CN1434827A - 新的哌啶和哌嗪衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供通式(I)哌啶和哌嗪衍生物、其制备方法、包含它们的药用组合物、制备所述药用组合物的方法以及它们在治疗中的应用。

Description

新的哌啶和哌嗪衍生物
本发明涉及哌啶和哌嗪衍生物、制备它们的方法、包含它们的药用组合物、制备所述药用组合物的方法以及它们在治疗中的应用。
P2X7受体(先前称作P2Z受体)，其为配体-门控离子通道，存在于多种细胞类型中，主要是那些已知涉及炎性/免疫过程的细胞类型，具体地说，巨噬细胞、肥大细胞和淋巴细胞(T和B)。经细胞外核苷酸(具体为腺苷三磷酸)活化P2X7受体，导致白介素-1β(IL-1β)释放和巨大细胞形成(巨噬细胞/小胶质细胞)、脱粒(肥大细胞)和L-选择蛋白释放(淋巴细胞)。P2X7受体也位于抗原-呈递细胞(APC)、角质细胞、唾液腺泡细胞(腮腺细胞)、肝细胞、红细胞、红白血病细胞、单核细胞、成纤维细胞、骨髓细胞、神经元和肾小球系膜细胞上。
希望制备作为P2X7受体拮抗剂有效的化合物以用于治疗炎性、免疫或心血管疾病，在它们的病因学中P2X7受体可能起作用。
本发明提供了一种具有下述通式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中，
X代表氮原子或基团C(R5)；
Y代表氧或硫原子或基团NR6，优选氧原子；
R1和R2各自独立代表氢原子或C1-C4烷基，但两者不同时代表氢原子，或者R1和R2一起代表基团-CH2ZCH2-；
Z代表一个键、氧或硫原子或者基团CH2或NR7，并且优选为一个键；
m为0或1；
R3代表5-至10-元不饱和环系，该环系可包含1-4个独立选自氮、氧和硫的环上杂原子，所述环系可任选被一个或更多个独立选自卤素、硝基、氰基、NR8R9、C1-C4烷基-C(O)NH-、NHR12C(O)-、C1-C4烷基-SO2-、C1-C4烷基-SO2NH-、C1-C4烷基-NHSO2-、C1-C4烷氧基和任选被一个或更多个氟原子取代的C1-C4烷基的取代基所取代；
R4代表苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基各自在邻位被选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和任选被一个或更多个氟原子取代的C1-C4烷基的取代基所取代，所述苯基或吡啶基可进一步任选被独立选自卤素、氰基、羟基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基-NH-、NHR13-C1-C4烷基、C1-C4烷基-SO2-、C1-C4烷基-SO2NH-、C1-C4烷基-NHSO2-、C1-C4烷基-C(O)NH-、C1-C4烷基-NHC(O)-、-D-G、任选被-NR14R15或R16取代的C1-C4烷氧基和任选被一个或更多个氟原子或一个或更多个羟基取代的C1-C4烷基的取代基所取代，
或者R4代表9-或10-元不饱和双环系，该双环系可包含1-4个独立选自氮、氧和硫的环上杂原子，所述双环系可任选被一个或更多个独立选自卤素、氧代基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和-NR10R11的取代基所取代；
D代表氧原子或基团(CH2)n或CH2NH；
n为1、2或3；
G代表哌嗪基、吗啉基或2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚基，或者G代表任选被氨基(-NH2)取代的哌啶基；
R5代表氢原子或羟基或C1-C4烷氧基；
R6代表氢原子或氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R7、R8和R9各自独立代表氢原子或C1-C4烷基；
R10和R11各自独立代表氢原子或C1-C4烷基，或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成包含1或2个环上氮原子的5-或6-元饱和杂环；
R12代表氢原子或任选被氨基(-NH2)取代的C1-C4烷基；
R13代表氢原子或任选被羟基取代的C1-C4烷基；
R14和R15各自独立代表氢原子或任选被羟基取代的C1-C4烷基，或者R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成包含1或2个环上氮原子的5-或6-元饱和杂环；和
R16代表1-(C1-C4烷基)-哌啶基团；
条件是当m为0，X为N并且Y为O时，则R4不代表2-苯并噻唑基。
在本说明书的上下文中，除非特别指出，否则烷基取代基或取代基中的烷基部分可以是线性或分支的。在本发明中，烷基基团或烷基部分可以包含最多可达4个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
当所述取代基团为NHR13-C1-C4烷基-时，应当理解所述NHR13部分可以连接在烷基部分的末端或内部的碳原子上，当所述取代基团为被-NR14R15所取代的烷氧基时，该烷氧基将包含至少2个碳原子，并且基团-NR14R15不连接在与氧原子连接的相同碳原子上。
R3代表5-至10-元不饱和环系，该环系可包含1、2、3或4个独立选自氮、氧和硫的环上杂原子，所述环系任选被一个或更多个(即至少1个)例如1、2或3个独立选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、氰基、NR8R9、C1-C4烷基-C(O)NH-(例如CH3C(O)NH-)、NHR12C(O)-(例如NH2C(O)-、NH(CH3)C(O)-、(CH3)2NC(O)-、NH2CH2CH2NHC(O)-)、C1-C4烷基-SO2-(例如CH3SO2-)、C1-C4烷基-SO2NH-(例如CH3SO2NH-)、C1-C4烷基-NHSO2-(例如CH3NHSO2-)、C1-C4优选C1-C2烷氧基和任选被一个或更多个(即至少1个)例如1、2、3或4个氟原子取代的C1-C4优选C1-C2烷基(例如三氟甲基)的取代基所取代。可以举出的具体的取代基包括：甲基、氨基(-NH2)、氰基、甲氧基、氯代基、硝基、NH2C(O)-、CH3C(O)NH-、CH3SO2-、CH3SO2NH-和NH2CH2CH2NHC(O)-。
所述环系可以是单环或多环。如果是多环例如双环，则两个环可以彼此稠合或者通过一个键结合。如果所述环系为双环，则优选两个环彼此稠合。可以使用的环系的例子包括：苯基、吡啶基、嘧啶基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、吲哚基、异氮杂茚基、嘌呤基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、萘啶基、呋喃并吡啶基、噻喃并嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、蝶啶基、三唑并嘧啶基、三唑并吡嗪基、噻嘌呤基(thiapurinyl)、氧杂嘌呤基、脱氮杂嘌呤基(deazapurinyl)、噻唑并嘧啶基、二氢吲哚基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、四氢异喹啉基(tetahydroisoquinilinyl)、2-(异噁唑-3-基)噻吩基和噻吩并嘧啶基。优选的环系为苯基、噻吩并嘧啶基、嘌呤基、嘧啶基、噻唑并嘧啶基、喹唑啉基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、噻吩基、咪唑基、四氢异quinilinyl、异喹啉基、吡唑基、异噁唑基、2-(异噁唑-3-基)噻吩基和吡啶基。
R4可以代表苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基包含至少一个选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、C1-C4优选C1-C2烷氧基、C1-C4优选C1-C2烷硫基或任选被一个或更多个(即至少一个)氟原子取代的C1-C4优选C1-C2烷基(例如三氟甲基)的取代基，所述取代基在R4与分子其余部分的连接点的邻位(*)上与苯基或吡啶基相连，如下所示。优选的邻位取代基的例子包括氯代基、甲基和三氟甲基。或或
所述苯基或吡啶基可任选进一步被一个或更多个(即至少1个)(例如1、2、3或4个)独立选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、羟基、C1-C4烷硫基(例如甲硫基或乙硫基)、C1-C4烷基-NH-(例如甲氨基或乙氨基)、NHR13-C1-C4烷基-、C1-C4优选C1-C2烷基-SO2-、C1-C4优选C1-C2烷基-SO2NH-、C1-C4优选C1-C2烷基-NHSO2-、C1-C4优选C1-C2烷基-C(O)NH-、C1-C4优选C1-C2烷基-NHC(O)-、-D-G、任选被-NR14R15或R16取代的C1-C4烷氧基和任选被一个或更多个(即至少1个)氟原子取代的C1-C4优选C1-C2烷基(例如三氟甲基)或任选被一个或更多个(即至少1个)羟基取代的C1-C4优选C1-C2烷基(例如羟甲基)的取代基所取代。
或者，R4可以代表9-或10-元不饱和稠合双环系，该双环系可包含1、2、3或4个独立选自氮、氧和硫的环上杂原子，所述双环系任选被一个或更多个(即至少1个)(例如1、2、3或4个)独立选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、氧代基、C1-C4优选C1-C2烷基、C1-C4优选C1-C2烷氧基、C1-C4优选C1-C2烷硫基和NR10R11的取代基所取代。适当的双环系的例子包括萘基、苯并咪唑基、喹啉基、二氢吲哚基、异喹啉基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异氮杂茚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基和喹唑啉基。被氧代基取代的不饱和稠合双环系的一个例子为羟吲哚基。
D代表氧原子或基团(CH2)n或CH2NH(在该取向上)，其中n为1、2或3。
G代表哌嗪基、吗啉基或2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚基，或者G代表任选被至少1个氨基取代的哌啶基(例如1-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、1-吗啉基或4-氨基-1-哌啶基)。
R5代表氢原子或羟基或C1-C4烷氧基。在优选的实施方案中，R5代表氢原子。
R6代表氢原子或氰基、硝基、羟基、C1-C4优选C1-C2烷基或C1-C4优选C1-C2烷氧基。
R7、R8和R9各自独立代表氢原子或C1-C4优选C1-C2烷基。
R10和R11各自独立代表氢原子或C1-C4优选C1-C2烷基，或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成包含1或2个环上氮原子的5-或6-元饱和杂环(例如吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基)。
R12代表氢原子或任选被至少1个氨基(-NH2)取代的C1-C4优选C1-C2烷基。
R13代表氢原子或任选被至少1个羟基取代的C1-C4优选C1-C2烷基。
R14和R15各自独立代表氢原子或任选被至少1个羟基取代的C1-C4优选C1-C2烷基，或者R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成包含1或2个环上氮原子的5-或6-元饱和杂环(例如吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基)。
R16代表1-(C1-C4-烷基)-哌啶基团，例如1-甲基哌啶基，特别是1-甲基哌啶-3-基。
本发明的优选化合物包括：(±)-N-(2，6-二甲基苯基)-2-(3-甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺；顺式-[2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)]-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺；(±)-2-[3-甲基-4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺；顺式-N-[3-羟基甲基-2-甲基苯基]-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺；(R)-2-[4-(1-甲基咪唑-4-磺酰基-4-基)-3-乙基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；顺式-2-[3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-N-(2-氯苯基)-2-[3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]乙酰胺；顺式-N-(2-氯苯基)-2-[3，5-二甲基-4-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-基]乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(异喹啉-5-基)乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-甲基磺酰胺基苯基)乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-三氟甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(异喹啉-1-基)乙酰胺；顺式-4-(4-氨基-5-氰基嘧啶-2-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(2-氯苯基)乙酰胺；顺式-2-(4-苯磺酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(2-氯苯基)乙酰胺；(±)-N-(2，6-二甲基苯基)-2-[(3-甲基-4-噻唑并(5，4-d]嘧啶-7-基)哌嗪-1-基]乙酰胺；顺式-N-(2-氯苯基)-2-[(3，5-二甲基-4-喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基]乙酰胺；N-(2-氯苯基)-2-[(8-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-(2-甲基苯基)-2-[8-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；2-[8-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；N-(喹啉-5-基)-2-[8-噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基]-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-(2-甲基苯基)-2-[(8-噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-(2-甲基-5-(甲磺酰基)酰胺基苯基)-2-[8-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-[2-甲基-5-(甲磺酰基)酰胺基苯基]-2-[(8-噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-[2-甲基-5-(甲磺酰基)酰胺基苯基]-2-[4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(1-哌嗪基甲基)苯基)乙酰胺，盐酸盐；N-(2-甲基苯基)-2-[(8-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-[5-(甲磺酰基酰胺基-2-甲基苯基)-2-[8-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-(2-甲基-5-(1-哌嗪基甲基)苯基)-2-[(8-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；顺式-N-(5-(2-氨基乙氧基)-2-甲基-苯基)-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺，盐酸盐；顺式-N-(5-(2-(N-甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-苯基)-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺，盐酸盐；顺式-N-(5-(2-(N-甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-苯基)-2-(4-苯磺酰基)-3，5-二甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺；顺式-N-[5-(2-(氨基乙氧基)-2-甲基-苯基)-2-(4-苯磺酰基-3，5-二甲基)哌嗪-1-基]乙酰胺，盐酸盐；N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)-2-(8-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺；N-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-((8-喹唑啉-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺；N-(2-甲基苯基)-2-[8-(苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-(3-氟-2-甲基苯基)-2-[8-(苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；顺式-N-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-(4-苯磺酰基)-3，5-二甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺；N-(2-甲基苯基)-2-[8-(3-氰基苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；2-[8-(3-甲氧基苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(苯并[1，2，5]噁二唑-4-磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(5-氯噻吩-2-基)磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(2-氯苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(4-乙酰基氨基甲氧基苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；N-(2-甲基苯基)-2-[(8-(3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(4-哌啶基氧基)苯基)乙酰胺，盐酸盐；顺式-2-((3，5-二甲基-4-苯磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(4-哌啶基氧基)苯基)乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(4-哌啶基氧基)苯基)乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(4-喹唑啉基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(哌嗪-4-基-甲基)苯基)乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(4-喹唑啉基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(2-(N-甲基氨基)乙氧基)苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-N-(2-甲基苯基)-2-[4-(3-硝基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氨基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(3-氰基苯磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(4-氰基苯磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；顺式-2-(4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-氟-2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-(4-(4-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-氟-2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-乙酰基氨基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氨基羰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-甲磺酰基氨基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(2-甲磺酰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(2-甲磺酰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-氟-2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(1-甲基咪唑-4-磺酰基-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；顺式-2-[4-(1-甲基咪唑-4-磺酰基-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(1-甲基咪唑-4-磺酰基-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-氟-2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-甲磺酰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-三氟甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(2-氨基乙基氨基羰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(1，1，2，2-四氢异喹啉-7-磺酰基-7-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(4-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(2-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，盐酸盐；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-氯苯基)乙酰胺；2-[8-(异喹啉-1-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(4-乙酰氨基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-三氟甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-甲磺酰胺基苯基)乙酰胺；2-[8-(4-苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(2-苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(1，2-二甲基咪唑-4-磺酰基-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；顺式-2-[4-(5-氯-1，3-二甲基吡唑-4-磺酰基-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(2-(异噁唑-3-基)噻吩-5-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(1，1，2，2-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(5-氯-1，3-二甲基吡唑-4-磺酰基-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(2-甲磺酰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(4-甲磺酰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