸盐(297mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(418mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(394mg)和N，N-二甲基甲酰胺(7ml)的混合物中滴加入N，N-二异丙基乙胺(1.27ml)，将该混合物搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。将残余物经硅胶柱层析[正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)]纯化，得到标题化合物(929mg)，为泡沫状物。
(2)N2-{3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)亚氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-3(2H)-基]丙基}-N1-乙基甘氨酰胺
以与实施例9(2)类似的方法处理以上(1)得到的化合物(900mg)，得到标题化合物(850mg)，为盐酸盐。
LC/MS：m/z＝477(MH+)，保留时间：3.36min(条件A)
实施例335
N1-乙基-N2-{3-[2-[(4-氟苯基)亚氨基]-4-[4-(吗啉代)苯基]噻唑-3(2H)-基]丙基}甘氨酰胺
通过组合化学技术合成标题化合物。即向从实施例329(2)中得到化合物的二氯甲烷溶液(43.8μmol/ml)(1ml)中加入乙胺盐酸盐的N，N-二甲基甲酰胺的溶液(35.0μmol/ml)(1ml)、二异丙基乙胺的溶液(35.0μmol/ml)(1ml)和碳二亚胺树脂的二氯甲烷的悬浮液(79.2mg/ml，由Argonaut制备)(1ml)，将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物过滤，用二氢甲烷(1ml)洗涤滤饼两次，用饱和碳酸氢钠水溶液(2ml)洗涤滤液，然后用水(2ml)洗涤两次。将有机层通过含有硫酸镁的滤器，将该滤器用二氯甲烷(1ml)洗涤两次并浓缩滤液。向残余物中加入90％三氟乙酸(2ml)，将混合物在室温下搅拌2小时并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(2ml)中，向其中加入过量的离子交换树脂(Dowex 1-X8，OH-型)，将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物过滤，用二氯甲烷(1ml)洗涤滤饼两次，浓缩滤液得到标题化合物(6mg)。
LC/MS：m/z＝498(MH+)，保留时间：3.01min(条件A)
实施例336-347
经与实施例334或335类似的方法，使相应的羧酸化合物与不同的胺反应，得到表20中所列的化合物。
表20(No.1)
表20(No.2)
表20(No.3)
实施例348
3-[2-[(4-氟苯基)亚氨基]-4-[4-(吗啉代)苯基]噻唑-3(2H)-基]丙基氨基甲酸4-硝基苯酯
将在实施例195中得到的化合物(3.0g，盐酸盐)悬浮在四氢呋喃(36ml)中，在氮气氛下、冰浴中向其中滴加入二异丙基乙胺(5ml)，将该混合物搅拌30分钟。向该反应混合物中加入氯甲酸4-硝基苯酯(1.19g)，将该混合物搅拌3.5小时。向该反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。将残余物从正己烷和乙酸乙酯的混合物中结晶，得到标题化合物(2.57g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.72(2H，m)，3.23-3.30(6H，m)，3.88(4H，t，J＝4.9)，3.99(2H，t，J＝6.2)，5.78(1H，s)，6.96(2H，d，J＝8.8)，7.02-7.10(4H，m)，7.22-7.29(5H，m)，8.21(2H，dd，J＝7.1，J＝2.0)
实施例349
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N’-{3-[2-[(4-氟苯基)亚氨基]-4-[4-(吗啉代)苯基]噻唑-3(2H)-基]丙基}脲
Figure A0181461301251
将在实施例348中得到的化合物(108mg)溶于二氯甲烷(3ml)中，在室温、氮气氛下向其中加入N，N-二甲基乙二胺(33mg)，将该混合物搅拌1小时。向该反应混合物中加入1％氢氧化钠水溶液，将该混合物用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物(84mg)，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.66(2H，m)，2.13(6H，s)，2.22(2H，t，J＝7.2)，3.09-3.19(4H，m)，3.24(4H，t，J＝4.8)，3.87-3.94(6H，m)，4.68(1H，t，J＝4.9)，5.71(1H，s)，5.94(1H，m)，6.94(2H，d，J＝8.8)，6.98-7.06(4H，m)，7.26(2H，dd，J＝7.0，J＝1.9)
LC/MS：m/z＝527(MH+)，保留时间：2.94min(条件A)
实施例350-355
经与实施例348、349类似的方法得到表21中所列的化合物。
表21(No.1)
表21(No.2)
Figure A0181461301271
实施例356
2-溴代-N-{3-[2-[(4-氟苯基)亚氨基]-4-[4-(吗啉代)苯基]噻唑-3(2H)-基]丙基}乙酰胺
以与实施例168类似的方法处理实施例195中得到的化合物(2.0g，盐酸盐)和溴乙酰氯(663mg)，得到标题化合物(1.2g)，为非晶形。
实施例357
N-{3-[2-[(4-氟苯基)亚氨基]-4-[4-(吗啉代)苯基]噻唑-3(2H)-基]丙基}-2-(1-吡咯烷基)乙酰胺
Figure A0181461301273
将在实施例356中得到的化合物(200mg)、吡咯烷(0.32ml)和N，N-二甲基甲酰胺(2ml)的混合物在室温下搅拌8小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂，将残余物经硅胶柱层析[氯仿∶甲醇(97∶3)]纯化，得到标题化合物(123mg)，为油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.56-1.60(4H，m)，1.70(2H，m)，2.48(4H，t，J＝5.3)，3.07(2H，s)，3.15-3.30(6H，m)，3.86-3.92(6H，m)，5.69(1H，s)，6.92-7.06(6H，m)，7.25(2H，d，J＝7.7)，7.85(1H，t，J＝6.1)
LC/MS：m/z＝524(MH+)，保留时间：2.95min(条件A)
实施例358-361
经与实施例357类似的方法使在实施例356中得到的化合物和不同的胺反应，得到表22中所列的化合物。
表22
实施例362
3-[2-[(2，4-二甲氧基苄基)亚氨基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]-1-丙酰胺
将在参考实施例90中得到的硫脲(3.40g)和4-(三氟甲氧基)苯甲酰甲基溴(2.76g)的乙醇(90ml)溶液在室温下搅拌22小时，在减压下蒸发溶剂，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将该混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂，将残余物经硅胶柱层析[正己烷∶乙酸乙酯(4∶1)]纯化，得到环化化合物(1.32g)。向得到的环化化合物(1.20g)中加入4N氯化氢的二噁烷溶液(12ml)，将该混合物在室温下搅拌0.5小时。向该混合物中加入乙醚，经过滤收集沉淀物，得到标题化合物(0.87g)，为盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.86(2H，m)，2.74(2H，m)，3.78(3H，s)，3.87(3H，s)，4.15(2H，t，J＝7.2)，4.52(2H，d，J＝5.0)，6.57(1H，dd，J＝2.4，J＝8.4)，6.64(1H，d，J＝2.4)，7.09(1H，s)，7.36(1H，d，J＝8.4)，7.55(2H，d，J＝8.6)，7.71(2H，d，J＝8.6)，8.96(3H，brs)，11.13(1H，m)
LC/MS：m/z＝468(MH+)，保留时间：3.18min(条件A)
实施例363-372
经与实施例362或373类似的方法得到表23中所列的化合物。
表23(No.1)
表23(No.2)
Figure A0181461301321
实施例373
N-{3-[2-[(2，4-二甲氧基苄基)亚氨基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]丙基}乙酰胺
在冰冷却下，向实施例362中得到的化合物(250mg，盐酸盐)、三乙胺(0.22ml)和四氢呋喃(3ml)的混合物中加入乙酐(48μl)，将该混合物搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂，将残余物经硅胶柱层析[2％甲醇∶氯仿]纯化，得到标题化合物(230mg)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.48(2H，m)，1.53(3H，s)，3.12(2H，m)，3.78-3.83(8H，m)，4.21(2H，s)，5.84(1H，s)，6.46-6.48(2H，m)，7.27-7.40(6H，m)
LC/MS：m/z＝510(MH+)，保留时间：3.59min(条件A)
实施例374-381
经与实施例373或382类似的方法得到表24中所列的化合物。
表24
表24(No.2)
Figure A0181461301341
实施例382
N-{3-[2-[(4-氯代苄基)亚氨基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]丙基}-2-甲氧基乙酰胺
