CN1446083A - 具有活性物质可控性释放的涂覆药物剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药物制剂，它包括(a)核，含有活性物质，任选的载体和通用制药添加剂，以及占核重2.5－97.5重量％的有机酸盐组分和(b)外涂层膜，它由一种或多种(甲基)丙烯酸酯共聚物以及任选的通用制药助剂组成，其中40－100重量％(甲基)丙烯酸酯共聚物由高至93－98重量％自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯和7－2重量％在烷基中带有季铵的(甲基)丙烯酸酯单体构成并且任选以混合物形式存在，这种混合物混有1－60重量％一种或多种其它与上述(甲基)丙烯酸酯共聚物不同的(甲基)丙烯酸酯共聚物，它由高至85－100重量％自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯，以及任选的至多15重量％其它在烷基中带有碱性基团或酸性基团的(甲基)丙烯酸酯单体构成。

Description

具有活性物质可控性释放的涂覆药物剂型
现有技术
本发明涉及具有活性物质可控性释放的涂覆药物剂型这一领域。
EP-A 0 463 877介绍了具有活性物质缓释作用的药物，这种药物包括一个含有制药活性物质的核和一个含有疏水性盐和不溶于水的由丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲基铵乙酯氯化物生成的共聚物的单层涂层膜。疏水性盐可以是例如硬脂酸钙或硬脂酸镁。可得到S形释放曲线。
EP-A 0 225 085，EP-A 0 122 077和EP-A 0 123 470介绍了有机酸在药剂核方面的用途，该药剂核被用不同的有机溶液涂层。最终基本上具有S形释放的特性。EP-A 0 436 370介绍了具有活性物质缓释作用的药物，这种药物包括一个具有制药活性物质和一种有机酸的核和一种通过水性喷涂涂覆的一种由丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲基铵乙酯氯化物的共聚物形成的外涂层。这里同样可得到S形释放曲线。引文中没有考虑将有机酸以盐的形式应用。
本发明任务及解决方案
本发明的任务是进一步发展EP-A 0 463 877和EP-A 0 436370中已知的药物制剂。其中尤其应在相对小的层厚下就已得到S形释放曲线。这通常只是在涂覆较多涂层剂的情况下实现。该任务通过一种药物制剂来完成，这种药物制剂包括：
(a)核，它含有活性物质，任选的载体和通用药物添加剂，以及为核重2.5-97.5重量％的有机酸盐和
(b)外涂层膜，由一种或多种(甲基)丙烯酸酯的共聚物以及任选的通用的制药助剂组成，
其中，40-100重量％(甲基)丙烯酸酯共聚物是由高至93-98重量％自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯与7-2重量％在烷基中具有季铵官能团的(甲基)丙烯酸酯单体构成，并且任选以混合物形式存在，这种混合物混有：1-60重量％一种或多种其它与上述(甲基)丙烯酸酯共聚物不同的(甲基)丙烯酸酯共聚物，这种共聚物由高至85-100重量％自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯，与任选的至多15重量％的在烷基中具有碱性基团或酸性基团的其它种(甲基)丙烯酸酯单体构成。
本发明的实施核(a)
最简单的情况下，核只是由活性物质和有机酸盐组成，一般附加包含载体，例如彩色糖粒(Nonpareil)和制药助剂，例如高分散硅酸或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
因此，核(a)包括：
·活性物质，97.5-2.5重量％，优选80-5重量％
·一种或多种有机酸盐，2.5-97.5重量％，优选5-80重量％，特别是10-50重量％
·制药助剂，0-95重量％，优选10-50重量％
·载体，0-95重量％，优选10-50重量％
核可通过直接挤压，挤出和随后的修圆，湿法或干法造粒或直接成丸(例如在圆盘上)或通过将粉末粘接(粉末层化)到无活性物质的球体(彩色糖粒)或含活性物质的颗粒上来制备。
除了活性物质外还可附加包含制药助剂例如粘合剂，例如纤维素及其衍生物，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，明胶，(甲基)丙烯酸酯，淀粉及其衍生物或糖。
核可以是均相或层状结构，其中活性物质优选存在于外层中。有机酸盐
