CN1499960A - 时间治疗剂型 - Google Patents

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Abstract

一种包含核心的时间治疗的药物配方，该核心含有一种活性剂(例如药物)和一种延迟释放压缩包衣，该延迟释放压缩包衣含有应用于核心表面的天然或合成树胶。

Description

时间治疗剂型
                        发明领域
本发明涉及含有治疗有效量药物的时间治疗剂型。本发明进一步涉及制备这种剂型的方法，以及利用这种剂型进行治疗的方法。
                        发明背景
以药物治疗协调生物节律(时间生物学)被称为时间治疗法。时间治疗法在确定药疗法的时间选择-以及有时药法的量时将考虑到人的生物节律，使所需的药物效果最优化且使不良的副作用减至最少。根据在此新的和不断扩展的领域中的专家的研究，药疗法的水平与疾病活动的生物节律的同步在处理普通的心血管疾病例如高血压、胆固醇升高、心绞痛、中风和缺血性心脏病中日益发挥作用。例如，在人中，凌晨1点手术后的死亡最可能发生；凌晨2点消化性溃疡突然发作；凌晨3点血压降至最低点；凌晨4点哮喘最为严重。当人醒来时，枯草热最令人痛苦，在早晨的时间里，当人的血压达到白天的水平时，人最可能患心脏病发作或中风。风湿性关节炎在整个白天得以改善，而骨关节炎变得更严重。在大约下午5点酒精对人体的毒性作用最小：鸡尾酒时间。
在二十世纪六十年代，时间治疗法的第一次应用是一种合成的皮质类固醇片剂(Medrol，Upjohn)。临床医生发现当在早晨使用时，该药物更加有效并引起较少的不利反应。另一个使用时间治疗法的商业产品的例子是支气管扩张药，Uniphyl，一种由Purdue Frederick生产的长效茶碱制剂(于1989年由FDA批准)。每天在晚饭时服用一次以控制夜间的哮喘症状。Uniphyl导致茶碱的血液水平达到它们的峰值并在令人焦虑的早晨时间里改善肺功能。
口腔受控释放传递系统还能够通过小肠的整个肠道，包括十二指肠、空肠和回肠，如果这种位点特异性传递是所需的，这样活性成分可直接释放在结肠中。完成这一步骤的方法是通过在活性药物制剂核心的周围提供一种包衣以在制剂通过胃道时保持它的完整性。胃道的高酸度和其中蛋白水解及其它酶的存在产生高度助消化的环境，该环境容易地分解不具有胃抗性保护的一些类型的药物制剂。这种分解典型地对于活性剂的持续释放具有有害的影响。这种包被的药物制剂，除了减缓包含于片剂核心中的活性剂的释放率，还可实现延缓活性成分的释放达所需的一段时间，这样可以延缓活性药物核心的溶解。用于延缓释放的包被的药物传递系统的例子可在美国专利4,863,742号(Panoz等)和5,891,474(Busetti等)以及欧洲专利申请号366 621，572 942和629 398中找到。在这些参考中描述的延缓释放的片剂中，治疗活性药物核心用至少一层和可能的几层包衣包被，其中包衣的层数对于片剂核心中活性药物的定时释放进入患者的系统具有直接的影响。
认为通过本领域熟练的技术人员提供一种能够适应传递药物的口腔受控释放传递系统是理想的，这样释放速率和药物血浆特征可与生理和时间治疗的需求相匹配。
发明的目的和概要
本发明的一个目的是提供一种在患者口服摄入该剂型后的预定时间释放药物进入患者体内的口服药物剂型。
本发明的又一个目的是提供一种口服药物剂型，该剂型提供在口服摄入该剂型后的预定时间，延缓药物释放进入患者的胃肠道。
本发明的某些实施例的又一个目的是提供一种口服药物剂型，该剂型具有一个包含药物的核心，被压缩的核心用包衣包被，它提供在口服给予患者该剂型后该剂型后延缓药物从该剂型中释放。
本发明的某些实施例的又一个目的是提供一种口服药物剂型，该剂型具有用包衣压缩包被的含有药物的核心，它提供当该剂型口服给予患者时延缓药物释放。
本发明的某些实施例的又一个目的是提供一种剂型，该剂型允许时间特异性剂量用于各种疾病。
本发明的某些实施例的又一个目的是提供一种剂型，该剂型允许时间特异性剂量用于如关节炎、高血压、或哮喘等疾病，这些疾病相应于昼夜节律典型地在凌晨更多地表现症状。
本发明的某些实施例的又一个目的是提供一种剂型，该剂型提供以剂型中延缓释放药物，接着当剂型通过胃肠道时持续释放药物。
本发明的某些实施例的又一个目的是提供一种压缩包被的剂型，该剂型具有外包被压缩包衣核心的药物立即释放层，它提供相同或不同药物从剂型中的延缓释放；此后当该剂型通过胃肠道时该核心任选地提供药物的持续释放。
本发明的某些实施例的又一个目的是提供一种口服剂型，该剂型提供药物的定向传递(例如到结肠)。
本发明的某些实施例的又一个目的是开发一种提供药物程序性释放的口服剂型。
本发明的某些实施例的又一个目的是开发一种提供药物搏动释放的口服剂型。
根据上述本发明的目的，本发明部分地涉及口服剂型，该剂型含有包含治疗有效量药物的核心，并且一种压缩包衣材料应用于该核心，该压缩包衣材料包括一种含有一种或多种天然或合成树胶的延迟释放材料，该材料压缩包被于核心的表面上，以致在给哺乳动物(例如人患者)口服该剂型后药物从该剂型的释放被延缓一段所需的时间。
在某些较佳的实施例中，压缩包衣包括黄原胶、角豆荚胶(Locust beangum)、和药学上可接受的糖类，例如单糖、双糖、多元醇、或前述任何物质的结合的混合物(例如基质)。在某些较佳的实施例中，该核心是含有药物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的立即释放的核心。
此外，本发明还部分涉及含有包含治疗有效量的药物的核心的延缓释放的口服固体剂型，并且延迟释放材料压缩包被于所述核心，延迟释放材料包含一种或多种天然或合成树胶，当该剂型暴露于水溶液后，该压缩包衣延缓所述药物从所述剂型中释放约2-18小时的一段时间。
此外，本发明还部分涉及一种含有包含治疗有效量的药物的核心的延缓释放的口服固体剂型，并且一种聚结的延迟释放材料压缩包被于核心上，该聚结的延迟释放材料包含选自例如同多糖、杂多糖，以及同多糖和杂多糖的混合物的树胶，连同药学上可接受的赋形剂，当该剂型暴露于水溶液后，该压缩包衣延缓药物从该剂型中释放一段预定的时间。
此外，本发明还部分涉及一种含有包含治疗有效量的药物和崩解剂的核心的延缓释放的口服固体剂型，并且延迟释放材料压缩包被于核心上，所述延迟释放材料包括一种或多种天然或合成树胶，当该剂型暴露于水溶液后，所述压缩包衣延缓药物从该剂型中释放一段预定的时间，崩解剂以在所述的预定期间后1小时内有效引起释放至少约50％的药物进入所述水溶液的量包含于核心中。
此外，本发明还部分涉及一种延缓释放的口服固体片剂，该片剂含有包含治疗有效量的药物的片剂核心，以及延迟释放材料压缩包被于核心上，延迟释放材料包括一种或多种天然或合成树胶，该树胶占片剂重量的6.5％到83％，当该剂型暴露于水溶液后，该压缩包衣延缓药物从该剂型中释放约2-18小时的一段时间。
此外，对于低剂量的药物本发明还部分涉及一种时间治疗、延缓释放的口服固体剂型，该剂型含有包含从约0.01mg到约40mg的药物的核心，并且延迟释放材料压缩包被于核心上，该延迟释放材料包括一种或多种天然或合成树胶，该压缩包衣为口服固体剂型重量的约75％到约94％，并且在压缩包衣中核心对树胶的重量比从约1∶0.37到约1∶5(按重量计)，当该剂型暴露于水溶液后，该压缩包衣延缓药物从该剂型中释放约2-18小时的一段时间。
此外，对于相对高剂量的药物本发明还部分涉及一种时间治疗、延缓释放的口服固体剂型，该剂型含包括包含约41mg到约300mg的药物的核心，并且延迟释放材料压缩包被于核心上，该延迟释放材料包括一种或多种天然或合成树胶，在压缩包衣中核心与树胶的比从约1∶0.3到约1∶3(按重量计)，口服固体剂型的总重量从约500mg到约1500mg，当该剂型暴露于水溶液后，该压缩包衣延缓药物从该剂型中释放约2-18小时的一段时间。
此外，本发明还部分涉及制备一种时间治疗口服固体剂型药物的方法，该方法包括制备含有治疗有效量的药物以及约5-20％(按重量计)的崩解剂的核心，制备含有一种或多种天然或合成树胶的颗粒状的延迟释放材料，在所述的核心上压缩包被该颗粒状材料，当该剂型暴露于水溶液后，该压缩包衣延缓药物从该剂型中释放直到约2-18小时的一段时间后。在某些较佳的实施例中，该方法进一步包含通过湿粒化一种或多种天然或合成树胶连同至少一种药学上可接受的赋形剂制备颗粒状的延迟释放材料，并干燥得到的颗粒以获得延迟释放材料的聚结的颗粒。在某些实施例中，该方法进一步包括在压缩包被步骤前粒化糖皮质类固醇、崩解剂、和药学上可接受的惰性稀释剂。
在某些较佳的实施例中，崩解剂是一种以在延缓释放的时间刚一完成的1小时内有效引起至少约50％的药物释放进入释放进入水溶液的量在核心中掺入超级崩解剂。
此外，本发明还部分涉及利用本文所公开的制剂进行治疗的方法。
在某些实施例中，在口服给予例如人受检者或患者后，口服剂型提供从约2小时到约18小时的滞后时间(药物的延缓释放)。
在某些较佳的实施例中，在由压缩包衣提供的滞后时间结束后，口服剂型在约1小时内释放至少约50％的包含于核心中的药物，较佳地在约1或2小时内释放至少约80％的包含于核心中的药物。
在某些实施例中，在口服给予例如人患者后，本发明的口服剂型提供了约5-8小时的滞后时间，并通过约8-12小时完全释放。
在某些较佳的实施例中，在口服给予该剂型后，口服剂型提供了约6-7小时的滞后时间，并通过约8-9小时完全释放，。
在某些其它较佳的实施例中，在口服给予该剂型后，口服剂型提供了约6-7小时的滞后时间，随后通过约7-8小时完全释放药物。
在其它实施例中，口服后该剂型提供了约9-12小时的滞后时间，并通过约11-13小时完全释放，较佳地口服给予该剂型后，约10-11小时的滞后时间，随后约11-12小时完全释放。
在其它实施例中，剂型提供了例如约3-12小时的滞后时间，在约24小时内，或(二者择一地)24小时后药物从该剂型中完全释放。
为了本发明的目的，“延缓释放”意思为延缓药物的释放，并且包含于剂型中的药物直到一定时间段后才从剂型中充分释放，例如，以致患者摄入片剂后药物没有马上释放到患者的血流中，而是只有经过特定的时间段后，例如4-9小时的延迟，药物才释放到患者的血流中。为了本发明的目的，延缓释放与“延时”或滞后时间后药物的释放，或程序性的释放是同义的。
为了本发明的目的，“持续释放”意思是一旦药物从剂型中释放，它以控制的速率释放，这样从药物开始释放起，保持有益于治疗的药物血液水平(但低于毒性水平)一段延长的时间，例如，提供一段时间的释放，例如从滞后时间后药物释放的时间点开始约4小时到约24小时。
为了本发明的目的，术语“环境液体”意思包括例如水溶液(例如体外溶解水浴)或胃肠液体。
本文使用的术语III型USP装置描述于例如美国药典XXV(2002)。
发明的详细描述
可使用本发明获得药物活性剂的延时释放，并在某些实施例中提供了希望在预定时间传递的药物活性剂的受控释放药物剂型。本发明的剂型提供药物活性剂的延时释放并可用于希望通过延时药物传递机制治疗的状况的处理。例如，本发明的剂型对早晨病理的治疗有用，即，例如关节炎、高血压和哮喘的状况或其它疾病，它们的症状通常在早晨当患者从睡眠中醒来时更加急剧。这些症状可根据本发明在患者入睡前通过给予延时释放剂型得以治疗，这样大约在患者醒来时获得药物活性剂的释放，或较佳地药物活性剂从剂型中释放(和从胃肠道吸收)达到获得治疗效果的程度，因此减轻早晨病理的症状。
本发明的剂型含有包含活性剂的核心，以及核心上包含一种或多种天然或合成的药学上可接受的树胶的压缩包衣。在某些具体的优选实施例中，压缩包衣包含杂多糖树胶(例如黄原胶)和同多糖树胶(例如角豆荚胶)、连同药学上可接受的糖类(例如乳糖、葡萄糖、甘露醇等)的结合。在某些优选的实施例中，树胶与任选的糖类一起湿粒化形成含有例如黄原胶、角豆荚胶和葡萄糖的混合物的聚结的颗粒。
本发明中压缩包衣的目的是延迟活性剂的释放一段预定的时间，本领域中指“滞后时间”。在某些实施例中，给予该剂型后，活性剂的释放被延迟，或具有约2-18小时的滞后时间。
对于活性剂的立即释放或持续释放可配制含有活性剂的核心。活性剂立即释放和持续释放的剂型是本领域熟练的技术人员熟知的。
在本发明中，当配制含有活性剂的核心用于立即释放时，可通过本领域熟练的技术人员已知的任何合适的压片技术制备该核心。例如，药物活性剂可使用常规压片机或使用常规湿成粒技术与赋形剂掺合并形成片剂核心。根据本发明某些优选的实施例，核心的成分在一个V形混合器中干燥混合并在一个旋转的压片机上压缩成片剂核心。另外，在某些实施例中，核心的成分可被湿粒化、干燥和随后压制成片剂核心。较佳地，该核心应压制到一定硬度以便在进一步加工过程中，例如在包被过程中，它们不会碎裂或崩溃。在某些实施例中，核心可被压制到50mg重并硬度为2-8、较佳地4-8、最佳地4-5kp。此外，片剂核心大小应在1/8英寸到5/8英寸的范围内，较佳地从1/8英寸到1/2英寸，更佳地从3/16英寸到1/4英寸。
在某些实施例中，其中核心没有通过湿成粒步骤生产，并且最终的混合物被压制成片剂核心，核心中的全部或部分赋形剂可包含预生产的直接压缩稀释剂。这种预生产的直接压缩稀释剂的例子包括Emcocel(微晶纤维素，N.F.)，Emdex(葡萄糖结合剂N.F.)，和Tab-Fine(包括蔗糖、果糖和葡萄糖的许多直接-压缩的糖)，所有这些从Penwest PharmaceuticalsCo.，Patterson，New York商业购得。其它直接压缩稀释剂包括购自Sheffield Chemical，Union，N.J.07083的无水乳糖(乳糖N.F.，无水直接压片)；购自Degussa，D-600 Frankfurt(Main)Germany的ElcemsG-250(粉状纤维素)N.F.)；购自Foremost Whey Products，Banaboo，WI 53913的Fast-Flo乳糖(乳糖，N.F.，喷雾干燥的)；购自Grain Processing Corp.，Muscatine，IA 52761的Maltrin(聚结的麦芽糊精)；购自Roquet Corp.，645 5th Ave.，New York，N.Y.10022的Neosorb 60(山梨醇，N.F.，直接压缩)；购自Ingredient Technology，Inc.，Pennsauken，N.J.08110的Nu-Tub(可压缩的糖)；购自GAF Corp.，New York，N.Y.10020的Polyplasdone XL(聚乙烯聚吡咯烷酮，N.F.，交联的聚乙烯基吡咯烷酮)；购自Generichem Corp.，Little Falls，N.J.07424的Primojel(羟基乙酸淀粉钠，N.F.，羧甲基淀粉)；购自Penwest Pharmaceuticals Co.，Patterson，N.Y.10512的Solka Floc(纤维素絮凝物)；购自Foremost Whey Products，Baraboo，WI 53913和DMV Corp.，Vehgel，Holland的喷雾干燥的乳糖(Spray-dried乳糖)(乳糖N..F.，喷雾干燥的)；和购自Colorcon，Inc.，West Point，PA 19486的Sta-Rx 1500(淀粉1500)(预胶凝的淀粉，N.F.，可压缩的)。在本发明的某些实施例中，用于本发明的核心的直接可压缩的惰性稀释剂是公开于1996年12月17日批准的题为“具有改良的可压缩性的药物赋形剂”(PHARMACEUTICAL EXCIPIENT HAVINGIMPROVED COMPRESSIBILITY)的美国专利5,585,115号的增大的微晶纤维素，本文全文纳入该文献作为参考。其中本文描述的从PenwestPharmaceuticals Co.PROSOLV SMCC 50商业购得的商品名为Prosolv增大的微晶纤维素是一种硅化的微晶纤维素。这一具体的等级具有大约50μm的中等颗粒大小(通过筛析)。PROSOLV SMCC 90是一种硅化的微晶纤维素。这一等级具有大约90μm的中等颗粒大小(通过筛析)。
另外，在某些实施例中，可配制含有活性剂的核心为持续释放核心用于活性剂的持续释放。当配制用于持续释放的含有活性剂的核心时，可使用本领域已知的许多方法制备该核心。例如，该活性剂可掺入持续释放基质并随后压缩成核心，或者可以在立即释放的核心上包被持续释放的材料以提供活性剂的持续释放，或可使用压缩的持续释放基质和核心上的持续释放的包衣的组合。另外，含有活性剂的球状体，或具有持续释放包衣和含有活性剂的多颗粒体可与任选的粘合剂和其它赋形剂压缩成持续释放的核心。
当本发明的核心包含持续释放的基质时，通常使用本领域熟知的标准技术制备基质配方。典型地，它们通过干燥混合持续释放的材料、稀释剂、活性剂和任选的其它赋形剂随后粒化混合物直到获得适当的颗粒而制备。使用本领域已知的方法形成颗粒。典型地使用湿成粒，该湿的颗粒在流化床干燥器中干燥，筛选并磨成适当的大小。润滑剂与干燥的颗粒混合以获得最终的核心制剂。
在美国专利号4,994,276；5,128,143；5,135,757；5,455,046；5,512,297；5,554,387；5,667,801；5,846,563；5,773,025；6,048,548；5,662,933；5,958,456；5,472,711；5,670,168；和6,039,980中，这些全部纳入作为参考，我们报道了由胶凝剂例如协同的非均相分散的多糖(例如杂多糖如黄原胶)组成的受控释放赋形剂较佳地与能够与杂多糖(例如角豆荚胶)交联的多糖树胶结合，使用或者直接压缩，随后加入药物和润滑剂粉末，常规的湿成粒，或二者的结合能够加工成口服固体剂型。商品名为TIMERx的这些系统(受控释放的赋形剂)可从本发明的专利受让方PenwestPharmaceuticals Co.，Patterson，N.Y.，商业购得。
在本发明的某些实施例中，其中核心提供活性剂的持续释放，该核心包含例如公开于我们的前述专利中的那些持续释放基质。例如，在本发明的某些实施例中，除活性剂外，该核心含有持续释放的赋形剂，该赋形剂含有包含杂多糖树胶和当暴露于环境液体时能够与所述的杂多糖树胶交联的同多糖树胶的胶凝剂，以及惰性药物稀释剂。较佳地，杂多糖树胶与同多糖树胶的比从约1∶3到约3∶1，活性剂与胶凝剂的比较佳地从约1∶3到约1∶8。得到的核心较佳地提供至少约4小时的治疗有效的活性剂的血液水平，在某些较佳的实施例中，约24小时。在某些较佳的实施例中，持续释放的赋形剂进一步含有有效量的药学上可接受的可电离的凝胶强度增强剂，例如下文中描述的那些，以提供当核心暴露于环境液体时活性剂的持续释放。该持续释放的赋形剂(具有或不具有任选的可电离的凝胶强度增强剂)可通过掺入减缓树胶的水合作用而不破坏亲水性基质的疏水性材料进一步修饰。此外，在某些实施例中，可修饰持续释放的赋形剂以通过包含于核心中的药学上可接受的表面活性剂或润湿剂为活性剂的双相或多相释放特征作准备。另外，持续释放的赋形剂仅含有一种上述的树胶。在另一个实施例中，持续释放的赋形剂含有不同的药学上可接受的树胶。
除上述以外，其它持续释放的材料可用于发明剂型的持续释放的基质核心。根据本发明包含于持续释放的基质中合适的持续释放的材料的非限制性列表包括亲水性和/或疏水性材料，例如持续释放的聚合体树胶、丙烯酸树脂、蛋白质衍生物、蜡、虫胶、和油例如氢化蓖麻油、氢化植物油。较佳的持续释放的聚合物包括烷基纤维素例如乙基纤维素、丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物及共聚物；以及纤维素酯，尤其是羟烷基纤维素(尤其是羟丙甲基纤维素)和羧烷基纤维素。较佳的蜡包括例如天然和合成的腊、脂肪酸、脂肪醇、和同样物质的混合物(例如蜂蜡、巴西棕榈蜡、硬脂酸和硬脂醇)。某些实施例利用核心基质中的任何前述的持续释放材料的混合物。然而，可根据本发明使用任何能够给予活性剂持续释放的药学上可接受的疏水性或亲水性持续释放的材料。
另外，在本发明的某些实施例中，可配制核心以通过使用具有足量的疏水性包衣的立即释放的核心(如先前所描述的)为活性剂的持续释放作准备，以提供从立即释放的核心中持续释放活性剂。疏水性的包衣可使用本领域熟练的技术人员已知的方法和技术应用于核心。合适的包被装置的例子包括流化床包被器、盘状包被器等。可用于这种疏水性包衣的疏水性材料的例子包括例如，烷基纤维素(例如乙基纤维素)、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物、腊、虫胶、玉米醇溶蛋白、氢化植物油及其混合物等。
另外，可通过使用持续释放基质和持续释放包衣的结合配制用于活性剂的持续释放的核心。该持续释放核心(例如持续释放基质、持续释放包被或其结合)以及立即释放核心也可含有药物领域中常规使用的合适量的附加赋形剂，例如润滑剂、粘合剂、粒化辅助剂、稀释剂、着色剂、食用香料和助流剂。
可用于配制核心的药学上可接受的稀释剂和赋形剂的具体例子描述于《药物赋形剂手册》(Handbook of Pharmaceutical Excipients，美国药物协会(American Pharmaceutical Association(1986)，本文纳入作为参考。
在某些较佳的实施例中，口服剂型包括较佳地掺入核心的一种或多种崩解剂。当这种试剂包含于核心时，药物释放的速率(在压缩包被引起的最初延迟后)是一种立即脉冲效果。在某些实施例中，当没有崩解剂存在时，可产生受控的特征。合适的崩解剂是本领域熟练的技术人员已知的，并包括例如羟基乙酸淀粉钠(作为Explotab从Penwest PharmaceuticalCo.商业购得)。
崩解的机制是基于崩解剂的膨胀、芯吸、和变形。当压制的片剂放置于水溶液中，水可被快速吸收，崩解剂的膨胀迅速分裂片剂。在一个配制用于立即释放的治疗活性药物的实施例中，当崩解剂存在于片剂的核心时，活性剂的释放速率是一种立即脉冲效果。在配制用于立即释放的的治疗活性药物的某些实施例中，当没有崩解剂存在时，可产生受控的特征。
用于本发明的崩解剂的例子包括，例如，淀粉、veegum、聚乙烯聚吡咯烷酮(聚乙烯聚吡咯烷酮)、纤维素、高岭土、微晶纤维素(例如AvicelPH101和PH102)，交联的聚乙烯基吡咯烷酮(例如Kollidon CL)，及其混合物。在某些较佳的实施例中，崩解剂是一种超级崩解剂，例如，交联甲羧纤维素钠，聚乙烯聚吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、羟基乙酸淀粉钠及其混合物。超级崩解剂可以比普通的崩解剂低的水平掺入以提高水的含量。用于本发明的一些指定的超级崩解剂的品牌包括Ac-Di-Sol、Primojel、Explotab、和聚乙烯聚吡咯烷酮。
在某些实施例中，除崩解剂外或作为崩解剂的替换物，本发明的核心包含芯吸剂。如果需要可包括例如已经作为崩解剂提及的那些材料(例如微晶纤维素)的芯吸剂以提高水吸收的速度。其它适合于用作芯吸剂的材料包括，但不限于胶体二氧化硅、高岭土、二氧化钛、烘熏的二氧化硅、氧化铝、烟酰胺、十二烷基硫酸钠、低分子量的聚乙烯基吡咯烷酮、m-pyrol、皂土、硅酸铝镁、聚酯、聚乙烯及它们的混合物等。
在某些实施例中，一种或多种崩解剂以核心重量计约5-20％，较佳地约6-10％，更佳地约8％的量包含于核心中。就整个片剂的重量来说(例如核心加上压缩包衣)，一种或多种崩解剂以片剂重量计(整个剂型)约0.1-5％，较佳地约0.3-2％包含于核心中。
根据本发明，含有活性药物的核心完全或部分被压缩包衣所包裹。压缩包衣较佳地延迟药物活性剂的释放一段预定的时间，该时间取决于包衣的配方和包衣层的厚度。活性成分释放的适当的时段可在剂型制备前测定，并可通过应用包衣适当的厚度和组合物设计配方以获得活性成分释放前所需的时间延迟以及时间延迟后所需的活性成分的释放速率。
较佳地，压缩包衣含有可作为胶凝剂行使功能的天然或合成树胶，导致当压缩包被的片剂暴露于环境液体时(例如水或胃肠液体)核心道凝胶包裹，并因此导致在环境液体扩散后药物通过压缩包衣释放，药物溶解到环境液体中，溶解的药物进入压缩包被片剂周围的液体。
在某些实施例中，用于压缩包衣的树胶包括，例如并不限于杂多糖例如黄原胶，同多糖例如角豆荚胶、半乳聚糖、甘露聚糖，植物胶例如藻酸盐、梧桐胶、果胶、琼脂、黄芪胶、阿拉伯胶、角叉莱胶、黄芪胶、脱乙酰壳多糖、琼脂、藻酸、其它多糖树胶(例如亲水胶体)，以及任何上述物质的混合物。可用于本发明压缩包衣的具体树胶的进一步例子包括但不限于儿茶、印度乳香、印度bodellum、树胶、阿魏胶、cambi树胶、环果番龟树胶、乳香胶、安息香胶、桧树胶、黑儿茶树胶、紫铆(Flameof Forest Gum)、没药树脂、鬼芋甘露聚糖、瓜耳胶、welan树胶、胶凝糖胶、刺云实树胶、角豆荚胶、角叉菜胶、葡甘露聚糖、半乳聚糖胶、海藻酸钠、黄芪胶、脱乙酰壳多糖、黄原胶、脱乙酰黄原胶、果胶、聚果胶酸钠、谷蛋白、刺梧桐胶、罗望子胶、茄替胶、禾本脂/草树脂/红胶、达玛胶、剌柏胶、酯胶、银合欢种子胶(ipil-ipil seed gum)、塔哈胶(塞伊尔相思树)，和包括那些植物种类的培养的植物细胞树胶：金合欢属、猕猴桃属、露草属、carbobrotus、chickorium、香瓜属(cucumis)、大豆属、木槿属、大麦属、letuca、蕃茄属、苹果属、苜蓿属、松叶菊属、稻属、黍属、草芦属、梯牧草属、晚香玉属、polycarbophil、黄花稔属、茄属、车轴草属、胡芦巴属、非洲缅茄种子胶、非洲特丘林属胶、detarium gum、肉桂胶(cassia gum)、角豆荚胶、牧豆树胶，芋头胶、隆凸哈克胶、非洲栋属树胶(khaya gum)、硬葡聚糖、玉蜀黍属、任何上述物质的混合物等。