通过组合化学技术合成标题化合物。即向实施例364中得到的化合物(游离氨基化合物)的四氢呋喃溶液(45.3μmol/ml)(1ml)中加入甲氧基乙酸酯的四氢呋喃的溶液(58.9μmol/ml)(1ml)、1-羟基苯并三唑一水合物的四氢呋喃溶液(118μmol/ml)(500μl)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的四氢呋喃的悬浮液(118μmol/ml)(500μl)，将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入氯仿(2.5ml)，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(2ml)洗涤，然后用水(2ml)再洗涤两次。将有机层通过含有硫酸镁的滤器，将该滤器用氯仿(1ml)洗涤两次，浓缩滤液得到标题化合物。
LC/MS：m/z＝514(MH+)，保留时间：3.76min(条件A)
实施例383
N-{3-[2-[(2，4-二甲氧基苄基)亚氨基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]丙基}-2-甲氧基乙酰胺
Figure A0181461301351
经与实施例373类似的方法处理在实施例362中得到的化合物(960mg盐酸盐)和2-甲氧基乙酰氯(0.2ml)，得到标题化合物(260mg)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.64(2H，m)，3.16-3.26(5H，m)，3.70(2H，s)，3.76-3.89(8H，m)，4.29(2H，s)，5.79(1H，s)，6.46-6.50(2H，m)，7.26-7.33(4H，m)，7.39(1H，d，J＝8.8)，7.48(1H，m)
LC/MS：m/z＝540(MH+)，保留时间：3.69min(条件A)
实施例384
N-{3-[2-[(4-氯代苄基)亚氨基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]丙基}-2-(1-吡咯烷基)乙酰胺
Figure A0181461301361
在冰冷却下，向实施例364中得到的化合物(100mg，盐酸盐)、三乙胺(108μl)和四氢呋喃(2ml)的混合物中加入2-溴代乙酰氯(30mg)并将该混合物搅拌1小时。向该反应混合物中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂，将残余物经硅胶柱层析[正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)]纯化，得到反应中间体(82mg)。向所得到的反应中间体(80mg)、三乙胺(20μl)和四氢呋喃(5ml)的混合物中加入吡啶烷(0.119ml)并将该混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂，将残余物经硅胶柱层析[3％甲醇的氯仿溶液]纯化，将产物经氯化氢处理得到标题化合物(56mg)，为盐酸盐。
LC/MS：m/z＝553(MH+)，保留时间：3.33min(条件A)
实施例385-401
经与实施例384或402类似的方法得到表25中所列的化合物。
表25(No.1)
表25(No.2)
表25(No.3)
Figure A0181461301391
实施例402
N-{3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苄基)亚氨基]-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-3(2H)-基]丙基}-N’-乙脲
Figure A0181461301392
向实施例363中得到的化合物(800mg，游离胺)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入异氰酸乙酯(0.16ml)并将该混合物搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂，向残余物中加入异丙醇，经过滤收集沉淀物，得到标题化合物(453mg)。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.94(3H，t，J＝7.2)，1.43(2H，m)，2.93-3.06(4H，m)，3.33(1H，m)，3.81(2H，t，J＝6.2)，3.85(3H，s)，4.18(2H，s)，5.82(1H，s)，6.06(1H，m)，6.91(1H，s)，6.97(1H，d，J＝8.1)，7.13(2H，dd，J＝8.6，J＝8.4)，7.33(2H，dd，J＝8.6，J＝5.3)，7.44(1H，d，J＝8.1)
LC/MS：m/z＝477(MH+)，保留时间：3.60min(条件A)
实施例403-408
经与实施例373、402或409类似的方法得到表26中所列的化合物。
表26
Figure A0181461301411
实施例409
N-{3-[2-[(4-氯代苄基)亚氨基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]丙基}-N’-(2-甲氧基乙基)脲
Figure A0181461301421
在冰冷却下，向实施例364中得到的化合物(1.54g，盐酸盐)、二异丙基乙胺(1.94g)和四氢呋喃(30ml)的混合物中加入氯甲酸4-硝基苯酯(1.21g)并将该混合物搅拌2小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂得到反应中间体(1.73g)。向所得到的反应中间体(100mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入2-甲氧基乙胺(25mg)并将该混合物搅拌2小时。向反应混合物中加入5％氢氧化钠水溶液并用二氯甲烷萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。向残余物中加入正己烷和乙酸乙酯(1∶1)的混合物并经过滤收集沉淀物，得到标题化合物(60mg)。
LC/MS：m/z＝543(MH+)，保留时间：3.73min(条件A)
实施例410
{3-[2-[(4-氯代苄基)亚氨基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]丙基}-(2-羟基乙基)脲
Figure A0181461301431
以与实施例409类似的方法得到标题化合物。
LC/MS：m/z＝529(MH+)，保留时间：3.56min(条件A)
实施例411
3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苄基)亚氨基]-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-3(2H)-基]-(2-甲氧基乙基)-1-丙胺
通过常规方法用Boc保护在实施例363中得到的化合物，将所得到的产物(1.00g)、氢化钠(0.24g)和二甲基甲酰胺(5ml)搅拌0.5小时，向其中加入2-甲氧基乙基溴并将该混合物搅拌6小时。向该反应混合物中加入10％柠檬酸水溶液，将混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。将残余物经硅胶柱层析[氯仿∶乙酸乙酯(4∶1)]纯化，向其中加入4N氯化氢的二噁烷(2ml)溶液并将该混合物在室温下搅拌3小时。在减压下蒸发溶剂，向残余物中加入氨水溶液并将该混合物用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂得到标题化合物(185mg)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.73(2H，m)，2.49(2H，t，J＝6.8)，2.61(2H，t，J＝5.1)，3.28(3H，s)，3.35(2H，t，J＝5.1)，3.82-3.86(5H，m)，4.26(2H，s)，5.75(1H，s)，6.85(1H，d，J＝1.8)，6.93(1H，dd，J＝1.8，J＝8.1)，7.12(2H，dd，J＝8.6，J＝8.4)，7.35(2H，dd，J＝8.6，J＝5.3)，7.46(1H，d，J＝8.1)。
LC/MS：m/z＝465(MH+)，保留时间：3.13min(条件A)
实施例412-416
经与实施例411类似的方法得到表27中所列的化合物。
表27
实施例417
N2-{3-[2-[(4-氯代苄基)亚氨基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]丙基}-N1-乙基甘氨酰胺
通过组合化学技术合成标题化合物。即将实施例427得到的化合物通过常规方法用Boc保护，向所得到产物的二氯甲烷的溶液(43.8μmol/ml)中加入乙胺盐酸盐的N，N-二甲氧甲酰胺的溶液(35.0μmol/ml)(1ml)、二异丙基乙胺的二氯甲烷的溶液(35.0μmol/ml)(1ml)和碳二亚胺树脂在二氢甲烷中的悬浮液(79.2mg/ml，由Argonaut生产)(1ml)，将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物过滤，用二氯甲烷(1ml)洗涤滤饼两次，用饱和碳酸氢钠水溶液(2ml)洗涤滤液两次，然后用水(2ml)洗涤两次。将有机层通过含有硫酸镁的滤器，将该滤器用二氯甲烷(1ml)洗涤两次并浓缩滤液。向残余物中加入90％三氟乙酸(2ml)，将该混合物在室温下搅拌2小时并浓缩混合物。将残余物溶于二氯甲烷(2ml)中，向其中加入过量的离子交换树脂(Dowex 1-X8，OH-型)，将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物过滤并用二氯甲烷(1ml)洗涤滤饼两次，浓缩滤液得到标题化合物。
LC/MS：m/z＝527(MH+)，保留时间：3.34min(条件A)
实施例418-426
经与实施例417或427类似的方法得到表28中所列的化合物。
表28(No.1)
Figure A0181461301471
表28(No.2)
实施例427
N-{3-[2-[(4-氯代苄基)亚氨基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]丙基}甘氨酸