(5-氰基-2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(5-乙酰氨基-2-甲基苯基)乙酰胺；(R)-2-[4-(4-氰基苯磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；(S)-2-[4-(4-氰基苯磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-甲磺酰基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-(4-氨基-1-哌啶基)甲基)苯基]乙酰胺；(R)-2-[4-(4-甲磺酰基苯磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；(R)-2-[4-(4-乙酰氨基苯磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-(1-哌嗪基甲基)苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-(4-哌啶基氨基)甲基)苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-(1-吗啉基)甲基)苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-(2-羟乙基氨基)甲基)苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-(S，S)-(2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲基)苯基)乙酰胺；(R)-2-[4-(2-吡啶磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-3-(4-氨基-1-哌啶基)甲基)苯基]乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-3-(4-哌啶基氨基)甲基)苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-3-(1-哌嗪基甲基)苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-3-(S，S)-(2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲基)苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-3-(1-吗啉基)甲基)苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-3-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)苯基)乙酰胺；(±)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-3-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-4-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)苯基)乙酰胺；(±)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-4-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酰胺；(±)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-5-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酰胺；(±)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-6-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酰胺；和顺式-2-[4-(1-甲基咪唑-4-磺酰基-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-3-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)苯基)乙酰胺以及它们的药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明还提供一种用于制备如上定义的式(I)的化合物的方法，该方法包括：
(a)使通式(II)的化合物与通式(III)的化合物反应，
Figure A0081904500301
其中X、Y、R1、R2和R4如式(I)中定义，
                 R3-(SO2)m-L1  (III)其中L1代表离去基团(例如卤原子或三氟甲磺酸根)，m和R3如式(I)中定义；或者
(b)当X代表氮原子并且Y代表氧原子时，使通式(IV)的化合物与通式(V)的化合物反应，其中m、R1、R2和R3如式(I)中定义，其中L2代表离去基团如卤原子，R4如式(I)中定义；或者
(c)使通式(VI)的化合物与通式(VII)的化合物反应，其中L3代表离去基团如卤原子或羟基，m、X、Y、R1、R2和R3如式(I)中定义，
                  H2N-R4           (VII)其R4如式(I)中定义；并且任选在(a)、(b)或(c)之后，将所获得的式(I)的化合物转化为其药学上可接受的盐或溶剂化物。
方法(a)和(b)适于在碱和极性溶剂(例如1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、乙醇、四氢呋喃或1，4-二噁烷)的存在下进行，所述碱的例子有碱金属碳酸盐如碳酸钾或碳酸铯或者三烷基胺如三乙胺，优选N，N-二异丙基乙基胺。
方法(c)适于在如上方法(a)和(b)中所述的碱和极性溶剂的存在下进行。此外，可适当使用偶联剂，例如1，1’-羰基二咪唑、1，3-二环己基碳二亚胺或六氟磷酸溴代三氧三吡咯烷基鏻。
式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物是可购买到的、文献中众所周知的或者可以用已知技术容易地制备。
本领域技术人员将意识到在本发明方法中起始试剂或中间体化合物中的一些官能团例如羟基、羧基或氨基可能需要经保护基团得到保护。因此，制备式(I)化合物的过程可能涉及在一个特定的阶段除去一个或更多个保护基团。
在“Protective Groups in Organic Chemistry”，J.W.F.McOmie编辑，Plenum Press(1973)和“Protective Groups in Organic Synthesis”，第二版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)中描述了官能团的保护和去保护。
可以理解：通过本领域中已知的技术如烷基化、水解、酰胺键形成、酯化或还原胺化，可以将式(I)的某些化合物转化为式(I)的其它化合物。
以上式(I)化合物可转化为其药学上可接受的盐或溶剂化物，优选为酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对-甲苯磺酸盐，或碱金属盐例如钠或钾盐。
一些式(I)化合物能够以立体异构形式存在。应理解本发明包括式(I)化合物所有的几何和光学异构体和它们的包括外消旋物在内的混合物。互变异构体和它们的混合物也形成本发明的一个方面。
本发明化合物的优势在于它们具有药理活性且具有作为P2X7受体活性调节剂的用途。因此，它们适合作为药物，用于治疗或预防类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣、变应性皮炎、哮喘、呼吸道反应过度、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支气管炎、败血症性休克、肾小球肾炎、应激性肠道疾病、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、动脉粥样硬化、恶性细胞的生长和转移、成肌细胞白血病、糖尿病、神经变性疾病、早老性痴呆、脑膜炎、骨质疏松、烧伤、局部缺血性心脏病、中风、外周血管疾病和静脉曲张。
因此，本发明提供如在上文中定义的用于治疗的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
另一方面，本发明提供上文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。
在本说明书的上下文中，除非相反具体指明，术语“治疗”也包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗上的”应同样解释。
期待预防尤其与已患有曾发生的所关注疾病或症状的人的治疗相关，或另外被认为处于所关注疾病或症状的增加的风险下。处于发展成具体疾病或症状的风险下的人一般包括那些具有所述疾病或症状的家族史的人，或那些通过遗传试验或筛查已确定为特别易于发展成所述疾病或症状的人。
本发明另外提供进行免疫抑制(例如在治疗类风湿性关节炎、应激性肠道疾病、动脉粥样硬化、牛皮癣、肺部疾病如COPD或支气管炎，或中枢神经系统疾病，例如早老性痴呆或中风中)的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
当然，对以上提及的治疗用途而言，所给予的剂量将随使用的化合物、给药方式、要求的治疗和指明的疾病或症状而变化。对于进行免疫抑制而言，式(I)化合物的每日剂量将一般在0.001mg/kg至30mg/kg的范围内变化。
式(I)化合物和它们的药学上可接受的盐和溶剂化物可以以它们本身使用但通常以药用组合物的形式给药，其中式(I)化合物/盐/溶剂化物(活性成分)与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体结合。依给药方式而定，药用组合物将优选包含0.05-99％(重量)，更优选0.10-70％(重量)的活性成分，和1-99.95％(重量)，更优选30-99.90％(重量)的药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体，所有重量百分比基于总的组合物。
因此，本发明也提供包含与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体结合的如在上文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药用组合物。
本发明还提供用于制备本发明药用组合物的方法，该方法包括将如上文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体混合。
本发明药用组合物可以以溶液剂、混悬剂、七氟代烷气溶胶和干粉制剂的形式局部给予(例如给予肺和/或气道或给予皮肤)，或以片剂、胶囊剂、糖浆剂、散剂或颗粒剂的形式例如通过口服系统给予，或以溶液剂或混悬剂的形式非肠道给予，或皮下给予或以栓剂的形式直肠给予或经皮给药。
现参照以下说明性的实施例进一步解释本发明。
实施例1
(±)-N-(2，6-二甲基苯基)-2-(3-甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺
Figure A0081904500341
i)(±)-3-甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯
将4-氯-噻吩并[2，3-d]嘧啶(0.2g)和(±)-3-甲基哌嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(J.Med.Chem.，1993，36，690-698)(0.23g)在乙醇(50ml)中的溶液在回流下加热24小时。蒸发溶剂，并通过用乙酸乙酯/异己烷(3∶7)洗脱的快速柱层析纯化残余物，得到黄色树胶状的小标题化合物。产量0.33g。MS：APCI(+ve)335(M+1，100％)ii)(±)-2-甲基-1-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪，三氟乙酸盐
将步骤(i)的产物(0.33g)和三氟乙酸(4ml)在二氯甲烷(5ml)中的混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸发溶剂。向残余物中加入甲苯(20ml)，然后减压蒸发，得到粗制树胶状的小标题化合物。在不对产物作进一步纯化的情况下将其用于随后的步骤。MS：APCI(+ve)235(M+1，100％)iii)(±)-N-(2，6-二甲基苯基)-2-(3-甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺
将步骤(ii)所得产物(0.23g)、N，N-二异丙基乙基胺(0.65g)和2-氯-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺(0.2g)在二甲基甲酰胺(4ml)中的混合物在80℃加热18小时。使反应混合物冷却，并用乙酸乙酯稀释。用少量水洗涤有机溶液，并减压蒸发溶剂。通过用乙酸乙酯/异己烷(6∶4)洗脱的快速层析纯化残余物，得到树胶状产物。将树胶状产物通过反相高压液相层析(甲醇/0.1％乙酸铵水溶液，15％-85％的有机相梯度洗脱)进一步纯化，得到标题产物，冷冻干燥后为棕灰色固体。产量0.095g。MS：APCI(+ve)396(M+1，100％)1H NMR：δ(CDCl3)8.5(2H，s)；7.32(2H，q)；7.13(3H，m)；4.98(1H，bs)；4.60(1H，bd)；3.59(1H，dt)；3.25(2H，q)；3.12(1H，bd)；2.98(1H，d)；2.72(1H，dd)；2.55(1H，dt)；2.28(6H，s)；1.53(3H，d).MP：184-185℃实施例2
顺式-[2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)]-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺
Figure A0081904500361
i)顺式-3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯
将4-氯-噻吩并[2，3-d]嘧啶(4.0g)、顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(J.Med.Chem.，1999，4(7)，1123-1114)(12g)和N，N-二异丙基乙基胺(10ml)在1-甲基-2-吡咯烷酮(30ml)中的溶液在120℃、氮气氛下加热5天。使反应混合物冷却，并用乙酸乙酯进行稀释。用水洗涤有机溶液，干燥(MgSO4)，并减压蒸发溶剂。通过用乙酸乙酯/异己烷(2∶8)洗脱的快速柱层析纯化残余物，得到棕灰色固体的小标题化合物。产量5.5g。MS：APCI(+ve)349(M+1，100％)ii)顺式-2，6-二甲基-1-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪，三氟乙酸盐
通过实施例1步骤(ii)的方法由步骤(i)的产物(0.15g)制备小标题化合物，为树胶状物。在不对产物进行纯化的情况下将其用于随后的步骤。MS：APCI(+ve)249(M+1，100％)iii)顺式-[2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)]-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺
将步骤(ii)所得产物、N，N-二异丙基乙基胺(0.37ml)和2-氯-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺(0.08g)在1-甲基-2-吡咯烷酮(5ml)中的混合物在100℃加热24小时。使反应混合物冷却，并用乙酸乙酯进行稀释。用少量水洗涤有机溶液，干燥(MgSO4)，并减压蒸发溶剂。将残余红色油通过反相高压液相层析(乙腈/0.1％乙酸铵水溶液，20％-80％的有机相梯度洗脱)纯化，得到标题产物，冷冻干燥后为乳白色固体。产量0.05g。MS：APCI(+ve)410(M+1，100％)1H NMR：δ(CDCl3)8.5(2H，s)；7.38(1H，d)；7.26(1H，d)；7.14(3H，m)；5.10(2H，bs)；3.29(2H，s)；3.01(2H，d)；2.65(2H，dd)；2.30(6H，s)；1.56(6H，d).MP：186-189℃
实施例3(±)-2-[3-甲基-4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺
Figure A0081904500371
通过实施例1步骤(iii)的方法由(±)-3-甲基-4-(4-甲基苯基)哌嗪(0.1g)和2-氯-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺(0.1g)制备标题化合物，为白色固体。产量0.056g。MS：APCI(+ve)352(M+1，100％).1H NMR：δ(CDCl3)8.63(1H，s)；7.09(5H，m)；6.87(2H，d)；3.78(1H，bm)；3.24(2H，d)；3.17(2H，m)；2.95(1H，m)；2.88(1H，dd)；2.72(2H，m)；2.29(3H，s)；2.26(6H，s)；1.08(3H，d).实施例4顺式-N-[3-羟基甲基-2-甲基苯基]-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺i)顺式-N-[3-((1，1-二甲基)-1-二甲基乙基)甲硅烷氧基甲基-2-甲基苯基]-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺
通过实施例2步骤(iii)的方法由N-(3-((1，1-二甲基-1-二甲基乙基)甲硅烷氧基甲基)-2-甲基苯基)-2-氯乙酰胺(Chem.Abs.，1997，765311)(0.1g)和实施例2步骤(ii)的产物(0.1g)制备小标题化合物，为红色油。在不对产物进行进一步纯化的情况下将其直接用于随后的步骤。ii)顺式-N-[3-羟基甲基-2-甲基苯基]-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺
用氟化四丁铵在四氢呋喃中的1M溶液(0.31ml)处理在无水四氢呋喃中的步骤(i)所得小标题产物(0.15g)，并在室温下将混合物搅拌1小时。在减压下除去溶剂，并通过高压液相层析(乙腈/0.1％乙酸铵水溶液，20％-80％的有机相梯度洗脱)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物。产量0.025g。MS：APCI(+ve)426(M+1，100％)1H NMR：δ(CDCl3/DMSO)8.97(1H，s)，8.49(1H，s)，7.89(1H，d)，7.32(1H，d)，7.26(3H，m)，5.09(2H，bs)，4.74(2H，s)，3.27(2H，s)，2.96(2H，d)，2.63(2H，dd)，2.36(3H，s)，1.58(6H，bs)MP：203-204℃实施例5(R)-2-[4-(1-甲基咪唑-4-磺酰基-4-基)-3-乙基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺
Figure A0081904500391
i)(R)-3-乙基-1-(苯基甲基)-2，5-哌嗪二酮
向(R)-N-BOC-2-氨基丁酸(3.36g)和N-苄基甘氨酸乙酯(4.52g)在二氯甲烷(50ml)中的经搅拌的15℃溶液中加入二环己基碳二亚胺(3.59g)。在10-15℃温度下再保持2小时，然后在室温下再搅拌16小时。过滤混合物，收集母液，减压蒸发溶剂。将残余物再溶解在二氯甲烷(20ml)中，使氯化氢气体通过混合物20分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液将混合物猝灭，并用乙酸乙酯进行萃取，收集，干燥(MgSO4)，减压蒸发溶剂，得到无色油。通过从乙醚/异己烷混合物中结晶将其纯化，得到白色固体的小标题化合物。产量：1.35g。1H NMRδ(DMSO)8.30(s，1H)，7.24-7.39(m，5H)，4.60(d，1H)，4.44(d，1H)，3.92(t，1H)，3.78(d，3H)，1.75(m，H)，0.84(t，3H)ii)(R)-3-乙基-1-苯基甲基哌嗪
在0℃，用氢化铝锂(3.44g)处理步骤(i)所得产物(6.0g)在四氢呋喃(250ml)中的经搅拌的溶液。将混合物在室温下搅拌24小时，然后回流4小时。用10％氢氧化钠水溶液(10ml)小心地将混合物猝灭。搅拌30分钟后，过滤混合物，使母液分配在乙酸乙酯和盐水之间。收集有机层，干燥(MgSO4)，减压蒸发溶剂，得到小标题化合物，为淡黄色油。产量：5.8g。1H NMRδ(CDCl3)7.32(s，5H)，3.50(dd，2H)，2.62-3.0(m，5H)，2.00(m，1H)，1.70(t，1H)，1.57(s，1H)，1.27(m，2H)，0.90(t，3H)iii)(R)-1-(1-甲基咪唑-4-磺酰基-4-基)-2-乙基-4-苯基甲基)哌嗪
通过实施例80步骤(i)的方法，由步骤(ii)所得产物(0.5g)和1-甲基咪唑-4-磺酰氯(0.5g)制得小标题化合物，为淡黄色固体。产量：0.53g。1H NMRδ(CDCl3)7.46(s，1H)，7.38(s，1H)，7.29(m，5H)，3.80(s，2H)，3.47(d，1H)，3.3(d+m，2H)，2.64(d，2H)，2.08(m，2H)，1.79(m，2H)，0.82(t，3H)iv)(R)-1-(1-甲基咪唑-4-磺酰基-4-基)-2-乙基)哌嗪
通过实施例80步骤(ii)的方法，由步骤(iii)所得产物(0.49g)制得小标题化合物，为淡黄色固体。产量：0.32g。1H NMRδ(CDCl3)7.6(d，2H)，7.5(m，4H)，4.05(s，1H)，3.73(s，3H)，3.42(d，1H)，3.04(d，2H)，2.87(m，1H)，2.32(m，1H)，1.87(m，2H)，0.91(t，3H)v)(R)-2-[4-(1-甲基咪唑-4-磺酰基-4-基)-3-乙基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺
通过实施例80步骤(iii)的方法，由步骤(iv)所得产物(0.23g)和2-氯-N-(喹啉-5-基)乙酰胺(0.21g)(J.Indian Chem Soc，1940，17，619-621)制得标题化合物，为乳白色固体。产量：21mg。MS：APCI(+ve)443(M+1)1H NMRδ(CD3OD)9.16(d，1H)，9.07(d，1H)，8.10(s，3H)，7.97(t，1H)，7.81(d，1H)，7.70(t，1H)，7.50(dd，1H)，4.29(m，2H)，4.10(m，2H)，3.81(s，3H)，3.69(m，2H)，3.32(m，2H)，3.15(m，2H)，1.84(m，2H)，0.99(t，3H)实施例6顺式-2-[3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺
Figure A0081904500411
通过实施例8步骤(v)的方法，由实施例9步骤(ii)所得产物(0.316g)和2-甲基苯胺(0.09g)制得标题化合物，为白色固体。产量：0.202g。MS：APCI(+ve)396(M+1，100％)1H NMR：δ(DMSO)9.25(1H，s)，8.40(1H，d)，7.60-7.67(3H，m)，7.26(2H，m)，7.10(1H，m)，5.01(2H，bs)，3.23(2H，s)，2.96(2H，d)，2.45(2H，m)，2.29(3H，s)，1.50(6H，m)MP：174-175℃
实施例7顺式-N-(2-氯苯基)-2-[3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
通过实施例1步骤(iii)的方法，由实施例8步骤(ii)所得产物(0.316g)和2-氯苯胺(0.107g)制得标题化合物，为白色固体。产量：0.119g。MS：APCI(+ve)416(M+1，100％)1H NMR：δ(DMSO)9.70(1H，s)，8.55(1H，d)，7.27-7.42(3H，m)，7.26(2H，s)，7.08(1H，t)，5.08(2H，bs)，3.26(2H，s)，2.94(2H，d)，2.60(2H，m)，1.63(6H， d)MP：206-207℃实施例8顺式-N-(2-氯苯基)-2-[3，5-二甲基-4-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-基]乙酰胺i)顺式-3，5-二甲基-4-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯
通过实施例2步骤(i)的方法，由6-氯-9-甲基-9H-嘌呤(J.Org.Chem.，1983，48(6)，850-5)(2g)和顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(2.74g)制得小标题化合物，为棕灰色固体。产量：0.2g。1H NMR：δ(CDCL3)8.40(1H，S)，7.73(1H，S)，4.20-4.00(3H，BRM)，3.30-3.00(3H，BRM)，1.5(9H，S)，1.40(6H，D)ii)顺式-2，6-二甲基-1-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)哌嗪，三氟乙酸盐
通过实施例1步骤(ii)的方法，由步骤(i)所得产物(0.2g)制得小标题化合物，为红色树胶状物。将其直接用于随后的步骤。MS：APCI(+ve)247(M+1，100％)iii)顺式-2-(3，5-二甲基-4-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-基)乙酸1，1-二甲基乙基酯
