CN1483030A - 用于治疗神经系统疾病的酰胺烷基哌啶和酰胺烷基哌嗪衍生物 - Google Patents

用于治疗神经系统疾病的酰胺烷基哌啶和酰胺烷基哌嗪衍生物 Download PDF

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Abstract

通式的新型的酰胺烷基哌啶和酰胺烷基哌嗪衍生物，其中所有变量如说明书中定义。所述化合物可用于治疗各种疾病，如抑郁症、痴呆、精神分裂症、双相性精神障碍、焦虑症、呕吐、急性疼痛或神经病性疼痛、瘙痒、偏头痛和运动障碍。

Description

用于治疗神经系统疾病的酰胺烷基哌啶和酰胺烷基哌嗪衍生物
发明领域
本发明涉及新型的酰胺烷基哌啶和酰胺烷基哌嗪衍生物，含有它们的药物组合物及它们在治疗如抑郁症、痴呆、焦虑、双相性精神障碍、精神分裂症、呕吐、偏头痛、瘙痒、急性疼痛、神经病性疼痛和运动障碍的神经系统疾病中的用途。
发明背景
目前用于治疗焦虑症的药物疗法包括苯并二氮杂、血清素受体调节剂、SSRI(选择性血清素再摄取抑制剂)等。但由于许多原因，这些都不是理想的药物类型。苯并二氮杂是最广为描述的用于治疗焦虑症的药物，这类药物具有优异的功效并能快速地产生作用，但会使认知受损，影响日常活动并且可能会产生严重的依赖性和滥用。血清素受体调节剂(如阿扎哌隆)具有很好的耐受性，但其药效不如苯并二氮杂。各种SSRI能有效地减轻抑郁和焦虑症，并具有很好的耐受性，但与苯并二氮杂比较须滞后一段较长的时间才起作用。
治疗焦虑症的理想药物为可治疗焦虑症的基础病理生理学的药物。这类药物应能快速发挥作用，并能有效减轻焦虑症状以及恐慌疾病。理想的药物还应能有效治疗如外伤后精神紧张或广泛性焦虑症等特殊的焦虑症。这类药物应具有优异的副作用分布(side effectprofile)，并不易产生依赖性、滥用性及药物干扰性。
目前可用于治疗抑郁症的治疗选择药物，包括血清素调节剂、各种SSRI、三环类抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂均不是理想的药物。选择性血清素再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂是最常被使用的：它们具有良好的功效，但较缓地起作用，并具有显著的副作用。血清素受体调节剂，如阿扎哌隆具有很好的耐受性，但在临床上已证实仅具有中等的抗抑郁性。虽然各种SSRI具有广泛较好的耐受性，并能有效地减轻抑郁和焦虑症状，但它们通常带来明显的副作用，如性功能障碍和体重增加，常常导致产生不顺应性和自中止。根据前期的临床研究，神经激肽-1受体拮抗剂有望能较快地产生药理学作用，并较不易发生副作用。
理想的抗抑郁药应为治疗情感障碍的基础病理生理学的药物。这类药物应能快速发挥作用，并能有效减轻抑郁症状。这类药物应具有优异的副作用分布，并较不易产生依赖性、滥用性及药物干扰性。它们缺乏镇静、抗胆碱能作用，患心血管疾病的倾向，致痉挛(proconvulsant)活性并不会引起体重增加或性功能障碍。
可通过体内测试来确定化合物治疗焦虑症和/或抑郁症的功效。更具体地讲，可通过测定用1-[2，5-二甲氧基-4-碘代苯基]-2-氨基丙烷(DOI，一种作为5-HT2A/2C受体的激动剂的高亲合性药物(Willins，D.L.和Meltzer，H.Y.J.Pharmacol.Exp.Ther.(1997)，282，699-706页))处理小鼠后所诱导产生的行为效果(摇头)与用溶媒处理的小鼠进行比较来确定化合物治疗焦虑症和/或抑郁症的功效。这种体内测试由于对直接或间接调节血清素通道的药物敏感而特别有用。(Sibille，E.等人在Mol.Pharmacol.(1997)，52，1056-1063页公开了通过5-HT2A和5-HT2C受体的向下调节来起作用的抗抑郁药，并且指出在小鼠中的反义抑制作用伴随有抗抑郁效果)。因此，可预期能抑制摇头的化合物将具有治疗包括抑郁症、焦虑症和精神分裂症等精神病的治疗用途。
另外，广泛用于体内测试中测定化合物治疗焦虑症和/或抑郁症的功效的备选方法是高架十字迷宫实验(EPM)。根据已知抗焦虑药的理论基础和药理学响应得到的完全定量的电脑化EPM是有效的焦虑模型。EPM还具有高的生态学有效性，这是因为其测定出对与环境的相互作用产生响应的自发行为方式。EPM测试的方法基于啮齿动物对置身于开放和高的地方时的天生的厌恶感，以及它们对趋触性的先天倾向。当将大鼠置于高架十字迷宫中时，它们正常的反应是停留在迷宫的封闭臂中，并避开进入开放臂的危险。用典型或非典型抗焦虑药治疗的动物表现出进入开放臂的停留时间百分比(％时间)和/或进入次数百分比(％进入)的升高。因此，可预期引起％时间和/或％进入相对于溶媒而有所提高的化合物将具有治疗精神病(包括抑郁症和焦虑症)的治疗作用。
Shue等人在美国专利号5,892,039中公开了用作用于治疗慢性呼吸道疾病(如哮喘)的神经激肽拮抗剂的哌嗪衍生物。Take等人在PCT申请WO 00/35915中公开了用于治疗和预防速激肽介导疾病的哌嗪衍生物。
Himmelsbach等人在EP496378、美国专利号5,597,825、美国专利号5,736,559和美国专利号5,922,763中公开了具有聚集抑制(aggregation-inhibition)作用的联苯衍生物。Franckowiak等人在美国专利号4,753,936中公开了一系列作为循环活性化合物的1，4-二氢吡啶-3-甲酸哌嗪。Mase等人在EP 350154中公开了一系列具有抗PAF活性的吡啶基噻唑烷酰胺衍生物，这类化合物可用于治疗哮喘、炎症、血栓形成、休克和其它疾病。Takasugi等人在EP 377457中公开了具有抗血栓形成活性、血管舒展活性、抗变态反应活性、抗炎性和5-脂肪氧合酶抑制活性的噻唑化合物。
发明背景
本发明涉及新型的酰胺烷基哌啶和酰胺烷基哌嗪衍生物，含有它们的药物组合物以及它们在治疗神经系统疾病如抑郁症、痴呆、焦虑症、双相性精神障碍、精神分裂症、呕吐、偏头痛、瘙痒、急性疼痛、神经病性疼痛和运动障碍中的用途。
更具体地讲，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A0182139300181
其中
a为选自0至2的整数；
R10选自C1-6烷基、芳基、C3-C8环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基、杂环烷基和杂环烷基-C1-6烷基；其中所述芳基、环烷基、芳烷基、杂芳基或杂环烷基可任选被1至4个独立选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基磺酰基或卤代C1-6烷基磺酰基；
X选自CH、C(C1-C6烷基)和N；
m为选自0和1的整数；
L1选自C1-C6烷基；
Y1选自C(O)和C(S)；
R1和R2各自独立选自氢、C1-C6烷基、芳基、芳烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基、杂环烷基和杂环烷基-C1-6烷基；其中所述芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基或杂环烷基可任选被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、杂芳基或杂环烷基；
或者，R1和R2可与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的5至6元单环结构：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基；
Y2选自CH2、C(O)、C(S)和SO2；
R3选自芳基、芳烷基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环烷基、C3-C8环烷基-C1-6烷基和杂环烷基-C1-6烷基；其中所述芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基或杂环烷基可任选被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基或-(L2)n-R4；
n为选自0和1的整数；
L2选自C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C(O)、C(S)、SO2和(A)0-1-Q-(B)0-1；
其中A和B各自独立选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基；
其中Q选自NR5、O和S；
其中R5选自氢、C1-C6烷基、芳基、芳烷基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、C(O)-C1-C6烷基、C(O)芳基、C(O)-芳烷基、C(O)-杂芳基、C(O)-杂环烷基、SO2-C1-C6烷基、SO2芳基、SO2-芳烷基、SO2-杂芳基、SO2-杂环烷基和-CHR6R7；
其中所述芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基或杂环烷基可任选被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基；
其中R6和R7各自独立选自氢、C1-6烷基、芳基、芳烷基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、C(O)-C1-6烷基、C(O)芳基、C(O)-C3-8环烷基、C(O)-杂芳基和C(O)-杂环烷基；其中所述芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基或杂环烷基可任选被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基；
R4选自芳基、芳烷基、C3-C8环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基或杂环烷基可任选被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基；
条件是当a为0；X为CH；m为1；L1为CH2；R3为苯基；n为0和R4为苯基，其中所述苯基可任选被一个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基，并且其中所述R4基团与R3基团对位相连时(即当R3和R4一起形成联苯基或单取代的联苯基时)；
则R1和R2各自独立选自氢、C2-C6烷基(不是C1烷基)、芳基、芳烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基、杂环烷基和杂环烷基-C1-6烷基；其中所述芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基或杂环烷基可任选被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、杂芳基或杂环烷基；
或者，R1和R2可与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的5至6元单环结构：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基；
另外的条件是当a为0；X为N；m为1；L1为CH2；Y2为C(O)或C(S)；n为1；L2为O；R4为苯基，其中所述苯基可任选被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基；并且R1和R2各自独立选自氢和C1-6烷基时；
则R3选自芳基、芳烷基、C3-C8环烷基、除噻吩并吡啶基外的杂芳基、杂环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基和杂环烷基-C1-6烷基；其中所述芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基或杂环烷基可任选被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基或-(L2)n-R4；
另外的条件是当a为0；X为N；m为1；L1为CH2；Y2为C(O)或C(S)；n为0；R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基；并且R4为吡啶基时；
则R3选自芳基、芳烷基、C3-C8环烷基、杂芳基、除噻唑烷基外的杂环烷基；C3-8环烷基-C1-6烷基和杂环烷基-C1-6烷基；其中所述芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基或杂环烷基可任选被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基或-(L2)n-R4；
另外的条件是当R1和R2各自独立选自氢和C1-6烷基、或R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基或吡咯烷基；a为0；X为N；m为1；L1为CH2；Y2为C(O)或C(S)；n为0；并且R4为苯基，其中所述苯基任选被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基或硝基；
则R3选自芳基、芳烷基、(不是C3-8环烷基)、杂芳基、杂环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基和杂环烷基-C1-6烷基；其中所述芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基或杂环烷基可任选被一个(不是一个或多个)选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基。
本发明的实施方案为包含药学上可接受的载体和任何上述化合物的药物组合物。本发明的一个实施方案为通过混合任何上述化合物和药学上可接受的载体制得的药物组合物。本发明的另一个实施方案为包括混合任何上述化合物和药学上可接受的载体的制备药物组合物的方法。
用于举例说明本发明的有治疗待医患者的神经系统疾病的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的任何上述化合物或药物组合物。
其它举例说明本发明的有治疗待医患者的选自以下疾病的方法：抑郁症、精神分裂症、双相性精神障碍、焦虑症、呕吐、急性疼痛、神经病性疼痛、瘙痒、偏头痛和运动障碍，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的任何上述化合物或药物组合物。
本发明的一个实施方案为一种治疗选自抑郁症和焦虑症的神经系统疾病的方法。
本发明的另一个实施方案为本文所述的任何化合物在制备用于治疗待医患者的以下疾病的药物中的用途：(a)抑郁症、(b)焦虑症、(c)双相性精神障碍、(d)精神分裂症、(e)呕吐、(f)急性疼痛、(g)神经病性疼痛、(h)瘙痒、(i)偏头痛、(j)痴呆或(k)运动障碍。
                   本发明的详细描述
本发明提供了新型的酰胺烷基哌啶和酰胺烷基哌嗪衍生物，所述物质用于治疗以下神经系统疾病：包括精神病学疾病，如带有或不带有焦虑的重型抑郁症，包括广泛性焦虑症的焦虑症，由于恐怖(环境性)而产生的预期性焦虑、焦虑症，以及恐慌症中的焦虑成分、强迫观念与行为症、压迫症、精神分裂症、精神病、药物滥用和药物病理性退隐、双相性精神障碍、性功能障碍及饮食障碍；神经病学疾病，如恶心、呕吐(包括预防和控制两者)、急性和延迟性化疗和放射疗法引起的呕吐、药物引起的恶心呕吐、手术后恶心和呕吐、周期性呕吐综合征、精神性呕吐、晕动病、睡眠呼吸暂停；运动障碍，如Tourette综合征、认知障碍、作为神经保护药物，脑血管疾病、神经变性疾病(如Parkinson疾病、ALS)、疼痛、急性疼痛如外科手术后疼痛、牙痛、肌与骨骼疼痛、风湿痛、神经病性疼痛、神经末梢疼痛、疱疹感染后神经痛、慢性肿瘤疼痛、HIV并发的疼痛、神经原疼痛、炎性疼痛及偏头痛；肠胃道疾病，如GI蠕动障碍、炎性肠疾病包括溃疡性结肠炎和Crohn氏疾病、急性腹泻(感染诱发和药物诱发)、慢性腹泻(炎症，如溃疡性结肠炎、HIV并发的胃肠炎、反射性小肠结肠炎；肠蠕动异常，如神经性、药物引诱性和自发性异常)、过敏性肠道综合症、排便失禁、急性胰腺炎；泌尿疾病如尿失禁、间质性膀胱炎；皮肤病，如炎性/免疫学皮肤病(疱疹样的皮炎、天疱疮)、特异性皮炎、瘙痒、荨麻疹和牛皮癣。
更具体地讲，本发明涉及新型的可用于治疗抑郁症、痴呆、精神分裂症、双相性精神障碍、精神分裂症、焦虑症、呕吐、急性或神经病性疼痛、瘙痒、偏头痛和运动障碍的酰胺烷基哌啶和酰胺烷基哌嗪衍生物。
优选本发明涉及新型的可用于治疗抑郁症或焦虑症的酰胺烷基哌啶和酰胺烷基哌嗪衍生物。
起初认为本发明的化合物通过调节神经激肽受体，更具体通过调节神经激肽-1受体来起作用。进一步的试验表明尽管本发明的化合物具有一些神经激肽-1受体调节剂的活性，这些化合物的活性也还对其它受体和/或生物通道，包括神经激肽-2、神经激肽-3和血清素神经通道具有调节作用。这样，本发明化合物的作用机理并没有得到确切地确定。
