CN1589256A - 盐酸舍曲林的新多晶型物和含有它们的组合物,制备盐酸舍曲林多晶型物和无定形物的新方法 - Google Patents

盐酸舍曲林的新多晶型物和含有它们的组合物,制备盐酸舍曲林多晶型物和无定形物的新方法 Download PDF

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Abstract

制备盐酸舍曲林晶形II、III、V、VI、VII、VIII、IX和X的新方法。也公开了新晶形II。根据本发明，盐酸舍曲林晶形II可直接由舍曲林碱或扁桃酸舍曲林制备。它还可以由盐酸舍曲林溶剂化物和水合物晶形以及结晶形成新的溶剂系统来制备。根据本发明，盐酸舍曲林晶形III可通过加热盐酸舍曲林晶形V和VI来制备。盐酸舍曲林晶形V和VI可通过结晶由盐酸舍曲林或舍曲林碱来制备。盐酸舍曲林晶形VII可通过将盐酸舍曲林多晶型物V悬浮在水中继而过滤来制备。盐酸舍曲林晶形VIII和IX可通过将舍曲林碱悬浮在水中，然后酸化和过滤来制备。盐酸舍曲林晶形X可在加热条件下通过将盐酸舍曲林悬浮在苯甲醇中，然后过滤来制备。也公开了含有盐酸舍曲林晶形II、III和V－X的药物组合物，和应用上述药物组合物治疗的方法。

Description

盐酸舍曲林的新多晶型物和含有它们的组合物， 制备盐酸舍曲林多晶型物和无定形物的新方法
              相关申请的交叉参考
本申请相应于2000年5月22日提交的美国专利申请序列号09/575,634和2000年6月5日提交的序列号09/586,842。2000年5月22日提交的美国序列号09/575,634的申请要求了2000年2月14日提交的美国临时申请序列号60/182,159的优先权。2000年6月5日提交的美国序列号09/586,842的申请是1999年11月24提交的美国申请序列号09/448,985的部分连续申请，要求了1999年8月9日提交的美国临时申请号60/147,888的优先权。上述每个申请的内容在此引入作为参考。
                       发明领域
本发明涉及新晶形II、其药物组合物和盐酸舍曲林晶形II、III和V至X的可重复的制备方法以及无定形盐酸舍曲林的制备。
                       发明背景
盐酸舍曲林，(1S-顺)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺盐酸盐，具有下面通式
商标为Zoloft，已经被美国食品和药品管理局批准用于治疗抑郁症、强迫观念与行为障碍症和恐慌症。
美国专利号4,536,518(“’518专利”)描述了通过用气体氯化氢处理游离碱的乙酸乙酯/乙醚溶液来制备熔点为243-245℃的盐酸舍曲林。但没有另外公开所制备的盐酸舍曲林的固态性质。
根据美国专利号5,248,699(“’699专利”)，通过’518专利的方法制备的盐酸舍曲林具有晶形，命名为“晶形II。”’699专利公开了四种其它的多晶型物I、III、IV和V，通过单晶x-射线分析、粉末x-射线衍射、红外光谱和差示扫描量热法来表征。’699专利报导了盐酸舍曲林由有机溶剂包括异丙醇、乙酸乙酯或己烷中快速结晶制备晶形II，并一般性地描述了制备盐酸舍曲林晶形I-V的方法。根据该专利，晶形I、II或IV在包含异丙醇、己烷、丙酮、甲异丁酮、冰醋酸或优选乙酸乙酯的酸性溶液的优先形成取决于结晶的速度。晶形I据描述通过使用上文所列出的有机溶剂在酸性溶液中结晶盐酸舍曲林而获得。晶形I的结晶在约20℃至约溶剂的回流温度，优选约40-60℃下进行。该专利所描述的制备晶形II和IV的唯一方法就是通过盐酸舍曲林从上文列出的有机溶剂中快速结晶。盐酸舍曲林的缓慢结晶或成粒据述用于制备晶形I。晶形III据描述通过加热晶形I、II或IV至约180℃以上的温度而形成。上文列出的任一溶剂中的晶形II、III、或IV在约40℃-60℃下粒化据描述可转化为晶形I。该专利中描述的制备晶形V的唯一方法就是在减压和约180-190℃温度下盐酸舍曲林晶形I的升华。但是，我们尝试重复该方法时，没能成功的获得晶形V。
在实验室中重复’518专利中所描述的制备盐酸舍曲林的实验方法。根据’699专利，’518的方法制备盐酸舍曲林晶形II。根据’518专利的说明书进行了四次实验。通过’699专利中所描述的制备盐酸舍曲林晶形II的方法，我们没能获得盐酸舍曲林晶形II。因此，仍然需要制备盐酸舍曲林晶形II的可以重复的方法。
                    发明概述
本发明涉及制备盐酸舍曲林晶形II的方法，包括下列步骤：将舍曲林碱或扁桃酸舍曲林溶解在有机溶剂中形成溶液；向溶液中加入氯化氢；加热溶液到约室温至约回流温度，维持足以使盐酸舍曲林晶形II形成的一段时间；和分离盐酸舍曲林II。
本发明还涉及制备盐酸舍曲林晶形II的方法，包括下列步骤：将盐酸舍曲林溶解在二甲基甲酰胺、环己醇、丙酮或其混合物中；加热溶液维持一段足以实现向盐酸舍曲林晶形II转化的时间；和分离盐酸舍曲林II。
本发明另外涉及制备盐酸舍曲林晶形II的方法，包括下列步骤：在乙醇或甲醇中粒化盐酸舍曲林晶形V；和搅拌盐酸舍曲林晶形V和乙醇或甲醇的混合物，维持足以导致向盐酸舍曲林晶形II转化的一段时间。
本发明还另外涉及制备盐酸舍曲林晶形II和晶形V的方法，包括下列步骤：在高至1大气压下，加热盐酸舍曲林乙醇化物晶形VI；和分离盐酸舍曲林晶形II和晶形V的混合物。
本发明还另外涉及制备盐酸舍曲林晶形II的方法，包括下列步骤：将盐酸舍曲林的水或溶剂加合物悬浮在选自丙酮、叔丁基甲基醚、环己烷、正丁醇和乙酸乙酯的溶剂中，形成浆状物，维持一段时间足以实现向盐酸舍曲林晶形II的转化；和过滤浆状物分离盐酸舍曲林晶形II。
本发明还另外涉及盐酸舍曲林晶形II，其特征在于x-射线粉末衍射图包括位于2θ值约5.5、11.0、12.5、13.2、14.7、16.4、17.3、18.1、19.1、20.5、21.9、22.8、23.8、24.5、25.9、27.5和28.0度处的峰；包含盐酸舍曲林晶形II和制药上可接受的载体的治疗抑郁症的药物组合物，和治疗抑郁症的方法，包括向需要该治疗的患者施以治疗有效量的上述药物组合物的步骤。
本发明还涉及制备盐酸舍曲林晶形V的方法，包括下列步骤：将盐酸舍曲林溶解或悬浮在适合的溶剂中；分出溶剂；和干燥形成盐酸舍曲林晶形V。
本发明还涉及制备盐酸舍曲林晶形V的方法，包括下列步骤：将舍曲林碱溶解或悬浮在溶剂中；向溶剂中加入氯化氢降低溶液或悬浮液的pH；和从溶液或悬浮液中分离盐酸舍曲林晶形V。
本发明还涉及制备盐酸舍曲林晶形V的方法，包括干燥盐酸舍曲林晶形VII的步骤。
本发明还涉及制备盐酸舍曲林晶形V的方法，包括下列步骤：将盐酸舍曲林溶解或悬浮在水中；加入足量的盐酸或氯化氢促进盐酸舍曲林沉淀；分出水；和分离盐酸舍曲林晶形V。
本发明还涉及制备盐酸舍曲林晶形VI的方法，包括下列步骤：将舍曲林碱溶解在溶剂中；向溶剂中加入盐酸；不用进一步干燥分离盐酸舍曲林晶形VI。
本发明还涉及制备盐酸舍曲林晶形VI的方法，包括下列步骤：将盐酸舍曲林溶解或悬浮在乙醇或甲醇中；搅拌足够长的时间使盐酸舍曲林转化为盐酸舍曲林晶形VI；分离盐酸舍曲林晶形VI。
本发明还涉及制备盐酸舍曲林晶形VIII的方法，包括下列步骤：将舍曲林碱悬浮在水中；向水中加入氯化氢；过滤所获得的沉淀，不用进一步干燥。
本发明还涉及制备盐酸舍曲林晶形VIII的方法，包括下列步骤：将盐酸舍曲林乙醇化物晶形VI或盐酸舍曲林晶形II悬浮或溶解在水或水与异丙醇的混合物中；分离盐酸舍曲林晶形VIII。
本发明还涉及制备盐酸舍曲林晶形III的方法，包括下列步骤：加热盐酸舍曲林晶形V或晶形VI至足够的温度，维持足够的时间，使盐酸舍曲林晶形V或晶形VI转化为盐酸舍曲林晶形III；和分离盐酸舍曲林晶形III。