将步骤(ii)所得产物(0.34g)、溴乙酸叔丁酯(0.13g)和碳酸氢钠(0.8g)在丙酮中的混合物在45℃加热18小时。过滤反应混合物，减压蒸发滤液。将残余褐色树胶状物通过用乙酸乙酯/异己烷/三乙胺(7∶2.5∶0.5)洗脱的快速层析进行纯化，得到小标题化合物，为淡黄色树胶状物。产量0.12g。MS：APCI(+ve)361(M+1，100％)iv)顺式-2-(3，5-二甲基-4-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-基)乙酸，盐酸盐
用氯化氢在乙醚中的1M溶液(12ml)处理在二氯甲烷中的步骤(iii)所得产物(0.12g)。在室温下将混合物搅拌18小时。减压蒸发溶剂，得到小标题产物，为淡黄色固体。产量0.15g。MS：APCI(+ve)305(M+1，100％)v)顺式-N-(2-氯苯基)-2-[3，5-二甲基-4-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
将六氟磷酸溴代三氧基三吡咯烷基鏻(称作PyBroP)(0.18g)加入到步骤(iv)所得产物(0.14g)、2-氯苯胺(0.05g)和N，N-二异丙基乙基胺(0.3g)在无水二甲基甲酰胺(6ml)中的经搅拌的溶液中。搅拌4小时后，再加入2-氯苯胺(0.1ml)和PyBroP(0.18g)的等分部分，将混合物在室温下再搅拌4天。加入水，过滤沉淀物，得到粗制产物，为褐色固体(0.07g)。通过高压液相层析(乙腈/0.1％乙酸铵水溶液，25％-75％的有机相梯度洗脱)将其纯化，得到标题产物，为白色固体。产量0.04g。MS：APCI(+ve)414/416(M+1，100％)1H NMR：δ(CDCl3/DMSO)9.76(1H，s)，8.52(1H，dd)，8.39(1H，s)，7.78(1H，s)，7.40(1H，dd)，7.31(1H，dt)，7.07(1H，dt)，5.50(2H，bs)，3.83(3H，s)，3.26(2H，s)，2.94(2H，d)，2.59(2H，m)，1.58(6H，d)MP：221-222℃实施例9顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(异喹啉-5-基)乙酰胺
Figure A0081904500441
i)顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸1，1-二甲基乙基酯
通过实施例8步骤(iii)的方法，由实施例2步骤(ii)所得产物(3.0g)和溴乙酸叔丁酯(1.15g)制得小标题化合物，为白色固体。产量1.0g。MS：APCI(+ve)363(M+1，100％)ii)顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸，盐酸盐
用氯化氢在1，4-二噁烷中的4M溶液(40ml)处理在1，4-二噁烷中的步骤(i)所得产物(1.0g)。将混合物在室温下搅拌18小时。减压蒸发溶剂，得到小标题化合物，为白色固体。产量1.9g。MS：APCI(+ve)307(M+1，100％)iii)顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(异喹啉-5-基)乙酰胺
通过实施例8步骤(v)的方法，由步骤(ii)所得产物(0.2g)和5-氨基异喹啉(0.084g)制得标题产物，为白色固体。产量0.11g。MS：APCI(+ve)433(M+1，100％)1H NMR：δ(CDCl3)9.62(1H，bs)，9.30(1H，s)，8.59(1H，d)，8.51(1H，s)，8.46(1H，d)，7.85(1H，d)，7.68(2H，m)，7.38(1H，d)，7.28(1H，m)，5.13(2H，bs)，3.38(2H，s)，3.03(2H，d)，2.70(2H，dd)，1.65(6H，d)MP：213-216℃
实施例10顺式-2-(3，5-二甲基-4-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(喹啉-5-基)乙酰胺
通过实施例8步骤(v)的方法，由实施例9步骤(ii)所得产物(0.207g)和5-氨基喹啉(0.072g)制得标题化合物，为白色固体。产量0.11g。MS：APCI(+ve)433(M+1，100％)1H NMR：δ(CDCl3)9.53(1H，s)，8.97(1H，s)，8.51(1H，s)，8.28(1H，s).8.00(1H，s)，7.77(1H，t)，7.47(1H，m)，7.42(1H，d)，7.37(1H，d)，5.13(2H，s)，3.38(2H，s)，3.03(2H，d)，2.71(2H，d)，2.29(3H，s)，1.63(6H，d)MP：194-195℃
实施例11顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-甲磺酰胺基苯基)乙酰胺
Figure A0081904500452
i)2-甲基-5-双(甲磺酰基)酰胺基-1-硝基苯
在40分钟内，向5-硝基-4-甲基苯胺(3.04g)和N，N-二异丙基乙基胺(5.2ml)在二氯甲烷(40ml)中的混合物中滴加甲磺酰氯(2.29g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液。搅拌16小时后，将混合物倒进2％盐酸水溶液中。收集有机相，并用盐水进一步洗涤，干燥(Na2SO4)，减压蒸发溶剂，剩下粗制产物。将其通过用二氯甲烷洗脱的硅胶层析纯化，得到小标题化合物，为淡黄色固体。产量4.46g。将其直接用于随后的步骤中。ii)2-甲基-5-双(甲磺酰基)酰胺基-1-苯胺
将步骤(i)所得产物(3.8g)、氯化铵(3.8g)、还原铁粉(3.8g)在乙醇(30ml)和水(10ml)中的混合物在80℃搅拌5分钟。通过硅藻土过滤混合物，并进一步用乙醇和二氯甲烷洗涤。将滤液浓缩至原体积的四分之一，然后加入水，得到褐色沉淀物。将其过滤，得到小标题化合物，为褐色固体。产量1.25g。将母液进一步分配在水和乙酸乙酯之间。收集有机相，干燥(Na2SO4)，蒸发，得到第二批小标题化合物，为橙色固体。产量1.1g。1H NMR：δ(DMSO)6.98(1H，d)，6.65(1H，s)，6.56(1H，d)，2.50(6H，s)，2.06(3H，s)iii)顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-双(甲磺酰基)酰胺基苯基)乙酰胺
通过实施例8步骤(v)的方法，由实施例9步骤(ii)所得产物(0.318g)和步骤(ii)所得产物(0.172g)制得小标题产物，为白色固体。产量0.21g。将该产物直接用于随后的步骤，无需进一步纯化。iv)顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-甲磺酰胺基苯基)乙酰胺
在室温下、24小时内，将步骤(iii)所得产物(0.21g)和碳酸钾(0.5g)在甲醇(20ml)和水(10ml)中的混合物搅拌。过滤固体产物，并通过反相HPLC进行纯化，得到标题化合物，为白色固体。产量0.058g。MS：APCI(+ve)489(M+1，100％)1H NMR：δ(DMSO)9.66(1H，s)，9.23(1H，s)，8.40(1H，s)，7.60(3H，s)，7.17(1H，d)，6.94(1H，d)，4.50(2H，bs)，3.22(2H，s)，2.93(2H，s)，2.43(2H，m)，2.22(3H，s)，1.49(6H，d)
实施例12顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-三氟甲基苯基)乙酰胺
Figure A0081904500471
i)顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰氯，盐酸盐
用2滴二甲基甲酰胺处理实施例9步骤(ii)所得产物(1.15g)和草酰氯(1.2ml)在二氯甲烷(100ml)中的混合物。在室温下24小时之后，再加入草酰氯(3.6ml)的等分部分，并将混合物在回流下加热48小时。减压蒸发溶剂。向残余物中加入甲苯，然后减压蒸发，得到小标题产物，为黄色油(0.95g)。MS：(加入甲醇以得到甲酯)：ACPI(+ve)320(M(甲酯)+1，100％)ii)顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-三氟甲基苯基)乙酰胺
将步骤(i)所得产物(0.2g)、2-三氟甲基苯胺(0.11g)和N，N-二异丙基乙基胺在1，4-二噁烷(5ml)中的混合物在80℃加热18小时。LC质谱分析显示存在顺式-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸。加入PyBroP(0.18g)和4-二甲基氨基吡啶(0.05g)，并将混合物在室温下再搅拌18小时。减压蒸发溶剂，并通过高压液相层析(乙腈/0.1％乙酸铵水溶液，25％-75％的有机相梯度洗脱)纯化残余物，得到标题产物，为白色固体。产量0.08g。MS：APCI(+ve)450(M+1，100％)1H NMR：δ(CDCl3)9.41(1H，bs)，8.49(1H，s)，8.34(1H，d)，7.65(1H，d)，7.60(1H，t)，7.37(1H，d)，7.27(2H，m)，5.06(2H，bs)，3.24(2H，s)，2.92(2H，d)，2.59(2H，dd)，1.55(6H，d)MP：154-155℃
实施例13顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)乙酰胺
Figure A0081904500481
通过实施例12步骤(ii)的方法，由实施例12步骤(i)所得产物(0.2g)和2-氨基-3-甲基吡啶(0.076g)制得标题化合物，为乳白色固体。产量0.025g。MS：APCI(+ve)397(M+1，100％)1H NMR：δ(CDCl3)9.13(1H，s)，8.47(1H，s)，8.31(1H，d)，7.60(1H，d)，7.40(1H，m)，7.27(1H，d)，7.13(1H，m)，5.09(2H，bs)，3.28(2H，s)，2.91(2H，d)，2.61(2H，m)，2.3(3H，s)，1.60(6H，d)MP：157-159℃实施例14顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(异喹啉-1-基)乙酰胺
通过实施例12步骤(ii)的方法，由实施例12步骤(i)所得产物(0.2g)和异喹啉-1-基胺(0.1g)制得标题产物，为乳白色固体。产量0.055g。MS：APCI(+ve)433(M+1，100％)1H NMR：δ(CDCl3)9.65(1H，bs)；8.49(1H，s)；8.37(1H，bs)；8.05(1H，bd)；7.72(1H，t)；7.60(2H，t)；7.39(1H，d)；7.26(1H，m)；5.12(2H，bs)；3.39(2H，s)；3.07(2H，d)；2.67(2H，dd)；1.63(6H，d).MP：206-207℃
实施例15顺式-2-(4-(4-氨基-5-氰基嘧啶-2-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(2-氯苯基)乙酰胺i)2-氯-N-(2-氯苯基)乙酰胺
将2-氯苯胺(5g)溶解在二氯甲烷(100ml)中，并在0℃、氮气氛下加入氯代乙酰氯(3.11ml)和N，N-二异丙基乙基胺(13.65ml)。将混合物在0℃搅拌1小时，在室温下搅拌12小时，然后用水猝灭。用二氯甲烷萃取产物。用水、盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，并减压浓缩，剩下小标题产物，为棕灰色固体。产量7.5g。将其用于随后的步骤，无需进一步纯化。MS：ES(-ve)203(M-1，100％)ii)顺式-N-(2-氯苯基)-2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
将步骤(i)所得产物(5.9g)溶解在乙醇(50ml)中，并在室温、氮气氛下加入顺式-2，6-二甲基哌嗪(3g)和碳酸氢钠(6.63g)。将混合物在回流下加热24小时，并过滤经冷却的溶液，减压蒸发滤液。将残余物溶解在1M HCl(22ml)中，并用二氯甲烷进行洗涤。然后用氢氧化钠溶液使水溶液碱化至pH13，并用二氯甲烷萃取产物。用水、盐水洗涤有机层，收集，干燥(MgSO4)，并减压浓缩，得到小标题化合物，为棕灰色固体。产量4g。MS：ES(+ve)282(M+1，100％)iii)顺式-2-(4-(4-氨基-5-氰基嘧啶-2-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(2-氯苯基)乙酰胺
将步骤(ii)所得产物(0.5g)、4-氨基-2-氯-5-氰基嘧啶(0.275g)和N，N-二异丙基乙基胺(1.55ml)在1-甲基-2-吡咯烷酮(5ml)中的混合物在120℃、氮气氛下加热3天。将冷却后的混合物分配在乙酸乙酯和水之间。将收集到的有机相干燥(MgSO4)，并蒸发溶剂。通过用在异己烷中的2％乙酸乙酯溶液洗脱的硅胶层析纯化粗制产物，得到标题化合物，为白色固体。产量0.1g。MS：APCI(+ve)400(M+1，100％)1H NMR：δ(DMSO)9.67(1H，s)，8.32(1H，dd)，8.29(1H，s)，7.53(1H，dd)，7.37(1H，t)，7.23(2H，brs)，7.15(1H，t)，4.76-4.72(2H，m)，3.23(2H，s)，2.86(2H，d)，2.38(2H，dd)，1.36(6H，d)实施例16顺式-2-(4-苯磺酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(2-氯苯基)乙酰胺
将苯磺酰氯(0.124g)加入到实施例15步骤(ii)所得产物(0.2g)在吡啶(2ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌16小时，然后减压蒸发溶剂。将残余物通过用1％EtOH、1％Et3N、98％CH2Cl2洗脱的快速硅胶层析进行纯化，之后用乙酸乙酯研磨，得到标题化合物。产量0.03g。MS：APCI(+ve)422(M+1，100％)1H NMR：δ(CDCl3)9.49(brs，1H)，8.48(dd，1H)，7.82(dd，2H)，7.60-7.50(m，3H)，7.37(dd，1H)，7.30(m，1H)，7.05(dt，1H)，4.17(quin，2H)，3.07(s，2H)，2.65(d，2H)，2.15(dd，2H)，1.55(s，6H).M.P：182-3℃
实施例17(±)-N-(2，6-二甲基苯基)-2-[(3-甲基-4-噻唑并(5，4-d)嘧啶-7-基)哌嗪-1-基]乙酰胺i)(±)-N-(2，6-二甲基苯基)-2-(3-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
通过实施例15步骤(ii)的方法，由2-氯-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺(7g)和(+)-2-甲基哌嗪(3.55g)制得小标题化合物，为白色固体。产量7g。MS：ES(+ve)262(M+1，100％)ii)(±)-N-(2，6-二甲基苯基)-2-[(3-甲基-4-噻唑并(5，4-d)嘧啶-7-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
通过实施例15步骤(iii)的方法，由步骤(i)所得产物(0.381g)和7-氯-噻唑并[5，4-d]嘧啶(Chem.Pharm.Bull.1968，(16(4)，750-755))(0.25g)制得标题化合物，为棕灰色固体。产量0.01g。MS：ES(+ve)397(M+1，100％)1H NMR：δ(CDCl3)8.84(1H，s)，8.77(1H，s)，8.48(1H，s)，7.18-7.06(3H，m)，3.14(2H，s)，3.88-2.68(7H，brm)，2.26(6H，s)，1.25(3H，m)
实施例18顺式-N-(2-氯苯基)-2-[(3，5-二甲基-4-喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
Figure A0081904500521
将实施例15步骤(ii)所得产物(2.1g)、4-氯喹唑啉(1.23g)(J.Chem.Soc.，1944，619-623)和N，N-二异丙基乙基胺(6.15ml)在1-甲基-2-吡咯烷酮(14ml)中的混合物在120℃、氮气氛下加热4天。使冷却后的混合物分配在乙酸乙酯和水之间。用水、盐水进一步洗涤有机层，干燥(MgSO4)，减压浓缩。通过用乙酸乙酯/异己烷(4∶6)洗脱的硅胶层析纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体。产量0.08g。MS：ES(+ve)410(M+1，100％)，ES(-ve)408(M-1，100％)1H NMR：δ(DMSO)9.81(1H，s)，8.82(1H，brs)，8.30(1H，dd)，8.18(1H，d)，7.87(2H，d)，7.63-7.58(1H，m)，7.55(1H，dd)，7.38(1H，t)，7.17(1H，t)，4.38(2H，brs)，3.26(2H，s)，2.69(4H，brs)，1.30-1.15(6H，m)
实施例19N-(2-氯苯基)-2-[(8-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺
Figure A0081904500531
i)3-[(2-氯苯基氨基甲酰基)甲基]-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸1，1-二甲基乙基酯
将3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.048g)(J.Med.Chem.，1998，41(5)，674-681)、碳酸氢钠(0.058g)、碘化钾(0.003g)和实施例15步骤(i)所得产物(0.051g)在乙醇(0.5ml)中的混合物在70℃加热3小时。使冷却后的混合物分配在乙酸乙酯和水之间，并用水和盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)，减压蒸发溶剂。通过用2％EtOH、1％Et3N、97％CH2Cl2洗脱的快速硅胶层析进行纯化。产量0.068g。MS：ES(+ve)380(M+1，100％)ii)N-(2-氯苯基)-2-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺三氟乙酸盐
通过实施例1步骤(ii)的方法，由步骤(i)所得产物(0.068g)制得小标题化合物，为白色固体。产量0.0.61g。MS：ES(+ve)280(M+1，100％)iii)N-(2-氯苯基)-2-[(8-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺
通过实施例15步骤(iii)的方法，由步骤(ii)所得产物(0.061g)制备标题化合物，仅加热1小时，得到白色固体。产量0.04g。MS：APCI(+ve)414(M+1，100％)1H NMR：δ(CDCl3)9.65(s，1H)，8.53(dd，1H)，8.49(s，1H) 7.41(dd，1H)，7.33-7.28(m，3H)，7.07(t，1H)，5.02(brs，1H)，3.18(s，2H)，2.95(d，2H)，2.77(d，2H)，2.32(m，2H)，2.12(m，2H).M.P：164℃
实施例20N-(2-甲基苯基)-2-[8-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺
Figure A0081904500541
i)3-苯基甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-羧酸1，1-二甲基乙基酯
将3-苯基甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(1.15g)溶解在二氯甲烷(16ml)和水(16ml)中，加入碳酸氢钠(1.61g)。在室温下将混合物快速搅拌10分钟，然后分成几份加入二碳酸二叔丁酯(1.15g)。将混合物再快速搅拌2小时。分离有机层，通过硫酸镁进行干燥，过滤，浓缩，得到白色结晶固体。产量1.45g。MS：ES(+ve)303(M+1，100％)ii)3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-羧酸1，1-二甲基乙基酯盐酸盐
将步骤(i)所得产物(1.45g)的溶液溶解在乙酸乙酯(12ml)中，并在-10℃、氮气氛下冷却。滴加1M乙醚中的HCl(4.81ml)，使盐从溶液中沉淀出来。将混合物再搅拌1小时，通过过滤收集结晶产物，并在真空烘箱中干燥。将该白色固体溶解在甲醇(18ml)中，并在氮气氛下加入10％披钯碳(0.1g)。然后，将混合物在氢气氛下剧烈搅拌12小时。反应结束后，使混合物通过硅藻土过滤，浓缩母液，得到小标题化合物，为白色结晶固体。产量1.18g。1H NMR：δ(CDCl3)4.34(2H，brs)，3.16(4H，brs)，2.27-2.09(4H，m)，1.47(9H，s)iii)3-[(2-甲基苯基氨基甲酰基)甲基]-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸1，1-二甲基乙基酯
将步骤(ii)所得产物(0.16g)、2-氯-N-(2-甲基)乙酰胺(Synthesis，1982，(9)，795-796)(0.13g)碳酸氢钠(0.16g)和碘化钾(8mg)在乙醇(2ml)中的混合物在70℃、氮气氛下加热4小时。使反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间。用水、盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，减压浓缩。通过用在二氯甲烷中的2％乙醇/1％三乙胺洗脱的硅胶层析纯化残余物，得到小标题化合物，为棕灰色固体。产量0.23g。MS：ES(+ve)360(M+1，100％)iv)N-(2-甲基苯基)-2-[3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺三氟乙酸盐
将步骤(iii)所得产物(0.23g)在二氯甲烷(30ml)和三氟乙酸(1.80ml)中的混合物在氮气氛、室温下搅拌24小时。将混合物减压浓缩，得到褐色树胶状物。将其用于随后的步骤，无需进一步纯化。MS：ES(+ve)260(M+1，100％)v)N-(2-甲基苯基)-2-[8-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺
将步骤(iv)所得产物(0.12g)、6-氯-9-甲基嘌呤(0.06g)(J.Org.Chem.，1983，48(6)，850-855)和N，N-二异丙基乙基胺(1ml)在1，4-二噁烷(5ml)中的混合物一起加热回流5小时。减压除去挥发物，通过反相HPLC纯化残余物，洗脱液的梯度在7分钟内从1％乙酸铵水溶液中的5％乙腈至75％乙腈。通过冷冻干燥，得到标题产物，为白色固体。产量：0.027g。MS：APCI(+ve)392(M+1，100％)1H NMR：δ(DMSO)；9.16(s，1H)，8.27(s，1H)，8.15(s，1H)，7.75(d，1H)，7.10(t，1H)，7.08(t，1H)，3.74(s，3H)，5.70(bs，1H)，5.00(bs，1H)，3.74(s，3H)，3.07(s，2H)，2.90(m，2H)，2.50-1.80(m，6H)，2.30(s，3H)
实施例212-[8-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺i)3-[(喹啉-5-基氨基甲酰基)甲基]-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸1，1-二甲基乙基酯
通过实施例20步骤(iii)的方法，由实施例20步骤(ii)所得产物(0.24g)和2-氯-N-(喹啉-5-基)乙酰胺(J.Indian Chem.Soc，1940，17，619-621)(0.234g)制得小标题化合物，为淡黄色固体。产量0.38g。MS：ES(+ve)397(M+1，100％)ii)2-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-N-(喹啉-5-基)乙酰胺三氟乙酸盐
通过实施例20步骤(iv)的方法，由步骤(i)所得产物(0.38g)制得小标题化合物，为淡黄色树胶状物。将其直接用于随后的步骤。MS：ES(+ve)297(M+1，100％)iii)2-[8-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺
将步骤(ii)所得产物(0.20g)、6-氯-9-甲基嘌呤(0.1g)(J.Org.Chem.，1983，48(6)，850-855)和N，N-二异丙基乙基胺(1ml)在1，4-二噁烷(5ml)中的混合物一起加热回流4小时。减压除去挥发物，通过反相HPLC纯化残余物，洗脱液的梯度在7分钟内从1％乙酸铵水溶液中的5％乙腈至75％乙腈。通过冷冻干燥，得到标题产物，为白色固体。产量：0.047g。MS：APCI(+ve)429(M+100％)，APCI(-ve)427(M-1，100％)1H NMR：δ(DMSO)；9.9(bs，1H)，8.90(m，1H)，8.40(d，1H)，8.30(s，1H)，8.18(s，1H)，7.90(d，1H)，7.80(d，1H)，7.75(t，1H)，7.60(m，1H)，5.78(bs，1H)，5.00(bs，1H)，3.78(s，3H)，3.30(s，2H)，2.90(m，2H)，2.70-1.80(m，6H).