本发明的化合物具有式(I)的结构：
其中，a、R10、X、m、L1、Y1、R1、R2、Y2、R3、n、L2和R4如上定义。
优选X选自CH、C(甲基)和N。更优选X选自CH和N。
优选L1选自C1-C4烷基、更优选L1为CH2和CH2CH2、最优选L1为CH2。
优选Y1为C(O)。优选Y2为C(O)。更优选Y1为C(O)和Y2为C(O)。
优选R1和R2各自独立选自氢、C1-4烷基、芳基、芳烷基、C3-8环烷基-C1-C4烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述芳基、芳烷基或杂芳基可任选被一个至两个独立选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基或杂环烷基。更优选R1为氢或甲基，R2选自C1-4烷基、芳基、芳烷基、C3-8环烷基-C1-4烷基和杂芳基；其中所述芳基或芳烷基可任选被一个至两个独立选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二(C1-C4烷基)氨基或杂环烷基。最优选R1为氢，R2选自-CH2-(3-三氟甲基苯基)、-CH2-环己基、-CH2-(3，5-二甲氧基苯基)、-CH2-(4-三氟甲基苯基)、-CH2-(3，5-二(三氟甲基)苯基)、3-三氟甲氧基苯基、-CH2-(4-二甲基氨基苯基)、苯基、苄基、2-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、4-羟基苯基、4-二甲基氨基-苯基、3-吡啶基、4-吗啉基-苯基、4-哌啶基-苯基、甲基、异丙基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡啶基、4-吡啶基、4-吡啶基-甲基，5-喹啉基、6-喹啉基和8-喹啉基。
或者，R1和R2可与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的5至6元单环结构：吡咯烷基、哌啶基和吗啉基。
优选R3选自芳基和杂芳基；其中所述芳基或杂芳基可任选被一个至两个独立选自以下基团的取代基取代：C1-C4烷基、三氟甲基或-(L2)n-R4。更优选R3为芳基或杂芳基、其中所述芳基或杂芳基可任选被选自以下基团的取代基取代：C1-C4烷基或三氟甲基。最优选R3选自苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、4-噁唑基和3-(2-三氟甲基-呋喃基)。
优选L2选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基和(A)0-1-Q-(B)0-1；
其中A和B各自独立选自C1-C4烷基；
其中Q选自NR5、O和S；
其中R5选自氢、C1-C4烷基、C(O)-C1-C6烷基、C(O)-芳基、C(O)-芳烷基、C(O)-杂芳基、C(O)杂环烷基和-CHR6R7；其中所述芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基或杂环烷基可任选被一个至两个独立选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基；
其中R6和R7各自独立选自氢、C1-4烷基、芳基、芳烷基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、C(O)-C1-6烷基、C(O)芳基、C(O)-C3-8环烷基、C(O)-杂芳基和C(O)-杂环烷基；其中所述芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基或杂环烷基可任选被一个至两个独立选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基。
更优选L2选自C1-C4烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、NH-C1-4烷基、C1-4烷基-N(C1-4烷基)-C1-4烷基和C1-4烷基-N(C(O)C1-4烷基)-C1- 4烷基。在本发明的另一类型中，L2选自
Figure A0182139300261
2-CH2CH2、3-CH2-CH2、4-CH2-CH2、NH-CH2、CH2-N(CH3)-CH2、CH2-N(CH3)-CH2CH2、CH2-N(C(O)CH3)-CH2和CH2-N(C(O)CH3)-CH2CH2。
优选R4选自芳基、杂芳基和杂环烷基；其中所述芳基可任选被一个至两个独立选自以下基团的取代基取代：羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基或氨基。更优选R4选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-羟基苯基、2-甲基苯基、3-氨基苯基、3-噻吩基、3，5-二(三氟甲基)-苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、2-噻吩基、2-呋喃基、1-吡咯烷基、1-咪唑基、2-苯并咪唑基、萘基和四氢呋喃基。
在本发明的一个类型中，a为选自0和1的整数。在一个优选的实施方案中，a为0，这样则不存在R10。但是，在本发明的一个亚类中，a为1。在这种情况下，R10优选选自C1-C4烷基和芳烷基；更优选R10选自甲基和苄基。
本发明的另一个类型为式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中a为0；X选自CH和N；Y1为C(O)；m为1；L1为CH2；R1为氢；R2选自苯基、4-羟基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基和2，4二氟苯基；Y2为C(O)；R3为苯基；n为1；L2选自
4-(CH2-N(CH3)-CH2CH2)、4-(CH2-N(CH3)-CH2)和3-NH-CH2；R4选自2-吡啶基、4-吡啶基、4-吡咯烷基、2-呋喃基、1-萘基和3，5-二(三氟甲基)苯基。
就在药物中使用而言，本发明化合物的盐是指非毒性“药学上可接受的盐”。但是也可使用其它盐来制备本发明的化合物或其药学上可接受的盐。所述化合物的适合的药学上可接受的盐包括酸加成盐，如通过混合所述化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液制得的酸加成盐，其中所述酸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。另外，当本发明的化合物带有酸部分时，其适合的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；以及与适合的有机配体形成的盐，如季铵盐。因此，代表性的药学上可接受的盐包括以下物质：
乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、樟磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨苯基胂酸盐、hexylresorcinate、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、托西酸盐、triethiodide和戊酸盐。
本发明的范围包括本发明化合物的前药。通常这些前药为这些化合物的官能衍生物，它们在体内容易转化为所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给予”应包括采用具体公开的化合物或采用没有具体公开的化合物，但在给予患者后可在体内转化为所述具体化合物治疗上述各种疾病的方法。选择及制备适合的前药衍生物的常规方法在例如由H.Bundgaard，Elsevier编辑(1985)的“Design of Prodrugs(前药设计)”中有描述。
其中本发明的化合物具有至少一个手性中心，因此它们可存在对映异构体。当所述化合物具有两个或多个手性中心时，它们还可以非对映异构体存在。应理解所有这些异构体及其混合物均包含在本发明的范围内。另外，所述化合物的一些晶型可以多晶型物形式存在，这些也将包括在本发明范围内。此外，一些所述化合物与水形成溶剂合物(即水合物)或与常见的有机溶剂形成溶剂合物，同样，这些溶剂合物也将包括在本发明的范围内。
本文所用的“卤素”应指氯、溴、氟和碘。
本文所用的术语“烷基”，无论是单独使用还是作为取代基的一部分都包括含1至10个碳原子的直链和支链。例如烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。除非另外声明，否则″低级″当与烷基联用时是指含有1至6个碳原子的碳链混合物。
术语″链烯基″，无论是单独使用或作为取代基的一部分都应包括含2至10个碳原子的直链和支链烯烃链。适合的例子包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-异丁-2-烯基等。
术语″炔基″，无论是单独使用或作为取代基的一部分都应包括含2至10个碳原子的直链和支链炔烃链。适合的例子包括2-丙炔、2-丁炔、1-丁炔、1-戊炔等。
术语″近位(proximal)链烯基″和″近位炔基″当与L2联用时应指末端碳原子为部分不饱和的链烯基或炔基。适合的例子包括：
Figure A0182139300291
等。
另外，除非特别指出，否则本文所用的″烷氧基″应指上述直链或支链烷基的氧醚基团。例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。
另外，除非特别指出，否则本文所用的″环烷基″应指含3-8个碳原子的单环、饱和环结构。适合的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
另外，除非特别指出，否则本文所用的″芳基″应指碳环芳基，如苯基、萘基等。
另外，除非特别指出，否则本文所用的″芳烷基″应指任何被芳基如苯基、萘基等所取代的低级烷基，如苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基等。
另外，除非特别指出，否则本文所用的″杂芳基″应指任何含至少一个选自O、N和S的杂原子，任选含附加的1至3个独立选自O、N和S的杂原子的5或6元单环芳环结构；或含至少一个选自O、N和S的杂原子，任选含附加的1至3个独立选自O、N和S的杂原子的9或10元双环芳环结构。这些杂芳基可通过其环上的任何杂原子或碳原子成键，从而得到稳定的结构。
适合的杂芳基的例子包括，但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、purazolyl、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基、中氮茚基、吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基和蝶啶基等。优选的杂芳基包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、噁唑基、异噁唑基、嘧啶基、喹啉基和苯并咪唑基。
本文所用的术语″杂环烷基″应指任何含至少一个选自O、N和S的杂原子，任选含附加的1至3个独立选自O、N和S的杂原子的5至7元单环、饱和、部分不饱和或部分为芳环的结构，或含至少一个选自O、N和S的杂原子，任选含附加的1至3个独立选自O、N和S的杂原子的9至10元饱和、部分不饱和或部分为芳环的双环体系。这些杂环烷基可通过其环上的任何杂原子或碳原子成键，从而得到稳定的结构。
适合的杂环烷基的例子包括但不限于吡咯啉基、吡咯烷基、二氧杂环戊烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、二氧杂环己烷基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、二氢吲哚基、苯并吡喃基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-二氢苯并呋喃基、异噁唑啉基、四氢呋喃基等。优选的杂环烷基包括四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡唑烷基和异噁唑啉基。
本文所用的符号″*″应指存在立体异构中心(stereogenic center)。
当具体的基团为“取代的”(如芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基)，则该基团可具有一个或多个，优选具有1至5个，更优选1至3个，最优选1至2个独立选自所列出的基团的取代基。
分子中具体位置的任何取代基或变量的定义一般独立于该分子其它位置的定义。应理解本发明化合物的取代基和取代方式可由本领域普通技术人员选择，以提供化学稳定的并可通过本领域已知的技术以及本文所阐述的那些方法合成的化合物。
按照本公开所用的标准命名方法，首先描述指定侧链的末端部分，接着描述与连接点接近的官能团。因此，如“苯基C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基”取代基是指下式的基团：
本文所用的术语“患者”是指作为治疗、观察或实验客体的动物，优选哺乳动物，最优选人。
本文所用术语“治疗有效量”指活性化合物或药物在研究者、兽医、医生和其他临床医生所探索的组织系统、动物或人中引起生物学或药物反应的量，反应包括所治疗的疾病或功能障碍症状的缓和。
本文所用的术语“组合物”将包括含特定量的特定成分的产物，以及任何通过将特定量的特定成分混合直接或间接得到的产物。
除非另有声明，否则本文所用的术语“神经系统疾病”应包括带有或不带有焦虑的重型抑郁症、焦虑症、广泛性焦虑症、由于恐怖(环境性)而产生的预期性焦虑、恐慌症中的焦虑成分、强迫观念与行为症中的焦虑成分、压迫症、精神分裂症、精神病、药物滥用和药物病理性退隐、双相性精神障碍、性功能障碍及饮食障碍；恶心、呕吐(包括预防和控制两者)、急性化疗和放射疗法诱发的呕吐、延迟性化疗和放射疗法诱发的呕吐、药物引起的恶心呕吐、手术后恶心和呕吐、周期性呕吐综合征、精神性呕吐、晕动病、睡眠呼吸暂停、Tourette综合征、认知障碍、脑血管疾病、神经变性疾病、Alzheimer氏疾病、Parkinson疾病、肌萎缩侧硬化症(ALS)疼痛、急性疼痛、外科手术后疼痛、牙痛、肌与骨骼疼痛、风湿痛、神经病性疼痛、神经末梢疼痛、疱疹感染后神经痛、慢性肿瘤疼痛、HIV并发的疼痛、神经原疼痛、炎性疼痛及偏头痛；GI蠕动障碍、炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、Crohn氏疾病、急性腹泻(感染诱发和药物诱发)、慢性腹泻、肠胃炎、反射性(radiation)小肠结肠炎；肠蠕动异常、过敏性肠道综合症、排便失禁、急性胰腺炎；尿失禁、间质性膀胱炎；疱疹样的皮炎、天疱疮、特异性皮炎、瘙痒、荨麻疹和牛皮癣。
优选的神经系统疾病包括抑郁症、焦虑症、双向性精神障碍、精神分裂症、呕吐、偏头痛、瘙痒、急性疼痛、神经病性疼痛和运动障碍。最优选的神经系统疾病抑郁症和焦虑症。
用于本说明书、尤其是流程和实施例的缩写如下：
BOC或Boc ＝ 叔丁氧基羰基
BSA ＝ 牛血清白蛋白
DCE ＝ 二氯乙烷
DCM ＝ 二氯甲烷
DEA ＝ 二乙胺
DIC ＝ 二异丙基碳二亚胺
DIPEA ＝ 二异丙基乙胺
DMAP ＝ 4-N，N-二甲基氨基吡啶
DME ＝ 1，2-二甲氧基乙烷
DMF ＝ 二甲基甲酰胺
Et ＝ 乙基
EtOAc ＝ 乙酸乙酯
EtOH ＝ 乙醇
Et2O ＝ 乙醚
Fmoc ＝ 9H-芴-9-基甲氧基羰基
FMPB ＝ 4-(4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基)丁酰基AM树脂
HEPES ＝ 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HATU ＝ 六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N″，N″-四甲基脲鎓
HOAT ＝ 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBT ＝ 1-羟基苯并三唑
Me ＝ 甲基
NaBH(OAc)3 ＝ 三乙酰氧基硼氢化钠
NMP ＝ N-甲基-2-吡咯烷酮
Ph ＝ 苯基
RT或rt ＝ 室温
TEA ＝ 三乙胺
TFA ＝ 三氟乙酸
THF ＝ 四氢呋喃
TMOF ＝ 原甲酸三甲酯
本发明的化合物可按照流程1至21概括的方法制备。
式(1)中X为CH，m为1，L1为CH2，Y1为C(O)，Y2为C(O)，n为1和L2为近位链烯基或近位炔基的化合物可按照流程1所概括的方法制备。
Figure A0182139300351
                        流程1