本发明还涉及制备无定形盐酸舍曲林的方法，包括下列步骤：将舍曲林碱悬浮或溶解在非极性有机溶剂中；加入气体盐酸；和分离无定形盐酸舍曲林。
                    附图简述
图1是根据美国专利号4,536,518的方法所制备的盐酸舍曲林的特征x-射线粉末衍射光谱。
图2是根据美国专利号5,248,699的方法所制备的盐酸舍曲林的特征x-射线粉末衍射光谱。
图3是本发明的方法所制备的盐酸舍曲林晶形II的特征x-射线粉末衍射光谱。
图4是盐酸舍曲林晶形V的特征x-射线粉末衍射光谱。
图5是无定形盐酸舍曲林的特征x-射线粉末衍射光谱。
图6是盐酸舍曲林晶形V的特征差示扫描量热法(DSC)的差示热分析图。
图7是盐酸舍曲林晶形V的特征红外(IR)吸收光谱。
图8是盐酸舍曲林晶形VI的特征x-射线粉末衍射光谱。
图9是盐酸舍曲林晶形VII的特征x-射线粉末衍射光谱。
图10是盐酸舍曲林晶形VIII的特征x-射线粉末衍射光谱。
图11是盐酸舍曲林晶形IX的特征x-射线粉末衍射光谱。
图12是盐酸舍曲林晶形VIII的特征差示扫描量热法(DSC)的差示热分析图。
图13是盐酸舍曲林晶形IX的特征差示扫描量热法(DSC)的差示热分析图。
图14是盐酸舍曲林晶形VIII的特征红外(IR)吸收光谱。
图15是盐酸舍曲林晶形IX的特征红外(IR)吸收光谱。
图16是盐酸舍曲林晶形VI的特征差示扫描量热法(DSC)的差示热分析图。
图17是盐酸舍曲林晶形X的特征x-射线粉末衍射光谱。
图18是盐酸舍曲林晶形X的特征红外(IR)吸收光谱。
图19是盐酸舍曲林晶形X的特征差示扫描量热法(DSC)的差示热分析图。
               发明详述
晶形II
本发明提供了由舍曲林碱或扁桃酸舍曲林制备盐酸舍曲林晶形II的新方法。舍曲林可由本领域公知的方法制备，包括’518专利中的方法。舍曲林碱溶解在适合的溶剂中。适合的溶剂包括乙酸乙酯、丙酮、t-甲基丁基醚、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、己烷和环己烷以及它们的混合物。舍曲林碱溶液的pH通过加入氯化氢来降低，可导致温度的升高。此处使用的“氯化氢”包括气体氯化氢和液体氯化氢(即盐酸)。氯化氢也可作为有机溶剂的溶液加入，如异丙醇和氯化氢、正丁醇和氯化氢、丙酮和氯化氢的溶液等。舍曲林碱或扁桃酸舍曲林在溶剂中的溶液在约室温至溶剂的回流温度下加热，并在该温度下维持一段足以实现向盐酸舍曲林晶形II转化的时间。优选溶液被加热到约45℃至溶剂的回流温度。最优选溶液被加热至或约溶剂的回流温度。冷却混合物，例如至室温，过滤分离盐酸舍曲林II。
在该方法优选的变化中，舍曲林碱或扁桃酸舍曲林在溶剂中的溶液被加热至溶剂的回流温度。该混合物被回流一段时间足以实现向盐酸舍曲林晶形II的转化。优选混合物回流约1-4小时。
进行了多次实验试图重复美国专利号4,536,518所描述的制备晶形II方法，其中舍曲林碱溶解在乙酸乙酯中，加入乙醚，溶液用气体氯化氢酸化。过滤风干后获得的物质是无定形盐酸舍曲林，不是所预料的晶形II。上述实验在下面的实施例13-16中阐述。
上述每一种实验的产物的x-射线粉末衍射图是相同的，含有在11.0、12.0、15.4、16.2、22.4、22.9度2θ值的峰(见图1，为代表性实施例)。图1中不含有盐酸舍曲林晶形II的特征峰，表明在那些样品中没有盐酸舍曲林晶形II。因此，按照’518专利所描述的制备盐酸舍曲林晶形II的方法，上述实验中没有一个得到盐酸舍曲林晶形II。
‘699专利提供了制备盐酸舍曲林的实验方法。‘699专利没有提供制备盐酸舍曲林晶形II的实验方法，但是提到盐酸舍曲林晶形II可由相同的溶剂“快速结晶”来制备。
重复‘699专利的方法，试图由乙酸乙酯中制备盐酸舍曲林晶形II。在根据‘699专利的方法的试验中：10％的氢氧化钠水溶液加入到扁桃酸舍曲林晶体(44.6g)的乙酸乙酯(290mL)浆状物中，直到完全溶解。分出有机相，水相用乙酸乙酯(280mL)萃取，合并有机相。所得的有机溶液用水(5×100mL)洗涤，然后盐水(100mL)洗涤，通过旋转蒸发仪浓缩至356mL的体积。浓缩后的溶液冷却至58℃，用盐酸舍曲林晶形II作晶种。向该溶液中加入浓盐酸(32％，8.1mL)。然后，该溶液5分钟内迅速地冷却至30℃。获得高粘度凝胶，继续搅拌过夜。过滤固体，用乙酸乙酯洗涤，50℃下干燥。干燥后的固体盐酸舍曲林不是盐酸舍曲林晶形II，如图2的x-射线衍射图谱所示。
根据’699专利所描述的制备盐酸舍曲林晶形II的方法，我们不能获得盐酸舍曲林晶形II。因此，’699专利和’518专利显然都没有公开制备盐酸舍曲林的有用的方法。
本发明还涉及由盐酸舍曲林中通过粒化制备盐酸舍曲林晶形II的新方法。在盐酸舍曲林晶形V向盐酸舍曲林晶形II的转化中，盐酸舍曲林晶形V与少量的乙醇或甲醇混合。搅拌盐酸舍曲林晶形V和乙醇或甲醇的混合物至少几个小时至几天的一段时间，优选约2天，促使晶形V向晶形II转化。然后过滤分离盐酸舍曲林晶形II。
本发明还提供了在加热条件下通过盐酸舍曲林的重结晶制备盐酸舍曲林晶形II的新方法。在盐酸舍曲林向盐酸舍曲林晶形II的转化中，盐酸舍曲林溶解在适合的有机溶剂中。然后加热该溶液足够的时间以实现向盐酸舍曲林晶形II的转化。适合的溶剂包括二甲基甲酰胺、环己醇和丙酮。二甲基甲酰胺是优选的。悬浮液可加热到约70℃-120℃的温度。然后过滤分离盐酸舍曲林晶形II。
本发明提供了由盐酸舍曲林晶形VI、晶形VII或晶形VIII在有机溶剂中于25-80℃的温度下重新打浆，然后干燥制备盐酸舍曲林晶形II的新方法。盐酸舍曲林晶形VI可根据下面实施例2和3的方法制备。盐酸舍曲林晶形VII是水加合物，可通过实施例19和20的方法制备。盐酸舍曲林晶形VIII可通过实施例17和18的方法制备。本发明所提供的方法具有超过美国专利号5,248,699快速结晶方法的优点。本发明的方法不需要完全溶解盐酸舍曲林、控制加热或冷却舍曲林溶液的速度、或控制结晶速度。本方法使用比’699专利的方法少的溶剂，因为盐酸舍曲林起始物不需要完全溶解。
在盐酸舍曲林晶形VI、晶形VII或晶形VIII向盐酸舍曲林晶形II的转化中，根据本发明，盐酸舍曲林晶形VI、晶形VII水加合物、或晶形VIII与无质子有机溶剂混合形成浆状物。适合的溶剂包括正丁醇、丙酮、叔丁甲醚(MTBE)、乙酸乙酯和环己烷。转化可在室温下发生，但是优选盐酸舍曲林晶形VI、晶形VII水加合物、或晶形VIII和溶剂加热至25℃-80℃。基于盐酸舍曲林起始物的重量约1-约10体积的溶剂是优选的。参见下面的实施例8(3体积溶剂)和9(5体积溶剂)。较少量的溶剂也会实现转化，但某些情况下会更慢。反应进行足以使晶形VI、晶形VII或晶形VIII转化为晶形II的时间。在比实现转化所需最短时间更长的时间内，上述条件处理下我们没有发现晶形II更进一步的转化。
本发明还提供了制备盐酸舍曲林晶形II和盐酸舍曲林晶形V混合物的新方法。在本发明的该实施方案中，加热盐酸舍曲林晶形VI促使盐酸舍曲林晶形VI向盐酸舍曲林晶形II和盐酸舍曲林晶形V的混合物转化。在本发明的该实施方案中，盐酸舍曲林晶形VI的加热可在减压或常压下进行。
晶形V
本发明提供了由盐酸舍曲林、舍曲林碱或无定形盐酸舍曲林制备盐酸舍曲林晶形V的新方法。本发明所提供的方法比美国专利号5,248,699的升华-浓缩方法更经济可行，那个方法我们不能重现。通过本方法也惊奇地发现，即使在不同的结晶速率下也能形成晶形V。
其中本发明提供了盐酸舍曲林向盐酸舍曲林晶形V转化的方法，在一个实施方案中，盐酸舍曲林与溶剂混合。适合的溶剂包括甲醇、乙醇、1-甲氧基-2-丙醇、三氯乙烷、水，和其混合物。如果使用异丙醇和水的混合物，优选约6∶1的混合物。优选的溶剂是甲醇、乙醇，或其混合物，最优选的溶剂是乙醇。然后溶液冷却分离盐酸舍曲林晶形V。一个优选的方法是快速冷却溶剂至5℃。另一个优选的方法包括用盐酸舍曲林晶形V晶体作为溶液的晶种，继而缓慢冷却至室温，然后过滤干燥。