尤其在某些较佳的实施例中，压缩包衣包含一种杂多糖例如黄原胶、同多糖例如角豆荚胶、或一种或多种杂多糖和一种或多种同多糖的混合物。非均相分散的赋形剂，以前作为持续释放片剂基质公开于我们的美国专利号4,994,276，5,128,143，和5,135,757中，可用于本发明的压缩包被。例如，在本发明的某些实施例中，显示协同作用的杂-和同-多糖的胶凝剂，例如产生比预期的由任何单独的一种树胶较高粘度和较快水合作用的两种或多种多糖树胶的结合，得到的更快速形成的和更坚硬的凝胶可用于本发明的压缩包衣。
本发明使用的术语“杂多糖”定义为含有两种或多种糖单位的水溶性多糖，具有分支或螺旋构型并具有极好的水-芯吸特性和极大的增稠特性的杂多糖。
一种特别较佳的杂多糖是黄原胶，它是一种高分子量(＞106)的杂多糖。其它较佳的杂多糖包括黄原胶的衍生物，例如脱酰基黄原胶、羧甲基醚，、和丙二醇酯。
用于本发明的能够与杂多糖交联的同多糖材料包括半乳甘露聚糖，即完全由甘露糖和半乳糖组成的多糖。半乳甘露聚糖和杂多糖之间相互作用的可能的机制涉及杂多糖的螺旋区域和半乳甘露聚糖的未取代的甘露糖区域之间的相互作用。已发现具有较高比例的未取代的甘露糖区域的半乳甘露聚糖获得与杂多糖的更多的相互作用。所以，具有较高的甘露糖与半乳糖的比的角豆荚胶与其它例如瓜尔豆和羟丙基瓜尔豆(hydroxypropyl guar)的半乳甘露聚糖相比是特别优选的。
在某些较佳的实施例中，杂多糖为压缩包衣的1-50重量％，而同多糖材料为压缩包衣约的50-1重量％。在某些较佳的实施例中，杂多糖与同多糖材料比从约1∶3到3∶1，较佳地从约2∶3到3∶2或1∶1。
在某些较佳的实施例中，压缩包衣含有从约5-70％或更多按重量计的亲水性材料(例如树胶)。在本发明某些较佳的实施例中，压缩包衣中树胶的百分比越高，活性剂的释放延迟或“滞后时间”越长。
在某些实施例中，压缩包衣中树胶的百分比对应于不取决pH的活性剂的延迟释放。例如，在某些较佳的实施例中，当压缩包衣中少于约25％树胶时，较佳地含有约5-15％树胶，延迟释放比含有多于约25％树胶(例如30、40或50％树胶)的压缩包衣更加不取决于pH。
在某些较佳的实施例中，压缩包衣还包括药学上可接受的赋形剂，例如，糖类例如单糖、双糖或多元醇、和/或任何上述物质的混合物，或微晶纤维素或淀粉。合适的这种赋形剂的例子包括蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、淀粉、它们的混合物等。在某些实施例中，较佳的是溶解的药物赋形剂例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、或它们的组合物包含于用于压缩包衣的材料。在某些较佳的实施例中，树胶在用作本发明内核表面上的压缩包衣前用药学上可接受的赋形剂湿粒化。例如该压缩包衣可含有达约95％药学上可接受的赋形剂(按重量计)。
在某些实施例中，包含于压缩包衣中的树胶的量为总片剂的约1-90％(按重量计)，较佳地约6.5-83％(按重量计)。
在某些实施例中，干燥混合压缩(延迟释放)包衣的成分而不使用湿成粒步骤是可能的。如果不通过湿成粒步骤生产混合物，并且最终的混合物被压缩包被在预形成的片剂核心上，较佳的是全部或部分药学上可接受的赋形剂应给予足够的可压缩性以提供药学上可接受的产物。根据本发明制备的具体的赋形剂系统的性质和特征可部分取决于例如同-和杂多糖成分的个体特征，就聚合物的溶解性、玻璃转换温度等来说，在改变溶解液体-赋形剂相互作用中又取决于不同的同-和杂多糖之间的协同作用和同-和杂多糖与无活性的糖成分之间的协同作用。
在压缩包衣含有杂多糖、同多糖或二者的本发明的某些实施例中，如我们以前的涉及在持续释放的基质中这些材料的使用的专利中描述的释放改进剂也可用于压缩包衣。在美国专利号5,455,046；5,512,297；5,554,387；5,667,801；5,846,563；5,773,025；6,048,548；5,662,933；5,958,456；5,472,711；5,670,168；和6,039,980中公开的这种释放改进剂和预生产的赋形剂可用于本发明的压缩包衣。
因此，例如，释放改进剂可含有可电离的凝胶强度增强剂。任选地与本发明结合使用的可电离的凝胶强度增强剂可以是单价的或多价的金属阳离子。较佳的盐是无机盐，包括各种碱性金属和/或碱土金属硫酸盐、氯化物、硼酸盐、溴化物、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐等。合适的可电离的凝胶强度增强剂的具体例子包括硫酸钙、氯化钠、硫酸钾、碳酸钠、氯化锂、磷酸三钾、硼酸钠、溴化钾、氟化钾、碳酸氢钠、氯化钙、氯化镁、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钙、硫酸镁、和氟化钠。多价的金属阳离子也可利用。然而，较佳的可电离的凝胶强度增强剂是二价的。特别优选的盐是硫酸钙和氯化钠。由于胶凝剂(例如杂多糖和同多糖)树胶的交联，本发明的可电离的凝胶强度增强剂以有效获得所需的提高凝胶强度的量加入。在另一个实施例中，可电离的凝胶强度增强剂以延迟释放的赋形剂重量的约1-20％的量，和以最终剂型重量的约0.5-16％的量，包含于本发明的延迟释放的赋形剂中。在某些实施例中，可电离的凝胶强度增强剂的包含不仅延迟活性的释放，还为活性剂的持续释放作准备。
在本发明的某些实施例中，包被在核心上的该(延迟释放的)压缩包衣包含约1-90重量％的含有杂多糖树胶和同多糖树胶的胶凝剂，约0-20重量％的可电离的凝胶强度增强剂，约10-95重量％的药学上可接受的赋形剂。在另一个实施例中，该压缩包衣材料包含约5-75％的胶凝剂(树胶)，约0-15％的可电离的凝胶强度增强剂，和约30-95％的药学上可接受的赋形剂(例如惰性稀释液)。在其它的实施例中，压缩包衣材料含有约7.5-50％的胶凝剂，约0-10％的可电离的凝胶强度增强剂，和约30-95％的药学上可接受的赋形剂。
可用于本发明的表面活性剂通常包括药学上可接受的阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性的(两亲性的/双嗜性的)表面活性剂、和非离子性的表面活性剂。合适的药学上可接受的阴离子表面活性剂包括，例如，单价的烷基羧酸盐、酰基乳酰酸盐、羧酸烷基醚、N-酰基肌氨酸盐、多价的烷基羧酸盐、N-酰基谷氨酸盐、脂肪酸-多肽缩合物、硫酸酯、烷基硫酸盐(包括月桂基硫酸钠(SLS))，乙氧基烷基硫酸盐、酯连接的磺酸盐(包括多库酯钠或琥珀酸十六烷基钠(DSS))、α链烯磺酸盐、和磷酸盐化乙氧基醇。
合适的药学上可接受的阳离子表面活性剂包括，例如，单烷基季铵盐、双烷基季铵盐化合物、酰胺型胺类和胺化酰亚胺。
合适的药学上可接受的兼性的(两亲性的/双嗜性的)表面活性剂包括，例如，N-取代烷基酰胺、N-烷基内铵盐、硫代内铵盐、和N-烷基β-氨基丙酸盐。
其它与本发明结合使用的合适的表面活性剂包括聚乙烯乙二醇酯或醚。例子包括聚乙氧基化蓖麻油、聚乙氧基化氢化蓖麻油、或来自蓖麻油的聚乙氧基化脂肪酸或来自氢化蓖麻油的聚乙氧基化脂肪酸。已知可使用的商业购得的表面活性剂的商品名为Cremophor、Myrj、Polyoxul 40硬脂酸盐、Emerest 2675、Lipal 395和PEG 3350。
其它可因它们具体的改变溶解速率的能力而以适当的量加入的释放-修饰的药学上可接受的试剂包括，例如：硬脂酸、金属性硬脂酸盐、硬脂醇、氢化棉籽油、氯化钠和下文描述的某些崩解剂。
使用的这种释放修饰剂的数量取决于所需的释放特征和试剂的特征。对于根据本发明的延缓释放的剂型，使用的释放-修饰剂的水平可以从总的组合物重量约0.1到约25％，较佳地从约0.5到约10％。
在本发明某些其它的实施例中，压缩包衣包括一种pH-修饰剂。该pH-修饰剂可以最终剂型重量的约1％到约10％存在于压缩包衣中。在较佳的实施例中，pH-修饰剂是一种有机酸例如柠檬酸、琥珀酸、延胡索酸、苹果酸、马来酸、戊二酸或乳酸。
在某些较佳的实施例中，当水性的环境液体(例如围绕剂型的水或胃肠液体等)通过剂型的压缩包衣扩散时出现药物的释放，导致核心和溶解的药物的水合作用，然后它可进入围绕核心的液体。
在某些较佳的实施例中，药物的延迟释放(滞后时间)通过增加压缩包衣的厚度(增加滞后时间)或通过减少压缩包衣的厚度(减少滞后时间)而改变。延迟释放还可通过改变包含于延迟释放压缩包衣中的树胶、选择具体的树胶的结合而改变，通过包含或不包含药学上可接受的赋形剂，例如糖类(包括多糖)或压缩包衣中糖类(或多糖)的结合，通过改变或通过向压缩包衣中加入附加试剂，它导致压缩包衣进一步延缓水(或胃肠液体)通过压缩包衣(例如基质)扩散到内核心中(因此允许内核心的水合作用)。另外，用于压缩包衣的压力可用于改变活性成分的释放速率。而且，可通过使用除压缩包衣外的颗粒外赋形剂改变释放。这种成分可包括，例如，微晶纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等。
可通过(i)在核心和压缩包衣之间；(ii)在压缩包衣上；或(iii)在核心和压缩包衣之间及压缩包衣上利用更多的包衣进一步改变药物的延迟释放。这种包衣可包括，例如亲水性聚合物(例如羟基丙基甲基纤维素)和/或疏水性聚合物(例如丙烯酸聚合物、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物、烷基纤维素例如乙基纤维素等)。在这种情况下，药物从剂型中释放不仅可当液体通过压缩包衣扩散而发生；在这一段落中描述的更多包衣的侵蚀也可延迟药物的释放。
本发明的溶解速率(具有或不具有上述任选的释放修饰剂)可进一步通过在压缩包衣中掺入疏水性材料而改变，这减缓了树胶的水合作用并不破坏亲水性基质。这在本发明的另一个实施例中在核心的压缩包被前用溶液或疏水性材料的扩散通过粒化延迟释放赋形剂完成。该疏水性聚合物可选自烷基纤维素，例如乙基纤维素、其它疏水性纤维素材料、衍生自丙烯酸或甲基丙酸烯酯的聚合物或共聚物、丙烯酸和甲基丙酸烯酯的共聚物、玉米醇溶蛋白、蜡、紫胶、氢化植物油、和任何其它本领域熟练的技术人员已知的药学上可接受的疏水性材料。用于疏水性材料的溶剂可以是水性的或有机溶剂、或它们的混合物。掺入延迟释放赋形剂的疏水性材料的量是有效减缓树胶的水合作用而不破坏暴露于环境液体后形成的亲水性基质的量。在本发明某些较佳的实施例中，疏水性材料以约1-20重量％的量包含于压缩包衣中。
压缩包衣还可含适当量的例如润滑剂、粘合剂、粒化辅助剂、稀释剂、着色剂、食用香料和助流剂，这些将在下文中描述且是药物领域中常规使用的。
在较佳的实施例中，其中包含于压缩包衣中的材料是预生产的，树胶胶凝剂(例如黄原胶和角豆荚胶的混合物)与药物赋形剂的结合，具有或不具有释放修饰剂，提供了即可使用的压缩包衣产品，其中一个配方设计师仅需要通过压缩包被将材料应用在核心上以提供所需的时间治疗剂型。该压缩包衣可含有树胶连同溶解的赋形剂的物理混合，例如可压缩的蔗糖、乳糖、葡萄糖等，尽管用简单的药学上可接受的赋形剂(即结晶)蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇等粒化或聚结树胶是较佳的，以形成用于压缩包衣的延迟释放的赋形剂。颗粒形式具有某些优点，包括它可使流动和可压缩性最优化的事实。
用于压缩包衣的树胶和任选的药物赋形剂较佳地根据任何聚结技术制备以产生可接受的赋形剂产物。在湿成粒技术中，所需数量的亲水性材料(例如杂多糖树胶和/或同多糖树胶)和惰性稀释剂混合，此后加入一种润湿剂例如水、丙二醇、丙三醇、乙醇等制备湿润团块。接着，该湿润团块被干燥。然后该干燥的团块用常规设备碾磨形成颗粒。此后，赋形剂产物即可使用。
预生产的延迟释放赋形剂较佳地自由流动和直接压缩。相应地，赋形剂可直接压缩在具有治疗活性的药物的预形成的内核心上以形成包被的片剂。延迟释放的包衣混合物以足以使均匀包衣包被在预形成的片剂核心上的量，在一个常规的生产规模的压片机中以正常的压力，即约2000-1600磅/平方英寸进行压片。然而，该混合物不应压缩至这样的程度，即当它们暴露于胃液时会难以水合。
本发明的颗粒状延迟释放赋形剂的平均粒度在从约50微米到400微米的范围内，较佳地从约185微米到265微米。颗粒形成的粒子大小没有严密的界限，重要的参数是颗粒的平均粒度必须允许在药物活性片剂核心上形成包衣的直接压缩赋形剂的形成。所需的本发明成粒的堆积密度一般在约0.3到0.8g/ml之间，平均密度约0.5到0.7g/ml。
本发明的压缩包衣较佳地在不同粒度分布的范围具有均匀的包装特征并能够使用直接压缩加工在预形成的片剂核心上，随后加入润滑剂。
除了(任选地)用于片剂核心，在某些实施例中，在混合物压缩包被在核心的表面上前，将一种或多种药学上可接受的润滑剂加入压缩包衣材料(较佳地预聚结的)是优选的。用于本发明的核心和压缩包衣的合适的润滑剂的例子包括，例如并不限于滑石粉、硬脂酸、植物油、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁等。较佳地，包括钙或镁皂的有效量的任何通常可接受的药物润滑剂在混合物压缩到固体预形成的片剂核心上前较佳地加入成分的混合物。一种特别优选的润滑剂是硬脂酰延胡索酸钠，NF，从Penwest Pharmaceutical Co.商业购得，商品名为Pruv。
在某些实施例中，本发明进一步涉及生产本发明的延迟释放固体口服剂型(例如片剂)的方法。在某些较佳的实施例中，本发明的延迟释放固体口服剂型的制备步骤包括如下：
内核心剂型的制备：
1.(A)湿粒化活性成分(例如药物)连同任选的赋形剂，随后干燥并根据需要研磨以获得颗粒；或
(B)根据需要使用几何稀释干燥混合活性成分连同任选的赋形剂以获得颗粒；
2.任选地，通过适当的混合将颗粒外赋形剂加入在步骤1中制备的材料；
3.较佳地，润滑在步骤1或2中制备的粉剂混合物；
4.通过适当的压片机使用步骤3中制备的粉末混合物压缩核心；
5.任选地，应用功能薄膜包被在步骤4中制备的片剂核心上；
例如，可如下完成延迟释放(压缩)包衣的制备：
6.(A)湿粒化树胶(例如杂多糖树胶和同多糖树胶)连同任选的赋形剂以形成延迟释放材料(聚结的颗粒)，然后干燥延迟释放材料，或(B)干燥混合树胶连同任选的赋形剂以形成延迟释放材料(制成颗粒)。
7.较佳地，碾磨在步骤6中制备的延迟释放材料；
8.较佳地，润滑在步骤6或7中制备的延迟释放材料；
内核心的包被：
9.将步骤6-8中制备的延迟释放材料压缩包被在步骤1-5中制备的片剂核心上；
10.任选地，薄膜包被最终剂型(如果需要)。
在某些实施例中，当使用例如下文所描述的Dry-Cota压片机时，在单元操作中结合步骤4和10。如果对压片机进行修改以加入核心片剂给料系统，片剂核心的功能包衣可使用Dry-Cota压片机。
Manesty Dry-Cota Press压片机包括两种并列的互连压片机组成，这里核心在一台压片机上制备然后机械地转移到下一台压片机以压缩包被。每一台“压片机”具有一个独立的粉末进料机械，这样核心混合物装载到一台机器上而包衣混合物装载到另一台上。机器转动臂在机器之间旋转以从一台压片机中除去核心并将它们转移到包被压片机。可使用的其它和更加现代的压片机类型(例如Elizabeth Hata HT-AP44-MSU-C，Killian RUD，Fette PT 4090)具有双重进料系统用于包被混合和预制备核心。该构型更加灵活，其中在压缩包被前可用功能或美容的包衣完全包被核心。另外，这允许通过再循环已被压缩包被的片剂获得多重压缩包衣层。两种类型的压片机具有垂直或放射状地聚集片剂在包衣内的机制。普通的技术人员应该理解其它的压片机可用于为本发明的最终剂型作准备。
尽管，压缩包衣一般围绕整个核心，在本发明的某些实施例中，压缩包衣基本上围绕，但不完全围绕片剂核心。在这种情况下，药物从片剂核心中释放将首先从内核心部分出现，这里没有应用压缩包衣。在本发明的其它实施例中，在整个内核周围没有应用相同厚度的压缩包衣，因此产生比其它区域早(和晚)释放药物的压缩剂型的区域。这可通过例如将应用了压缩包衣的核心不放置于压片机的中央来完成。
对于最好的结果，从核心的压缩包被形成的片剂是从约4-25kP，较佳地约5-15kP，最佳地约8-9kP。在某些较佳的实施例中，对于圆形的压缩包被的片剂其直径可以达到5/8英寸或更大，对于胶囊片形压缩包被的片剂其直径可达3/4英寸或更大。根据本发明制备的(非压缩)包衣的平均流量从约25到约40g/秒。
在本发明的某些实施例中，然后压缩包被片剂可进一步用肠溶衣材料或疏水性材料包被。合适的肠聚合物的例子包括邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基-甲基纤维素、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸共聚物、紫胶、琥珀酸羟丙甲基纤维素、偏苯三酸乙酸纤维素、和任何上述的混合物。合适的商业购得肠衣材料的例子是购得商品名为EudragitL30D55的产品。
在另一个实施例中，剂型可用亲水性包衣包被，除了或替代上述肠溶衣或疏水性包衣。可用于这种亲水性包衣的合适的材料的例子是羟丙基甲基纤维素(例如从Colorcon，West Point，Pennsylvania商业购得的Opadry)。
在另一个实施例中，任选的肠的和/或疏水性的和/或亲水性的包衣可交替地或额外地用作核心和压缩包衣之间的中间层。
任选的肠的和/或疏水性的和/或亲水性的包衣可以用本领域熟练的技术人员已知的任何药学上可接受的形式应用。例如，在一个实施例中，包衣通过流化床或在涂层盘中应用。例如，包被的片剂例如可在涂层盘中约60-70℃干燥约3-4小时。用于疏水性聚合物或肠溶衣的溶剂可以是有机的、水性的、或有机和水性溶剂的混合物。有机溶剂可以是例如异丙醇、乙醇等含水或不含水。
在本发明另外的实施例中，根据本发明对于片剂的生产应用一种支持平台。合适的支持平台是本领域熟练的技术人员熟知的。例如在美国专利号4,839,177中提出了一个合适的支持平台的例子，因此纳入作为参考。在此专利中，支持平台部分地包被片剂，并由不溶于水成液的聚合材料构成。例如，该支持平台可设计成在治疗活性药物转移的过程中保持其不渗透性。该支持平台可应用于片剂，例如经在部分片剂表面上压缩包被，通过喷涂在所有或部分片剂表面上含有支持平台的聚合材料，或通过在聚合材料的溶液中浸没片剂。
如果通过压缩应用支持平台可具有例如约2mm的厚度，如果通过喷涂或浸没包被应用该支持平台可具有约10μ的厚度。通常，在本发明的实施例中，其中，在延迟释放的包衣上对片剂应用疏水性聚合物或肠溶衣，包被的片剂重量增加从约1到20％，并且在某些实施例中较佳地从约5％到10％。
用于本发明的疏水性包衣和支持平台的材料包括丙烯酸(例如丙烯酸酯、甲基丙烯酸、和它们的共聚物)纤维素的衍生物及它们的衍生物(例如乙基纤维素)，聚乙烯醇等。
如上所述，该核心和/或压缩包衣还可含有适当量的药物领域中常规使用的例如润滑剂、粘合剂、粒化辅助剂、稀释剂、着色剂、食用香料和助流剂。
用于本发明的合适的粘合剂的例子包括，但不限于聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮、黄原胶、纤维素树胶例如羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟基纤维素、明胶、淀粉、和预胶凝的淀粉。
用于本发明的合适的助流剂的例子包括滑石粉、二氧化硅、和玉米淀粉。
在本发明的某些实施例中，片剂核心包括一种额外的药物剂(或治疗有效剂量的不同药物)，它包含于或者(任选的)疏水性的或者肠溶衣中，或者包含于包被在片剂核心(不具有疏水性的或肠溶衣)的外表面上的附加的(任选的)外包衣中或作为一个附加的包衣层包被在基层包衣的表面上，如果可应用，该基层包衣含有压缩包衣、疏水性和/或肠溶衣材料。可期望，例如，当配方第一次暴露于胃液时需要药物的负荷剂量提供活性剂治疗有效的血液水平。包含于包衣层中的药物的负荷剂量可从包含于配方中的药物总量的约10％到约40％。
适合掺入本发明的药物的例子包括：
-抗组胺剂(例如马来酸阿扎他定、马来酸溴苯吡胺、马来酸卡比沙明、马来酸氯苯、马来酸右旋氯苯吡胺、盐酸苯海拉明、琥珀酸苯吡甲醇胺、盐酸甲地嗪、异丙嗪、酒石酸异丁嗪、柠檬酸特赖皮伦胺(tripelennmaminecitrate)、盐酸特赖皮伦胺(tripelennmaminehydrochloride)和盐酸曲普利啶)
-抗生素(例如青霉素V钾、氯唑西林钠、双氯唑西林钠、乙氧萘夫西林钠、苯唑西林钠、羧茚青霉素钠、盐酸土霉素、盐酸四环素、磷酸克林霉素、盐酸克林霉素、盐酸克林霉素棕榈酸酯、盐酸林可霉素、新生霉素钠、呋喃妥因钠、盐酸甲硝唑)；抗结核剂(例如异烟肼)；
-胆碱能药(例如安贝氯铵、氯贝胆碱、溴新斯的明、溴吡斯的明)；
-抗毒蕈碱药物(例如甲溴辛托品、克利溴铵、盐酸双环胺、葡萄糖吡咯、环苯甲哌甲硫酸盐、溴甲基后马托品、硫酸茛菪碱、溴化乙胺太林、溴氢东莨菪碱、安胃灵、溴化丙胺太林、氯化三乙己苯胺)；
-拟交感神经药(例如甲磺酸比托特罗、麻黄碱、盐酸麻黄碱、硫酸麻黄碱、硫酸间羟异丙肾上腺素、盐酸去甲麻黄碱、盐酸伪麻黄碱、盐酸利托君、硫酸沙丁氨醇、硫酸特布他林)；
-抗交感神经阻滞药(例如盐酸苯氧苄胺)；混杂的自主神经系统药(尼古丁)；
-铁制剂(例如葡萄糖酸亚铁、硫酸亚铁)；
-止血剂(例如氨基己酸)；
-强心剂(例如，盐酸醋丁洛尔、磷酸丙吡胺、乙酸氟卡尼、盐酸普鲁卡因酰胺、盐酸普奈洛尔、葡萄糖酸奎尼丁、马来酸噻吗洛尔、盐酸托卡尼、盐酸维拉帕米)；
-抗高血压药物(例如，甲巯丙脯酸、盐酸可乐定、盐酸肼苯哒嗪、盐酸美加明、酒石酸美托洛尔)；血管舒张药(例如，盐酸罂粟碱)；
-非甾体的抗炎药(例如，水杨酸胆碱、布洛芬、酮洛芬、水杨酸镁、甲氯灭酸钠、萘普生钠、托美汀钠)；
-阿片激动药(例如，盐酸可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、酒石酸右吗拉米、重酒石酸氢可酮、盐酸氢化吗啡酮、盐酸哌替啶、盐酸美沙酮、硫酸吗啡、乙酸吗啡、乳酸吗啡、袂康酸吗啡、硝酸吗啡、一碱价磷酸吗啡、酒石酸吗啡、戊酸吗啡、氢溴酸吗啡、盐酸吗啡、盐酸丙氧吩)；
-抗惊厥药(例如，苯巴比妥钠、苯妥英钠、三甲双酮、乙琥胺、丙戊酸钠)；
-安定药(例如，马来酸乙酰奋乃静、盐酸氯丙嗪、盐酸氟奋乃静、乙二磺酸甲哌氯丙嗪、盐酸异丙嗪、盐酸硫利哒嗪、盐酸三氟拉嗪、柠檬酸锂、盐酸吗茚酮、盐酸氨砜噻吨)；
-化学疗法试剂(例如，阿霉素、顺氯氨铂、氟脲苷、氨甲蝶呤、它们的结合等)；
-降脂剂(例如，二甲苯氧庚酸、氯贝丁酯、HMG-CoA还原酶抑制剂，例如，阿托他丁、丙伐他丁、氟伐他丁、洛伐他丁、普伐他丁、昔伐他丁等)；
-H2-拮抗剂(例如，西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁、盐酸雷尼替丁等)；
-抗凝血剂和抗血小板剂(例如，丙酮苄羟香豆素、cipyridamole、噻氯匹定等)；
-支气管扩张药(例如，舒喘宁、异丙肾上腺素、异丙瑞宁、叔丁喘宁等)；
-兴奋剂(例如，盐酸苯安非他明、硫酸右旋安非他明、磷酸右旋安非他明、盐酸二乙胺苯丙酮、盐酸芬氟拉明、盐酸去氧麻黄碱、盐酸哌甲酯、酒石酸苯二甲吗啉、盐酸芬美曲秦、枸橼酸咖啡因)；
-巴比妥盐(例如，戊基巴比妥钠、布塔巴比妥钠、司可巴比妥钠)；
-镇静剂(例如，盐酸羟嗪、methprylon)；祛痰剂(例如，碘化钾)；
-镇吐药(例如，盐酸苯扎奎酰胺、盐酸甲氧氯普胺、盐酸曲美苄胺)；
-肠胃药(例如，盐酸雷尼替丁)；重金属拮抗剂(例如，青霉胺、盐酸青霉胺)；
-抗甲状腺剂(例如，甲巯咪唑)；
-生殖泌尿平滑肌松弛剂(例如，盐酸黄酮哌酯、盐酸羟丁宁)；
-维生素(例如，盐酸硫胺素、抗坏血酸)；
-未分类的药剂(例如，盐酸金刚烷胺、秋水仙素、羟乙二磷酸二钠、甲酰四氢叶酸钙、亚甲基蓝、氯化钾、氯解磷定)。
-类固醇，具体是糖皮质素(例如，泼尼松龙、泼尼松、可的松、氢化可的松、甲基泼尼松龙、倍他米松、地塞米松、曲安西龙)。
这些药物可以它们的碱或药学上可接受的盐或复合物使用。可能的治疗剂分类的列表和上述列出的具体药物仅是代表性的，并不意味着以任何方式限制本发明的范围。
可利用本发明的时间治疗配方治疗本领域熟练的技术人员已知的(或开始知道的)任何症状，该症状将从这种疗法中得到好处。这些治疗包括，但不限于过敏性鼻炎、注意缺陷障碍、哮喘、关节炎、癌症治疗、心血管疾病、高胆固醇、高血压和溃疡。