通过常规方法用Boc保护实施例415得到的化合物，将所得到的化合物(1.23g)、2N氢氧化钠水溶液(6ml)和乙醇(6ml)的混合物搅拌2小时，在减压下蒸发溶剂。向残余物中加入10％柠檬酸水溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。向残余物中加入4N氯化氢的二噁烷溶液(2ml)并将混合物在室温下搅拌3小时。向该混合物中加入乙醚，经过滤收集沉淀物，得到标题化合物(148mg)，为盐酸盐。
LC/MS：m/z＝500(MH+)，保留时间：3.31min(条件A)
实施例428
以与实施例427类似的方法得到以下化合物。
LC/MS：m/z＝514(MH+)，保留时间：3.30min(条件A)
实施例429
N’-{3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苄基)亚氨基]-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-3(2H)-基]丙基}胍
将在实施例363得到的化合物(800mg，游离胺)、1，3-双(叔-丁氧基羰基)-2-甲基异硫脲(576mg)和四氢呋喃(5ml)的混合物回流3小时，在减压下蒸发溶剂。将残余物经硅胶柱层析[正己烷∶乙酸乙酯(4∶1)]纯化，得到所述反应中间体(529mg)。向所得到的反应中间体(1000mg)中加入4N盐酸的二噁烷(20ml)溶液并将该混合物在室温下搅拌4小时，在减压下蒸发溶剂。向残余物中加入氨水溶液并将该混合物用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。将残余物经硅胶柱层析[10％甲醇的氯仿溶液]纯化，得到标题化合物(278mg)。
LC/MS：m/z＝448(MH+)，保留时间：3.08min(条件A)
实施例430
N’-{3-[2-[(4-氯代苄基)亚氨基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]丙基}乙磺酰胺
Figure A0181461301501
通过组合化学技术合成标题化合物。即向在实施例364得到的化合物(游离氨基化合物)的四氢呋喃溶液(45.3μmol/ml)(1ml)中加入三乙胺的四氢呋喃溶液(118μmol/ml)(500μl)和乙磺酰氯的四氢呋喃的溶液(58.9μmol/ml)(1ml)并将该混合物在室温下搅拌6小时。向该反应混合物中加入Tris-Amine树脂(由Argonaut生产)(大约10mg)和异氰酸盐树脂(由Argonaut生产)(大约20mg)并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物过滤，用氯仿(1ml)洗涤滤饼两次，用饱和碳酸氢钠水溶液(2ml)洗涤滤液，然后用水(2ml)再洗涤两次。将有机层通过含有硫酸镁的滤器，将该滤器用氯仿(1ml)洗涤两次，浓缩滤液得到标题化合物。
LC/MS：m/z＝534(MH+)，保留时间：3.88min(条件A)
实施例431
3-(3-氨基丙基)-N-(4-氯苯基)-2-[(2，4-二甲氧基苯甲酰基)亚氨基]-2，3-二氢-1，3-噻唑-4-甲酰胺
(1)3-{3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]丙基}-2-[(2，4-二甲氧基苯基)亚氨基]-2，3-二氢-1，3-噻唑-4-羧酸
将参考实施例71得到的硫脲(5.00g)、2-溴代丙酮酸乙酯(1.74ml)和乙醇(130ml)的混合物在60℃下搅拌，进一步经常规方法用Boc保护。经常规方法将得到的酯化合物(2.46g)水解，得到标题化合物。
(2)3-(3-氨基丙基)-N-(4-氯苯基)-2-[(2，4-二甲氧基苯甲酰基)亚氨基]-2，3-二氢-1，3-噻唑-4-甲酰胺
通过组合化学技术合成标题化合物。即向在以上(1)中得到的化合物的二氯甲烷溶液(45.8μmol/ml)(1ml)中加入4-氯代苯胺的二氯甲烷溶液(35.0μmol/ml)(1ml)，二异丙基乙胺的二氯甲烷的溶液(35.0μmol/ml)(1ml)和碳二亚胺树脂的二氯甲烷的悬浮液(79.2mg/ml，由Argonaut生产)(1ml)并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物过滤，用二氯甲烷(1ml)洗涤滤饼两次，用饱和碳酸氢钠水溶液(2ml)洗涤滤液，然后用水(2ml)再洗涤两次。将有机层通过含有硫酸镁的滤器，将该滤器用氯仿(1ml)洗涤两次并浓缩滤液。向残余物中加入90％三氟乙酸(2ml)并将混合物在室温下搅拌2小时，然后将该混合物浓缩得到标题化合物为氟代乙酸酯。
LC/MS：m/z＝475(MH+)，保留时间：3.40min(条件A)
实施例432-445
以与实施例431、262或373类似的方法得到以下表29中所列的化合物。
表29(No.1)
表29(No.2)
Figure A0181461301541
表29(No.3)
Figure A0181461301551
实施例446
N-[3-[3-(乙酰氨基)丙基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，4-二甲氧基苯甲酰胺
将在参考实施例80中得到的硫脲(1.00g)、2-溴代-4’-(三氟甲氧基)苯乙酮(0.87g)和异丙醇(10ml)的混合物在70℃下搅拌1小时，将该混合物冷却并经过滤收集得到的固体(1.32g)。向得到的固体(3.00g)中加入25％氢溴酸的乙酸(9ml)溶液并将混合物搅拌4小时。在减压下蒸发溶剂，将残余物用丙酮稀释，经过滤收集得到的固体(1.88g)。将由此得到的固体(1.00g)、三乙胺(0.70ml)、2，4-二甲氧基苯甲酰氯(0.50g)和四氢呋喃(7ml)的混合物在冰冷却下搅拌0.5小时。向该混合物中加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂，然后将残余物从甲苯中结晶，得到标题化合物(0.93g)。
m.p.：131-132℃
1H-NMR(CDCl3)：δ1.61-1.65(5H，m)，3.07(2H，m)，3.86(3H，s)，3.93(3H，s)，4.33(2H，t，J＝6.2)，6.54-6.57(3H，m)，6.79(1H，m)，7.35(2H，d，J＝8.1)，7.43-7.46(2H，m)，8.11(1H，dd，J＝7.0，J＝2.0)
LC/MS：m/z＝524(MH+)，保留时间：3.72min(条件A)
实施例447-472
以与实施例373、446或431类似的方法得到表30中所列的化合物。
表30(No.1)
Figure A0181461301571
表30(No.2)
Figure A0181461301581
表30(No.3)
表30(No.4)
Figure A0181461301601
实施例473
N-[3-[3-(乙酰基氨基)丙基]-4-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}甲基)噻唑-2(3H)-亚基]-2，4-二甲氧基苯甲酰胺
(1)3-[3-(乙酰基氨基)丙基]-2-[(2，4-二甲氧基苯甲酰基)亚氨基]-2，3-二氢噻唑-4-羧酸乙酯
Figure A0181461301611
将在参考实施例93中得到的硫脲(24.64g)、溴丙酮酸乙酯(10ml)和乙醇(700ml)的混合物边搅拌边在70℃、氮气氛下加热。5小时后，将该反应混合物在减压下浓缩，将残余物从乙酸乙酯中结晶，得到标题化合物(29.36g)，为盐酸盐。
(2)N-[3-[3-(乙酰基氨基)丙基]-4-(羟基甲基)噻唑-2(3H)-亚基]-2，4-二甲氧基苯甲酰胺
Figure A0181461301612
向通过将以上(1)中得到的氢溴酸盐转变为游离化合物所制备的酯化合物(10g)的四氢呋喃(300ml)溶液中加入硼氢化锂(2.0g)，将该混合物在室温、氮气氛下搅拌过夜。在冰冷却下向反应混合物中加入10％柠檬酸水溶液，将过量的硼氢化锂分解并用氯仿萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物(8.3g)。
(3)N-[3-[3-(乙酰基氨基)丙基]-4-(叠氮基甲基)噻唑-2(3H)-亚基]-2，4-二甲氧基苯甲酰胺
在冰冷却下，将以上(2)得到的化合物(3.45g)和三乙胺(976mg)溶于DMF(35ml)中并向其中滴加入甲磺酰氯(0.75ml)。将该混合物在室温下搅拌2小时，向其中加入叠氮化钠(627mg)，再将该混合物搅拌2小时。向该反应混合物中加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。将残余物经硅胶柱层析[氯仿∶甲醇(98∶2)]纯化得到标题化合物(3.48g)，为油状物。
(4)N-[3-[3-(乙酰基氨基)丙基]-4-(氨基乙基)噻唑-2(3H)-亚基]-2，4-二甲氧基苯甲酰胺
Figure A0181461301622
向以上(3)得到的化合物(2.3g)的乙醇(46ml)溶液中加入10％铍钯碳催化剂(230mg)，将该混合物在常压下氢化。4小时后，将反应混合物通过硅藻土过滤并在减压下浓缩滤液。将残余物溶于10％柠檬酸水溶液中并用氯仿洗涤混合物。用氨水溶液酸化含水层并用氯仿萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物(3.48g)，为油状物。
(5)N-[3-[3-(乙酰基氨基)丙基]-4-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}甲基)噻唑-2(3H)-亚基]-2，4-二甲氧基苯甲酰胺
在室温下，将以上(4)得到的化合物(200mg)和三乙胺(100mg)溶于四氢呋喃(5ml)中，向其中加入对-甲苯磺酰氯(117mg)。2小时后，向该反应混合物中加入10％柠檬酸水溶液并将混合物用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。将残余物经硅胶柱层析[氯仿∶甲醇(97∶32)]纯化得到标题化合物(240mg)，为非晶形。
LC/MS：m/z＝547(MH+)，保留时间：3.43min(条件A)
实施例474-542
以与实施例321、373、382、402、409、411、427、417、429、430或446类似的方法得到表31中所列的化合物。