更具体地讲，在烃类溶剂，如甲苯、苯或二甲苯等存在下，使适当取代的式(II)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制得的化合物)与Wittig试剂，如式(III)的化合物(乙酯基亚甲基)三苯基正膦在高温，优选在约回流温度下反应得到相应的式(IV)化合物。
在溶剂如乙醇、甲醇等以及催化剂如Pearlman催化剂等存在下，并通过在约45-50psig的高压下用氢气处理将式(IV)的化合物脱保护并还原得到相应的式(V)化合物。
在约0℃至室温下，在有机碱如三乙胺或二异丙基乙胺等存在下，在卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿等中使式(V)的化合物与适当取代的式(VI)的酰氯(其中W为碘或溴)反应得到相应的式(VIII)化合物。
或者，在偶联剂如HATU和偶联添加剂如HOBT及有机碱如TEA、DIPEA等存在下，在有机溶剂如DMF、二氯甲烷、氯仿等中使式(V)的化合物与适当取代的式(VII)的羧酸(其中W为碘或溴)反应，得到相应的式(VIII)化合物。
在高温、优选约80-130℃下，在密封管中，在铜盐如碘化酮(I)等、钯催化剂如氯化钯(II)、乙酸钯等、有机碱如TEA或DEA等存在下，在有机溶剂如DMF等中使式(VIII)的化合物与式(IX)的化合物反应，其中L2为近位链烯基或近位炔基，如
Figure A0182139300352
Figure A0182139300361
等，得到相应的式(X)化合物。
使式(X)的化合物与碱水溶液如氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钾等的水溶液在醚溶剂如THF、二噁烷等中反应得到相应的式(XI)化合物。
在约0℃至约室温下，在偶联剂如氯甲酸异丁酯、HATU等、有机碱如TEA、DIPEA等存在下，在卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿等中使式(XI)的化合物与适当取代的胺(式(XII)的化合物)偶联得到相应的式(1a)化合物。
当式(XII)的化合物为仲胺时，优选所述偶联剂为HATU。当式(XII)的化合物为环状仲胺(如吡咯烷、哌啶、吗啉等)时，优选所述偶联剂为HATU并进一步优选存在偶联添加剂如HOBT等。
式(I)中X为N、m为1、L1为CH2、Y1为C(O)、Y2为C(O)、n为1和L2为近位链烯基或近位炔基的化合物可按照流程2所概括的方法制备。
                     流程2
更具体地讲，在约0℃至室温下，在有机碱如TEA、DIPEA等存在下，在卤代溶剂如二氯甲烷或氯仿等中使适当取代的式(V′)化合物(一种已知化合物(购自Lancaster))与适当取代的式(VI′)的酰氯(其中W为碘或溴)反应得到相应的式(XIII)化合物。
或者，在偶联剂如HATU、偶联添加剂如HOBT及有机碱如TEA或DIPEA等存在下，在有机溶剂如DMF、二氯甲烷、氯仿等中使适当取代的式(V)化合物与适当取代的式(VII)的羧酸(其中W为碘或溴)反应，得到相应的式(XIII)化合物。
使式(XIII)的化合物与碱水溶液如氢氧化锂、氢氧化钠或碳酸钾等的水溶液在醚溶剂如THF、二噁烷等中反应得到相应的式(XIV)化合物。
在约0℃至约室温下，在偶联剂如氯甲酸异丁酯、HATU等、有机碱如TEA或DIPEA等存在下，在卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿等中使式(XIV)的化合物与适当取代的胺(式(XII)的化合物)偶联得到相应的式(XV)化合物。
当式(XII)的化合物为仲胺时，优选所述偶联剂为HATU。当式(XII)的化合物为环状仲胺时，优选所述偶联剂为HATU并进一步优选存在偶联添加剂如HOBT等。
在高温、优选约80-130℃下，在密封管中，在铜盐如碘化酮(I)等、钯催化剂如氯化钯(II)、乙酸钯、Pd(PPh3)4等、有机碱如TEA、DEA等存在下，在有机溶剂如DMF等中使式(XV)的化合物与式(IX)的化合物反应，其中L2为近位链烯基或近位炔基，如
Figure A0182139300381
等，得到相应的式(1b)化合物。
式(1)中m为1、L1为CH2、Y1为C(O)、Y2为SO2、n为1和L2为近位链烯基或近位炔基的化合物可按照流程3概括的方法制得。
Figure A0182139300391
                       流程3
更具体地讲，从约0℃至室温的温度加温，在有机碱如TEA、DIPEA等存在下，在卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿等中使式(XVI)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制得的化合物)与适当取代的磺酰氯(式(XVII)的化合物，其中W为碘或溴)反应得到相应的式(XVIII)化合物。
使式(XVIII)的化合物与碱水溶液如氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钾等的水溶液在醚溶剂如THF等中反应得到相应的式(XIX)化合物。
在约0℃至约室温下，在偶联剂如氯甲酸异丁酯、HATU等、有机碱如TEA、DIPEA等存在下，在卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿等中使式(XIX)的化合物与适当取代的胺(式(XII)的化合物)偶联得到相应的式(XX)化合物。
当式(XII)的化合物为仲胺时，优选所述偶联剂为HATU。当式(XII)的化合物为环状仲胺时，优选所述偶联剂为HATU并进一步优选存在偶联添加剂如HOBT等。
在高温、优选约80-130℃下，在密封管中，在铜盐如碘化酮(I)等、钯催化剂如氯化钯(II)、乙酸钯、Pd(PPh3)4等、有机碱如TEA、DEA等存在下，在有机溶剂如DMF等中使式(XX)的化合物与式(IX)的化合物反应，其中L2为近位链烯基或近位炔基，如
等，得到相应的式(Ic)化合物。
式(1)中X为C(C1-C6烷基)、m为1、L1为CH2、Y1为C(O)和Y2为C(O)的化合物可按照流程4概括的方法制得。
Figure A0182139300411
                   流程4相应地，在醚溶剂如THF、乙醚等存在下，任选在路易斯酸如BF3等存在下，使按照流程1制得的式(IV)的化合物与适当取代的二烷基铜锂试剂(式(XXI)的化合物，其中A为C1-C6烷基，如二甲基铜锂、二乙基铜锂等)通过1，4-共轭加成反应进行偶联，得到相应的式(XXIII)化合物。
或者，可在铜催化剂如CuCl等及醚溶剂如乙醚、THF等存在下，使用格氏试剂(式(XXII)的化合物，其中A为C1-C6烷基，如溴化甲基镁或溴化乙基镁等)对式(IV)的化合物通过1，4-共轭加成反应进行偶联，得到相应的式(XXIII)化合物。
在约45-50psig的高压下，在溶剂如乙醇、甲醇等及催化剂如Pearlman催化剂等存在下，用氢气处理将式(XXIII)的化合物脱保护并还原得到相应的式(XXIV)化合物。
在约0℃至室温下，在有机碱如TEA、DIPEA等存在下，在卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿等中使式(XXIV)的化合物与适当取代的式(VI)的酰氯(其中W为碘或溴)反应得到相应的式(XXV)化合物。
或者，在偶联剂如HATU，偶联添加剂如HOBT及有机碱如TEA、DIPEA等存在下，在有机溶剂如DMF、二氯甲烷、氯仿等中使式(XXIV)的化合物与适当取代的式(VII)的羧酸(其中W为碘或溴)反应，得到相应的式(XXV)化合物。
在高温、优选约80-130℃下，在密封管中，在铜盐如碘化酮(I)等、钯催化剂如氯化钯(II)、乙酸钯、Pd(PPh3)4等、有机碱如TEA、DEA等存在下，在有机溶剂如DMF等中使式(XXV)的化合物与式(IX)的化合物反应，其中L2为近位链烯基或近位炔基，如
等，得到相应的式(XXVI)化合物。
使式(XXVI)的化合物与碱水溶液如氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钾等的水溶液在醚溶剂如THF、二噁烷等中反应得到相应的式(XXVII)化合物。
在约0℃至约室温下，在偶联剂如氯甲酸异丁酯、HATU等、有机碱如TEA、DIPEA等存在下，在卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿等中使式(XXVII)的化合物与适当取代的胺(式(XII)的化合物)偶联得到相应的式(Id)化合物。
当式(XII)的化合物为仲胺时，优选所述偶联剂为HATU。当式(XII)的化合物为环状仲胺时，优选所述偶联剂为HATU并进一步优选存在偶联添加剂如HOBT等。
式(1)中m为1、L1为(CH2)0-6、Y1为C(O)和Y2为C(O)的化合物可按照流程5所概括的方法制得。
Figure A0182139300441
                   流程5
相应地，通过已知方法(例如如果所述保护基为酸可除去基团，如BOC等，则所述脱保护反应通过用酸如TFA、HCl等处理来实施；如果所述保护基为苄基，则所述脱保护反应通过在溶剂如乙醇、甲醇等及催化剂如Pearlman催化剂等存在下，用约45-50psig压力的氢气处理来实施)将式(XXVIII)的化合物(一种已知化合物或通过已知方法制得的化合物，其中PG为保护基如BOC、苄基、Fmoc等)脱保护得到相应的式(XXIX)化合物。
在约0℃至室温下，在有机碱如TEA、DIPEA等存在下，在卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿等中使式(XXIX)的化合物与适当取代的式(VI)的酰氯(其中W为碘或溴)反应得到相应的式(XXX)化合物。
或者，在偶联剂如HATU、偶联添加剂如HOBT及有机碱如TEA、DIPEA等存在下，在有机溶剂如DMF、二氯甲烷、氯仿等中使式(XXIX)的化合物与适当取代的式(VII)的羧酸(其中W为碘或溴)反应，得到相应的式(XXX)化合物。
在高温、优选约80-130℃下，在密封管中，在铜盐如碘化酮(I)等、钯催化剂如氯化钯(II)、乙酸钯或Pd(PPh3)4等、有机碱如TEA、DEA等存在下，在有机溶剂如DMF等中使式(XXX)的化合物与式(IX)的化合物反应，其中L2为近位链烯基或近位炔基，如
Figure A0182139300451
等，得到相应的式(XXXI)化合物。
使式(XXXI)的化合物与碱水溶液如氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钾等的水溶液在醚溶剂如THF、二噁烷等中反应得到相应的式(XXXII)化合物。
在约0℃至约室温下，在偶联剂如氯甲酸异丁酯、HATU等、有机碱如TEA、DIPEA等存在下，在卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿等中使式(XXXII)的化合物与适当取代的胺(式(XII)的化合物)偶联得到相应的式(Ie)化合物。
当式(XII)的化合物为仲胺时，优选所述偶联剂为HATU。当式(XII)的化合物为环状仲胺时，优选所述偶联剂为HATU并进一步优选存在偶联添加剂如HOBT等。
式(XXVIII)中L1为(CH2)4-6和PG为苄基的化合物可按照流程6所概括的方法制得。
                      流程6
更具体地讲，在酸如如TFA、HCl等存在下，使式(XXXIII)的化合物(一种已知的化合物)与醇如甲醇、乙醇等反应，接着在碱如TEA、吡啶等存在下，在有机溶剂如DMF、THF等中使所述氨基与苄卤反应而得到保护，得到相应的式(XXXIV)化合物。
随后使式(XXXIV)的化合物经受如下反应，进行同系化：使式(XXXIV)的化合物与Br2CHLi反应，随后与丁基锂反应，优选反应在室温至约100℃下实施，得到相应的式(XXVIIIa)化合物。对于式(XXVIIIa)中L为(CH2)4的化合物，所述同系化反应实施一次，对于式(XXVIIIa)中L为(CH2)5的化合物，所述同系化反应实施两次，对于式(XXVIIIa)中L为(CH2)6的化合物，所述同系化反应实施3次。
式1中n为0(即L2不存在)和Y2为C(O)或SO2的化合物可按照流程7所概括的方法制得。
Figure A0182139300471
                      流程7
更具体地讲，在约室温至回流的温度下，在钯催化剂如四(三苯膦)合钯(O)、二氯化双(三苯膦)合钯(II)、乙酸钯等及碱如碳酸钠、碳酸铯等存在下，在有机醇如乙醇、甲醇等及有机溶剂如甲苯、二甲苯等中，使式(XXXV)的化合物(一种已知化合物或通过已知方法制得的化合物)与适当取代的式(XXXVI)化合物反应，得到相应的式(XXXVII)化合物。
使式(XXXVII)的化合物与碱水溶液如LiOH、NaOH、K2CO3等水溶液在醚溶剂如THF、二噁烷等中反应进行水解，得到相应的式(XXXVIII)化合物。
在约0℃至约室温下，在偶联剂如氯甲酸异丁酯、HATU等、有机碱如TEA、DIPEA等存在下，在卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿等中使式(XXXVIII)的化合物与适当取代的胺(式(XII)的化合物)偶联得到相应的式(1f)化合物。
当式(XII)的化合物为仲胺时，优选所述偶联剂为HATU。当式(XII)的化合物为环状仲胺时，优选所述偶联剂为HATU并进一步优选存在偶联添加剂如HOBT等。
式(I)中Y2为CH2或C(S)的化合物可按照流程8所概括的方法制得。
Figure A0182139300491
                   流程8相应地，使按照流程5制得的式(XXXI)化合物与Lawesson试剂反应，得到相应的式(XXXIX)化合物。
在镍催化剂如阮内镍、硼化镍等及醚溶剂如THF、甲醇、乙醇等存在下将式(XXXIX)的化合物还原得到相应的式(XXXX)化合物。
使式(XXXX)的化合物与碱水溶液如LiOH、NaOH、K2CO3等水溶液在醚溶剂如THF、二噁烷等中反应进行水解，得到相应的式(XXXXI)化合物，其中Y2为CH2。
或者，使式(XXXIX)的化合物直接与碱水溶液如LiOH、NaOH、K2CO3等水溶液在醚溶剂如THF、二噁烷等中反应进行水解，得到相应的式(XXXXI)化合物，其中Y2为C(S)。
在约0℃至约室温下，在偶联剂如氯甲酸异丁酯、HATU等、有机碱如TEA、DIPEA等存在下，在卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿等中使式(XXXXI)的化合物与适当取代的胺(式(XII)的化合物)偶联得到相应的式(Ig)化合物。
当式(XII)的化合物为仲胺时，优选所述偶联剂为HATU。当式(XII)的化合物为环状仲胺时，优选所述偶联剂为HATU并进一步优选存在偶联添加剂如HOBT等。
式(I)中L2为C2-C8烷基的化合物可按照流程9所概括的方法制得。
                      流程9
更具体地讲，在氢化催化剂如披钯碳、氢氧化钯、披铂碳、氯化三(三苯膦)合铑(I)(Wilkinson催化剂)等及醇如甲醇、乙醇等存在下，用约5至约50psig的氢气处理将流程5所制得的式(1e)的化合物(其中L2为C2-C8链烯基或C2-C8炔基)还原得到相应的式(1h)化合物。
式(I)中L2为顺式-C2-C8链烯基的化合物可按照流程10所概括的方法制得。
                      流程10
更具体地讲，在氢化条件下(即用约2至约50psig的氢气处理)，在Lindlar催化剂、有机溶剂如乙酸乙酯、乙醇等存在下，将流程中制得的式(1e)中L2为C2-C8炔基的化合物选择性还原得到式(1j)的相应的顺式链烯基化合物。
式(I)中X为N、m为1、L1为CH2、Y1为C(O)和Y2为C(O)的化合物可按照流程11所概括的方法制得。
Figure A0182139300512
Figure A0182139300521
                    流程11
更具体地讲，在有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等中使式(XXXXII)的氨基酸化合物(其中PG为胺保护基，如叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等)与偶联剂如氯甲酸异丁酯、HATU、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三(二甲氨基)鏻等反应，随后用适当取代的氨基酸(式(XXXXIII)的化合物，如甘氨酸甲酯、丙氨酸甲酯、苯基丙氨酸甲酯等，其中在式(XXXXII)的化合物上的R10基团和式(XXXXIII)的化合物上的R10基团各自独立选择)处理得到相应的式(XXXXIV)化合物。