使用的有机酸盐必须是无毒的，可在药剂中使用。优选碱金属盐(铵、锂、钠、钾)。优选的类型取决于特定的配方；除了按本发明的功能外，还要考虑离子的药理学影响。优选弱有机酸的盐，例如柠檬酸、富马酸、甲酸、醋酸、马来酸、酒石酸、戊二酸或乳酸的盐。
特别适合的是琥珀酸钠、柠檬酸钠和醋酸钠。醋酸以醋酸钠形式使用具有不以液态而以固态加工的优点。
酸的类型控制活性物质释放曲线的坡度，特别对S形释放曲线。
本发明的制剂中，盐作为核的外层，通过粘合剂连接。它们通过溶液喷涂或通过粉末涂覆，同时加入粘合剂溶液的方法来涂上。
然而，在个别情况下作一些改变也是合理的，其中，活性物质作为和盐的混合物的形式涂覆或在活性物质层和盐层之间涂以隔离层。有机酸盐也可最后涂到核上，以便于构成外层。
有机酸盐组分占核重的2.5重量％至97.5重量％，优选5至80重量％，特别是10-50重量％。外涂层膜(b)
外涂层膜由一种或多种(甲基)丙烯酸酯共聚物以及任选的通用制药助剂，例如增塑剂、颜料、成孔剂、润湿剂和隔离剂等组成。
本发明的原理基于推测的有机酸盐和(甲基)丙烯酸酯共聚物之间的相互作用，其中的共聚物由高至93-98重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯和7-2重量％在烷基上有季铵的(甲基)丙烯酸酯单体构成。为保证这种相互作用，提及的(甲基)丙烯酸酯共聚物至少为涂层结构的40重量％，以便实现所希望的相互作用。这类(甲基)丙烯酸酯单体是商业上通用的，长期以来一直用于延缓性涂层。实际上它们不溶于水。它们可以单独使用或与其它(甲基)丙烯酸酯共聚物混合使用。如果希望实现S形活性物质释放特征，则涂层(b)必须含有至少80重量％，优选90或100重量％上述共聚物类型。
优选的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯是丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯。
作为带有季铵的(甲基)丙烯酸酯单体特别优选甲基丙烯酸2-三甲基铵乙酯氯化物。
相应的共聚物，可例如由50-70重量％甲基丙烯酸甲酯、20-40重量％丙烯酸乙酯和7-2重量％甲基丙烯酸三甲基铵乙酯氯化物构成。
优选的共聚物含有65重量％甲基丙烯酸甲酯、30重量％丙烯酸乙酯和5重量％甲基丙烯酸2-三甲基铵乙酯氯化物(EUDRAGITRS)。(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物
上述共聚物与其它(甲基)丙烯酸酯共聚物混合任选实现调节单个的活性物质释放曲线。因此，任选得到的不是S形曲线，还有例如立即释放曲线或例如连续释放曲线或曲线0(nullter)或1序列曲线。根据活性物质要求也可实现上述类型的过渡曲线。
按照本发明，外涂层膜(b)因此也可是混合物，这种混合物含有至少40重量％上述由高至93至98重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯和7-2重量％在烷基中带有季铵的(甲基)丙烯酸酯单体形成的(甲基)丙烯酸酯共聚物，以及1-60重量％，优选高至40-60重量％一种或多种、优选一种其它类由高至85至100重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯和任选的至多15重量％其它在烷基中带有碱性基团或酸性基团官能团的(甲基)丙烯酸酯单体构成的(甲基)丙烯酸酯共聚物。当烷基中含有高于15重量％碱性基团或酸性基团时，组分的相互作用会以不希望或者几乎不可预料的方式而相互影响。
适用于这种混合物的(甲基)丙烯酸酯共聚物可例如由85至低于93重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯与高于7至15重量％在烷基中带有季铵的(甲基)丙烯酸酯单体构成。这类(甲基)丙烯酸酯单体是商业上通用的，长期以来一直用于延缓性涂层。
具体的合适的共聚物含有例如60重量％甲基丙烯酸甲酯、30重量％丙烯酸乙酯和10重量％甲基丙烯酸2-三甲基铵乙酯氯化物(EUDRAGITRL)。
另一适于混合物的(甲基)丙烯酸酯共聚物由高至95-100重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯和0-5重量％丙烯酸或甲基丙烯酸构成。这类(甲基)丙烯酸酯单体是商业上通用。(甲基)丙烯酸酯共聚物的一般制备过程
(甲基)丙烯酸酯共聚物按已知方法通过自由基、本体、溶液、悬浮液或乳液聚合得到。它们可以是挤出颗粒、研磨粉末、溶液或分散体形式存在。涂层