关于过敏性鼻炎，打喷嚏、流鼻涕和鼻塞的主要症状，典型地在特定的一天的活动范围内日出时比中午严重。本发明的时间治疗方法还可帮助减少伴随过敏而发生的打喷嚏、鼻充血和流鼻涕和流眼泪。例如，枯草热的症状高峰在早晨。一些研究显示在晚上胜于在白天摄入抗组胺剂，帮助患者在起床后阻止症状的出现，而不是等待症状的开始。因此，特别希望提供一种例如，抗组胺剂的时间治疗口服配方，它可在方便的时间摄入并在某一时间点释放药物，这样在早晨达到剂型的最大效果。
关于哮喘，正常的肺功能遭受昼夜变化并在清晨的时间里达到低点。该急剧下降在哮喘患者中特别明显。用于哮喘的时间疗法目的在于在清晨的几个小时里从支气管扩张药得到最大的治疗效果。优选地，控制哮喘病例的关键是时间治疗，改进夜间哮喘的治疗将使白天的哮喘表现得以改善。当然，哮喘患者的剂量和时间是相关的，仅在美国哮喘患者的数量从1975年起增加一倍。大多数哮喘患者在夜间最痛苦，可能因为在这时人体天然的抗炎物质-可的松处于其最低水平。发病最常见的时间是凌晨4点，所以哮喘本身的剧痛常常混合着失眠的过度紧张。因此非常希望提供一种例如抗组胺剂的时间治疗口服剂型，该剂型可在方便的时间摄入并例如刚好在凌晨4点前释放，这样在这一时间达到该剂型的最大效果。
本发明的时间治疗配方还可用于治疗关节炎。糖皮质类固醇对于风湿性关节炎的症状例如对于早上的僵硬、关节疼痛和关节肿胀具有非常良好的效果。关于关节炎，借助关节痛观察到时间生物学模式。骨关节炎患者(关节炎最常见的形式)倾向于在早晨疼痛较轻而夜间疼痛较重。但对于类风湿性关节炎患者，疼痛高峰通常在早晨，随后逐渐减轻。最近的动物研究显示大鼠中的关节炎在24小时内波动支持了患者和医生的这些观察。在此治疗领域内潜在的候选药物包括(对于所有类型的关节炎)标准疗法、NSAID和皮质类固醇等。较佳地，应定时服用一定剂量的药物以保证药物的最高血液水平与疼痛高峰重合。对于骨关节炎，服用NSAID(布洛芬等)的最适时间可能约在中午或下午3点左右。对于类风湿性关节炎服用NSAID的最适时间是在晚饭后。
关于注意缺陷障碍，已观察到当使用持续释放剂型时药物最高的血浆浓度较低，并且在某些情况下，哌甲酯的持续释放剂型显示具有比常规剂型较低的效率。一种为延迟释放药剂的最大有效量以治疗注意缺陷障碍作准备的剂型是有用的，具体地，如果在一次给药中提供该剂型，活性剂的最初释放，随后是可预言的延迟，而后活性剂第二次释放。潜在的候选药物包括兴奋剂例如利哌甲酯及其药学上可接受的盐。
关于癌症治疗，动物研究表明如果在仔细选择的时间服用癌症药物，化学疗法可能更有效且毒性更小。目前，研究表明对于正常细胞和肿瘤细胞可能具有不同的时间生物学周期。如果这是真实的，目标将是针对肿瘤细胞的时间生物学周期定时给予癌症药物，使它们对癌症更有效，对正常组织毒性更小。潜在的候选药物包括，例如，可注射的药物例如阿霉素和顺氯氨铂(化合物)和氟脲苷。
在心血管疾病的治疗中时间疗法不是全新的。从1986年起，心绞痛患者就已使用硝酸甘油贴片治疗，早晨将该硝酸甘油贴片贴在他们的胸口或肩上，晚上除去。这被认为是“边门”时间疗法，因为它不是根据疾病在一天中的某一时间变得严重的认识，因此在一天中的某个时间进行治疗。相反地，它起因于当硝酸甘油连续给予时没有效果的认识。基于心脏病具有24-小时型式的事实，本发明时间治疗剂型的使用是非常合乎需要的。本领域熟练的技术人员认为心脏病发作、猝死、心绞痛和中风似乎都在早晨的时间达到顶峰。因此，非常需要提供一种时间治疗口服剂型，该剂型可在方便的时间服用，并在某一时间释放剂量，这样在那一时间达到该剂型的最大效果。潜在的候选药物包括抗高血压药、抗缺血药、控制凝血的药物。
关于高血压，血压在24-小时(昼夜)周期中波动。在大多数血压正常的患者和患有自发性高血压(与小动脉中外周血管阻力的增加有关的系统性血管收缩)的患者中，昼夜机制加之活动的不同以及在睡眠/活动循环过程中的压力导致在觉醒后血压迅速升高。在一天的活动过程中血压达到最高后，在睡眠中血压下降白天平均水平的10％到20％。血压和心率通常在早晨升高且心肌对氧气的需要显著增加，导致患者已知的心肌缺血或非诊断的冠状动脉疾病。觉醒时血压的迅速提高与早晨的脑血管意外和心肌梗死的发病率的增加有关。而且，脑血管意外和其它心血管事件(猝死、急性心肌梗死和总的缺血负重)的发病率也遵循昼夜型式，在活动时段的最初6小时(早晨6点到中午12点)最大，在睡眠中最小，如Framingham Study结果所观察的。在理论上早晨血压的波动使冠状动脉中的动脉粥样硬化斑块破裂，损伤基础组织，并在凌晨当凝而过程最活跃时促进血块形成。因此，非常需要提供一种时间治疗口服剂型，该剂型可在方便的时间服用并在某一时间释放剂量，这样在那一时间达到该剂型的最大效果。
除在觉醒时血压迅速上升外，大多数人在夜间熟睡时发生血压“急剧下降”。在患有重型高血压和患有继发性高血压的患者中该急剧下降可变化或不存在，在他们中，相对于白天的水平，血压或者不能如预期那样的下降或者在睡眠时上升。血压型式分为4类：(i)“急剧下降者”显示与他们白天的平均血压水平相比在夜间睡眠中血压下降10％到20％；(ii)“没有急剧下降者”具有与白天的水平没有明显变化的夜间血压；(iii)“超急剧下降者”显示夜间比白天的平均水平血压的下降大于20％；(iv)“升高者”与白天的水平相比经历了高血压。血压与正常的昼夜型式偏离与终器官损伤风险的增加和有害的心血管事件相关联。具有超急剧下降或无急剧下降的血压的夜间型式的高血压患者更可能产生眼、肾和心脏的病状，并显示出与正常的急剧下降者相比，有较高的心血管发病率，例如脑血管意外和心肌梗死。
时间疗法是一种治疗方法，该方法允许通过以与患者的需要成比例的量传递药物在白天和夜间更好地控制血压，因此与昼夜的血压节律同步。当血压最大时，在早晨和白天传递更多的时间治疗的抗高血压药物，当血压通常下降到最低水平时在夜间传递少量药物。如果通过使用适当的传递系统时间治疗地给予指定的药物而减弱了凌晨血压和心率的波动，理论上可降低凌晨心血管疾病的发病率。
钙通道阻断剂戊脉安降低心率及血压，它尤其对患有缺血性心脏病和高血压的患者有益。戊脉安的特征及其适当的半衰期使之成为具有时间治疗口服药物吸收系统(CODAS)的抗高血压药物剂型的良好选择。设计该系统在就寝时间服用，导致在药物传递中4-5小时的初始滞后，此后，获得药物的受控释放。CODAS-戊脉安胶囊(VerelanPM)是使用CODAS多微粒技术以及戊脉安-包被珠制备的。当如指示服用时，该剂型导致约在早晨觉醒的时间最大的戊脉安血浆浓度。研究显示戊脉安时间疗法的夜间给药比用常规的抗血压药物治疗允许更好地控制早晨血压的急剧上升。用戊脉安时间疗法在就寝时间给药还控制白天的血压而不会引起高血压或夜间血压的超急剧下降，减少了由于不良的灌注压力引起靶器官损坏的风险。而且，设计戊脉安时间疗法以在白天传递比常规的戊脉安和其它抗高血压药物更多的药物。潜在的候选药物包括抗高血压药例如钙通道阻断剂。
控制高胆固醇的药物，例如HMG-CoA还原酶抑制剂，也被认为在晚上当酶活性水平高峰时给予更好。因此，非常需要提供一种时间治疗口服剂型，该剂型可在方便的时间服用并在某一时间释放剂量，这样在那一时间达到该剂型的最大效果。
治疗溃疡是另一个例子，其中时间选择是重要的。既然已知由胃产生的酸度高峰在晚上6点，因此可相应地传递减少胃内酸分泌的药物。
时间疗法的好处包括安全和比常规疗法更有效的治疗。这可通过当疾病的风险较大时传递更多的药物，而当疾病症状的可能性很少时传递少量的药物来实现。其它对患者的好处包括提高生活质量和一天一次的药物传递系统提高了患者的顺应性。
在本发明某些较佳的实施例中，其中待处理的病状的表现(例如哮喘发作、关节炎疼痛)在觉醒后最为严重，长期治疗剂型较佳地在就寝时间口服给予患者(例如在约晚上9或10点)并具有约5或6小时的滞后时间，如此，例如，压缩包被的延迟释放的口服剂型中的药物的大部分被释放，例如在凌晨2-3点、或3-4点之间，并且药物在胃肠道被吸收并在与病状表现的高峰相联系的时间提供治疗功效。
在活性剂是低剂量活性剂的情况下(例如，以从约0.01mg到约40mg的(单位)剂量给予药物)，在某些较佳的实施例中，片剂总重从约220mg到约900mg；核心重量较佳地从约50mg到约170mg。较佳地，按总片剂的重量计核心为约5到约23％，最佳地约18到约20％。在实施例中，其中活性剂是低剂量活性剂，包衣较佳地从约150mg到约850mg。较佳地，按总片剂的重量计，包衣从约75到约94％，最佳地从约78到80％。较佳地，其中活性剂是低剂量活性剂，核心与树胶的比(在压缩包衣中)从约1∶0.37到约1∶5，较佳地从约1∶0.37到约1∶1.12，最佳地约1∶0.75。这里活性剂是低剂量活性剂，核心与压缩包衣材料(所有成分)的比较佳地从约1∶2到约1∶9，在某些实施例中更佳地约1∶4。
在活性剂为相对高剂量活性剂的情况下(例如，以从约41mg到约300mg的(单位)剂量给予药物)，核心与树胶(在压缩包衣中)的比从约1∶0.3到约1∶3，较佳地从约1∶0.6到约1∶1.5。在某些实施例中，较佳的当活性剂是高剂量活性剂时，核心与压缩包衣材料(所有成分)的比从约1∶1到约1∶5，较佳地从约1∶2到约1∶3。在活性剂是相对高剂量的活性剂的情况下，片剂总重较佳地为约500mg到约1500mg，更佳地约750mg到约1000mg。
在附加的实施例中，一般通过用手在旋转的压片机上用包衣配方压缩包被包含活性剂的核心。在这一过程中，大约一半外部核心材料首先加入模具。内核心片剂通常集中在粉末层并为另一半外层粉末所覆盖。然而，本领域熟练的技术人员应理解可通过用于商业化的自动化压片机完成压缩包被。在用任何压片机进行压缩包被前，较佳地0.75％Pruv(硬脂酰延胡索酸钠，NF)或另一种合适的润滑剂加入压缩包衣材料。在某些实施例中，其中包衣由树胶组成，例如，50％黄原胶(XG)，包衣含有用葡萄糖稀释的50％黄原胶；例如50％的角豆荚胶(LBG)，包衣含有用葡萄糖稀释的50％的角豆荚胶等。
较佳实施例的详细描述
以下实施例说明了本发明的各个方面。无论如何不能把它们认做以任何方式限制本发明的权利要求。
实施例1
制备用于本发明的压缩包衣的延迟释放材料，该材料具有如下列于表1中的配方：
                            表1
                   成分           百分比
                   1.黄原胶        12
                   2.角豆荚胶      18
                   3.葡萄糖        70
                   4.水*          适量
                   *加工过程中除去
方法：
1.必需量的黄原胶、角豆荚胶、和葡萄糖在高速混合器/颗粒机中干燥混合3分钟。
2.水(125-150ml)加入干燥混合的混合物，再粒化3分钟。
然后成粒在流化床干燥器中干燥到LOD(干燥失重)少于10％(按重量计)(例如4-7％LOD)。
实施例2
制备用于本发明的压缩包衣的延迟释放材料，该材料具有如下列于表2中的配方：
                             表2
               成分                         百分比
               1.黄原胶                       25
               2.角豆荚胶                     25
               3.葡萄糖                       35
               4.二水合硫酸钙                 10
               5.乙基纤维素                   5
               5.乙醇、SD3A、无水的           20
                6.水*              适量
                *加工过程中除去
方法：
1.必需量的黄原胶、角豆荚胶、硫酸钙和葡萄糖在高速混合器/颗粒机中干燥混合3分钟。
2.通过在乙醇中溶解乙基纤维素制备疏水性聚合物(乙基纤维素)的淤浆。
3.该淤浆加入干燥混合的混合物，并再粒化3分钟。
4.然后成粒在流化床干燥器中干燥到LOD(干燥失重)少于10％(按重量计)(例如4-7％LOD)。
实施例3
制备用于本发明的压缩包衣的延迟释放材料，该材料具有如下列于表3中的配方：
                     表3
                成分                    百分比
                1.黄原胶                  15
                2.角豆荚胶                15
                3.葡萄糖                  60
                4.二水合硫酸钙            10
                5.水*                    适量
                *加工过程中除去
方法：
1.必需量的黄原胶、角豆荚胶、硫酸钙和葡萄糖在高速混合器/颗粒机中干燥混合3分钟。
2.水(125-150ml)加入干燥混合的混合物，再粒化3分钟。
3.然后成粒在流化床干燥器中干燥到LOD(干燥失重)少于10％(按重量计)(例如4-7％LOD)。
实施例4
制备用于本发明的压缩包衣的延迟释放材料，该材料具有如下列于表4中的配方：
                                表4
                 成分                       百分比
                 1.黄原胶                     16
                 2.角豆荚胶                   24
                 3.葡萄糖                     60
                 4.水*                      适量
                 *加工过程中除去
方法：
使用与实施例1相同的方法制备实施例4中的延迟释放包衣。
实施例5
制备用于本发明的压缩包衣的延迟释放材料，该材料具有如下列于表5中的配方：
                          表5
             成分                  百分比
             1.黄原胶                20
             2.角豆荚胶              30
             3.葡萄糖                45
             4.二水合硫酸钙          5
             5.水*                 适量
             *加工过程中除去
方法：
使用与实施例3相同的方法制备用于本发明实施例5中的压缩包衣的延迟释放材料。
实施例6
制备用于本发明的压缩包衣的延迟释放材料，该材料具有如下列于表6中的配方：
                         表6
             成分                  百分比
             1.黄原胶                12
             2.角豆荚胶              18
             3.葡萄糖                65
             4.二水合硫酸钙          5
             5.水*                 适量
             *加工过程中除去
方法：
使用与实施例3相同的方法制备用于本发明实施例6中的压缩包衣的延迟释放材料。
实施例7
制备用于本发明的压缩包衣的延迟释放材料，该材料具有如下列于表7中的配方：
                             表7
             成分                  百分比
             1.黄原胶                10
             2.角豆荚胶              15
             3.葡萄糖                75
             5.水*                 适量
             *加工过程中除去
方法：
使用与实施例1相同的方法制备用于本发明实施例7中的压缩包衣的延迟释放材料。
                          实施例8
制备用于本发明的压缩包衣的延迟释放材料，该材料具有如下列于表8中的配方：
                            表8
             成分                    百分比
             1.黄原胶                  8
             2.角豆荚胶                12
             3.葡萄糖                  80
             5.水*                   适量
             *加工过程中除去
方法：
使用与实施例1相同的方法制备用于本发明实施例8中的压缩包衣的延迟释放材料。
                          实施例9
制备用于本发明的压缩包衣的延迟释放材料，该材料具有如下列于表9中的配方：
                        表9
             成分                 百分比
             1.黄原胶               20
             2.角豆荚胶             30
             3.乳糖                 50
             4.水*                适量
             *加工过程中除去
方法：
使用与实施例1相同的方法制备用于本发明实施例9中的压缩包衣的延迟释放材料，用乳糖取代葡萄糖。
                        实施例10
制备用于本发明的压缩包衣的延迟释放材料，该材料具有如下列于表10中的配方：
                          表10
             成分                      百分比
             1.黄原胶                    20
             2.角豆荚胶                  30
             3.甘露醇                    45
             4.羟丙甲基纤维素            5
             5.水*                     适量
             *加工过程中除去
方法：
1.必需量的黄原胶、角豆荚胶、甘露醇和羟丙甲基纤维素在高速混合器/颗粒机中干燥混合3分钟。
2.水(125-150ml)加入干燥混合的混合物，再粒化3分钟。
3.然后成粒在流化床干燥器中干燥到LOD(干燥失重)少于10％(按重量计)(例如4-7％LOD)。
                             实施例11
制备用于本发明的压缩包衣的延迟释放材料，该材料具有如下列于表11中的配方：
                              表11
             成分                   百分比
             1.黄原胶                 12
             2.角豆荚胶               18
             3.甘露醇                 70
             4.水*                  适量
             *加工过程中除去
方法：
使用与实施例1相同的方法制备用于本发明实施例11中的压缩包衣的延迟释放材料，用甘露醇取代葡萄糖。
                           实施例12
制备用于本发明的压缩包衣的延迟释放材料，该材料具有如下列于表12中的配方：
                             表12
             成分                      百分比
             1.黄原胶                  9
             2.角豆荚胶                13.5
             3.甘露醇                  77.5
             4.水*                    适量
             *加工过程中除去
方法：
使用与实施例10相同的方法制备用于本发明实施例12中的压缩包衣的延迟释放材料。
                            实施例13
制备用于本发明的压缩包衣的延迟释放材料，该材料具有如下列于表13中的配方：
                              表13
             成分                   百分比
             1.黄原胶                 8
             2.角豆荚胶               12
             3.甘露醇                 80
             4.水*                  适量
             *加工过程中除去
方法：
使用与实施例12相同的方法制备用于本发明实施例13中的压缩包衣的延迟释放材料。
                         实施例14
制备用于本发明的压缩包衣的延迟释放材料，该材料具有如下列于表14中的配方：
                           表14
             成分                    百分比
             1.黄原胶                  6
             2.角豆荚胶                9
             3.甘露醇                  85
             4.水*                   适量
             *加工过程中除去
方法：
使用与实施例12相同的方法制备用于本发明实施例14中的压缩包衣的延迟释放材料。
                          实施例15
制备用于本发明的压缩包衣的延迟释放材料，该材料具有如下列于表15中的配方：
                            表15
             成分                        百分比
             1.黄原胶                      4
             2.角豆荚胶                    6
             3.甘露醇                      90
             4.乙醇、SD3A、无水的*        -
             5.水*                       适量
             *加工过程中除去
方法：
使用与实施例12相同的方法制备用于本发明实施例15中的压缩包衣的延迟释放材料。
                          实施例16
制备具有如下列于表16中的配方的延迟释放包衣：
                            表16
             成分                        百分比
             1.黄原胶                   3
             2.角豆荚胶                 4.5
             3.甘露醇                   92.5
             4.水*                     适量
             *加工过程中除去
方法：
使用与实施例12相同的方法制备用于本发明实施例16中的压缩包衣的延迟释放材料。
                          实施例17
制备用于本发明的压缩包衣的延迟释放材料，该材料具有如下列于表17中的配方：
                            表17