通过已知方法将式(XXXXIV)的化合物的保护基除去，例如当PG为BOC时，通过在有机溶剂，如丁醇、甲苯等的混合物中，用酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸等处理，并加热至高温、优选约95-110℃的高温得到相应的式(XXXXV)化合物。
在有机溶剂，如THF、乙醚等中，用还原剂如硼烷、氢化铝锂、硼氢化钠等处理式(XXXXV)的化合物得到相应的式(XXXXVI)化合物。
在碱如叔丁醇钾、氢化钠等存在下，在有机溶剂如THF、乙醚等中使式(XXXXVI)的化合物与适当取代的式(XXXXVII)化合物反应得到相应的式(XXXXVIII)化合物。
在偶联剂如如草酰氯、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三(二甲氨基)鏻、HATU等及有机碱如TEA、DIPEA等存在下，在有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、THF等中使式(XXXXVIII)的化合物与式(XXXXIX)的化合物反应得到相应的式(1k)化合物。
式(XXXXIX)的化合物可按照流程12概括的方法制备。
                      流程12
具体地讲，在高温、优选约80-130℃下，在铜盐如碘化酮(I)、氯化铜(I)等、钯催化剂如氯化钯(II)、乙酸钯、Pd(PPH3)4等、有机碱如TEA、DEA、DIPEA等存在下，在有机溶剂如DMF、DME等中使式(VII)的化合物(其中W为碘、溴、三氟甲磺酸根(trflate)等)与式(IX)的化合物反应，其中L2为近位链烯基或近位炔基，如
Figure A0182139300532
等，得到相应的式(XXXXIX)化合物。
式(I)中X为CH、m为1、L1为CH2、Y1为C(O)、R1为H、Y2为C(O)和n为0(L2不存在)的化合物可按照流程13概括的方法制备。
Figure A0182139300541
                      流程13
更具体地讲，在有机溶剂如DMF、DCE、DCM等中，在酸如HCl、TFA、乙酸等及缩合剂如原甲酸三甲酯、分子筛等存在下使式(D)的化合物醛封端树脂(已知化合物，如购自Irori的FMPB Resin(取代物(1.02mM/g)))与伯胺(式(DI)的化合物)反应得到相应的式(DII)化合物。
在偶联剂如2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓、HATU等存在下，任选在偶联添加剂如HOBT、HOAT等存在下，在有机碱如TEA、DIPEA等存在下，在溶剂如DMF、二氯甲烷、DCE等中使式(DII)的化合物与Fmoc-(4-羧甲基)-哌啶(式(DIII)的化合物，一种已知化合物或通过已知方法制得的化合物)反应，随后用25％哌啶的DMF溶液、氟化四丁基铵的DMF溶液等脱保护得到相应的式(DIV)化合物。
在有机碱如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在卤代溶剂如二氯甲烷、DCE等中使式(DIV)的化合物与适当取代的酰氯(式(VI)的化合物)，其中W为碘或溴)反应得到相应的式(DV)化合物。
或者，在偶联剂如HATU、氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓等存在下，任选在偶联添加剂如HOBT、HOAT等存在下，在有机碱如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在溶剂如DMF、二氯甲烷、DCE等中使式(DIV)的化合物与适当取代的羧酸(式(VII)的化合物，其中W为碘或溴)反应得到相应的式(DV)化合物。
在高温、优选约80℃至110℃的温度下，在钯催化剂如乙酸钯(II)、四(三苯膦)合钯(O)等及碱如TEA、碳酸钾、碳酸钠等存在下，在溶剂如DMF中使式(DV)的化合物与适当取代的硼酸(式(XXXVI)的化合物)反应得到相应的式(DVI)化合物。
在环境温度下，用裂解剂如25％的三氟乙酸在二氯甲烷、DCE等中的溶液将式(DVI)的化合物与所述固体载体分离，得到相应的式(Im)化合物。
式(I)中X为CH、m为1、L1为CH2、Y1为C(O)、R1为H、Y2为C(O)和L2为C2-C8链烯基或C2-C8炔基的化合物可按照流程14概括的方法制备。
Figure A0182139300561
                      流程14
相应地，在高温、优选约80至约110℃下，在铜盐如碘化酮(I)等、钯催化剂如乙酸钯(II)、四(三苯膦)合钯(O)等、有机碱如TEA、DEA等存在下，在有机溶剂如DMF、甲苯、二噁烷等中使按照流程13制得的式(DV)化合物与式(IX)的化合物反应，其中L2为近位链烯基或近位炔基，如
Figure A0182139300562
等，得到相应的式(DVIII)化合物。
在环境温度下，用裂解剂如25％的三氟乙酸在二氯甲烷、二氯乙烷等中的溶液将式(DVIII)的化合物与所述固体载体分离，得到相应的式(In)化合物。
式(I)中X为CH、m为1、L1为CH2、Y1为C(O)、R1为H、n为1、L2为CH2-NR5和Y2为C(O)的化合物可按照流程15概括的方法制备。
Figure A0182139300571
                      流程15
更具体地讲，在有机碱如TEA、DIPEA、碳酸铯等存在下，在卤代溶剂如二氯甲烷、DMF、DCE等中使按照流程13制得的式(DIV)的化合物与适当取代的酰氯(式(DIX)的化合物，其中V为离去基团如溴离子、氯离子或O-甲苯磺酰基等)反应得到相应的式(DXI)化合物。
或者，在偶联剂如HATU、氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓等存在下，任选在偶联添加剂如HOBT、HOAT等存在下，在有机碱如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在溶剂如DMF、二氯甲烷、DCE等中使式(DIV)的化合物与适当取代的羧酸(式(DX)的化合物，其中V为离去基团如溴离子、氯离子或O-甲苯磺酰基等)反应得到相应的式(DXI)化合物。
在碱如碳酸铯存在下，在溶剂如DMF、DCM、DCE等中使式(DXI)的化合物与式(DXII)的胺(其中R5如上定义)反应得到相应的式(DXIII)化合物。
用裂解剂如25％的三氟乙酸在二氯甲烷、DCE等中的溶液将式(DXIII)的化合物与所述固体载体分离，得到相应的式(lo)化合物。
式(I)中X为CH、m为1、L1为CH2、Y1为C(O)、R1为H、n为1、L2为CH2-O或CH2-S和Y2为C(O)的化合物可按照流程16概括的方法制备。
Figure A0182139300581
                      流程16
相应地，在碱如氢化钠、碳酸铯、叔丁醇钾等存在下，在溶剂如DMF、DCM、N-甲基-吗啉等中使按照流程15制得的式(DXI)的化合物与式(DXIV)的化合物或式(DXV)的化合物(其中R4如上定义)反应得到相应的式(DXVI)化合物。
用裂解剂如25％的三氟乙酸在二氯甲烷、二氯乙烷等中的溶液将式(DXVI)的化合物与所述固体载体分离，得到相应的式(Ip)化合物。
当按照流程15制得的式(DXIII)的化合物中R5为H时，则式(DXIII)的化合物胺部分可任选按照流程17所概括的方法进一步被取代形成式(I)的化合物，其中L2为CH2-NR5，R5选自C(O)-C1-6烷基、C(O)-芳基C(O)-芳烷基、C(O)杂芳基或C(O)-杂环烷基。
                       流程17
更具体地讲，在碱如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在卤代溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷等中使按照流程15制得的式(DXIII)的化合物与适当取代的酰氯式(DXVII)的化合物反应得到相应的式(DXIX)化合物，在式(DXVII)中，RA选自C1-6烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环烷基、其中所述芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基或杂环烷基可任选被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基。
或者，在偶联剂如DIC、氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓、HOAT等存在下，任选在偶联添加剂如HOBT、HOAT等存在下，在有机碱如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在溶剂如DMF、二氯甲烷、二氯乙烷等中使式(DXIII)的化合物与适当取代的羧酸(式(DXVIII)的化合物，其中RA如上定义)反应得到相应的式(DXIX)化合物。
用裂解剂如25％的三氟乙酸在二氯甲烷、二氯乙烷等中的溶液将式(DXIX)的化合物与所述固体载体分离，得到相应的式(Iq)化合物。
或者，当按照流程15制得的式(DXIII)的化合物中R5为H时，则式(DXIII)的化合物的胺部分可按照流程18的方法任选被进一步取代。
Figure A0182139300601
                       流程18
相应地，在酸如乙酸、TFA等、添加剂如TMOF、分子筛等及还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠等存在下，在溶剂DMF、DCM、DCE等中使按照流程15制得的式(DXIII)的化合物与式(DXX)的化合物(其中R6和R7如上定义)反应得到相应的式(DXXI)化合物。
用裂解剂如25％的三氟乙酸在二氯甲烷、二氯乙烷等中的溶液将式(DXXI)的化合物与所述固体载体分离，得到相应的式(Ir)化合物。
式(I)中X为CH、m为1、L1为CH2、Y1为C(O)、Y2为C(O)、R3为苯基、n为1和L2为NH-CH2的化合物可按照流程19概括的方法制备。
Figure A0182139300611
                     流程19
更具体地讲，在约3至约8当量、优选约6当量的有机碱如吡啶、TEA、DIPEA等存在下，在卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿等中使按照流程13制得的式(DIV)的化合物与约3至约8当量、优选约5当量的硝基苯甲酰氯(所述硝基在2、3或4位键合)反应，得到相应的式(DXXII)化合物。
在有机溶剂如DMF、N-甲基吡咯烷酮中，在约1％体积水存在下，用还原剂如氯化锡(II)、NaBH4、氯化铁等处理而将式(DXXII)的化合物还原得到相应的式(DXXIII)化合物。
在如DCE/TMOF、DCM/TMOF、DMF/TMOF等溶剂混合物中使式(DXXIII)的化合物与约5至约15当量、优选约10当量的适当取代的式(DXXIV)的醛反应；随后用如DCE、DMF等，优选DCE的有机溶剂洗涤(以除去过量的式(DXXIV)的化合物)；接着在如DCE、氯仿等有机溶剂中，用约3至约8当量、优选约5当量的还原剂如NaBH(OAc)3处理，得到相应的式(DXXV)化合物。
用裂解剂如50％的TFA在DCM等中的溶液将式(DXXV)的化合物与所述固体载体分离，得到相应的式(Is)化合物。
任选在有机碱如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在卤代溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷等中使式(Is)的化合物进一步与式R5-C(O)Cl的酰氯(式(DVII)的化合物，如乙酰氯、苯甲酰基氯等)反应，以进一步对末端仲氨基进行取代。
式(I)中m为1、L1为CH2、Y1为C(O)、R1为氢、Y2为C(O)、n为1和L2为C(O)的化合物可按照流程20概括的方法制备。
                      流程20
更具体地讲，在足以引发形成有机卤化镁的反应的温度下，优选在添加剂如氯化锌、四(三苯膦)合钯(O)等、优选氯化锌存在下，在溶剂如乙醚、THF等中，使按照流程13制得的式(DV)的化合物与细目数的金属镁反应，随后与适当取代的酰氯(式(DXXVII)的化合物)反应，得到相应的使式(DXXVIII)化合物。
在约环境温度下，用裂解剂如25％的三氟乙酸在二氯甲烷、DCE等中的溶液将式(DXXVIII)的化合物与所述固体载体分离，得到相应的式(It)化合物。
式(I)中Y1为C(O)、m为1、L1为CH2、Y2为C(O)、R3为苯基、n为1和L2为NH-CH2的化合物可按照流程21概括的方法制备。
Figure A0182139300641
Figure A0182139300651
                      流程21
更具体地讲，在如HOBT、N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺及DMAP等添加剂(其中催化剂的存在量为约3至约8、优选约5当量)和有机碱如DIPEA、TEA、吡啶等(其中有机碱的存在量为约5至约15、优选约10当量)的存在下，在如DCM/NMP、DCM/THF等溶剂混合物，优选67％/33％体积比的DCM/NMP中使商品式(DXXIX)树脂与约5至约15、优选约10当量的适当取代的氨基苯甲酸酯(其中所述氨基在2、3或4位键合)反应，得到相应的式(DXXX)化合物。
在如DMF、NMP等有机溶剂中，使式(DXXX)的化合物与约2至约4当量、优选约3当量的强碱如NaH、叔丁醇钠等，优选NaH反应，随后与约5至约15当量、优选约10当量的式(DXXXI)的化合物(其中R4如上定义)反应，得到相应的式(DXXXII)化合物。
在约25-80℃、优选约55℃的温度下，在有机溶剂如DME、THF等，优选DME存在下，用碱水溶液如NaOH、碳酸钠等，优选NaOH的水溶液将式(DXXXII)的化合物水解，得到相应的式(DXXXIII)化合物。
在偶联剂如DIC、HATU/DIPEA等，优选HATU/DIPEA存在下，在有机溶剂如DMF、NMP等，优选NMP中使式(DXXXIII)的化合物与适当取代的式(DXXXIV)化合物偶联，得到相应的式(DXXXV)化合物。
在约25-80℃、优选约55℃的温度下，在有机溶剂如DME、THF等，优选DME存在下，用碱水溶液如NaOH、碳酸钠等，优选NaOH的水溶液将式(DXXXV)的化合物水解，得到相应的式(DXXXVI)化合物。
在偶联剂如DIC、HATU/DIPEA等，优选HATU/DIPEA存在下，在有机溶剂如DMF、NMP等，优选NMP中使式(DXXXVI)的化合物与适当取代的式(XID化合物(其中R1和R2如上定义)反应，得到相应的式(DXXXVII)化合物。
用酸性裂解混合液如50％的三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液将式(DXXXVII)的化合物与所述固体载体分离，得到相应的式(lu)化合物。
式(I)中Y1和Y2各自为C(S)的化合物可通过在如甲苯、二甲苯等溶剂中，使相应的式(1)中Y1和Y2各自为C(O)的化合物与Lawesson试剂(2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物)反应制得。
式(I)中Y1或Y2中的一个为C(S)的化合物可通过如下方法制得：在如甲苯、二甲苯等溶剂存在下，使适当取代的中间体(其中Y1或Y2中的一个为C(O))与Lawesson试剂反应得到相应的中间体(其中所述Y1或Y2为C(S))，随后使得到的中间体化合物按照前面公开的方法进一步反应得到所需的式(I)化合物。
本领域技术人员会认识到式(I)中R3选自取代的芳基、取代的芳烷基、取代的杂芳基或取代的杂环烷基，且在所述芳基、芳烷基、杂芳基或杂环烷基上的取代基为-(L2)n-R4的化合物可通过前述方法使二溴代或二碘代苯甲酰氯或二溴代或二碘代苯甲酸与适当取代的哌嗪或哌啶偶联，随后使所述二溴代或二碘代产物与至少2摩尔当量的式(XXXVI)的化合物(即流程7中描述的R4-硼酸)或式(IX)的化合物(即流程1中描述的式R4-L2-H)反应制得。
本领域的技术人员会认识到本发明各种不同的化合物可通过选择性结合用于偶联所需的-(L1)m-Y1-NR1R2部分的步骤与用于偶联所需的-Y2-R3-(L2)n-R4部分的步骤而将化合物的-(L1)m-Y1-NR1R2和-Y2-R3-(L2)n-R4部分偶联至下示的部分中得到：
本发明因此提供了一种治疗待医患者的神经系统疾病的方法，所述方法包括给予能有效治疗所述疾病的量的本文所定义的任何化合物。可采用任何常规的给药途径给予患者所述化合物，这些途径包括但不限于静脉内途径、经口途径、皮下途径、肌内途径、真皮内途径和肠胃外途径。能有效治疗神经系统疾病的化合物的量为每千克患者体重0.1毫克至200毫克。