聚合物涂层依赖核的大小和表面积，活性物质的溶解性以及力求达到的释放曲线。它为核的5-80重量％，优选10-60重量％。
涂层可以多层或作为混合物涂覆。聚合物的混合物使得可以在释放曲线第二阶段建立某种坡度。涂层中季铵的含量调节渗透性以及由此调节溶解物质的扩散速率(McGinity，Ed.，药物剂型用水性聚合物涂层(Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical DosageForms)，Marcel Dekker，Inc.，第4章，第208-216页)。亲水性季铵基含量越高，释放速率越快。由此得到一种调节释放图中第二阶段的活性物质释放的任选性。其它添加剂
它们主要是作为加工助剂，并应该保证安全和可重现的生产工艺以及良好的长期储存稳定性。它们可影响涂层的渗透性，这种渗透性也任选利用来作为附加的调节参数。-增塑剂：
作为增塑剂合适的材料一般情况下具有分子量为100-20000，分子中含有一个或多个亲水性基团，例如羟基、酯基或氨基。合适的增塑剂的例子有柠檬酸烷基酯、甘油酯、邻苯二甲酸烷基酯、癸二酸烷基酯、蔗糖酯、脱水山梨糖醇酯、癸二酸二丁酯和聚乙二醇4000至20000。优选的增塑剂是柠檬酸三乙酯和乙酰柠檬酸三乙酯。一般情况下室温下为液态的酯：柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸酯、篦麻油。-抗粘合剂
这些物质，一般具有亲脂性质，被加入喷雾悬浮液中，阻止成膜过程中核团聚。优选使用滑石、研细的硅酸或HLB值为3-8的非离子型乳化剂。用量是聚合物的3-100重量％。-作为其它添加剂可按已知方法加入例如稳定剂、染料、抗氧化剂、润湿剂、成孔剂、颜料、光泽剂等。薄膜涂层的涂覆：
涂层工艺借助从有机溶液或含水分散相中喷涂通过熔融或直接粉末涂覆来完成。这里对此实施方案关键的是产生均匀、无孔的涂层。
涂覆工艺依据的现有技术参见Bauer，Lehmann，Osterwald，Rothgang，“包覆药剂”(“berzogene Arzneiformen”)，科学出版公司(Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH)，斯图加特，第7章，第165-196页。
对于应用，在药物书中列有相关的性质、要求的测试和说明。
细节引自通用教科书，例如：-Voigt，R.(1984)：制药技术教科书(Lehrbuch der pharmazeutischenTechnologie)；Verlag Chemie Weinheim -BeerfieldBeach/Florida-Basel。-Sucker，H.，Fuchs，P.，Speiser，P.：制药技术(PharmazeutischeTechnologie)，Georg Thieme Verlag Stuttgart(1991)，特别是第15章和16章，第626-642页。-Gennaro，A.，R.(编者)，雷明顿制药科学(Remington’sPharmaceutical Sciences)，Mack Publishing Co.，Easton Pennsylvania(1985)，第88章，第1567-1573页。-List，P.H.(1982)：药物剂型教科书(Arzneiformenlehre)，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart。活性物质(生物活性物质)：
按本发明意图使用的药物材料用于人体或动物体内外，用以1.治愈，缓解，预防或识别病、疾、身体损伤或病疼。2.识别身体的性能、状态或功能或精神状态。3.代替人体或动物体内产生的活性物质或体液。4.抵抗、排除或无害处理病原体、寄生物或异体材料。5.影响身体的性能、状态或功能或精神状态。
常用的药物材料引自参考书，例如Roten Liste或Merck Index。
根据本发明可以使用所有满足上述定义意义上希望的治疗效果，并具有足够的热稳定性的活性物质。
重要的，但非限制性的例子(一类或单个物质)如下：
止痛药，
抗过敏药，抗心律失常药，
抗生素，化学治疗剂，抗糖尿病药、解毒药，抗癫痫药，抗高血压药，抗低血压药，
抗凝药，抗霉菌药，消炎药，
β-受体阻断剂，钙拮抗药和ACE-抑制剂，支气管松解药/平喘药，胆碱能药，皮质激素类(内的)，皮肤用药，利尿剂，酶抑制剂、酶制剂和运载蛋白质，祛痰剂，老年病药，痛风药，流行性感冒药，激素及其抑制剂，安眠药/催眠药，兴奋剂，降脂药，甲状旁腺激素/钙质交换调节剂，
精神病药物，性激素及其抑制剂，
解痉药、抗交感神经药、拟交感神经药、维生素、创伤治疗剂、细胞抑制药。