有选择性地，晶形V可通过在适合的溶剂中形成盐酸舍曲林的溶液或悬浮液，再喷雾干燥溶液或悬浮液来获得。优选的溶剂包括水和水/醇混合物。
本发明还提供了由盐酸舍曲林向盐酸舍曲林晶形V转化的方法，其中的溶剂化物盐酸舍曲林晶形VI(下文有更详细的描述)是中间体。在本发明的该实施方案中，盐酸舍曲林悬浮或溶解在甲醇或乙醇或其混合物中形成盐酸舍曲林晶形VI。然后干燥该盐酸舍曲林晶形VI中间体，有或没有分离步骤，分出所有的溶剂，分离盐酸舍曲林晶形V。盐酸舍曲林晶形V也可通过将盐酸舍曲林溶剂化物晶形VI悬浮或溶解在水中来制备。
盐酸舍曲林晶形V也可通过干燥晶形VII(下文中详述)来制备。在本发明的该实施方案中，盐酸舍曲林晶形V在80℃下干燥过夜从而形成盐酸舍曲林晶形V。
本发明还提供了盐酸舍曲林向盐酸舍曲林晶形V转化的方法，其中盐酸舍曲林晶形VIII(下文中详述)是中间体。在本发明的该实施方案中，盐酸舍曲林晶形II悬浮或溶解在水中从而形成盐酸舍曲林晶形VIII。然后干燥该盐酸舍曲林晶形VIII中间体，有或没有分离步骤，分出所有的溶剂，分离盐酸舍曲林晶形V。制备盐酸舍曲林晶形II的方法公开在1999年11月24日提交的美国申请序列号09/448,985和2000年5月22日提交的09/575,634中，其内容加入此处作为参考。
本发明还提供了舍曲林碱向盐酸舍曲林晶形V转化的方法。在一个该实施方案中，舍曲林碱加入到至少一种溶剂中，向溶液中通入氯化氢气体。适合的溶剂包括甲醇、乙醇、水、乙酸乙酯、异丙醇、乙醚、己烷和甲苯，及其混合物。有选择性地，适量的氯化氢气体溶解在适合的溶剂中，然后与舍曲林碱溶液混合。此处使用的“氯化氢”包括气体氯化氢和液体氯化氢(即盐酸)。通过在约0-约60℃发生沉淀，过滤并干燥分离盐酸舍曲林晶形V。优选的溶剂包括甲醇、乙醇、己烷、异丙醇、或其混合物。在该方法的一种变化中，舍曲林碱加入到适合的溶剂中，所得的溶液加入到pH为0-4的盐酸溶液中；优选溶液的pH约1。
有选择性地，舍曲林碱加入到溶剂中。加热溶液并加入浓盐酸。也可加入水。溶剂可通过蒸馏部分的分出。混合物冷却至室温，并在室温下维持过夜，然后过滤干燥分离盐酸舍曲林晶形V。在该方法中使用的适合的溶剂包括甲醇、乙醇、水、己烷、异丙醇、和乙酸乙酯以及它们的混合物。
有选择性地，舍曲林碱可与选自甲醇、乙醇和它们的混合物的溶剂混合。加入氯化氢气体的异丙醇饱和溶液促使盐酸舍曲林晶形V的形成。溶液室温下静置过夜，过滤并干燥沉淀，分离盐酸舍曲林晶形V。
晶形V也可通过形成舍曲林碱和盐酸在水或水/乙醇混合物中的悬浮液，并喷雾干燥该悬浮液获得。在本发明的该实施方案中，舍曲林碱和盐酸的溶液或悬浮液喷到加热室中。该室的温度是分出溶剂从而形成盐酸舍曲林晶形V的温度。
本发明方法中使用的舍曲林碱可通过将扁桃酸舍曲林溶解在乙酸乙酯中，再用氢氧化钠水溶液中和扁桃酸舍曲林来制备。有机相从水相中分出，用硫酸镁干燥。减压分出溶剂得到舍曲林碱的油。制备舍曲林碱的方法在美国专利号4,536,518和5,248,699中阐述，其内容加入此处作为参考。
其中本发明提供了无定形盐酸舍曲林向盐酸舍曲林晶形V转化的方法，无定形盐酸舍曲林被放在密闭的容器中，如袋子，升温至约40-约80℃或在室温下维持几小时到几天的时间，这取决于温度。
此处所例举的实践本发明所获得的盐酸舍曲林晶形V可通过其粉末X-射线衍射图谱来表征。图4是盐酸舍曲林晶形V的代表性图谱。所观察的主峰在2θ约5.2°±0.2、10.4°±0.2、11.0°±0.2、14.3°±0.2、16.5°±0.2、17.3°±0.2、18.4°±0.2、19.1°±0.2、19.7°±0.2、20.9°±0.2、22.0°±0.2、23.2°±0.2、23.6°±0.2、25.5°±0.2、26.0°±0.2，和29.1°±0.2度处。
为了重复美国专利号5,248,699所描述的通过升华制备晶形V的方法进行了三次实验。两次实验通过晶形I样品在30mm Hg真空和170-190℃温度下升华来进行。第三次实验通过晶形I样品在高真空(0.1mm Hg)和180-195℃温度下升华来进行。
由升华制备的三种盐酸舍曲林样品用粉末x-射线衍射进行分析。在所有的情况下，获得了典型无定形物质的无尖峰的典型宽的无特征的图谱。图5就是这种图谱。
总之，不能根据美国专利号5,248,699所述的通过晶形I升华制备晶形V的方法来获得盐酸舍曲林。
由本方法制备的舍曲林晶形V的IR光谱通过下列谱带来表征：773cm-1、822cm-1、1012cm-1、1032cm-1、1054cm-1、1133cm-1、1328cm-1、1562cm-1和1590cm-1，如图7所示。
本方法的盐酸舍曲林晶形V另外可通过DSC差示热分析图数据来表征，例如图6所示。DSC差示热分析图显示在约210℃时有一小的吸热作用(～0.3焦耳/克)，被认为是固-固转化(根据热相显微镜下的观察)为晶形III，熔融峰251℃。
晶形VI
盐酸舍曲林晶形VI是盐酸舍曲林溶剂化的晶形。盐酸舍曲林晶形VI可以是乙醇化物，其中乙醇掺入到晶形VI的晶体结构中。有选择性地，盐酸舍曲林晶形VI可以是甲醇化物，其中甲醇掺入到晶形VI的晶体结构中。所有的盐酸舍曲林晶形VI溶剂化物具有相同的粉末x-衍射图谱。因此，当涉及盐酸舍曲林晶形VI时，所有的盐酸舍曲林晶形VI溶剂化物如盐酸舍曲林晶形VI乙醇化物和盐酸舍曲林晶形VI甲醇化物都必然包括了。
为了形成新晶形盐酸舍曲林晶形VI，舍曲林碱加入到适合的溶剂中。哪一种溶剂适合将取决于所形成的溶剂化物，例如乙醇(形成乙醇化物)和甲醇(形成甲醇化物)。然后向溶液中通入氯化氢气体。产生沉淀，然后过滤分离盐酸舍曲林晶形VI。由乙醇结晶的晶形VI的DSC差示热分析图在95℃时显示出一个去溶剂化峰(见图16)，减少11.2％的重量(通过TGA)；由甲醇结晶的晶形VI去溶剂化减少了8.3％的重量(通过TGA)。由乙醇结晶的晶形VI是乙醇化物，更优选的是单乙醇化物。由甲醇结晶的晶形VI是甲醇化物，更优选的是单甲醇化物。
本发明还提供了将其它的盐酸舍曲林晶形重新打浆制备盐酸舍曲林溶剂化物晶形VI的新方法。在盐酸舍曲林向盐酸舍曲林乙醇化物晶形VI的转化中，盐酸舍曲林溶解在适合的溶剂中，搅拌约18-36小时；优选24小时。通过适合的方法如过滤分离盐酸舍曲林溶剂化物晶形VI。盐酸舍曲林晶形I、II、III、IV、V和X适于用作该方法的起始物。
如此分离的盐酸舍曲林晶形VI是溶剂化物，表现出图8的粉末x-射线衍射图谱，包括在2θ为7.3°±0.2、12.1°±0.2、12.7°±0.2、14.0°±0.2、15.6°±0.2、17.6°±0.2、20.1°±0.2、20.6°±0.2、21.9°±0.2、22.7°±0.2、23.0°±0.2、23.8°±0.2、24.3°±0.2、25.4°±0.2和26.3°±0.2度处的峰。在50-60℃下干燥沉淀的盐酸舍曲林晶形VI过夜得到盐酸舍曲林晶形V。
晶形VII
还发现了盐酸舍曲林的新晶形，命名为晶形VII，可通过将晶形V悬浮或溶解在水中，一天后过滤悬浮液不需要另外的干燥而获得。
在本发明的另一实施方案中，盐酸舍曲林晶形VII由盐酸舍曲林晶形VI来制备。盐酸舍曲林晶形VI分散在水中，加热混合物以便于盐酸舍曲林晶形VI的溶解。溶液可在约30至约90℃，优选至约80℃下加热。然后降低pH，优选降至约pH1，混合物冷却至室温，搅拌直至反应完成。优选反应在室温下搅拌2小时。过滤并用水洗涤分离盐酸舍曲林晶形VII。
如图9所示，盐酸舍曲林晶形VII的特征在于在4.0°±0.2和20.0度2θ处的两个单独强大的x-射线粉末衍射峰，和在2θ为8.0°±0.2、11.6°±0.2、12.0°±0.2、13.8°±0.2、16.5°±0.2、22.8°±0.2、24.1°±0.2、25.0°±0.2、26.6°±0.2、30.7°±0.2、34.7°±0.2处的中等强度的峰。TGA曲线显示出约45％的干燥减少量。