本发明还提供包含一种或多种本发明化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。优选这些组合物为单位剂型如片剂、丸剂、胶囊剂、粉末剂、颗粒剂、无菌胃肠外溶液或悬浮液、计量的气溶胶或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自身注射装置或栓剂；用于经口、胃肠外、鼻内、舌下或直肠给药，或用于经吸入或吹入给药。或者，所述组合物可以以适合每周给药一次或每月给药一次的形式存在。例如，活性化合物的不溶性盐，如癸酸盐，可适于提供用于肌内注射的贮库包埋制剂(depot preparation)。为制备固体组合物如片剂，可将主要的活性成分与药用载体，如常规的制片成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶及其它药用稀释剂，如水混合以形成含有本发明化合物或其药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。当说这些预制剂组合物为均匀的时，意思是说所述活性成分均匀地分散于整个组合物中，这样组合物可以容易地再分为等效的剂型如片剂、丸剂和胶囊剂。然后可将这种固体抑制剂组合物再分成上述类型的含有约5-1000mg本发明的活性成分的单位剂型。所述新型的组合物的片剂或丸剂可以进行包衣或者制成复方，以提供给予延长作用的优点的剂型。例如，片剂或丸剂可以包括内层配药成分和外层配药成分(outer dosagecomponent)，后者以封套的形式包裹前者。这两种成分可通过一肠衣层隔开，该肠衣层可起抵抗在胃中崩解的作用，使得内层成分能够完整地通过而进入十二指肠或者被延迟释放。有许多材料可用于这样的肠衣或包衣，这样的材料包括许多与此类材料如虫胶、十六烷基醇和醋酸纤维素的聚合酸。
可结合本发明的新型组合物的用于经口或注射给药的液体剂型包括水溶液、适当矫味的糖浆剂、水性或油性悬浮液以及用食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油矫味的乳剂，以及酏剂和类似的药用溶媒。用于水性悬浮液的合适的分散剂或悬浮剂包括合成和天然的树胶如黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
当制备本发明化合物的方法得到的是立体异构体的混合物时，这些异构体可以通过常规技术如制备色谱分离。所述化合物可以以外消旋形式制备，或单一的对映体可以通过对映体特异性合成或拆分制备。所述化合物可以例如，通过标准技术拆分成它们的组分对映体，所述标准技术有例如通过与光学活性酸，如(-)-二-对甲苯甲酰基-D-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸形成盐，接着分级结晶和再生游离碱，形成非对映体对。所述化合物还可以通过形成非对映体酯或酰胺来拆分，接着层析分离并除去手性辅料。或者所述化合物可以采用手性HPLC柱拆分。
在任何制备本发明化合物的方法中，可能必需和/或最好对任何相关分子上的敏感或活性基团进行保护。这可通过采用常规的保护基团，如那些见述于 Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press，1973；和T.W.Greene及P.G.M.Wuts的 Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中的基团来实现。保护基团可在随后适合的阶段，采用本领域已知的方法方便地除去。
本发明所描述的治疗各种神经系统疾病的方法还可使用包含本文定义的任何化合物和药学上可接受的载体的药物组合物来实施。所述药物组合物可含有约5mg至1000mg、优选约10mg至500mg的化合物，并可制成任何适合于所选给药方式的剂型。载体包括必需的和惰性的药学上可接受的赋形剂，包括但不限于粘合剂、悬浮剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和涂料。适用于经口给药的组合物包括固体剂型，如丸剂、片剂、胶囊型片剂、胶囊剂(每种剂型包括立即释放、定时释放和延缓释放制剂)、颗粒剂和粉末剂；以及液体剂型，如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳液剂和悬浮剂。可用于肠胃外给药的剂型包括无菌溶液剂、乳液剂和悬浮液剂。
本发明的化合物可有利地以单一的日剂量给予，或者总的日剂量可以以每日2、3或4次的分剂量给予。此外，本发明的化合物可以通过合适的鼻内载体的局部应用，以鼻内的形式给予，或通过本领域普通技术人员熟知的透皮贴剂给予。为了以透皮传递系统的形式给予，当然在整个给药方案中，所述剂量给药是连续的而不是间歇性的。
举例来说，对于以片剂或胶囊剂经口给药，活性药物成分可以与经口、非毒性药学上可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等混合。然而当需要或必须时，也可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂加入到所述混合物中。合适的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成的树胶如阿拉伯胶、黄蓍胶或油酸钠、硬酯酸钠、硬酯酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼酯、皂土、黄原胶等。
液体剂型可包括适合的矫味悬浮剂或分散剂，如合成或天然树胶，如黄蓍胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等。对于肠胃外给药来说，需要无菌悬浮液和溶液。当需要经静脉途径给药时，采用通常含有适当防腐剂的等渗制剂。
本发明的化合物也可以以脂质体递药系统形式给药，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由多种磷脂如胆固醇、硬脂胺或卵磷脂形成。
本发明的化合物也可以通过使用单克隆抗体作为所述化合物分子偶联的专用载体传递。本发明的化合物也可以与作为靶向药载体的可溶性聚合物偶合。这样的聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚体、多羟基丙基甲基丙烯酰胺苯酚、多羟基乙基天冬酰胺苯酚(aspartamidephenol)或由棕榈酰残基取代的多乙基-烯氧化多熔素。另外，本发明的化合物可以偶合至一类生物可降解的聚合物中，用于实现控制药物释放，例如聚乳酸、聚ε己内酯、多羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛类、聚二氢吡喃类、聚氰基丙烯酸酯类和水凝胶类的交联或两亲嵌段共聚物。
本发明的化合物可以以任何上述组合物形式，并根据在本领域中每次治疗神经系统疾病所需要制定的给药方案给药。
所述产物的日剂量可以从每个成人每天5-1,000mg的广泛的范围内变化。对于经口给药，优选所述组合物以含有5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、250和500mg活性成分的片剂形式提供，作为对于所治疗患者控制症状的剂量。所述药物的有效剂量水平是通常每日给予约0.1mg/kg-约200mg/kg体重。优选剂量范围为每日约0.2mg/kg-约100mg/kg体重，特别优选为每日约0.5mg/kg-约75mg/kg体重。所述化合物可以按照每日1-4次的给药方案给予。
给药的最佳剂量可以容易地由那些本领域的技术人员根据所使用的具体化合物、给药方式、制剂的浓度、给药的方法和疾病状况的进展变化决定。另外，与所治疗的具体病人有关的因素，包括病人的年龄、体重、饮食和给药次数也导致调整剂量的需要。
以下阐述的实施例有助于对本发明的理解，因此无意于也不能理解为是对后面的权利要求书中所阐述的发明的限定。
除非另有声明，否则采用Bruker Avance 300MHz NMR波谱仪或Bruker AC-300MHz NMR波谱仪来实施1H NMR测试。计算的分子量是基于同位素丰度计算得到的平均值，测量的分子量采用装配有电雾化离子源的Micromass Platform LC LC/MS质谱仪测量得到。
                        实施例1N-苯基-1-[3-(2-吡啶基乙炔基)苯甲酰基]-4-哌啶乙酰胺
                      化合物10
步骤A：
在室温及氮气气氛下，往1-苄基哌啶酮(25g，0.132mol)的甲苯溶液(300mL)中加入(乙酯基亚甲基)三苯基正膦(48g，0.138mol)。将所得反应混合物加热至回流，并在保持回流下搅拌过夜。将所述反应混合物静置冷却至室温，通过旋转蒸发除去甲苯。所得粗制油经柱层析纯化，使用0至20％的EtOAc/己烷梯度液作为洗脱溶剂，得到产物，为黄色油状物。步骤B：
往氢化瓶中的步骤A所制得的产物(21g，0.081mol)的EtOH(100mL)溶液(已经氮气吹扫)中加入Pearlman催化剂(氢氧化钯，20％重量Pd(干燥)，基于碳计算)(2.1g，10％重量)。在Parr摇动器中，使所述溶液在50psig下的氢气中氢化15小时。将所得悬浮液经Celite过滤，通过旋转蒸发除去EtOH得到产物，为无色液体。步骤C：
在0℃及氮气气氛下，往在步骤B中制得的产物(16.3g，0.095mol)的二氯甲烷(300mL)溶液中加入三乙胺(27mL，0.2mol)和3-溴代苯甲酰氯(13.9mL，0.1mol)。将所得溶液温热至室温，并搅拌2小时。真空除去二氯甲烷，将剩余物在水(300mL)和EtOAc(500mL)间分配。分离各层，将有机层用盐水(500mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并经旋转蒸发浓缩。随后将所得的粗制油状物经柱层析纯化，采用0至20％的EtOAc/己烷梯度液洗脱得到产物，为橙色油状物。步骤D：
在密封压力管中，将在步骤C中制得的化合物(20g，0.056mol)、2-乙炔基吡啶(7.6g，0.073mol)、CuI(2g)、二氯化双(三苯膦)合钯(II)(2g，5mol％)、三乙胺(12mL)和DMF(50mL)的混合液在130℃的温度下加热48小时。将所得反应混合液静置冷却至室温，随后使其在水(200mL)和EtOAc(200mL)间分配。将含颗粒的溶液经Celite过滤，分离各层。将所得水溶液用EtOAc萃取(2×200mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(4×100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并经旋转蒸发浓缩。所得剩余物经柱层析纯化，采用1∶1的EtOAc/己烷洗脱得到产物，为深色油状物。步骤E：
室温下，往步骤D制得的化合物(8g，0.02mol)的THF(200mL)溶液中加入LiOH(1.01g，0.04mol)的水(100mL)溶液。室温下，搅拌所得的反应混合液过夜。加入柠檬酸(8g，0.04mol)将所述溶液酸化，并用EtOAc(2×200mL)萃取。所得有机层用Na2SO4干燥，过滤并经旋转蒸发浓缩得到产物，为深色油状物。步骤F：
在室温及氮气气氛下，往步骤E制得的化合物(6g，0.017mol)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入苯胺(1.7mL，0.018mL)和三乙胺(4.8mL，0.035mol)。将所得溶液冷却至0℃，随后加入氯甲酸异丁酯(2.6mL，0.02mol)。将所得反应混和液温热至室温，并搅拌30min。真空除去二氯甲烷，往剩余物中加入EtOAc(300mL)。将所得有机溶液用盐水(300mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并经旋转蒸发浓缩。所得剩余物经柱层析纯化，用1∶1 EtOAc/己烷为洗脱液得到题述产物，为棕色油状物。步骤G：
往步骤F制得的粗产物中加入EtOAc(100mL)和1N HCl的乙醚(15mL，0.15mol)溶液。真空除去挥发性物质，将所得的固体真空干燥得到题述化合物的盐酸盐。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.23-1.34(m，2H)，1.79(d，J＝0.03Hz，1H)，1.95(d，J＝0.81MHz，1H)，2.17-2.22(m，1H)，2.38(t，J＝0.64，1.83Hz，2H)，2.95(m，1H)，3.21(m，1H)，3.69(m，1H)，4.65(m，1H)，7.10(t，1H，J＝2.24，3.39Hz，1H)，7.31(t，J＝3.19，3.75Hz，J＝3.19，2H)，7.55(d，J＝1.29Hz，2H)，7.62(d，J＝0.16Hz，2H)，7.79(s，1H)，7.82-7.86(m，1H)，8.05(m，1H)，8.26(d，J＝0.90Hz，1H)，8.64(t，J＝2.58，2.70Hz，2H)，8.87(d，J＝0.1Hz，1H)
MH+424.25
                      实施例2N-苯基-3R-苄基-4-[3-(2-吡啶基乙炔基)苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺
                    化合物203
Figure A0182139300741
步骤A：
将N-(叔丁氧基羰基)-D-苯基丙氨酸(2.00g，7.54mmol)溶解在无水二氯甲烷(50mL)中。随后依次加入三乙胺(1.91g，18.85mmol)和氯甲酸异丁酯(1.03g，7.54mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌10分钟。加入甘氨酸甲酯盐酸盐(1.14g，9.05mmol)，将所得混合液搅拌过夜。将所得反应液倒入分液漏斗中，依次用含水盐酸(1.0N，50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机相真空浓缩得到无色油状物，将其溶于甲酸(100mL)中。室温下搅拌2小时后，将所述溶液真空蒸发得到黄色油状物，将其溶于2-丁醇(50mL)和甲苯(50mL)的溶液中。使所得混合液在拔去瓶塞的烧瓶中沸腾，通过间歇地加入2-丁醇来维持溶剂的水平。随后将反应液冷却并在-20℃下保存过夜。真空过滤收集所得的白色沉淀物，得到二酮基哌嗪产物。步骤B：(如Jung等人在J.Org.Chem.，1985，50，4909-4913中的描述)
将步骤A制得的二酮基哌嗪化合物(0.640g，3.13mmol)加入搅拌着的硼烷-THF(1.0M的THF溶液，31.3mL，31.3mmol)中。室温下搅拌所述反应液4天，随后通过缓慢加入氢氧化钠水溶液(1.0N)猝灭反应液。所得溶液用二氯甲烷萃取，干燥，真空浓缩并层析(硅胶，10∶90甲醇∶二氯甲烷)得到(R)-2-苄基哌嗪产物。步骤C：
将步骤B制得的化合物(0.354g，2.01mmol)溶解在无水THF(10mL)中。加入叔丁醇钾(1.0M的THF溶液，2.21mL，2.21mmol)，室温下将所得溶液搅拌1小时。往所述溶液中加入2-溴-N-苯基乙酰胺(0.516g，2.41mmol)。约5小时后，将反应液用乙醚和水稀释。将所得溶液用乙醚萃取。将合并的有机溶液干燥，浓缩并层析(硅胶，95∶5二氯甲烷∶甲醇)得到产物，为浅白色固体。步骤D：
将3-碘代苯甲酸(1.48g，5.97mmol)和2-乙炔基吡啶(0.923g，8.95mmol)加入三乙胺(4mL)和DMF(4mL)的溶液中。使氮气通过所述溶液鼓泡10分钟。加入二氯化双(三苯膦)合钯(II)和碘化铜(I)。将所述溶液加热至大约150℃下回流过夜。冷却反应液，真空浓缩至约1mL，用乙酸乙酯(100mL)稀释并用盐水洗涤。所得有机溶液用氢氧化钠水溶液(1N，100mL)萃取。将合并的碱性萃取液用浓硫酸中和，随后用二氯甲烷萃取。干燥所得有机萃取液，浓缩得到产物，为棕色粉末。步骤E：
往步骤D制得的化合物(0.015g，0.066mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中依次加入三乙胺(0.008g.0.083mmol)和草酰氯(2.0M的二氯甲烷溶液，0.033mL，0.066mmol)。室温下将所得的深色溶液搅拌2小时，随后加入步骤C制得的化合物(0.017g，0.055mmol)。室温下搅拌所得反应液过夜。将所述反应液直接转移至制备TLC板进行纯化(5∶95甲醇∶二氯甲烷)。将经纯化的产物溶于乙醚中，加入盐酸(1M的乙醚溶液，0.1mL)。随后将所得混合液浓缩至干燥，得到为盐酸盐的白色粉末产物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ2.9-3.1(m，1H)，3.3-4.0(m，8H)，4.2-4.4(m，2H)，7.0-7.9(m，14H)，8.00(d，J＝5.9Hz，1H)，8.22(m，1H)，8.56(m，1H)，8.86(brs，1H)
MH+515.37.