表31(No.1)
表31(No.2)
表31(No.3)
Figure A0181461301661
表31(No.4)
Figure A0181461301671
表31(No.5)
表31(No.6)
Figure A0181461301691
表31(No.7)
Figure A0181461301701
表31(No.8)
表31(No.9)
表31(No.10)
Figure A0181461301731
表31(No.11)
表31(No.12)
Figure A0181461301751
通过X-射线结构分析证实在实施例157和480中得到的化合物是(Z)-化合物。
以下说明其中X是氧原子的化合物(1)的优选实例。
Figure A0181461301752
R2 Y1-R3 Y2-N(R4)R5
 1. 4-溴代苯基 苯基 (CH2)3NMe2
 2. 4-甲氧基苯基 苯基 (CH2)3NMe2
 3. 4-溴代苯基 苯基 (CH2)2NH2
 4. 4-溴代苯基 苯基 (CH2)3NH2
 5. 4-甲氧基苯基 苯基 (CH2)3NH2
 6. 4-甲氧基苯基 4-氟苯基 (CH2)3NH2
 7. 4-甲氧基苯基 2，4-二甲氧基苯基 (CH2)3NH2
 8. 3，4-(亚甲基二氧基)苯基 4-氟苯基 (CH2)3NH2
 9. 3，4-(亚甲基二氧基)苯基 4-甲氧基苯基 (CH2)3NH2
 10. 3，4-(亚甲基二氧基)苯基 2，4-二甲氧基苯基 (CH2)3NH2
 11. 4-(三氟甲氧基)苯基 4-甲氧基苯基 (CH2)3NH2
 12. 4-(三氟甲氧基)苯基 2，4-二甲氧基苯基 (CH2)3NH2
 13. 4-(三氟甲氧基)苯基 4-氯-2-甲氧基苯基 (CH2)3NH2
 14. 4-吗啉代苯基 4-氟苯基 (CH2)2NH2
 15. 4-吗啉代苯基 4-氟苯基 (CH2)3NH2
 16. 4-甲氧基苯基 4-氟苯基 (CH2)3NHAc
 17. 3，4-(亚甲基二氧基)苯基 4-氟苯基 (CH2)3NHAc
 18. 3，4-(亚甲基二氧基)苯基 4-甲氧基苯基 (CH2)3NHAc
 19. 3，4-(亚甲基二氧基)苯基 2，4-二甲氧基苯基 (CH2)3NHAc
 20. 4-(三氟甲氧基)苯基 4-甲氧基苯基 (CH2)3NHAc
 21. 4-(三氟甲氧基)苯基 2，4-二甲氧基苯基 (CH2)3NHAc
 22. 4-(三氟甲氧基)苯基 4-氯-2-甲氧基苯基 (CH2)3NHAc
 23. 4-(三氟甲氧基)苯基 4-甲氧基苯基 (CH2)3NHCONHEt
 24. 4-(三氟甲氧基)苯基 4-甲氧基苯基 (CH2)3NHCONHMe
 25. 4-(三氟甲氧基)苯基 4-氯-2-甲氧基苯基 (CH2)3NHCONHEt
 26. 4-吗啉代苯基 4-氟苯基 (CH2)2NHAc
 27. 4-吗啉代苯基 4-氟苯基 (CH2)3NHAc
 28. 4-吗啉代苯基 4-氟苯基 (CH2)2NHCONHEt
 29. 4-吗啉代苯基 4-氟苯基 (CH2)3NHCONHEt
 30. 4-吗啉代苯基 2-吡啶基 (CH2)3NHCONHEt
参考实施例1
2-[(苯胺基硫代羰酰基)氨基]乙基氨基甲酸叔-丁基酯
Figure A0181461301771
向2-氨基乙基氨基甲酸叔-丁基酯(1.76ml)的乙醇溶液(22ml)中滴加入异硫氰酸苯酯(1.5g)并将该混合物在75℃下加热1小时。在减压下浓缩该反应混合物并从正己烷中结晶，得到标题化合物(3.25g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.35(9H，s)，3.33(2H，m)，3.75(2H，m)，4.89(1H，m)，6.86(1H，m)，7.21-7.46(5H，m)，7.72(1H，brs)
参考实施例2-24
以与参考实施例1类似的方法，通过不同的异硫氰酸酯和胺化合物反应，得到表32中所列的硫脲化合物。
表32
Figure A0181461301781
 参考实施例  Y1-R3 Y2-N(R4)R5
 2  苯基 (CH2)2NMe2
 3  苯基 (CH2)3NMe2
 4  苯基 (CH2)3NHBoc
 5  2-甲氧基苯基 (CH2)3NHBoc
 6  3-甲氧基苯基 (CH2)3NHBoc
 7  4-甲氧基苯基 (CH2)3NHBoc
 8  2，4-二甲氧基苯基 (CH2)3NHBoc
 9  2，5-二甲氧基苯基 (CH2)3NHBoc
 10  3，4-二甲氧基苯基 (CH2)3NHBoc
 11  3，5-二甲氧基苯基 (CH2)3NHBoc
 12  2-氯苯基 (CH2)3NHBoc
 15  4-氯苯基 (CH2)3NHBoc
 16  4-氟苯基 (CH2)3NHBoc
 17  3-吡啶基 (CH2)3NHBoc
 18  3-吡啶基 (CH2)4NHBoc
 19  苯甲酰基 (CH2)3NMe2
 20  苄基 (CH2)3NHBoc
 21  苯基 (CH2)4NHBoc
 22  苯基 (CH2)5NHBoc
 23  苯基 CH2CH(OH)CH2NHBoc
 24  苯基 (CH2)2CH(OH)CH2NHBoc
参考实施例25
3-[[4-(三氟甲基)苯胺基硫代羰酰基]氨基}丙基氨基甲酸叔-丁基酯
(1)异硫氰酸4-(三氟甲基)苯酯
用在文献(Burke，T.R.，Jr.；Bajwa，B.S.；Jacobson，A.E.；Rice，K.C.；Streaty，R.A，；Klee，W.A.J.Me d.Chem.，1984，27，1570-1574)中所述的方法处理4-(三氟甲基)苯胺(1.34g)、硫光气(0.73ml)、碳酸氢钠(5.1g)、氯仿(70ml)和水(140ml)，得到标题化合物(1.62g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.33(2H，d，J＝8.4)，7.62(2H，d，J＝8.4)
(2)3-({[4-(三氟甲基)苯胺基]硫代羰酰基}氨基)丙基氨基甲酸叔-丁基酯
Figure A0181461301792
以与参考实施例1类似的方法，使异硫氰酸4-(三氟甲基)苯酯(1.62g)和3-(氨基丙基)氨基甲酸叔-丁基酯(1.39g)反应，得到标题化合物(2.33g)，为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.35(9H，s)，1.47(2H，m)，3.11(2H，m)，3.70(2H，m)，4.69(1H，m)，7.38(2H，d，J＝8.4)，7.56-7.68(4H，m)
参考实施例26-32
以与参考实施例25类似的方法，使不同的苯胺与硫光气反应得到异硫氰酸酯，使异硫氰酸酯与3-(氨基丙基)氨基甲酸叔-丁基酯反应，得到表33中所列的硫脲化合物。
表33
参考实施例  Y1-R3
26  2-氟苯基
27  3-氟苯基
28  4-氟代-2-硝基苯基
29  2-甲氧基-2-硝基苯基
30  2-溴代-4-(三氟甲氧基)苯基
31  4-溴代-2-(三氟代乙氧基)苯基
32  3，4-(亚甲二氧基)苯基
参考实施例33
3-({[2-(三氟甲氧基)苯胺基]硫代羰酰基}氨基)丙基氨基甲酸叔-丁基酯
在氮气氛下、冰浴中向2-(三氟甲氧基)苯胺(1.8g)和三乙胺(2.9ml)的四氢呋喃(10ml)溶液中滴加入硫光气(0.8ml)。然后将该混合物加热至室温并搅拌2小时。向该反应混合物中加入3-(氨基丙基)氨基甲酸叔-丁基酯(1.39g)并将该混合物再搅拌2小时。向该反应混合物中加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发溶剂。将残余物经硅胶柱层析(氯仿)纯化，得到标题化合物(2.9g)，为棕色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.36(9H，s)，1.72(2H，m)，3.11(2H，m)，3.70(2H，m)，4.78(1H，t，J＝6.4)，7.27-7.54(6H，m)
参考实施例34
3-{[(2，4，6-三氟苯胺基)硫代羰酰基]氨基}丙基氨基甲酸叔-丁基酯
以与参考实施例33类似的方法处理2，4，6-三氟苯胺(1.5g)，得到标题化合物(1.1g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.36(9H，s)，1.59(2H，m)，2.91(2H，m)，3.40(2H，m)，6.83(1H，m)，7.24(2H，t，J＝9.0)，7.90(1H，brs)，8.90(1H，brs)
参考实施例35
3-{[(2，4-二氯-6-甲氧基苯胺基)硫代羰酰基]氨基}丙基氨基甲酸叔-丁基酯
以与参考实施例33类似的方法处理2，4-二氯-6-甲氧基苯胺(1.0g)，得到标题化合物(997mg)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.33(9H，s)，1.67(2H，m)，3.10(2H，m)，3.65(2H，m)，3.84(3H，s)，4.71(1H，m)，6.88(1H，d，J＝2.2)，6.97(1H，brs)，7.06(1H，m)，7.11(1H，d，J＝2.2)
参考实施例36
(1)3-异硫氰酸基丙基氨基甲酸叔-丁基酯
Figure A0181461301813
以在文献(Li，G.Tajima；H.，Ohtani，T.J.Org.Chem.，1997，62，4539-4540)中所述的方法处理3-氨基丙基氨基甲酸叔-丁基酯(17.4g)、三乙胺(1.4ml)、二硫化碳(30.2ml)和四氢呋喃(100ml)，得到标题化合物(15.2g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.45(9H，s)，1.89(2H，m)，3.25(2H，m)，3.60(2H，t，J＝6.6)，4.64(1H，brs)
(2){[(2，3-亚甲二氧基苯基氨基)硫代羰酰基]氨基}丙基氨基甲酸叔-丁基酯
Figure A0181461301821