晶形VIII和IX
也发现了盐酸舍曲林另外的新晶形，晶形VIII和IX。盐酸舍曲林水合物晶形VII可通过将舍曲林碱悬浮在水中并加热，继而酸化并过滤制备。通过干燥晶形VIII可获得晶形IX。优选舍曲林碱悬浮在水中，在约30-约80℃的温度下加热悬浮液。加入氯化氢降低pH，优选降至约1-约4，所得的溶液冷却至室温。
本发明还提供了由盐酸舍曲林乙醇化物晶形VI制备盐酸舍曲林晶形VIII的新方法。在本发明的一个实施方案中，搅拌盐酸舍曲林乙醇化物晶形VI在水或水和异丙醇混合物中的浆状物，优选约一个小时。然后过滤浆状物并用水洗涤，分离盐酸舍曲林水合物晶形VIII。
本发明还提供了由盐酸舍曲林晶形II制备盐酸舍曲林晶形VIII
的方法。在盐酸舍曲林晶形II向盐酸舍曲林晶形VIII的转化中，盐酸舍曲林晶形II悬浮在水或水和异丙醇的混合物中并搅拌，优选过夜，过滤分离盐酸舍曲林水合物晶形VIII。
盐酸舍曲林晶形VIII通过在2θ为4.7°±0.2、11.8°±0.2、16.3°±0.2、17.8°±0.2、19.6°±0.2、23.2°±0.2、24.2°±0.2、25.1°±0.2和26.0°±0.2处的x-射线粉末衍射峰来表征，如图10所描述。
晶形VIII的DSC差示热分析图的特征在于100℃以下有强烈的吸热作用，在约220℃有少量的吸热和放热，熔融峰在247℃，如图12所描述。
TGA曲线显示100℃以下通过干燥步骤有大约20％的减少量。
晶形VIII的IR光谱的特征在于下列谱带：740cm-1、779cm-1、822cm-1、887cm-1、915cm-1、1031cm-1、1053cm-1、1110cm-1、1134cm-1、1153cm-1、1217cm-1、1307cm-1和1377cm-1，如图14所描述。
盐酸舍曲林晶形IX通过2θ值为5.1°±0.2、14.2°±0.2、15.8°±0.2、16.8°±0.2、19.2°±0.2、19.7°±0.2、22.4°±0.2、23.2°±0.2、25.3°±0.2和26.1°±0.2的x-射线粉末衍射峰来表征，如图11所描述。
晶形IX的IR光谱的特征在于下列谱带：701cm-1、715cm-1、741cm-1、758cm-1、780cm-1、816cm-1、823cm-1、1030cm-1、1053cm-1、1078cm-1、1110cm-1、1204cm-1、1217cm-1、1307cm-1和1350cm-1，如图15所描述。
晶形X
另外发现了盐酸舍曲林的另一种晶形，命名为晶形X，可通过将盐酸舍曲林悬浮在苯甲醇中，加热以便于溶解来获得。溶液冷却并过滤沉淀，用苯甲醇洗涤并干燥，得到盐酸舍曲林晶形X。
用该方法制备的晶形X的特征在于粉末x-射线衍射图谱在2θ度数为15.0°±0.2、16.0°±0.2、16.5°±0.2、17.0°±0.2、18.1°±0.2、21.0°±0.2、22.4°±0.2、24.9°±0.2、25.4°±0.2、26.2°±0.2、27.1°±0.2、28.4°±0.2和29.0°±0.2处具有主峰，如图17所描述。
晶形X的IR光谱的特征在于下列谱带：742cm-1、776cm-1、806cm-1、824cm-1、1002cm-1、1017cm-1、1028cm-1、1060cm-1、1079cm-1、1135cm-1、1218cm-1、1314cm-1、1336cm-1和1560cm-1，如图18所描述。
晶形X的DSC在约190℃处显示了少量的吸热，随后在约250℃处熔融吸热(见图19)。
晶形III
本发明提供了由盐酸舍曲林晶形V和VI制备盐酸舍曲林晶形III的新方法。在盐酸舍曲林晶形V向盐酸舍曲林晶形III的转化中，晶形V在约150-约180℃的温度下加热约3小时至约2天，促使形成盐酸舍曲林晶形III。优选加热24小时。反应可搅拌。本发明的该方法具有不使用溶剂的优点。
无定形盐酸舍曲林
在本发明的一个实施方案中，无定形舍曲林通过将盐酸舍曲林溶解在水或水/醇混合物中，通过喷雾干燥技术干燥该溶液来制备。无定形盐酸舍曲林也可通过盐酸舍曲林的升华来制备。
本发明方法制备的无定形盐酸舍曲林的特征在于粉末x-射线衍射图谱具有典型无定形物质的典型宽的无特征的图谱，没有典型的尖峰。图5就是该图谱。
实验方法
通过本领域公知的方法利用Philips X-射线粉末衍射仪获得粉末X-射线衍射图谱，测角计1050/70型，扫描速度每分钟2°，Cu放射的λ＝1.5418。
通过本领域公知的方法利用DSC Mettler 821 Star°获得差示扫描量热计的差示热分析图。样品的重量小于5mg。扫描的温度范围30-300℃，速率10℃/分钟。样品以40mL/分钟的流速用氮气净化。使用具有盖子和三个小孔的标准40μl铝坩埚。
通过本领域公知的方法实验Perkin Elmer FT-IR Paragon 1000光谱计获得红外光谱。样品用石蜡糊进行分析。在4cm-1分辨率下得到光谱，分别扫描16次。
含有盐酸舍曲林多晶型物的药物组合物
根据本发明，通过此处公开的新方法制备的上述盐酸舍曲林的新晶形和公知的晶形可制成特别适用于治疗抑郁症、强迫观念和行为障碍症和恐慌症的药物组合物。该组合物包含盐酸舍曲林的一种新晶形和本领域技术人员公知的制药上可接受的载体和/或赋形剂。
例如，这些组合物可以制成经口服、非肠道、直肠、经皮、口腔或经鼻给药的药物。适合口服给药的剂型包括片剂、压缩或包衣丸剂、糖锭剂、香囊剂、硬或明胶胶囊、舌下片剂、糖浆剂和悬浮剂。适合非肠道给药的剂型包括水或非水溶液或乳液，而对于直肠给药的，适合的剂型包括具有亲水或疏水载体的栓剂。对于局部给药本发明提供了本领域公知的适合的经皮传递体系，而对于经鼻给药，提供了本领域公知的适合的气溶胶传递体系。
本发明的药物组合物含有盐酸舍曲林晶形II、III和V-X，任选的与其它晶形或无定形舍曲林混合。除了有效成分外，本发明的药物组合物可包含一种或多种赋形剂。赋形剂加入组合物中是为了多种目的。
稀释剂增加了固体药物组合物的体积，可制成病人和护士(caregiver)容易手拿的含有组合物的药物剂型。固体组合物的稀释剂包括例如微晶纤维素(如Avicel)、微细纤维素、乳糖、淀粉、预糊化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、蔗糖、dextrates、糊精、葡萄糖、磷酸氢钙二水合物、正磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(如Eudragit)、氯化钾、粉状纤维素、氯化钠、山梨醇和滑石粉。
压缩成例如片剂剂型的固体药物组合物可包括其功能有助于粘合有效成分的赋形剂和其它的压缩后在一起的赋形剂。固体药物组合物的粘合剂包括阿拉伯树胶、褐藻酸、聚羧乙烯制剂(如carbopol)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜耳树胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(如Klucel)、羟丙基甲基纤维素(如Methocel)、液体葡萄糖、硅酸铝镁、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(如Kollidon、Plasdone)、预糊化淀粉、硅酸钠和淀粉。