实施例22N-(喹啉-5-基)-2-[8-噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基]-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺
通过实施例21步骤(iii)的方法，由实施例21步骤(ii)所得产物(0.1g)和7-氯噻唑并[5，4-d]嘧啶(Chem.Pharm.Bull，1968，16(4)，750-755)(0.06g)制得标题化合物，为淡黄色固体。产量0.1g。MS：ES(+ve)432(M+1，100％)1H NMR：δ(CDCl3)9.62(1H，s)，8.99-8.98(1H，m)，8.77(1H，s)，8.50(1H，s)，8.26(1H，d)，8.16(1H，d)，7.99(1H，d)，7.75(1H，t)，7.52-7.49(1H，m)，6.04(1H，brs)，5.29(1H，brs)，3.27(2H，s)，3.03(2H，d)，2.83(2H，brs)，2.22(2H，brs)，1.70(1H，brs)，1.45(1H，dd)实施例23N-(2-甲基苯基)-2-[(8-噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺
通过实施例21步骤(iii)的方法，由实施例20步骤(iv)所得产物(0.1g)和7-氯噻唑并[5，4-d]嘧啶(Chem.Pharm.Bull，1968，16(4)，750-755)(0.06g)制得标题化合物，为白色固体。产量0.06g。MS：ES(+ve)395(M+1，100％)1H NMR：δ(CDCl3)8.99(1H，s)，8.75(1H，s)，8.48(1H，s)，8.08(1H，d)，7.27-7.21(2H，m)，7.08(1H，t)，6.00(1H，brs)，5.29(1H，brs)，3.15(2H，s)，2.95(2H，d)，2.74(2H，brs)，2.38(3H，s)，2.27-2.07(4H，m)
实施例24N-(2-甲基-5-(甲磺酰基)酰胺基苯基)-2-[8-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺i)2-氯-N-(5-双(甲磺酰基)酰胺基-2-甲基苯基)乙酰胺
将步骤(ii)所得产物(0.62g)和N，N-二异丙基乙基胺(1.04ml)在二氯甲烷(40ml)中的混合物在10℃用氯代乙酰氯(0.19ml)滴加处理。搅拌4小时后，将混合物倒进饱和碳酸氢钠溶液中，收集有机相，进一步用盐水洗涤，收集，干燥(CaCl2)，减压蒸发溶剂，得到黄色树胶状物。通过用在二氯甲烷中的10％乙醚洗脱的硅胶层析将其纯化，得到白色固体的小标题产物。产量0.71g。MS：APCI(-ve)353(M-1，100％)ii)3-[(5-双(甲磺酰基)酰胺基-2-甲基苯基氨基甲酰基)甲基]-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸1，1-二甲基乙基酯
通过实施例20步骤(iii)的方法，由步骤(i)所得产物(0.266g)和实施例20步骤(ii)所得产物(0.2g)制得小标题化合物，为白色固体。产量0.45g。MS：ES(+ve)531(M+1，100％)iii)2-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-N-[5-双(甲磺酰基)酰胺基-2-甲基苯基]乙酰胺三氟乙酸盐
通过实施例20步骤(iv)的方法，由步骤(ii)所得产物(0.45g)制得小标题化合物，为白色固体。产量0.42g。MS：ES(+ve)431(M+1，100％)iv)N-[5-双(甲磺酰基)酰胺基-2-甲基苯基]-2-[8-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺
通过实施例20步骤(v)的方法，由步骤(iii)所得产物(0.2g)和6-氯-9-甲基嘌呤(J.Org.Chem.，1983，48(6)，850-855)(0.1g)制得小标题化合物，为白色固体。产量0.1g。MS：ES(+ve)563(M+1，100％)v)N-(2-甲基-5-(甲磺酰基)酰胺基苯基)-2-[8-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺
将步骤(iv)所得产物(0.1g)和碳酸氢钠(0.05g)在含水乙醇(2ml)中的混合物加热回流1.5小时，冷却并过滤。通过用2.5％EtOH、1％氨水、96.5％CH2Cl2洗脱的快速硅胶层析进行纯化，随后用乙酸乙酯研磨，得到标题产物，为白色固体。产量0.066g。MS：AP(+ve)485(M+1，100％)1H NMR：δ(CDCl3)：9.19(s，1H)，8.40(s，1H)，8.14(d，1H)，7.74(s，1H)，7.20(d，1H)，7.12(dd，1H)，7.08(s，1H)，3.84(s，3H)，3.17(s，2H)，2.97(s，3H)，2.90(d，2H)，2.75(d，2H)，2.37(s，3H)，2.15(brm，4H).M.P：216-217℃
实施例25N-[2-甲基-5-(甲磺酰基)酰胺基苯基]-2-[(8-噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺
Figure A0081904500601
i)N-[5-双(甲磺酰基)酰胺基-2-甲基苯基]-2-[(8-噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺
通过实施例20步骤(v)的方法，由实施例24步骤(iii)所得产物(0.21g)和7-氯-噻唑并[5，4-d]嘧啶(Chem.Pharm.Bull，1968，16(4)，750-755)(0.069g)制得小标题化合物，为白色固体。产量0.113g。MS：APCI(+ve)566(M+1，100％)ii)N-[2-甲基-5-(甲磺酰基)酰胺基苯基]-2-[(8-噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺
通过实施例24步骤(v)的方法，由步骤(i)所得产物(0.113g)制得标题化合物，为白色固体。产量0.085g。MS：APCI(+ve)488(M+1，100％)1H NMR：δ(CDCl3)9.18(s，1H)，8.76(s，1H)，8.48(s，1H)，8.17(d，1H)，7.31(s，1H)，7.20(d，1H)，7.13(dd，1H)，3.21(s，2H)，2.95(s，3H)，2.92(m，2H)，2.76(m，2H)，2.38(s，3H)，2.17(brm，4H).MP：145-187℃
实施例26N-[2-甲基-5-(甲磺酰基)酰胺基苯基]-2-[4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺i)N-[5-双(甲磺酰基)酰胺基-2-甲基苯基]-2-[4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺
通过实施例20步骤(v)的方法，由实施例24步骤(iii)所得产物(0.216g)和4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(0.056g)制得小标题化合物，为白色固体。产量0.13g。MS：ESI(+ve)565(M+1，100％)ii)N-[2-甲基-5-(甲磺酰基)酰胺基苯基]-2-[4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺
通过实施例24步骤(v)的方法，由步骤(i)所得产物(0.130g)制得标题化合物，为白色固体。产量0.025g。MS：APCI(+ve)487(M+1，100％)1H NMR：δ(DMSO)9.18(1H，s)，8.38(1H，s)，7.71-7.62(3H，m)，7.17(1H，d)，6.93(1H，dd)，5.04(2H，brs)，3.12(2H，s)，2.93(3H，s)，2.90(2H，d)，2.58(2H，d)，2.23(3H，s)，2.13(2H，d)，1.98-1.95(2H，m)
实施例27顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(1-哌嗪基甲基)苯基)乙酰胺，盐酸盐
Figure A0081904500621
i)4-((4-甲基-3-硝基苯基)甲基)哌嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯
将4-甲基-3-硝基苄基氯(5.55g)、哌嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(5.6g)、N，N-二异丙基乙基胺(5ml)在N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中的混合物在110℃加热3小时。冷却至室温后，使混合物分配在二氯甲烷和水之间。收集有机相，干燥(MgSO4)，减压蒸发溶剂，得到小标题化合物，为淡黄色油。产量：9.6g。MS：APCI(+ve)336(M+1)ii)4-((3-氨基-4-甲基苯基)甲基)哌嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯
在氢气氛下，将步骤(i)所得产物(9.6g)、10％披钯木炭(100mg)在乙醇(100ml)中搅拌24小时。用硅藻土过滤催化剂，收集母液，减压蒸发溶剂，得到小标题化合物，为淡黄色油。产量9g。MS：APCI(+ve)322(M+1)iii)顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基-N-(2-甲基-5-((4-(1，1-二甲基乙氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酰胺
在氮气氛下，将实施例9步骤(ii)所得产物(0.21g)、步骤(ii)所得产物(0.15g)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基鏻(PyBrop)(0.24g)、N，N-二异丙基乙基胺(0.36ml)在无水N，N-二甲基甲酰胺中一起搅拌20小时。将混合物倒进水中，过滤所得沉淀为灰白色固体。通过用乙酸乙酯洗脱的硅胶层析进行纯化，得到小标题化合物，为白色固体。产量：0.21g。MS：APCI(+ve)594(M+1)iv)顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(1-哌嗪基甲基)苯基)乙酰胺，盐酸盐
将步骤(iii)所得产物(0.17mg)溶解于4M在1，4-二噁烷中的氯化氢(2ml)中。48小时后，减压蒸发溶剂，得到标题化合物，为白色固体。产量：0.16g。MS：APCI(+ve)494(M+1)1H NMR：δ(DMSO)8.50(s，1H)，7.78(s，1H)，7.65(d，1H)，7.58(d，1H)，7.39(d，1H)，7.31(d，1H)，5.25(m，1H) 5.05(bs，2H)，4.23(s，2H)，3.77(bs，2H)，3.43(s，4H)，3.18(m，6H)，3.04(m，2H)，2.71(s，1H)，2.30(s，3H)，1.47(d，6H)
实施例28N-(2-甲基苯基)-2-[(8-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺
通过实施例1步骤(i)的方法，由实施例20步骤(iv)所得产物(0.45g)和4-氯-噻吩并[2，3-d]嘧啶制得标题化合物。产量：0.22g。MS：APCI(+ve)394(M+1)1H NMR：δ(DMSO)9.17(1H，brs)，8.39(1H，s)，7.73-7.62(3H，m)，7.25-7.15(2H，m)，7.07(1H，m)，5.05(2H，brs)，3.12(2H，s)，2.92(2H，d)，2.58(2H，d)，2.28(3H，s)，2.15(2H，m)，1.97(2H，m).
实施例29N-[5-(甲磺酰基酰胺基-2-甲基苯基)-2-[8-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺
Figure A0081904500641
i)2-(8-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基乙酸乙酯
将在1，4-二噁烷(10ml)中的2-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙酸乙酯(0.64g)(Arch.Pharm，1976，309(6)，447.Arch.Pharm.，1975，308(5)，365)、4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(0.55g)、N，N-二异丙基乙基胺(1.7ml)在105℃加热4小时。过滤沉淀，收集母液，减压蒸发溶剂，得到褐色油。通过用乙酸乙酯/异己烷(3∶7)洗脱的硅胶层析进行纯化，得到小标题化合物，为无色油。产量：0.35g。MS：APCI(+ve)332(M+1)ii)2-(8-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基乙酸
在室温下，将在乙醇(0.3ml)中的步骤(i)所得产物(0.14g)用1N氢氧化钠(0.6ml)处理48小时。用2N盐酸将混合物酸化至pH4，减压蒸发溶剂。将残余物用乙醇(5ml)处理，过滤无机盐。收集母液，减压蒸发溶剂，得到树胶状残余物。通过用乙醚研磨进行纯化。产量：0.097g。MS：APCI(+ve)304(M+1)iii)N-[5-双(甲磺酰基)酰胺基-2-甲基苯基)-2-[8-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺
在室温下，将步骤(ii)所得产物(0.097g)、实施例11步骤(ii)所得产物(0.089g)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基鏻(PyBrop)(0.16g)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(0.04g)、N，N-二异丙基乙基胺(0.28ml)在二氯甲烷(10ml)中搅拌48小时。使所得混合物分配在水和二氯甲烷之间。收集有机相，干燥(MgSO4)，减压蒸发溶剂。通过用1％乙酸铵水溶液/乙腈(90％-50％)洗脱的反相HPLC进行纯化，得到小标题化合物，为白色固体。产量：0.1g。MS：APCI(+ve)564(M+1)iv)N-[5-(甲磺酰基酰胺基-2-甲基苯基)-2-[8-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺
将步骤(iii)所得产物(0.1g)、碳酸钾(0.14g)、水(5ml)和1，4-二噁烷(5ml)在110℃加热1小时。用乙酸(2ml)处理该混合物，减压蒸发溶剂。通过用乙酸乙酯洗脱的硅胶层析进行纯化，得到标题化合物，为白色固体。产量：0.011g。MS：APCI(+ve)486(M+1)1H NMR：δ(DMSO)9.33(bs，1H)，9.16(bs，1H)，8.38(2xs，1H)，7.6(m，3H)，7.30(m，1H)，7.15(t，1H)，6.90(m，1H)，5.0(bm，2H)，2.90(s，3H)，2.30-1.89(bm，4H)，2.10(s，3H)，1.5-0.9(bm，2H)实施例30N-(2-甲基-5-(1-哌嗪基甲基)苯基)-2-[(8-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺
Figure A0081904500661
i)2-(8-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙酸甲酯
将3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.35g)、碳酸氢钠(84mg)、碘化钾(20mg)和溴乙酸甲酯(355mg)在乙醇(5ml)中的混合物在70℃加热6小时。使反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间。收集有机相，干燥(MgSO4)，减压蒸发溶剂，得到小标题化合物，为淡黄色固体。产量：380mg。1H NMR：δ(DMSO)4.01(bs，2H)，3.58(s，2H)，3.29(s，3H)，2.62-2.49(m，4H)，1.82-1.64(m，4H)，1.40(s，9H)ii)2-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙酸甲酯三氟乙酸盐
通过实施例1步骤(ii)的方法，由步骤(i)所得产物(380mg)制得小标题化合物。将该产物直接用于随后的步骤，无需进一步纯化。iii)2-(8-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙酸甲酯
在100℃，由步骤(ii)所得产物(400mg)和4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(288mg)、N，N-二异丙基乙基胺(232μl)在1，4-二噁烷中经过48小时制得小标题化合物。减压蒸发溶剂。通过用在二氯甲烷中的2％乙醇洗脱的硅胶层析进行纯化，得到小标题化合物，为棕灰色固体。产量：170mg。MS：APCI(+ve)319(M+1，100％)iv)2-(8-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙酸
在室温下，将步骤(iii)所得产物(170mg)溶解在乙醇(1ml)中，并用1N氢氧化钠溶液(0.8ml)进行处理。3小时后，用2M盐酸将混合物酸化至pH4。然后减压蒸发溶剂，并用乙醇处理残余物，过滤以除去无机盐。收集母液，减压蒸发，得到小标题化合物，为白色固体。产量：160mg。MS：APCI(+ve)305(M+1)v)N-(5-(4-(1，1-二甲基乙氧基羰基)哌嗪-1-基甲基)-2-甲基)苯基)-2-[(8-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺
在室温下，将步骤(iv)所得产物(83mg)、实施例27步骤(ii)所得产物(92mg)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基鏻(PyBrop)(153mg)和N，N-二异丙基乙基胺(95μl)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中搅拌12小时。减压蒸发溶剂，通过用含1％三乙胺的异己烷/丙酮(7∶3)洗脱的硅胶层析进行纯化，得到小标题化合物，为白色固体。产量：40mg。1H NMRδ(DMSO)9.15(s，1H)，8.38(s，1H)，7.67-7.66(m，2H)，7.17(d，1H)，7.00(d，1H)，5.04(bs，2H)，3.41(s，2H)，3.29(s，4H)，3.11(s，2H)，2.90(d，2H)，2.29(t，4H)，2.24(s，3H)，2.14(d，2H)，2.00-1.93(m，2H)，1.38(s，9H)vi)N-(2-甲基-5-(1-哌嗪基甲基)苯基)-2-[(8-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺
通过实施例8步骤(iv)的方法，由步骤(v)所得产物(35mg)制得标题化合物，为白色固体。产量：35mg。MS：APCI(+ve)492(M+1)1H NMR：δ(DMS0)9.66(bs，1H)，8.53(s，1H)，7.75(s，2H)，7.63(bs，1H)，7.42(d，1H)，7.33(d，1H)，5.21(bs，2H)，4.33(bs，2H)，3.79-3.13(bm，10H)，2.40-2.26(bm，4H)，2.23(s，3H)，2.20-2.10(bm，4H).
实施例31顺式-N-(5-(2-氨基乙氧基)-2-甲基-苯基)-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺，盐酸盐i)2-(4-甲基-3-硝基-苯氧基)乙基氨基-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯
通过实施例50步骤(i)的方法，由4-甲基-3-硝基苯酚(2g)和2-羟基乙基氨基-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(2.5g)制得小标题化合物，为棕灰色固体。产量：3g。1H NMRδ(CDCl3)7.50(s，1H)，7.22(d，1H)，7.05(dd，1H)，4.96(bs，1H)，4.07(t，2H)，3.56(q，2H)，2.52(s，3H)，1.46(s，9H)ii)2-(3-氨基-4-甲基苯氧基)乙基氨基-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯
通过实施例50步骤(ii)的方法，由步骤(i)所得产物(1g)制得小标题化合物，为灰白色固体。产量：0.9g。MS：APCI(+ve)267(M+1)iii)顺式-N-(5-(2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基乙氧基))-2-甲基-苯基)-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺
在氮气氛下，将实施例9步骤(ii)所得产物(0.54g)、步骤(ii)所得产物(0.35g)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基鏻(PyBrop)(0.59g)、N，N-二异丙基乙基胺(0.8ml)在无水N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中一起搅拌24小时。将混合物倒进水(50ml)中，过滤产生的沉淀，为淡黄色固体。通过用乙醚/乙酸乙酯(9∶1)作为洗脱液洗脱的硅胶层析进行纯化，得到小标题化合物，为白色固体。产量：0.51g。MS：APCI(+ve)555(M+1)iv)顺式-N-(5-(2-氨基乙氧基)-2-甲基-苯基)-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺，盐酸盐
通过实施例27步骤(iv)的方法，由步骤(iii)所得产物(0.42g)制得标题化合物，为白色固体。产量：0.36g。MS：APCI(+ve)455(M+1)1H NMRδ(DMSO)9.57(bs，1H)，8.50(s，1H)，8.15(bs，2H)，7.65(d，1H)，7.57(d，1H)，7.37(s，1H)，7.15(d，1H)，6.75(dd，1H)，5.05(bs，2H)，4.17(t，2H)，3.77(bs，2H)，3.27(d，2H)，3.19(d，2H)，3.00(bs，2H)，2.22(s，3H)，1.48(d，6H)
实施例32顺式-N-(5-(2-(N-甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-苯基)-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺，盐酸盐
Figure A0081904500691
i)2-(4-甲基-3-硝基苯氧基)乙基(N-甲基氨基)-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯
通过实施例50步骤(i)的方法，由4-甲基-3-硝基苯酚(0.5g)和2-羟基乙基-(N-甲基氨基)-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.69g)制得小标题化合物，为棕灰色固体。产量：0.67g。1H NMRδ(CDCl3)7.5(s，1H)，7.24(d，1H)，7.61(dd，1H)，4.12(bs，2H)，3.64(t，2H)，2.98(s，3H)，2.53(s，3H)，1.46(s，9H)ii)2-(3-氨基-4-甲基-苯氧基)乙基(N-甲基氨基)-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯
通过实施例50步骤(ii)的方法，由步骤(i)所得产物(1g)制得小标题化合物，为灰白色固体。产量：0.95g。MS：APCI(+ve)281(M+1)iii)N-(5-(2-(1，1-二甲基乙氧基羰基(N-甲基氨基)乙氧基))-2-甲基-苯基)-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺
通过实施例31步骤(iii)的方法，由实施例9步骤(ii)所得产物(0.26g)、步骤(ii)所得产物(0.175g)制得小标题化合物。通过用乙醚/乙酸乙酯(9∶1)作为洗脱液洗脱的硅胶层析进行纯化，得到小标题化合物，为白色固体。产量：0.25g。MS：APCI(+ve)569(M+1)iv)顺式-N-(5-(2-(N-甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-苯基)-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺，盐酸盐
通过实施例27步骤(iv)的方法，由步骤(iii)所得产物(0.189g)制得标题化合物，为白色固体。产量：0.077g。MS：APCI(+ve)469(M+1)1HNMRδ(DMSO)9.50(bs，1H)，9.00(bs，1H)，8.49(s，1H)，7.64(d，1H)，7.57(d，1H)，7.39(s，1H)，7.17(d，1H)，6.76(d，1H)，5.05(bs，2H)，4.24(s，2H)，3.22-3.30(m，4H)，2.95(bs，2H)，2.62(s，2H)，2.22(s，3H)，1.48(d，6H)实施例33顺式-N-(5-(2-(N-甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-苯基)-2-(4-苯磺酰基)-3，5-二甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺
Figure A0081904500711
i)顺式-(4-苯磺酰基-3，5-二甲基)哌嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯
将顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸1，1-二甲基酯(5g)在吡啶(60ml)中的溶液用苯磺酰氯(3ml)处理。48小时后，减压蒸发溶剂，通过用含1％三乙胺的乙酸乙酯洗脱的硅胶层析纯化残余物，得到小标题化合物，为黄色固体。产量：5g。MS：APCI(+ve)255(M-99)ii)顺式-1-苯磺酰基-3，5-二甲基哌嗪三氟乙酸盐
通过实施例1步骤(ii)的方法，由步骤(i)所得产物(5g)制得小标题化合物。通过从乙醇中重结晶进行纯化。产量：2g。MS：APCI(+ve)255(M+1)iii)顺式-2-氯-N-[5-(2-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-N-甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-苯基]乙酰胺
在氮气氛下，将实施例32步骤(ii)所得产物(0.65g)、N，N-二异丙基乙基胺(1ml)在二氯甲烷(30ml)中的溶液用氯代乙酰氯(202μl)处理。2小时后，用水使混合物分配，并将产物萃取进二氯甲烷中。收集有机相，干燥(MgSO4)，并减压蒸发溶剂，得到小标题化合物，为棕灰色泡沫。产量0.9g。MS：APCI(-ve)355(M-1)iv)顺式-N-(5-(2-((1，1-二甲基乙氧基羰基)-N-甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-苯基)-2-(4-苯磺酰基)-3，5-二甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺
将在乙醇(6ml)中的步骤(ii)所得产物(100mg)、碳酸氢钠(99mg)、碘化钾(5mg)用步骤(iii)所得产物在70℃处理12小时。使混合物分配在乙酸乙酯和水之间。收集有机相，干燥(MgSO4)，减压蒸发溶剂。通过用含1％三乙胺的异己烷/丙酮(7∶3)洗脱的硅胶层析进行纯化，得到小标题化合物，为白色固体。产量：126mg。MS：APCI(+ve)575(M+1)，APCI(-ve)573(M-1)v)顺式-N-(5-(2-(N-甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-苯基)-2-((4-苯磺酰基-3，5-二甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺，盐酸盐
通过实施例27步骤(ii)的方法，由步骤(iv)所得产物(120mg)制得标题化合物。为白色固体。产量：107mg。MS：APCI(+ve)475(M+1)，APCI(-ve)473(M-1)1H NMRδ(DMSO)9.01(bs，2H)，7.85(d，2H)，7.69(t，1H)，7.62(t，2H)，7.30(bs，1H)，7.15(d，1H)，6.74(dd，1H)，4.18(t，4H)，4.01(bs，2H)，3.56(s，2H)，3.31-3.25(m，2H)，2.61-2.58(m，3H)，2.50(m，2H)，2.15(s，3H)，1.44(d，6H)
实施例34顺式-N-[5-(2-(氨基乙氧基)-2-甲基-苯基)-2-(4-苯磺酰基-3，5-二甲基)哌嗪-1-基]乙酰胺，盐酸盐
Figure A0081904500721
i)顺式-2-氯-N-[5-(2-(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基)乙氧基-2-甲基-苯基]乙酰胺
通过实施例33步骤(iii)的方法，由实施例31步骤(ii)所得产物(650mg)和氯代乙酰氯(213μl)制得小标题化合物，为棕灰色泡沫。产量：900mg。MS：APCI(-ve)341(M-1)ii)顺式-N-[5-(2-(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基)乙氧基-2-甲基-苯基)-2-(4-苯磺酰基-3，5-二甲基)哌嗪-1-基]乙酰胺
通过实施例33步骤(iv)的方法，由步骤(i)所得产物(148mg)和实施例33步骤(ii)所得产物制得小标题化合物，为淡黄色固体。产量：150mg。MS：APCI(+ve)561(M+1)，APCI(-ve)559(M-1)iii)顺式-N-[5-(2-(氨基乙氧基)-2-甲基-苯基)-2-(4-苯磺酰基-3，5-二甲基)哌嗪-1-基]乙酰胺，盐酸盐
通过实施例27步骤(iv)的方法，由步骤(ii)所得产物(150mg)制得标题化合物，为白色固体。产量：150mg。MS：APCI(+ve)461(M+1)，APCI(-ve)459(M-1)1H NMRδ(DMSO)8.13(bs，2H)，7.85(d，2H)，7.70-7.59(m，3H)，7.32(bs，1H)，7.14(d，1H)，6.73(dd，1H)，4.16(bs，2H)，4.10(t，2H)，3.56(s，2H)，3.19(d，2H)，3.10-3.03(m，2H)，2.50(m，2H)，2.15(s，3H)，1.43(d，6H)
实施例35N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)-2-(8-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺
Figure A0081904500731
i)2-氯-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)乙酰胺
通过实施例15步骤(i)的方法，由4-氨基-羟吲哚(0.19g)(J.Org.Chem，1983，48(15)，2468-72)和氯代乙酰氯(0.1ml)制得小标题化合物。产量：0.25g。MS：ES(-ve)223(M-1)ii)3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基氨基甲酰基)-甲基]-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸1，1-二甲基乙基酯
通过实施例19步骤(i)的方法，由步骤(i)所得产物(0.24g)和3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸1，1-二甲基酯(0.26g)制得小标题化合物。产量：0.8g。1H NMR：δ(DMSO)10.45(1H，s)，9.26(1H，s)，7.39(1H，d)，7.15(1H，t)，6.62(1H，d)，4.06(2H，brs)，3.45(2H，s)，3.10(2H，s)，2.72(2H，d)，2.38(2H，d)，1.95(2H，d)，1.79(2H，m)，1.41(9H，s).iii)2-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)乙酰胺，盐酸盐
将步骤(ii)所得产物(0.8g)溶解在氯化氢在1，4-二噁烷中的2M溶液(10ml)中，将1，4-二噁烷(10ml)、甲醇(10ml)和反应混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸发溶剂以使之干燥。产量：0.8g。MS：ES(+ve)301(M+1)iv)N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)-2-(8-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺
通过实施例1步骤(i)的方法，由步骤(iii)所得产物(0.8g)制得标题化合物。产量：0.1g。MS：ES(+ve)435(M+1)1H NMR：δ(DMSO)10.43(1H，s)，9.27(1H，s)，8.39(1H，s)，7.66(1H，d)，7.62(1H，d)，7.40(1H，d)，7.15(1H，t)，6.62(1H，d)，5.04(2H，brs)，3.47(2H，s)，3.12(2H，s)，2.87(2H，d)，2.57(2H，d)，2.15(2H，m)，1.97(2H，m).M.P.265℃分解
实施例36N-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-((8-喹唑啉-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺i)2-氯-N-(3-氟-2-甲基-苯基)乙酰胺
通过实施例33步骤(iii)的方法，由3-氟-2-甲基苯胺(0.232g)和氯代乙酰氯(0.164ml)制得小标题化合物，为棕灰色固体。产量：0.3g。MS：APCI(-ve)200(M-1)ii)N-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺
通过实施例33步骤(iv)的方法，由步骤(i)所得产物(179mg)和3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸1，1-二甲基酯(0.2g)制得小标题化合物，为白色固体。产量：305mg。MS：APCI(+ve)378(M+1)iii)N-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺，盐酸盐
通过实施例27步骤(iv)的方法，由步骤(ii)所得产物(303mg)制得小标题化合物，为白色固体。产量：305mg。MS：APCI(+ve)278(M+1)，APCI(-ve)276(M-1)iv)N-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-((8-喹唑啉-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺
通过实施例2步骤(i)的方法，由步骤(iii)所得产物(223mg)和4-氯喹唑啉(133mg)制得标题化合物，为白色固体。产量：120mg。MS：APCI(+ve)406(M+1)1H NMRδ(DMSO)9.34(s，1H)，8.57(s，1H)，8.09(d，1H)，7.84-7.77(m，2H)，7.60-7.53(m，2H)，7.22(q，1H) 6.99(t，1H)，4.87(bs，2H)，3.24(s，2H)，2.97(dd，2H)，2.77(dd，2H)，2.17(s，3H)，2.12-2.04(m，2H)，1.91-1.85(m，2H)
实施例37N-(2-甲基苯基)-2-[8-(苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺
Figure A0081904500761
用2N氢氧化钠水溶液使实施例20步骤(iv)的三氟乙酸盐转化为游离碱，然后用乙酸乙酯进行萃取。将萃取液干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干，得到静置后会结晶的油。MS：ES(+ve)260(M+1，100％)
将胺游离碱(0.075g)在丙酮(15ml)中搅拌，加入K2CO3(0.08g)在水(0.5ml)中的溶液，之后加入溶解在丙酮(5.0ml)中的苯磺酰氯(0.047g)。将溶液搅拌1小时，用水猝灭，过滤收集白色固体，用水洗涤，真空干燥，得到标题化合物。产量0.037g。MS：APCI(+ve)487(M+1，100％)1H NMR：δ(CDCl3)1.55(s，H2O)，1.70(2H，m)，1.85(2H，m)，2.26(3H，s)，2.67(2H，m)，2.85(2H，d of d)，3.18(2H，s)，7.05(2H，m)，7.2(2H，m)，7.52(2H，m)，7.6(1H，m)，7.9(2H，d)MP：169-170℃
实施例38N-(3-氟-2-甲基苯基)-2-[8-(苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺i)(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙酸甲酯，盐酸盐
将实施例30步骤(i)所得产物、在1，4-二噁烷中的2M HCl溶液(10ml)和甲醇(10ml)的混合物在室温下搅拌2小时，蒸发至干。产量0.54g。将其直接用于随后的步骤。ii)(8-苯磺酰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙酸甲酯
将步骤(i)所得产物(0.53g)、碳酸钾(0.66g)和苯磺酰氯(0.32ml)在丙酮(10ml)和1，4-二噁烷(10ml)中的混合物在室温下搅拌4小时。使混合物分配在乙酸乙酯和水之间。用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)并蒸发。通过用在二氯甲烷中的0.5％乙醇溶液洗脱的硅胶层析纯化产物。产量；0.29g。1H NMR：δ(DMSO)7.86(2H，d)，7.69(1H，m)，7.59(2H，m)，4.13(2H，brs)，3.59(3H，s)，3.29(2H，s)，2.67(2H，dd)，2.57(2H，d)，1.59(2H，q)，1.13(2H，m).iii)(8-苯磺酰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙酸
将在乙醇(5ml)中的步骤(ii)所得产物(0.29g)的溶液用1ml1N氢氧化钠溶液进行处理。在室温下1小时后，用2N盐酸使反应混合物酸化至pH4，蒸发至干，得到白色固体。将其在40℃，经五氧化二磷真空干燥2小时，将其直接用于随后的步骤。iv)N-(3-氟-2-甲基苯基)-2-[8-(苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺
将步骤(iii)所得产物(0.45mmol)、2-氟-2-甲基苯胺(60μl)、PyBroP(0.25g)、N，N-二甲基氨基吡啶(54mg)和N，N-二异丙基乙基胺(0.23ml)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物在室温下搅拌16小时。使反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间。用水和盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)并蒸发。通过用在二氯甲烷中的1％乙醇洗脱的快速层析纯化残余物，随后进一步通过用20％乙酸乙酯/异己烷洗脱的层析进行纯化，得到标题化合物，为白色固体。产量：30mg。MS：AP(+ve)418(M+1)1H NMR：δ(DMSO)9.20(1H，s)，7.88(2H，d)，7.70(1H，m)，7.60(2H，m)，7.49(1H，d)，7.20(1H，q)，6.97(1H，t)，4.17(2H，brs)，3.17(2H，s)，2.81(2H，dd)，2.50(2H，d)，2.09(3H，s)，1.78(2H，m)，1.20(2H，m).M.P.168-9℃实施例39顺式-N-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-(4-苯磺酰基)-3，5-二甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺
Figure A0081904500791
i)顺式-N-(3-氟-2-甲基))苯基)-2-(4-苯磺酰基)-3，5-二甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺
通过实施例33步骤(iv)的方法，由实施例33步骤(ii)所得产物(152mg)和实施例36步骤(i)所得产物(132mg)制得标题化合物，为白色固体。通过用异己烷/丙酮(7∶3)洗脱的硅胶层析进行纯化。产量：58mg。MS：APCI(+ve)420(M+1)1H NMRδ(DMSO)9.23(s，1H)，7.83(d，2H)，7.69-7.58(m，3H)，7.34(d，1H)，7.20(q，1H)，6.99(t，1H)，4.06-3.99(m，2H)，3.03(s，2H)，2.64(d，2H)，2.08(s，3H)，1.90(dd，2H)，1.42(d，6H)
实施例40N-(2-甲基苯基)-2-[8-(3-氰基苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺
Figure A0081904500792
通过实施例37的方法，由实施例20步骤(iv)所得产物和3-氰基苯磺酰氯制得标题化合物，为白色固体。产量：0.101g。MS：APCI(+ve)425(M+1，100％)1H NMR：δ(CDCl3)1.76(2H，m)，1.92(2H，m)，2.27(3H，s)，2.64(2H，d)，2.85(2H，m)，3.20(2H，s)，4.26(2H，s)，7.06(1H，m)，7.20(2H，m)，7.68(1H，m)，7.87(1H，m)，8.02(1H，d)，8.13(1H，m)，8.18(1H，s)，8.68(1H，s)MP：166-8℃
实施例412-[8-(3-甲氧基苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺
通过实施例37的方法，由实施例20步骤(iv)所得产物和3-甲氧基苯磺酰氯制得标题化合物，为白色固体。产量：0.095g。MS：APCI(+ve)430(M+1，100％)1H NMR：δ(CDCl3)1.75(2H，m)，1.82(2H，m)，2.26(3H，s)，2.65(2H，d)，2.82(2H，d of d)，3.18(2H，s)，3.86(3H，s)，4.25(2H，br s)，7.02-7.25(4H，m)，7.40-7.50(3H，m)，8.02(1H，d)，8.75(1H，br s)MP：163-5℃实施例422-[8-(苯并[1，2，5]噁二唑-4-磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺
Figure A0081904500811
通过实施例37的方法，由实施例20步骤(iv)所得产物制得标题化合物，为白色固体。产量：0.088g。MS：APCI(+ve)442(M+1，100％)1H NMR：δ(CDCl3)1.90-2.02(4H，m)，2.28(3H，s)，2.65(2H，m)，2.90(2H，m)，3.16(2H，s)，4.55(2H，s)，7.06(1H，m)，7.19(2H，m)，7.54(1H，m)，8.08(3H，d)，8.75(1H，br s)MP：167-8℃
实施例432-[8-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺
Figure A0081904500812
通过实施例37的方法，由实施例20步骤(iv)所得产物制得标题化合物，为白色固体。产量：0.108g。MS：APCI(+ve)458(M+1，100％)1H NMR：δ(CDCl3)1.75(2H，m)，1.93(2H，m)，2.27(3H，s)，2.62(2H，m)，2.85(2H，d of d)，3.14(2H，s)，4.61(2H，br s)，7.05(1H，m)，7.20(2H，m)，7.70(1H，m)，8.02(1H，d)，8.26(2H，d of d)，8.77(1H，br s)MP：169-70℃
实施例442-[8-(5-氯噻吩-2-基)磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺
通过实施例37的方法，由实施例20步骤(iv)所得产物和2-氯-5-氯代磺酰基-噻吩制得标题化合物，为白色固体。产量：0.108g。MS：APCI(+ve)440(M+1，100％)1H NMR：δ(CDCl3)1.90(4H，m)，2.28(3H，s)，2.70(2H，d)，2.86(2H，m)，3.21(2H，s)，4.27(2H，br s)，6.94(1H，d)，7.05(1H，m)，7.20(2H，m)，7.42(1H，d)，8.04(1H，d)，8.73(1H，br s)MP：150-2℃
实施例452-[8-(2-氯苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺
通过实施例37的方法，由实施例20步骤(iv)所得产物和2-氯苯磺酰氯制得标题化合物，为白色固体。产量：0.085g。MS：APCI(+ve)434(M+1，100％)1H NMR：δ(CDCl3)2.07(4H，m)，2.31(3H，s)，2.66(2H，d)，2.82(2H，m)，3.18(2H，s)，4.31(2H，br s)，7.05(1H，m)，7.22(2H，m)，7.40(1H，m)，7.53(2H，m)，8.05(1H，d)，8.12(1H，d of d)，8.80(1H，br s)MP：170-1℃
实施例462-[8-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺
通过实施例37的方法，由实施例20步骤(iv)所得产物和3-氯-6-甲氧基苯磺酰氯制得标题化合物，为白色固体。产量：0.105g。MS：APCI(+ve)464(M+1，100％)1H NMR：δ(CDCl3)1.93(4H，m)，2.30(3H，s)，2.62(2H，m)，2.85(2H，m)，3.17(2H，s)，3.95(3H，s)，4.35(2H，br s)，6.95(1H，d)，7.05(1H，m)，7.20(2H，m)，7.46(1H，d of d)，7.91(1H，d)，8.05(1H，d)，8.80(1H，br s)MP：180-1℃实施例472-[8-(4-乙酰基氨基甲氧基苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺
Figure A0081904500841
通过实施例37的方法，由实施例20步骤(iv)所得产物和4-乙酰氨基苯磺酰氯制得标题化合物，为白色固体。产量：0.108g。MS：APCI(+ve)457(M+1，100％)1H NMR：δ(CDCl3)1.60(2H，m)，1.82(2H，m)，2.18(3H，s)，2.26(3H，s)，2.65(2H，d)，2.80(2H，d of d)，3.18(2H，s)，4.20(2H，br s)，7.05(1H，m)，7.18(2H，m)，7.78(4H，s)，8.00(1H，d)，8.77(1H，br s)，9.64(1H，s)MP：205-6℃
实施例48N-(2-甲基苯基)-2-[(8-(3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺
Figure A0081904500842
用2N NaOH水溶液使实施例20步骤(iv)的三氟乙酸盐转化为游离碱，然后用乙酸乙酯进行萃取。将萃取液干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干，得到静置后会结晶的油。