将以Neville等(Neville，C.F.等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1991，259-262)所述方法得到的2，3-亚甲二氧基苯胺(698mg)、3-异硫氰酸基丙基氨基甲酸叔-丁基酯(1.1g)和二噁烷(10ml)的混合物在氮气氛下回流加热。4小时后，将该反应混合物在减压下浓缩。将残余物从乙醚-正己烷中结晶，得到标题化合物(803mg)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.37(9H，s)，1.73(2H，m)，3.14(2H，m)，3.71(2H，m)，4.79(1H，m)，6.03(2H，s)，6.71-6.88(3H，m)，7.12(1H，m)，7.35(1H，brs)
参考实施例37-57
以与参考实施例36(2)类似的方法，使不同的苯胺与3-异硫氰酸基(isothiocyanato)丙基氨基甲酸叔-丁基酯反应，得到表34中所列的硫脲化合物。
表34
参考实施例  Y1-R3
37  2-羟基苯基
38  3-羟基苯基
39  4-羟基苯基
40  4-(三氟甲氧基)苯基
41  2-甲氧基-4，5-(亚甲二氧基)苯基
42  2，4-二氯苯基
43  2，4-二氟苯基
44  3，4-二氟苯基
45  4-甲基苯基
46  4-氯-2-甲氧基苯基
47  4-氯-2，5-二甲氧基苯基
48  4-氯-2-甲氧基-5-甲基苯基
49  2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基
50  4-氯-2，6-二甲氧基苯基
51  苯乙基
52  3-苯基丙基
53  3-吡啶基甲基
54  4-吡啶基甲基
55  8-喹啉基
56  5-异喹啉基
57  苯磺酰基
参考实施例58
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-(2-吡啶基)硫脲
将2-吡啶基二硫代氨基甲酸乙酯(600mg)、3-(二甲基氨基)丙胺(0.38ml)和乙醇(6ml)的混合物在氮气氛下回流加热。1.5小时后，将该反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(786mg)，为粗制的油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.89(2H，m)，2.23(6H，s)，2.40(2H，t，J＝7.0)，3.76(2H，m)，6.73(2H，d，J＝8.3)，6.96(1H，m)，7.64(1H，m)，8.18(1H，m)，8.44(1H，brs)，11.72(1H，brs)
参考实施例59
3-{[(2-吡啶基氨基)硫代羰酰基]氨基}丙基氨基甲酸叔-丁基酯
Figure A0181461301842
以与参考实施例58类似的方法，使2-吡啶基二硫代氨基甲酸乙酯(1.98g)和3-氨基丙基氨基甲酸叔-丁基酯(1.74g)反应并从正己烷-乙醚中结晶，得到标题化合物(2.78g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.45(9H，s)，1.89(2H，m)，3.25(2H，m)，3.84(2H，m)，5.04(1H，brs)，6.75(1H，d，J＝8.2)，6.97(1H，m)，7.65(1H，m)，8.21(1H，m)，8.54(1H，brs)，11.81(1H，brs)
参考实施例60
4-{[(2-吡啶基氨基)硫代羰酰基]氨基}丁基氨基甲酸叔-丁基酯
以与参考实施例58类似的方法，使2-吡啶基二硫代氨基甲酸乙酯(500mg)和4-氨基丁基氨基甲酸叔-丁基酯(474mg)反应并从正己烷-乙醚中结晶，得到标题化合物(2.78g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.44(9H，s)，1.59-1.80(4H，m)，3.20(2H，m)，3.76(2H，m)，4.63(1H，brs)，6.73(1H，d，J＝8.4)，6.96(1H，m)，7.65(1H，m)，8.19(1H，m)，8.43(1H，brs)，11.72(1H，brs)
参考实施例61
3-{[(4-吡啶基氨基)硫代羰酰基]氨基}丙基氨基甲酸叔-丁基酯
以与参考实施例58类似的方法，使以Hansen等的文献(Hansen，E.T.；Peterson，H.J.Synthetic Commun.，1984，14，537-546)中所述方法得到的4-吡啶基二硫代氨基甲酸甲酯(350mg)和3-氨基丙基氨基甲酸叔-丁基酯(364mg)反应，得到标题化合物(2.78g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.42(9H，s)，1.78(2H，m)，3.18(2H，m)，3.75(2H，m)，4.83(1H，brs)，7.30(2H，d，J＝4.8)，7.97(1H，brs)，8.52(2H，d，J＝4.8)
参考实施例62
3-({[(5-甲氧基-2-吡啶基)氨基]硫代羰酰基}氨基)丙基氨基甲酸叔-丁基酯
(1)5-甲氧基-2-吡啶基二硫代氨基甲酸甲酯
向以Lombardino的文献(Lombardino，J.G.J.Med.Chem.1981，24，39-42)中所述方法得到的2-氨基-5-甲氧基吡啶(1.26g)和三乙胺(1.48ml)的四氢呋喃(5ml)溶液中滴加入二硫化碳(0.61ml)。将该混合物在室温下搅拌过夜并向其中加入乙醚，经过滤收集沉淀的黄色固体。向所得到的固体(1.7g)在甲醇(6ml)中的悬浮液中滴加入甲基碘(0.35ml)并将该混合物在室温下搅拌。经过滤收集得到的晶体，得到标题化合物(993mg)。
1H-NMR(CDCl3)：δ2.68(3H，s)，3.87(3H，s)，7.28(1H，dd，J＝8.2，J＝3.1)，8.08(1H，d，J＝3.1)，8.44(1H，m)，9.69(1H，brs)
(2)3-({[(5-甲氧基-2-吡啶基)氨基]硫代羰酰基}氨基)丙基氨基甲酸叔-丁基酯
Figure A0181461301862
以与参考实施例58类似的方法，使5-甲氧基-2-吡啶基二硫代氨基甲酸甲酯(950mg)和3-氨基丙基氨基甲酸叔-丁基酯(772mg)反应并从正己烷-乙醇中结晶，得到标题化合物(1.51g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.45(9H，s)，1.88(2H，m)，3.24(2H，m)，3.79-3.85(5H，m)，5.05(1H，brs)，6.68(1H，d，J＝8.8)，7.26(1H，dd，J＝8.8，J＝2.8)，7.88(1H，d，J＝8.8)，8.27(1H，brs)，11.53(1H，brs)
参考实施例63
3-({[(5-甲基-2-吡啶基)氨基]硫代羰酰基}氨基)丙基氨基甲酸叔-丁基酯
以与参考实施例62类似的方法，使5-甲基-2-氨基吡啶(4g)反应，得到标题化合物(1.47g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.45(9H，s)，1.88(2H，m)，2.28(3H，s)，3.24(2H，m)，3.82(2H，m)，5.05(1H，brs)，6.64(1H，brs)，7.48(1H，d，J＝7.3)，8.01(1H，s)，8.27(1H，m)，11.70(1H，brs)
参考实施例64
3-{[(3，4，5-三甲氧基苯胺基)硫代羰酰基]氨基}丙基氨基甲酸叔-丁基酯
(1)3-{[(甲硫基)硫代羰酰基]氨基}丙基氨基甲酸叔-丁基酯
Figure A0181461301872
向3-氨基丙基氨基甲酸叔-丁基酯(6g)和三乙胺(5.03ml)的四氢呋喃(10ml)溶液中滴加入二硫化碳(2.07ml)并将该混合物在室温下搅拌2.5小时。向该反应混合物中滴加入甲基碘(2.14ml)并将该混合物在室温下搅拌0.5小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物(11g)，为粗制油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.45(9H，s)，1.78(2H，m)，2.63(3H，s)，3.21(2H，m)，3.83(2H，m)，4.80(1H，brs)，8.30(1H，brs)
(2)3-{[(3，4，5-三甲氧基苯胺基)硫代羰酰基]氨基}丙基氨基甲酸叔-丁基酯
Figure A0181461301881
在氮气氛下将3-{[(甲氨磺酰基)硫代羰酰基]氨基}丙基氨基甲酸叔-丁基酯(3g)、3，4，5-三甲氧基苯胺(2.07g)和二甲苯(20ml)的混合物回流加热。9小时后，将该反应混合物在减压下浓缩并将残余物经硅胶柱层析[氯仿∶乙酸乙酯(19∶1)]纯化，得到标题化合物(1.46g)，为非晶形。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.37(9H，s)，1.73(2H，m)，3.12(2H，m)，3.69(2H，m)，3.84(3H，s)，3.85(6H，s)，4.79(1H，brs)，6.48(2H，s)，7.09(1H，brs)，7.62(1H，brs)
参考实施例65
3-[({[2-(4-吡啶基)乙基]氨基}硫代羰酰基)氨基]丙基氨基甲酸叔-丁基酯
以与参考实施例64类似的方法，使3-{[(甲氨磺酰基)硫代羰酰基]氨基}丙基氨基甲酸叔-丁基酯(1g)、4-(2-氨基乙基)吡啶(462mg)和乙醇(10ml)反应，得到标题化合物(977mg)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.42(9H，s)，1.70(2H，m)，3.92(2H，m)，3.17(2H，m)，3.61-3.76(4H，m)，5.03(1H，m)，6.61(1H，m)，7.18(2H，d，J＝5.6)，7.19(1H，m)，8.43(2H，d，J＝5.6)
参考实施例66-80和93
以与参考实施例1类似的方法，使不同的异硫氰酸酯与胺化合物反应，得到表35中所列的硫脲化合物。
表35
 参考实施例  R3-Y1 Y2-N(R4)R5
 66  4-氟苯基 (CH2)2NHBoc
 66  4-氟苯基 (CH2)2NHBoc
 67  4-氟苯基 (CH2)4NHBoc
 68  4-氟苯基 (CH2)5NHBoc
 69  4-氟苯基 (CH2)6NHBoc
 70  2，4-二甲氧基苯甲酰基 (CH2)2NHBoc
 71  2，4-二甲氧基苯甲酰基 (CH2)3NHBoc
 72  2，4-二甲氧基苯甲酰基 (CH2)4NHBoc