压缩了的固体药物组合物在病人胃中的溶解速度可通过向组合物中加入崩解剂来提高。崩解剂包括褐藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(如Ac-Di-Sol、Primellose)、胶体二氧化硅、croscarmellosesodium、crosprovidone(如Kollidon、Polyplasdone)、瓜耳树胶、硅酸铝镁、甲基纤维素、微晶纤维素、polacrilin potassium、粉状纤维素、预糊化淀粉、藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠(如Explotab)和淀粉。
可以加入助流剂(glidant)来提高非压缩固体组合物的流动性和增加剂量的精确性。可以用作助流剂的赋形剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石粉和正磷酸钙。
当压缩粉末组合物制成剂型如片剂时，组合物要经受冲压机和染料的压力。某些赋形剂和有效成分具有粘附在冲压机和染料表面的趋势，可导致产品具有凹陷和其它的表面不规则。可向组合物中加入润滑剂来减少粘附和产品的轻易释放形成染料。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂基延胡索酸钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。
调味剂和增味剂使该剂型对病人更可口。可包括在本发明组合物中的用于药物产品的一般的调味剂和增味剂包括麦芽酚、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽酚和酒石酸。
固体和液体组合物也可使用任一制药上可接受的着色剂进行染色来改进其外观和/或使病人便于识别产品和单位剂量水平。
在本发明的液体药物组合物，舍曲林晶形和任一其它固体赋形剂溶解或悬浮在载体如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。
液体药物组合物可含有乳化剂，将在液体载体中不溶的有效成分或其它赋形剂均匀分散在组合物中。可用于本发明液体组合物的乳化剂包括例如明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯树胶、黄蓍胶、卡拉胶(chondrus)、胶质、甲基纤维素、聚羧乙烯制剂、十六醇十八醇混合物和十六醇。
本发明的液体药物组合物也可含有增粘剂来改善产品的口感和/或涂布胃肠道内壁。该增粘剂包括阿拉伯树胶、藻酸膨润土、聚羧乙烯制剂、羧甲基纤维素钙或钠、十六醇十八醇混合物、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶瓜耳树胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、碳酸丙二酯、藻酸丙二酯、藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠、黄蓍胶淀粉和黄原胶树脂。
甜味剂如山梨糖醇、糖精、糖精钠、蔗糖、天冬甜素、果糖、甘露醇和转化糖可加入来改善味道。
防腐剂和螯合剂如醇、苯甲酸钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚和乙二胺四乙酸可加到摄食安全的水平以提高储藏稳定性。
本发明的液体组合物也可含有缓冲剂如guconic acid、乳酸、柠檬酸或乙酸、sodium guconate、乳酸钠、柠檬酸钠或乙酸钠。
赋形剂和使用量的选择可根据剂型科学工作者基于经验并考虑标准方法以及本领域的参照工作手册来合理的确定。
本发明的固体组合物包括粉剂、颗粒剂、聚集体和压缩组合物。剂量包括适于经口、口腔、直肠、非肠胃(包括皮下、肌肉和静脉)、经鼻和眼给药的剂量。虽然对于任一给定的情况下最适合的途径将取决于要处理病症的本性和严重度，但是本发明最优选的途径是口服。剂量可以是单位剂型中提供的一般的剂量，根据制药领域中公知的任一方法来制备。
剂型包括固体剂型如片剂、粉剂、胶囊、栓剂、香囊、锭剂和losenge以及液体糖浆、悬浮剂和酏剂。
本发明的剂型是在硬或软的外壳中含有组合物，优选本发明粉末或颗粒固体组合物的胶囊。该外壳由明胶制备，任选的含有塑化剂如甘油和山梨糖醇、和遮光剂或着色剂。
有效成分和赋形剂可根据本领域公知的方法加工成组合物和剂型。
压片或胶囊填充物的组合物可通过湿法造粒来制备。在湿法造粒中，混合某些或全部的粉状有效成分和赋形剂，然后在液体一般是水的存在下进一步混合，使粉末凝成颗粒。颗粒物过筛和/或碾磨，干燥，然后过筛和/或研磨成所需大小的颗粒。颗粒状物然后可制成片状，或其它赋形剂可在压片前加入，如助流剂和/或润滑剂。
片剂组合物一般通过干燥混合来制备。例如，有效成分和赋形剂的混合组合物可压成栓状或片状，然后继续压成颗粒剂。压缩后的颗粒剂随后也可压成片剂。
作为干燥造粒的另一选择，可利用直接压缩技术将混合组合物直接压成压缩剂型。直接压缩产生无颗粒的更均一的片剂。特别适于用于直接压缩片剂的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾干燥的乳糖、磷酸氢钙二水合物和硅胶。上述和其它赋形剂在直接压缩片剂中的正确使用对于本领域有经验技巧的技术人员，特别是直接压缩片剂的配方调配领域的技术人员是公知的。
本发明的胶囊填充物可包括任一上述的混合物和颗粒状物，在片剂的参考资料中有描述，只是它们不使用最后的压片步骤。
胶囊、片剂和锭剂以及其它均一剂型优选含有约20、25、50或100mg基本当量的剂量水平。
                    实施例
在下面的实施例中会进一步解释本发明。但不能由此限制本发明。本领域的普通技术人员应该理解怎样改变所例举的制备方法来获得想要的结果。
                    实施例1
                制备舍曲林碱
根据美国专利号5,248,699的方法制备扁桃酸舍曲林。扁桃酸舍曲林(5g)室温下与50mL乙酸乙酯搅拌。逐滴地加入氢氧化钠水溶液直到扁桃酸舍曲林完全中和。分相，有机相经MgSO4干燥并过滤。减压分出溶剂得到舍曲林碱的油(3.2g)。
                     实施例2
      晶形I重新打浆制备盐酸舍曲林乙醇化物晶形VI
盐酸舍曲林晶形I(1g)和无水乙醇(20mL)室温下搅拌24小时。过滤混合物得到盐酸舍曲林乙醇化物晶形VI。
                  实施例3
     晶形V重新打浆制备盐酸舍曲林乙醇化物晶形VI
盐酸舍曲林晶形V(1g)和无水乙醇(20mL)室温下搅拌24小时。过滤混合物获得盐酸舍曲林乙醇化物晶形VI。
                   实施例4
            制备盐酸舍曲林晶形II
舍曲林碱(3g)溶解在丙酮(10mL)中。含有氯化氢的异丙醇(20mL)加入到溶液中直到pH是～2。继续在室温下搅拌过夜。所得的固体过滤，用丙酮洗涤并干燥得到盐酸舍曲林晶形II(2.61g，收率77.6％)。
                  实施例5
         在正丁醇中制备舍曲林晶形II
HCl(气态)通入舍曲林碱(33g)的正丁醇(264mL)溶液中。温度升至约45℃。形成胶状固体。继续加入HCl(气态)直到pH达到0.5。然后继续在室温下搅拌2.5小时。搅拌过程中固体变为微晶状固体。固体过滤，用正丁醇(2×10mL)洗涤，80℃下干燥24小时。产物是盐酸舍曲林晶形II。图3是所获得的x-射线粉末衍射光谱。
                   实施例6
          制备盐酸舍曲林晶形II
盐酸舍曲林晶形V(10g)悬浮在二甲基甲酰胺(DMF)(30mL)中。开始加热，在约70℃时获得清澈的溶液。溶液冷却至室温，过滤固体。80℃下干燥24小时后，获得盐酸舍曲林晶形II(6.6g，收率66％)。
                     实施例7
        通过盐酸舍曲林晶形V粒化制备晶形II