对于延缓的活性物质释放优选的活性物质有：
硝苯地平，地尔硫，茶叶碱，双氯酚酸钠，酮洛芬，布洛芬，吲哚美辛、Diltianzem、氨溴醇，特布他林，长春胺，萘心安，咳必清(Pentoxyphyllin)，可待因，吗啡，依替福林，卡马西平，以及它们相应的治疗中可用的盐。应用方式及其它安排
上述药物剂型基本上可直接通过口服使用。优选在多颗粒形式(多单位剂型)时，还附设其它加工步骤：
本发明制备的包覆形式可用计量设备以单个剂量形式装入明胶胶囊和袋(小药囊)中或装入合适的多计量容器中。药物以固体形式或悬浮在液体中形式服用。
由颗粒，任选地在与其它助剂混合后通过压制得到片剂，片剂在服用后分解、缓释的亚单元被释放出来。同样可以考虑将团聚物包埋入聚乙二醇或脂质中以制备栓剂或阴道用药物剂型。
涂层(b)还可结合现有技术的涂层或被其包覆。对此合适的特别是(甲基)丙烯酸酯共聚物，它含有高至10-60重量％甲基丙烯酸残基，其余例如由甲基丙烯酸甲酯和/或丙烯酸乙酯构成(TypEUDRAGITL或S)。按这种方式，结合本发明的制剂可实现附加的隔离味道的特征或用于结肠中有针对性释放的制剂。
实施例使用的共聚物 其聚物1：
65重量％甲基丙烯酸甲酯，30重量％丙烯酸乙酯和5重量％甲基丙烯酸2-三甲基铵乙酯氯化物(EUDRAGITRS)。
其聚物2：
60重量％甲基丙烯酸甲酯，30重量％丙烯酸乙酯和10重量％甲基丙烯酸2-三甲基铵乙酯氯化物(EUDRAGITRL)。
共聚物3：
30重量％丙烯酸乙酯，69重量％甲基丙烯酸甲酯和1重量％甲基丙烯酸(EUDRAGITNE 30D)。包覆茶碱制剂的制备
含活性物质的丸核按已知方式在传统的包糖衣容器(Dragierkessel)中以撒入工艺制备。这里载体核(彩色糖粒)在容器中旋转，用粘合剂溶液(喷雾，喷嘴直径1mm，喷射压力0.5巴，喷射速度3-6g/分钟)连续润湿，与粉末混合物(撒入)形成丸粒。然后，产物在干燥箱中(40℃，24小时)干燥，筛分得到需要的粒径组分。
所有的实施例中使用彩色糖粒(0.5-0.6mm)作为载体。将作为活性物质的茶碱、在每种情况下使用的有机酸盐按不同量涂覆于其上。作为制药助剂使用聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 25)和高分散硅酸(Aerosil 200)或蔗糖。撒入时间为77-142分钟。容器每分钟转40周。
涂层用流化床仪器按已知方式涂覆。使用含有30重量％共聚物的水分散相。另外使用柠檬酸三乙酯作增塑剂，滑石作隔离剂。茶碱释放的测试
活性物质释放的测定以已知方式根据Pharm.Eur.在转数为100/分钟的搅拌器(Paddle-Geraet)中，在净化水或pH值为6.8的磷酸盐缓冲液中完成。活性物质释放量由光度法测定。测量时间根据确立的释放曲线而定，在10-24小时之间，按每1或2小时一个测量点。测量结束后，测试液与留下的残余的药丸均化，含有的活性物质量计为100％作为计算基准。实施例1：
不同量(21，32和43wt.-％)醋酸钠对具有30重量％共聚物1包覆涂层的茶碱/醋酸钠核释放曲线的影响。实施例2：
不同层厚(20、30和40重量％)共聚物1对茶碱/醋酸钠核的影响释放曲线。实施例3：
茶碱/琥珀酸钠与茶碱/琥珀酸制剂，在具有42-60重量％共聚物1的包覆涂层情况下，茶碱的释放比较。实施例4：
共聚物1和共聚物2的混合物(1∶1)的不同层厚(10，20，30和40重量％)对茶碱/醋酸钠核释放曲线的影响。实施例5：
共聚物1和共聚物3的混合物(1∶1)的不同厚度(10，20，30和40重量％)对茶碱/醋酸钠核释放曲线的影响。
实施例1至5的制剂总结在下表中(所有数据以克为单位)：
  实施例     1     2     3       4       5
  核1)撒入混合
  彩色糖粒     700     700     700       700       700
  茶碱 901/675/450     675     420       675       675
  醋酸钠 450/675/901     675     -       675       675
  琥珀酸钠/琥珀酸    960/700
  Kollidon25     42     42     43/35       42       42
  Aerolsil 200     7     7     7/6       7       7
  2)粘合剂溶液
  Kollidon 30     20     20     -       20       20
