CN1561207A - 一氧化碳的治疗性释放 - Google Patents

一氧化碳的治疗性释放 Download PDF

Info

Publication number
CN1561207A
CN1561207A CNA028141989A CN02814198A CN1561207A CN 1561207 A CN1561207 A CN 1561207A CN A028141989 A CNA028141989 A CN A028141989A CN 02814198 A CN02814198 A CN 02814198A CN 1561207 A CN1561207 A CN 1561207A
Authority
CN
China
Prior art keywords
carbonyl
pharmaceutical composition
metal
compound
inflammation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA028141989A
Other languages
English (en)
Inventor
R·A·莫特利尼
B·E·曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hemocorm Ltd
Original Assignee
University of Sheffield
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of Sheffield filed Critical University of Sheffield
Publication of CN1561207A publication Critical patent/CN1561207A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/295—Iron group metal compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System compounds of the platinum group
    • C07F15/0046—Ruthenium compounds
    • C07F15/0053—Ruthenium compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System
    • C07F15/02—Iron compounds
    • C07F15/025—Iron compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F17/00—Metallocenes
    • C07F17/02—Metallocenes of metals of Groups 8, 9 or 10 of the Periodic System

Abstract

羰基金属用于释放具有生物活性的CO，例如血管舒张和抑制移植排斥。羰基化合物的金属一般是7至10族的金属，例如Fe和Ru。羰基化合物优选含有一个或多个CO之外的配体，例如氨基酸，以调节CO的释放性质和溶解性。