盐酸舍曲林晶形V(2g)和无水乙醇(0.5mL)室温下在旋转蒸发仪中搅拌2天。在两天末，该物质含有盐酸舍曲林晶形II。
                     实施例8
          由盐酸舍曲林晶形VI制备晶形II
盐酸舍曲林晶形VI(50g)和叔丁基甲基醚(150mL)的浆状物加热至回流，并继续回流1小时。然后浆状物冷却至室温并过滤。固体用叔丁基甲基醚(50mL)洗涤，并在30mm Hg的真空下于反应器中搅拌干燥。如此获得的干燥固体是盐酸舍曲林晶形II(38.26g，收率86.7％)。
                      实施例9
            由盐酸舍曲林晶形VI制备晶形II
盐酸舍曲林晶形VI(25g)与丙酮(250mL)室温下搅拌2小时。固体物质过滤并用丙酮(25mL)洗涤两次。真空搅拌干燥器中的湿固体进行干燥得到盐酸舍曲林晶形II(20.09g，收率98.6％)。
                     实施例10
通过干燥晶形VI制备盐酸舍曲林晶形II和盐酸舍曲林晶形V
盐酸舍曲林乙醇化物晶形VI在105℃真空(＜10mm Hg)下干燥24小时。所得的干燥物质是混有盐酸舍曲林晶形V的盐酸舍曲林晶形II。
                  实施例11
    在正丁醇中由扁桃酸舍曲林制备盐酸舍曲林晶形II
扁桃酸舍曲林(20g)和正丁醇室温下搅拌。混合物用氯化氢酸化直至达到pH0。酸化过程中，反应混合物的温度升至～50℃。自然冷却至室温后，混合物室温下搅拌2小时。过滤固体，用正丁醇洗涤，80℃下干燥得到盐酸舍曲林晶形II(9.02g)。
                    实施例12
       由盐酸舍曲林晶形VIII制备盐酸舍曲林晶形II
盐酸舍曲林晶形VIII(13g)在丙酮(130mL)中回流温度下加热1小时。然后浆状物冷却至室温，固体过滤并用丙酮(2×10mL)洗涤。干燥后获得盐酸舍曲林晶形II(7.9g)。
                     实施例13
10％的氢氧化钠水溶液逐滴地加入到扁桃酸舍曲林晶体(10g)的乙酸乙酯(650mL)浆状物中，直到完全溶解(25mL)。分相后，有机相用水(300mL)洗涤，然后用MgSO4干燥。有机溶液用乙醚(690mL)稀释，向溶液中通入气体氯化氢直到pH达到1.3。氯化氢的加入导致温度升高至约30℃。所得的舍曲林浆状物室温下搅拌过夜。然后过滤分离固体，用乙醚(2×20mL)洗涤两次并风干。干燥后的固体是盐酸舍曲林，不是盐酸舍曲林晶形II，如图1所示。
                      实施例14
10％的氢氧化钠水溶液逐滴地加入到扁桃酸舍曲林晶体(15g)的乙酸乙酯(810mL)浆状物中，直到完全溶解(35mL)。分离有机相和水相，有机相经MgSO4干燥。然后有机溶液用乙醚(820mL)稀释，向溶液中通入气体氯化氢(2.36g，2eq.)直到pH达到1.5。温度约25℃。浆状物室温下搅拌过夜。固体过滤，用乙醚(2×15mL)洗涤并风干。干燥后的固体是盐酸舍曲林，不是盐酸舍曲林晶形II。
                      实施例15
10％的氢氧化钠水溶液逐滴地加入到扁桃酸舍曲林晶体(15g)的乙酸乙酯(810mL)浆状物中，直到完全溶解。分离有机相和水相，有机相经MgSO4干燥并用等体积的乙醚(820mL)稀释。向溶液中通入气体盐酸(4.82g)直到pH达到1。浆状物室温下搅拌过夜。固体过滤，用乙醚(2×15mL)洗涤并风干。干燥后的固体是盐酸舍曲林，不是盐酸舍曲林晶形II。
                     实施例16
10％的氢氧化钠水溶液逐滴地加入到扁桃酸舍曲林晶体(15g)的乙酸乙酯(810mL)浆状物中，直到完全溶解。分离相，有机相用MgSO4干燥并用等体积的乙醚(820mL)稀释。向溶液中缓慢通入气体氯化氢(超过约3小时)直到pH达到1.5。浆状物室温下搅拌过夜。干燥后的固体是盐酸舍曲林，不是盐酸舍曲林晶形II。
                    实施例17
           制备盐酸舍曲林晶形VIII
舍曲林碱(2.7g)悬浮在27mL水中。该混合物加热至80℃，并用盐酸处理直至约pH1。获得清澈的溶液，冷却得到沉淀。室温下搅拌2小时后，过滤分离固体。该固体用粉末x-射线衍射来表征，发现是盐酸舍曲林晶形VIII。
                    实施例18
           制备盐酸舍曲林晶形VIII
盐酸舍曲林乙醇化物(晶形VI)(40g)与水(80mL)室温下搅拌1小时。过滤浆状物，用水洗涤，得到盐酸舍曲林水合物晶形VIII。
                     实施例19
             制备盐酸舍曲林晶形VII
盐酸舍曲林晶形V(1.003g)室温下在20mL水(HPLC等级)中搅拌24小时。搅拌末期该混合物看起来象胶状悬浮液。过滤悬浮液，所获得的化合物保存在低温条件(4℃)下直到通过x-射线衍射进行分析，确定了该化合物为盐酸舍曲林晶形VII。
                      实施例20
          制备盐酸舍曲林晶形VI和晶形V
舍曲林碱(25g)室温下溶解在甲醇(125mL)中。溶液用氯化氢气体酸化直到pH1.5。(酸化过程中发生沉淀。)温度升至约40℃。浆状物冷却至室温并搅拌约2小时。过滤分离固体得到盐酸舍曲林甲醇化物晶形VI。干燥该产物过夜得到盐酸舍曲林晶形V。
                     实施例21
           制备盐酸舍曲林晶形VI和晶形V
舍曲林碱(3.2g)室温下溶解在无水乙醇(32mL)中，然后通入氯化氢气体直到pH0.5。温度升至40℃。浆状物冷却至室温并搅拌约16小时。过滤分离固体，用乙醇(3×2mL)洗涤。图5阐述了如此获得的产物(盐酸舍曲林乙醇化物晶形VI)的X-射线衍射图谱。该产物在50-60℃下干燥过夜得到2.95g(82％)的盐酸舍曲林晶形V。
                       实施例22
               制备盐酸舍曲林晶形V
舍曲林碱(3g)在室温下溶解在无水乙醇(15mL)中。逐滴地加入氯化氢的饱和异丙醇溶液直到pH为1.3。所得的浆状物室温下搅拌过夜。过滤分离固体，50-60℃下干燥过夜得到2.75g(81.8％)的盐酸舍曲林晶形V。
                       实施例23
                 制备盐酸舍曲林晶形V
舍曲林碱(3g)室温下溶解在无水乙醇(15.5mL)中，然后溶液冷却至约0℃。通入氯化氢气体直至pH达到0.5。温度上升至约7℃。发生沉淀，浆状物约10℃下搅拌2小时。过滤分离固体，用乙醇洗涤并在约50℃下干燥。干燥后的物质(2.87g，收率82.7％)是盐酸舍曲林晶形V。
                      实施例24
               制备盐酸舍曲林晶形V
舍曲林碱(3g)与35mL水搅拌。浆状物在～70℃下加热，维持该温度的同时加入浓盐酸直至pH达到1。酸化过程中，几乎完全溶解，随后沉淀。该混合物冷却至室温并搅拌2小时。过滤分离固体，用水洗涤并在50-60℃下干燥过夜，得到3.23g(96％)的盐酸舍曲林晶形V。
                      实施例25
               制备盐酸舍曲林晶形V
舍曲林碱(3g)40℃下溶解在10mL无水乙醇中。溶液加热至50-60℃并加入32％的浓盐酸(1.2mL)直至pH～1.3。加入水(12mL)。所得清澈的溶液浓缩至一半体积并自然冷却至室温。过滤分离固体，用水洗涤并在50-60℃下干燥过夜，得到3.18g(94.65％)的盐酸舍曲林晶形V。
                     实施例26
              制备盐酸舍曲林晶形V