 73  2，4-二甲氧基苯甲酰基 (CH2)5NHBoc
 74  2，4-二甲氧基苯甲酰基 (CH2)6NHBoc
 75  3，4-(亚甲二氧基)苯甲酰基 (CH2)3NHBoc
 76  2-呋喃甲酰基 (CH2)3NHBoc
 77  4-氯-2-甲氧基苯甲酰基 (CH2)3NHBoc
 78  4-氟代苯甲酰基 (CH2)3NHBoc
 79  4-甲氧基苯甲酰基 (CH2)3NHBoc
 80  二苯基甲基 (CH2)3NHAc
 93  2，4-二甲氧基苯甲酰基 (CH2)3NHAc
参考实施例81-92
以与参考实施例36(2)类似的方法，使不同的胺化合物与3-异硫氰酸基丙基氨基甲酸叔-丁基酯反应，得到表36中所列的硫脲化合物。
表36
 参考实施例  R3-Y1 Y2-N(R4)R5
 81  2-甲氧基-4-甲基苯基 (CH2)3NHBoc
 82  4-(甲硫基)苯基 (CH2)3NHBoc
 83  4-(甲磺酰基)苯基 (CH2)3NHBoc
 84  4-(吗啉代)苯基 (CH2)3NHBoc
 85  4-(二甲基氨基)苯基 (CH2)3NHBoc
 86  2-嘧啶基 (CH2)3NHBoc
 87  2-噻唑基 (CH2)3NHBoc
 88  5-吲哚基 (CH2)3NHBoc
 89  4-(2-咪唑基)苯基 (CH2)3NHBoc
 90  2，4-二甲氧基苄基 (CH2)3NHBoc
 91  4-氯代苄基 (CH2)3NHBoc
 92  4-氯-2-甲氧基苄基 (CH2)3NHBoc
药理学试验
试验1
所述化合物在大鼠肺膜中受体结合的评估试验：
所述试验根据Sugasawa等在(Sugasawa，T.等，J.Biol.Chem.272，21244-21252(1997))中所述的方法进行。
大鼠肺膜的制备
将来自SD雄性大鼠(使用时为7周龄，购自Charles River Japan，Inc)的离体肺中除去气管和血管，将所述肺组织切碎并用冰冷的tris-盐水缓冲液(10mM tris-HCl，154mM氯化钠，pH7.4)洗涤。在冰冷却下，在用于均化的缓冲液(含有1mM乙二胺四乙酸盐(EDTA)、1mM4-(2-氨基乙基)苯磺酰氟(AEBSF)、5μg/ml抑肽酶、5μg/ml亮肽素的tris-盐水缓冲液)中，通过PHYSCOTRON(最大速度：1分钟)，将所述肺组织均化。将该混合物低速(1500xg，20分钟，4℃)离心并将上清液超速离心(100000xg，20分钟，4℃)。将如此得到的沉淀物悬浮在tris-盐水缓冲液中并在-80℃下保存。由采用牛血清白蛋白(BSA)作为标准生产的蛋白质测定试剂盒测定蛋白质的浓度。
配体结合测定
向蛋白质-非吸附剂圆底96孔测定板(购自IWAKI GLASS CO.，LTD.)的每孔中加入含有1nM[125I]-碘代-氰基吲哚洛尔(cyanopindolol)(购自Amarsham)、10μM 5-羟色胺、20μM dl-propranol、10μM酚妥拉明(phentoramine)、1.1mM抗坏血酸和100μg肺膜的tris-盐水缓冲液(200μl)，将该混合物通过用吸液管吸放充分搅拌并将该板在37℃下温育30分钟。将试验化合物溶于100％二甲基亚砜中并以2μl(DMSO的终浓度：1％)的量加入到该板上。为了得到非特异性结合，加入终浓度为100μM的L-苏-3-(3，4-二羟基苯基)-N-[3-(4-氟苯基)丙基]丝氨酸吡咯烷酰胺以代替测试化合物。在此期间，将0.3％聚乙烯亚胺(PEI)/tris-盐水缓冲液(100μl)加入到多筛选板(multiscreenplate)(96孔B-玻璃纤维，milipore Cat.NO.MAFB NOBl0)中并将该板温育30分钟以上。通过真空过滤(通过加入冰冷却的tris-盐水缓冲液(200μl)，然后真空过滤)洗涤该板，通过真空过滤到所述多筛选板上洗涤所述96孔测定板上的反应溶液4次。将所述多筛选板底部的B-玻璃纤维纸滤膜穿孔(punched out)，计算捕获到纸滤膜上的[125I]-碘代-氰基吲哚洛尔的γ-射线量作为结合量。把在DMSO(终浓度：1％)存在下的结合量当作总结合，把在L-苏-3-(3，4-二羟基苯基)-N-[3-(4-氟苯基)丙基]丝氨酸吡咯烷酰胺存在下的结合量当作非特异性结合。由从总结合量中减去非特异性结合量所计算的值作为特异性结合。可以通过以下公式计算所述化合物的结合活性，表示为抑制[125I]-碘代-氰基吲哚洛尔与大鼠肺膜上SMBS特异性结合的比例。
Figure A0181461301921
表37-39中给出了所述结果。
表37
Figure A0181461301931
实施例中化合物的结合活性
(所使用的浓度：30μM)
实施例 R2 Y1-R3 Y2-N(R4)R5 结合活性(30μM)
 1  4-溴代苯基 苯基 (CH2)3NMe2 61.3
 9  4-甲氧基苯基 苯基 (CH2)3NH2 79.0
 11  4-苯基苯基 苯基 (CH2)3NH2 98.1
 12  苯基 苯基 (CH2)3NH2 73.5
 15  苯基 4-甲氧基苯基 (CH2)3NH2 79.6
 18  苯基 2，4-二甲氧基苯基 (CH2)3NH2 95.2
 21  苯基 4-氯苯基 (CH2)3NH2 71.0
 23  苯基 2-吡啶基 (CH2)3NH2 43.4
 27  苯基 苯基 (CH2)2CH-(OH)CH2NH2 38.7
 28  苯基 苄基 (CH2)3NH2 91.9
 35  4-甲氧基苯基 苯基 (CH2)2NH2 90.3
 38  4-甲氧基苯基 4-甲氧基苯基 (CH2)3NH2 110.3
 44  4-甲氧基苯基 4-羟基苯基 (CH2)3NH2 75.4
 45  4-甲氧基苯基 3，4-亚甲二氧基苯基 (CH2)3NH2 102.7
 47  4-甲氧基苯基 5-甲氧基-2-吡啶基 (CH2)3NH2 100.5
 49  4-甲氧基苯基 苯乙基 (CH2)3NH2 101.9
表38
实施例中化合物的结合活性
(所使用的浓度：30μM)
 实施例  R2 Y1-R3 Y2-N(R4)R5 结合活性(30μM)
 52  4-甲氧基苯基 2-(4-吡啶基乙基) (CH2)3NH2  74.9
 54  3，4-二甲氧基苯基 苯基 (CH2)3NH2  47.7
 65  4-(甲磺酰基)苯基 苯基 (CH2)3NH2  38.3
 69  3.4-(亚甲二氧基)苯基 4-甲氧基苯基 (CH2)3NH2  102.7
 76  3.4-(亚甲二氧基)苯基 2-(三氟甲氧基)苯基 (CH2)3NH2  58.4
 78  3.4-(亚甲二氧基)苯基 4-氯-2-甲氧基苯基 (CH2)3NH2  116.9
 102  4-氟苯基 4-甲氧基苯基 (CH2)3NH2  84.1
 106  4-氟苯基 4-氯-2-甲氧基苯基 (CH2)3NH2  114.4
 109  4-氟苯基 4-硝基-2-甲氧基苯基 (CH2)3NH2  107.2
 113  4-氟苯基 4-(三氟代甲基)苯基 (CH2)3NH2  85.6
 116  4-氟苯基 4-氟苯基 (CH2)3NH2  94.0
 124  4-氯苯基 2-吡啶基 (CH2)3NH2  67.6
 134  4-溴代苯基 苯磺酰基 (CH2)3NH2  69.2
 135  4-(甲氧基羰基)苯基 苯基 (CH2)3NH2  80.1
表39
实施例中化合物的结合活性
(所使用的浓度：30μM)
 实施例  R2 Y1-R3 Y2-N(R4)R5  结合活性(30μM)
 137  4-羟基苯基 苯基 (CH2)3NH2  63.1
 138  4-(甲硫基)苯基 苯基 (CH2)3NH2  91.3
 145  4-(甲磺酰基)苯基 苯基 (CH2)3NH2  55.5
 152  4-甲氧基苯基 苯基 (CH2)3NHMe  76.5
 153  4-溴代苯基 苯基 (CH2)3NHAc  89.7
 154  4-甲氧基苯基 苯基 (CH2)2NHAc  6.0
 156  4-甲氧基苯基 4-甲氧基苯基 (CH2)3NHAc  84.7
 164  3，4-(亚甲二氧基)苯基 2-甲氧基苯基 (CH2)3NHAc  61.4
 167  4-氟苯基 4-氟苯基 (CH2)3NHAc  58.2
 169  4-溴代苯基 苯基 (CH2)3NH-COCH2OH  58.6
 172  4-甲氧基苯基 苯基 (CH2)3NH-SO2Me  15.3
 173  4-甲氧基苯基 苯基 (CH2)3NHTs  55.7
 176  4-甲氧基苯基 苯基 (CH2)3NHC(O)OMe  75.2
 178  4-甲氧基苯基 苯基 (CH2)3NHC(O)NHEt  82.2
 181  4-甲氧基苯基 苯基 (CH2)3NHC(S)NHEt  106.0
 185  4-羧基苯基 苯基 (CH2)3NH2  13.9
试验2
所述化合物在豚鼠迟发性哮喘模型中的评估
采用在实施例1中得到的化合物进行所述评估实验。
当购入Hartley雄性豚鼠(购自日本SLC)后将它们预饲养大约1周，将其暴露在放有2％(w/v)卵清蛋白(OA)的盐水溶液的塑料盒中(4个动物/盒)5分钟并通过使用超声雾化器(OMRON NE-U12，条件：最大喷雾量和最大气流量)使动物吸入所述盐水溶液使其致敏(第0天)。在第7天使动物接受同样的处理步骤。在第14和15天，使每一只动物吸入作为抗原刺激(antigen-challenge)的2％OA 5分钟。在抗原刺激前1小时，腹膜内给予每只动物马来酸美吡拉敏(抗组胺药；溶于盐水溶液中，10mg/2ml/kg)。将试验化合物悬浮在O.5％甲基纤维素(MC)中，在抗原刺激前2小时和抗原刺激后6小时时以100mg/5ml/kg的剂量对每一只动物腹膜给药2次。对于对照组，以相同的方式给予O.5％MC以代替试验化合物。
通过改良的Hutson等的方法(参考Penny A.Hutson等，Am RevRespir Dis 1988 137，548-557)，进行呼吸功能的测试和分析。在抗原刺激以前(给予药物以前)和5分钟以及抗原刺激3、17和20小时后，测定每只动物的呼吸功能，采用Maclab Chart v 3.4(AD仪器)记录波形，然后使用其进行呼吸功能的分析。计算特异呼吸道传导(sGaw)并通过使用它作为指数评估呼吸功能改进的程度。结果如表40所示。
表40
SGaw的变化率
5分钟 20小时
对照组 -45.1±5.8％ -36.7±4.6％