             成分                     百分比
             1.黄原胶                   8
             2.角豆荚胶                 12
             3.葡萄糖                   40
             4.微晶纤维素               40
             5.水*                    适量
             *加工过程中除去
方法：
1.必需量的黄原胶、角豆荚胶、葡萄糖和微晶纤维素在高速混合器/颗粒机中干燥混合3分钟。
2.水(125-150ml)加入干燥混合的混合物，再粒化3分钟。
3.然后成粒在流化床干燥器中干燥到LOD(干燥失重)少于10％(按重量计)(例如4-7％LOD)。
                           实施例18
制备用于本发明的压缩包衣的延迟释放材料，该材料具有如下列于表18中的配方：
                        表18
             成分                 百分比
             1.黄原胶               8
             2.角豆荚胶             12
             3.葡萄糖               -
             4.微晶纤维素           80
             5.水*                适量
             *加工过程中除去
方法：
使用与实施例1相同的方法制备用于本发明实施例18中的压缩包衣的延迟释放材料，用微晶纤维素取代葡萄糖。
                          实施例19
制备具有表19中列出的成分的泼尼松龙核心组合物。
                           表19
        成分                   百分比              数量(mg)
        1.泼尼松龙             2.0                  1.0
        2.Prosolv SMCCTM50    32.75                16.4
        3.Prosolv SMCCTM90    50                   25.0
        4.Explotab          10                   5.0
        5.羧甲基纤维素钠       5                    2.5
        6.Pruv                 0.25                 0.1
        总量                   100                  50
                              3/16”圆
        核心大小和形状         SC*
        *SC指标准拱形
方法：
1.在V-混合器中混合必需量的泼尼松龙和Prosolv SMCCTM50 5到10分钟。
2.向混合物中加入必需量的Prosolv SMCCTM90、Explotab和羧甲基纤维素钠，再继续混合5分钟。
3.向混合物中加入必需量的Pruv并再混合物5分钟。
4.使用压片机压制片剂核心。
                            实施例20
制备具有表20中列出的配方成分的泼尼松龙核心组合物。
                    表20
     成分                   百分比            数量(mg)
     1.泼尼松龙             10                5
     2.Prosolv SMCCTM50    NA                NA
     3.Prosolv SMCCTM90    81.75             40.875
     4.Explotab          6                 3
     5.羧甲基纤维素钠       NA                NA
     6.Pruv                 0.25              0.125
     7.PVP                  2                 1
     总量                   100               50
                           3/16”圆
     核心大小和形状         FF*
     *FF＝平面
方法：
1.混合必需量的泼尼松龙、Prosolv SMCCTM90、Explotab5到10分钟。
2.向混合物中加入必需量的Pruv和PVP，并再混合5分钟。
3.使用压片机压制片剂核心。
                           实施例21
制备具有表21中列出的配方成分的泼尼松龙核心组合物。
                             表21
     成分                  百分比            数量(mg)
     1.泼尼松龙            10                5
     2.Prosolv SMCCTM50   NA                NA
     3.Prosolv SMCCTM90   75.75             37.375
     4.Explotab         10                5
     5.羧甲基纤维素钠      5                 2.5
     6.Pruv                0.25              0.1
     总量                  100               50
                         3/16”圆
     核心大小和形状        FF*
     *FF＝平面
方法：
1.混合必需量的泼尼松龙、Prosolv SMCCTM90、Explotab和羧甲基纤维素钠5到10分钟。
2.向混合物中加入必需量的Pruv和PVP，并再混合5分钟。
3.使用压片机压制片剂核心。
                        实施例22
制备具有表22中列出的配方成分的泼尼松龙核心组合物。
                          表22
     成分                 百分比               数量(mg)
     1.泼尼松龙            2                   1.0
     2.Prosolv SMCCTM50   40                  20.0
     3.Prosolv SMCCTM90   47.75               23.9
     4.Explotab         6                   3.0
     5.PVP                 2                   1.0
     6.滑石粉              2                   1.0
     7.Pruv                0.25                0.1
     总量                  100                 50
                         3/16”圆
     核心大小和形状        SC
方法：
1.在V-混合器中混合必需量的泼尼松龙和Prosolv SMCCTM50 5到10分钟。
2.向混合物中加入必需量的Prosolv SMCCTM90、Explotab、PVP和滑石粉，再继续混合5分钟。
3.向混合物中加入必需量的Pruv并再混合物5分钟。
4.使用压片机压制片剂核心。
                            实施例23
制备具有表23中列出的配方成分的泼尼松龙核心组合物。
                      表23
     成分                百分比                 数量(mg)
     1.泼尼松龙            2                      3.4
     2.Prosolv SMCCTM50   40                     68
     3.Prosolv SMCCTM90   47.75                  81.75
     4.Explotab         6                      10.2
     5.羧甲基纤维素钠      2                      3.4
     6.滑石粉              2                      3.4
     7.Pruv                0.25                   0.425
     总量                  100                    170
                         1/4”圆
     核心大小和形状        FF
方法：
1.在V-混合器中混合必需量的泼尼松龙和Prosolv SMCCTM50 5到10分钟。
2.向混合物中加入必需量的Prosolv SMCCTM90、Explotab、羧甲基纤维素钠和滑石粉，再继续混合5分钟。
3.向混合物中加入必需量的Pruv并再混合物5分钟。
4.使用压片机压制片剂核心。
                          实施例24
制备具有表24中列出的配方成分的泼尼松龙核心组合物：
                            表24
     成分                  百分比                数量(mg)
     1.泼尼松龙              2                    1
     2.Prosolv SMCCTM50     40                   20
     3.Prosolv SMCCTM90     47.75                23.875
     4.Explotab           6                    3
     5.羧甲基纤维素钠        2                    1
     6.滑石粉                2                    1
     7.Pruv                  0.25                 0.125
     总量                    100                  50
                             3/16”圆
     核心大小和形状          SC
方法：
使用与实施例23相同的方法制备实施例24的核心。
                           实施例25
制备具有表25中列出的配方成分的泼尼松龙核心组合物：
                             表25
     成分                 百分比               数量(mg)
     1.泼尼松龙           2                    1
     2.Prosolv SMCCTM50  40                   20
     3.Prosolv SMCCTM90  55.75                27.85
     4.Explotab        NA                   NA
     5.羧甲基纤维素钠     NA                   NA
     6.滑石粉             2                    1
     7.Pruv               0.25                 0.125
     总量                 100                  50
                        3/16”圆
     核心大小和形状       SC
方法：
使用与实施例23相同的方法制备实施例25的核心，不包括Explotab和羧甲基纤维素钠。
                         实施例26
制备具有表26中列出的配方成分的泼尼松龙核心组合物：
                           表26
     成分                 百分比              数量(mg)
     1.泼尼松龙           2                   1
     2.Prosolv SMCCTM50  40                  20
     3.Prosolv SMCCTM90  52.75               26.375
     4.Explotab        3                   1.5
     5.羧甲基纤维素钠     NA                  NA
     6.滑石粉             2                   1
     7.Pruv               0.25                0.125
     总量                 100                 50
                           3/16”圆
     核心大小和形状          SC
方法：
使用与实施例23相同的方法制备实施例26的核心，不包括羧甲基纤维素钠。
                       实施例27
制备具有表27中列出的配方成分的泼尼松龙核心组合物：
                         表27
     成分                 百分比           数量(mg)
     1.泼尼松龙            2                 1
     2.Prosolv SMCCTM50   40                20
     3.Prosolv SMCCTM90   51.75             25.875
     4.Explotab         3                 1.5
     5.羧甲基纤维素钠      1                 0.5
     6.滑石粉              2                 1
     7.Pruv                0.25              0.125
     总量                  100               50
                          3/16”圆
     核心大小和形状        SC
方法：
使用与实施例23相同的方法制备实施例27的核心。
                          实施例28
制备具有表28中列出的配方成分的泼尼松龙核心组合物：
                            表28
     成分                    百分比             数量(mg)
     1.泼尼松龙              2                   1
     2.Prosolv SMCCTM50     40                  20
     3.Prosolv SMCCTM90     53.75               26.875
     4.Explotab           NA                  NA
     5.羧甲基纤维素钠        2                   1
     6.滑石粉                2                   1
     7.Pruv                  0.25                0.125
     总量                 100              50
                        3/16”圆
     核心大小和形状       SC
方法：
使用与实施例23相同的方法制备实施例28的核心，不包括Explotab。
                         实施例29
制备具有表29中列出的配方成分的泼尼松龙核心组合物：
                           表29
     成分                  百分比               数量
                                                (mg)
     1.泼尼松龙             2                   1
     2.Prosolv SMCCTM50    40                  20
     3.Prosolv SMCCTM90    47.75               23.875
     4.Explotab          2                   1
     5.羧甲基纤维素钠       6                   3
     6.滑石粉               2                   1
     7.Pruv                 0.25                0.125
     总量                   100                 50
                          3/16”圆
     核心大小和形状         SC
方法：
使用与实施例23相同的方法制备实施例29的核心。
                          实施例30
制备具有表30中列出的配方成分的泼尼松龙核心组合物：
                            表30
     成分                  百分比             数量
                                              (mg)
     1.泼尼松龙             2                  1
     2.Prosolv SMCCTM50        40               20
     3.Prosolv SMCCTM90        49.75            24.875
     4.Explotab              NA               NA
     5.羧甲基纤维素钠           6                3
     6.滑石粉                   2                1
     7.Pruv                     0.25             0.125
     总量                       100              50
                              3/16”圆
     核心大小和形状             SC
方法：
使用与实施例23相同的方法制备实施例30的核心，不包括Explotab。
                              实施例31
制备具有表31中列出的配方成分的泼尼松龙核心组合物：
                               表31
     成分                     百分比              数量
                                                  (mg)
     1.泼尼松龙                 2                 1
     2.Prosolv SMCCTM50        26                13
     3.Prosolv SMCCTM90        49.75             24.875
     4.Explotab              20                10
     5.羧甲基纤维素钠           NA                NA
     6.滑石粉                   2                 1
     7.Pruv                     0.25              0.125
     总量                       100               50
                              3/16”圆
     核心大小和形状             SC
方法：
使用与实施例23相同的方法制备实施例31的核心，不包括羧甲基纤维素钠。
                              实施例32
制备具有表32中列出的配方成分的泼尼松龙核心组合物：
                           表32
     成分                 百分比              数量
                                              (mg)
     1.泼尼松龙             2                 1
     2.Prosolv SMCCTM50    26                13
     3.Prosolv SMCCTM90    49.75             24.875
     4.Explotab          20                10
     5.羧甲基纤维素钠       NA                NA
     6.滑石粉               2                 1
     7.Pruv                 0.25              0.125
     总量                   100               50
                          3/16”圆
     核心大小和形状         SC
方法：
使用与实施例23相同的方法制备实施32的核心，不包括羧甲基纤维素钠。
                           实施例33
制备具有表33中列出的配方成分的泼尼松龙核心组合物：
                             表33
     成分                 百分比              数量
                                              (mg)
     1.泼尼松龙             2                 1
     2.Prosolv SMCCTM50    40                20
     3.Prosolv SMCCTM90    52.75             26.375
     4.Explotab          3                 1.5
     5.羧甲基纤维素钠       NA                NA
     6.滑石粉               2                 1
     7.Pruv                 0.25              0.125
     总量                   100               50