舍曲林碱(3.7g)溶解在18.5mL的无水乙醇中，溶液加热至60℃。向乙醇溶液中通入氯化氢气体直至pH～0.5。该混合物冷却至室温并继续搅拌2小时。过滤后，用乙醇洗涤并在50℃下干燥所获得的固体是盐酸舍曲林晶形V(3.16g，76％)。
                     实施例27
              制备盐酸舍曲林晶形V
舍曲林游离碱溶解在无水乙醇中，溶液用氯化氢气体酸化至约pH3。沉淀发生，浆状物室温下搅拌2小时。过滤所得的固体，用乙醇洗涤，干燥后得到盐酸舍曲林晶形V。
                     实施例28
              制备盐酸舍曲林晶形V
舍曲林游离碱(13.3g)溶解在无水乙醇(60mL)中，35℃下一小时逐滴地加入到含有氯化氢(17.5g)的乙醇(20mL)中，伴随有沉淀产生。2小时后，过滤固体，用乙醇洗涤，约80℃下干燥获得盐酸舍曲林晶形V(12.9g，收率87％)。
                     实施例29
             制备盐酸舍曲林晶形V
无水盐酸舍曲林(2g)与14mL无水乙醇搅拌并加热至回流获得清澈的溶液。该溶液用盐酸舍曲林晶形V作晶种并自然冷却至室温。在约50℃时观察到大量的沉淀。浆状物室温下搅拌2小时。过滤固体，用乙醇(3mL)洗涤，50-60℃下干燥过夜得到1.71g(85.5％)的盐酸舍曲林晶形V。
                      实施例30
                制备盐酸舍曲林晶形V
将盐酸舍曲林乙醇化物(晶形VI)(40g)的400mL水加热至80℃，得到完全溶解。用盐酸将pH调整至约1，该溶液自然冷却至室温并搅拌2小时。过滤固体并在50℃下干燥约16小时，得到盐酸舍曲林晶形V。
                     实施例31
             制备盐酸舍曲林晶形V
盐酸舍曲林乙醇化物(晶形VI)(2g)与乙醇(0.5mL)室温下机械搅拌40小时。所得的固体是盐酸舍曲林晶形V。
表1阐述了根据上文所描述的方法进行的另外实验的概述。
            表1  制备盐酸舍曲林晶形V
             舍曲林碱作为起始物质
实验       结晶方法                      XRD    收率(％)
A           甲醇/HCl气体                   V       78.7
B           甲醇/HCl气体                   V       69
C           甲醇/HCl液体                   V       87.8
D           乙醇/HCl气体                   V       80.9
E           水/HCl液体                     V       96
F           己烷/异丙醇/HCl气体            V       89.9
G           甲醇/HCl液体/水                V       89
H           异丙醇/HCl液体/水              V       78
I           乙醇/HCl液体/乙醇蒸发          V       96.1
J           乙酸乙酯/HCl液体/水/乙酸乙     V       96.1
            酯蒸发
K           乙醇/异丙醇/HCl气体            V       81.8
L           甲醇/异丙醇/HCl气体            V       82.4
            盐酸舍曲林作为起始物质
M           甲醇(晶形I和无定形)            V       60
N           乙醇(晶形V)                    V       85.5
O           异丙醇/水(晶形V)               V       28
PXRD＝粉末  x-射线衍射
                        实施例32
                 制备盐酸舍曲林晶形VII
1.003g盐酸舍曲林晶形V室温下在20mL水(HPLC等级)中搅拌24小时。搅拌末期该混合物看起来象胶状悬浮液。过滤该悬浮液，所获得的化合物低温条件(4℃)下保存直到通过x-射线衍射进行分析。
                        实施例33
     由盐酸舍曲林晶形VI制备盐酸舍曲林晶形VII
盐酸舍曲林乙醇化物(晶形VI)(40g)的水(400mL)溶液80℃下加热，直到盐酸舍曲林乙醇化物(晶形VI)完全溶解。pH调至约1，溶液冷却至室温，然后再搅拌2小时。过滤分离固体并用水洗涤得到盐酸舍曲林晶形VII。
盐酸舍曲林晶形VII在80℃下干燥过夜形成盐酸舍曲林晶形V。
                        实施例34
          由舍曲林碱制备盐酸舍曲林晶形VIII和IX
舍曲林(2.7g)悬浮在27mL水中。该混合物加热至80℃并用盐酸处理直到约pH1。获得清澈的溶液，冷却得到沉淀。室温搅拌2小时后过滤分离固体。该固体用粉末x-射线衍射(见图3，晶形VIII)来表征。～50℃下干燥24小时得到2.32g(76.8％)的盐酸舍曲林晶形IX，用上文所阐述的粉末x-射线衍射、红外吸收光谱、差示扫描量热法和热重分析法来表征，如图8、10和12所描述。
                         实施例35
         由盐酸舍曲林晶形II制备盐酸舍曲林晶形VIII
盐酸舍曲林晶形II(0.4g)和水(8mL)室温下搅拌过夜。固体过滤得到盐酸舍曲林水合物晶形VIII。
                        实施例36
                制备盐酸舍曲林晶形X
在装配有机械搅拌器、冷凝器和温度计的0.1升三颈圆底烧瓶中，30mL苯甲醇加入到10g盐酸舍曲林中。加热悬浮液至100℃获得清澈的溶液。溶液冷却2小时至25℃，过滤沉淀并用苯甲醇洗涤。80℃下真空干燥24小时后，获得6.2g盐酸舍曲林晶形X(收率62％)。盐酸舍曲林晶形X用上文所述的粉末x-射线衍射和红外吸收来表征，如图14和图15。
                        实施例37
     通过晶形II重新打浆制备盐酸舍曲林乙醇化物晶形VI
盐酸舍曲林晶形II(1g)和无水乙醇(20mL)室温下搅拌24小时。混合物过滤获得盐酸舍曲林乙醇化物晶形VI。
                       实施例38
               制备无定形盐酸舍曲林
舍曲林游离碱(10g)溶解在乙酸乙酯(690mL)中。室温下，向舍曲林乙酸乙酯溶液中加入乙醚(690mL)，该溶液用HCl气体酸化至约pH0.5。所得的凝胶状的悬浮液室温下搅拌过夜。过滤并风干该悬浮液得到无定形盐酸舍曲林(9.39g，收率83.8％)。
                      实施例39
          由盐酸舍曲林晶形V制备晶形III
盐酸舍曲林晶形V在150℃于机械搅拌的反应器中加热24小时。所获得的物质是盐酸舍曲林晶形III。
                      实施例40
         由盐酸舍曲林晶形VI制备晶形III
盐酸舍曲林晶形VI加热至180℃24小时。干燥后的物质是盐酸舍曲林晶形III。
                     实施例41
          由盐酸舍曲林晶形V制备晶形III
盐酸舍曲林晶形V在≥180℃的温度下加热24小时。所获得的物质是盐酸舍曲林晶形III。
                     实施例42