实施例1的化合物 -33.8±6.8％ -14.2±15.0％
正如表40所示，在抗原刺激5分钟后观察到有显著意义的减少(即发哮喘反应：IAR)，在抗原刺激17和20小时后也观察到有显著意义的减少(迟发哮喘反应：LAR)。
所述试验化合物显示出抑制在抗原刺激后立即发生的IAR的趋势。在20小时诱发的LAR评估中，所述试验化合物也显示出抑制LAR的趋势(在对照组中SGaw的变化率是-36.7±4.6％，而在试验化合物处理组中SGaw的变化率是-14.2±15.0％，因此，抑制率是大约60％)。
试验3
对于所述化合物在豚鼠模型中白细胞浸润气道的评估
以与试验2相同的方式进行致敏、抗原刺激和给予马来酸美吡拉敏和药物。
在抗原刺激后24小时进行支气管肺泡灌洗液(BALF)的回收。也就是将动物经腹膜以每只动物0.5ml的剂量给予戊巴比妥(50mg/ml)麻醉，充分麻醉后将所述动物进行腹部手术。切开会阴腹主动脉并放血将动物处死。切开隔膜，也切开颈部以暴露气管。切开气管后，向其中插入套管，用5ml注射器注射冰冷却的盐水溶液(5ml)。然后，用同样的溶液重复注射并抽吸三次以便回收。收集所述液体并通过不诱钢筛网过滤并收集到放置在冰上的管中。将此步骤重复两次并将收集的回收液收集到相同的管中(其中液体体积不多于7ml的情况不作为数据使用)。
回收后，用眼测量所回收液体的体积，将所述液体以1500rpm在4℃下离心3分钟，弃去上清液。在低渗透(hypooncotic)条件下使残余物溶血。将该混合物以1500rpm在4℃下离心3分钟并弃去上清液。然后将收集的细胞悬浮在含有0.5％BSA的磷酸缓冲盐水溶液(PBS(-))(1ml)中。通过自动白细胞计数器对在此悬浮液中的细胞总数进行计数。测定后，使用Cytospin制备玻片标本，将该玻片再用Diff Quick Stainning Kit染色。用光学显微镜观察所述涂片，对在300个细胞中嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞的数目进行计数。结果列于表41中。
表41
细胞总数(×105)  嗜酸性粒细胞数(×105)  淋巴细胞数(×105)
盐水处理组 53.6±4.6  7.3±3.2  1.3±0.3
对照组 102.1±19.1  38.1±13.1  3.6±1.1
实施例1化合物 62.1±8.6  13.8±5.1  2.0±0.6
正如表41中所示，就细胞总数而言，相对于盐水处理组，对照组有显著的增加。对于该对照组，在测试化合物处理组的细胞总数降低82％。
对于嗜酸性粒细胞数，相对于盐水处理组，对照组有时显的增加。对于该对照组，在测试化合物处理组的嗜酸性粒细胞数降低79％。
对于淋巴细胞数，相对于盐水处理组，对照组有时显的增加。对于该对照组，在测试化合物处理组的淋巴细胞数降低70％。
试验4
以与实施例1相同的方法，使用大鼠肺膜进行本发明化合物的受体结合测定。结果如表42-45所示。
表42
各实施例化合物的结合活性
(测试浓度：30μM)
    实施例编号     结合活性(30μM)
    214     99
    215     109
    216     112
    220     101
    221     79
    222     86
    239     50
    245     96
    246     80
    250     98
    251     61
    257     110
    280     99
    284     77
    285     35
    288     34
    290     98
    291     68
    295     18
    297     75
    298     101
表43
各实施例化合物的结合活性
(测试浓度：30μM)
    实施例编号     结合活性(30μM)
    299     93
    302     27
    303     23
    305     13
    307     48
    309     100
    311     95
    312     112
    315     115
    316     102
    329     76
    335     101
    342     56
    343     107
    344     101
    349     100
    355     89
    357     86
    359     82
    361     88
    362     117
    373     90
    383     84
    384     107
    402     79
    409     89
    411     118
    417     113
表44
各实施例化合物的结合活性
(测试浓度：30μM)
    实施例编号     结合活性(30μM)
    427     100
    429     103
    430     89
    368     100
    390     120
    393     80
    396     114
    398     37
    404     109
    405     115
    408     121
    413     96
    423     113
    428     103
    431     95
    446     97
    473     33
    432     42
    435     93
    437     106
    441     61
    444     99
    447     89
    448     77
    449     71
    452     84
    454     38
    458     87
表45
各实施例化合物的结合活性
(测试浓度：30μM)
    实施例编号     结合活性(30μM)
    461     42
    463     10
    482     85
    484     97
    494     65
    496     80
    508     102
    509     103
    520     99
    521     74
    523     73
    531     32
    534     87
    535     108
    536     67
工业应用
本发明的5-元环化合物或其盐或其前体药物可以抑制白细胞如嗜酸性粒细胞、淋巴细胞等的浸润，通过此作用可以用于治疗各种炎症。

Claims (24)

1.一种下式的五元环化合物
其中X是氧原子或硫原子，
R1是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂单环或杂双环基团，
R2是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂单环或杂双环基团或-CON(R6)R7，
R6是氢原子，或取代或未取代的烷基，
R7是取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂单环基团，或取代或未取代的烷基，或者-N(R6)R7可以是环亚氨基，
Y1是直接键、取代或未取代的亚烷基、-CO(CH2)n-、-SO2(CH2)n-、-CONH(CH2)n-、-CSNH(CH2)n-或-COO(CH2)n-，
n是从0-5的一个整数，
波浪线指(E)-构型或(Z)-构型，
R3是氢原子、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂单环基团、取代或未取代的杂双环基团，或取代或未取代的环烷基，
Y2是取代或未取代的亚烷基或亚链烯基，
R4是氢原子、取代或未取代的链烷酰基、取代或未取代的烷基、-COOR8、-SO2R9、-COR10、-CON(R11)R12、-CSN(R13)R14、环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂单环基团、-C(＝NH)N(R15)R16，
R5是氢原子，或取代或未取代的烷基，或者-N(R4)R5可以是环亚氨基，
R8是取代或未取代的烷基、环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂单环基团，
R9是取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂单环基团，
R10是环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂单环基团，
R11是氢原子或烷基，
R12是氢原子、取代或未取代的烷基、环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基，或取代或未取代的杂单环基团，或者-N(R11)R12可以是环亚氨基，
R13是氢原子或烷基，
R14是氢原子、取代或未取代的烷基、环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基，或取代或未取代的杂单环基团，或者-N(R13)R14可以是环亚氨基，
R15是氢原子或烷基，
R16是氢原子或取代或未取代的烷基，或者-N(R15)R16可以是环亚氨基，或其药学上可接受的盐或其前体药物。
2.根据权利要求1的五元环化合物，或其药学上可接受的盐或其前体药物，条件是当Y1是直接键时，则-N(R4)R5既不是氨基，也不是二烷基氨基，也不是乙酰氨基。
3.根据权利要求1的五元环化合物，它是下式的化合物
其中X是氧原子或硫原子，
R1是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂双环基团，
R2是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂双环基团，
Y1是直接键、取代或未取代的亚烷基、-CO(CH2)n-或-SO2(CH2)n-(n是0-5的一个整数)，
波浪线指(E)-构型或(Z)-构型，
R3是取代或未取代的芳基、取代或未取代的5-或6-元杂单环基团，或取代或未取代的杂双环基团，