                   实施例3N-苯基-1-[3-[2-(2-吡啶基)乙基]苯甲酰基]-4-哌啶乙酰胺
                 化合物72
Figure A0182139300761
在氮气气氛中，往实施例1中制得的化合物(0.5gm，1.2mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入Pd/碳(10％)(0.1gm)。使所得的混合液在Parr摇动器中在20psig的氢气下氢化2小时，将所述混合液经Celite真空过滤，将滤液经旋转蒸发浓缩得到经还原的产物的油状物。将所述油状物用1N的HCI/乙醚(1.2ml)处理得到产物晶体的盐酸盐。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.29-1.69(m，2H)，1.73-1.86(m，2H)，2.1-2.3(m，1H)，2.36(m，2H)，2.88-2.91(m，1H)，3.10-3.21(m，2H)，3.30-3.43(m，3H)，3.60-3.64(m，1H)，4.59-4.63(m，1H)，7.07(t，J＝7.43Hz，1H)，7.26-7.41(m，6H)，7.55(d，2H，J＝8.33Hz，2H)，7.88-7.96(m，2H)，8.51(t，J＝6.75MHz，1H)，8.74(d，J＝5.45MHz，1H)
MH+428.33
                       实施例4N-苯基-1-[4-[(Z)-2-(4-吡啶基)乙烯基]苯甲酰基]-4-哌啶乙酰胺
                     化合物73
Figure A0182139300771
步骤A：
往冰冷却的哌啶酯(12gm，0.07mol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入TEA(19ml)和4-碘代乙酰氯(20gm，0.077mol)中。室温下搅拌所得的混合液30分钟。将混合液过滤，并将滤液经旋转蒸发浓缩。所得剩余物经硅胶柱层析纯化，以20/80的乙酸乙酯/己烷为洗脱液得到产物，为油状物。步骤B：
将来自步骤A的碘代苯甲酰基哌啶(6gm，0.015mol)、4-乙炔基吡啶(2.0gm，0.02mol)、CuI(0.3gm，5％重量)和二氯化双(三苯膦)合钯(0.54gm，5％mol)与TEA/DMF(5/5ml)一起置于密封管中。将所得混合液在110℃下搅拌3.5小时。使所述混合液在乙酸乙酯(300ml)和水(100ml)之间分配。分离出乙酸乙酯层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并经旋转蒸发浓缩。所得剩余物经硅胶柱层析纯化，以乙酸乙酯为洗脱液得到产物，为橙色油状物。步骤C：
往步骤B的哌啶酯(0.8gm，2.1mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入Lindlar催化剂(0.16g)。使所得混合液在Parr摇动器中在3psig的氢气下氢化24小时。将所述混合液经Celite真空过滤，将滤液经旋转蒸发浓缩得到所需的顺式烯烃产物、炔烃原料和完全还原的烷基产物的混合物。所得混合物未经纯化直接使用。步骤D：
往步骤C的混合物(0.68gm，0.0018mol)的THF/H2O溶液中加入LiOH(0.086gm，0.0036mol)，将所得溶液在室温下搅拌过夜。加入柠檬酸(0.7gm)，再搅拌所得的混合液30分钟。随后用乙酸乙酯(100ml)萃取所述溶液。分离出乙酸乙酯层，用MgSO4干燥，过滤并经旋转蒸发浓缩得到产物，为黄色固体。步骤E：
往步骤D的产物(0.1gm，0.28mmol)的CH2Cl2/TEA(4ml/0.08ml)溶液中依次加入氯甲酸异丁酯(0.04ml，0.31mmol)和苯胺(0.03gm，0.31mmol)。将所得混合液在室温下搅拌15分钟。立即将所得粗制混合液置于制备TLC板上纯化，得到顺式-烯烃产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.18-1.36(m，2H)，1.69-1.94(m，2H)，2.10-2.15(m，1H)，2.28-2.37(m，2H)，2.80-2.94(m，1H)，3.06-3.17(m，1H)，3.62-3.71(m，1H)，4.53-4.61(m，1H)，6.90(d，J＝11.76Hz，1H)，7.08(d，J＝11.76Hz，1H)，7.28-7.61(m，9H)，δ7.81(d，J＝5.4Hz，2H)，8.62(d，J＝5.80Hz，2H)
MH+426.27.
                       实施例5N-苯基-1-[3-[(E)-2-(2-吡啶基)乙烯基]苯甲酰基]-4-哌啶乙酰胺
                     化合物74
步骤A：
室温下往碘代苯甲酰基哌啶(3.0g，7.5mmol)的DMF(50ml)的溶液中加入TEA(50ml)、二(乙酸根合)双(三苯膦)合钯(II)(0.25g，4％mol)和4-乙烯基吡啶(1.57ml，15mmol)。将所得的溶液在密封管中于100℃下加热48小时。将所述溶液冷却至室温，倒入100ml水中。所得溶液用乙酸乙酯(200ml)萃取。分离出乙酸乙酯层，用盐水(100ml×2)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并经旋转蒸发浓缩。所得的粗制油状物经柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱得到产物，为橙色的油状物。步骤B：
往步骤A的链烯基哌啶(1.1gm，2.9mmol)在THF(30ml)和水(20ml)的溶液中加入LiOH(0.14gm，5.8mmol)，并将所得的溶液在室温下搅拌过夜。加入柠檬酸(1.4gm)，继续搅拌10分钟。所述溶液用乙酸乙酯(100ml)萃取。乙酸乙酯层用硫酸钠干燥、浓缩得到产物，为黄色油状物。步骤C：
往步骤B制得的产物(0.1gm，0.28mmol)的CH2Cl2/TEA(4ml/0.08ml)溶液中依次加入氯甲酸异丁酯(0.04ml，0.31mmol)及苯胺(0.03gm，0.31mmol)。室温下搅拌所述混合液15分钟。立即将所述粗制混合液经制备TLC纯化得到产物，将所述产物用1 M HCI/Et2O处理转化为其盐酸盐。
产率：0.07g(58％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.20-1.35(m，2H)，1.71-1.93(m，2H)，2.11-2.18(m，1H)，2.28-2.37(m，2H)，2.86-2.98(m，1H)，3.10-3.21(m，1H)，3.65-3.77(m，1H)，4.60-4.69(m，1H)，7.07(t，J＝7.4Hz，1H)，7.39(t，J＝7.6Hz，2H)，7.44(d，J＝16.3Hz，1H)，7.50-7.58(m，5H)，7.76(s，1H)，7.80-7.90(m，2H)，7.99(d，J＝16.3Hz，1H)
MH+426.30.
                        实施例6N-(4-羟基苯基)-1-[3-(2-吡啶基乙炔基)苯甲酰基]-4-哌啶乙酰胺
                      化合物75
Figure A0182139300801
往实施例1制得的N-苯基-1-[3-(2-吡啶基乙炔基)苯甲酰基]-4-哌啶乙酰胺(0.3gm，0.86mmol)的CH2Cl2/TEA(4ml/0.24ml)溶液中依次加入氯甲酸异丁酯(0.12ml，0.9mmol)及4-氨基苯酚(0.1gm，0.9mmol)。室温下搅拌所述混合液15分钟。所得粗制混合液经制备TLC纯化得到产物，将所述产物用1M HCl/Et2O处理转化为其盐酸盐。
1H NMR(300 MHz，DMSO)：δ1.14-1.25(m，2H)，1.60-1.79(m，2H)，2.00-2.08(m，1H)，2.19-2.23(m，2H)，2.77-2.86(m，1H)，3.01-3.11(m，1H)，3.49-3.80(m，1H)，4.38-4.50(m，1H)，6.66(d，J＝8.82Hz，1H)，7.35(d，J＝8.82Hz，2H)，7.44-7.60(m，5H)，7.68(d，J＝7.61Hz，2H)，7.88(m，2H)，8.62(d，J＝4.68Hz，1H)，9.14(s，1H，OH)，9.63(s，1H，NH)
MH+440.34.
                  实施例7N-苯基-4-[3-(2-吡啶基乙炔基)苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺
                化合物106
步骤A：
室温下往3-碘代苯甲酸(7.86g，29.5mmol)的DMF(100ml)溶液中加入1-(乙氧基羰基)甲基哌嗪(5.08g，29.5mmol)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(10.3ml，59.0mmol)和六氟磷酸o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(HATU)(13.46g，35.4mmol)。室温下搅拌所得溶液2天，随后往其中加入水(100ml)。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取所述溶液。合并有机层，用水洗涤并用MgSO4干燥。将所得溶液过滤，真空除去挥发分。剩余物经230-400目的硅胶快速层析纯化，用4∶1的乙酸乙酯/己烷洗脱得到产物，为无色油状物。步骤B：
室温下往搅拌着的步骤A制得的化合物(8.24g，20.5mmol)的甲醇(15ml)溶液中加入KOH(1.72g，30.6mmol)的水(20ml)溶液。在室温下搅拌1.5hr后，滴加入浓盐酸(5ml)水溶液。经旋转蒸发除去溶剂，将剩余物溶于甲醇中。过滤除去白色沉淀物。将滤液经旋转蒸发浓缩至干燥得到粗产物的盐酸盐，为白色固体，所得产物未经纯化直接使用。步骤C：(化合物#102)
室温下往步骤B制得的产物的溶液中加入苯胺(2.29g，24.6mmol)、N，N-二异丙基乙胺(21ml，123mmol)的DMF(50ml)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(HBTU)(9.32g，24.6mmol)。室温下搅拌所得的溶液过夜，随后往所述溶液中加入水(50ml)。滴加入NaOH水溶液(3N)，直到溶液呈微碱性。将所述溶液用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的有机层用水(50ml)洗涤，并用MgSO4干燥。浓缩溶液，剩余物经230-400目的硅胶快速层析纯化，用4∶1的乙酸乙酯/己烷洗脱得到产物，为无色油状物。步骤D：
室温下，往搅拌着的步骤C制得的化合物(1.24g，2.76mmol)在DMF(4.0ml)和三乙胺(4.0ml)的混合溶剂中的溶液中加入2-乙炔基吡啶(0.57g，5.53mmol)和碘化铜(I)(0.052g，0.27mmol)。通过氩气激烈鼓泡将所得混合液脱气10分钟。随后加入二氯化双(三苯膦)合钯(II)(0.29g，0.41mmol)。在118℃下在压力管中加热所述溶液18小时。将所述混合液温热至室温，经旋转蒸发除去挥发分。所得剩余物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(90/10)洗脱得到产物，为稍微着色的油状物，将所得产物用HCl的乙酸乙酯溶液处理转化为其盐酸盐。
1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ2.41(宽峰，8H)，3.10(s，2H)，5.96(dd，J＝7，8Hz，1H)，6.15(dd，J＝8，8Hz，2H)，6.33-6.55(m，4H)，6.70(d，J＝7Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.85(dd，J＝6，7Hz，1H)，7.06(d，J＝8，Hz，2H)，7.42(dd，J＝7，8Hz，1H)，7.68(d，J＝5Hz，1H)
MH+425.32.
                       实施例8N-苯基-4-[3-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺
                     化合物111
室温下，往实施例7的步骤C制得的化合物(0.51g，1.13mmol)在DMF(2.0ml)和三乙胺(2.0ml)的混合溶剂中的溶液中加入4-乙烯吡啶(0.23ml，2.26mmol)。通过氩气激烈鼓泡将所得混合液脱气10分钟。随后加入二(乙酸根合)双(三苯膦)合钯(II)(0.017g，0.023mmol)。在100℃下在压力管中加热所述溶液24小时。经旋转蒸发除去溶剂后，将所得剩余物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱得到产物的无色油状物，将所得产物用HCl的乙酸乙酯溶液处理转化为其盐酸盐。
1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ3.59(宽峰，8H)，4.27(s，2H)，(dd，J＝8，9Hz，1H)，7.13(dd，J＝8，9Hz 1H)，7.33(dd，J＝7，9Hz，2H)，7.56-7.64(m，5H)，7.90-8.03(m，3H)，8.26(d，J＝7Hz，2H)，8.75(d，J＝7Hz，2H)
MH+427.26
                   实施例9N-苯基-4-[3-[2-(2-吡啶基)乙基]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺
                 化合物125
Figure A0182139300841
室温下往实施例8制得的化合物(0.093g，0.22mmol)的乙醇(40ml)溶液中加入披钯碳(10％，0.093g)。使所得混合液在50psig的氢气中氢化过夜。所得溶液经Celite过滤，所得滤液经旋转蒸发浓缩。剩余物经制备HPLC纯化得到产物的三氟乙酸盐的白色固体。
1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ3.38(宽峰m，8H)，3.88(宽峰，4H)，4.13(s，2H)，7.13(dd，J＝7，7Hz，1H)，7.30-7.44(m，6H)，7.58(d，J＝8Hz，2H)，7.83-7.90(m，2H)，8.44(dd，J＝8，8Hz，2H)，8.70(d，J＝6Hz，1H)
MH+429.26.