  蔗糖     -     -     276/97       -       -
  乙醇     -     -     135/28       -       -
  水     380     380     430/85       380       380
  核+涂层
  包覆核的量     500     500     500       500       500
  共聚物1的30％分散液     500  333/500/667     1005  83/167/250/333  83/167/250/333
  共聚物2的30％分散液     -     -     - 125/167/250/333       -
  共聚物3的30％分数液     -     -     -       -  83/167/250/333
  柠檬酸三乙酯     30   27/40/53     38   10/20/30/40   10/20/30/40
  滑石     75   50/75100     159   25/50/75/100   25/50/75/100
  水     670  447/670/893     1179  225/447/670/893  225/447/670/893

Claims (9)

1.一种药物制剂，它包括：
(a)核，它含有活性物质，任选的载体和通用的制药添加剂，以及占核重2.5-97.5重量％的有机酸盐和
(b)外涂层膜，它由一种或多种(甲基)丙烯酸酯共聚物以及任选的通用制药助剂组成，
其中，(甲基)丙烯酸酯共聚物的40-100重量％是由高至93-98重量％自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯和7-2重量％在烷基中带季铵的(甲基)丙烯酸酯单体构成，并且任选以混合物形式存在，这种混合物混有
1-60重量％一种或多种其它与上述(甲基)丙烯酸酯共聚物不同的(甲基)丙烯酸酯共聚物，这种共聚物由高至85-100重量％自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯和任选的至多15重量％其它在烷基中带有碱性基团或酸性基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成。
2.权利要求1的制剂，其特征为，外涂层膜(b)的(甲基)丙烯酸酯共聚物组分是一种混合物，这种混合物包括
99-40重量％(甲基)丙烯酸酯共聚物，它由高至93-98重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯和7-2重量％在烷基中带有季铵的(甲基)丙烯酸酯单体构成，和
1-60重量％(甲基)丙烯酸酯共聚物，它由高至85至低于92重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯和多于7至15重量％在烷基中带有季铵基的(甲基)丙烯酸酯单体构成。
3.权利要求1的制剂，其特征为，外涂层膜(b)的(甲基)丙烯酸酯共聚物组分是一种混合物，这种混合物包括
99-40重量％(甲基)丙烯酸酯共聚物，它由高至93-98重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯和7-2重量％在烷基中带季铵的(甲基)丙烯酸酯单体构成，和
1-60重量％(甲基)丙烯酸酯共聚物，它由高至95-100重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯和0-5重量％丙烯酸或甲基丙烯酸构成。
4.权利要求1至3中任一项或多项中的制剂，其特征为，作为在烷基带季铵的(甲基)丙烯酸酯单体使用甲基丙烯酸三甲基铵乙酯氯化物。
5.权利要求1至4中任一项或多项中的制剂，其特征为，作为有机酸盐使用柠檬酸、富马酸、甲酸、醋酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、戊二酸或乳酸的铵盐、锂盐、钠盐或钾盐。
6.权利要求1至5中任一项或多项中的制剂，其特征为，它被压制成片剂。
7.权利要求1至5中任一项或多项中的制剂，其特征为，它被包裹在明胶胶囊中。
8.权利要求1至6中任一项或多项中的制剂，其特征为，它附加被含有10-60重量％甲基丙烯酸残基的(甲基)丙烯酸酯共聚物包裹。
9.上述权利要求中任一项或多项中的制剂，其特征为，有机酸盐构成核的外层。
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