Description

一氧化碳的治疗性释放
发明领域
本发明涉及用于向人和其它哺乳动物治疗性的释放一氧化碳的药物组合物和化合物。该组合物和化合物的另一用途是用于器官灌注。
发明背景
一氧化碳(CO)通常定义为一种无色、无臭、无味的，与空气密度大致相等的非腐蚀性气体，并且是在我们的环境中最常接触和蔓延的有毒物质。其一般是通过化石燃料例如天然气、丙烷、煤、气油和树木的不完全燃烧生产的。在大气中，全球的平均水平估计是百万分之0.19(p.p.m.)，其中90％是来自包括海洋微生物在内的天然源的产物，10％通过人类的活动产生。这样，对于生物机体吸入甚至是少量的CO是不可避免的。
根据暴露的程度和时间，CO能够生成一系列使有机体衰弱并且对于有机体有害的残余毒效(1)。这些效应中最直接的，也许是最众所周知的一个是与血液中的血红蛋白结合，这迅速地降低了心血管系统的氧输送能力。与此相反，多于半个世纪以前，人们发现在体内恒量地形成少量的CO(2)，而且在一定的病理生理学条件下CO这种内源产物会显著地增加(3-5)。一种与血红素相关的蛋白质血红蛋白需要作为体内CO产生的底物的发现(6，7)以及血红素加氧酶的识别作为这种气态分子在哺乳动物中产生的决定性途径的发现(8)为早期调查CO在脉管系统中预想不到的并且仍然未被认识清楚的作用奠定了基础(9)。随后，血红素加氧酶基本的(HO-2)和诱导的(HO-1)异构型的克隆(10)和表征(11-13)以及这些酶动力学和组织分布的研究(14)开始揭示该途径在血红素生理降解中的至关重要性。也就是说，血红素降解的最终产物(CO、胆绿素和胆红素)可能具有重要的生物学活性(15-17)。
对于心血管系统，认识CO具有血管扩张性质(18-20)大概是支持CO药理学功能的最重要的论据。虽然还需要充分地阐明将经过CO调节的信号转换成为一种具体的生物学效应所要求的分子机制和化学修饰，但最近具有说服力的科学报告已经突出表明了内源产生的CO的信号性质(21-24)。
多种自发释放一氧化氮(NO)的有机化合物的研制促进了NO生理学效应的试验性研究，能够容易地再现NO的生理学的或病理生理学的功能。现在有大量的关于各种类型NO供体和NO释放剂的文献，根据它们的稳定性和半衰期可用于不同的体外和体内模型以模拟这种重要的信号分子的生物活性(25，26)。在临床实践中，释放NO进入循环的化合物例如硝普酸钠和三硝酸甘油用来降低血压和处理一定的心血管疾病(27)。目前带有NO官能团并能够有选择地将一种器官或组织作为目标的药物正在研制之中，或者处在用于处理具体的病理生理学状态的临床试验之中(28，29)。然而，迄今为止没有确定能够释放CO用于治疗的化合物。
美国专利No.5,882,674提出通过透过皮肤起作用的含有羰基金属配合物例如五羰基铁和九羰基铁的释放系统进行CO给药。然而，因为该文献没有提供试验数据，也没有具体装置的说明，因此不清楚这种方案如何产生作用。特别是其没有叙述该羰基铁配合物是否是从小块中被吸收以在身体内部释放CO，以及配合物是否在小块内部分解以释放出CO，然后CO通过皮肤吸收后进入血液。如果该文献在一定程度上被认为对于体内实际有效的释放一氧化碳是可行的药物装置、组合物和方法，则这种装置、组合物和方法被排除在本发明的范围之外。
在与羰基金属有关的文献中，WO 98/48848描述了面式(facial)三羰基金属化合物及其在生物活性底物标记中的用途。金属优选放射性核素，是7族金属的Mn、99mTc、186Re和188Re。化合物fac-[M(CO)3(OH2)3]+，其中M是金属，用于标记生物学活性底物，这样得到了带有多种生物学活性配体的羰基金属化合物。在实施例中使用了放射性的Tc。该文献描述了用于诊断和治疗的组合物的制备，但没有具体公开用于治疗的组合物，也没有提及任何条件下通过治疗进行的医治情况。没有揭示该化合物对于生理学靶标释放一氧化碳的用途。如果在一定程度上该文献被认为是公开了羰基化合物的治疗用途或用于治疗的给药方式，则其内容被排除在本发明的范围之外。总之，本发明优选排除该文献中公开的面式羰基化合物的用途。
WO 91/01128和WO 91/01301描述了通过局部施用修复光老化作用或者通过局部施用或口服治疗粉刺或牛皮癣的用于皮肤治疗的组合物。活性化合物是多烯酯及其羰基铁配合物。具体地说，三羰基铁的铁与多烯链配位。没有提及含羰基铁的理由。这两篇文献一定范围地公开了羰基化合物的治疗用途或其组合物，这种用途和组合物明确地被排除在本发明的范围之外。
WO 98/29115描述了通过一定的过渡金属亚硝酰化合物给药使温血动物平滑肌松弛的组合物和方法。叙述了高血压、心绞痛、充血性心力衰竭和阳萎的治疗。除了NO、CO作为配体外，还包括了一些化合物。具体地说，含CO的化合物具有化学式L3M(NO)yX3-y，其中L是二电子路易斯碱或L3是六电子路易斯碱，M是6族或8族过渡金属，并且当y为1时，X是一氧化碳。该文献主要教导了与亚硝酰基配合物有关的治疗作用。其没有揭示当存在CO配体时，该配体可通过释放CO到生理学靶标而具有治疗的作用。其公开的含CO的金属亚硝酰基配合物被排除在本发明的新的羰基金属化合物之外，已提及的它们的治疗用途也被排除在本发明之外。总之，优选含CO的过渡金属亚硝酰基配合物被排除在本发明的范围之外。
HU-B-211084描述了一种用于增强骨骼的口服的组合物，组合物含磷酸钙、至少一种有机酸的钙盐和任选的五羰基铁。该发明中没有提供五羰基铁与该文献说明的钙化合物结合使用与所述的治疗用途和给药方式有关，而在任何情况下优选地不将羰基铁和含有铁和CO的配合物与磷酸钙和/或有机酸钙盐结合使用。
WO 95/05814(美国专利No.6,284,752)和WO 00/56743都公开了很宽范围的金属配合物，用于治疗与活性氧类物质生产过量有关的疾病，特别是与NO生产过量有关的疾病。所述的目的是通过在原位清除或除去NO调整NO在身体内的水平。出自体内的试验数据表明血管收缩是除去内生性一氧化氮的直接后果。提及一氧化碳作为一种可能的配体，但没有举出含一氧化碳的配合物的实施例，也没有CO引起的效果。如果该文献被认为公开了用于叙述目的含CO的配合物的实际用途，这种用途不构成本发明的一部分。
发明概述
通过下文详细的实验数据作为例证，本发明人已经发现羰基金属化合物可用于将CO释放到生理学靶标以提供生理作用。
因此，本发明提供了一种用于将一氧化碳释放到生理学靶标的药物组合物，含有羰基金属化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体，其中羰基金属通过至少一种下面的方式产生适用于生理作用的CO：
1)羰基金属离解得到的CO以溶解形式存在于组合物中；
2)一经与溶剂接触，羰基金属释放出CO；
3)一经与组织、器官或细胞接触，羰基金属释放出CO；
4)一经射线照射，羰基金属释放出CO。
某些羰基金属化合物一经与适当的溶剂接触，就能够释放CO。当该药物组合物以液态给药时，这种溶剂成为该药物组合物的组分。这样，在本发明的这个方面，药物组合物以溶解形式含有来源于羰基金属化合物的CO。在药物制备过程中羰基化合物溶于溶剂的条件可以控制，以使这样释放的CO保留在溶液中。如果在离解的部分和未离解的羰基之间存在平衡，这种控制容易进行。
母体羰基的离解部分本身可能是能够再释放CO的羰基金属配合物。例如，当[Ru(CO)3Cl2]2溶于二甲基亚砜(DMSO)时，放出CO到溶液中，并且形成了三羰基配合物和二羰基配合物的混合物，而这些配合物本身能够再释放CO。
本发明的另一个方面中，药物组合物本身可以不含有溶解了的CO，但可以制备成一经与适当的溶剂或介质接触就释放CO。例如，组合物可以含有一经与水接触就能够释放CO的羰基金属化合物，如一经与含水的生理性液体例如血液或淋巴液接触就能够释放CO的羰基金属化合物。可选择地，这种药物组合物可以在给药之前溶于水中。制备的这种药物组合物可以是溶液形式或固体形式，例如是片剂形式。如果它们是溶液形式，一般在不支持羰基金属化合物离解的溶剂中制备，这样CO的释放仅仅在与合适的溶剂接触时才进行。
可选择地或另外地，可以通过配合物与溶液中的配体反应，例如通过置换配合物的一个配体而引起CO从配合物中脱离，来促使CO从配合物中释放。
本发明的另一个方面中，药物组合物可以含有一经与组织、器官或细胞接触就释放CO的羰基金属化合物。下文表明某些羰基金属化合物不向溶液释放CO，但是仍然能够向生理的细胞物质或组织例如血管内皮释放CO。例如，下文表明[Fe(SPh)2(2，2′-二吡啶)(CO)2]在溶液中不向肌红蛋白释放CO，但是仍然能够促进预收缩的动脉环的扩张。不希望被任何特定的理论所限制，我们认为CO从此类化合物中放出是氧化还原反应的结果，氧化还原反应可以被细胞成分例如细胞色素所调节。
然而本发明中作为CO释放的机理不限于氧化还原反应，因为至少最初的CO从配合物中脱离可以不通过氧化还原作用发生。
本发明的再一个方面中，药物组合物可以含有一经射线照射就释放CO的羰基金属化合物。化合物可以在给药之前进行照射，例如制成溶解了CO的溶液，或者可以给药后原位照射。期待这种组合物可以用来提供可控制的局部CO释放。例如这种类型的药物组合物可以在手术过程中用药，通过利用激光或者其它放射能源，如紫外线，进行局部的照射使CO在其需要的位点特定释放，例如以引起血管舒张。
一般地，本发明的药物组合物以溶解的形式释放CO使其有效地到达治疗的靶标。然而，在一些情况下CO可以直接从羰基金属向非溶剂受体分子释放。
显然本发明的药物组合物可以通过一种或多种上述的作用方式治疗性地释放CO。
羰基金属化合物一般包括过渡金属配合物，过渡金属优选自7族或8至10族(在本说明书中，元素周期表的族按照国际理论及应用化学联合会命名体系编号，自1至18)。羰基配体的数目没有限制，条件是至少含有一个羰基配体。优选的金属是较低分子量的过渡金属，特别是Fe、Ru、Mn、Co、Ni、Mo和Rh。另外可以使用的两种金属是Pd和Pt。本发明使用的羰基金属配合物中，金属通常是低氧化态的，即0、I或II。优选的金属，氧化态通常不高于FeII、RuII、MnI、CoII，优选CoI、RhIII，优选RhI、NiII、MoII。金属优选不是放射性核素。铁Fe是特别适合的金属，因为Fe在哺乳动物中大量存在。
羰基金属化合物可以被认为是配合物，因为它们含有CO基团配位到金属中心。然而金属可以不通过配位键与其它基团连接，例如通过离子键或共价键连接。这样除CO之外的形成羰基金属化合物一部分的基团不必是通过孤对电子配位到金属中心的严格的“配体”，但是在这里称为“配体”以便于对照。
这样，金属的配体可以全部是羰基配体，例如在[Mn2(CO)10]中那样。另外地，羰基化合物可以包含至少一个调节配体。这是指不是CO的配体，其调节配合物的特定性质，如CO释放倾向、溶解度、疏水性、稳定性、电化学势等等。这样，为了调节化合物的性能，可以适当的选择配体。例如可能需要调节化合物在有机和/或水性溶剂中的溶解度，调节化合物穿过细胞膜的能力，调节化合物与特定类型溶剂或细胞接触或者经照射释放CO的速率，等等。
此类配体通常是中性的或者阴离子型的配体，如卤素，或者是来源于路易斯碱并且含有N、P、O或S或者共轭碳基团作为配位原子。优选的配位原子是N，O和S。实例包括但不限于，亚砜如二甲基亚砜，天然和合成的氨基酸及其盐例如甘氨酸、半胱氨酸和脯氨酸，胺如NEt3和H2NCH2CH2NH2，芳族碱及其类似物例如双2，2′-吡啶基、吲哚、嘧啶和胞嘧啶核苷、例如胆绿素和胆红素的吡咯，药物分子如YC-1(2-(5′-羟甲基-2′-呋喃基)-1-苄基吲唑)，硫醇和硫醇盐如EtSH和PhSH、氯化物、溴化物和碘化物，羧酸酯如甲酸酯、乙酸酯和草酸酯，醚如Et2O和四氢呋喃，醇如EtOH，和腈如MeCN。特别优选向心配体，例如氨基酸，其使羰基配合物在水溶液中稳定。其它合适的配体是共轭碳基团例如二烯。可以供本发明羰基金属化合物使用的一类配体是环戊二烯(C5H5)和取代的环戊二烯。取代的环戊二烯中的取代基可以是例如烷醇、醚或酯，例如-(CH2)nOH其中n为1至4，特别是-CH2OH，-(CH2)nOR其中n为1至4，且R是烃基，优选1至4个碳原子的烷基，和-(CH2)nOOCR其中n是1至4，且R是烃基，优选1至4个碳原子的烷基。这种环戊二烯或取代的环戊二烯羰基配合物中金属优选Fe。环戊二烯羰基配合物优选阳离子的，可与阴离子例如氯化物结合。
如上所述，WO 98/29115中公开的某些金属亚硝酰基配合物以及它们的用途排除在本发明之外，并且在任何情况下本发明优选不涉及含有NO(亚硝酰基)的羰基金属配合物。而且如上所述WO 91/01128和WO 91/01301中公开的某些羰基铁配合物及其用途被排除在本发明之外。优选本发明不包括羰基铁多烯配合物的局部或口服给药，也不包括这些配合物本身。
此外，排除在本发明之外的是公开在WO 98/48848中的Mn和放射性核素配合物。本发明优选排除这些锰配合物的治疗用途。在任何情况下本发明优选排除放射性金属的羰基化合物。
指出CO至少部分地经刺激鸟苷酸环化酶的活性起作用。这样羰基金属化合物最好含有调节CO对鸟苷酸环化酶作用的配体。例如，药物YC-1(3-(5′-羟甲基-2′-呋喃基)-1-苄基吲唑)被认为加强CO对鸟苷酸环化酶的刺激。这样，在羰基金属化合物中加入例如YC-1或其衍生物的配体可以改变或加强CO释放的生物学效应。
因此，本发明可以通过合适的选择羰基金属化合物中金属中心及结合的配体的数目和类型，使得药物组合物的性质根据需要调整。
羰基金属化合物还可以包括靶部分以促使CO在合适的位点释放。靶部分通常能够将受体结合在特定的靶细胞表面上，以便促使CO在需要的位点释放。该靶部分可以是能够与靶细胞表面上发现的受体结合的调节配体的一部分，或者可以来源于另一个分子，例如直接针对特定受体的抗体，这个分子通过合适的连接体连接到配合物上。
本发明还提供了释放CO的药物组合物，组合物包括作为活性成分的化学式为M(CO)xAy的化合物或该化合物药学上可接受的盐，其中x至少是1，y至少是1，M是金属，A是通过离子键、共价键或配位键与M结合的原子或基团，并且在y＞1的情况下，每个A可以相同或不同。通常，M是过渡金属，特别是7族或8至10族的过渡金属，并且A可以选自卤素，含有提供孤对电子以与M配位连接的N、P、O或S原子的基团和共轭的碳基团。更详细的优选的金属和配体如上所述。该羰基配合物应该是药学上可接受的，特别是在规定的给药剂量水平上是无毒的或毒性可接受的。
本发明的药物组合物一般含有药学上可接受的赋形剂、载体、缓冲剂、稳定剂或其它本领域技术人员公知的物质。这些物质应该是无毒的，并且不应该过度干扰活性成分的效力。载体或其它物质的准确特征取决于给药途径，例如口服、静脉内、皮下、鼻、肌内、腹膜内的或栓剂路径。
用于口服的药物组合物可以是片剂、胶囊剂、粉剂或液态的形式。片剂可以含有固体载体，例如明胶，或佐药，或缓释聚合物。液体药物组合物一般含有液体载体，例如水、石油、动物油或植物油、矿物油或合成油。可以含有生理盐水、右旋糖或其它的糖类溶液或二醇例如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。还可以含有药学上可接受量的其它的溶剂，特别是溶解组合物中含有的特定羰基金属化合物需要的溶剂。
对于静脉注射、皮肤注射或皮下注射，或者在患病位点注射，活性成分一般是以注射用药物可接受的溶液的形式，溶液是无热原的并且具有适当的pH、等渗性和稳定性。本领域相关的技术能很好地制备合适的溶液，例如使用等压的赋形剂例如氯化钠注射液、Ringer注射液、Lactated Ringer注射液。根据需要可以含有防腐剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂和/或其它的添加剂。同时已知无针注射用的传递系统，因此可以制备与这种系统一同使用的组合物。
给药优选使用预防有效量或治疗有效量(视情况而定，有时预防也可以看作是治疗)，这充分表明对于个体是有利的。给药的实际量，给药的速度和时间取决于所治疗的性质和严重程度。治疗处方，例如确定给药量等等，在普通医生及其他药剂师的职责范围之内，一般要考虑治疗的病症、单个病人的情况、释放的位点、用药方法及其他医师所知的因素。上述的技术和规程的实例可以在Osol，A.编的Remington′s Pharmaceutical Sciences，第16版，1980中查到。
当配制本发明的药物组合物时，必须考虑活性成分和/或溶剂的毒性。应该考虑到医药效果和毒性之间的平衡。确定组合物的给药量和处方设计一般使得到的医药效果超过由于组分毒性造成的任何危险。
此外，提供了一种将CO导入哺乳动物的方法，包括用本发明药物组合物给药的步骤。认为CO至少是部分地经刺激或活化鸟苷酸环化酶起作用。认为CO特别起神经介质和血管舒张剂的作用。因此，提供了一种用于刺激鸟苷酸环化酶活性而向哺乳动物释放CO的方法。更进一步提供了一种用于刺激神经传递或血管舒张而向哺乳动物释放CO的方法。然而本申请人不希望通过理论进行限制，不排除CO通过其它机理起作用的可能性。
血红素加氧酶1(HO-1)途径被认为是代表了一种中枢的内源性可诱导的防御系统，该系统针对的应激包括UVA射线、致癌物质、局部缺血-再灌注损伤、内毒素性休克和其它一些通过氧自由基产生表征的情况(30-32)。HO-1的保护作用归因于产生了有效的抗氧化剂胆绿素和胆红素和对血管作用的气体CO。HO-1的表达已经与心脏异种移植存活率联系起来(33)，还与遏抑移植器官的动脉硬化(34)以及改善缺血后的心肌机能障碍(35)联系起来。HO-1还已经直接在大鼠急性炎症的缓解期中涉及(36)。其它的病态情况，例如脑和肝脏的出血休克和脓毒病(37-39)，其特征在于诱导了HO-1基因，该基因似乎在抑制由这些病理生理学状态引起的血管机能障碍中起了重要的作用。作为HO-1诱导的后果，CO产生的增加显著地影响血管的收缩性并且减少整体有机体中急剧的血压过高(23，40)。将动物暴露于含低浓度CO的大气中或转染HO-1基因，防止了体内氧过多引起的肺损伤，这是通过减弱嗜中性粒细胞炎症和肺细胞凋亡(细胞死亡)进行调节的机理(41，42)。外源性的CO气体也具有体外和体内抑制原炎症性细胞因子以及调节抗炎症的分子IL-10表达的能力(43)。因此，本发明CO给药可以用于治疗所有这些情况，用于调节炎症性的状态和缓减其它的病理生理学情况包括癌。
因此，本发明提供了一种向哺乳动物导入CO的方法，包括用本发明的药物组合物给药的步骤，用于治疗高血压例如急性与肺有关的高血压和慢性高血压，辐射损伤，内毒素性休克，炎症，与炎症相关的疾病例如哮喘和类风湿性关节炎，氧过多引起的损伤，细胞凋亡，癌，移植器官排斥反应，动脉硬化，缺血后的器官损伤，心肌梗塞，心绞痛，出血休克，脓毒病，阴茎勃起机能障碍和成人呼吸窘迫综合症。
本发明还提供了一种本文中所述的羰基金属化合物在制备用于为提供生理作用而向生理学靶标特别是哺乳动物释放CO的药物中的用途，生理作用例如用于刺激神经传递或血管舒张，或者用于治疗高血压例如急性与肺有关的高血压和慢性高血压，辐射损伤，内毒素性休克，炎症，与炎症相关的疾病例如哮喘和类风湿性关节炎，氧过多引起的损伤，细胞凋亡，癌，移植器官排斥反应，动脉硬化，缺血后的器官损伤，心肌梗塞，心绞痛，出血休克，脓毒病，阴茎勃起机能障碍和成人呼吸窘迫综合症。这种药物适合通过口服、静脉内、皮下、鼻、吸入器、肌肉内、腹膜内的路径或者栓剂路径给药。本发明优选排除羰基金属或者其分解产物通过皮肤或者粘膜释放到有机体。
本发明进一步提供了这里所述的羰基金属在治疗中的应用，例如在储存和/或运输器官用于移植器官手术过程中对能生存的温血动物器官体外灌注。对于这种目的，羰基金属是溶解的形式，优选溶解于水性溶液中。能生存的器官可以是含活细胞的任何组织，例如心脏、肾、肝脏、皮肤或者肌瓣等等。
本发明还包括下式的羰基金属化合物：
M(CO)xAyBz其中
M是Fe，Co或Ru，
x至少是1，
y至少是1，
z是0或至少是1，
每个A是除CO之外的配体，并且相对于M是单齿配体或者多齿配体，且配体选自氨基酸
丙氨酸
精氨酸
天冬酰胺
天冬氨酸
半胱氨酸
谷氨酸
谷氨酰胺
甘氨酸
组氨酸
异亮氨酸
亮氨酸
赖氨酸
甲硫氨酸
苯丙氨酸
脯氨酸
丝氨酸
苏氨酸
色氨酸
酪氨酸
缬氨酸
O(CH2COO)2和
NH(CH2COO)2，和
B不是必须的，是除了CO之外的配体，
排除Fe(CO)xAy其中A是半胱氨酸或者半胱氨酸酯和Ru(CO)xAy其中A是脯氨酸。
x优选3，y优选1且z优选1。
这里使用的术语氨基酸包括通过失去酸的氢得到的种类，例如甘氨酸根(glycinato)。
Bz表示一种或多种不是必须的其它配体。B没有特殊的限制，可以使用的配体例如卤化物，例如氯化物、溴化物、碘化物，和羧酸根，例如乙酸根。
M选自Fe、Ru和Co。如上所述这些金属优选低氧化态的。
本发明中还规定了已知的铁化合物[Fe(SPh)2(2，2′-二吡啶)(CO)2]和[Fe(SPh)2(NH2CH2CH2NH2)(CO)2]的用途。
进一步考虑的是，代替上述讨论的羰基金属化合物，本发明的药物组合物可以含有草酸盐化合物、甲酸或甲酸盐化合物，其可以同样地将CO释放到生理学靶标。例如，已知双(2，4-二硝基苯基)草酸酯在水中离解放出CO到溶液中。因此本发明还提供了一种向生理学靶标释放一氧化碳的药物组合物，含有甲酸、甲酸盐、甲酸酯或甲酰胺、草酸盐或草酸酯或草酸酰胺，或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体，其中甲酸、甲酸盐或草酸盐或酰胺或酯产生适用于生理作用的CO。
由于硝基的吸电子作用，人们认为双(2，4-二硝基苯基)草酸酯的硝基苯基团是良好的离去基团，这可以促进草酸酯分解产生CO。
因此认为其中例如通过酯键将酸基团连接到例如甲苯磺酰基的带有吸电子取代基的芳基上的草酸酯或甲酸酯特别适用于本发明的药物组合物。
另外提供了一种将一氧化碳导入哺乳动物的方法，包括用含有甲酸、甲酸盐、甲酸酯或甲酰胺或草酸盐、草酸酯或草酸酰胺，或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物给药的步骤。
上述所有关于羰基金属化合物的论述和公开也涉及甲酸、甲酸盐、草酸盐和甲酸或草酸的酰胺和酯。
本申请自始至终涉及的医疗包括人的和兽的治疗，因此涉及的药物组合物包括用于人或兽治疗的组合物。
附图简述
现在用附图作为参考描述用以说明本发明的实验数据，其中：
图1显示了羰基金属配合物经照射释放CO的测定仪器以及[Mn2(CO)10]和[Fe(CO)5]的结构。
图2显示了脱氧肌红蛋白和CO-肌红蛋白的吸收光谱。
图3显示了说明[Ru(CO)3Cl2]2溶解在二甲基亚砜(DMSO)中的核磁共振(NMR)波谱。
图4显示了用羰基金属化合物处理的细胞的存活期数据。
图5显示了用羰基金属配合物处理主动脉环的松弛。
图6显示了多种处理对灌注的大鼠心脏的作用。
图7显示了血红素加氧酶1在大鼠心脏中的表达。
图8显示了多种处理对大鼠平均动脉压的作用。
图9a到9f是表明羰基金属配合物释放CO的数据的图表。
图10表明了在如下所述的器官移植排斥反应研究中的存活率。
图11是在如下所述的巨噬细胞中产生NO的研究中生成的亚硝酸盐的图示。
图12是巨噬细胞中产生NO的研究中细胞存活期的图示。
本发明的实施方案和实验数据
这里描述的实验中，五羰基铁[Fe(CO)5]、十羰基二锰[Mn2(CO)10]、三羰基二氯钌(II)二聚物[Ru(CO)3Cl2]2和氯化钌(III)水合物RuCl3购自Sigma-Aldrich有限公司。(Poole，Dorset，UK)。其它的羰基配合物如下文所述合成。羰基金属配合物的储液是在每次实验之前将化合物溶于二甲基亚砜(DMSO)、水或盐水新鲜制备的。氯高铁血红素(氯化高铁血红素IX)和锡原卟啉IX(SnPPIX)取自Porphyr in Products Inc.(Logan，Utah，USA)。两种卟啉的储液的制备是将化合物溶于0.1M NaOH中，然后通过添加0.01M磷酸盐缓冲液调节pH到7.4。鸟苷酸环化酶抑制剂[1H-[1，2，4]噁二唑[4，3-a]喹喔啉-1-酮](ODQ)从Alexis Corporation(Bingham，Nottingham，UK)获得，多克隆兔抗HO-1抗体购自Stressgen(Victoria，Canada)。除非另作说明，马心脏肌红蛋白、NG-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)和所有其它试剂来自Sigma。
全部数据用平均值±s.e.m.来表示。分析组之间的差异通过Student的双尾部T检验进行评价，当比较多于两种的处理时运用方差分析(ANOVA)。在P＜0.05时认为结果具有统计显著性。
A.CO从过渡羰基金属配合物中释放出的检测。
CO从羰基金属配合物中释放是通过测定脱氧肌红蛋白(脱氧Mb)转化为一氧化碳肌红蛋白(MbCO)的分光光度法进行评价的。MbCO在500到600纳米之间具有特殊的吸收光谱，在540纳米处的变化用来测量CO放出的量。肌红蛋白溶液(最终浓度66μM)是将蛋白质溶于0.04M磷酸盐缓冲液(pH6.8)新鲜制备的。每次读数之前将连二亚硫酸钠(0.1％)加入以使肌红蛋白转化为脱氧肌红蛋白。全部波谱测定使用Heliosα分光光度计。
向肌红蛋白溶液中直接加入五羰基铁[Fe(CO)5]或十羰基二锰[Mn2(CO)10]，随时间不引起明显的一氧化碳肌红蛋白(MbCO)的形成(未显示数据)。这与这两种过渡羰基金属配合物不用光刺激不释放CO的观点(44，45)一致。因此，如图1所示，羰基金属配合物暴露于冷光源引起CO的释放，使气体在与肌红蛋白反应之前穿过膜扩散。
五百微升的五羰基铁([Fe(CO)5]，99.9％)或1毫升的十羰基二锰([Mn2(CO)10]，13毫摩尔溶于DMSO)(参见化学结构)作为羰基金属配合物溶液2置于塑料试管1中。细胞培养插套3(Costar)顶部密封以便用溶液2和插套膜6(AnaporeTM0.4μm)之间0.6厘米的气室制造两个分隔的小室。1.5毫升脱氧Mb溶液(66μm)放入插套中，插套用ParafilmTM5盖上。然后将羰基金属化合物溶液暴露于光源7发出的冷光下刺激CO释放，使气体穿过膜6扩散到肌红蛋白溶液4中。在不同时间取出等分部分的肌红蛋白溶液4，用分光光度法测定脱氧Mb到MbCO的转化率。
用CO气体向脱氧Mb溶液鼓泡来测定随着脱氧Mb转变为MbCO的谱线的变化(图2a)。经光照，[Fe(CO)5]和[Mn2(CO)10]使肌红蛋白的光吸收波谱生成了类似的变化，观察到随时间形成的MbCO逐渐增加；两种情况中特征鉴定波谱都是MbCO的典型波谱(图2b和2c)。在使用的实验条件下，连续曝光大约40分钟由[Mn2(CO)10](13μmol/ml)得到了完全饱和的肌红蛋白溶液(图2d)。
测试了多种羰基金属配合物直接加入脱氧Mb溶液中时引起MbCO形成的能力。当直接加入到Mb溶液中时，[Ru(CO)3Cl2]2、[Ru(CO)2(DMSO)2Cl2]、[Ru(CO)3Cl2(胞嘧啶)]和[Ru(CO)3(甘氨酸)Cl]全部不同程度地释放出CO。在[Fe(SPh)2(2，2′-二吡啶)(CO)2]和[Fe(SPh)2(NH2CH2CH2NH2)(CO)2]的情况下，没有检出MbCO，但如同下文所示，这两种化合物提供了血管扩张作用。
三羰基二氯钌(II)二聚物[Ru(CO)3Cl2]2的数据在图2e中表明。将羰基金属配合物溶于二甲基亚砜(9.7mM的储液)，2至32μl的样品份直接加入到1ml的脱氧Mb溶液(66μM)中，反转混合样品后立即确定吸收光谱。线性回归分析MbCO的饱和曲线显示每摩尔的[Ru(CO)3Cl2]2大约放出0.7摩尔的CO(图2f)。
另外，在下文的H部分中叙述了用相同的试验方法测定的CO释放的数据。
B.[Ru(CO)3Cl2]2 的核磁共振(NMR)研究
进一步利用核磁共振波谱学研究过渡羰基金属化合物的化学性质。13C NMR波谱表明刚溶于二甲基亚砜的[Ru(CO)3Cl2]2不以二聚体形式存在；事实上，可以鉴定出对应于已知的三羰基(1)和二羰基(2)单体的两组明显的信号(参见图3的化学式)。NMR分析显示：在溶解过程中，二甲基亚砜作为配位的配体对钌作用，因此促进了单体的形成。
图3a表明在刚制备的[Ru(CO)3Cl2]2和d6-二甲基亚砜反应最初的23分钟期间测定的100.62MHz13C{1H}NMR波谱。溶液很缓慢地生成了细小的气泡，根据化合物2的形成推测为CO。将开始的金属配合物溶于二甲基亚砜重复该实验，然后用CDCl3稀释，信号的分布符合公开的fac-[RuCl2(CO)3(DMSO)](1，δ183.0，186.8)，顺，顺，反-[RuCl2(CO)2(DMSO)2](2，δ185.0)和顺，顺，顺-[RuCl2(CO)2(DMSO)2](3，δ186.0，191.9)的13C(CO)化学位移(46)。图3b展示了溶于d6-二甲基亚砜的[Ru(CO)3Cl2]2在50℃加热5分钟并且存储过夜后测定的100.62MHz13C{1H}NMR波谱。除了可以确定化合物1、2和3的峰外，还在δ187.9和190.5有未经确认的化合物的羰基信号。