MS：ES(+ve)260(M+1，100％)
将胺游离碱(0.13g)、N，N-二异丙基乙基胺(0.5ml)、4-二甲基氨基嘧啶(0.06g)和4-氯-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶在N-甲基吡咯烷-2-酮(5.0ml)中，于100℃加热5小时。减压蒸发溶剂，用水使残余物淤浆化，过滤并干燥。通过用含乙醇(1％)的二氯甲烷洗脱的硅胶层析进行纯化，得到标题化合物，为白色固体。产量(0.053g)。MS：APCI(+ve)408(M+1，100％)1H NMR：δ(CDCl3)1.98(4H，m)，2.35(3H，s)，2.62(3H，s)，2.95(4H，m)，3.26(2H，s)，4.46(2H，br s)，7.00(1H，s)，7.10(1H，m)，7.20(2H，m)，8.10(1H，d)，8.53(1H，s)，8.96(1H，br s)MP：199-200℃
实施例49顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)乙酰胺
通过实施例38步骤(iv)的方法，由实施例9步骤(ii)所得产物(0.2g)和2-氨基-1-甲基苯并咪唑(0.14g)制得标题化合物，通过硅胶层析进行纯化，随后从甲醇中重结晶。产量：45mg。MS：APCI(+ve)436(M+1)1H NMR：δ(CDCl3)8.47(1H，s)，7.41(1H，d)，7.26(3H，m)，5.01(2H，brs)，3.68(3H，s)，3.40(2H，s)，3.05(2H，d)，2.50(2H，d)，1.61(6H，s).M.P.200℃实施例50顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(4-哌啶基氧基)苯基)乙酰胺，盐酸盐
Figure A0081904500861
i)4-(4-甲基-3-硝基)苯氧基哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯
在1分钟内，将4-甲基-3-硝基苯酚(2g)、4-羟基哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(2.6g)、三苯基膦(4.11g)在四氢呋喃(40ml)中的溶液在0℃、氮气氛下用叠氮基二羧酸二乙酯(2.3ml)进行处理。移开冷却浴，将混合物在室温下搅拌48小时。减压蒸发溶剂。通过用含1％三乙胺的二氯甲烷洗脱的硅胶层析纯化残余物，得到小标题产物，为淡黄色油。产量：3.46g。1H NMRδ(CDCl3)7.52(dd，1H)，7.21(dd，1H)，7.08(dd，1H)，4.50(m，1H)，3.70(m，2H)，3.55(m，2H)，2.50(s，3H)，2.0-1.6(m，4H)，1.5(s，9H)ii)4-(3-氨基-4-甲基)苯氧基哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯
将步骤(i)所得产物(2g)、10％披钯木炭(300mg)的溶液在在1巴氢气氛、室温下进行搅拌。使混合物通过硅藻土过滤，减压除去溶剂，得到小标题产物，为棕灰色固体。产量：1.88g。1H NMRδ(CDCl3)6.9(d，1H)，6.3(m，2H)，4.4(m，1H)，3.7(m，2H)，3.6(bs，2H)，3.3(m，2H)，2.10(s，3H)，1.9-1.6(m，4H)，1.50(s，9H)iii)2-氯-N-5-(1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-4-哌啶基氧基)-4-甲基-5-硝基)乙酰胺
将步骤(ii)所得产物(1.4g)、N，N-二异丙基乙基胺(2ml)在二氯甲烷(30ml)中的溶液在0℃、氮气氛下用氯代乙酰氯(0.4ml)进行处理。4小时后，使反应混合物分配在水和二氯甲烷之间。收集有机相，干燥(MgSO4)，减压除去溶剂，得到小标题化合物，为褐色油。产量：1.8g。将其直接用于随后的步骤。iv)顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-4-哌啶基氧基)苯基)乙酰胺
通过实施例33步骤(iv)的方法，由实施例2步骤(ii)所得产物(0.4g)和步骤(iii)所得产物(0.56g)制得小标题化合物，为淡黄色树胶状物。产量：0.25g。MS：APCI(+ve)595(M+1)，APCI(-ve)593(M-1)v)顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(4-哌啶基氧基)苯基)乙酰胺，盐酸盐
通过实施例27步骤(iv)的方法，由步骤(iv)所得产物(0.24g)制得标题化合物，为白色固体。通过用1％乙酸铵水溶液/乙腈(95％-60％)洗脱的反相HPLC进行纯化。产量：80mg。MS：APCI(+ve)495(M+1)，APCI(-ve)493(M-1)1H NMRδ(DMSO)8.97(bs，1H)，8.52(s，1H)，7.7(d，1H)，7.62(d，1H)，7.26(s，1H)，7.18(d，1H)，6.84(d，1H)，5.30(bs，2H)，4.60(bs，1H)，3.30-3.00(2xbs，4H)，2.20(s，3H)，2.15-1.80(m，4H)，1.60(d，6H)
实施例51顺式-2-((3，5-二甲基-4-苯磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(4-哌啶基氧基)苯基)乙酰胺i)顺式-2-(3，5-二甲基-4-苯磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)4-哌啶基氧基)苯基)乙酰胺
通过实施例33步骤(iv)的方法，由实施例33步骤(ii)所得产物(0.42g)和实施例50步骤(iii)所得产物(0.55g)制得小标题化合物。通过用二氯甲烷/乙酸乙酯(95∶5)洗脱的硅胶层析进行纯化，得到小标题化合物，为无色树胶状物。产量：0.23g。MS：APCI(+ve)601(M+1)，APCI(-ve)599(M-1)ii)顺式-2-(3，5-二甲基-4-苯磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(4-哌啶基氧基)苯基)乙酰胺
通过实施例27步骤(iv)的方法，由步骤(i)所得产物(0.2g)制备标题化合物，通过用1％乙酸铵水溶液/乙腈(95％-60％)洗脱的反相HPLC纯化后，得到白色固体。产量：50mg。MS：APCI(+ve)501(M+1)，APCI(-ve)499(M-1)1HNMRδ(DMSO)8.8(bs，1H)，7.8(d，2H)，7.7(m，3H)，7.25(s，1H)，7.15(d，1H)，6.75(d，1H)，4.60(m，1H)，4.2-4.0(bs，2H)，3.3-3.0(2xm，4H)，2.2(s，3H)，2.15-1.70(m，4H)，1.5(d，6H)
实施例52顺式-2-(3，5-二甲基-4-(喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(4-哌啶基氧基)苯基)乙酰胺i)4-(4-喹唑啉基)-3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯
将在1-甲基-2-吡咯烷酮(70ml)中的4-氯喹唑啉(6g)、顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸1，1-二乙基乙基酯(7.8g)、N，N-二异丙基乙基胺(32ml)在120℃、氮气氛下加热6天。使混合物分配在乙酸乙酯和盐水之间。收集有机相，进一步用盐水(×2)洗涤，收集，干燥(MgSO4)，减压蒸发溶剂，留下淡棕色固体。通过用乙酸乙酯/异己烷(3∶7)洗脱的硅胶层析进行纯化，得到小标题化合物，为淡黄色油。产量：1.1g。MS：APCI(+ve)343(M+1)ii)顺式-4-(4-喹唑啉基)-2，6-二甲基哌嗪，盐酸盐
通过实施例27步骤(iv)的方法，由步骤(i)所得产物(1g)制得小标题化合物，为乳白色固体。产量：1.8g。MS：APCI(+ve)243(M+1)iii)顺式-2-(3，5-二甲基-4-(4-喹唑啉基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)4-哌啶基氧基)苯基)乙酰胺
通过实施例33步骤(iv)的方法，由步骤(ii)所得产物(0.56g)和实施例50步骤(iii)所得产物(0.37g)制得小标题化合物。通过用乙酸乙酯/异己烷(9∶1)洗脱的硅胶层析进行纯化，得到小标题化合物，为白色固体。产量：0.18g。MS：APCI(+ve)589(M+1)iv)顺式-2-(3，5-二甲基-4-(喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(4-哌啶基氧基)苯基)乙酰胺
通过实施例27步骤(iv)的方法，由步骤(iii)所得产物(0.18g)制备标题化合物。通过用1％乙酸铵水溶液/乙腈(99％-50％)洗脱的反相HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。产量：0.079g。MS：APCI(+ve)489(M+1)1H NMRδ(CDCl3)9.26(bs，1H)，9.08(bs，1H)，8.35(d，1H)，8.00(d，1H)，7.95(s，1H)，7.90(t，1H)，7.60(t，1H)，7.10(d，1H)，6.61(d，1H)，4.57(m，1H)，3.25(m+s，4H)，3.05(m，2H)，2.90(d，2H)，2.60(m，2H)，2.30(s，3H)，2.10(m，2H)，2.0(m，2H)，1.0(d，6H)实施例53顺式-2-(3，5-二甲基-4-(4-喹唑啉基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(哌嗪-4-基-甲基)苯基)乙酰胺i)2-氯-N-5-((1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)哌嗪-4-基)甲基)苯基-2-甲基)乙酰胺
通过实施例33步骤(iii)的方法，由实施例27步骤(ii)所得产物(0.1g)制得小标题化合物，为棕灰色泡沫。产量：0.15g。MS：APCI(+ve)382(M+1)ii)顺式-2-(3，5-二甲基-4-(4-喹唑啉基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)哌嗪-4-基-甲基)苯基)乙酰胺
通过实施例33步骤(iv)的方法，由实施例52步骤(ii)所得产物(0.2g)和步骤(i)所得产物(0.21g)制备小标题化合物。通过用乙酸乙酯/异己烷(9∶1)洗脱的硅胶层析进行纯化，得到小标题化合物，为白色固体。产量：0.068g。MS：APCI(+ve)588(M+1)iii)顺式-2-(3，5-二甲基-4-(4-喹唑啉基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(哌嗪-4-基-甲基)苯基)乙酰胺
通过实施例27步骤(iv)的方法，由步骤(ii)所得产物(0.069g)制备标题化合物。通过用1％乙酸铵水溶液/乙腈(99％-50％)洗脱的反相HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。产量：0.072g。MS：APCI(+ve)488(M+1)1H NMRδ(CDCl3)8.58(bs，1H)，8.25(bs，1H)，7.63(d，1H)，7.20(m，2H)，6.95(t，1H)，6.50(d，1H)，6.35(d，1H)，3.60(bs，2H)，2.80(s，1H)，2.60(s，1H)，2.30(bs，3H)，2.20(d，1H)，2.0(m，1H)，1.90(bs，2H)，1.70(s，2H)，1.30(bd，6H)
实施例54顺式-2-(3，5-二甲基-4-(4-喹唑啉基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(2-(N-甲基氨基)乙氧基)苯基)乙酰胺i)顺式-2-(3，5-二甲基-4-(4-喹唑啉基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(2-(1，1-二甲基乙氧基羰基-N-甲基氨基乙氧基)苯基)乙酰胺
通过实施例33步骤(iv)的方法，由实施例52步骤(ii)所得产物(0.64g)和实施例33步骤(iii)所得产物(0.59g)制备小标题化合物。产量：0.45g。MS：APCI(+ve)563(M+1)，APCI(-ve)561(M-1)ii)顺式-2-(3，5-二甲基-4-(4-喹唑啉基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(2-(N-甲基氨基)乙氧基)苯基)乙酰胺
通过实施例27步骤(iv)的方法，由步骤(i)所得产物(0.4g)制备标题化合物。通过用1％乙酸铵水溶液/乙腈(99％-50％)洗脱的反相HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。产量：0.25g。MS：APCI(+ve)463(M+1)1H NMRδ(CDCl3)9.30(bs，1H)，9.12(bs，1H)，8.39(，1H)，8.05(d，1H)，7.95(m，2H)，7.60(t，1H)，7.10(d，1H)，6.70(d，1H)，4.20(m，2H)，4.0(bs，2H)，3.30(s，2H)，3.20(m，2H)，2.90(m，2H)，2.60(m+s，5H)，2.35(s，3H)，1.0(bs，6H)实施例55顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺
Figure A0081904500921
i)顺式-2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基-N-(2-甲基苯基)乙酰胺
将2-氯-N-(2-甲基苯基)乙酰胺(1.83g)、N，N-二异丙基乙基胺(5.0ml)、碘化钠(0.020g)和顺式-2，6-二甲基哌嗪(1.14g)在乙醇(50ml)中的混合物加热回流2.5小时。除去溶剂，将残余物从乙醇中结晶，为白色针状物。将该针状物溶解于水中，并用2N NaOH水溶液使所得溶液碱化，用二氯甲烷进行萃取，并将萃取液干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干，得到静止后将结晶的油。产量1.1g。1H NMR：δ(CDCl3)1.08(6H，d)，1.40(1H brs)1.94(2H，t)，2.27(3H，s)，2.83(2H，m)，2.98(2H，m)3.14(2H，s)，7.03(1H，m)，7.20(2H，m)，8.18(1H，d)，9.32(1H，br s)MP：105-6℃ii)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺
将步骤(i)所得产物(0.60g)、4-二甲基氨基吡啶(0.14g)在吡啶(2.0ml)中搅拌，同时加入3-氰基苯磺酰氯(0.46g)。将混合物搅拌10分钟，之后固化。1小时后，将固体用水进行研磨并将其滤出。通过用乙酸乙酯/异己烷(1∶1)洗脱的硅胶层析进行纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体。产量：0.22g。MS：APCI(+ve)427(M+1，100％)1H NMR：δ(CDCl3)1.55(6H，d)，2.17(2H，d of d)，2.32(3H，s)，2.73(2H，d)，3.10(2H，s)，4.13(2H，m)，7.10(1H，m)，7.20(2H，m)，7.67(1H，m)，7.85(1H，m)，7.95(1H，m)，8.05(1H，m)，8.12(1H，m)，8.67(1H，br s).MP：152-3℃
实施例56顺式-N-(2-甲基苯基)-2-[4-(3-硝基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]乙酰胺
通过实施例55步骤(ii)的方法，由实施例55步骤(i)所得产物和3-硝基苯磺酰氯制得标题化合物，为灰白色固体。产量：3.06g。MS：APCI(+ve)447(M+1，100％)1H NMR：δ(CDCl3)1.59(6H，d)，2.20(2H，d of d)，2.30(3H，s)，2.74(2H，d)，3.10(2H，s)，4.16(2H，m)，7.05(1H，m)，7.20(2H，m)，7.75(1H，t)，7.96(1H，d)，8.16(1H，d of d)，8.43(1H，d of d)，8.67(2H，br s).MP：163-4℃
实施例57顺式-2-[4-(3-氨基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺
向经搅拌的实施例56所得产物(3.0g)的乙醇(1500ml)溶液中加入5％披钯木炭(1.5g)，之后滴加水合肼(20ml)。将混合物搅拌1小时，通过‘hyflo’过滤，蒸发滤液至干。将固体残余物从乙醇中结晶，得到标题化合物，为白色固体。产量：1.6g。MS：APCI(+ve)417(M+1，100％)1H NMR：δ(CDCl3)1.54(6H，d)，2.18(2H，d of d)，2.30(3H，s)，2.65(2H，d)，3.07(2H，s)，3.90(2H，s)，4.15(2H，m)，6.82(1H，d of d)，7.05-7.20(6H，m)，7.99(1H，d)，8.75(1H，s).MP：202-3℃
实施例58顺式-2-(3，5-二甲基-4-(3-氰基苯磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(喹啉-5-基)乙酰胺i)顺式-2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(喹啉-5-基)乙酰胺
将2-氯-N-(喹啉-5-基)乙酰胺(7.76g)(J.Indian Chem Soc，1940，17，619-621)、顺式-2，6-二甲基哌嗪(4.42g)、碳酸氢钠(8.9g)在乙醇(100ml)中的混合物加热回流4小时。减压除去溶剂。使残余物分配在氯仿和盐水之间。收集有机相，进一步用氯仿(×6)萃取含水相。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，减压除去溶剂。产量：6.8g。MS：APCI(+ve)299(M+1)ii)顺式-2-(3，5-二甲基-4-(3-氰基苯磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(喹啉-5-基)乙酰胺
将吡啶(0.5ml)中的步骤(i)所得产物(150mg)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(31mg)一次性用3-氰基苯磺酰氯(1当量)进行处理，然后立即加热30分钟。使混合物分配在二氯甲烷和水之间。收集有机相，干燥(MgSO4)，减压除去溶剂。通过用0.1％乙酸铵水溶液/乙腈(95％-50％)作为洗脱液的反相HPLC纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体。产量；8mg。MS：APCI(+ve)464(M+1)1HNMRδ(CD3OD)9.87(d，1H)，8.4(d，1H)，8.3(d，1H)，8.2(m，2H)，8.0(m 2H)，7.78(m，2H)，7.6(m，1H)，4.2(m，2H)，3.24(s，2H)，2.82(d，2H)，2.1(dd，2H)，1.57(d，6H)
实施例59顺式-2-(3，5-二甲基-4-(4-氰基苯磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(喹啉-5-基)乙酰胺
通过实施例58步骤(ii)的方法，由实施例58步骤(i)所得产物(0.503mmol)和4-氰基苯磺酰氯(0.503mmol)制得标题化合物，为白色固体。产量：4mg。MS：APCI(+ve)464(M+1)1HNMRδ(CD3OD)8.9(d，1H)，8.4(d，1H)，8.1(d，2H)，7.93-7.96(m，2H)，7.8(m，2H)，7.6(m，1H)，4.2(m，2H)，3.24(s，2H)，2.81(d，2H)，2.1(dd，2H)，1.57(d，6H)实施例60顺式-2-(4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-氟-2-甲基苯基)乙酰胺
Figure A0081904500961
i)顺式-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-3-氟苯基)乙酰胺
通过实施例58步骤(i)的方法，由实施例36步骤(i)所得产物(14.5g)和顺式-2，6-二甲基哌嗪(9.0g)制得小标题化合物，为乳白色固体。产量：11.48g。MS：APCI(+ve)280(M+1)ii)顺式-2-(4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-氟-2-甲基苯基)乙酰胺
通过实施例58步骤(ii)的方法，由步骤(i)所得产物(0.503mmol)和3-氰基苯磺酰氯(0.503mmol)制得标题化合物，为白色固体。产量：44mg。MS：APCI(+ve)445(M+1)1HNMRδ(CD3OD)8.24(d，1H)，8.14(d，1H)，7.98(d，1H)，7.76(t，1H)，7.36(d，1H)，7.1(q，1H)，6.93(t，1H)，4.14-4.16(m，2H)，3.10(s，2H)，2.73(d，2H)，2.16(d，3H)，2.04(dd，2H)，1.53(d，6H)实施例61顺式-2-(4-(4-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-氟-2-甲基苯基)乙酰胺
通过实施例58步骤(ii)的方法，由实施例60步骤(i)所得产物(0.503mmol)和4-氰基苯磺酰氯(0.503mmol)制得标题化合物，为白色固体。产量：4mg。MS：APCI(+ve)445(M+1)1H NNMRδ(CD3OD)8.24(d，1H)，8.14(d，1H)，7.98(d，1H)，7.76(t，1H)，7.36(d，1H)，7.1(q，1H)，6.93(t，1H)，4.14-4.16(m，2H)，3.10(s，2H)，2.73(d，2H)，2.16(d，3H)，2.04(dd，2H)，1.53(d，6H)
实施例62顺式-2-[4-(3-乙酰基氨基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺
Figure A0081904500972
将实施例57所得产物(0.2g)和N，N-二异丙基乙基胺(0.3ml)在二氯甲烷(10ml)中的溶液快速搅拌，同时加入乙酰氯(0.055g)的二氯甲烷(2.0ml)溶液。3小时后，再加入乙酰氯(0.022g)，将混合物搅拌3小时以上，然后蒸发至干。将残余物用水研磨，过滤，真空干燥，得到标题化合物，为白色固体。产量：0.17g。MS：APCI(+ve)459(M+1，100％)1H NMR：δ(CDCl3+DMSO)1.53(6H，d)，2.17(3H，s)，2.26(2H，m)，2.30(3H，s)，2.66(2H，d)，3.08(2H，s)，4.14(2H，m)，7.07(1H，m)，7.20(2H，m)，7.42(1H，m)，7.48(1H，m)，7.82(1H，d)，7.95(1H，d)，8.16(1H，s)，8.77(1H，s)，9.49(1H，s)MP：236-8℃
实施例63顺式-2-[4-(3-氨基羰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺
Figure A0081904500981
使氯化氢气体在0℃鼓泡通过实施例55步骤(ii)所得产物(0.21g)的甲醇(50ml)溶液4小时。将混合物蒸发至干，将残余物溶解在甲醇中，加入乙二胺(0.18g)。3小时后，LC/MS表明主要为酰胺。18小时后，将混合物蒸发至干，将残余物用乙醚/乙醇进行研磨，过滤，通过用含乙醇(2.5-5％)的二氯甲烷洗脱的硅胶层析纯化所得固体，得到标题化合物，为白色固体。产量0.08g。MS：APCI(+ve)445(M+1，100％)1H NMR：δ(CDCl3+DMSO)1.54(6H，d)，2.13(2H，m)，2.29(3H，s)，2.70(2H，d)，3.06(2H，s)，4.14(2H，m)，6.24(1H，br s)，7.07(1H，m)，7.21(2H，m)，7.60(1H，t)，7.68(1H，br s)，7.93(2H，d)，8.15(1H，d)，8.41(1H，s)，8.74(1H，s)MP：124-5℃实施例64顺式-2-[4-(3-甲磺酰基氨基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺
通过实施例62的方法，由实施例57所得产物和甲磺酰氯制备标题化合物。将反应结束时得到的固体悬浮于乙醇(50ml)中，向其中加入K2CO3(0.2g)的水(10ml)溶液，搅拌18小时，以水解任何双磺酰胺。除去乙醇，加入水(50ml)，将pH调节至5.0。滤出固体，用水和乙醚洗涤，真空干燥，得到标题化合物，为白色固体。产量0.13g。MS：APCI(+ve)495(M+1，100％)1H NMR：δ(CDCl3)1.54(6H，d)，2.20(2H，m)，2.30(3H，s)，2.68(2H，d)，3.06(3H，s)，3.09(2H，s)，4.13(2H，m)，7.07(1H，m)，7.20(2H，m)，7.25(1H，s)，7.40(1H，d of d)，7.48(1H，t)，7.60(1H，d)，7.68(1H，m)，7.95(1H，d)，8.73(1H，s)MP：102-3℃实施例65顺式-2-[4-(2-甲磺酰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺
Figure A0081904501001
i)顺式-[3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺
通过实施例58步骤(i)的方法，由2-氯-N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺(10.72g)和顺式-2，6-二甲基哌嗪(6.29g)制备小标题化合物，为褐色固体。产量：13.13g。1H NMRδ(CDCl3)9.32(bs，1H)，7.79(d，1H)，7.18(t，1H)，6.68(d，1H)，3.83(s，3H)，3.14(s，2H)，2.93-3.04(m，2H)，2.81-2.85(m，2H)，2.14(s，3H)，1.92(t，2H)，1.10(d，6H)ii)顺式-2-[4-(2-甲磺酰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺
通过实施例58步骤(ii)的方法，由步骤(i)所得产物(0.503mmol)和2-甲磺酰基苯磺酰氯(0.503mmol)制备标题化合物，为白色固体。产量：6mg。MS：APCI(+ve)510(M+1)1H NMRδ(CD3OD)8.4(m，1H)，8.3(m，1H)，7.91-7.89(m，2H)，7.16-7.18(m，2H)，6.8(t，1H)，4.2(m，2H)，3.84(s，3H)，3.43(s，3H)，3.14(s，2H)，2.74(d，2H)，2.33(dd，2H)，2.14(s，3H)，1.61(d，6H)实施例66顺式-2-[4-(2-甲磺酰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-氟-2-甲基苯基)乙酰胺
通过实施例58步骤(ii)的方法，由实施例60步骤(i)所得产物(0.503mmol)和2-甲磺酰基苯磺酰氯(0.503mmol)制备标题化合物，为白色固体。产量：17mg。MS：APCI(+ve)498(M+1)1H NMRδ(CD3OD)8.4(m，1H)，8.3(m，1H)，7.89-7.91(m，2H)，7.4(d，1H)，7.1(q，1H)，6.9(t，1H)，4.2(m，2H)，3.44(s，3H)，3.16(s，2H)，2.74(d，2H)，2.3(dd，1H)，2.20(d，2H)，1.62(d，6H)
实施例67顺式-2-[4-(1-甲基咪唑-4-磺酰基-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺
Figure A0081904501012
通过实施例58步骤(ii)的方法，由实施例58步骤(i)所得产物(0.503mmol)和1-甲基咪唑-4-磺酰氯(0.503mmol)制得标题化合物，为白色固体。产量：16mg。MS：APCI(+vr)443(M+1)1H NMRδ(CD3OD)8.90(d，1H)，4.45(d，1H)，7.97(t，1H)，7.82(s，1H)，7.80(d，1H)，7.68(s，1H)，7.58-7.63(m，1H)，4.17-2.21(m，H)，3.79(s，3H)，3.26(s，2H)，2.80(d，2H)，2.25(dd，2H)，1.58(d，6H)
实施例68顺式-2-[4-(1-甲基咪唑-4-磺酰基-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺
通过实施例58步骤(ii)的方法，由实施例65步骤(i)所得产物(0.503mmol)和1-甲基咪唑-4-磺酰氯(0.503mmol)制得标题化合物，为白色固体。产量：31mg。MS APCI(+ve)436(M+1)1H NMRδ(CD3OD)7.77(s，1H)，7.67(s，1H)，7.16-7.18(m，2H)，6.82-6.85(m，1H)，4.14-4.18(m，2H)，3.84(s，3H)，3.79(s，3H)，3.10(s，2H)，2.72(d，2H)，2.20(dd，2H)，2.13(s，3H)，1.53(d，6H)实施例69顺式-2-[4-(1-甲基咪唑-4-磺酰基-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-氟-2-甲基苯基)乙酰胺
通过实施例58步骤(ii)的方法，由实施例60步骤(i)所得产物(0.503mmol)和1-甲基咪唑-4-磺酰氯(0.503mmol)制得标题化合物，为白色固体。产量：21mg。MS：APCI(+ve)424(M+1)1H NMRδ(CD3OD)7.77(s，1H)，7.67(s，1H)，7.43(d，1H)，7.20(q，1H)，6.95(t，1H)，4.12-4.20(m，2H)，3.79(s，3H)，3.12(s，2H)，2.72(d，2H)，2.17-2.23(m，5H)，1.54(d，6H)
实施例70顺式-2-[4-(3-甲磺酰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-三氟甲基苯基)乙酰胺i)2-氯-N-(2-三氟甲基苯基)乙酰胺
通过实施例33步骤(iii)的方法，由2-三氟甲基苯胺(10.5g)和氯代乙酰氯(6.8ml)制得小标题化合物，为白色固体。产量：13.7g。MS：APCI(-ve)236(M-1)ii)顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-三氟甲基苯基)乙酰胺
通过实施例58步骤(i)的方法，由步骤(i)所得产物(7.6g)和顺式-2，6-二甲基哌嗪(3.53g)制备小标题化合物，为白色固体。产量：8.57g。MS：APCI(+ve)316(M+1)iii)顺式-2-[4-(3-甲磺酰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-三氟甲基苯基)乙酰胺
将在2，6-二甲基吡啶(0.5ml)中的步骤(iii)所得产物(0.25g)和3-甲磺酰基苯磺酰氯(0.606g)、碳酸钾(0.275g)在100瓦特微波炉中、于120℃加热10分钟。然后使混合物分配在二氯甲烷和水之间。收集有机相，干燥(MgSO4)，减压蒸发溶剂。通过用1％乙酸铵水溶液/乙腈(95％-60％)洗脱的反相HPLC进行纯化，得到标题化合物，为白色固体。产量：0.1g。MS：APCI(+ve)534(M+1)1H NMRδ(CDCl3)9.16(bs，1H)，8.41(s，1H)，8.30(d，1H)，8.20(d，1H)，7.58(t，1H)，7.26(d，1H)，4.15(m，2H)
实施例71顺式-2-[4-(2-氨基乙基氨基羰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺
Figure A0081904501041
通过实施例63的方法，然后加入乙二胺，由实施例55所得产物制备标题化合物，将混合物加热回流5小时，蒸发至干，并使残余物从乙醇中结晶，得到标题化合物，为白色固体。产量0.15g。MS：APCI(+ve)488(M+1，100％)1H NMR：δ(CDCl3)1.56(8H，m)，2.17(2H，m)，2.29(3H，s)，2.68(2H，d)，2.98(2H，t)，3.06(2H，s)，3.51(2H，m)，4.14(2H，m)，6.97(1H，brt)，7.07(1H，m)，7.20(2H，m)，7.60(1H，t)，7.9(3H，m)，8.25(1H，m)，8.71(1H，br s)MP：90-2℃
实施例72顺式-2-[4-(1，1，2，2-四氢异喹啉-7-磺酰基-7-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺
Figure A0081904501051
i)顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺
通过实施例58步骤(i)的方法，由2-氯-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺(6.54g)和顺式-2，6-二甲基哌嗪(3.78g)制得小标题化合物，为白色固体。产量：7.85g。MS：APCI(+ve)276(M+1)ii)顺式-2-[4-(N-三氟乙酰基(1，1，2，2-四氢异喹啉)-7-磺酰基-7-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺
通过实施例58步骤(ii)的方法，由步骤(i)所得产物(0.165g)和N-三氟乙酰基(1，1，2，2-四氢异喹啉)-7-磺酰氯(0.39g)制备小标题化合物，为白色固体。产量：96mg。MS：APCI(+ve)576(M+1)iii)顺式-2-[4-(1，1，2，2-四氢异喹啉-7-磺酰基-7-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺
将在水(10ml)和甲醇(15ml)中的步骤(ii)所得产物(90mg)、碳酸钾(200mg)加热回流2小时。加入水(50ml)，用乙酸乙酯萃取混合物。收集有机相，干燥(MgSO4)，减压蒸发溶剂，得到标题化合物，为白色固体。产量：55mg。MS：APCI(+ve)471(M+1)1H NMRδ(CDCl3)8.29(s，1H)，7.55(d，1H)，7.50(s，1H)，7.17(d，1H)，7.11(m，3H)，4.14(m，2H)，4.06(s，2H)，3.48(q，1H)，3.17(t，1H)，3.12(s，2H)，2.87(t，2H)，2.72(d，2H)，2.25(d，1H)，2.22(s，6H)，2.05(s，1H)，1.69(bs，1H)，1.51(d，6H)，1.19-1.28(m，4H)
实施例73顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺
Figure A0081904501061
通过实施例58步骤(ii)的方法，由实施例72步骤(i)所得产物(0.165g)和3-氰基苯磺酰氯(0.15g)制得标题化合物，为白色固体。产量：40mg。MS：APCI(+ve)441(M+1)1H NMRδ(CDCl3)8.22(s，1H)，8.13(s，1H)，8.05(d，1H)，7.86(d，1H)，7.67(t，1H)，7.12(m，3H)，4.15(m，2H)，3.14(s，2H)，2.78(d，2H)，2.22(s，8H)，1.54(d，6H)实施例74顺式-2-[4-(4-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺
将4-氰基苯磺酰氯(0.36g)加入实施例55步骤(i)所得产物(0.5g)和碳酸钾(0.62g)在1-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)的经搅拌的混合物中。20分钟后，使反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间。用水和盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)，减压蒸发。通过用1％乙醇的二氯甲烷溶液洗脱的快速层析进行纯化，然后用甲醇研磨得到标题化合物，为白色结晶固体。产量：55mg。MS：ES(+ve)427(M+1)1H NMR：δ(CDCl3)8.67(1H，brs)，7.99-7.93(3H，m)，7.83(2H，d)，7.21(2H，m)，7.08(1H，m)，4.14(2H，m)，3.10(2H，s)，2.73(2H，d)，2.30(3H，s)，2.18(2H，dd)，1.57(3H，s)，1.54(3H，s).
实施例75顺式-2-[4-(2-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，盐酸盐
Figure A0081904501072
通过实施例58步骤(ii)的方法，由实施例72步骤(i)所得产物(0.165g)和2-氰基苯磺酰氯(0.15g)制备标题化合物的游离碱。通过将1M氯化氢的乙醚溶液加到该游离碱溶液中产生白色沉淀来制备标题化合物。将其过滤，进一步用乙醚洗涤，得到标题化合物，为白色固体。产量：20mg。MS：APCI(+ve)441(M+1)1H NMRδ(CDCl3)8.19(bs，1H)，7.91(bs，1H)，7.78(bs，2H)，7.10(m，3H)，4.40(bs，2H)，4.20(bs，2H)，3.50(m，3H)，2.20(s，6H)，2.00-1.40(m，6H)
实施例76顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-氯苯基)乙酰胺
通过实施例74的方法，由实施例15步骤(ii)所得产物(0.2g)和3-氰基苯磺酰氯(0.28g)制得标题化合物，为白色固体。产量8mg。MS：APCI(+ve)447(M+1)1H NMR：δ(CDCl3)9.45(1H，brs)，8.49(1H，dd)，8.13(1H，s)，8.05(1H，d)，7.87(1H，d)，7.68(1H，t)，7.38(1H，d)，7.29(1H，m)，7.06(1H，t)，4.14(2H，m)，3.11(2H，s)，2.72(2H，d)，2.18(1H，dd)，1.60(3H，s)，1.58(3H，s).实施例772-[8-(异喹啉-1-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺
Figure A0081904501091
通过实施例52步骤(i)的方法，由实施例20步骤(iv)所得产物(0.32g)和1-氯异喹啉(0.14g)制得标题化合物，为棕灰色固体。产量：40mg。MS：ESI(+ve)387(M+1)1H NMRδ(DMSO)9.21(bs，1H)，8.20(d，1H)，8.00(d，1H)，7.93(d，2H)，7.70(t，1H)，7.60(t，1H)，7.35(d，1H)，7.20(m，2H)，7.06(t，1H)，4.40(bs，2H)，2.98(d，2H)，2.85(d，2H)，2.30(s，3H)，2.00(d，2H)，1.90(m，2H)
实施例78顺式-2-[4-(4-乙酰氨基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺
将2，6-二甲基吡啶(0.3ml)加入到4-乙酰氨基苯磺酰氯(0.25g)、碳酸钾(0.18g)和实施例55步骤(i)所得产物(0.14g)的混合物中。将反应混合物在100瓦特微波炉中、于100℃加热5分钟，将其冷却，并使其分配在二氯甲烷和水之间。用盐水洗涤有机相，干燥(硫酸镁)，减压蒸发。通过反相HPLC(乙腈/1％乙酸铵水溶液)进行纯化。产量15mg。MS：AP(+ve)459(M+1)1H NMR：δ(DMSO)10.35(1H，s)，7.76(4H，q)，7.55(1H，d)，7.22-7.14(2H，m)，7.07(1H，m)，4.00(2H，m)，3.02(2H，s)，2.64(2H，d)，2.20(3H，s)，2.09(3H，s)，1.92(2H，dd)，1.42(3H，s)，1.40(3H，s)
实施例79顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-三氟甲基苯基)乙酰胺
Figure A0081904501101
通过实施例58步骤(ii)的方法，由实施例70步骤(i)所得产物(0.189g)和3-氰基苯磺酰氯(0.15g)制得标题化合物，为白色固体。产量：17mg。MS：APCI(+ve)481(M+1)1H NMRδ(DMSO)8.98(bs，1H)，8.11(m，2H)，7.93(m，2H)，7.05(m，4H)，4.10(m，2H)，3.30(s，2H)，2.90(d，2H)，2.40(bd，2H)，1.50(d，6H)实施例80顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-甲磺酰胺基苯基)乙酰胺
Figure A0081904501111
i)顺式-1-(3-氰基苯磺酰基)-2，6-二甲基-4-苯基甲基哌嗪
将顺式-4-苄基-2，6-二甲基哌嗪(1g)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(0.54g)、3-氰基苯磺酰氯(2.13g)在吡啶(3ml)中的溶液在室温下进行搅拌。1小时后，使混合物分配在二氯甲烷和水之间。进一步用盐水洗涤有机相，收集，干燥(MgSO4)，减压蒸发溶剂，得到小标题化合物，为橙色树胶状物。产量：1g。MS：APCI(+ve)370(M+1)ii)顺式-1-(3-氰基苯磺酰基)-2，6-二甲基哌嗪
用氯甲酸1-氯乙基酯(0.44ml)处理步骤(i)所得产物(1g)的1，2-二氯乙烷(10ml)溶液。将该混合物在80℃加热16小时。然后减压蒸发溶剂，并将残余物溶解在甲醇(50ml)中。然后将混合物在50℃加热1小时。之后减压蒸发溶剂。通过用乙酸乙酯进行研磨并过滤来进行纯化，得到小标题化合物，为白色固体。产量：0.85g。MS：APCI(+ve)279(M+1)iii)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-双(甲磺酰基)酰胺基苯基)乙酰胺
将步骤(ii)所得产物(0.5g)和实施例24步骤(i)所得产物(0.8g)、N，N-二异丙基乙基胺(0.6ml)、碘化钾(2mg)在1-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)中的溶液在90℃加热3小时。然后，使混合物分配在二氯甲烷和水之间。收集有机相，进一步用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，并减压蒸发溶剂，得到小标题化合物，为褐色泡沫。产量：1.04g。MS：APCI(+ve)597(M+1)iv)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-甲磺酰胺基苯基)乙酰胺
将步骤(iii)所得产物(1g)、碳酸钾(1g)、水(10ml)和四氢呋喃(20ml)在环境温度下搅拌16小时，然后在90℃加热6小时。使混合物分配在二氯甲烷和水之间。收集有机相，干燥(MgSO4)，减压蒸发溶剂。通过用异己烷/乙酸乙酯(1∶9)洗脱的硅胶层析进行纯化，得到标题化合物，为白色固体。产量：0.5g。MS：APCI(+ve)520(M+1)，APCI(-ve)518(M-1)1HNMRδ(CDCl3)8.9(bs，1H)，8.13(2xs，2H)，8.05(d，1H)，7.90(d，1H)，7.70(t，1H)，7.40(bs，1H)，7.10(m，2H)，4.10(m，2H)，3.10(s，2H)，2.95(s，3H)，2.70(d，2H)，2.30(s，3H)，2.20(m，2H)，1.60(d，6H)
实施例812-[8-(4-苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺
通过实施例58步骤(ii)的方法，由实施例20步骤(iv)所得产物(0.34mmol)和4-氰基苯磺酰氯(0.34mmol)制得标题化合物，为白色固体。产量：10mg。MS：ESI(+ve)425(M+1)1H NMRδ(CDCl3)8.68(bs，1H)，8.05(m，3H)，7.83(d，2H)，7.23-7.17(m，2H)，7.07(m，1H)，4.26(m，2H)，3.19(s，2H)，2.86(dd，2H)，2.65(d，2H)，2.27(s，3H)，1.94(m，2H)，1.74(m，2H)
实施例822-[8-(2-苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺
Figure A0081904501131
通过实施例58步骤(ii)的方法，由实施例20步骤(iv)所得产物(0.34mmol)和2-氰基苯磺酰氯(0.34mmol)制得标题化合物，为白色固体。产量：8mg。MS：APCI(+ve)425(M+1)1H NMRδ(CDCl3)8.77(bs，1H)，8.15(dd，1H)，8.03(d，1H)，7.88(ss，1H)，7.78-7.69(m，2H)，7.25-7.18(m，2H)，7.07(t，1H)，4.36(m，2H)，3.20(s，3H)，2.85(dd，1H)，2.74(d，1H)，2.30(s，3H)，2.07-1.99(m，4H)实施例83顺式-2-[4-(1，2-二甲基咪唑-4-磺酰基-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺
Figure A0081904501141
通过实施例58步骤(ii)的方法，由实施例58步骤(i)所得产物(0.503mmol)和1，2-二甲基咪唑-4-磺酰氯(0.503mmol)制得标题化合物，为白色固体。产量：20mg。MS：APCI(+ve)457(M+1)1H NMRδ(CD3OD)8.88-8.89(m，1H)，8.44(d，1H)，7.97-7.94(m，1H)，7.76-7.81(m，2H)，7.56-7.60(m，2H)，4.19-4.13(m，2H)，3.65(s，3H)，3.25(s，2H)，2.79(d，2H)，2.38(s，3H)，2.54(dd，2H)，1.55(d，6H)
实施例84顺式-2-[4-(5-氯-1，3-二甲基吡唑-4-磺酰基-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺
通过实施例58步骤(ii)的方法，由实施例65步骤(i)所得产物(0.503mmol)和5-氯-1，3-二甲基-4-磺酰氯(0.503mmol)制得标题化合物，为白色固体。产量：6mg。MS：APCI(+ve)485(M+1)1H NMRδ(CD3OD)7.15-7.16(m，2H)，6.81-6.84(m，1H)，4.07-4.10(m，2H)，3.83(s，3H)，3.82(s，3H)，3.15(s，2H)，2.79(d，2H)，2.37(s，3H)，2.56(dd，2H)，2.12(s，3H)，1.54(d，6H)
实施例852-[8-(2-(异噁唑-3-基)噻吩-5-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺
Figure A0081904501151
由实施例20步骤(iv)所得产物(0.34mmol)和2-(异噁唑-3-基)噻吩磺酰氯(0.34mmol)制得标题化合物，为白色固体。产量：10mg。MS：ESI(+ve)473(M+1)1H NMRδ(CDCl3)8.72(bs，1H)，8.05(d，1H)，7.61(d，1H)，7.46(d，1H)，7.23(d，2H)，7.06(t，1H)，6.53(d，1H)，4.33(m，2H)，3.22(s，2H)，2.89(dd，2H)，2.73(d，2H)，2.28(s，3H)，1.94(m，2H)，1.87(m，2H)
实施例862-[8-(1，1，2，2-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺
Figure A0081904501152