                          3/16”圆
     核心大小和形状          SC
方法：
使用与实施例23相同的方法制备实施例33的核心，不包括羧甲基纤维素钠。
                            实施例34
制备具有表34中列出的配方成分的泼尼松龙核心组合物：
                              表34
     成分                  百分比             数量
                                              (mg)
     1.泼尼松龙              2                1
     2.Prosolv SMCCTM50     40               20
     3.Prosolv SMCCTM90     51.75            25.875
     4.Explotab           3                1.5
     5.羧甲基纤维素钠        1                0.5
     6.滑石粉                2                1
     7.Pruv                  0.25             0.125
     总量                    100              50
                           3/16”圆
     核心大小和形状          SC
方法：
使用与实施例23相同的方法制备实施例34的核心。
                            实施例35
制备具有表35中列出的配方成分的泼尼松龙核心组合物：
                       表35
     成分                 百分比            数量
                                            (mg)
     1.泼尼松龙             2               1
     2.Prosolv SMCCTM50    40              20
     3.Prosolv SMCCTM90    53.75           26.875
     4.Explotab          NA              NA
     5.羧甲基纤维素钠       2               1
     6.滑石粉               2               1
     7.Pruv                 0.25            0.125
     总量                   100             50
                          3/16”圆
     核心大小和形状         SC
方法：
使用与实施例23相同的方法制备实施例35的核心，不包括Explotab。
                         实施例36
制备具有表36中列出的配方成分的泼尼松龙核心组合物：
                           表36
     成分                 百分比              数量
                                              (mg)
     1.泼尼松龙             4                 2
     2.Prosolv SMCCTM50    40                20
     3.Prosolv SMCCTM90    45.75             22.875
     4.Explotab          6                 3
     5.羧甲基纤维素钠       2                 1
     6.滑石粉               2                 1
     7.Pruv                 0.25              0.125
     总量                   100               50
                          3/16”圆
     核心大小和形状         SC
方法：
使用与实施例23相同的方法制备实施例36的核心。
                       实施例37-39
在实施例37-39中，制备具有如实施例21中描述的核心配方和如实施例3中描述的包衣配方的泼尼松龙片剂。实施例37-39的片剂配方在以下表37中列出：
                        表37
    成分1.实施例21的核心2.实施例3的包衣片剂总重   实施例37 数量(mg)50150200   实施例38 数量(mg)50250300   实施例39 数量(mg)50350400
片剂的大小和形状压力    9/32”圆标准拱形8-9kP     3/8”圆标准拱形8-9kP     3/8”圆标准拱形8-9kP
方法：
1.称出必需量的立即释放核心并放在一边。
2.以重量计算的0.75％ Pruv硬脂酰延胡索酸钠，NF，(从Edward MendellCo.，Inc.商业购得)与必需量的包衣混合5分钟。
3.称出大约一半的压缩包衣。
4.将压缩包衣的下层倾注到模具的下孔中。
5.将立即释放核心放入压缩包衣的中央。
6.将包衣的上层倾注到模具中。
7.旋转穿孔装置以压缩。
8.称出制成的片剂以确保适当的重量。
实施例37-39的片剂使用III型USP装置用250mL去离子水以浸15次/分钟(dpm)测试，随后得到下列结果在表38中列出：
                           表38
  时间(小时)   0   2   4   6   8  10  12   16
  实施例37溶解的％   0   0   0   0   18.6 - - -
  实施例38溶解的％   0   0   0   0   0  35.6  100   100
  实施例39溶解的％   0   0   0   0   0  0  6.8   100
实施例37-39的片剂获得以下的滞后时间(当泼尼松龙从片剂中释放的时间)和全部释放时间(当全部的泼尼松龙从片剂中释放的时间)列于表39中：
                            表39
    实施例37     实施例38     实施例39
滞后时间(小时)     6-7     8-9     10-12
全部释放(小时)     8-9     10-12     14-16
                         实施例40-42
在实施例40-42中，制备具有如实施例21中描述的核心配方和如实施例2中描述的包衣配方的泼尼松龙片剂。实施例40-42的片剂配方在以下表40中列出：
                             表40
  成分1.实施例21的核心2.实施例2的包衣片剂总重   实施例40 数量(mg)50150200   实施例41 数量(mg)50250300   实施例42 数量(mg)50350400
片剂的大小和形状压力     9/32”圆标准拱形8-9kP     3/8”圆标准拱形8-9kP     3/8”圆标准拱形8-9kP
方法：
使用与实施例37-39相同的方法制备实施例40-42的片剂。
实施例40-42的片剂使用III型USP装置用250mL的去离子水以浸15次/分钟(dpm)测试，随后得到下列结果在表41中列出：
                             表38
  时间(小时)     0     2     4     6     8     10   12   16
  实施例37溶解的％     0     -     22.7     40.6     100     -   -   -
  实施例38溶解的％     0     0     0     0     0     0   100   100
  实施例39溶解的％     0     0     0     0     0     0   19.5   19.5
实施例40-42的片剂获得以下的滞后时间(当泼尼松龙从片剂中释放的时间)和全部释放时间(当全部的泼尼松龙从片剂中释放的时间)列于表42中：
                           表42
    实施例40     实施例41     实施例42
滞后时间(小时)     6-7     10-11     10-11
全部释放(小时)     7-8     11-12     11-12
可以看出，当总的片剂重量增加时(起因于包衣重量的增加)滞后时间和相应的释放时间也趋于增加。
                         实施例43
在实施例43中，为了确定在释放时包衣配方中树胶百分含量的效果和片剂核心内活性剂的释放速率，制备了各种延迟释放包衣配方。
本实施例中，具有各种树胶百分含量的各种延迟释放包被颗粒的成分如下：
                          表43a
配方1.a核心(实施例24的核心)b.核心(实施例24的核心)2.实施例2的包衣3.实施例3的包衣4.实施例8的包衣5.黄原胶6.硬脂酰延胡索酸钠片剂重量(mg)片剂硬度(kP)      实施例2的包衣       实施例3的包衣      实施例8的包衣         黄原胶
  ％-22.7376.69---0.58   Mg/片-50168.725---1.2752208-9   ％-22.73-76.69--0.58   Mg/片-50-168.725--1.2752208-9   ％22.73---76.69-0.58   Mg/片50---168.725-1.2752208-9  ％22.73----76.690.58   Mg/片50----168.71.2752208-9
在延迟释放压缩包衣内不同百分含量的树胶的效果在下表中列出。
     表43b
     黄原胶包衣220mg片剂
   时间(hr)    标准化平均值
    0     0.0
    1     0.0
    2     0.0
    3     0.0
    4     66.7
    5     100.0
    6     100.0
  实施例8的包衣220mg片剂
   时间(hr)  标准化平均值
    0   0.0
    1   28.4
    2   100.0
    3   100.0
    4   100.0
    5   100.0
    6   100.0
    实施例2的包衣220mg片剂
   时间(hr)    标准化平均值
    0     0.0
    4     0.0
    6     0.0
    8     0.0
    10     0.0
    12     33.3
    16     100.0
   实施例3的包衣220mg片剂
   时间(hr)    标准化平均值
    0     0.0
    2     0.0
    4     0.0
    6     33.3
    8     50.0
    10     100.0
    12     100.0
如表43b所示，具有20％树胶的配方释放活性药物比具有30％或50％树胶的配方快。该结果遵循颗粒化的延迟释放的例子的树胶百分含量的等级次序。黄原胶(未颗粒化)没有遵循(例如提供相同的延迟释放)本实施例中其它延迟释放的包衣(它们具有颗粒化的树胶)。
从上述结果可以看出，当配方中与药物有关的树胶的量增加时，观察到在药物释放前相应地增加滞后时间。
                         实施例44
在实施例44中，制备延迟释放压缩包衣配方的各种例子，以确定释放时片剂内的药物与包衣配方内的树胶比的效果及片剂核心内活性剂释放的速率。
各种延迟释放包衣颗粒的成分显示于上述实施例中。不同的药物与树胶比的效果显示于下表中。
                           表44
    实施例8的包衣220mg片剂       黄原胶包衣220mg片剂       黄原胶包衣300mg片剂     实施例2的包衣220mg片剂    实施例3的包衣220mg片剂
  时间(hrs)  标准化平均值   时间(hrs)    标准化平均值   时间(hrs)  标准化平均值   时间(hrs)   标准化平均值   时间(hrs)   标准化平均值
    0   0.0     0     0.0     0   0.0     0     0.0     0     0.0
    1   28.4     1     0.0     3   0.0     4     0.0     2     0.0
    2   100.0     2     0.0     4   0 0     6     0.0     4     0.0
    3   100.0     3     0.0     5   38.8     8     0.0     6     33 3
    4   100.0     4     66.7     6   100.0     10     0.0     8     50.0
    5   100.0     5     100.0     7   100.0     12     33.0     10     100
    6   100.0     6     100.0     8   100.0     16     100.0     12     100.0
在本实施例中，实施例8的包衣的树胶(药物∶树胶为1∶33.75)显示比实施例3的包衣(药物∶树胶为1∶50.6)和实施例2的包衣(药物∶树胶为1∶84.4)快的释放时间。黄原胶遵循其本身的等级次序(例如具有更完全的树胶的较大片剂具有较长的延迟)但不具有颗粒化的材料(实施例8、2和3的包衣)。观察到，当树胶的数量相对于药物增加时，观察到滞后时间相应地增加。得到的结论是在药物释放前提高树胶与药物比增加了(延长)释放滞后时间。
                        实施例45
在实施例45中，制备各种延迟释放包衣配方以确定持续释放包衣的厚度对释放时间及片剂核心内活性剂的释放速率的影响。
各种内核心配方的成分显示于上述实施例中，各种延迟释放包衣颗粒的成分显示于表45中。延迟释放包衣厚度的影响在下表中列出。
        表45
      实施例3的包衣300mg片剂
  时间(hr)    标准化平均值
    0     0.0
    4     100.0
    6     100.0
    8     100.0
    10     100.0
    12     100.0
    16     100.0
      实施例3的包衣200mg片剂
  时间(hr)    标准化平均值
    0     0.0
    4     49.0
    6     100.0
    8     100.0
    10     100.0
    12     100.0
    16     100.0
        实施例2包衣300mg片剂
  时间(hr)    标准化平均值
    0     0.0
    4     0.0
    6     0.0
    8     38.8
    10     100.0
    12     100.0
    16     100.0
      黄原胶包衣220mg片剂
  时间(hr)    标准化平均值
    0     0.0
    1     0.0
    2     0.0
    3     0.0
    4     66.7
    5     100.0
    6     100.0
     黄原胶包衣300mg片剂
  时间(hr)  标准化平均值
    0   0.0
    3   0.0
    4   0.0
    5   38.8
    6   100.0
    7   100.0
    8   100.0
   实施例8的包衣220mg片剂
   时间(hr)   标准化平均值
    0   0.0
    1   28.4
    2   100.0
    3   100.0
    4   100.0
    5   100.0
    6   100.0
   实施例83的包衣300mg片剂
   时间(hr)   标准化平均值
    0   0.0
    1   0.0
    2   50.0
    3   100.0
    4   100.0
    5   100.0
    6   100.0
在本实施例中，观察到具有实施例8的包衣的170mg的片剂比具有实施例8的包衣的250mg的片剂释放得快。因此，观察到当片剂中包衣的厚度增加时，观察到滞后时间相应地增加。得到这样的结论即具有较厚包衣的片剂在药物释放前显示了较长的滞后时间。
                       实施例46
在实施例46中，测定了向实施例2的延迟释放包衣中加入颗粒外的赋形剂的效果。在本实施例中，加入的赋形剂的类型是微晶纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙二醇，并且这些赋形剂以0，5％和10％的水平加入。
本实施例的内核心配方的成分显示于上述实施例24中，本实施例的各种延迟释放包衣颗粒的成分显示于上述实施例2中。加入的颗粒外赋形剂的百分含量在下表46a和46b中列出：
                         表46a
配方         对照％      Mg/片   加入5％的PVP％      mg/片   加入10％的PVP％       mg/片
核心(实施例24)延迟释放包衣(实施例2)聚乙烯基吡咯烷酮K-30聚乙二醇，6000微晶纤维素硬脂酰延胡索酸钠     22.72   5076.69   168.725Na      naNa      naNa      na0.58    1.275   22.73   5073      160.2253.86    8.5Na      naNa      na0.58    1.275   22.73    5068.97    151.7257.73     17na       nana       na0.58     1.275
片剂重量(mg)片剂硬度(kP)             2208-9           2208-9            2208-9
                                   表46b
配方   加入5％的PEG％        mg/片   加入10％的PEG％        mg/片   加入5％的MCC％      mg/片   加入10％的MCC％       mg/片
核心(实施例24)延迟释放包衣(实施例2)聚乙烯基吡咯烷酮K-30聚乙二醇，6000微晶纤维素硬脂酰延胡索酸钠   22.73     5073        160.225na        na3.86      8.5na        na0.58      1.275   22.73     5068.97     151.725Na        na0.077272  17Na        na0.58      1.275   22.73   5073      160.225na      nana      na3.86    8.50.58    1.275   22.73    5068.97    151.725Na       naNa       na7.73     170.58     1.275
片剂重量(mg)片剂硬度(kP)             2208-9             2208-9           2208-9            2208-9
向持续释放的包衣中加入颗粒外赋形剂的效果在下表中列出：
               表46c
       对照220mg片剂
   时间(hr)    标准化平均值
    0     0.0
    4     0.0
    6     0.0
    8     0.0
    10     0.0
    12     33.3
    16     100.0
    加入5％的PVP220mg片剂
   时间(hr)    标准化平均值
    0     0.0
    2     0.0
    4     0.0
    6     0.0
    8     0.0
    10     0.0
    12     16.7
   加入10％的PVP220mg片剂
   时间(hr)    标准化平均值
    0     0.0
    2     0.0
    4     0.0
    6     0.0
    8     0.0
    10     16.7
    14     100.0
    加入5％的MCC220mg片剂
   时间(hr)    标准化平均值
    0     0.0
    8     0.0
    9     0.0
    10     0.0
    11     0.0
    12     0.0
    14     42.4
       加入10％的MCC220mg片剂
  时间(hr)    标准化平均值
    0     0.0
    2     0.0
    4     0.0
    6     0.0
    8     0.0
    10     0.0
    14     100.0
      实施例3的包衣200mg片剂
  时间(hr)    标准化平均值
    0     0.0
    8     0.0
    9     1.8
    10     1.8
    11     41.8
    12     61.8
       实施例2包衣300mg片剂
  时间(hr)    标准化平均值
    0     0.0
    8     0.0
    9     0.0
    10     22.1
    11     83.3
    12     100.0
在本实施例中，观察到加入5％和10％聚乙二醇6000轻微地加快活性剂的释放。具有5％PVP K-30的片剂与对照相比也显示稍微地缩短滞后时间。具有10％PVP K-30的片剂的释放速度和滞后时间没有改变。用10％MCC制备的片剂显示滞后时间没有变化，尽管用5％MCC降低了片剂的释放速度。得到的结论是滞后时间可通过向持续释放包衣加入颗粒外添加剂得以改变。
                        实施例47
在实施例47中，为了确定以生产规模生产的片剂是否显示与实验室规模生产的那些片剂有相似的释放特征，进行了持续释放包衣的大规模生产。
在该实施例中，在Elizabeth Hata用生产用压机生产包被核心的片剂。使用HT-AP44MSU-C 44核心包被压片机压制片剂。片剂的内核制成具有斜边的1/4”圆的平面，压成170mg和8-10kP的片剂。最终的片剂制成9mm圆的拱型，压成525和560mg、8-10kP的片剂。
生产规模的混合物由如下组成：
内核心混合：            外部包衣混合：
2％泼尼松龙             实施例2w/0.75％硬脂酰延胡
                        索酸钠
40％Prosolv SMCC 50
47.75％Prosolv SMCC 90
6％交联甲酸纤维素钠
2％羟基乙酸淀粉钠
2％滑石粉
25％硬脂酰延胡索酸钠
在该片剂的生产中，压片机的速度在9到12rpm之间变化。
延迟释放包衣的大规模生产的效果以数据点显示，该数据点在下面表47中列出。
           表47
         大规模生产525mg片剂重
    时间(hr)     标准化平均值
    0.0
    13.5     23.7
    14     38.2
    14.5     65.0
    15     72.9
    15.5     85.7
    16     100.0
          大规模生产560mg片剂重