二羰基单体的检出证明了CO的放出；13C NMR波谱还表示化合物1和2的比例是40∶60。
在下文的C和D部分，为了方便起见我们称[Ru(CO)3Cl2]2，但这里说明的是当溶于二甲基亚砜时实际上存在其它种类的化合物。
C.[Ru(CO)3Cl2]2 对于细胞存活期的影响
因为在前没有关于在生物系统中使用羰基金属配合物的研究，因此有必要评估这些化合物潜在的细胞毒素作用。因此，测定了培养的细胞短时间或长时间暴露于不同浓度的羰基金属化合物后的存活期。
大鼠血管平滑肌细胞从Coriell Cell Repository(Camden，N.J.，USA)获得，在补充有20％胎牛血清、2×MEM的维生素、2×MEM的非必需氨基酸和必需氨基酸、青霉素(100单位/毫升)和链霉素(0.1毫克/毫升)的Dulbecco最低必需培养基(MEM)中培养。汇合的细胞用不同浓度的羰基金属化合物(以二甲基亚砜溶液的形式引入-参见B部分)处理不同的时间，然后使用购自Promega(Madison，WI.USA)的比色试验试剂盒，按照上述的(47)在完全培养基中培养3或24小时后，或者暴露于试剂3小时后再在完全培养基中培育21小时评价细胞存活期。结果用6组独立试验的平均值±s.e.m表示，统计显著差异在P＜0.05(*)。
将[Fe(CO)5]曝光，逐渐沉积了棕绿色的沉淀，因此不能继续该羰基金属的存活期研究。尽管如此，[Fe(SPh)2(2，2′-二吡啶)(CO)2]被证明引发了显著的血管扩张作用(参加下文)。
如图4b所示，用[Ru(CO)3Cl2]2(最终浓度为0-420μM)处理血管平滑肌细胞3个小时没有增加可检测的细胞毒性。同样，细胞暴露于该羰基金属3个小时再在完全培养基中继续培育21小时后细胞存活期保持不变。只有长时间(24小时)暴露于很高浓度(＞400μM)的[Ru(CO)3Cl2]2中才显示出显著的细胞毒素作用(细胞存活期的减小＞50％)。
用相同量的赋形剂(二甲基亚砜)或等当量摩尔浓度的钌[RuCl3]处理细胞一段时间没有引起明显的细胞存活期的减少(分别见图4a和4c)表明赋形剂和金属都不会引起观察到的[Ru(CO)3Cl2]2的细胞毒素作用。
如果用[Mn2(CO)10](0-100μM)，完全培养基中的平滑肌细胞暴露24小时后没有检出较高的细胞毒性(没有显示数据)。
D.[Ru(CO)3Cl2]2释放的CO的血管扩张作用
以前已经证明由于大鼠主动脉中HO-1诱导内源CO的增加使血管收缩显著地减弱(23)。为了研究羰基金属配合物释放的CO是否引发特定的生物学活性，我们首先使用分离的主动脉环模型评价了这些配合物对血管收缩性的作用。
从雄性Lewis大鼠中分离出胸主动脉的横切环部分，按现有技术(23)所述在37℃下将其在2g的张力下悬浮在装有氧合的Krebs-Henseleit缓冲液的器官浴中。在用苯肾上腺素(3μM)预收缩的主动脉环中评价渐增量的羰基金属(溶于二甲基亚砜-参见B部分)的舒张反应。对照环用向器官浴中加等量的二甲基亚砜(赋形剂DMSO)做类似处理。结果列于表1和图5。
如图5所示，向用苯肾上腺素预收缩的主动脉环连续加入[Ru(CO)3Cl2]2(最终浓度为222μM)，引起了迅速的和有效的血管舒张(P＜0.05)；最初加入化合物后有明显的舒张程度(较对照多45％)。有趣的是彻底清洗后，对照中苯肾上腺素引起的收缩完全恢复，但[Ru(CO)3Cl2]2处理的血管没有完全恢复，这表明该化合物生成了持久的作用。
当低浓度的Mb(150μM)加入到缓冲剂中时，其与CO密切结合，则几乎完全消除了羰基金属化合物调节的血管扩张反应。总之，这些发现与羰基金属化合物释放的CO具有对血管起作用的性质的事实是一致的。
如表1所示，[Ru(CO)2(DMSO)2Cl2]也产生了血管扩张作用，虽然与[Ru(CO)3Cl2]2相比这种作用显得较小。有趣的是，尽管在该实验持续的时间内没有证明[Ru(CO)3Cl2(胞嘧啶)]具有任何有效作用，但[Ru(CO)3(甘氨酸根)Cl]引起明显的血管扩张，这与用MbCO试验检出的CO的高释放一致。值得注意的是，[Fe(SPh)2(2，2′-二吡啶)(CO)2]没有检测到向肌红蛋白释放了CO，但仍然能够有效地促进血管舒张。另一方面，[Fe(SPh)2(H2NCH2CH2NH2)(CO)2]的作用更不明显。
表1
处理                                       ％松弛
                                          第一次加入       第二次加入        第三次加入
赋形剂(DMSO)                              5.7±0.9         11.4±1.1         18.1±2.5
[Ru(CO)3Cl2]2                         49.9±2.7*      66.2±3.2*       74.1±4.1*
[Ru(CO)3Cl2]2+Mb                      4.0±0.9_      8.6±0.4+        15.5±0.4_
[Ru(CO)3Cl2]2+ODQ                     7.1±1.1_      23.6±3.8*+       55.5±6.9*_
[Ru(CO)2(DMSO)2Cl2]                   1.6              16                 35
[Ru(CO)3Cl2(胞嘧啶)]                   3.2              10.3               12.6
[Ru(CO)3(甘氨酸根)Cl]                   36                66.6               68.3
[Fe(SPh)2(2，2’-二吡啶)(CO)2]         50.8             60.5               75
[Fe(SPh)2(H2NCH2CH2NH2)(CO)2]     11               24.6               29.3
*P＜0.01，与赋形剂比较；_P＜0.01与[Ru(CO)3Cl2]2比较.
因为认为CO调节信号转导的机理是通过增加cGMP的产生，我们研究了鸟苷酸环化酶的选择性抑制剂(ODQ，10μM)对血管收缩性的作用。果然，ODQ显著地降低了开头两次加入[Ru(CO)3Cl2]2后观察到的血管扩张；然而有趣的是尽管存在ODQ，第三次加入[Ru(CO)3Cl2]2仍然引起了相当大的血管扩张作用。因此，鸟苷酸环化酶-cGMP途径似乎参与由羰基金属配合物引起的松弛作用。
E.血红素加氧酶在大鼠组织中的表达
我们进行下面的步骤以证明通过用氯高铁血红素处理动物可内源性刺激产生CO的作用，作为下面实验的背景。
为了进行免疫组织化学分析，用0.3％H2O2的甲醇溶液处理心肌切片(厚度为5μm)以阻断内源过氧化物酶的活性。如现有技术(23)所述，使用抗HO-1的兔多克隆抗体(1∶1000稀释)进行免疫组织化学染色。通过褐色的显色显示了HO-1的存在。为了进行Northern印迹分析，心脏组织在液氮环境下在研钵中磨碎，然后悬浮于硫氰酸胍细胞溶解缓冲剂中。然后使用Chomczynski和Sacchi描述的方法的改良法(49)提取总RNA。RNA进行含2.2M甲醛的1.3％的变性琼脂糖凝胶电泳，然后转移尼龙膜上过夜。使用针对大鼠HO-1和GAPDH基因的[α-32P]dCTP标记的cDNA探针与膜杂交，使用现有技术(23，50)所述的光密度计分析谱带。
用赋形剂(对照)或氯高铁血红素(75μmol/kg，i.p.)处理24小时后从Lewis大鼠切除心脏，然后进行HO-1的免疫染色评价。对于Northern印迹分析，用氯高铁血红素(75μmol/kg，i.p.)处理大鼠，然后在不同的时间点切除心脏以评价HO-1 mRNA的水平(+ve，阳性对照)。
图7证实了氯高铁血红素处理后24小时心脏中HO-1蛋白质(7a)和mRNA(7b)高度表达；有趣的是，对于HO-蛋白质的免疫染色主要限于心肌的血管处(图7a，右侧画面)。
F.羰基金属化合物在灌注的心脏中减弱血管收缩的作用
补充的实验旨在通过监测羰基金属化合物对分离的大鼠心脏冠状动脉灌注压(CPP)变化的影响，测定在体内羰基金属化合物对血管功能的生物作用并且把它与HO-1衍生的CO进行比较。
按照我们组以前公开的方法(35)，使用雄性Lewis大鼠(300-350克)准备Langendorff心脏。切除心脏，将导管插入主动脉然后37℃下使用Krebs-Henseleit缓冲剂(单位mM：119 NaCl，4.7 KCl，2.5CaCl2，1.66 MgSO4，24.9 NaHCO3，1.18KH2PO4，5.55葡萄糖，2.00丙酮酸钠，0.5 EGTA)以15毫升/分钟的恒定流量建立逆行灌注，用95％O2和5％CO2鼓泡(pH7.4)。用压力传感器连接到主动脉的套管上来连续地测定冠状动脉灌注压(CPP)，一种指示冠状血管收缩性的参数，并用Acknowledge软件(BIOPAC System Inc.)分析数据。
前一天从对照大鼠(赋形剂处理的)或从用血红素加氧酶-1诱导物氯高铁血红素(75μmol/kg，i.p.)预处理的动物中切除的心脏在Langendorff装置上平衡20分钟，然后用L-NAME(最后浓度25μM)灌注引起血管收缩。
在心脏切除前1小时接受了血红素加氧酶抑制剂(SnPPIX，40μmol/kg)的用氯高铁血红素处理的动物和用补充有[Mn2(CO)10](最后浓度13μM)的缓冲剂灌注的对照心脏中也随着时间监测由L-NAME引起的CPP增加程度。因为[Mn2(CO)10]仅仅通过光解离作用才放出CO，因此在紧接着进入主动脉的套管之前将含[Mn2(CO)10]的Krebs缓冲剂暴露于冷光源。
用L-NAME灌注引起了血管收缩，随着时间测定CPP增加的程度。如图6所示，L-NAME引起了CPP随时间增加，30分钟后达到最大值(3倍)。特别是用光刺激的[Mn2(CO)10](13NM)灌注的心脏血管收缩显著地延迟，并且在灌注最后CPP保持在很低的水平。当含[Mn2(CO)10]的缓冲剂不进行曝光，就没有诱导CO释放的过程，也就没有影响L-NAME调节的收缩程度(未显示数据)；另外，用氯化锰(阴性对照)灌注没有影响心肌的CPP(未显示数据)。
使用[Mn2(CO)10]观察到的作用可以通过心脏组织中用氯高铁血红素预处理诱导HO-1同样地再现。以前已经报道了用氯高铁血红素处理大鼠引起心脏胆红素的增加，其与内源产生的CO是等当量克分子的(35)。在氯高铁血红素处理的心脏中L-NAME调节的CPP增长显著地减弱(p＜0.05)，减弱到与[Mn2(CO)10]产生的减弱相似的程度(图6)；可以预见氯高铁血红素的作用完全被血红素加氧酶抑制剂锡原卟啉IX(SnPPIX)抵消。因此HO-1/CO途径对血管作用的性质可以用[Mn2(CO)10]模拟。
结果是6次独立实验的平均值±s.e.m.。*P＜0.05与赋形剂处理的组(对照组)比较。
G.动物实验
因为以前已经报道了HO-1衍生的CO在体内也预防急性高血压(40)，进行动物实验以检验羰基金属化合物调节平均动脉压的有效性。
Lewis大鼠(280-350克)通过肌肉注射1毫升/公斤Hypnorm(0.315毫克/毫升芬太尼和10毫克/毫升氟阿尼酮)，5分钟以后腹膜内注射5毫克/公斤安定进行麻醉。然后按照现有技术(40)的描述通过手术植入专门设计的股动脉和静脉导管。动脉插管连接Grass压力传感器，使用多幅波动描记器连续地监测血压。实验在麻醉了的动物上实施，在外科手术步骤30分钟内进行记录。
然后对对照大鼠(赋形剂处理的)和在血压监测之前24小时用氯高铁血红素(75μmol/kg，i.p.)预处理的动物通过静脉注射30μmol/KgL-NAME给药以引起平均动脉压的增加。也随着时间监测接受了SnPPIX(40μmol/kg)的并用氯高铁血红素处理的动物和预先注射[Ru(CO)3Cl2]2(60μmol/kg，i.v.)的对照大鼠中由L-NAME引起的血压的增加程度。在这两个组中，SnPPIX或[Ru(CO)3Cl2]2在注射L-NAME之前1小时时给药。结果在图8中显示。
大鼠中静脉内注入L-NAME造成血压迅速和有效的增加(P＜0.05)；这种作用被在L-NAME给药之前单独注入[Ru(CO)3Cl2]2对动物预处理显著地抑制。而且与分离的心脏中的冠状动脉血管收缩的数据类似，用氯高铁血红素处理动物导致了对L-NAME调节的高血压反应有效地抑制，高血压反应同样被SnPPIX阻断血红素加氧酶途径而完全抵消。结果是5次独立实验的平均值±s.e.m.。*P＜0.05与赋形剂处理的组(对照组)比较。总体来说，这些体内的发现证明了羰基金属化合物通过携带和释放CO的能力而具有的一致和重现性的生物作用。
H.CO释放的进一步研究
对许多其它的羰基金属配合物进行上面A部分所述的肌红蛋白试验步骤，以测定CO的释放量和CO释放动力学的信息。把化合物和结果制成图9a至9f的表。化合物包括部分A中测试的[Ru(CO)3Cl2]2及其相关配合物。为了方便起见使用申请人的内部参考编号。
为了得到图9a至9f的数据，如标注的羰基化合物(CO-RMs)溶于水或二甲基亚砜(DMSO)，紧接着将其加到溶解肌红蛋白(66μM)的磷酸盐缓冲液(pH＝7.4)中。对于每种CO-RM测试两种不同的浓度(20和40μM)，在不同的时间点(0，10，20和30分钟)用分光光度法测定肌红蛋白转化成一氧化碳肌红蛋白(MbCO)的转化率。MW＝分子量。PPT指示沉淀形成。N.D.＝“未检出”。
上面A部分的CO释放数据和图9a至9f表明配体的选择调节了CO的释放，即释放量和释放速率，这样就可以选择释放特性，这对于达到特定的生物学效应是重要的。
I.CO-RM-3(Ru(CO)3Cl(甘氨酸根))对麻醉的大鼠的体循环血压 和心率的影响
成年雄性Sprague-Dawley大鼠(280-350克，年龄8-10周)在Northwick Park Institute for Medical Research(Harrow，UK)机构内部饲养。大鼠分成3组装在笼子中，以白天/夜间的12小时作为周期不限量的提供饮用水和喂食物。全部手术步骤按照U.K.HomeOffice的规定施行。大鼠在聚碳酸酯箱中在EnfluraneTM(Abbot，UK)的氧气流中麻醉，然后转移到面罩上用麻醉机(Airmed，UK)在实验自始至终连续不断地提供EnfluraneTM。在手术操作过程中使用位置在操作表面下的热台垫使大鼠保持37℃的恒定体温。然后按照现有技术通过手术植入专门设计的股动脉和静脉导管(参见参考文献40)。动脉中的导管经由luer接管和三通旋塞连接压力传感器(Gould型号P23ID，Statham，USA)进行连续的平均动脉压(MAP)和心率(HR)的监测。为特定目的制造的尾部-套囊压力传感器(ADInstruments，UK)也置于大鼠的尾部，压力传感器和尾部套囊连接至预校准的多幅波动描记器(Grass Model 7D，Astra-med，UK)，单位毫米汞柱(mmHg)。模拟输出为以电子计算机为基础的数据采集系统(PowerLabTM，ADInstruments，UK)提供了数据。设置以计算机为基础的系统为实验过程记录平均动脉压(MAP)，单位毫米汞柱(mmHg)，和心率(HR)，单位脉动/分钟(bpm)。手术后20分钟的时间内控制供给的麻醉剂以致各个动物具有稳定的大约80mmHg的静息MAP(n＝16，平均值81.5mmHg)。一旦达到了稳定压力，每个导管用含有肝素的盐水冲洗，不再改变麻醉剂的供给。将化合物Ru(CO)3Cl(甘氨酸根)(CO-RM-3)溶于盐水中制备20，60和120微摩尔.毫升-1的储液。不含羰基的顺式RuCl2(DMSO)4用作“阴性对照”。然后将CO-RM-3(或阴性对照)作为大丸药通过股静脉导管输入动物体内，输入的最后浓度是10，30或60微摩尔每公斤体重。实验自始至终连续不断地记录和监测MAP和HR。虽然向每个动物输入的浓度是10，30和60微摩尔每公斤，但动物体内产生的浓度是渐增的。因此，动物体内达到的最后浓度分别是10，40和100微摩尔每公斤。
结果列于表2，其中显示的数据代表在基线(临输入化合物时)和用10，30和60微摩尔每公斤的化合物给药后即刻取样。全部数据是独立实验的平均值±s.e.m.，n＝3。*P＜0.05对比初始时间。
顺式RuCl2(DMSO)4(对照)在使用的浓度(10，30或60微摩尔每公斤)条件下没有对HR或MAP产生明显的影响。甚至最后注入顺式RuCl2(DMSO)4(60微摩尔每公斤)后，MAP(81±4mmHg)和HR(256±9bpm)与基线测量值(分别是80±2mmHg和257±7bpm)相比仍然保持得很好。在每次化合物的丸药给药过程中MAP存在边缘性的增加(5.5±1mmHg)。然而，这种影响被认为与体积膨胀有关，因为这也发生在插套步骤中注入盐水的时候。相反，用Ru(CO)3Cl(甘氨酸根)给药引起MAP瞬时的减少，这种减少与浓度相关，然后在10分钟内回到基线；输入10，30和60微摩尔每公斤丸药分别引起MAP减少6±2，8±3和14±0.3(P＜0.05)mmHg。如前所述，HR与基线(270±20bpm)相比仍然没有变化(253±23bpm)。这些数据证明了从CO-RM-3放出的CO可以调节血压并且可以治疗性地用于控制体内急性和慢性高血压反应。这些数据与活化的血红素加氧酶-1产生的内源CO是一种有效力的血管扩张剂并抑制体内急性高血压的论据相似(参见参考文献23和40)。
表2
         基线        10μmol.kg-1        30μmol.k-1           60μmol.kg-1
化合物 HR(bpm)   MAP(mmHg)     HR(bpm)   MAP(mmHg)     HR(bpm)   MAP(mmHg)     HR(bpm)     MAP(mmHg)
Cis-RuCl2(DMSO)4(阴性对照) 257±7   80±2     255±6   82±4     256±8   79±5     256±9     81±4
Ru(CO)3Cl(甘氨酸根)(CO-RM-3) 270±20   79±2     276±20   73±2     261±22   72±7     253±23     65±4*
J.Ru(CO)3Cl(甘氨酸根)对小鼠心脏移植器官排斥反应的影响
取自雄性BALB/c小鼠(25-30克)的心脏用作移植到雄性CBA小鼠(25-30克)的供体器官。小鼠分成3组装在笼子中，以白天/夜间的12小时作为周期不限量的提供饮用水和喂食物。全部手术步骤按照U.K.Home Office的规定施行；在所有步骤中通过腹膜内注射氯胺酮/甲苯噻嗪使动物麻醉。包括移植到受体颈口的心脏同种异体移植术的手术技术按照现有技术(51)的描述进行。用触诊每日评价移植物的存活，通过心室收缩的停止诊断排斥反应。
Ru(CO)3Cl(甘氨酸根)溶于0.1毫升盐水，腹膜内用药。所有的Ru(CO)3Cl(甘氨酸根)的剂量都是40毫克/公斤。分别在采集心脏之前1天和15分钟时供体接受两次的用药Ru(CO)3Cl(甘氨酸根)。受体在手术之前1天，心脏重新灌注之前30分钟和移植后1小时(0天)接受用药Ru(CO)3Cl(甘氨酸根)。此后，移植受体在器官移植后的1天到8天(包括)接受日剂量的Ru(CO)3Cl(甘氨酸根)。在对照组中，心脏移植前1天和心脏移植后每天(1天至8天)受体接受等剂量的盐水(赋形剂)。移植后紧接着所有动物皮下给药卡布洛芬(0.01毫克)以缓减疼痛。这些研究结果显示在图10中。每组n＝5。对比对照*p＜0.002。用盐水处理之后BALB/c心脏移植到CBA小鼠中(对照组)很快出现排斥反应。在移植9天内100％心脏停止了脉动。相反，移植到接受Ru(CO)3Cl(甘氨酸根)的小鼠中的心脏存活时间显著地延长(p＜0.002)，100％心脏移植后18天仍然脉动。心脏移植后25天，用Ru(CO)3Cl(甘氨酸根)处理的小鼠的60％仍然没有显示排斥反应的迹象(p＜0.002)，30天40％的移植心脏仍然是存活的。这些数据证明Ru(CO)3Cl(甘氨酸根)在延长鼠科动物心脏移植的存活率和减轻器官排斥反应方面是很有效的。该结果与最近刊登的小鼠向大鼠心脏移植模型的报道所显示的用CO气体处理(通过吸入)小鼠显著地减少对移植排斥的敏感性相似(51)。
基于上述对CO释放和血管舒张的发现，这部分的数据表明从羰基配合物放出的CO调节了抗排斥反应过程。
K.Ru(CO)3Cl(甘氨酸根)对内毒素攻击之后的巨噬细胞中一氧化 氮的产生的影响
信号分子一氧化氮(NO)通过一系列基本的(nNOS和eNOS)NO合成酶和可诱导的(iNOS)NO合成酶在哺乳动物中产生，其在发生在心血管、神经和免疫系统的多种生理学和病理生理学过程中起重要的调节作用(52)。NO的过量生产已经确认为宿主防御感染、炎症和癌的有效细胞毒素手段。相当大的NO的量来源于活化的iNOS，当iNOS通过细胞因子、内毒素或脂多糖(LPS)、氧自由基或其它相应刺激适当诱导时会活化(53)。尤其是巨噬细胞是原炎症性刺激的特定的靶标，因为巨噬细胞高度表达iNOS然后产生过量的NO以调节重要的抑制细胞生长作用/杀菌作用。通过未发表的数据来看，已经假定诱导血红素加氧酶-1(HO-1)/胆红素/CO途径表示针对过量NO引起的有害作用的反调节系统。具体地说，CO和胆红素分别通过充当NOS的活性抑制剂和NO的清除剂而妨碍NO的产生。CO气体已经显示在不同的组织中抑制NOS活性(54)，已经提出胆红素可以直接与NO和NO相关的物质作用(55)。
本研究试图评价Ru(CO)3Cl(甘氨酸根)(CO-RM-3)对内毒素刺激的巨噬细胞的NO产生的影响。使用DMEM培养基在24孔培养板中培养小鼠RAW 264.7巨噬细胞。汇合的细胞用含或不含浓度增加的CO-RM-3(10，50和100μM)的大肠杆菌脂多糖(LPS，3μg/ml)培养24小时。对照细胞仅仅在培养基中。使用格里斯试剂方法(56)测定培养基中的亚硝酸盐作为NO产生的指数。此外如参考文献47描述的用不同的试剂处理巨噬细胞24小时后评价巨噬细胞的细胞存活期。用LPS处理巨噬细胞引起培养24小时后亚硝酸盐水平明显的增加(p＜0.05)(参见图11，其中柱表示6次独立实验的平均值±s.e.m.)。*p＜0.05对比对照组；+p＜0.05对比LPS。CO-RM-3的存在随浓度显著地减少了亚硝酸盐的产生。如图12所示(其中柱表示6次独立实验的平均值±s.e.m.)，这些处理没有影响细胞存活期，因为在培养时间的最后没有观察到毒性作用。
这些数据表明从CO-RM-3释放的CO能够通过抑制iNOS产生的NO而阻止巨噬细胞中的炎症反应。而且，与CO-RM-3对血压和心脏移植排斥的有益影响一致，这些结果表明了溶于水的CO载体在调节血管相关的和炎症相关的病理状态中的潜在治疗应用。
L.合成
现在叙述获得用于测试CO释放的图9a至9f的化合物的合成方法。产物的纯度没有作详细的研究。可以预料存在立体异构体。
Ru(CO)3Cl(NH2CH2{CH2SH}CO2)[MR340.5]的制备
L-半胱氨酸配合物。参考编号：CO-RM-26
[Ru(CO)3Cl2]2(0.129g，0.25mmol)和L-半胱氨酸(0.039g，0.50mmol)在氮气保护下放入圆底烧瓶。加入甲醇(75cm3)和乙醇钠(0.034g，0.50mmol)，搅拌下反应18小时。然后负压下除去溶剂，黄色残余物再溶解在THF中，过滤，然后加入过量的40-60石油醚。蒸发黄色溶液直到得到橙色固体(0.120g，70％)。
Ru(CO)3Cl(NH2CH2CO2)[MR294.5]的制备
甘氨酸配合物。参考编号：CO-RM-3
[Ru(CO)3Cl2]2(0.129g，0.25mmol)和甘氨酸(0.039g，0.50mmol)在氮气保护下放入圆底烧瓶。加入甲醇(75cm3)和乙醇钠(0.034g，0.50mmol)，搅拌下反应18小时。然后负压下除去溶剂，黄色残余物再溶解在THF中，过滤，然后加入过量的40-60石油醚。蒸发黄色溶液直到得到一种浅黄色固体(0.142g，96％)。
Ru(CO)3Cl(NH2CH{CHMeCH2CH3}CO2)[MR350.5]的制备
DL-异亮氨酸配合物。参考编号：CO-RM-38
[Ru(CO)3Cl2]2(0.129g，0.25mmol)和DL-异亮氨酸(0.066g，0.50mmol)在氮气保护下放入圆底烧瓶。加入甲醇(75cm3)和乙醇钠(0.034g，0.50mmol)，搅拌下反应18小时。然后负压下除去溶剂，黄色残余物再溶解在THF中，过滤，然后加入过量的40-60石油醚。蒸发黄色溶液直到得到一种黄色固体(0.086g，49％)。
Ru(CO)3Cl(NH2CH{CH2OH}CO2)[MR324.5]的制备
L-丝氨酸配合物。参考编号：CO-RM-39。
[Ru(CO)3Cl2]2(0.129g，0.25mmol)和L-丝氨酸(0.053g，0.50mmol)在氮气保护下放入圆底烧瓶。加入甲醇(75cm3)和乙醇钠(0.034g，0.50mmol)，搅拌下反应18小时。然后负压下除去溶剂，黄色残余物再溶解在THF中，过滤，然后加入过量的40-60石油醚。蒸发黄色溶液直到得到一种浅黄色固体(0.095g，59％)。
Ru(CO)3Cl(NH2CH{CH3}CO2[MR308.5]的制备
L-丙氨酸配合物。参考编号：CO-RM-40。
[Ru(CO)3Cl2]2(0.129g，0.25mmol)和L-丙氨酸(0.045g，0.50mmol)在氮气保护下放入圆底烧瓶。加入甲醇(75cm3)和乙醇钠(0.034g，0.50mmol)，搅拌下反应18小时。然后负压下除去溶剂，黄色残余物再溶解在THF中，过滤。蒸发溶液直到得到橙色固体(0.145g，94％)。
Ru(CO)3Cl(NH2CH{CH2CH2CONH2}CO2)[MR365.5]的制备
L-谷氨酰胺配合物。参考编号：CO-RM-42。
[Ru(CO)3Cl2]2(0.129g，0.25mmol)和L-谷氨酰胺(0.073g，0.50mmol)在氮气保护下放入圆底烧瓶。加入甲醇(75cm3)和乙醇钠(0.034g，0.50mmol)，搅拌下反应18小时。然后负压下除去溶剂，黄色残余物再溶解在THF中，再过滤。蒸发溶液直到得到一种黄色油，在高真空下黄色油凝结得到一种浅黄色固体(0.170g，93％)。
Ru(CO)3Cl(NH2CH{CH2CH2NHC(＝NH)NH2}CO2)[MR393.5]的制备
L-精氨酸配合物。参考编号：CO-RM-43。
[Ru(CO)3Cl2]2(0.129g，0.25mmol)和L-精氨酸(0.087g，0.50mmol)在氮气保护下放入圆底烧瓶。加入甲醇(75cm3)和乙醇钠(0.034g，0.50mmol)，搅拌下反应18小时。然后负压下除去溶剂，黄色残余物再溶解在THF/甲醇(4∶1)中，再过滤。蒸发溶液直到得到橙色固体(0.185g，94％)。
Ru(CO)3Cl(NH2CH{CH2CH2CH2CH2NH2}CO2)[MR365.5]的制备
L-赖氨酸配合物。参考编号：CO-RM-46。
[Ru(CO)3Cl2]2(0.129g，0.25mmol)和L-赖氨酸(0.073g，0.50mmol)在氮气保护下放入圆底烧瓶。加入甲醇(75cm3)和乙醇钠(0.034g，0.50mmol)，搅拌下反应18小时。然后负压下除去溶剂，黄色残余物再溶解在THF/甲醇(3∶1)中，再过滤。蒸发溶液直到得到一种黄色油，在高真空下黄色油凝结得到一种橙色固体(0.163g，89％)。
Ru(CO)3Cl(NH2CH{CH(CH3)2}CO2[MR336.5]的制备
L-缬氨酸配合物。参考编号：CO-RM-67。
[Ru(CO)3Cl2]2(0.129g，0.25mmol)和L-缬氨酸(0.059g，0.50mmol)在氮气保护下放入圆底烧瓶。加入甲醇(75cm3)和乙醇钠(0.034g，0.50mmol)，搅拌下反应18小时。然后负压下除去溶剂，黄色残余物再溶解在THF中，再过滤。加入过量的40-60石油醚，然后蒸发溶液直到得到一种白色固体(0.114g，68％)。