                  实施例104-[3-[[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]苯甲酰基]
            -N-苯基-1-哌嗪乙酰胺
                 化合物501
步骤A：
将王式对硝基苯基碳酸酯树脂(10g，6.67mmol)在DCM(40mL)和NMP(20mL)的溶剂混合液中溶胀。往所述悬浮液中加入3-氨基苯甲酸乙酯(11.05g，66.9mmol)、DIPEA(11.65mL，66.9mmol)和HOBT(5.15g，33.6mmol)。室温下摇动所得混合液16小时。过滤除去溶剂，所得树脂用DCM和甲醇交替洗涤3次。将所述树脂真空干燥6小时。步骤B：
将得自A的氨基甲酸酯树脂在NMP(60mL)中溶胀。往所得悬浮液中加入NaH(884mg，22.11mmol)。室温下摇动3小时，往所述反应液中加入3，5-双(三氟甲基)苄基溴(6.75mL，36.85mmol)。室温下摇动所述混合液16小时。过滤除去溶剂，将树脂用NMP洗涤3次，随后用DCM和甲醇交替洗涤3次。真空干燥所述树脂6小时。步骤C：
将得自B的烷基化树脂悬浮在1.0N NaOH(40mL)水溶液和DME(40mL)的混合溶剂中。在55℃下将所得悬浮液摇动16小时。过滤除去溶剂，将树脂用水洗涤3次，随后用DCM和甲醇交替洗涤3次。真空干燥所述树脂6小时。步骤D：
将来自C的苯甲酸树脂(1.0g，0.54mmol)在NMP(10mL)中溶胀。往所得悬浮液中加入DIC(0.254mL，1.62mmol)、HOBT(248mg，1.62mmol)和1-(乙氧基羰基甲基)哌嗪(279mg，1.62mmol)。室温下将所得混合液摇动16小时。过滤除去溶剂，将树脂用NMP洗涤3次，随后用DCM和甲醇交替洗涤3次。真空干燥所述树脂6小时。步骤E：
将得自D的取代的乙酸乙酯树脂悬浮在1.0N NaOH(5mL)水溶液和DME(5mL)的混合溶剂中。在55℃下将所得悬浮液摇动16小时。过滤除去溶剂，将树脂用水洗涤3次，随后用DCM和甲醇交替洗涤3次。真空干燥所述树脂6小时。步骤F：
将得自步骤E的乙酸树脂分成四份各含0.135mmol树脂的等分试样。将一等分试样在NMP(2mL)中溶胀。往所得悬浮液中加入苯胺(0.0615mL，0.675mmol)、HATU(1.03g，0.675mmol)和DIPEA(0.47mL，0.675mmol)。室温下将所得悬浮液摇动16小时。过滤除去溶剂，将树脂用NMP洗涤3次，随后用DCM和甲醇交替洗涤3次。真空干燥所述树脂6小时。步骤G：
将得自步骤F的树脂用50∶50的TFA∶DCM的裂解混合溶液处理，并将裂解溶液蒸发以将产物从树脂中分离。将产物经半制备反相HPLC纯化，使用20×100mm的J′sphere H-80YMC柱，以90∶10∶0.1的水∶乙腈∶TFA至10∶90∶0.1的水∶乙腈∶TFA梯度溶液为洗脱液。将产物经快速真空干燥并经ES+/MS/反相HPLC分析。
MH+565.3。
按照上述的类似方法，使用步骤D中的1-(乙氧基羰基甲基)哌啶及使用步骤F中适当取代的胺进行适当的选择和取代来制备化合物505(RWJ-406275-279)。
                              实施例111-[[2′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-3-基]羰基]-N-苯基-4-哌啶乙酰
                               胺
                            化合物312
Figure A0182139300871
步骤1：
将FMPB树脂(120mg，0.12mmol)[购自Irori]置于3ml聚丙烯管中，并用DMF(2×1ml)洗涤。将所述树脂悬浮于DMF(0.5ml)中，并加入原甲酸三甲酯(0.5ml)、苯胺(0.056ml，0.61mmol)、乙酸(20μl)和三乙酰氧基硼氢化钠(129mg，0.61mmol)。室温下搅拌所得淤浆18小时。过滤树脂，并依次用DCM(2×1ml)、甲醇(2×1ml)、水(2×1ml)、甲醇(2×1ml)、DCM(1ml)、甲醇(1ml)、DCM(1ml)、甲醇(1ml)、DCM(4×1ml)洗涤。步骤2：
将得自步骤1的树脂悬浮在DCM(1.2ml)中，加入Fmoc-(4-羧甲基)-哌啶(90mg，0.25mmol)[购自Neosystem]和DIPEA(0.13ml，0.73mmol)。搅拌所得淤浆1分钟。随后一次性加入氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓(62mg，0.37mmol)。室温下摇动所述溶液18小时。过滤树脂并依次用DCM(2×1ml)、甲醇(1ml)、DCM(1ml)、甲醇(1ml)、DCM(1ml)、甲醇(1ml)及DCM(4×1ml)洗涤。用25％哌啶的DMF溶液(2×1ml，每次30分钟)将所述Fmoc保护基除去。过滤树脂，并依次用DCM(2×1ml)、甲醇(1ml)、DCM(1ml)、甲醇(1ml)、DCM(1ml)、甲醇(1ml)、DCM(4×1ml)洗涤。步骤3：
将得自步骤2的树脂悬浮在DCM(1.2ml)中。加入3-溴-5-三氟甲基苯甲酸(66mg，0.25mmol)和DIPEA(0.13ml，0.73mmol)。搅拌所得的淤浆1分钟。随后一次性加入氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓(62mg，0.37mmol)。室温下摇动所述溶液18小时。过滤树脂并依次用DCM(2×1ml)、甲醇(1ml)、DCM(1ml)、甲醇(1ml)、DCM(1ml)、甲醇(1ml)、DCM(2×1ml)和DMF(2×1ml)洗涤。步骤4：
将得自步骤3的树脂置于玻璃反应器中，并悬浮于DMF(1ml)中。将氮气通过溶液鼓泡5分钟。往正鼓泡的溶液中加入邻甲苯基硼酸(166mg，1.2mmol)、碳酸钾(203mg，1.5mmol)的水(200μl)溶液和四(三苯膦)合钯(O)(15mg，0.012mmol)。搅拌所得淤浆，并在密封管中加热至80℃18小时。
用50∶50的TFA∶DCM溶液将产物与树脂分离。将裂解溶液蒸发，产物经半制备反相HPLC纯化，使用20×100mm的J′sphere H-80YMC柱，以100∶0.1的水∶TFA至5∶95∶0.1的水∶乙腈∶TFA梯度溶液为洗脱液。将所含的洗脱液蒸发得到产物，为白色固体。
MS测试[M+1]：481.2。
按照前述类似的方法，选择适当的试剂用于上述步骤4来制备化合物316。
                     实施例121-[3-甲基-5-(2-吡啶基乙炔基)苯甲酰基]-N-苯基-4-哌啶乙酰胺
                   化合物304
将上述实施例11步骤2制得的树脂置于玻璃反应器中，并悬浮于DCM(1.2ml)中。加入3-溴-5-甲基苯甲酸(54mg，0.25mmol)和DIPEA(0.13ml，0.73mmol)。搅拌所得淤浆1分钟。随后一次性加入氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓(62mg，0.37mmol)。室温下摇动所述溶液18小时。过滤树脂并依次用DCM(2×1ml)、甲醇(1ml)、DCM(1ml)、甲醇(1ml)、DCM(1ml)、甲醇(1ml)、DCM(2×1ml)和DMF(2×1ml)洗涤。
将所述树脂悬浮在DMF(1ml)中。将氮气通过溶液鼓泡5分钟。往正鼓泡的溶液中加入2-乙炔基吡啶(124mg，1.2mmol)、三乙胺(50μl)、三邻甲苯基膦(20mg)、碘化酮(I)(2.3mg)和乙酸钯(II)(20mg)。搅拌所得淤浆，并在密封管中加热至80℃18小时。
用50∶50的TFA∶DCM溶液将产物与树脂分离。将裂解溶液蒸发，产物经半制备反相HPLC纯化，使用20×100mm的J′sphere H-80YMC柱，以100∶0.1的水∶TFA至5∶95∶0.1的水∶乙腈∶TFA梯度溶液为洗脱液。将洗脱液蒸发得到产物，为白色固体。MS测试[M+1]：438.3..按照前述类似的方法，选择适当的试剂制备化合物306。按照前述方法制备如下表1-10所列的本发明的具体化合物。
                   表1
Figure A0182139300901
                     表2
Figure A0182139300921
Figure A0182139300931
Figure A0182139300941
  CH3)-CH2
    473     苯基   4-CH2-N(C(O)-CH3)-CH2  1-萘基     533.67
    474     苯基   4-CH2-N(C(O)-CH3)-CH2  2-噻吩基     489.64
    475     苯基   4-CH2-N(C(O)-CH3)-CH2  2-吡啶基     484.60
    476     苯基   4-CH2-N(C(O)-CH3)-CH2  2-苯并咪唑基     523.63
    477     苯基   4-CH2-N(C(O)-CH3)-CH2  2R-四氢呋喃基     477.60
    478     苯基   4-CH2-N(C(O)-CH3)-CH2CH2  1-咪唑基     487.60
                     表3
Figure A0182139300971
  苯基
                    表4
                     表5
Figure A0182139300991
                     表6
Figure A0182139301011
                     表7
                    表8
                     表9
                     表10
Figure A0182139301061
                     实施例13
               体内测试-DOI摇头模型
将雄性CD-1或NIH-Swiss小鼠禁食一夜。通过经口或腹膜内(i.p.)给药途径，以最高为40mg/kg(经口)及最高为100mg/kg(i.p.)的剂量给予小鼠对比溶媒或受测化合物。将给药时间记为to。在to后各个选定时间间隔(给药后约45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时及24小时)，对各独立小鼠组通过腹膜内给药途径给予1-{2，5-二甲氧基-4-碘代苯基]-2-氨基丙烷(DOI，一种已知的血清素受体型-2A激动剂)。在给予DOI后，观察小鼠15分钟，并在上述选定的时间间隔测量给予对比溶媒的小鼠和给予受测化合物的小鼠由所述血清素激动剂所引起的摇头的次数。(在各个时间间隔都对各小鼠组进行测试)。最高活性时间(标记为tp)由在相同的时间间隔测量时，给予受测化合物的小鼠由DOI引起的摇头次数与给予对比溶媒的小鼠的摇头次数相比减少最多时的时间确定。
当给予受测化合物的小鼠由给予DOI所引起的摇头次数相对于给予对照品的小鼠的摇头次数在统计学上显著减少时表明血清素神经通道具有调节作用，由此也表明化合物具有活性。
使用上述总结的方法，测定体内生物活性以选择表11所列的本发明化合物。加星号(*)的化合物表示在雄性CD-1小鼠和NIH Swiss小鼠上同时进行实验，所有其它的化合物使用Swiss NIH小鼠进行实验。
                表11
ID#     摇头次数
    IP给药     经口给药
    10*     有活性     有活性
    11     无活性
    13*     无活性
    15     有活性     有活性
    73     有活性     有活性
    75     有活性     有活性
    76     有活性
    77     有活性     有活性
    78     有活性     有活性
    79     有活性     有活性
    80     有活性     有活性
    81     有活性
    82     有活性     有活性
    83     无活性
    104     有活性     有活性
    106     有活性     有活性
    130     无活性
    501     无活性
    502     有活性     无活性
                     实施例14
             Senkide诱导小鼠摇头的逆转
测量Senktide诱导小鼠摇头的逆转的体内试验已经在文献：Sarau，H.M.等人，J.Pharmacol.Exp.Therapeutics(2000)，295，373-381页中描述。
概括地说，经口服途径(管饲法)，给予整夜禁食的NIH-Swiss小鼠(体重18-21g)不同浓度的受测化合物或溶媒。给药45分钟后，对所述动物皮下注射(sc)浓度为5mg/kg的Senktide。给予Senktide后，立即将所述动物随机系于独立的观察室中，记录10分钟内摇头的次数。给予受测化合物的动物由Senktide引起的摇头次数少于给予溶媒的动物的摇头次数(使用Mann-Whitney t-测试(单侧检验法))，这表明化合物具有抗焦虑活性。
测试了本发明的代表性化合物对于Senktide诱导小鼠摇头的逆转，结果列于表12。
            表12
    ID#     Senktide摇头实验
    10     有活性
    15     有活性
活性＝经口服给予10mg/kg剂量受测化合物的动物由Senktide(5mg/kg)产生的摇头次数显著减少(Mann-Whitney t-测试(单侧检验法))。
                       实施例15
           体内实验：结合SMA和EPM的实验 动物：
雄性Long-Evans Hooded大鼠，体重180至200g，购自CharlesRiver Inc(Portage MI)。将所述大鼠分成四组关在21至23℃的室内，采用自动的12/12小时光/暗循环。让大鼠随意获得水和买来的啮齿动物食物。在进行实验时，大鼠的体重为220至350g。
在开始实验的起始时刻，给予所述动物受测化合物或溶媒。给予50分钟后，测试动物的SMA(自发运动活性)，在10分钟内完成。在SMA实验后，立即转移所述大鼠进行EPM(高架十字迷宫)测试，也在10分钟内完成。将受测化合物悬浮在含0.5％甲基纤维素的水溶媒(MC)中，并经口服给药。自发运动活性(SMA)实验：
实验装置包括置于主支架中心的塑料小隔间(长40.6cm、宽40.6cm及高30.5cm)。将光电检测器(8束由前至后，8束从一侧至另一侧)装入所述支架的各侧以监控水平移动。所述光电元件彼此间呈直角固定，发射出彼此间隔5cm和高出底面2cm的水平红外光束以测定水平活动，以及彼此间隔5cm和高出底面14cm的水平红外光束以测定垂直运动。将大鼠分组(N＝8至12)。采用管饲法经口给予相当于5mL/kg剂量量的受测化合物或溶媒。给药50分钟后，将各大鼠装入独立的塑料小隔间中，花10分钟记录自发的探究活动。通过测定光束被中断的次数(水平和垂直记数)来记录大鼠的水平和垂直运动。收集数据，并自动进行原始数据分析。药物引起的自发性水平或垂直运动活性的降低表明具有镇静作用。数据分析(SMA)：
大鼠的水平运动(HA)或垂直移动(VM，跳起)的次数明显少于给予溶媒的大鼠的次数，由此认为受测化合物具有镇静作用。通过单侧方差(variance)分析对给予药物和溶媒的组(已给予溶媒或各种剂量的受测化合物)间的HA数据进行分析，以确定其统计学有效性。使用Dunnett多重比较法测试给予药物的组与平行给予溶媒的组相比，其HA计数或VM记数的平均值的减少(p＜0.05，单侧检验法)。如果给予受测药物的组与平行给予溶媒的组相比由于偶然因素引起的HA和/或VM的减少的概率小于5％(p＜0.05)，则认为所述受测化合物的剂量具有镇静活性。Mann-Whitney T-测试用于其中数据分布为非高斯分布的情况。高架十字迷宫实验(EPM)：
高架十字迷宫(EPM)是最广泛用于测试动物焦虑的实验。由理论基础和药理学响应得到的完全定量的电脑化EPM是有效的焦虑模型。EPM还具有高的生态学有效性，这是因为其测定出对与环境的相互作用产生响应的自发行为方式。
EPM测试方法以啮齿动物对置身于开放和高的地方时的天生的厌恶感以及它们对趋触性的先天倾向为基础。当将大鼠置于高架十字迷宫中时，它们正常的反应是停留在迷宫的封闭臂中，并避开进入开放臂的危险。用典型或非典型抗焦虑药治疗的动物表现出进入开放臂的停留时间百分比(％时间)和/或进入次数百分比(％进入)的升高。
所用的实验装置包括具有等长(50cm)的两个开放臂和两个具有40cm高壁的臂(封闭臂)的黑色塑料迷宫，开放臂和封闭臂从中心成直角伸出，这样同类臂彼此相对。每个高架迷宫离开地面约60cm。穿过各臂入口和迷宫中心的红外光束检测动物在迷宫中的探究活动。将大鼠分组(N＝8至12)，采用管饲法经口给予相当于5mL/kg剂量量的受测化合物或溶媒。对所述大鼠给药1小时后，将其置于高架迷宫的一个开放臂中，面朝中心。当大鼠进入装置的中心时开始测试，持续10分钟。自动采集数据。数据分析(EPM)：
采用两个参数定量受测化合物的抗焦虑活性：a)如下计算的大鼠在装置的两个开放臂之一中的总时间的百分比(％开放臂时间)：
Figure A0182139301111
以及b)如下计算的大鼠进入开放臂的次数与进入所有臂及中心区域的总次数的比率(％进入开放臂)：
当给予受测化合物的大鼠的％开放臂时间或％进入开放臂明显大于给予溶媒的大鼠的％开放臂时间或％进入开放臂，则认为受测化合物具有活性。通过单侧检验的Mann-Whitney T-测试对给予药物和溶媒的组间的数据进行分析，确定其统计学有效性。如果给予药物的组与给予溶媒的组相比由于偶然因素引起的％开放臂时间和/或％进入开放臂增加的概率小于5％(p＜0.05)，则认为所述受测化合物的剂量具有活性。
记录进入EPM的所有臂及中心的总次数，作为本测试的自动数据收集的一部分。所得的信息(总的进入次数)作为EPM中自发运动活性的独立度量。在高架十字迷宫实验中，具有镇静活性的化合物降低了进入的总次数。
当给予受测化合物的大鼠的总进入次数明显少于给予溶媒的大鼠的总进入次数时，则认为受测化合物具有镇静活性。通过单侧检验的Mann-Whitney T-测试对给予药物和溶媒的组间的数据进行分析，确定其统计学有效性。如果给予药物的组与给予溶媒的组相比由于偶然因素引起的总进入次数减少的概率小于5％(p＜0.05)，则认为所述受测化合物的剂量为化合物能产生镇静作用的剂量。
根据上述自发运动活性(SMA)和高架十字迷宫(EPM)程序对本发明的代表性化合物进行了测试，结果列于表13中。
                                  表13
    ID# ％开放臂时间的增加 ％进入开放臂的增加 SMA水平活动 SMA垂直移动
    10     有活性     有活性     增加     增加
    15     有活性     有活性     增加     增加
    75     有活性     有活性     增加     增加
有活性＝经口服给予10mg/kg剂量，开放臂时间或进入开放臂在统计学上显著提高(Mann-Whitney U-测试，p＜0.05)。
                      实施例16
                体内实验：抗呕吐实验
按照Darmani，N.A.的 Serotonin 5-HT3 receptor antagonists prevent cisplatin-induced emesis in Cryptosis parva：a new experimental model of emesis.(血清素5-HT3受体拮抗剂阻止顺铂引起的Cryptosis parva的 呕吐：新的呕吐实验模型)，J Neural.Transm.1998，105，1143-1154中描述的方法测定受测化合物抑制鼩鼱呕吐的功效。
在上述体内实验中，确定化合物#10在顺铂引起的呕吐中具有活性，即数据显示当经皮下对鼩鼱以20mg/kg的剂量给药时，其由顺铂引起的干呕行为得到统计学上显著的减少。
尽管以上说明书指出了本发明的原理，并且提供了实施例用于说明，但应当理解，本发明的实施包括在以下权利要求书及其等同物范围内的所有通常的变化、修正和/或改进。

Claims (18)

1.一种式(I)的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A0182139300021
其中
a为选自0至2的整数；
R10选自C1-6烷基、芳基、C3-C8环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基、杂环烷基和杂环烷基-C1-6烷基；其中所述芳基、环烷基、芳烷基、杂芳基或杂环烷基可任选被1至4个独立选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基磺酰基或卤代C1-6烷基磺酰基；
X选自CH、C(C1-C6烷基)和N；
m为选自0和1的整数；
L1选自C1-C6烷基；
Y1选自C(O)和C(S)；
R1和R2各自独立选自氢、C1-C6烷基、芳基、芳烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基、杂环烷基和杂环烷基-C1-6烷基；其中所述芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基或杂环烷基可任选被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、杂芳基或杂环烷基；
或者，R1和R2可与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的5至6元单环结构：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基；