    时间(hr)     标准化平均值
    0     0.0
    12     10.1
    13     10.7
    14     35.4
    15     65.0
    16     79.0
    17     100.0
本实施例中，观察到大规模生产的片剂显示与实验室规模生产的片剂相似的释放特征。相应地，得到的结论是配制和生产技术可成功地按比例扩大。
                       实施例48-57
在实施例48-57中，制备具有核心配方的泼尼松龙片剂，该核心配方具有不同量的实施例10所描述的崩解剂和包衣配方。各个片剂具有相同的核心重量、相同的包衣重量、和相同的片剂总重量。实施例48-57的片剂配方在下面表48和49中列出：
                           表48
成分   实施例48   实施例49   实施例50   实施例51   实施例52
使用的核心配方崩解剂1.核心2.实施例10包衣总片剂重   实施例25的核心无数量(mg)50450500   实施例28的核心2％Ac-Di-Sol数量(mg)50450500   实施例26的核心3％Explotab数量(mg)50450500   实施例27的核心3％Explotab和2％Ac-Di-Sol数量(mg)50450500   实施例31的核心6％Ac-Di-Sol数量(mg)50450500
                                   表49
    成分 实施例53 实施例54 实施例55 实施例56 实施例57
  使用的核心配方崩解剂1.核心2.实施例10包衣总片剂重 实施例29的核心2％ExplotabV17和6％Ac-Di-Sol数量(mg)50450500 实施例29的核心2％ExplotabV17和6％Ac-Di-Sol数量(mg)50450500 实施例31的核心6％Ac-Di-Sol数量(mg)50450500 实施例30的核心20％Explotab数量(mg)50450500 实施例32的核心20％Explotab数量(mg)50450500
实施例48-57的片剂使用III型USP溶解装置用250ml的去离子水以浸15次/分钟(dpm)时测试，得到的以下结果在表50中列出：
                               表50
时间(小时) 0 3 4 4.5 5 5.5 6 6.5 7 8
  实施例48溶解的％   0   0   0   -   0   -   8.3     -   12   12
  实施例49溶解的％   0   0   0   -   73.7   -   100     -   100   100
  实施例50溶解的％   0   0   0   -   78.3   -   100     -   100   100
  实施例51溶解的％   0   0   0   -   14.9   -   100     -   100   100
  实施例52溶解的％   0   0   0   -   0   -   65.8     -   100   100
  实施例53溶解的％   0   0   0   -   2.7   -   96.8     -   100   100
  实施例54溶解的％   0   -   9.2   56.9   100   100   100     100   -   -
  实施例55溶解的％   0   -   17.3   50.6   64.6   66.7   100     100   -   -
  实施例56溶解的％   0   0   0   0   14.9   40.8   60.6     -   -   -
  实施例57溶解的％   0   0   0   -   0   -   66.7     -   100   100
该结果显示核心中包含崩解剂可导致活性剂从配方中更快速的释放。
                      实施例58-60
在实施例58-60中，制备具有实施例24的核心配方和如实施例2、4描述的包衣配方以及实施例2和4的结合的(25％的实施例2和75％的实施例4)包衣配方的泼尼松龙片剂。各个片剂具有相同的核心重量、相同的包衣重量、和相同的片剂总重量。实施例58-60的片剂配方在下面表51中列出：
                          表51
    成分 实施例58   实施例59   实施例60
1.核心(实施例24)2.实施例2的包衣3.实施例4的包衣4.由25％的实施例2和75％的实施例4的包衣组成的包衣总的片剂重量 数量(mg)50250--300     数量(mg)50-250-300   数量(mg)50--250300
具有实施例58-60中描述的配方的片剂使用III型USP溶解装置用250ml的去离子水以浸15次/分钟(dpm)进行溶解测试。得到的结果在下面表52中列出：
                         表52
        实施例58        实施例59        实施例60
   时间(小时)   溶解的％   时间(小时)   溶解的％    时间(小时)   溶解的％
    081012141620     036.923.852.399100     0234567     00059.499.6100100     0468101214     00.3439.699.4100100
                   实施例61
在实施例61中，使具有实施例59中描述的配方的泼尼松龙片剂处在pH、离子强度、和浸渍速率的溶解变化中。评估的pH为1.5、7.5和pH变化。
pH改变方法使用从一个溶解容器向下一个溶解容器提高pH来促进剂型通过胃肠道转运。最初pH是1.5为1小时。第二步pH为3.5又2个小时，然后第三步pH是5.5又2个小时。最终，最后的三步为pH7.5。最后三步的时间长度可取决于剂型预期的释放而变化。
结果在下面表53和54中列出。该结果显示了根据实施例59制备的配方的溶解特征，其中溶解介质pH和离子强度是变化的。
                     表53
  时间    pH1.5     pH7.5     pH7.5    pH7.5    pH改变
  (0.25M)    (0.01M)     (0.1M)    (0.25M)    (0.1M)
    0     0     0     0     0     0
    1     0     0     0     0     0
    3     9.3     98.1     5.9     3     0
    5     20.8     100     28.9     8.8     0
    10     44.6     100     88.1     42.8     11.2
    15     87.9     100     92     93.9     70
    20     100     100     100     95     100
        表54
    时间     pH改变无离子
    01357911     00007.717.7100
在下面的表55和56中列出的结果提供了配方的标准化平均值溶解特征，该配方是根据实施例59使用pH改变方法(0.1M)分别在15和30dpm时制备的。
                表55
使用pH改变方法(0.1M)在15dpm时的标准化平均值
   标准化平均值     标准化SD 标准化％CV
    0.0     0.0 #DIV/0！
    0.0     0.0 #DIV/0！
    0.0     0.0 #DIV/0！
    0.0     0.0 #DIV/0！
    11.2     0.7 6.0
    70.0     36.7 52.4
    100.0     0.0 0.0
              表56
使用pH改变方法(0.1M)在30dpm时的标准化平均值
 标准化平均值     标准化SD     标准化％CV
  0.0     0.0     #DIV/0！
  0.0     0.0     #DIV/0！
  0.0     0.0     #DIV/0！
  16.7     40.8     244.9
  100.0     0.0     0.0
  100.0     0.0     0.0
  100.0     0.0     0.0
                     实施例62
在实施例62中，与实施例24相似制备2mg泼尼松龙核心组合物，增加核心中泼尼松龙的量并减少Prosolv SMCC 90的量，并具有表57中列出的如下配方：
                  表57
成分     百分比     数量(mg)
1.泼尼松龙2.Prosolv SMCCTM503.Prosolv SMCCTM904.Explotab5.羧甲基纤维素钠6.滑石粉7.Pruv总量     44045.756220.25100     2.020.022.8753.01.01.00.12550
核心大小和形状             3/16圆SC
                     实施例63-68
在实施例63-68中，实施例62的核心配方用根据实施例11、12、13、14、15和16制备的包衣进行包被。实施例的配方列于下面表58中：
                         表58
实施例63 实施例64 实施例65 实施例66 实施例67 实施例68
数量(mg) 数量(mg) 数量(mg) 数量(mg) 数量(mg) 数量(mg)
1.核心(实施例62)2.实施例11的包衣3.实施例12的包衣4.实施例13的包衣5.实施例14的包衣6.实施例15的包衣7.实施例16的包衣片剂总重量     50250-----300     50-250----300     50--250---300     50---250--300     50----250-300     50-----250300
使用III型USP装置用250ml的介质和15dpm对各个配方进行溶解测试。使用(1)去离子水和(2)pH改变的不同介质进行两种溶解方法。表59提供了去离子水溶解结果，表60提供了pH改变的(0.1M)的溶解结果。
                                       表59
    时间(hr)   实施例63(30％树胶)     实施例64(22.5％树胶)   实施例65(20％树胶)     实施例66(15％树胶)   实施例67(10％树胶)   实施例68(7.5％树胶)
    011.522.533.5   00030.198.7100100     01.233.498.6100100100   00064.599.5100100     0030.899.3100100100   0064.598.4100100100   0098.8100100100100
                                        表60
    时间(hr)     实施例63(30％树胶)     实施例64(22.5％树胶)     实施例65(20％树胶)   实施例66(15％树胶)   实施例67(10％树胶)   实施例68(7.5％树胶)
    013581114     005.86.710.815.767.8     00.813.419.437.693     0003.31169.5100     000.85.696.8100100     000.791.3100100100     03298.9100100100100
数据分析考虑到基于获得的数据的线性配合的滞后时间的近似值。数据证实滞后时间可取决于配方中的树胶水平在0到8小时之间变化。表61是本实施例的总结和使用的树胶比例(％)以及释放前大约的滞后时间。
                        表61
               释放前大约的滞后时间
    实施例序号     树胶比例(％)   滞后时间(小时)
    68     7.5     0.7
    67     10.0     1.7
    66     15.0     3.6
    65     20.0     5.0
    64     22.5     7.4
    63     30.0     9.2
                    实施例69
在实施例69中，使用III型USP装置用如表62所示的250 m1的溶解介质和浸渍/分钟制备和测试其它配方。
具体的溶解介质定义如下：
去离子水：                    USP纯净水；
pH改变或pH改变如实施例61中描述的pH改变方法，没有使用
NI(“无离子)：                离子来改变调节pH；
pH改变(0.1M)：                如实施例61中描述的pH改变方法，使用盐来
                              获得0.1摩尔的离子强度；
pH7.5：                       溶解介质具有7.5的pH；
pH7.5(0.1M)：                 溶解介质具有7.5的pH和0.1M的离子强度；
SGI：                         模拟的胃液；
花生油pH7.5                   PH具有7.5的的花生油；
关于上述指出的其它溶解介质应容易地为本领域熟练的技术人员所理解(例如，pH1.5：具有pH1.5的溶解介质，等)。
关于在注释部分指出的某些赋形剂，这些赋形剂在包被核心前加入压缩包衣。
                                 实施例62
Figure A0280723200711
Figure A0280723200721
Figure A0280723200741
Figure A0280723200771
Figure A0280723200781
Figure A0280723200791
注释：
0.测试9是平均合并数据。
1.测试14是平均合并数据。
2.测试16是平均合并数据。
3.测试17使用5％PVP加入包衣作为附加的赋形剂。
4.测试18使用10％PVP加入包衣作为附加的赋形剂。
5.测试19使用5％MCC加入包衣作为附加的赋形剂。
6.测试20使用5％MCC加入包衣作为附加的赋形剂。
7.测试21使用10％PEG加入包衣作为附加的赋形剂。
8.测试17使用5％PEG加入包衣作为附加的赋形剂。
9.测试23使用10％MCC加入包衣作为附加的赋形剂。
10.测试24使用20％MCC加入包衣作为附加的赋形剂。
11.测试25使用5％PEG加入包衣作为附加的赋形剂。
12.测试26使用5％PEG加入包衣作为附加的赋形剂。
13.测试27使用10％PVP加入包衣作为附加的赋形剂。
14.测试28使用10％PVP加入包衣作为附加的赋形剂。
15.测试29使用10％PEG加入包衣作为附加的赋形剂。
16.测试30使用5％PVP加入包衣作为附加的赋形剂。
17.测试31使用15％PEG加入包衣作为附加的赋形剂。
18.测试32使用5％硫酸钙加入包衣作为附加的赋形剂。
19.测试33使用10％硫酸钙加入包衣作为附加的赋形剂。
20.测试34使用10％硫酸钙加入包衣作为附加的赋形剂。
21.测试35使用30％硫酸钙加入包衣作为附加的赋形剂。
22.测试36使用5％硫酸钙加入包衣作为附加的赋形剂。
23.测试37使用10％硫酸钙加入包衣作为附加的赋形剂。
24.测试38使用30％硫酸钙加入包衣作为附加的赋形剂。
25.测试39使用30％硫酸钙加入包衣作为附加的赋形剂。
26.测试40使用15％PEG加入包衣作为附加的赋形剂。
27.测试41使用305％硫酸钙加入包衣作为附加的赋形剂。
28.测试54是平均合并数据。
29.测试90是平均合并数据。
30.测试96基于两种片剂。
31.测试97基于两种片剂。
32.测试98基于三种片剂。
33.测试99基于三种片剂。
34.测试100基于六种片剂。
35.测试101基于三种片剂。
36.测试102是平均合并数据。
37.测试103基于三种片剂。
38.测试104基于三种片剂。
39.测试105基于三种片剂。
40.测试106基于十二种片剂。
41.测试107是平均合并数据。
42.测试108基于六种片剂。
43.测试109基于十二种片剂。
44.测试110基于十二种片剂。
45.测试111基于三种片剂。
46.测试112基于六种片剂。
47.测试113基于十二种片剂。
48.测试117是平均合并数据。
49.测试120是平均合并数据。
50.测试140是平均合并数据。
51.测试146是平均合并数据。
52.测试150是平均合并数据。
                         实施例70
制备具有表63中列出的配方成分的舒喘宁核心组合物。
                           表63
 成分     百分比     数量(mg)
 1.舒喘宁     19.2     9.6
 2.Prosolv SMCCTM50     26.8     13.4
 3.Prosolv SMCCTM90     41     20.63
 4.二氧化硅     0.5     0.25
 5.Explotab     6     3
 6.羧甲基纤维素钠     2     1
 7.滑石粉     4     2
 8.Pruv     0.25     0.13
 总量     100     50
 核心大小和形状     5/16圆SC
方法：
使用与实施例23相同的方法制备实施例70的核心。
                     实施例71
制备具有表63中列出的配方成分的舒喘宁核心组合物。
                       表64
 成分     百分比     数量(mg)
 1.舒喘宁     10     9.60
 2.Prosolv SMCCTM50     26.8     25.73
 3.Prosolv SMCCTM90     50     48.43
 4.二氧化硅     0.5     0.48
 5.Explotab     6     5.76
 6.羧甲基纤维素钠     2     1.92
 7.滑石粉     4     3.84
 8.Pruv     0.25     0.24
 总量     100     96
 核心大小和形状     1/4”圆SC
方法：
使用与实施例23相同的方法制备实施例71的核心。
                            实施例72
制备具有表65中列出的配方成分的舒喘宁核心组合物。
                              表65
 成分     百分比     数量(mg)
 1.舒喘宁     4.8     2.4
 2.Prosolv SMCCTM50     37.2     18.6
 3.Prosolv SMCCTM90     48     23.88
 4.Explotab     6     3.0
 5.羧甲基纤维素钠     2     1.0
 6.滑石粉     2     1.0
 7.Pruv     0.25     0.13
 总量     100     50
 核心大小和形状     3/16”圆SC
方法：
使用与实施例23相同的方法制备实施例72的核心。
                          实施例73
制备具有表66中列出的配方成分的舒喘宁核心组合物。
                            表66
    成分     百分比     数量(mg)
    1.舒喘宁     8.7     9.6
    2.Prosolv SMCCTM50     26.8     29.48
    3.Prosolv SMCCTM90     52     56.89
    4.二氧化硅     0.5     0.55
    5.Explotab     6     6.60
    6.羧甲基纤维素钠     2     2.20
    7.滑石粉     4     4.40
    8.Pruv     0.25     0.25
    总量     100     110
    核心大小和形状     1/4”圆SC
方法：
使用与实施例23相同的方法制备实施例73的核心。
                      实施例74
制备具有表67中列出的配方成分的舒喘宁核心组合物。
                        表67
 成分     百分比     数量(mg)
 1.舒喘宁     8.7     9.60
 2.Prosolv SMCCTM50     26.8     29.48
 3.Prosolv SMCCTM90     52     56.89
 4.二氧化硅     0.5     0.55
 5.Explotab     6     6.60
 6.羧甲基纤维素钠     2     2.20
 7.滑石粉     4     4.40
 8.Pruv     0.25     0.25
 无包被
 总量     100     110
 核心大小和形状     1/4”圆SC
方法：
使用与实施例23相同的方法制备实施例74的核心。
                   实施例75
制备具有表68中列出的配方成分的舒喘宁核心组合物。
                     表68
    成分     百分比   数量(mg)
    1.舒喘宁     8.7     9.6
    2.Prosolv SMCCTM50     26.8     29.48
    3.Prosolv SMCCTM90     52     56.89
    4.二氧化硅     0.5     0.55
    5.Explotab     6     6.60
    6.羧甲基纤维素钠     2     2.20
    7.滑石粉     4     4.40
    8.Pruv     0.25     0.25
    总量     100     110
    薄膜包衣3％(3.3mg)Opadry AMB
    核心大小和形状     1/4”圆SC
方法：
使用与实施例23相同的方法连同在实施例75中可应用的薄膜包衣(见表68)制备核心。
                     实施例76
制备具有表69中列出的配方成分的舒喘宁核心组合物。
                        表69
 成分     百分比     数量(mg)
 1.舒喘宁     8.7     9.6
 2.Prosolv SMCCTM50     26.8     29.48
 3.Prosolv SMCCTM90     52     56.89
 4.二氧化硅     0.5     0.55
 5.Explotab     6     6.60
 6.羧甲基纤维素钠     2     2.20
 7.滑石粉     4     4.40
 8.Pruv     0.25     0.25
 总量     100     110
 薄膜包衣6％(6.6mg)Opadry AMB
 核心大小和形状     1/4”圆SC
方法：
使用与实施例23相同的方法连同在实施例76中可应用的薄膜包衣(见表69)制备核心。
                        实施例77
制备具有表70中列出的配方成分的舒喘宁核心组合物。
                          表70
    成分     百分比     数量(mg)
    1.舒喘宁     8.7     9.6
    2.Prosolv SMCCTM50     26.8     29.48
    3.Prosolv SMCCTM90     52     56.89
    4.二氧化硅     0.5     0.55
    5.Explotab     6     6.60
    6.羧甲基纤维素钠     2     2.20
    7.滑石粉     4     4.40
    8.Pruv     0.25     0.25
    总量     100     110
    薄膜包衣3％(3.3mg)Opadry AMB
    核心大小和形状     1/4”圆SC