Ru(CO)3Cl(NH2CH(CH(OH)CH3)CO2)[MR338.5]的制备
L-苏氨酸配合物。参考编号：CO-RM-74。
[Ru(CO)3Cl2]2(0.129g，0.25mmol)和L-苏氨酸(0.060g，0.50mmol)在氮气保护下放入圆底烧瓶。加入甲醇(75cm3)和乙醇钠(0.034g，0.50mmol)，搅拌下反应18小时。然后负压下除去溶剂，黄色残余物再溶解在THF中，再过滤。加入过量的40-60石油醚，然后蒸发溶液直到得到一种白色固体(0.149g，88％)。
[Fe(η-C5H5)(CO)3]Cl[MR240.5]的制备
参考编号：CO-RM-70。
在氮气保护下施伦克试管中将金属钠(2.04g)溶于水银中(18cm3)制备钠汞齐。冷却到室温然后加入四氢呋喃(40cm3)。然后加入[FeCp(CO)2]2(7.08g，20.3mmol)的四氢呋喃(60cm3)溶液，猛烈摇动烧瓶45分钟。
THF(300cm3)和氯甲酸乙酯(40mmol，4.34g，3.84cm3)放入用氮气清洁的大三颈烧瓶中，并且冷却至0℃。然后将红黄色的裂解的二聚体溶液转移到圆底烧瓶中，低温下搅拌一个小时使体积上浓缩。用苯(5×20cm3)萃取红褐色残余物，过滤萃取液，HCl气体吹扫通过溶液15分钟。立即观察到沉淀，减少溶液的体积，收集橙色沉淀，用乙醚洗涤(20cm3)并干燥(4.84g，50％)。
[Fe(η-C5H5)(CO)3]PF6[MR350]的制备
参考编号：CO-RM-71。
[Fe(η-C5H5)(CO)3]Cl(3.00g，12.5mmol)溶于水(50cm3)，然后加入六氟磷酸钠(2.00g，1当量)的水溶液(50cm3)。立刻形成一种橙色沉淀，搅拌反应15分钟然后负压下收集橙色沉淀(3.04g，70％)。
Ru(CO)3Cl2(鸟嘌呤核苷)[MR540]的制备
参考编号：CO-RM-17。
[Ru(CO)3Cl2]2(0.129g，0.25mmol)和鸟嘌呤核苷(0.142g，0.50mmol)在氮气保护下放入圆底烧瓶。加入甲醇(75cm3)，搅拌下反应18小时。然后过滤溶液，体积减少至大约10cm3。加入过量的乙醚，在冰箱中过夜使形成的白色沉淀沉积下来。移液管取出溶剂，在高真空下干燥白色固体(0.130g，48％)。
[Ru(CO)3Cl(鸟嘌呤核苷)2]/Cl[MR824]的制备
参考编号：CO-RM-18。
[Ru(CO)3Cl2]2(0.129g，0.25mmol)和鸟嘌呤核苷(0.284g，1.00mmol)在氮气保护下放入圆底烧瓶。加入甲醇(75cm3)，搅拌下反应18小时。然后过滤溶液，体积减少至大约10cm3。加入过量的乙醚，在冰箱中过夜使形成的白色沉淀沉积下来。移液管取出溶剂，在高真空下干燥白色固体(0.220g，53％)。
Ru(CO)3Cl2(三乙酰基-鸟嘌呤核苷)[MR666]的制备
参考编号：CO-RM-29。
[Ru(CO)3Cl2]2(0.129g，0.25mmol)和2，3，5-三乙酰基鸟嘌呤核苷(0.205g，0.50mmol)在氮气保护下放入圆底烧瓶。加入甲醇(75cm3)，搅拌下反应18小时。然后过滤溶液，体积减少至大约10cm3。加入过量的乙醚，在冰箱中过夜使形成的白色沉淀沉积下来。移液管取出溶剂，在高真空下干燥白色固体(0.212g，63％)。
Ru(CO)3Cl2(鸟嘌呤)[MR408]的制备
参考编号：CO-RM-22。
[Ru(CO)3Cl2]2(0.129g，0.25mmol)和鸟嘌呤(0.076g，0.50mmol)在氮气保护下放入圆底烧瓶。加入四氢呋喃(75cm3)，搅拌下反应18小时。然后溶液体积减少至大约10cm3。加入过量的40-60石油醚，在冰箱中过夜使形成的沉淀沉积下来。移液管取出溶剂，在高真空下干燥浅黄色固体(0.082g，39％)。
[Ru(CO)3Cl(鸟嘌呤)2]Cl[MR558]的制备
参考编号：CO-RM-23。
[Ru(CO)3Cl2]2(0.129g，0.25mmol)和鸟嘌呤(0.152g，1.00mmol)在氮气保护下放入圆底烧瓶。加入四氢呋喃(75cm3)，搅拌下反应18小时。然后溶液体积减少至大约10cm3。加入过量的40-60石油醚，在冰箱中过夜使形成的沉淀沉积下来。移液管取出溶剂，在高真空下干燥剩余的奶油色固体(0.170g，61％)。
[fac-RuCl2(CO)3(THF)[MR328]的制备
参考编号：CO-RM-11。
[Ru(CO)3Cl2]2(0.380g，0.74mmol)和四氢呋喃(5cm3)放入锥形瓶中，搅拌该黄色溶液15分钟。然后减压除去溶剂，剩余黄色油放置凝固。加入乙醚(20cm3)伴随超声处理得到白色沉淀和黄色溶液。收集固体并在真空下干燥(0.134g，28％)。
[RuCl2(CO)2]n[MR未知]的制备
参考编号：CO-RM-10。
RuCl3xH2O(5.00g)，浓盐酸(25cm3)和甲酸(25cm3)放入三颈圆底烧瓶中，加热回流混合物18小时。然后减小澄清的黄色溶液的体积，剩余黄色/橙色沉淀，将沉淀转移至索氏抽提法的套管中用甲醇过夜萃取。然后减少溶液的体积，得到的橙色油状物在高真空下凝固，得到橙色沉淀(5.30g)。
Ru(CO)3(O{CH2CO2}2)［MR317]的制备
二羟乙酸配合物。参考编号：CO-RM-99
[Ru(CO)3Cl2]2(0.129g，0.25mmol)和二羟乙酸(0.067g，0.50mmol)在氮气保护下放入圆底烧瓶。加入甲醇(75cm3)和乙醇钠(0.068g，1.00mmol)，搅拌下反应18小时。然后负压下除去溶剂，黄色残余物再溶解在THF中，过滤，然后加入过量的40-60石油醚。蒸发黄色溶液直到得到一种白色固体(0.142g，85％)。
Ru(CO)3(NH{CH2CO2}2)[MR317]的制备
亚氨基二乙酸配合物。参考编号：CO-RM-97
[Ru(CO)3Cl2]2(0.129g，0.25mmol)和亚氨基二乙酸(0.066g，0.50mmol)在氮气保护下放入圆底烧瓶。加入甲醇(75cm3)和乙醇钠(0.068g，1.00mmol)，搅拌下反应18小时。然后负压下除去溶剂，黄色残余物再溶解在THF/甲醇(4∶1)中，再过滤然后加入过量的40-60石油醚。蒸发黄色溶液直到得到灰白色的固体(0.140g，89％)。
适用于CO-RM-1a，CO-RM-1b和这些化合物的阴性对照的化合物的合成见参考文献57。CO-RM-16的合成见参考文献58。
结合上述的示范性的实施方案描述了本发明，当获得该公开的内容时，许多等效的修饰和变化对本领域技术人员是显而易见的。因此，上面列出的本发明的示范性的实施方案被认为是说明性的而不是用作限制的。可以对描述的实施方案进行不脱离本发明精神和范围的各种改变。
参考文献：
1.Piantadosi CA.Toxicity of carbon monoxide：hemoglobins vs.histotoxic mechanisms.In：Carbonmonoxide.(Penney DG编).1996；8章.
2.Sjostrand T.Endogenous formation of carbon monoxidein man under normal and pathological conditions.Scan J ClinLab Invest 1949；1：201-14.
3.Coburn RF，Blakemore WS，Forster RE.Endogenous carbonmonoxide production in man.J Clin Invest 1963；42：1172-8，
4.Coburn RF，Williams WJ，Forster RE.Effect oferythrocyte destruction on carbon monxide production in man.J Clin Invest 1964；43：1098-103.
5.Coburn RF，Williams WJ，Kahn SB.Endogenous carbonmonoxide production in patients with hemolytic anemia.J ClinInvest 1966；45：460-8.
6.Sjostrand T.The formation of carbon monoxide by invitro decomposition of haemoglobin in bile pigments.ActaPhysiol Scand 1952；26：326-33.
7.Coburn RF，Williams WJ，White P，Kahn SB.The productionof carbon monoxide from hemoglobin in vivo.J Clin Invest1967；46：346-56.
8.Tenhunen R，Marver HS，Schmid R.Microsomal hemeoxygenase.Characterization of the enzyme.J Biol Chem 1969；244：6388-94.
9.Scharf SM，Permutt S，Bromberger-Barnea B.Effects ofhypoxic and CO hypoxia on isolated hearts.J Appl Physiol1975；39：752-8.
10.Shibahara S，Muller R，Taguchi H，Yoshida T.Cloningand expression of cDNA for rat heme oxygenase. Proc Natl AcadSci USA 1985；82：7865-9.
11.Maines MD，Trakshel GM，Kutty RK.Characterization oftwo constitutive forms of rat liver microsomal hemeoxygenase；only one molecular species of the enzyme isinducible.J Biol Chem 1986；261：411-9.
12.Cruse I，Maines MD.Evidence suggesting that the twoforms of heme oxygenase are products of different genes.J BiolChem 1988；263：3348-53.
13.Trakshel GM，Maines MD.Multiplicity of heme oxygenaseisozymes：HO-1 and HO-2 are different molecular species in ratand rabbit.J Biol Chem 1989；264：1323-8.
14.Maines MD.Heme oxygenase；function，multiplicity，regulatory mechanisms，and clinical applications.FASEB J1988；2：2557-68.
15.Marks GS，Brien JF，Nakatsu K，McLaughlin BE.Doescarbon monoxide have a physiological function？TrendsPharmacol Sci 1991；12：185-8.
16.Stocker R，Yamamoto Y，McDonagh AP，Glazer AN，AmesBN，Bilirubin is an antioxidant of possible physiologicalimportance.Science 1987；235：1043-6.
17.McDonagh AF.Isbilirubin good for you. Clin Perinat1990；17：359-69.
18.Coceani F，Hamilton NC，Labuc J，Olley PM.CytochromeP 450-linked monooxygenase：involvement in the lamb ductusarteriosus.Am J Physiol 1984；246(4 Pt 2)：H640-3.
19.Vedernikov YP，Graser T，vanin AF.Similarendothelium-independent arterial relaxation by carbonmonoxide and nitric oxide.Biomed Biochim Acta 1989；8：601-3.
20.20，Furchgott RF，Jothianandan D.Endothelium-dependent and -independent vasodilation involving cGMP：relaxation induced by nitricoxide，carbon monoxide and light.Blood Vessels 1991；28：52-61.
21.Morita T，Perrella MA，Lee ME，Kourembanas S.Smoothmuscle cell-derived carbon monoxide is a regulator of vascularcGMP.Proc Natl Acad Sci USA 1995；92：1475-9.
22.Christodoulides N，Durante W，Kroll MH，Schafer AI.Vascular smooth muscle cell heme oxygenases generate guanylylcyclase-stimulatory carbon monoxide.Circulation 1995；91：2306-9.
23.Sammut IA，Foresti R，Clark JE，Exon DJ，Vesely MJJ，Sarathchandra P，Green CJ，Motterlini R.Carbon monoxide isa major contributor to the regulation of vascular tone inaortas expressing high levels of haeme oxygenase-1.Br JPharmacol 1998；125：1437-44，
24.Coceani F.Carbon monoxide in vasoregulation thepromise and the challenge.Circ Res 2000；86(12)：1184-6.
25.Feelisch M.The biochemical pathways of nitric-oxideformation from nitrovasodilators：appropriate choice ofexogenous NO donors and aspects of preparation and handlingof aqueous NO solutions.J Cardiovasc Pharmacol 1991；17：S25-33.
26.Feelisch M.The use of nitric oxide donors inpharmacological studies.Naunyn-Schmiedeberg′s ArchPharmacol 1998；358：113-22.
27.Luscher TF.Endogenous and exogenous nitrates andtheir role in myocardial is chaemia.Br J Clin Pharmacol 1992；34 Suppl 1：29S-35S.
28.Saavedra JE，Billiar TR，Williams DL，Kim YM，WatkinsSC，Keefer LK.Targeting nitric oxide(NO)delivery in vivo.Design of a liver-selective NO donor prodrug that blocks tumornecrosis factor-alpha-induced apoptosis and toxicity in theliver.J Med Chem 1997；40(13)：1947-54.
29.Saavedra JE，Southan GJ，Davies KM，Lundell A，MarkouC，Hanson SR，Adrie C，Hurford WE，Zapol WM，Keefer LK.Localizingantithrombotic and vasodilatory activity with a novel，ultrafast nitric oxide donor.J Med Chem 1996；39(22)：4361-5.
30.Abraham NG，Drummond GS，Lutton JD，Kappas A.Thebiological significance and physiological role of hemeoxygenase.Cell Physiol Biochem 1996；6；129-68.
31.Foresti R，Motterlini R.The heme oxygenase pathwayand its interaction with nitric oxide in the control ofcellular homeostasis.Free Rad Res 1999；31：459-75.
32.Maines MD.The heme oxygenase sys tem：a regulator ofsecond messenger gases.Annu Rev Pharmacol Toxicol 1997；37：517-54.
33.Soares MP，Lin Y，Anrather J，Csizmadia E，TakigamiK，Sato K，Grey ST，Colvin RP，Choi AM，Poss KD，etal.Expressionof heme oxygenase-1 can determine cardiac xenograft survival.Nature Med 1998；4：1073-7.
34.Hancock WW，Buelow R，Sayegh MH，Turka LA.Antibody-induced transplant arteriosclerosis is prevented bygraft expression of anti-oxidant and anti-apoptotic genes.Nature Med 1998；4：1392-6.
35.Clar JE，Foresti R，Sarathchandra P，Kaur H，GreenCJ，Motterlini R.Heme oxygenase-1-derived bilirubinameliorates post-ischemic myocardial dysfunction.Am JPhysiol Heart Circ Physiol 2000；278：H643-51.
36.Willis D，Moore AR，Frederick R，Willoughby DA.Hemeoxygenase：a novel target for the modulation of inflammatoryresponse.Nature Med 1996；2：87-90.
37.Bauer M，Pannen BHJ，Bauer I，Herzog C，Wanner GA，Hanselmann R，Zhang JX，Clemens MG，Larsen R.Evidence for afunctional-link between stress-response and vascular controlin hepatic portal circulation.Am J Physiol 1996；271：G929-35.
38.38，Fukuda K，Panter SS，Sharp FR，Noble LJ.Inductionof heme oxygenase-1(HO-1)after traumatic brain injury in therat.Neurosci Lett 1995；199：127-30.
39.39 Yet SF，Pellacani A，Patterson C，Tan L，Folta SC，Foster L，Lee WS，Hsieh CM，Perrella MA.Induction of hemeoxygenase-1 expression in vascular smooth muscle cells.Alinkto endotoxic shock.J Biol Chem 1997；272：4295-301.
40.Motterlini R，Gonzales A，Foresti R，Clark JE，GreenCJ，Winslow RM.Heme oxygenase-1-derived carbon monoxidecontributes to the suppression of acute hypertensiveresponses in vivo.Circ Res 1998；83：568-77.
41.Otterbein LE，Mantell LL，Chol AMK.Carbon monoxide-provides protection against hyperoxic lung injury.Am JPhysiol 1999；276：L688-94.
42.Otterbein LE，Kolls JK，Mantell LL，Cook JL，Alam J，Choi AMK.Exogenous administration of heme oxygenase-1 by genetransfer provides protection against hyperoxia-induced lunginjury.J Clin Invest 1999；103：1047-54.
43.Otterbein LE，Bach FH，Alam J，Soares M，Tao Lu H，Wysk M，Davis RJ，Flavell RA，Choi AM.Carbon monoxide hasanti-inflammatory effects involving the mitogen-activatedprotein kinase pathway.Nat Med 2000；6(4)：422-8.
44.Engelking PC，Lineberger WC.Laser photoelectronspectrometry of the negative ions of iron and iron carbonyls.Electron affinity determination for the series Fe(CO)n，n＝0，1，2，3，4.J Am Chem Soc 1979；101：5569-73.
45.Herrick RS，Brown TL.Flash photolytic investigationof photoinduced carbon monoxide dissociation from dinuclearmanganese carbonyl compounds.Inorg Chem 1984；23：4550-3.
46.Alessio E，Milani B，Bolle M，Mestroni G，FalechiniP，Todone F，Geremia S，Calligaris M.Carbonyl derivatives ofchloride-dimethyl sulfoxide-ruthenium(II)complexes；synthesis，structural characterization，and reactivity ofRu(CO)x(DMSO)4-xCl2 complexes(x＝1-3).Inorg Chem 1995；34：4722-34.
47.Clark JE，Foresti R，Green CJ，Motterlini R.Dynamicsof haem oxygenase-1 expression and bilirubin production incellular protection against oxidative stress.Biochem J2000；348：615-9.
48.Vanin AF.Dinitrosyl iron complexes and S-nitrosothiols are two possible forms for stabilization andtransport of nitric oxide in biological systems.Biochemistry(Moscow)1998；63(7)：792-93.
49.Chomczynski P，Sacchi N.Single step method of RNAisolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroformextraction.Anal Biochem 1987；162：156-9.
50.Motterlini R，Foresti R，Bassi R，Calabrese V，ClarkJE，Green CJ.Endothelial heme oxygenase-1 induction byhypoxia：modulation by inducible nitric oxidesynthase(iNOS)and S-nitrosothiols.J Biol Chem 2000；275：13613-20.
51.Sato K.，Balla J.，Otterbein L.，Smith R.N.，BrouardS.，Lin Y.，Csizmadia E.，Sevigny J.，Robson S.C.，VercellottiG.，Choi A.M.，Bach F.H.，Soares M.P.Carbon monoxide generatedby heme oxygenase-1 suppresses the rejection of mouse-to-ratcardiac transplants.J.Immunol.166：4185-4194，2001.
52.Moncada S，Palmer RMJ，and Higgs EA.Nitric oxide：physiology，pathophysiology，and pharmacology.Pharmacol Rev43：109-142，1991.
53.Nathan C.Inducible nitric oxide synthase：whatdifference does it make？J Clin Invest 100：2417-2423，1997
54.White KA等Biochemistry 31：6627-6631，1992.
55.Kaur H，Green CJ and Motterlini R Interaction ofbilirubin and biliverdin with reactive nitrogen species.FreeRad.Biol.Med.27：S78，1999.
56.Foresti R，Clark J，Green CJ，and Motterlini R.Thiolcompounds interact with nitric oxide in regulating hemeoxygenase-1 induction in the endothelium.Involvement ofsuperoxide and peroxynitrite anions.J.Biol.Chem.272：18411-18417，1997.
57.G.Pneumatikakis，A.Yannopoulos and J.Markopoulos，Inorg.Chim.Acta，1988，151，243.
58.E.Alessio，B.Milani，M.Bolle，G.Mestroni，P.Faleschini，F.Todone，S.Geremia and M.Calligaris，Inorg.Chem.，1995，34，4722.