Y2是取代或未取代的亚烷基或亚链烯基，
R4是氢原子、链烷酰基、芳酰基、取代或未取代的烷基、烷基氨基甲酰基、烷氧基羰基、烷基氨基硫代羰基、烷基磺酰基，或取代或未取代的芳基磺酰基，
R5是氢原子、取代或未取代的烷基，或其药学上可接受的盐或其前体药物。
4.根据权利要求1的五元环化合物，它是下式的化合物
其中X是氧原子或硫原子，
R1是氢原子；烷基；由羟基或卤原子取代的烷基；芳基；由一个或更多个选自以下的基团取代的芳基：烷氧基、卤素取代的烷氧基、羟基、卤原子、氰基、氨基、一-或二-(烷基)氨基、任选具有氧原子或氮原子作为形成环的杂原子的5-或6-元环亚氨基、硝基、烷基、由卤原子或羟基取代的烷基、环烷基、环烷基取代的烷基、亚甲二氧基、亚乙基二氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二(烷基)氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、二(烷基)氨磺酰基、芳基和由烷基、烷氧基、卤原子或羟基取代的芳基；由苯环与含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元杂环基团稠合形成的杂双环基团；或由苯环与由烷基、烷氧基、卤原子或羟基取代的并含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元杂环基团稠合形成的杂双环基团，
R2是氢原子；烷基；由羟基、卤原子或氨基取代的烷基；芳基；由一个或更多个选自以下的基团取代的芳基：烷氧基、卤素取代的烷氧基、羟基、卤原子、氰基、氨基、一-或二-(烷基)氨基、任选具有氧原子或氮原子作为形成环的杂原子的5-或6-元环亚氨基、硝基、烷基、由卤原子或羟基取代的烷基、环烷基、环烷基取代的烷基、亚甲二氧基、亚乙基二氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二(烷基)氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、二(烷基)氨磺酰基、芳基和由烷基、烷氧基、卤原子或羟基取代的芳基；由苯环与含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元杂环基团稠合形成的杂双环基团；或由苯环与由烷基、烷氧基、卤原子或羟基取代的并含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元杂环基团稠合形成的杂双环基团，
Y1是直接键；直链或支链C1-C5亚烷基；由羟基、卤原子或氨基取代的直链或支链C1-C5亚烷基；-CO(CH2)n-；-SO2(CH2)n-(n是0-5的一个整数)，
R3是芳基；由一个或更多个选自以下的基团取代的芳基：烷氧基、卤素取代的烷氧基、羟基、卤原子、氰基、氨基、一-或二-(烷基)氨基、硝基、烷基、由卤原子或羟基取代的烷基、环烷基、环烷基取代的烷基、亚甲二氧基、亚乙基二氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二-(烷基)氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、二-(烷基)氨磺酰基、芳基和由烷基、烷氧基、卤原子或羟基取代的芳基；含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元杂单环基团；由烷基、烷氧基、卤原子或羟基取代的并含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元杂单环基团；由苯环与含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元杂环基团稠合形成的杂双环基团；或由苯环与由烷基、烷氧基、卤原子或羟基取代的并含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元杂环基团稠合形成的杂双环基团，
Y2是直链或支链C2-C5亚烷基；由羟基、烷氧基、卤原子、氨基或链烷酰基氨基取代的直链或支链C2-C5亚烷基；或直链或支链C3-C5亚链烯基，
R4是氢原子；链烷酰基；芳酰基；烷基；由羟基、烷氧基、卤原子或氨基取代的烷基；烷基氨基甲酰基；烷氧基羰基；烷基氨基硫代羰基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；或烷基取代的芳基磺酰基，
R5是氢；烷基；或由羟基、卤原子或氨基取代的烷基，或其药学上可接受的盐或其前体药物。
5.根据权利要求1-4中任一项的五元环化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，其中X是硫原子。
6.根据权利要求1-5中任一项的五元环化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，其中R1是氢原子。
7.根据权利要求1-6中任一项的五元环化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，其中R2是取代的或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂单环或杂双环基团、-CON(R6)R7，或取代或未取代的杂环羰基。
8.根据权利要求1-6中任一项的五元环化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，其中R2是取代或未取代的芳基。
9.根据权利要求1-8中任一项的五元环化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，其中Y1是取代的或未取代的亚烷基、-CO(CH2)n-、-SO2(CH2)n-、-CONH(CH2)n-、-CSNH(CH2)n-或-COO(CH2)n-。
10.根据权利要求1-8中任一项的五元环化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，其中Y1是直接键、-CO-、-SO2-、-CONH-或-COO-。
11.根据权利要求1-8中任一项的五元环化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，其中Y1是直接键或-CO-。
12.根据权利要求1-11中任一项的五元环化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，其中R3是取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂单环基团。
13.根据权利要求1-12中任一项的五元环化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，其中波浪线指(Z)-构型。
14.根据权利要求1-13中任一项的五元环化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，其中Y2是亚乙基或三亚甲基。
15.根据权利要求1-14中任一项的五元环化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，其中R4是取代或未取代的链烷酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氨基甲酰基、取代或未取代的烷基氨基硫代羰基，或取代或未取代的烷氧基羰基。
16.根据权利要求1-14中任一项的五元环化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，其中R4是取代或未取代的链烷酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氨基甲酰基。
17.根据权利要求1-15中任一项的五元环化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，其中R5是氢原子。
18.根据权利要求1的五元环化合物，它是下式的化合物：
Figure A018146130007C1
其中环A是苯环或吡啶环，
m是2或3，
Y3是直接键或羰基，
R17的数目是1或2，并且各R17独立选自卤原子、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、吗啉代和亚甲二氧基，
R18的数目是1或2，并且各R18独立选自卤原子、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基和羟基，
R19是C1-C4烷基；由羟基、C1-C4烷氧基、一-或二(C1-C4烷基)氨基、吗啉代或羧基取代的C1-C4烷基；C1-C4烷基氨基；或由羟基、C1-C4烷氧基、一-或二(C1-C4烷基)氨基、吗啉代或羧基取代的C1-C4烷基氨基，
或其药学上可接受的盐或其前体药物。
19.根据权利要求18的五元环化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，条件是当Y3是直接键时，则R19不是甲基。
20.根据权利要求8的五元环化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，其中环A是苯环，(i)Y3是直接键并且R19是C1-C4烷基氨基，或(ii)Y3是羰基并且R19是C1-C4烷基。
21.一种药物，该药物包含权利要求1-20中任一项的五元环化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物。
22.一种白细胞浸润抑制剂，该制剂包含权利要求1-20中任一项的五元环化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物。
23.一种治疗炎症的药物，该药物包含权利要求1-20中任一项的五元环化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物。
24.一种治疗自身免疫炎症或变应反应炎症的药物，该药物包含权利要求1-20中任一项的五元环化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物。
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