Y2选自CH2、C(O)、C(S)和SO2；
R3选自芳基、芳烷基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环烷基、C3-C8环烷基-C1-6烷基和杂环烷基-C1-6烷基；其中所述芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基或杂环烷基可任选被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基或-(L2)n-R4；
n为选自0和1的整数；
L2选自C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C(O)、C(S)、SO2和(A)0-1-Q-(B)0-1；
其中A和B各自独立选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基；
其中Q选自NR5、O和S；
其中R5选自氢、C1-C6烷基、芳基、芳烷基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、C(O)-C1-C6烷基、C(O)-芳基、C(O)-芳烷基、C(O)-杂芳基、C(O)-杂环烷基、SO2-C1-C6烷基、SO2-芳基、SO2-芳烷基、SO2-杂芳基、SO2-杂环烷基和-CHR6R7；
其中所述芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基或杂环烷基可任选被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基；
其中R6和R7各自独立选自氢、C1-6烷基、芳基、芳烷基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、C(O)-C1-6烷基、C(O)芳基、C(O)-C3-8环烷基、C(O)-杂芳基和C(O)-杂环烷基；其中所述芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基或杂环烷基可任选被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基；
R4选自芳基、芳烷基、C3-C8环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基或杂环烷基可任选被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基；
条件是当a为0；X为CH；m为1；L1为CH2；R3为苯基；n为0和R4为苯基，其中所述苯基可任选被一个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基，并且其中所述R4基团与R3基团对位相连时；
则R1和R2各自独立选自氢、C2-C6烷基、芳基、芳烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基、杂环烷基和杂环烷基-C1-6烷基；其中所述芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基或杂环烷基可任选被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、杂芳基或杂环烷基；
或者，R1和R2可与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的5至6元单环结构：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基；
另外的条件是当a为0；X为N；m为1；L1为CH2；Y2为C(O)或C(S)；n为1；L2为O；R4为苯基，其中所述苯基可任选被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基；并且R1和R2各自独立选自氢和C1-6烷基时；
则R3选自芳基、芳烷基、C3-C8环烷基、除噻吩并吡啶基外的杂芳基、杂环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基和杂环烷基-C1-6烷基；其中所述芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基或杂环烷基可任选被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基或-(L2)n-R4；
另外的条件是当a为0；X为N；m为1；L1为CH2；Y2为C(O)或C(S)；n为0；R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基；并且R4为吡啶基时；
则R3选自芳基、芳烷基、C3-C8环烷基、杂芳基、除噻唑烷基外的杂环烷基；C3-8环烷基-C1-6烷基和杂环烷基-C1-6烷基；其中所述芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基或杂环烷基可任选被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基或-(L2)n-R4；
另外的条件是当R1和R2各自独立选自氢和C1-6烷基、或R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基或吡咯烷基；a为0；X为N；m为1；L1为CH2；Y2为C(O)或C(S)；n为0；并且R4为苯基，其中所述苯基任选被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基或硝基；
则R3选自芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基和杂环烷基-C1-6烷基；其中所述芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基或杂环烷基可任选被一个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基。
2.权利要求1的具有下式的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A0182139300061
其中
a为0至1；
R10选自C1-4烷基和芳烷基；
X选自CH、C(甲基)和N；
m为选自0或1的整数；
L1选自C1-C4烷基；
Y1为C(O)；
R1和R2各自独立选自氢、C1-C4烷基、芳基、芳烷基、C3-C8环烷基-C1-4烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述芳基、芳烷基或杂芳基可任选被独立选自以下基团的一个至两个取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基或杂环烷基；
或者，R1和R2可与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的5至6元单环结构：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基；
Y2为C(O)；
R3选自芳基和杂芳基；其中所述芳基和杂芳基可任选被一个至两个独立选自以下基团的取代基取代：C1-C4烷基、三氟甲基或-(L2)n-R4；
n为选自0或1的整数；
L2选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基和(A)0-1-Q-(B)0-1；
其中A和B各自独立选自C1-C4烷基；
其中Q选自NR5、O和S；
其中R5选自氢、C1-C4烷基、C(O)-C1-C6烷基、C(O)-芳基、C(O)-芳烷基、C(O)-杂芳基、C(O)-杂环烷基和-CHR6R7；其中所述芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基或杂环烷基可任选被独立选自以下基团的一个至两个取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基；
其中R6和R7各自独立选自氢、C1-4烷基、芳基、芳烷基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、C(O)-C1-6烷基、C(O)芳基、C(O)-C3-8环烷基、C(O)-杂芳基和C(O)-杂环烷基；其中所述芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基或杂环烷基可任选被独立选自以下基团的一个至两个取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基；
R4选自芳基、杂芳基和杂环烷基；其中所述芳基可任选被独立选自以下基团的一个至两个取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基或氨基；
条件是当a为0；X为CH；m为1；L1为CH2；R3为苯基；n为0和R4为苯基，其中所述苯基可任选被一个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基或氨基，并且其中所述R4基团与R3基团对位相连时；
则R1和R2各自独立选自氢、C2-C4烷基、芳基、芳烷基、C3-C8环烷基-C1-4烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述芳基、芳烷基或杂芳基可任选被独立选自以下基团的一个至两个取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基或杂环烷基；
或者，R1和R2可与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的5至6元单环结构：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基；
另外的条件是当a为0；X为N；m为1；L1为CH2；Y2为C(O)；n为1；L2为O；R4为苯基，其中所述苯基可任选被独立选自以下基团的一个至两个取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基或氨基；并且R1和R2各自独立选自氢和C1-4烷基时；
则R3选自芳基和除噻吩并吡啶基外的杂芳基；其中所述芳基或杂芳基可任选被一个至两个独立选自以下基团的取代基取代：C1-C4烷基、三氟甲基或-(L2)n-R4；
另外的条件是当R1和R2各自独立选自氢和C1-4烷基、或R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基或吡咯烷基；a为0；X为N；m为1；L1为CH2；Y2为C(O)；n为0；并且R4为苯基，其中所述苯基任选被一个或两个独立选自以下基团的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或三氟甲基时；
则R3选自芳基和杂芳基；其中所述芳基或杂芳基可任选被一个选自以下基团的取代基取代：C1-C4烷基或三氟甲基。
3.权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，其中
X选自CH和N；
m为1；
R1选自氢和C1-C4烷基；
R2选自C1-C4烷基、芳基、芳烷基、C3-C8环烷基-C1-4烷基和杂芳基；其中所述芳基或芳烷基可任选被独立选自以下基团的一个至两个取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二(C1-C4烷基)氨基或杂环烷基；
或者，R1和R2可与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的5至6元单环结构：吡咯烷基、哌啶基和吗啉基；
R3选自芳基和杂芳基；其中所述芳基或杂芳基可任选被选自C1-C4烷基或三氟甲基的取代基取代；
L2选自C1-C4烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、NH-C1-4烷基、C1-4烷基-N(C1-4烷基)-C1-4烷基和C1-4烷基-N(C(O)C1-4烷基)-C1-4烷基；
条件是当a为0；X为CH；L1为CH2；R3为苯基；n为0和R4为苯基，其中所述苯基可任选被一个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基或氨基，并且其中所述R4基团与R3基团对位相连时；
则R1选自氢和C2-C4烷基；
R2选自C2-C4烷基、芳基、芳烷基、C3-C8环烷基-C1-4烷基和杂芳基；其中所述芳基或芳烷基可任选被独立选自以下基团的一个至两个取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二(C1-C4烷基)氨基或杂环烷基；
或者，R1和R2可与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的5至6元单环结构：吡咯烷基、哌啶基和吗啉基。
4.权利要求3的化合物及其药学上可接受的盐，其中
R10选自甲基和苄基；
L1选自CH2和CH2CH2；
R2选自-CH2-(3-三氟甲基苯基)、-CH2-环己基、-CH2-(3，5-二甲氧基苯基)、-CH2-(4-三氟甲基苯基)、-CH2-(3，5-二(三氟甲基)苯基)、3-三氟甲氧基苯基、-CH2-(4-二甲氨基苯基)、苯基、苄基、2-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、4-羟苯基、4-二甲氨基-苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-吡啶基-甲基、4-吗啉基-苯基、4-哌啶基-苯基、甲基、异丙基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-喹啉基、6-喹啉基和8-喹啉基；
或者，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的5至6元单环结构：吡咯烷基、哌啶基和吗啉基；
R3选自苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、4-噁唑基和3-(2-三氟甲基-呋喃基)；
L2选自：
Figure A0182139300101
2-CH2CH2、3-CH2-CH2、4-CH2-CH2、NH-CH2、CH2-N(CH3)-CH2、CH2-N(CH3)-CH2CH2、CH2-N(C(O)CH3)-CH2和CH2-N(C(O)CH3)-CH2CH2；
R4选自苯基、1-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-羟苯基、2-甲基苯基、3-氨基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、3，5-二(三氟甲基)苯基、1-咪唑基、2-苯并咪唑基、1-吡咯烷基、2-呋喃基和2-四氢呋喃基；
条件是当a为0；X为CH；L1为CH2；R3为苯基；n为0；和R4为苯基，4-氯苯基，3-羟基苯基，2-甲基苯基，4-甲氧基苯基或3-氨基苯基；并且其中所述R4基团与R3基团对位相连时；
则R1选自氢和C2-C4烷基；
R2选自-CH2-(3-三氟甲基苯基)、-CH2-环己基、-CH2-(3，5-二甲氧基苯基)、-CH2-(4-三氟甲基苯基)、-CH2-(3，5-二(三氟甲基)苯基)、3-三氟甲氧基苯基、-CH2-(4-二甲氨基苯基)、苯基、苄基、2-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、4-羟苯基、4-二甲氨基-苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-吡啶基-甲基、4-吗啉基-苯基、4-哌啶基-苯基、异丙基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-喹啉基、6-喹啉基和8-喹啉基；
或者，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的5至6元单环结构：吡咯烷基、哌啶基和吗啉基。
5.权利要求4的具有下式的化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
R2选自-CH2-(3-三氟甲基苯基)、-CH2-环己基、-CH2-(3，5-二甲氧基苯基)、-CH2-(4-三氟甲基苯基)、-CH2-(3，5-二(三氟甲基)苯基)、-CH2-(4-二甲氨基苯基)、苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-羟苯基、4-甲氧基苯基、苄基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-喹啉基、6-喹啉基、8-喹啉基、4-(二甲氨基)-苯基、4-吗啉基-苯基、4-吡啶基-甲基和4-哌啶基-苯基；
L2选自：
Figure A0182139300112
2-CH2CH2、3-CH2-CH2、4-CH2-CH2、NH-CH2、4-(CH2-N(CH3)-CH2)、4-(CH2-N(CH3)-CH2CH2)、4-(CH2-N(C(O)CH3)-CH2)和4-(CH2-N(C(O)CH3)CH2)；
R4选自苯基、3-苯基、5-苯基、4-氯苯基、3-羟苯基、3-(2-甲基苯基)、3-(3-氨基苯基)、2-吡啶基、3-吡啶基、3-(3-吡啶基)、4-吡啶基、3-(3-噻吩基)、3，5-二(三氟甲基)苯基、1-吡咯烷基、2-呋喃基、1-萘基、2-噻吩基、1-咪唑基、2-苯并咪唑基和2-四氢呋喃基。
6.权利要求4的具有下式的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A0182139300121
其中：
R1选自氢和甲基；
R2选自异丙基、苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3-吡啶基、1-吡咯烷基、4-二甲氨基-苯基和4-吗啉基-苯基；
或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的5至6元环结构：1-吡咯烷基、1-哌啶基和1-吗啉基；
R3选自苯基和3-(2-三氟甲基-呋喃基)；
n为0-1的整数；
L2选自
3-CH2-CH2和NH-CH2；
R4选自苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基和3，5-二(三氟甲基)苯基。
7.权利要求4的选自下列的化合物及其药学上可接受的盐：
N-苯基-1-[3-(2-吡啶基乙炔基)苯甲酰基]-4-哌啶乙酰胺；
N-(2，4-二氟苯基)-1-[3-(2-吡啶基乙炔基)苯甲酰基]-4-哌啶乙酰胺；
N-苯基-4-[2-[(E)-2-(2-吡啶基)乙烯基]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺；
N-苯基-4-[3-(2-吡啶基乙炔基)苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺；
N-(4-羟基苯基)-1-[3-(2-吡啶基乙炔基)苯甲酰基]-4-哌啶乙酰胺。
8.权利要求4的具有下式的化合物及其药学上可接受的盐：
X选自CH和N；
R2选自苯基、4-羟基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基和2，4-二氟苯基；
L2选自：
Figure A0182139300132
4-(CH2-N(CH3)-CH2CH2)、4-(CH2-N(CH3)-CH2)和3-NH-CH2；
R4选自2-吡啶基、4-吡啶基、4-吡咯烷基、2-呋喃基、1-萘基和3，5-二(三氟甲基)苯基。
9.权利要求8的化合物及其药学上可接受的盐，其中X为CH；R2为苯基；L2为
R4为2-吡啶基。
10.一种药物组合物，所述药物组合物包括药学上可接受的载体和权利要求1的化合物。
11.一种药物组合物，所述药物组合物通过混合权利要求1的化合物和药学上可接受的载体得到。
12.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括混合权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
13.一种治疗待医患者的神经系统疾病的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
14.权利要求10的方法，其中所述神经系统疾病选自抑郁症、痴呆、精神分裂症、双相性精神障碍、焦虑症、呕吐、急性疼痛、神经病性疼痛、瘙痒、偏头痛和运动障碍。
15.一种治疗待医患者的神经系统疾病的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求10的组合物。
16.一种治疗待医患者的选自抑郁症和焦虑症的神经系统疾病的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
17.一种治疗待医患者的选自抑郁症和焦虑症的神经系统疾病的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求10的药物组合物。
18.一种治疗待医患者的选自抑郁症和焦虑症的神经系统疾病的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求9的化合物。
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