Claims (20)

1.一种用于将一氧化碳释放到生理学靶标的药物组合物，含有羰基金属化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体，其中羰基金属通过至少一种下面的方式产生适用于生理作用的CO：
1)羰基金属离解得到的CO以溶解形式存在于组合物中；
2)一经与溶剂接触，羰基金属释放出CO；
3)一经与组织、器官或细胞接触，羰基金属释放出CO；
4)一经射线照射，羰基金属释放出CO。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中羰基金属化合物是Fe、Mn、Ru、Rh、Ni、Mo或Co中的至少一个与至少一个羰基配体的配合物。
3.根据权利要求1或2的药物组合物，其中金属与至少一个CO之外的基团相连。
4.根据权利要求3的药物组合物，其中CO之外的基团是调节基团，该基团调节化合物的溶解性和/或CO从化合物中的释放。
5.根据权利要求1-4任意一项的药物组合物，适合通过口服、静脉内、皮下、鼻、吸入器、肌肉内、腹膜内的路径或者栓剂路径给药。
6.一种释放CO的药物组合物，组合物包括作为活性成分的化学式为M(CO)xAy的化合物或该化合物药学上可接受的盐，其中x至少是1，y至少是1，M是金属，A或每个A是通过离子键、共价键或配位键与M连接的原子或基团，并且在y＞1的情况下，每个A可以相同或不同。
7.根据权利要求6的药物组合物，其中M是过渡金属。
8.根据权利要求6或7的药物组合物，其中A选自卤素，含有提供孤对电子与M配位连接的N、P、O或S原子的基团和共轭的碳基团。
9.根据权利要求6-8任意一项的药物组合物，适合通过口服、静脉内、皮下、鼻、吸入器、肌肉内、腹膜内的路径或者栓剂路径递送。
10.一种将CO作为生理有效试剂导入哺乳动物的方法，包括用权利要求1-9任意一项的药物组合物给药的步骤。
11.根据权利要求10的方法，用于刺激鸟苷酸环化酶的活性。
12.根据权利要求10或11的方法，用于刺激神经传递或血管舒张，或者用于治疗高血压，辐射损伤，内毒素性休克，炎症，与炎症相关的疾病，氧过多引起的损伤，细胞凋亡，癌，移植器官排斥反应，动脉硬化，缺血后的器官损伤，心肌梗塞，心绞痛，出血休克，脓毒病，阴茎勃起机能障碍和成人呼吸窘迫综合症。
13.羰基金属化合物在制备通过口服、静脉内、皮下、鼻、吸入器、肌肉内、腹膜内的路径或者栓剂路径给药的药物中的用途，用于以CO作为生理有效试剂刺激神经传递或血管舒张，或者用于治疗高血压，辐射损伤，内毒素性休克，炎症，与炎症相关的疾病，氧过多引起的损伤，细胞凋亡，癌，移植器官排斥反应，动脉硬化，缺血后的器官损伤，心肌梗塞，心绞痛，出血休克，脓毒病，阴茎勃起机能障碍和成人呼吸窘迫综合症。
14.根据权利要求13的用途，其中羰基金属化合物是Fe、Mn、Ru、Rh、Ni、Mo或Co中的至少一个与至少一个羰基配体的配合物。
15.权利要求6-8任意一项所述的羰基金属化合物在制备用于刺激神经传递或血管舒张，或者用于治疗高血压，辐射损伤，内毒素性休克，炎症，与炎症相关的疾病，氧过多引起的损伤，细胞凋亡，癌，移植器官排斥反应，动脉硬化，缺血后的器官损伤，心肌梗塞，心绞痛，出血休克，脓毒病，阴茎勃起机能障碍和成人呼吸窘迫综合症的药物中的用途。
16.一种离体处理可生存的哺乳动物器官的方法，包括将该器官与权利要求6-8任意一项的药物组合物接触。
17.一种下式的羰基金属化合物：
M(CO)xAyBz，其中
M是Fe，Co或Ru，
x至少是1，
y至少是1，
z是0或至少是1，
每个A是除CO之外的配体，并且相对于M是单齿配体或者多齿配体，且配体选自氨基酸
丙氨酸
精氨酸
天冬酰胺
天冬氨酸
半胱氨酸
谷氨酸
谷氨酰胺
甘氨酸
组氨酸
异亮氨酸
亮氨酸
赖氨酸
甲硫氨酸
苯丙氨酸
脯氨酸
丝氨酸
苏氨酸
色氨酸
酪氨酸
缬氨酸
O(CH2COO)2和
NH(CH2COO)2，和
B不是必须的，是除了CO之外的配体，
排除Fe(CO)xAy其中A是半胱氨酸或者半胱氨酸酯和Ru(CO)xAy其中A是脯氨酸。
18.一种用于将一氧化碳释放到生理学靶标的药物组合物，含有化合物甲酸、甲酸盐、甲酸酯或甲酰胺、草酸盐或草酸酯或草酸酰胺，或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体，其中该化合物产生适用于生理作用的CO。
19.一种将CO导入哺乳动物的方法，包括用权利要求18的药物组合物给药的步骤。
20.根据权利要求19的方法，用于刺激鸟苷酸环化酶的活性，刺激神经传递或血管舒张，或者用于治疗高血压，辐射损伤，内毒素性休克，炎症，与炎症相关的疾病，氧过多引起的损伤，细胞凋亡，癌，移植器官排斥反应，动脉硬化，缺血后的器官损伤，心肌梗塞，心绞痛，出血休克，脓毒病，阴茎勃起机能障碍和成人呼吸窘迫综合症。
CNA028141989A 2001-05-15 2002-05-15 一氧化碳的治疗性释放 Pending CN1561207A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0111872.8 2001-05-15
GBGB0111872.8A GB0111872D0 (en) 2001-05-15 2001-05-15 Therapeutic agents and methods