             制备无定形盐酸舍曲林
盐酸舍曲林晶形V(10g)溶解在水(2L)中，该溶液通过喷雾干燥技术干燥。该方法所获得的物质是无定形盐酸舍曲林。
                     实施例43
          通过升华制备无定形盐酸舍曲林
盐酸舍曲林晶形I在190-200℃，30-0.1mm Hg真空下用实验室型升华器升华。所获得的物质是无定形盐酸舍曲林。
由晶形V起始的相同的方法也得到无定形盐酸舍曲林。
                      实施例44
       由无定形盐酸舍曲林制备盐酸舍曲林晶形V
无定形盐酸舍曲林加热至80℃24小时。所获得的产物是盐酸舍曲林晶形V。
应该理解，所属技术领域的技术人员可以预见和想象到某些改进、改变和替代而不脱离本发明的教导。因此，对下面的权利要求作广义的并与本发明范围和精神相一致的理解是适合的。

Claims (54)

1.制备盐酸舍曲林晶形II的方法，包括下列步骤：
(a)将舍曲林碱或扁桃酸舍曲林溶解在有机溶剂中形成溶液；
(b)向溶液中加入氯化氢；
(c)加热溶液到约室温至约回流温度，维持足以使盐酸舍曲林晶形II形成的一段时间；和
(d)分离盐酸舍曲林晶形II。
2.权利要求1的方法，其中溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、己烷、叔丁基甲基醚、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇和环己烷以及它们的混合物。
3.权利要求2的方法，其中优选的溶剂是叔丁基甲基醚。
4.权利要求2的方法，其中优选的溶剂是正丁醇。
5.权利要求1的方法，其中的氯化氢以气体氯化氢的形式加入。
6.权利要求1的方法，其中的氯化氢以氯化氢溶液的形式加入。
7.权利要求6的方法，其中的氯化氢溶液选自异丙醇和氯化氢、丙酮和氯化氢以及正丁醇和氯化氢。
8.权利要求1的方法，其中的溶液加热至溶剂的回流温度。
9.根据权利要求1的方法制备的盐酸舍曲林晶形II。
10.制备盐酸舍曲林晶形II的方法，包括下列步骤：
(a)将盐酸舍曲林溶解在选自二甲基甲酰胺、环己醇、丙酮及其混合物的溶剂中；
(b)加热溶液，维持一段足以实现向盐酸舍曲林晶形II转化的时间；和
(c)分离盐酸舍曲林II。
11.根据权利要求10的方法制备的盐酸舍曲林晶形II。
12.制备盐酸舍曲林晶形II的方法，包括下列步骤：
(a)在乙醇或甲醇中粒化盐酸舍曲林晶形V；和
(b)搅拌盐酸舍曲林晶形V和乙醇或甲醇的混合物，维持足以导致向盐酸舍曲林晶形II转化的一段时间。
13.根据权利要求12的方法制备的盐酸舍曲林晶形II。
14.制备盐酸舍曲林晶形II和晶形V的混合物的方法，包括下列步骤：
(a)在直到1大气压下，加热盐酸舍曲林乙醇化物晶形VI；和
(b)分离盐酸舍曲林晶形II和晶形V的混合物。
15.根据权利要求14的方法制备的盐酸舍曲林晶形II和晶形V的混合物。
16.制备盐酸舍曲林晶形II的方法，包括下列步骤：
(a)将盐酸舍曲林的水或溶剂加合物悬浮在选自丙酮、叔丁基甲基醚、环己烷、正丁醇和乙酸乙酯的溶剂中，形成浆状物，维持一段时间足以实现向盐酸舍曲林晶形II的转化；和
(b)过滤浆状物分离盐酸舍曲林晶形II。
17.权利要求16的方法，其中该方法在约25℃-约120℃的温度下进行。
18.权利要求16的方法，其中该方法在回流温度条件下进行。
19.权利要求16的方法，其中盐酸舍曲林悬浮在约1-约10体积的有机溶剂中。
20.权利要求16的方法，其中溶剂是叔丁基甲基醚。
21.权利要求16的方法，其中溶剂是丙酮。
22.权利要求16的方法，其中溶剂是乙酸乙酯。
23.权利要求16的方法，其中溶剂是正丁醇。
24.权利要求16的方法，其中盐酸舍曲林水或溶剂加合物是盐酸舍曲林晶形VI。
25.权利要求16的方法，其中盐酸舍曲林水或溶剂加合物是盐酸舍曲林晶形VII。
26.权利要求16的方法，其中盐酸舍曲林水或溶剂加合物是盐酸舍曲林晶形VIII。
27.根据权利要求16的方法制备的盐酸舍曲林晶形II。
28.盐酸舍曲林晶形II。
29.盐酸舍曲林，其特征在于x-射线粉末衍射图包括位于2θ值约5.5、11.0、12.5、13.2、14.7、16.4、17.3、18.1、19.1、20.5、21.9、22.8、23.8、24.5、25.9、27.5和28.0度处的峰。
30.一种治疗抑郁症的药物组合物，包含权利要求29的盐酸舍曲林和制药上可接受的载体。
31.一种治疗抑郁症的方法，包括向需要该治疗的患者施以治疗有效量的权利要求30药物组合物的步骤。
32.制备盐酸舍曲林晶形V的方法，包括下列步骤：
(a)将盐酸舍曲林溶解或悬浮在适合的溶剂中；
(b)分出溶剂；和
(c)干燥形成盐酸舍曲林晶形V。
33.权利要求32的方法，其中的溶剂选自甲醇、乙醇、水、1-甲氧基-2-丙醇、三氯乙烷和异丙醇及其混合物。
34.权利要求33的方法，其中的溶剂是水。
35.权利要求34的方法，其中干燥形成盐酸舍曲林晶形V的步骤通过喷雾干燥来完成。
36.权利要求32的方法，还包括用盐酸舍曲林晶形V作溶液晶种的步骤。
37.制备盐酸舍曲林晶形V的方法，包括下列步骤：
(a)将舍曲林碱溶解或悬浮在溶剂中；
(b)向溶剂中加入氯化氢以降低溶液或悬浮液的pH；和
(c)从溶液或悬浮液中分离盐酸舍曲林晶形V。
38.权利要求37的方法，其中舍曲林碱和氯化氢的溶液或悬浮液的pH是约0-约4。
39.权利要求37的方法，其中的溶剂选自甲醇、乙醇、水、乙酸乙酯、异丙醇、乙醚、己烷和甲苯及其混合物。
40.权利要求39的方法，其中的溶剂是乙醚。
41.权利要求39的方法，其中的溶剂是水。
42.权利要求41的方法，其中分离盐酸舍曲林晶形V的步骤通过喷雾干燥溶液或悬浮液来进行。
43.制备盐酸舍曲林晶形V的方法，包括干燥盐酸舍曲林晶形VII的步骤。
44.制备盐酸舍曲林晶形V的方法，包括下列步骤：
(a)将盐酸舍曲林溶解或悬浮在水中；
(b)加入足量的氯化氢促进盐酸舍曲林沉淀；
(c)分出水；和
(d)分离盐酸舍曲林晶形V。
45.制备盐酸舍曲林晶形VI的方法，包括下列步骤：
(a)将舍曲林碱溶解在溶剂中；
(b)向溶剂中加入氯化氢；和
(c)不用进一步干燥分离盐酸舍曲林晶形VI。
46.权利要求45的方法，其中分离步骤包括盐酸舍曲林晶形VI的沉淀，随后过滤。
47.权利要求45的方法，其中溶剂是至少一种选自乙醇、甲醇、或甲醇或乙醇与水的混合物的溶剂。
48.制备盐酸舍曲林晶形VI的方法，包括下列步骤：
(a)将盐酸舍曲林溶解或悬浮在乙醇或甲醇中；
(b)搅拌足够长的时间使盐酸舍曲林转化为盐酸舍曲林晶形VI；和
(c)分离盐酸舍曲林晶形VI。
49.制备盐酸舍曲林晶形VIII的方法，包括下列步骤：
(a)将舍曲林碱悬浮在水中；
(b)向水中加入氯化氢；和
(c)过滤所获得的沉淀，不用进一步干燥。
50.制备盐酸舍曲林晶形VIII的方法，包括下列步骤：
(a)将盐酸舍曲林乙醇化物晶形VI或盐酸舍曲林晶形II悬浮或溶解在水或水与异丙醇的混合物中；和
(b)分离盐酸舍曲林晶形VIII。
51.制备盐酸舍曲林晶形III的方法，包括下列步骤：
(a)加热盐酸舍曲林晶形V或晶形VI至足够的温度，维持足够的时间，使盐酸舍曲林晶形V或晶形VI转化为盐酸舍曲林晶形III；和
(b)分离盐酸舍曲林晶形III。
52.权利要求51的方法，其中的温度是约150℃-约180℃。
53.制备无定形盐酸舍曲林的方法，包括下列步骤：
(a)将舍曲林碱悬浮或溶解在非极性有机溶剂中；
(b)加入气体盐酸；和
(c)分离无定形盐酸舍曲林。
54.权利要求53的方法，其中的溶剂选自乙醚、甲苯和叔丁基甲基醚及其混合物。
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