方法：
使用与实施例23相同的方法连同在实施例77中可应用的薄膜包衣(见表70)制备核心。
                      实施例78
制备具有表71中列出的配方成分的舒喘宁核心组合物。
                        表71
    成分     百分比     数量(mg)
    1.舒喘宁     8.7     9.6
    2.Prosolv SMCCTM50     26.8     29.48
    3.Prosolv SMCCTM90     52     56.89
    4.二氧化硅     0.5     0.55
    5.Explotab     6     6.60
    6.羧甲基纤维素钠     2     2.20
    7.滑石粉     4     4.40
    8.Pruv     0.25     0.25
    总量     100     110
    薄膜包衣6％(6.6mg)Opadry AMB
    核心大小和形状     1/4”圆SC
方法：
使用与实施例23相同的方法连同在实施例78中可应用的薄膜包衣(见表71)制备核心。
                          实施例79
制备具有表72中列出的配方成分的舒喘宁核心组合物。
                            表72
 成分     百分比     数量(mg)
 1.舒喘宁     8.7     9.6
 2.Prosolv SMCCTM50     26.8     29.48
 3.Prosolv SMCCTM90     52     56.89
 4.二氧化硅     0.5     0.55
 5.Explotab     6     6.60
 6.羧甲基纤维素钠     2     2.20
 7.滑石粉     4     4.40
 8.Pruv     0.25     0.25
 总量     100     110
 薄膜包衣3％(3.3mg)Opadry AMB
 核心大小和形状     1/4”圆SC
方法：
使用与实施例23相同的方法连同在实施例79中可应用的薄膜包衣(见表72)制备核心。
                          实施例80
制备具有表73中列出的配方成分的舒喘宁核心组合物。
                            表73
 成分     百分比     数量(mg)
 1.舒喘宁     8.7     9.6
 2.Prosolv SMCCTM50     26.8     29.48
 3.Prosolv SMCCTM90     52     56.89
 4.二氧化硅     0.5     0.55
 5.Explotab     6     6.60
 6.羧甲基纤维素钠     2     2.20
 7.滑石粉     4     4.40
 8.Pruv     0.25     0.25
 总量     100     110
 薄膜包衣6％(6.6mg)Opadry AMB
 核心大小和形状     1/4”圆SC
方法：
使用与实施例23相同的方法连同在实施例80中可应用的薄膜包衣(见表73)制备核心。
                          实施例81
制备具有表74中列出的配方成分的舒喘宁核心组合物。
                            表74
    成分     百分比     数量(mg)
    1.舒喘宁     8.7     9.6
    2.Prosolv SMCCTM50     26.8     29.48
    3.Prosolv SMCCTM90     52     56.89
    4.二氧化硅     0.5     0.55
    5.Explotab     6     6.60
    6.羧甲基纤维素钠     2     2.20
    7.滑石粉     4     4.40
    8.Pruv     0.25     0.25
    总量     100     110
    薄膜包衣0.5％(0.55mg)硬脂酸镁
    核心大小和形状     1/4”圆SC
方法：
使用与实施例23相同的方法连同在实施例81中可应用的薄膜包衣(见表74)制备核心。
                       实施例82
在实施例82中，使用III型USP装置用如表75所示的250ml溶解介质和次/分钟制备和测试其它配方。
具体的溶解介质定义如下：
去离水：          USP纯净水；
pH改变NI(“或     如实施例63中描述的pH改变方法，不
无离子)：         使用离子来改变调节pH；
pH改变            如实施例63中描述的pH改变方法，使
(0.1M)：          用盐来获得0.1摩尔的离子强度；
                      表75
Figure A0280723200881
Figure A0280723200901
持续释放包衣内不同百分比的树胶的效果显示于下面的表76中：
                                         表76
     实施例1的包衣300mg包衣实施例70的核心      实施例1的包衣446mg包衣实施例71核心      实施例2的包衣300mg包衣实施例70核心       实施例3的包衣446mg包衣实施例71核心
    时间(小时)     释放的％    时间(小时)     释放的％     时间(小时)     释放的％     时间(小时)     释放的％
    0     0     0     0     0     0     0     0
    2     0.4     2     13.7     8     39.6     4     7.7
    3     8.4     3     51.2     10     67.5     6     28.3
    3.5     29.6     4     99.3     12     83.5     8     56.7
    4     74.8     5     100     14     96.2     10     88.7
    4.5     99.1     6     100     16     99.5     12     100
    5.0     100     7     100     18     100     16     100
     实施例4的包衣300mg包衣实施例70的核心       实施例10的包衣450mg包衣实施例72核心       实施例10的包衣500mg包衣实施例70核心
    时间(小时)     释放的％     时间(小时)     释放的％     时间(小时)     释放的％
    0     0     0     0     0     0
    1     0     4     0     2     0
    2     0     4.5     0     3     0
    3     13.3     5     12.6     4     0.3
    4     30.6     5.5     72.3     5     40.1
    5     79.2     6     98.3     6     98.4
    6     100     6.5     100     7     100
如表76中所示，具有20％树胶的配方释放活性药物比具有30％或50％树胶的配方快。使用的包衣影响释放速率。在实施例82(a)中，为了确定包衣重量和压力对释放时间和片剂核心内活性剂的释放速率的影响，配制了延迟释放包衣配方。
                          实施例83
制备具有表77中列出的配方成分的甲氧乙心安核心组合物：
                      表77
成分 百分比 数量(mg)
 1.酒石酸甲氧乙心安  47.5  100
 2.Prosolv HDTM 90  47.5  100
 3.羟丙基甲基纤维素  5  11
 4.Explotab  4  10
 5.Ac-Di-Sol  2  5
 6.Prosolv  5.75  14
 7.滑石粉  4  10
 8.Pruv  0.25  1
 总量  100  250
 薄膜包衣6％(6.6mg)Opadry AMB
方法：
除薄膜包衣包含在实施例83中外，使用与实施例23相同的方法制备核心。
然后，实施例83的核心用取白前面实施例中的压缩包衣材料压缩包被，获得的片剂如下面的表78所列出的用于体外溶解研究。
                        表78
上文给出的实施例不是唯一的。对于本领域熟练的技术人员本发明许多其它的变化是显而易见的，并设想包含于附加的权利要求书的范围内。

Claims (57)

1.一种延迟释放口服固体剂型，所述剂型包含：
含有治疗有效量的药物的核心，和压缩包被在所述核心上的延迟释放材料，所述延迟释放材料包含一种或多种天然或合成树胶，所述压缩包衣延迟所述药物从所述剂型中释放直到剂型暴露于水溶液后约2到18小时的一段时间后。
2.如权利要求1所述的延迟释放口服固体剂型，其特征在于，所述一种或多种天然或合成树胶是在压缩包被在所述核心上之前用糖类材料聚结的。
3.如权利要求1所述的延迟释放口服固体剂型，其特征在于，所述剂型延迟释放所述药物至少直到所述剂型暴露于水溶液后约4小时。
4.如权利要求1所述的延迟释放口服固体剂型，其特征在于，所述树胶包括黄原胶和角豆荚胶的混合物。
5.如权利要求4所述的延迟释放口服固体剂型，其特征在于，所述延迟释放材料还包括可电离的凝胶强度增强剂，所述增强剂选自硫酸钙、氯化钠、硫酸钾、碳酸钠、氯化锂、磷酸三钾、硼酸钠、溴化钾、氟化钾、碳酸氢钠、氯化钙、氯化镁、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钙、硫酸镁、氟化钠，及它们的混合物。
6.如权利要求5所述的延迟释放口服固体剂型，其特征在于，所述可电离的凝胶强度增强剂是硫酸钙。
7.如权利要求1所述的延迟释放口服固体剂型，其特征在于，所述延迟释放材料还包括表面活性剂，该表面活性剂选自阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性(两亲性的/双嗜性的)表面活性剂和非离子性的表面活性剂。
8.如权利要求1所述的延迟释放口服固体剂型，其特征在于，所述延迟释放材料还包括疏水性材料。
9.如权利要求8所述的延迟释放口服固体剂型，其特征在于，所述疏水性材料选自烷基纤维素、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物、腊、紫胶、玉米醇溶蛋白、氢化植物油及它们的混合物，当暴露于环境液体时以有效减缓所述胶凝剂的水合作用的量存在。
10.如权利要求10所述的延迟释放口服固体剂型，其特征在于，所述疏水性材料包括乙基纤维素。
11.如权利要求2所述的延迟释放口服固体剂型，其特征在于，所述糖类选自蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、甘露醇和它们的混合物。
12.如权利要求1所述的延迟释放口服固体剂型，其特征在于，所述核心进一步含有约5到约20重量％的崩解剂。
13.如权利要求12所述的延迟释放口服固体剂型，其特征在于，所述崩解剂是超级崩解剂。
14.如权利要求12所述的延迟释放口服固体剂型，其特征在于，所述崩解剂选自淀粉、veegum、聚乙烯聚吡咯烷酮、纤维素、高岭土、微晶纤维素，交联的聚乙烯基吡咯烷酮，及它们的混合物。
15.如权利要求13所述的延迟释放口服固体剂型，其特征在于，所述超级崩解剂选自交联甲羧纤维素钠，聚乙烯聚吡咯烷酮、交联的羧甲基纤维素、羟基乙酸淀粉钠及它们的混合物。
16.如权利要求1所述的延迟释放口服固体剂型，其特征在于，所述内核进一步包括惰性稀释剂，所述惰性稀释剂选自蔗糖、葡萄糖、乳糖、微晶纤维素、果糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、淀粉及它们的混合物。
17.如权利要求1所述的延迟释放口服固体剂型，其特征在于，所述核心是立即释放核心。
18.如权利要求1所述的延迟释放口服固体剂型，其特征在于，所述核心进一步包括持续释放载体。
19.一种延迟释放口服固体剂型，所述剂型包含：
包含治疗有效量的药物的核心，和一种压缩包被在所述核心上的聚结的延迟释放材料，所述聚结的延迟释放材料包含一种树胶，所述树胶选自同多糖、杂多糖，以及同多糖和杂多糖的混合物，连同药学上可接受的赋形剂，在该剂型暴露于水溶液后，所述压缩包衣延迟所述药物从所述剂型中释放一段预定的时间。
20.如权利要求1所述的延迟释放口服固体剂型，其特征在于，所述杂多糖树胶的量是延迟释放包衣的约20到约80％，所述同多糖树胶的量是延迟释放包衣的约80到约20％。
21.如权利要求21所述的延迟释放口服固体剂型，其特征在于，所述杂多糖树胶是黄原胶和所述同多糖树胶是角豆荚胶。
22.如权利要求20所述的延迟释放口服固体剂型，其特征在于，所述核心进一步包含有效量的崩解剂。
23.一种延迟释放口服固体剂型，所述剂型包含：
含有治疗有效量的药物和有效量的崩解剂的核心，和一种压缩包被在所述核心上的聚结的延迟释放材料，所述聚结的延迟释放材料主要包括一种或多种天然或合成的药学上可接受的树胶和一种或多种任选的药物赋形剂，在该剂型暴露于水溶液后，所述压缩包衣延迟所述药物从所述剂型中释放一段预定的时间。
24.如权利要求23所述的延迟释放口服固体剂型，其特征在于，所述核心含有约5到约20重量％的崩解剂。
25.如权利要求24所述的延迟释放口服固体剂型，其特征在于，所述崩解剂选自淀粉、veegum、聚乙烯聚吡咯烷酮、纤维素、高岭土、微晶纤维素，交联的聚乙烯基吡咯烷酮，及它们的混合物。
26.如权利要求24所述的延迟释放口服固体剂型，其特征在于，所述崩解剂选自交联甲羧纤维素钠，聚乙烯聚吡咯烷酮、交联的羧甲基纤维素、羟基乙酸淀粉钠及它们的混合物。
27.如权利要求22所述的延迟释放口服固体剂型，其特征在于，所述剂型延迟释放所述药物至少直到所述剂型暴露于水溶液后约4小时。
28.如权利要求22所述的延迟释放口服固体剂型，其特征在于，所述树胶包含黄原胶和角豆荚胶的混合物。
29.一种延迟释放口服固体剂型，所述剂型包含：
含有治疗有效量的药物和崩解剂的核心，和一种压缩包被在所述核心上的延迟释放材料，所述延迟释放材料包含一种或多种天然或合成树胶，在该剂型暴露于水溶液后，所述压缩包衣延迟所述药物从所述剂型中释放一段预定的时间，所述崩解剂以在所述一段预定时间后1小时内有效引起至少约50％的所述药物释放进入所述水溶液的量包含于所述核心中。
30.如权利要求29所述的延迟释放口服固体剂型，其特征在于，所述崩解剂为所述核心的约5到约20重量％。
31.如权利要求29所述的延迟释放口服固体剂型，其特征在于，所述崩解剂为所述口服固体剂型的约0.1到约5重量％。
32.如权利要求29所述的延迟释放口服固体剂型，其特征在于，所述崩解剂是超级崩解剂。
33.如权利要求32所述的延迟释放口服固体剂型，其特征在于，所述超级崩解剂选自交联甲羧纤维素钠，聚乙烯聚吡咯烷酮、交联的羧甲基纤维素、羟基乙酸淀粉钠及它们的混合物。
34.如权利要求29所述的延迟释放口服固体剂型，其特征在于，所述树胶包含黄原胶和角豆荚胶的混合物。
35.如权利要求34所述的延迟释放口服固体剂型，其特征在于，所述黄原胶和所述角豆荚胶是在压缩包被在所述核心上之前用糖类材料聚结的。
36.一种延迟释放口服固体片剂，所述片剂包括：
含有治疗有效量的药物的片剂核心，和压缩包被在所述核心上的延迟释放材料，所述延迟释放材料包含一种或多种天然或合成树胶，所述树胶为片剂重量的约6.5％到约83％，在该剂型暴露于水溶液后约2到18小时，所述压缩包衣延迟所述药物从所述剂型中释放一段时间。
37.如权利要求36所述的延迟释放口服固体片剂，其特征在于，所述片剂核心进一步含有约5到约20％的超级崩解剂。
38.对于低剂量药物的一种时间疗法的延迟释放口服固体剂型，所述剂型包括含有约0.01mg到约40mg药物的核心，连同任选的药学上可接受的赋形剂，以及压缩包被在所述核心上的延迟释放材料，所述延迟释放材料含有一种或多种天然或合成树胶，所述压缩包衣为口服固体剂型的约75到约94重量％，并且核心与在所述压缩包衣中树胶的比以重量计算约1∶0.37到约1∶5，在该剂型暴露于水溶液后约2到约18小时，所述压缩包衣延迟所述药物从所述剂中型释放一段时间。
39.如权利要求38所述的口服固体剂型，其特征在于，所述剂型的总重量为约220mg到约900mg。
40.如权利要求38所述的口服固体剂型，其特征在于，所述核心重量为约50mg到约170mg。
41.如权利要求38所述的口服固体剂型，其特征在于，所述核心为该剂型总重量的约5到约23％。
42.如权利要求38所述的口服固体剂型，其特征在于，所述压缩包衣为约150mg到约850mg。
43.如权利要求38所述的口服固体剂型，其特征在于，所述包衣是该剂型总重量的约78到80％。
44.如权利要求38所述的口服固体剂型，其特征在于，在所述压缩包衣中核心与树胶的比为约1∶0.37到约1∶1.12，最佳约为1∶0.75。
45.如权利要求38所述的口服固体剂型，其特征在于，所述核心与压缩包衣的比以重量计较佳地约1∶2到约1∶9。
46.一种对于相对高剂量药物的时间疗法的延迟释放口服固体剂型，其特征在于，所述剂型包括：
含有约41mg到约300mg药物的核心，和压缩包被在所述核心上的延迟释放材料，所述延迟释放材料包含一种或多种天然或合成树胶，所述压缩包衣中核心与树胶的比以重量计为约1∶0.3到约1∶3，所述口服固体剂型的总重量为约500mg到约1500mg，在该剂型暴露于水溶液后约2到约18小时，所述压缩包衣延迟所述药物从所述剂型中释放一段时间。
47.如权利要求46所述的口服固体剂型，其特征在于，所述压缩包衣中核心与树胶的比以重量计为约1∶0.6到约1∶1.5。
48.如权利要求46所述的口服固体剂型，其特征在于，所述核心与压缩包衣的比以重量计为约1∶1到约1∶5。
49.如权利要求46所述的口服固体剂型，其特征在于，所述核心与压缩包衣的比为约1∶2到约1∶3。
50.如权利要求46所述的口服固体剂型，其特征在于，所述剂型的总重量为约750mg到约1000mg。
51.一种制备药物的时间治疗口服固体剂型的方法，其特征在于，所述方法包括：
制备核心，该核心含有治疗有效量的药物和为核心重量的约5到约20％的崩解剂，
制备含有一种或多种天然或合成树胶的延迟释放材料的颗粒，
压缩包被所述颗粒在所述核心上，所述压缩包衣延迟所述药物从所述剂型中释放直到该剂型暴露于水溶液后约2到18小时的一段时间后。
52.如权利要求51所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括通过湿粒化一种或多种天然或合成树胶连同至少一种药学上可接受的赋形剂制备所述延迟释放材料的颗粒，并干燥得到的颗粒以获得所述延迟释放材料的聚结的颗粒。
53.如权利要求52所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括在所述压缩包被步骤之前粒化所述药物、所述崩解剂和药学上可接受的惰性稀释剂。
54.如权利要求53所述的方法，其特征在于，所述崩解剂是以一定量掺入所述核心的超级崩解剂，所述崩解剂以在所述延迟释放的时间段完成后1小时内有效引起至少约50％的所述药物释放进入所述的水溶液的量包含于核心中。
55.如权利要求1、19、23、29、36、38或46所述的口服固体剂型在时间疗法的药物的制备中的用途，其特征在于，所述用途延迟释放所述药物至少直到所述剂型暴露于胃肠液后4小时。
56.如权利要求55所述的口服固体剂型，其特征在于，口服给予所述剂型后，约4到约12小时内药物不从所述剂型中释放。
57.如权利要求55所述的口服固体剂型，其特征在于，口服给予所述剂型后，在延迟释放时间段结束后至少约4小时的时间段释放药物。
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NZ (1) NZ527832A (zh)
WO (2) WO2002072033A2 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101035517B (zh) * 2004-09-10 2013-03-13 洁垢技术有限公司 具有活性成分位点和时间-可控胃肠释放的片剂
CN114588124A (zh) * 2020-12-07 2022-06-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种延迟释放的药物组合物

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US20020068078A1 (en) 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
HUP0501071A3 (en) * 2001-03-13 2007-06-28 Penwest Pharmaceutical Co Chronotherapeutic dosage forms
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
GB0128674D0 (en) * 2001-11-30 2002-01-23 Boots Co Plc Treatment of sleep disorders and the like
US7771707B2 (en) 2004-06-12 2010-08-10 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent drug formulations
DE10255106A1 (de) * 2002-11-24 2004-06-09 Novosom Ag Liposomale Glucocorticoide
WO2004093850A1 (en) * 2003-04-24 2004-11-04 Jagotec Ag Tablet with coloured core
EP1631251B1 (en) * 2003-04-24 2011-06-15 Jagotec AG Delayed release tablet with defined core geometry
JP2006528189A (ja) 2003-07-21 2006-12-14 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質産物、その使用法および製剤
WO2005009364A2 (en) 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005009368A2 (en) 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
EP1653925A1 (en) 2003-08-11 2006-05-10 Advancis Pharmaceutical Corporation Robust pellet
CA2535398C (en) 2003-08-12 2013-11-12 Advancis Pharmaceuticals Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
US8246996B2 (en) * 2003-08-29 2012-08-21 Shionogi Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
CA2538064C (en) 2003-09-15 2013-12-17 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
MXPA06003100A (es) * 2003-09-19 2006-06-20 Penwest Pharmaceuticals Co Formas de dosis de liberacion retardada.
MXPA06003101A (es) * 2003-09-19 2006-06-20 Penwest Pharmaceuticals Co Formas de dosis cronoterapeuticas.