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1561207A true CN1561207A (zh) 2005-01-05

Family

ID=9914684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA028141989A Pending CN1561207A (zh) 2001-05-15 2002-05-15 一氧化碳的治疗性释放

Country Status (8)

Country Link
US (2) US7045140B2 (zh)
EP (2) EP2135605A3 (zh)
JP (2) JP2004532244A (zh)
CN (1) CN1561207A (zh)
AU (2) AU2002307959B2 (zh)
CA (1) CA2447275A1 (zh)
GB (1) GB0111872D0 (zh)
WO (1) WO2002092075A2 (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103920456A (zh) * 2014-03-25 2014-07-16 陕西师范大学 基于天然粘土的一氧化碳释放材料及其制备方法
CN104814952A (zh) * 2015-04-16 2015-08-05 嘉兴学院 一种促进一氧化碳释放剂释放一氧化碳并防止形成沉淀的方法
CN108187615A (zh) * 2017-12-28 2018-06-22 陕西师范大学 基于碳纳米管的一氧化碳释放材料及其制备方法
CN110585215A (zh) * 2019-09-19 2019-12-20 中山大学 氯化血红素及其复合物在医药中的新应用
CN110750860A (zh) * 2019-09-11 2020-02-04 四川轻化工大学 一种土坡滑坡全过程分析方法
CN114249773A (zh) * 2021-12-06 2022-03-29 苏州大学 释放一氧化氮的四价铂类化合物及其制备和应用

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8128963B2 (en) * 1996-09-27 2012-03-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for treating ischemic disorders using carbon monoxide
US7678390B2 (en) 1999-04-01 2010-03-16 Yale University Carbon monoxide as a biomarker and therapeutic agent
GB0111872D0 (en) * 2001-05-15 2001-07-04 Northwick Park Inst For Medica Therapeutic agents and methods
KR20040032115A (ko) * 2001-06-21 2004-04-14 베쓰 이스라엘 디코니스 메디칼 센터 인크 조직 및 장기 이식 결과의 개선 및 아폽토시스의 억제에사용되는 일산화탄소
US20080026984A1 (en) * 2002-02-04 2008-01-31 Alfama - Investigacao E Desenvolvimento De Productos Farmaceuticos Lda Methods for treating inflammatory disease by administering aldehydes and derivatives thereof
EP1476168A2 (en) * 2002-02-04 2004-11-17 ALFAMA-Investigacao e Desenvolvimento de Produtos Farmaceuticos Lda. Use of co-releasing compounds for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory diseases
US7968605B2 (en) * 2002-02-04 2011-06-28 ALFAMA—Investigação e Desenvolvimento de Produtos Farmacêuticos, Lda. Methods for treating inflammatory disease by administering aldehydes and derivatives thereof
EA200401070A1 (ru) * 2002-02-13 2005-02-24 Бет Изрейэл Диконисс Медикал Сентер, Инк. Способы лечения сосудистых заболеваний
US7687079B2 (en) * 2002-04-15 2010-03-30 University of Pittsburgh of the Commonwealth System of Higher Education Yale University Methods of treating ileus
UA86570C2 (ru) 2002-04-15 2009-05-12 Юниверсити Оф Питтсбург Оф Дзе Коммонвелз Систем Оф Хайер Эдьюкейшн Способ лечения некротизирующего энтероколита
CA2482260A1 (en) 2002-04-15 2003-10-30 Beth Israel Deaconess Medical Center Inc. Use of heme oxygenase-1 and products of heme degradation
ES2372273T3 (es) 2002-05-17 2012-01-17 Yale University Métodos de tratamiento de la hepatitis.
UA87438C2 (ru) * 2002-06-05 2009-07-27 Йельский Университет Способы лечения или профилактики рака, способ проведения хирургической операции по удалению рака и применения монооксида углерода
MXPA04012863A (es) * 2002-06-21 2005-03-31 Univ Pittsburgh Uso farmaceutico de oxido nitrico, heme oxigenasa-1 y productos de degradacion de heme.
EA200500782A1 (ru) * 2002-11-07 2005-10-27 Юниверсити Оф Питтсбург Оф Дзе Коммонвелт Систем Оф Хайер Эдьюкейшн Лечение геморрагического шока
GB2395432B (en) * 2002-11-20 2005-09-14 Northwick Park Inst For Medica Therapeutic delivery of carbon monoxide to extracorporeal and isolated organs
GB2395431A (en) * 2002-11-20 2004-05-26 Northwick Park Inst For Medica Combination of a metal carbonyl compound and a guanylate cyclase stimulant or stabilizer for the therapeutic delivery of carbon monoxide
US20070207217A1 (en) * 2003-02-03 2007-09-06 Alfama - Investigacao E Desenvolvimento De Productos Farmaceuticos Lda Method for treating a mammal by administration of a compound having the ability to release CO
US20070065485A1 (en) * 2003-08-04 2007-03-22 Motterlini Roberto A Therapeutic delivery of carbon monoxide
EP2363022A3 (en) * 2003-10-22 2011-12-21 Fred Hutchinson Cancer Research Center Use of oxygen antagonists for the therapeutic treatment of mammals
US20050136125A1 (en) * 2003-10-22 2005-06-23 Roth Mark B. Methods, compositions and devices for inducing stasis in cells, tissues, organs, and organisms
US20050170019A1 (en) * 2003-10-22 2005-08-04 Fred Hutchinson Cancer Research Center Methods, compositions and devices for inducing stasis in cells
CA2583548A1 (en) * 2004-10-15 2006-04-27 Altairnano, Inc. Phosphate binder with reduced pill burden
US7575959B2 (en) * 2004-11-26 2009-08-18 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Manufacturing method of semiconductor device
US20060234915A1 (en) * 2005-03-07 2006-10-19 Sangart, Inc. Compositions and methods for delivering carbon monoxide (CO) and nitric oxide (NO) to tissue using heme proteins as carriers
EP1879599B1 (en) * 2005-04-20 2013-10-16 Fred Hutchinson Cancer Research Center Methods, compositions and articles of manufacture for enhancing survivability of cells, tissues, organs, and organisms
US20070207993A1 (en) * 2005-12-20 2007-09-06 Alfama - Investigacao E Desenvolvimetno De Productos Farmaceuticos Lda Molybdenum carbonyl complexes for treating rheumatoid arthritis and other inflammatory diseases
JPWO2007073005A1 (ja) * 2005-12-22 2009-06-04 学校法人慶應義塾 メチル基転移反応調節物質
GB0601394D0 (en) 2006-01-24 2006-03-01 Hemocorm Ltd Therapeutic delivery of carbon monoxide
EP2046122A4 (en) * 2006-07-24 2009-12-23 Univ Maryland HEMOXYGENASE INHIBITORS AND METHOD FOR THEIR THERAPEUTIC APPLICATION
AU2007328549A1 (en) * 2006-12-06 2008-06-12 Alfama - Investigacao E Desenvolvimento De Produtos Farmaceuticos Lda Methods for treating inflammatory disease by administering aldehydes and derivatives thereof
ES2512066T3 (es) 2009-03-05 2014-10-23 The Uab Research Foundation Potenciación de la coagulación o reducción de la fibrinólisis
JP5919202B2 (ja) * 2010-03-08 2016-05-18 ユニバーシティー オブ チューリッヒ 医療用一酸化炭素放出レニウム化合物
DE102010014411A1 (de) 2010-04-08 2011-10-13 Friedrich-Schiller-Universität Jena Kohlenmonoxid und Eisen freisetzende Moleküle, deren Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung
DE102010014412A1 (de) 2010-04-08 2012-04-19 Friedrich-Schiller-Universität Jena Verwendung von zweikernigen Eisenkomplexen mit schwefelhaltigen Liganden als pharmakologische Wirkstoffe
US8927750B2 (en) 2011-02-04 2015-01-06 Universitaet Zu Koeln Acyloxy- and phosphoryloxy-butadiene-Fe(CO)3 complexes as enzyme-triggered co-releasing molecules
EP2699242B1 (en) 2011-04-19 2017-11-01 Alfama, Inc. Carbon monoxide releasing molecules and uses thereof
EP2719390A4 (en) 2011-06-07 2014-12-03 Japan Science & Tech Agency CARBON MONOXIDE (CO) - BASED INHIBITION OF FATTY ACID AND CHOLESTEROL RECEPTION
JP6134710B2 (ja) * 2011-07-21 2017-05-24 アルファーマ インコーポレイテッドＡｌｆａｍａ，Ｉｎｃ． 一酸化ルテニウム放出分子およびその使用
WO2013022946A1 (en) 2011-08-09 2013-02-14 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods of treating dna damage
DE102012004132A1 (de) 2012-02-29 2013-08-29 Friedrich-Schiller-Universität Jena Kohlenstoffmonoxid freisetzende Materialien und deren Verwendung
US9604026B2 (en) 2013-02-20 2017-03-28 Wisconsin Alumni Research Foundation Medical carbon monoxide delivery system
EP3119791B1 (en) 2014-03-21 2019-01-16 Université Paris-Est Créteil Val de Marne Fumarate-co-releasing molecule hybrids, their use in the treatment of inflammatory or cardiovascular diseases and their process of preparation
DE102014008537A1 (de) 2014-06-04 2015-12-17 Friedrich-Schiller-Universität Jena Wasserlösliche manganbasierte Kohlenstoffmonoxid freisetzende Moleküle, deren Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung
WO2017007955A1 (en) 2015-07-07 2017-01-12 The Research Foundation For The State University Of New York Use of amine carboxyboranes as therapeutic delivery of carbon monoxide and as general drug delivery system in the presence of reactive oxygen species
CN106745346B (zh) * 2016-12-15 2018-12-21 中国科学院高能物理研究所 一种制备三羰基锝-99m中间体的方法
CN111281858B (zh) * 2020-02-10 2021-12-14 上海师范大学 羰基铁硫簇合物纳米粒子在药物制备中的应用
EP3878471A1 (en) * 2020-03-13 2021-09-15 Julius-Maximilians-Universitaet Wuerzburg Therapeutic system for the topic, transdermal and transcutaneous application of carbon monoxide
CN113274550B (zh) * 2021-05-31 2022-06-14 福州大学 一种具有抗炎作用的血管化骨仿生多功能组织工程支架及其制备方法
CN115010939B (zh) * 2022-04-22 2023-04-28 深圳先进技术研究院 一种响应释放一氧化碳的羰基铁载体及其制备方法和应用