US20050238731A1 (en) * 2003-12-29 2005-10-27 Stephen Holt Composition and method for treating the effects of diseases and maladies of the upper digestive tract
US20060003001A1 (en) * 2004-02-11 2006-01-05 John Devane Chronotherapeutic compositions and methods of their use
US20050202079A1 (en) * 2004-03-15 2005-09-15 Mylan Pharmaceuticals Inc. Novel orally administrable formulation of nitrofurantoin and a method for preparing said formulation
CA2563609C (en) 2004-04-22 2012-11-06 Duocort Ab Pharmaceutical compositions for acute glucocorticoid therapy
SE0401031D0 (sv) * 2004-04-22 2004-04-22 Duocort Ab A new glucocorticoid replacement therapy
US20060002999A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-05 Forest Laboratories, Inc. Immediate release formulations of 1-aminocyclohexane compounds, memantine and neramexane
WO2006014427A1 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Advancis Pharmaceutical Corporation Tablet for pulsed delivery
US20060024368A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Reza Fassihi Compressed composite delivery system for release-rate modulation of bioactives
JP5134955B2 (ja) * 2004-09-10 2013-01-30 ヤゴテック アクチエンゲゼルシャフト 活性成分の部位時間制御胃腸放出作用を有する錠剤
AU2011232809B2 (en) * 2004-09-10 2014-03-20 Jagotec Ag Tablets with site and time-controlled gastrointestinal release of active ingredient
GB0423964D0 (en) * 2004-10-28 2004-12-01 Jagotec Ag Dosage form
EP2374458A1 (en) * 2005-03-21 2011-10-12 Vicus Therapeutics SPE 1, LLC Combination of an ACE inhibitor and an NSAID for use in ameliorating cachexia/SIRS
US20080033027A1 (en) * 2005-03-21 2008-02-07 Vicus Therapeutics Spe 1, Llc Drug combination pharmaceutical compositions and methods for using them
US20070036859A1 (en) * 2005-08-11 2007-02-15 Perry Ronald L Sustained release antihistamine and decongestant composition
TWI274889B (en) * 2005-10-06 2007-03-01 Elan Microelectronics Corp Resistive touch screen measurement system
US8778924B2 (en) 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
AU2006329006B2 (en) * 2005-12-20 2013-02-28 Lek Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical composition comprising (E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid
US8299052B2 (en) 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
UA96457C2 (ru) 2006-08-03 2011-11-10 Нитек Фарма Аг Лечение ревматоидного артрита глюкокортикоидами с отсроченным высвобождением
US20080081067A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-03 Gupta Manishkumar Sustained release pharmaceutical compositions of venlafaxine and process for preparation thereof
US20080152709A1 (en) * 2006-12-22 2008-06-26 Drugtech Corporation Clonidine composition and method of use
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA3089569C (en) 2007-06-04 2023-12-05 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8299122B2 (en) * 2008-04-14 2012-10-30 Skinvisible Pharmaceuticals, Inc. Method for stabilizing retinoic acid, retinoic acid containing composition, and method of using a retinoic acid containing composition
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
MX339136B (es) * 2008-12-12 2016-05-13 Rhein Siegfried Sa De Cv Composicion de liberacion pulsatil de sildenafil y proceso para prepararla.
US20110287091A1 (en) * 2009-01-22 2011-11-24 Abbot Healthcare Private Limited Chronotherapeutic pharmaceutical composition
EP2391369A1 (en) 2009-01-26 2011-12-07 Nitec Pharma AG Delayed-release glucocorticoid treatment of asthma
CN106389381A (zh) 2009-12-02 2017-02-15 阿达玛斯医药公司 金刚烷胺组合物及其使用方法
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
RU2574018C2 (ru) * 2010-03-31 2016-01-27 Мотида Фармасьютикал Ко., Лтд. Легко дозируемый твердый препарат
ES2661089T3 (es) * 2010-07-20 2018-03-27 Halozyme Inc. Métodos de tratamiento o prevención de los efectos secundarios adversos asociados con la administración de un agente anti-hialuronano
US9907767B2 (en) 2010-08-03 2018-03-06 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and the treatment of overactive bladder
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8623409B1 (en) 2010-10-20 2014-01-07 Tris Pharma Inc. Clonidine formulation
KR101572336B1 (ko) 2010-12-22 2015-11-26 퍼듀 퍼머 엘피 케이싱된 탬퍼 저항성 제어 방출 투여 형태
AU2011346758C1 (en) 2010-12-23 2015-09-03 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant solid oral dosage forms
EP2762167A4 (en) * 2011-09-30 2015-12-09 Mochida Pharm Co Ltd EASY SOLID PREPARATION TO TAKE
GB201202433D0 (en) * 2012-02-13 2012-03-28 Diurnal Ltd Controlled drug release
RU2471479C1 (ru) * 2012-02-13 2013-01-10 Общество с ограниченной ответственностью "Агентство редких лекарств и технологий" Фармацевтическая композиция в форме таблетки для перорального введения, содержащая в качестве активного компонента дексаметазон, и способ ее получения
US9693962B2 (en) * 2012-06-05 2017-07-04 Takeda Pharmaceutical Limited Dry-coated tablet
PT2914255T (pt) 2012-11-02 2021-10-27 Murray & Poole Entpr Ltd Tratamento ou prevenção de eventos cardiovasculares via administração de colchicina
ES2851175T3 (es) 2013-02-05 2021-09-03 Purdue Pharma Lp Formulaciones farmacéuticas resistentes a manipulación
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
MX2015011099A (es) * 2013-02-28 2016-04-06 Lupin Ltd Composiciones farmaceuticas de donepezilo que tienen un perfil de disolución in vitro o parámetros farmacocinéticos específicos.
CA2902697A1 (en) * 2013-02-28 2014-09-04 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of donepezil having specific in vitro dissolution profile or pharmacokinetics parameters
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
US9486494B2 (en) 2013-03-15 2016-11-08 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP2986280B1 (en) 2013-04-16 2021-03-17 Murray & Poole Enterprises, Ltd. Sustained-release formulations of colchicine and methods of using same
WO2014204933A1 (en) 2013-06-17 2014-12-24 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Amantadine compositions and methods of use
WO2015028972A1 (en) 2013-09-02 2015-03-05 Ranbaxy Laboratories Limited Pulsatile-release dosage form
EP3054969B1 (en) 2013-10-10 2021-03-10 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of opioid induced dysfunctions
US20180071272A1 (en) * 2014-10-23 2018-03-15 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Novel chronotherapy based on circadian rhythms
JP2017537165A (ja) * 2014-12-03 2017-12-14 ヴェリセプト セラピューティクス、インク． 下部尿路系症状を対象とした徐放性ソラベグロンの組成物及び使用方法
WO2017070689A2 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Velicept Therapeutics, Inc. Solabegron zwitterion and uses thereof
CN108884130B (zh) 2016-01-11 2022-09-13 博士医疗爱尔兰有限公司 用于治疗溃疡性结肠炎的制剂和方法
EP3463307A4 (en) * 2016-06-03 2020-01-15 Velicept Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR USE OF SOLABEGRON WITH MODIFIED RELEASE FOR SYMPTOMS OF THE LOWER URINARY PATHWAYS
WO2017222575A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations
CN207648424U (zh) 2017-07-17 2018-07-24 手持产品公司 设备保持机构
WO2019040748A1 (en) 2017-08-24 2019-02-28 Adamas Pharma, Llc AMANTADINE COMPOSITIONS, THEIR PREPARATION, AND METHODS OF USE
JP7467884B2 (ja) * 2019-10-29 2024-04-16 オムロンヘルスケア株式会社 血圧計、血圧計の作動方法、およびプログラム
US11918689B1 (en) 2020-07-28 2024-03-05 Tris Pharma Inc Liquid clonidine extended release composition
EP4277607A1 (en) 2021-01-15 2023-11-22 Galventa AG Pulsatile release caffeine formulation
CN114712319B (zh) * 2022-03-25 2024-01-09 北京诺康达医药科技股份有限公司 一种非洛地平盐酸普萘洛尔复方制剂及其制备方法

Family Cites Families (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3131123A (en) * 1959-03-13 1964-04-28 Lab Francais De Therapeutique Enteric tablets and manufacture thereof
US4248858A (en) * 1979-08-09 1981-02-03 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
FR2471186A1 (fr) * 1979-12-10 1981-06-19 Roussel Uclaf Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation
US4851231A (en) * 1982-12-13 1989-07-25 Alza Corporation System for delivering drug in selected environment of use
US4894240A (en) * 1983-12-22 1990-01-16 Elan Corporation Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once-daily administration
SE457505B (sv) * 1984-01-10 1989-01-09 Lejus Medical Ab Laminatbelagd oral farmaceutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning
DK62184D0 (da) 1984-02-10 1984-02-10 Benzon As Alfred Diffusionsovertrukket polydepotpraeparat
GB8518301D0 (en) * 1985-07-19 1985-08-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Hydrodynamically explosive systems
US4853249A (en) * 1985-11-15 1989-08-01 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Method of preparing sustained-release pharmaceutical/preparation
IL77186A0 (en) * 1985-11-29 1986-04-29 Touitou Elka Pharmaceutical insulin composition
IT1188212B (it) 1985-12-20 1988-01-07 Paolo Colombo Sistema per il rilascio a velocita' controllata di sostanze attive
JPS62195323A (ja) * 1986-02-24 1987-08-28 Eisai Co Ltd 胃内滞留型粒子
US4904476A (en) * 1986-03-04 1990-02-27 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
IT1204294B (it) * 1986-03-11 1989-03-01 Gentili Ist Spa Metodo di fabbricazione di granulari atti a produzione di compresse rivestite,per uso orale,a rilascio controllato
US5238686A (en) * 1986-03-27 1993-08-24 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
US4842867A (en) * 1986-05-09 1989-06-27 Alza Corporation Pulsed drug delivery of doxylamine
IE58401B1 (en) 1986-06-20 1993-09-08 Elan Corp Plc Controlled absorption pharmaceutical composition
GB8628359D0 (en) 1986-11-27 1986-12-31 Zyma Sa Galenical formulation
SE460945B (sv) 1987-01-15 1989-12-11 Lejus Medical Ab En multipel-unit-dos komposition av furosemid
GB8702411D0 (en) * 1987-02-03 1987-03-11 Zyma Sa Swellable pellets
GB8717168D0 (en) 1987-07-21 1987-08-26 Roussel Lab Ltd Controlled-release device
NO883326L (no) * 1987-08-11 1989-02-13 Bayer Ag Dhp-retard-tilberedning.
US4891223A (en) 1987-09-03 1990-01-02 Air Products And Chemicals, Inc. Controlled release delivery coating formulation for bioactive substances
US4994276A (en) * 1988-09-19 1991-02-19 Edward Mendell Co., Inc. Directly compressible sustained release excipient
US4841231A (en) * 1987-10-30 1989-06-20 Unisys Corporation Test probe accessibility method and tool
US4971805A (en) * 1987-12-23 1990-11-20 Teysan Pharmaceuticals Co., Ltd. Slow-releasing granules and long acting mixed granules comprising the same
JPH0768125B2 (ja) * 1988-05-18 1995-07-26 エーザイ株式会社 酸不安定化合物の内服用製剤
US4857337A (en) * 1988-05-24 1989-08-15 American Home Products Corp. (Del) Enteric coated aspirin tablets
US5468746A (en) * 1988-07-29 1995-11-21 Zambon Group S.P.A. Compounds active on the cardiovascular system
US5047246A (en) * 1988-09-09 1991-09-10 Bristol-Myers Company Direct compression cyclophosphamide tablet
US5135757A (en) * 1988-09-19 1992-08-04 Edward Mendell Co., Inc. Compressible sustained release solid dosage forms
US5128143A (en) 1988-09-19 1992-07-07 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release excipient and tablet formulation
US5169639A (en) 1988-09-19 1992-12-08 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release verapamil tablets
US5334372A (en) * 1988-10-07 1994-08-02 Kao Corporation Alcohol-modified silicon ester derivative and cosmetic composition containing same
IT1230576B (it) 1988-10-20 1991-10-28 Angeli Inst Spa Formulazioni farmaceutiche per via orale a liberazione selettiva nel colon
IT1227899B (it) 1988-12-23 1991-05-14 Poli Ind Chimica Spa Rivestimento totale o parziale di principi attivi farmaceutici e relative composizioni
US5202128A (en) * 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5032406A (en) * 1989-02-21 1991-07-16 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Dual-action tablet
US5007790A (en) * 1989-04-11 1991-04-16 Depomed Systems, Inc. Sustained-release oral drug dosage form
US5133974A (en) * 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
PH27186A (en) * 1989-09-07 1993-04-16 Ciba Geigy Ag Double-coated granules of disodium pamidronate
GB8926639D0 (en) * 1989-11-24 1990-01-17 Agricultural & Food Res Delayed release formulations
EP0441119A3 (en) * 1990-01-09 1992-10-14 Richard D. Levere The use of l-arginine in the treatment of hypertension and other vascular disorders
US5198227A (en) * 1990-01-22 1993-03-30 Mcneil-Ppc, Inc. Dual subcoated simulated capsule medicament
US5229131A (en) * 1990-02-05 1993-07-20 University Of Michigan Pulsatile drug delivery system
US5158777A (en) * 1990-02-16 1992-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Captopril formulation providing increased duration of activity
IT1241417B (it) * 1990-03-06 1994-01-14 Vectorpharma Int Composizioni terapeutiche a rilascio controllato di farmaci supportatisu polimeri reticolati e rivestiti con film polimerici,e loro processodi preparazione
US5175003A (en) 1990-04-06 1992-12-29 Biosytes Usa, Inc. Dual mechanism controlled release system for drug dosage forms
US5077051A (en) * 1990-04-10 1991-12-31 Warner-Lambert Company Sustained release of active agents from bioadhesive microcapsules
IT1246382B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
IE61651B1 (en) * 1990-07-04 1994-11-16 Zambon Spa Programmed release oral solid pharmaceutical dosage form
JP2773959B2 (ja) * 1990-07-10 1998-07-09 信越化学工業株式会社 大腸内放出性固形製剤
US5202338A (en) * 1990-10-31 1993-04-13 Vilmos Bar Dihydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use of dihydroquinoline derivatives as modulators of the arachidonic acid cascade
US5316772A (en) * 1990-12-19 1994-05-31 Solvay & Cie, S.A. (Societe Anonyme) Bilayered oral pharmaceutical composition with pH dependent release
US5232706A (en) * 1990-12-31 1993-08-03 Esteve Quimica, S.A. Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol
US5286497A (en) * 1991-05-20 1994-02-15 Carderm Capital L.P. Diltiazem formulation
US5190765A (en) * 1991-06-27 1993-03-02 Alza Corporation Therapy delayed
US5252338A (en) 1991-06-27 1993-10-12 Alza Corporation Therapy delayed
IT1251153B (it) * 1991-08-06 1995-05-04 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche solide per somministrazione orale aventi proungata residenza gastrica
US5234947A (en) * 1991-11-07 1993-08-10 New York University Potassium channel activating compounds and methods of use thereof
IT1260505B (it) 1992-06-01 1996-04-09 Poli Ind Chimica Spa Sistemi farmaceutici orali a cessione ritardata per il rilascio specifico nel colon
US5262172A (en) * 1992-06-19 1993-11-16 Digestive Care Inc. Compositions of gastric acid-resistant microspheres containing buffered bile acids
US5302400A (en) * 1992-06-22 1994-04-12 Digestive Care Inc. Preparation of gastric acid-resistant microspheres containing digestive enzymes and buffered-bile acids
NL9201195A (nl) 1992-07-03 1994-02-01 Tno Preparaat voor de gereguleerde afgifte van een werkzame stof en werkwijze ter bereiding van een dergelijk preparaat.
US5472711A (en) 1992-07-30 1995-12-05 Edward Mendell Co., Inc. Agglomerated hydrophilic complexes with multi-phasic release characteristics
US5260069A (en) 1992-11-27 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Pulsatile particles drug delivery system
US5330761A (en) * 1993-01-29 1994-07-19 Edward Mendell Co. Inc. Bioadhesive tablet for non-systemic use products
US5650156A (en) * 1993-02-22 1997-07-22 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of nutriceuticals and compositions useful therefor
JPH072650A (ja) 1993-06-18 1995-01-06 Tanabe Seiyaku Co Ltd 放出部位制御型製剤
WO1995003052A1 (en) * 1993-07-22 1995-02-02 Warner-Lambert Company Controlled release tacrine drug delivery systems and methods for preparing same
US5773025A (en) * 1993-09-09 1998-06-30 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs
US5455046A (en) 1993-09-09 1995-10-03 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs
US5662933A (en) 1993-09-09 1997-09-02 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release formulation (albuterol)
US5399358A (en) * 1993-11-12 1995-03-21 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release formulations for 24 hour release of metroprolol
US5500227A (en) * 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
US5407687A (en) * 1994-02-22 1995-04-18 Glaxo Inc. Ranitidine solid dosage form
US5399359A (en) * 1994-03-04 1995-03-21 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release oxybutynin formulations
US5482718A (en) * 1994-03-23 1996-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Colon-targeted delivery system
US5374759A (en) 1994-03-22 1994-12-20 Siltech Inc. Silicone esters of hydroxy acid
US5395626A (en) * 1994-03-23 1995-03-07 Ortho Pharmaceutical Corporation Multilayered controlled release pharmaceutical dosage form
US5399362A (en) * 1994-04-25 1995-03-21 Edward Mendell Co., Inc. Once-a-day metoprolol oral dosage form
US5464633A (en) * 1994-05-24 1995-11-07 Jagotec Ag Pharmaceutical tablets releasing the active substance after a definite period of time
US5958458A (en) * 1994-06-15 1999-09-28 Dumex-Alpharma A/S Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores
US5536507A (en) * 1994-06-24 1996-07-16 Bristol-Myers Squibb Company Colonic drug delivery system
GB9416600D0 (en) * 1994-08-17 1994-10-12 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
US6103263A (en) * 1994-11-17 2000-08-15 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Delayed pulse release hydrogel matrix tablet
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
IL139728A (en) * 1995-01-09 2003-06-24 Penwest Pharmaceuticals Compan Aqueous slurry composition containing microcrystalline cellulose for preparing a pharmaceutical excipient
US5612053A (en) * 1995-04-07 1997-03-18 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release insufflation carrier for medicaments
US5811388A (en) * 1995-06-07 1998-09-22 Cibus Pharmaceutical, Inc. Delivery of drugs to the lower GI tract
US5713852A (en) * 1995-06-07 1998-02-03 Alza Corporation Oral dosage and method for treating painful conditions of the oral cavity
US5837284A (en) 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
AU2068797A (en) 1996-01-29 1997-08-20 Edward Mendell Co. Inc. Sustained release excipient
US6156340A (en) 1996-03-29 2000-12-05 Duquesne University Of The Holy Ghost Orally administrable time release drug containing products
ES2322405T3 (es) * 1996-07-08 2009-06-19 Penwest Pharmaceuticals Co. Matriz de liberacion controlada para farmacos insolubles en dosis elevadas.
US5792476A (en) * 1996-12-19 1998-08-11 Abigo Medical Ab Sustained release glucocorticoid pharmaceutical composition
US5788987A (en) * 1997-01-29 1998-08-04 Poli Industria Chimica Spa Methods for treating early morning pathologies
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US5922352A (en) * 1997-01-31 1999-07-13 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once daily calcium channel blocker tablet having a delayed release core
DE19709532A1 (de) * 1997-03-10 1998-09-17 Basf Ag Verwendung von redispergierbaren Polymerpulvern oder Polymergranulaten zum Überziehen von pharmazeutischen oder agrochemischen Darreichungsformen
US6210710B1 (en) * 1997-04-28 2001-04-03 Hercules Incorporated Sustained release polymer blend for pharmaceutical applications
US5840329A (en) 1997-05-15 1998-11-24 Bioadvances Llc Pulsatile drug delivery system
US5958873A (en) * 1997-06-09 1999-09-28 University Of Cincinnati Oral formulation for treatment of bacteria-induced diseases of the colon
IN186245B (zh) * 1997-09-19 2001-07-14 Ranbaxy Lab Ltd
US6056977A (en) * 1997-10-15 2000-05-02 Edward Mendell Co., Inc. Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation
US6372254B1 (en) * 1998-04-02 2002-04-16 Impax Pharmaceuticals Inc. Press coated, pulsatile drug delivery system suitable for oral administration
US6322819B1 (en) 1998-10-21 2001-11-27 Shire Laboratories, Inc. Oral pulsed dose drug delivery system
WO2000025752A1 (en) * 1998-11-02 2000-05-11 Church, Marla, J. Multiparticulate modified release composition
EP1064938A1 (en) 1999-06-28 2001-01-03 Sanofi-Synthelabo Pharmaceutical dosage forms for controlled release producing at least a timed pulse
US6500459B1 (en) * 1999-07-21 2002-12-31 Harinderpal Chhabra Controlled onset and sustained release dosage forms and the preparation thereof
HUP0501071A3 (en) * 2001-03-13 2007-06-28 Penwest Pharmaceutical Co Chronotherapeutic dosage forms

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101035517B (zh) * 2004-09-10 2013-03-13 洁垢技术有限公司 具有活性成分位点和时间-可控胃肠释放的片剂
CN103284971A (zh) * 2004-09-10 2013-09-11 洁垢技术有限公司 具有活性成分位点和时间-可控胃肠释放的片剂
CN103284971B (zh) * 2004-09-10 2016-05-11 洁垢技术有限公司 具有活性成分位点和时间-可控胃肠释放的片剂
CN114588124A (zh) * 2020-12-07 2022-06-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种延迟释放的药物组合物
CN114588124B (zh) * 2020-12-07 2023-10-20 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种延迟释放的药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
JP5232062B2 (ja) 2013-07-10
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