Family Cites Families (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2870180A (en) 1955-10-13 1959-01-20 Ethyl Corp Process for the preparation of hydrocarbon manganese carbonyl compounds
US3278570A (en) 1961-04-11 1966-10-11 Ethyl Corp Molybdenum pentacarbonyl compounds and process for preparing same
US3452079A (en) 1964-06-15 1969-06-24 Merck & Co Inc Acetic acid type compounds
CH536294A (de) 1968-09-13 1973-04-30 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von racemischen und optisch aktiven 4,6-Dichlor-4,6-östradienen
US3694232A (en) 1970-06-04 1972-09-26 Int Flavors & Fragrances Inc Flavoring methods and compositions containing 3-phenyl pentenals
US3829504A (en) 1970-06-04 1974-08-13 Int Flavors & Fragrances Inc Novel di-lower alkyl and lower alkylene acetals of 2-and 3-phenyl-pentenals
US3980583A (en) * 1974-02-19 1976-09-14 Mobil Oil Corporation Complexed metals bonded to inorganic oxides
NL7802482A (nl) 1977-03-17 1978-09-19 Klosa Josef Preparaat voor de profylaxis en therapie van acne vulgaris en werkwijze voor de profylaxis en therapie van acne vulgaris met behulp van pyridinaldehyden.
US4312989A (en) 1979-08-21 1982-01-26 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Pharmacologically active amine boranes
ATE12774T1 (de) 1979-12-21 1985-05-15 Univ Duke Amin-carboxyborane mit pharmakologischer wirkung.
US4322411A (en) 1980-04-25 1982-03-30 Burroughs Wellcome Co. Anti-inflammatory nucleosides
US4613621A (en) 1981-09-18 1986-09-23 Hoerrmann Wilhelm Fatty aldehydes and acids in the treatment of neurological and inflammatory diseases
DE3139358C2 (de) 1981-10-02 1984-06-07 Dragoco Gerberding & Co Gmbh, 3450 Holzminden Verwendung von 1,1-Di(C↓1↓-C↓6↓-alkyl)-2-phenyl-ethan-Derivaten als Riechstoffe
US4535167A (en) 1981-12-14 1985-08-13 Merck & Co. Inc. Chiral, N-protected, N-substituted α-amino acids
US4649151A (en) 1982-09-27 1987-03-10 Health Research, Inc. Drugs comprising porphyrins
US4647555A (en) 1984-10-25 1987-03-03 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Esters of boron analogues of amino acids
US4657902A (en) 1985-03-25 1987-04-14 The Rockefeller University Therapeutic use of tin mesoporphyrin
US4709083A (en) 1986-05-19 1987-11-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Method of making boron analogues
US4668670A (en) 1986-06-20 1987-05-26 The Rockefeller University Tin diiododeuteroporphyrin and therapeutic use thereof
US4699903A (en) 1986-06-20 1987-10-13 The Rockefeller University Therapeutic use of tin diiododeuteroporphyrin
JPH0670025B2 (ja) 1987-08-07 1994-09-07 鐘紡株式会社 ベンゾチアゾ−ル誘導体および該化合物を有効成分とする抗リウマチ剤
US5350767A (en) 1987-11-19 1994-09-27 Aktiebolaget Draco Derivatives of cysteine
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
JPH04500824A (ja) 1989-07-25 1992-02-13 イーストマン コダック カンパニー 光老化の作用を回復させるための皮膚の治療方法
US5086060A (en) 1989-07-25 1992-02-04 Eastman Kodak Company Compound and method for treating skin for acne or psoriasis
US5010073A (en) 1989-10-05 1991-04-23 The Rockefeller University Use of liposomes as carriers for metalloporphyrins
US5362732A (en) 1989-12-20 1994-11-08 University Of North Carolina At Chapel Hill Boronated compounds
HU211084B (en) 1990-04-20 1995-10-30 Brezo Process for producing oral pharmaceutical composition of bone strengthening activity
DE4014762A1 (de) * 1990-05-05 1991-11-07 Martin Prof Dr Wenzel Verbindungen zur strahlentherapie oder diagnostik durch absorption von moessbauer-strahlung
US5102670A (en) 1990-09-14 1992-04-07 Abraham Nader G Method for treating eye disorders by reducing 12(r)-hydroxyeicosatetraenoic acid and 12(r)-dihydroxyeicosatrienoic acid levels
US5254706A (en) 1991-05-10 1993-10-19 Boron Biologicals, Inc. Process of making phosphite-borane compounds
WO1993005795A1 (en) 1991-09-13 1993-04-01 Boron Biologicals, Inc. Method of combatting osteoporosis and other disease states in mammalian subjects, utilizing organic boron compounds
IT1256450B (it) 1992-11-26 1995-12-05 Soldato Piero Del Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione
WO1994022482A1 (en) 1993-03-26 1994-10-13 Biorelease Technologies, Inc. Compositions including heme-containing proteins and methods relating thereto
FR2707085B1 (fr) 1993-06-30 1995-08-18 Adir Nouveaux dérivés d'alpha amino acides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US6417182B1 (en) 1993-08-25 2002-07-09 Anormed Inc. Pharmaceutical compositions comprising metal complexes
GB9317686D0 (en) 1993-08-25 1993-10-13 Johnson Matthey Plc Pharmaceutical compositions
US6284752B1 (en) 1993-08-25 2001-09-04 Anormed Inc. Pharmaceutical compositions comprising metal complexes
US5631284A (en) 1993-10-06 1997-05-20 University Of British Columbia Compositions and methods for relaxing smooth muscles
ATE168986T1 (de) 1993-10-06 1998-08-15 Nicox Sa Salzetersaüreester mit entzündungshemmender und/oder schmerzlindernder wirkung und verfahren zu deren herstellung
US5811463A (en) 1993-10-06 1998-09-22 University Of British Columbia Compositions and method for relaxing smooth muscles
US6051576A (en) 1994-01-28 2000-04-18 University Of Kentucky Research Foundation Means to achieve sustained release of synergistic drugs by conjugation
US5891689A (en) 1994-04-12 1999-04-06 Innovir Laboratories, Inc. Heme-bearing microparticles for targeted delivery of drugs
CA2190087C (en) 1994-05-10 2005-08-02 Piero Del Soldato Nitro compounds and their compositions having anti-inflammatory, analgesic and anti-thrombotic activities
DE4421433C1 (de) * 1994-06-18 1995-06-08 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit Wirkstoffen, die Kohlenmonoxid-Quellen darstellen, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
EP0772440A4 (en) 1994-07-25 1999-05-19 Alvin J Glasky CARBON MONOXIDE DEPENDENT GUANYL CYCLASE MODIFICATORS
US5801184A (en) 1994-07-25 1998-09-01 Glasky; Alvin J. Carbon monoxide dependent guanylyl cyclase modifiers and methods of use
US5447939A (en) 1994-07-25 1995-09-05 Glasky; Alvin J. Carbon monoxide dependent guanylyl cyclase modifiers and methods of use
US6338963B1 (en) 1994-07-25 2002-01-15 Neotherapeutics, Inc. Use of carbon monoxide dependent guanylyl cyclase modifiers to stimulate neuritogenesis
US6066333A (en) 1994-09-22 2000-05-23 William Harvey Research Limited Pharmaceutical control of inflammation
US5664563A (en) 1994-12-09 1997-09-09 Cardiopulmonary Corporation Pneumatic system
US5670664A (en) 1995-09-08 1997-09-23 University Of Maryland Biotechnology Institute Photosensitive organic compounds that release carbon monoxide upon illumination
DE19540475A1 (de) 1995-10-20 1997-04-24 Schering Ag Chirale Methylphenyloxazolidinone
US5767157A (en) 1996-01-16 1998-06-16 Van Moerkerken; Arthur Arthritic pain prevention method and compositions
IT1276071B1 (it) 1995-10-31 1997-10-24 Nicox Ltd Compositi ad attivita' anti-infiammatoria
US20020193363A1 (en) 1996-02-26 2002-12-19 Bridger Gary J. Use of nitric oxide scavengers to modulate inflammation and matrix metalloproteinase activity
JP4376970B2 (ja) 1996-03-20 2009-12-02 プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ 鎌状赤血球症のためのトリアリールメタン化合物
US5888982A (en) 1996-04-01 1999-03-30 President And Fellows Of Harvard College Regulation of vascular smooth muscle cell heme oxygenase-1
JP2000510448A (ja) 1996-04-05 2000-08-15 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレーション 異常ヘモグロビン症の治療
US5756492A (en) 1996-09-09 1998-05-26 Sangstat Medical Corporation Graft survival prolongation with porphyrins
ATE358492T1 (de) * 1996-09-27 2007-04-15 Univ Columbia Behandlung einer ischämischen störung und zur verbesserung des infarktergebnis
US8128963B2 (en) 1996-09-27 2012-03-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for treating ischemic disorders using carbon monoxide
IT1295694B1 (it) 1996-11-14 1999-05-27 Nicox Sa Nitrossi derivati per la preparazione di medicamenti ad attivita antitrombinica
US6344178B1 (en) 1997-04-25 2002-02-05 Mallinckrodt Inc. Method for the preparation of facial metal tricarbonyl compounds and their use in the labelling of biologically active substrates
EP0879606A1 (en) 1997-04-25 1998-11-25 Paul Scherrer Institut Method for the preparation of facial metal tricarbonyl compounds and their use in the labelling of biologically active substrates
IT1292377B1 (it) 1997-06-19 1999-02-08 Nicox Sa Composizioni farmaceutiche a base di prostaglandine
IT1292426B1 (it) 1997-06-27 1999-02-08 Nicox Sa Sali nitrati di ace-inibitori
US6203991B1 (en) 1998-08-21 2001-03-20 The Regents Of The University Of Michigan Inhibition of smooth muscle cell migration by heme oxygenase I
US6511971B1 (en) * 1998-10-13 2003-01-28 Brown University Research Foundation Substituted perhalogenated phthalocyanines
AU1131400A (en) 1998-10-23 2000-05-15 Procter & Gamble Company, The Fragrance pro-accords and aldehyde and ketone fragrance libraries
AU2366900A (en) 1998-12-17 2000-07-03 Sangstat Medical Corporation Methods for enhancing graft survival by modulating heme oxygenase activity
US6025394A (en) 1999-01-29 2000-02-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patients with acne by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids, amides and alcohols
US6673908B1 (en) 1999-02-22 2004-01-06 Nuvelo, Inc. Tumor necrosis factor receptor 2
MXPA01009410A (es) 1999-03-19 2003-06-06 Anormed Inc Composiciones farmaceuticas que comprenden complejos de metal.
US7678390B2 (en) * 1999-04-01 2010-03-16 Yale University Carbon monoxide as a biomarker and therapeutic agent
US6251927B1 (en) 1999-04-20 2001-06-26 Medinox, Inc. Methods for treatment of sickle cell anemia
IT1314184B1 (it) 1999-08-12 2002-12-06 Nicox Sa Composizioni farmaceutiche per la terapia di condizioni di stressossidativo
AU783079B2 (en) 1999-10-05 2005-09-22 Mallinckrodt Llc Carbon monoxide source for preparation of transition-metal-carbonyl-complexes
US6484747B2 (en) 2000-04-05 2002-11-26 Jerry S. Bridgers Medical gas utility stand
US6518269B1 (en) 2000-07-28 2003-02-11 University Of Arizona Foundation Cancer treatment
US6645938B2 (en) * 2000-10-10 2003-11-11 Zymogenetics, Inc. Protection against ischemia and reperfusion injury
US20040122091A1 (en) 2000-10-11 2004-06-24 Esperion Therapeutics, Inc. Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
FR2816212A1 (fr) 2000-11-03 2002-05-10 Air Liquide Sante Int Utilisation de monoxyde de carbone (co) dans le traitement des inflammations du systeme cardiovasculaire
CN1507348A (zh) 2001-03-30 2004-06-23 ɣ����ҽҩ��˾ 用于治疗血管性、炎性和免疫疾病的一氧化碳生成性组合物
JP2004533427A (ja) 2001-04-07 2004-11-04 ウニヴェルジテートスクリニクム シャリーテ 高度増殖細胞によって引き起こされる疾病の治療のための物質
GB0111872D0 (en) 2001-05-15 2001-07-04 Northwick Park Inst For Medica Therapeutic agents and methods
KR20040032115A (ko) 2001-06-21 2004-04-14 베쓰 이스라엘 디코니스 메디칼 센터 인크 조직 및 장기 이식 결과의 개선 및 아폽토시스의 억제에사용되는 일산화탄소
US8246969B2 (en) 2001-11-16 2012-08-21 Skinmedica, Inc. Compositions containing aromatic aldehydes and their use in treatments
US20030157154A1 (en) 2002-01-04 2003-08-21 Bryan Fuller Compositions containing hydroxy aromatic aldehydes and their use in treatments
EP1476168A2 (en) 2002-02-04 2004-11-17 ALFAMA-Investigacao e Desenvolvimento de Produtos Farmaceuticos Lda. Use of co-releasing compounds for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory diseases
US7968605B2 (en) 2002-02-04 2011-06-28 ALFAMA—Investigação e Desenvolvimento de Produtos Farmacêuticos, Lda. Methods for treating inflammatory disease by administering aldehydes and derivatives thereof
US20080026984A1 (en) 2002-02-04 2008-01-31 Alfama - Investigacao E Desenvolvimento De Productos Farmaceuticos Lda Methods for treating inflammatory disease by administering aldehydes and derivatives thereof
EA200401070A1 (ru) 2002-02-13 2005-02-24 Бет Изрейэл Диконисс Медикал Сентер, Инк. Способы лечения сосудистых заболеваний
US20040143025A1 (en) 2002-04-01 2004-07-22 Roland Buelow Carbon monoxide generating compunds for treatment of vascular, inflammatory and immune disorders
UA86570C2 (ru) 2002-04-15 2009-05-12 Юниверсити Оф Питтсбург Оф Дзе Коммонвелз Систем Оф Хайер Эдьюкейшн Способ лечения некротизирующего энтероколита
US7687079B2 (en) 2002-04-15 2010-03-30 University of Pittsburgh of the Commonwealth System of Higher Education Yale University Methods of treating ileus
ITMI20020960A1 (it) 2002-05-07 2003-11-07 Univ Degli Studi Milano Aldeidi lineari poliinsature e loro derivati ad attivita' antiradicalica e antitumorale
MXPA04011113A (es) 2002-05-09 2005-02-14 Univ Johns Hopkins Monoxido de carbono en la forma de biomarcador y agente terapeutico.
ES2372273T3 (es) 2002-05-17 2012-01-17 Yale University Métodos de tratamiento de la hepatitis.
UA87438C2 (ru) 2002-06-05 2009-07-27 Йельский Университет Способы лечения или профилактики рака, способ проведения хирургической операции по удалению рака и применения монооксида углерода
JP4323271B2 (ja) 2002-09-27 2009-09-02 花王株式会社 バレロラクトン化合物及び香料組成物
EA200500782A1 (ru) 2002-11-07 2005-10-27 Юниверсити Оф Питтсбург Оф Дзе Коммонвелт Систем Оф Хайер Эдьюкейшн Лечение геморрагического шока
GB2395431A (en) 2002-11-20 2004-05-26 Northwick Park Inst For Medica Combination of a metal carbonyl compound and a guanylate cyclase stimulant or stabilizer for the therapeutic delivery of carbon monoxide
GB2395432B (en) 2002-11-20 2005-09-14 Northwick Park Inst For Medica Therapeutic delivery of carbon monoxide to extracorporeal and isolated organs
US20070207217A1 (en) 2003-02-03 2007-09-06 Alfama - Investigacao E Desenvolvimento De Productos Farmaceuticos Lda Method for treating a mammal by administration of a compound having the ability to release CO
US7670631B2 (en) 2003-03-12 2010-03-02 ALFAMA—Investigação e Desenvolvimento de Produtos Farmacêuticos, Lda. Method for the prevention of malaria infection of humans by hepatocyte growth factor antagonists
US7709534B2 (en) 2003-04-28 2010-05-04 University Of The West Indies Method of treating strongyloides infections and medicaments therefor
US20070065485A1 (en) 2003-08-04 2007-03-22 Motterlini Roberto A Therapeutic delivery of carbon monoxide
CA2560525A1 (en) 2004-03-18 2005-09-29 The University Court Of The University Of Glasgow Immunosuppressive cytokine
JP2008504402A (ja) 2004-06-24 2008-02-14 フレクシトラル・インコーポレーテッド 新規なアルデヒド性ムスク及びその誘導体
US20070207993A1 (en) 2005-12-20 2007-09-06 Alfama - Investigacao E Desenvolvimetno De Productos Farmaceuticos Lda Molybdenum carbonyl complexes for treating rheumatoid arthritis and other inflammatory diseases
GB0601394D0 (en) 2006-01-24 2006-03-01 Hemocorm Ltd Therapeutic delivery of carbon monoxide
GB0613362D0 (en) 2006-07-05 2006-08-16 Hemocorm Ltd Therapeutic delivery of carbon monoxide
AU2007328549A1 (en) 2006-12-06 2008-06-12 Alfama - Investigacao E Desenvolvimento De Produtos Farmaceuticos Lda Methods for treating inflammatory disease by administering aldehydes and derivatives thereof
EP2148688A1 (en) 2007-04-24 2010-02-03 Alfama - Investigaçao e Desenvolvimento de Productos Farmaceuticos LDA. Treatment of infections by carbon monoxide
EP2182961B1 (en) 2007-07-24 2012-05-02 Alfama - Investigaçao e Desenvolvimento de Productos Farmaceuticos LDA. Prevention of gastric ulcery by carbon monoxide

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103920456A (zh) * 2014-03-25 2014-07-16 陕西师范大学 基于天然粘土的一氧化碳释放材料及其制备方法
CN103920456B (zh) * 2014-03-25 2015-12-30 陕西师范大学 基于天然粘土的一氧化碳释放材料及其制备方法
CN104814952A (zh) * 2015-04-16 2015-08-05 嘉兴学院 一种促进一氧化碳释放剂释放一氧化碳并防止形成沉淀的方法
CN104814952B (zh) * 2015-04-16 2017-12-26 嘉兴学院 一种促进一氧化碳释放剂释放一氧化碳并防止形成沉淀的方法
CN108187615A (zh) * 2017-12-28 2018-06-22 陕西师范大学 基于碳纳米管的一氧化碳释放材料及其制备方法
CN108187615B (zh) * 2017-12-28 2020-11-27 陕西师范大学 基于碳纳米管的一氧化碳释放材料及其制备方法
CN110750860A (zh) * 2019-09-11 2020-02-04 四川轻化工大学 一种土坡滑坡全过程分析方法
CN110750860B (zh) * 2019-09-11 2023-05-05 四川轻化工大学 一种土坡滑坡全过程分析方法
CN110585215A (zh) * 2019-09-19 2019-12-20 中山大学 氯化血红素及其复合物在医药中的新应用
CN114249773A (zh) * 2021-12-06 2022-03-29 苏州大学 释放一氧化氮的四价铂类化合物及其制备和应用

Also Published As

Publication number Publication date
US20060115542A1 (en) 2006-06-01
EP1399147A2 (en) 2004-03-24
JP2009215311A (ja) 2009-09-24
WO2002092075A2 (en) 2002-11-21
US7045140B2 (en) 2006-05-16
US8236339B2 (en) 2012-08-07
JP2004532244A (ja) 2004-10-21
AU2002307959B2 (en) 2008-05-22
WO2002092075A3 (en) 2004-01-08
GB0111872D0 (en) 2001-07-04
CA2447275A1 (en) 2002-11-21
AU2008207438A1 (en) 2008-09-11
US20030064114A1 (en) 2003-04-03
EP2135605A3 (en) 2010-07-14
EP2135605A2 (en) 2009-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1561207A (zh) 一氧化碳的治疗性释放
AU2002307959A1 (en) Therapeutic delivery of carbon monoxide
CN1122032C (zh) 用于治疗心血管疾病的新的取代吡唑衍生物
CN1156478C (zh) 取代的卟啉
CN1182154C (zh) 新的多拉抑放素衍生物及其制备方法和用途
CN1636007A (zh) 环状salen－金属化合物：在疾病治疗和预防中用作抗氧化剂的活性氧清除剂
CN1155571C (zh) 含有γ-谷氨酰基和β-天冬氨酰基的免疫调制剂化合物及其制备方法
CN1872850A (zh) N－苯基－2－嘧啶胺衍生物
CN1186431A (zh) 应用与硝基氧化合物结合的生物相容性大分子的组合物和方法
CN1861603A (zh) 酞菁硅配合物及其复合物以及它们的制备和应用
CN1422278A (zh) kahalalide F及相关化合物
CN1057194A (zh) 卟啉的制备和应用
GB2395431A (en) Combination of a metal carbonyl compound and a guanylate cyclase stimulant or stabilizer for the therapeutic delivery of carbon monoxide
CN1741801A (zh) 水溶性阴离子型细菌叶绿素衍生物及其用途
CN1486299A (zh) 用作造影剂的取代的联吲哚衍生物、包含它们的药用成分以及制造它们的中间体
CN1820025A (zh) 荧光素标记的肽
CN1390231A (zh) 金属－结合性化合物及其用途
CN1450066A (zh) 带有大取代基的卟啉衍生物、其制备方法及其作为小分子抗氧化剂的应用
CN1200039A (zh) 可用作岐化超氧化物催化剂的、含氮大环配体的锰配合物的生物结合物
CN1159450C (zh) 低氧亲和力的突变型血红蛋白
CN1741797A (zh) 抑制蛋白质和酶活性的具有配位的双(二苯基膦)二茂铁配体的环钯化合物和相关的疾病和失调的治疗
CN1095072A (zh) 二氟五肽衍生物消炎剂
CN1578658A (zh) 金属有机抗肿瘤剂
CN1041158A (zh) 新五肽及其制备方法
CN1283641C (zh) 具有一氧化氮合酶抑制剂作用的蝶啶衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: BLACK MORCOM CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: VIBEKE DEPARTMENT MEDICINE INSTITUTE; APPLICANT

Effective date: 20051014

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20051014

Address after: London, England

Applicant after: Hemocorm Ltd.

Address before: The Middlesex County

Applicant before: University Of Sheffield

Co-applicant before: The Univ. of Sheffield

C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20050105