通过实施例58步骤(ii)的方法，然后通过实施例72步骤(iii)的方法，由实施例20步骤(iv)所得产物(0.34mmol)和N-三氟乙酰基-1，1，2，2-四氢异喹啉-7-磺酰氯(0.34mmol)制得标题化合物，为白色固体。产量：26mg。MS：ESI(+ve)551(M+1)1H NMRδ(CDCl3)8.73(bs，1H)，8.04(d，1H)，7.77-7.68(m，2H)，7.33(t，1H)，7.25-7.17(m，2H)，7.06(t，1H)，4.83(d，2H)，4.24(m，2H)，3.92(dt，2H)，3.19(s，2H)，3.05(m，2H)，2.85(dd，2H)，2.66(d，2H)，2.27(s，3H)，1.90(m，2H)，1.76(d，2H)
实施例87顺式-2-[4-(5-氯-1，3-二甲基吡唑-4-磺酰基-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺
Figure A0081904501161
通过实施例58步骤(ii)的方法，由实施例20步骤(iv)所得产物(0.34mmol)和5-氯-1，3-二甲基吡唑-4-磺酰氯(0.34mmol)制得标题化合物，为白色固体。产量：12mg。MS：ESI(+ve)452(M+1)1H NMRδ(CDCl3)8.77(bs，1H)，8.04(d，1H)，7.23-7.18(m，2H)，7.07(t，1H)，4.25(m，2H)，3.83(s，3H)，3.19(s，2H)，2.85(dd，2H)，2.65(d，2H)，2.43(s，3H)，2.30(s，3H)，1.95(s，4H)实施例88顺式-2-[4-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺
通过实施例58步骤(ii)的方法，由实施例20步骤(iv)所得产物(0.34mmol)和3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰氯(0.34mmol)制得标题化合物，为白色固体。产量：5.6mg。MS：ESI(+ve)419(M+1)1H NMRδ(CDCl3)8.72(bs，1H)，8.04(d，1H)，7.21(t，2H)，7.08(t，1H)，4.18(m，2H)，3.20(s，2H)，2.88(dd，2H)，2.66(s，3H)，2.61(d，2H)，2.44(s，3H)，2.31(s，3H)，2.03(m，4H)
实施例89顺式-2-[4-(2-甲磺酰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺
Figure A0081904501172
通过实施例58步骤(ii)的方法，由实施例20步骤(iv)所得产物(0.34mmol)和2-甲磺酰基苯磺酰氯(0.34mmol)制得标题化合物，为白色固体。产量：13mg。MS：ESI(+ve)478(M+1)1H NMRδ(CDCl3)8.81(bs，1H)，8.40(m，1H)，8.28(m，1H)，8.03(d，1H)，7.80(m，2H)，7.25-7.17(m，2H)，7.06(t，1H)，4.48(m，2H)，3.46(s，3H)，3.16(s，2H)，2.82(dd，2H)，2.68(d，2H)，2.29(s，3H)，1.95(d，4H)
实施例90顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺
通过实施例58步骤(ii)的方法，由实施例65步骤(i)所得产物(0.503mmol)和3-氰基苯磺酰氯(0.503mmol)制得标题化合物，为白色固体。产量：21mg。MS：ESI(+ve)424(M+1)1H NMRδ(CD3OD)7.77(s，1H)，7.67(s，1H)，7.43(d，1H)，7.20(q，1H)，6.95(t，1H)，4.12-4.20(m，2H)，3.78(s，3H)，3.12(s，2H)，2.72(d，2H)，2.17-2.23(m，H)，1.54(d，6H)
实施例91顺式-2-[4-(4-甲磺酰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺
通过实施例58步骤(ii)的方法，由实施例20步骤(iv)所得产物(0.34mmol)和4-甲磺酰基苯磺酰氯(0.34mmol)制得标题化合物，为白色固体。产量：25mg。MS：ESI(+ve)478(M+1)1H NMRδ(CDCl3)8.69(bs，1H)，8.10(q，4H)，8.04(d，1H)，7.25-7.17(m，2H)，7.07(t，1H)，4.28(m，2H)，3.20(s，2H)，3.11(s，3H)，2.87(dd，2H)，2.67(d，2H)，2.27(s，3H)，1.93(m，2H)，1.74(m，2H)
实施例92顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(5-氰基-2-甲基苯基)乙酰胺
Figure A0081904501191
i)2-氯-N-(5-氰基-2-甲基苯基)乙酰胺
通过实施例33步骤(iii)的方法，由5-氰基-2-甲基苯胺(1.6g)和氯代乙酰氯(1.1ml)制得小标题化合物，为白色固体。产量：1.85g。MS：APCI(-ve)207(M-1)ii)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(5-氰基-2-甲基苯基)乙酰胺
通过实施例80步骤(iii)的方法，由步骤(i)所得产物(0.19g)和实施例80步骤(ii)所得产物(0.2g)制得标题化合物，为白色固体。产量：0.25g。MS：APCI(+ve)452(M+1)1H NMRδ(CDCl3)8.81(bs，1H)，8.49(s，1H)，8.13(s，1H)，8.05(d，1H)，7.90(d，1H)，7.70(t，1H)，7.29(d，1H)，7.27(d，1H)，4.20(m，2H)，3.10(s，2H)，2.70(d，2H)，2.36(s，3H)，2.20(m，2H)，1.60(d，6H)
实施例93顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(5-乙酰氨基-2-甲基苯基)乙酰胺
Figure A0081904501201
i)顺式-2-氯-N-(5-乙酰氨基-2-甲基苯基)乙酰胺
通过实施例33步骤(iii)的方法，由5-乙酰氨基-2-甲基苯胺(0.5g)和氯代乙酰氯(0.27ml)制得小标题化合物，为棕灰色固体。产量：0.55g。MS：APCI(+ve)241(M+1)ii)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(5-乙酰氨基-2-甲基苯基)乙酰胺
通过实施例80步骤(iii)的方法，由步骤(i)所得产物(0.22g)和实施例80步骤(ii)所得产物(0.2g)制得标题化合物，为白色固体。产量：0.11g。MS：APCI(+ve)468(M+1)1H NMRδ(CDCl3)9.60(bs，1H)，8.78(bs，1H)，8.19(s，1H)，8.17(d，1H)，8.05(s，1H)，7.98(d，1H)，8.77(t，1H)，7.75(s，1H)，7.50(d，1H)，7.10(d，1H)，4.10(m，2H)，2.75(d，2H)，2.25(s，3H)，2.16(m，2H)，2.10(s，3H)，1.50(d，6H)实施例94(R)-2-[4-(4-氰基苯磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺i)(R)-2-(3-甲基哌嗪-1-基)-N-(喹啉-5-基)乙酰胺
通过实施例58步骤(i)的方法，由2-氯-N-(喹啉-5-基)乙酰胺(1g)(J.Indian Chem Soc，1940，17，619-621)和(R)-2-甲基哌嗪(0.5g)制得小标题化合物，为白色固体。产量：1.4g。MS：APCI(+ve)285(M+1)ii)(R)-2-[4-(4-氰基苯磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺
通过实施例58步骤(ii)的方法，由步骤(i)所得产物(1.4g)和4-氰基苯磺酰氯(1g)制得标题化合物，为白色固体。产量：0.41g。MS：APCI(+ve)450(M+1)1H NMRδ(CDCl3)9.30(s，1H)，8.95(d，1H)，8.09(m，2H)，7.99-7.94(m，3H)，7.86-7.82(d，2H)，7.73(m，1H)，7.43(m，1H)，4.27(m，1H)，3.78(d，1H)，3.42(m，1H)，3.26(q，2H)，2.98(d，1H)，2.82(d，1H)，2.55(dd，1H)，2.39(m，1H)，1.35(d，3H)实施例95(S)-2-[4-(4-氰基苯磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺
Figure A0081904501221
i)(S)-2-(3-甲基哌嗪-1-基)-N-(喹啉-5-基)乙酰胺
通过实施例58步骤(i)的方法，由2-氯-N-(喹啉-5-基)乙酰胺(1g)(J.Indian Chem Soc，1940，17，619-621)和(S)-2-甲基哌嗪(0.5g)制得小标题化合物，为白色固体。产量：1.4g。MS：APCI(+ve)285(M+1)ii)(S)-2-[4-(4-氰基苯磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺
通过实施例58步骤(ii)的方法，由步骤(i)所得产物(1.4g)和4-氰基苯磺酰氯(1g)制得标题化合物，为白色固体。产量：0.53g。MS：APCI(+ve)450(M+1)1H NMRδ(CDCl3)9.30(s，1H)，8.95(d，1H)，8.09(m，2H)，7.99-7.94(m，3H)，7.86-7.82(d，2H)，7.73(m，1H)，7.43(m，1H)，4.27(m，1H)，3.78(d，1H)，3.42(m，1H)，3.26(q，2H)，2.98(d，1H)，2.82(d，1H)，2.55(dd，1H)，2.39(m，1H)，1.35(d，3H)实施例96顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-甲磺酰基苯基)乙酰胺i)2-氯-N-(2-甲基-5-甲磺酰基苯基)乙酰胺
通过实施例33步骤(iii)的方法，由5-甲磺酰基-2-甲基苯胺(0.82g)和氯代乙酰氯(0.72ml)制得小标题化合物，为棕灰色固体。产量：0.61g。MS：APCI(-ve)260(M-1)ii)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-甲磺酰基苯基)乙酰胺
通过实施例80步骤(iii)的方法，由步骤(i)所得产物(0.14g)和实施例80步骤(ii)所得产物制得标题化合物，为白色固体。产量：0.03g。MS：APCI(+ve)505(M+1)1H NMRδ(CDCl3)8.84(bs，1H)，8.63(s，1H)，8.10(s，1H)，8.06(d，1H)，7.90(d，1H)，7.65(d，1H)，7.64(d，1H)，7.40(d，1H)，4.25(m，2H)，3.14(s，2H)，3.07(s，3H)，2.74(d，2H)，2.40(s，3H)，2.20(m，2H)，1.60(d，6H)实施例97顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-(4-氨基-1-哌啶基)甲基)苯基]乙酰胺i)2-甲基-5-((1，1-二甲基)-1-二甲基乙基)甲硅烷氧基甲基-苯胺
将2-甲基-5-羟基甲基苯胺(10g)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(10.84g)、咪唑(12.24g)在无水N，N-二甲基甲酰胺(80ml)中的混合物在环境温度下搅拌18小时。使混合物分配在乙酸乙酯和饱和盐水之间。用水洗涤有机相，收集，干燥(MgSO4)，减压蒸发溶剂，得到静置后将缓慢结晶的褐色树胶状物。产量：19.2g。MS：APCI(+ve)252(M+1)ii)2-氯-N-(2-甲基-5-((1，1-二甲基)-1-二甲基乙基)甲硅烷氧基甲基)乙酰胺
通过实施例33步骤(iii)的方法，由步骤(i)所得产物(18.3g)和氯代乙酰氯(17.5ml)制得小标题化合物，为棕灰色固体。产量：23g。MS：APCI(-ve)326(M-1)iii)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-((1，1-二甲基)-1-二甲基)甲硅烷氧基甲基)苯基]乙酰胺
通过实施例80步骤(iii)的方法，由步骤(ii)所得产物(1.25g)和实施例80步骤(ii)所得产物(1g)制得小标题化合物，为棕灰色泡沫。产量：1.3g。MS：APCI(+ve)571(M+1)iv)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-羟基甲基)苯基]乙酰胺
在环境温度下，用1M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液(2.6ml)处理步骤(iii)所得产物(1.3g)的四氢呋喃(9ml)溶液。搅拌1.5小时后，减压蒸发溶剂，得到褐色树胶状物。通过用乙酸乙酯/异己烷(9∶1)洗脱的硅胶层析进行纯化，得到小标题化合物，为白色固体。产量：0.93g。MS：APCI(+ve)457(M+1)v)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-碘代甲基)苯基]乙酰胺
用甲磺酰氯(0.34ml)处理四氢呋喃(2ml)中的步骤(iv)所得产物(0.1g)、N，N-二异丙基乙基胺(0.15ml)、碘化钾(2mg)。在环境温度下搅拌40小时。减压蒸发溶剂，得到棕灰色树胶状物。将其直接用于随后的步骤。vi)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-(4-氨基-1-哌啶基)甲基)苯基]乙酰胺
在55℃，将步骤(v)所得粗制产物(0.2g)用4-氨基哌啶基-4-羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.13g)的四氢呋喃(2ml)溶液处理24小时。减压蒸发溶剂。然后将残余物用4M氯化氢的1，4-二噁烷溶液(3ml)处理5小时。之后减压蒸发溶剂。通过反相HPLC进行纯化，得到标题化合物，为白色固体。产量0.1g。MS：APCI(+ve)539(M+1)1H NMRδ(DMSO)9.84(bs，1H)，9.19(s，1H)，8.33(s，1H)，8.16(m，4H)，7.82(t，1H)，7.76(s，1H)，7.32(d，1H)，7.19(d，1H)，4.22(s，2H)，4.11(m，2H)，3.41(d，2H)，3.25(bs，2H)，3.10(s，2H)，3.01(m，2H)，2.70(d，2H)，2.40(m，2H)，2.34(s，3H)，2.08(d，2H)，1.96(dd，2H)，1.75(q，2H)，1.45(d，6H)
实施例98(R)-2-[4-(4-甲磺酰基苯磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺i)(R)-(4-甲磺酰基苯磺酰基-3-甲基哌嗪-1-基-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯
通过实施例58步骤(ii)的方法，由(R)-3-甲基哌嗪-1-基-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.75g)(J.Med.Chem，1993，36(6)，690)和4-甲磺酰基苯磺酰氯(0.96g)制得小标题化合物，为白色固体。产量：0.9g。1H NMRδ(DMSO)8.15(d，2H)，8.07(d，2H)，4.08(bs，1H)，3.85(bs，1H)，3.65(bs，1H)，3.33(s，2H)，3.32(s，3H)，3.09(t，1H)，1.36(s，9H)，0.93(d，3H)ii)(R)-1-(4-甲磺酰基苯磺酰基-3-甲基哌嗪，盐酸盐
通过实施例27步骤(iv)的方法，由步骤(i)所得产物(0.209g)制得小标题化合物，为白色固体。产量：0.15g。MS：APCI(+ve)319(M+1)iii)(R)-2-[4-(4-甲磺酰基苯磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺
通过实施例33步骤(iv)的方法，由步骤(ii)所得产物(0.14g)和2-氯-N-(喹啉-5-基)乙酰胺(0.97g)(J Indian Chem Soc，1940，17，619-621)制得标题化合物，为白色固体。产量：0.135g。MS：APCI(+ve)503(M+1)1H NMRδ(DMSO)9.88(s，1H)，8.91(d，1H)，8.32(d，1H)，8.16(d，2H)，8.09(d，2H)，7.88(dd，1H)，7.73(m，H)，7.55(q，1H)，4.09(d，1H)，3.66(d，1H)，3.38(d，1H)，3.31(s，3H)，3.22(s，2H)，2.91(d，1H)，2.73(d，1H)，2.31(m，2H)，2.15(t，1H)，1.21(d，3H)
实施例99(R)-2-[4-(4-乙酰氨基苯磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺i)(R)-(4-乙酰氨基苯磺酰基-3-甲基哌嗪-1-基-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯
通过实施例58步骤(ii)的方法，由(R)-3-甲基哌嗪-1-基-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(4g)(J.Med.Chem，1993，36(6)，690)和4-乙酰氨基苯磺酰氯(4.68g)制得小标题化合物，为白色固体。产量：4.9g。MS：APCI(+ve)398(M+1)ii)(R)-1-(4-乙酰氨基苯磺酰基)-3-甲基哌嗪，盐酸盐
通过实施例27步骤(iv)的方法，由步骤(i)所得产物(4.9g)制得小标题化合物，为白色固体。产量：4.38g。1H NMRδ(DMSO)10.60(s，1H)，8.92(bs，1H)，8.91(d，2H)，8.04(t，1H)，7.85(d，2H)，7.78(d，2H)，7.45(d，1H)，6.66(d，1H)，3.27(t，2H)，3.06(m，2H)，2.87(m，2H)，2.73(m，3H)，2.10(s，3H)，1.30(d，2H)，1.16(d，3H)iii)(R)-2-[4-(4-乙酰氨基苯磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺
通过实施例33步骤(iv)的方法，由步骤(ii)所得产物(0.65g)和2-氯-N-(喹啉-5-基)乙酰胺(0.39g)(J Indian Chem Soc，1940，17，619-621)制得标题化合物，为白色固体。产量：0.064g。MS：APCI(+ve)439(M-42(+H，-Ac))1H NMRδ(DMSO)9.89(s，1H)，8.91(s，1H)，8.31(d，1H)，7.87(m，1H)，7.75(s，2H)，7.50(m，1H)，7.43(d，2H)，6.63(d，2H)，6.01(s，2H)，3.90(s，1H)，3.42(d，1H)，3.42(d，1H)，3.24(s，1H)，3.20(d，2H)，2.86(d，1H)，2.68(d，1H)，2.31(d，1H)，2.18(t，1H)，1.18(d，3H)
实施例100顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-(1-哌嗪基甲基)苯基)乙酰胺
通过实施例97步骤(vi)的方法，由实施例97步骤(v)所得产物(0.2g)和哌嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.12g)制得标题化合物，为白色固体。产量：74mg。MS：APCI(+ve)525(M+1)1H NMRδ(DMSO)9.21(s，1H)，9.0(bs，2H) 8.33(s，1H)，8.17(d，2H)，7.82(t，1H)，7.69(s，1H)，7.28(d，1H)，7.16(d，1H)，4.14(m，2H)，3.27(bs，4H)，3.15(s，2H)，3.05(bs，2H)，2.69(d，2H)，2.21(s，3H)，2.0(d，2H)，1.44(d，6H)
实施例101顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-(4-哌啶基氨基)甲基)苯基)乙酰胺
Figure A0081904501291
通过实施例97步骤(vi)的方法，由实施例97步骤(v)所得产物(0.2g)和4-氨基哌啶基-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.12g)制得标题化合物，为白色固体。产量：34mg。MS：APCI(+ve)539(M+1)1H NMRδ(DMSO)9.18(s，1H)，9.09(s，2H)，8.81(m，1H)，8.60(m，1H)，8.33(s，1H)，8.15(d，2H)，7.82(t，1H)，7.75(s，1H)，7.30(d，1H)，7.21(d，1H)，4.10(m，4H)，3.40(d，2H)，3.32(s，2H)，2.92(q，2H)，2.68(d，2H)，2.23(s，3H)，1.94(dd，2H)，1.73(q，2H)，1.43(d，6H)
实施例102顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-(1-吗啉基)甲基)苯基)乙酰胺
通过实施例97步骤(vi)的方法，由实施例97步骤(v)所得产物(0.2g)和吗啉(0.058g)制备标题化合物。减压蒸发溶剂，并通过反相HPLC纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体。产量：97mg。MS：APCI(+ve)526(M+1)1H NMRδ(DMSO)10.11(bs，1H)，9.22(s，1H)，8.34(s，1H)，8.16(d，2H)，7.83(d，1H)，7.78(d，1H)，7.33(d，1H)，7.21(d，1H)，4.31(s，2H)，4.12(t，4H)，3.63(m，2H)，3.3(m，4H)，2.70(d，2H)，2.23(s，3H)，1.97(dd，2H)，1.43(d，6H)
实施例103顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-(2-羟乙基氨基)甲基)苯基)乙酰胺
通过实施例97步骤(vi)的方法，由实施例97步骤(v)所得产物(0.2g)和乙醇胺(0.041g)制备标题化合物。减压蒸发溶剂，并通过反相HPLC纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体。产量：37mg。MS：APCI(+ve)500(M+1)1H NMRδ(DMSO)8.27(s，1H)，8.18(d，1H)，8.02(d，1H)，7.74-7.82(m，3H)，7.35(d，2H)，7.25(d，1H)，4.27(t，2H)，4.20(s，2H)，3.83(t，2H)，3.40(s，2H)，3.25(s，1H)，3.14(t，2H)，2.97(d，2H)，2.33(s，5H)，1.56(d，6H)实施例104顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-(S，S)-(2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲基)苯基)乙酰胺
通过实施例97步骤(vi)的方法，由实施例97步骤(v)所得产物(0.2g)和(S，S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.13g)制得标题化合物，为白色固体。产量：107mg。MS：APCI(+ve)537(M+1)1H NMRδ(DMSO)9.2(s，1H)，8.34(s，1H)，8.16(d，2H)，7.83(d，1H)，7.79(s，1H)，7.31(d，1H)，7.24(d，1H)，4.46(s，1H)，4.32(m，2H)，4.12(s，2H)，3.35(d，2H)，3.11(s，2H)，2.68(d，2H)，2.23(s，3H)，1.98(t，3H)，1.44(d，6H)
实施例105(R)-2-[4-(2-吡啶磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺
Figure A0081904501312
i)(R)-(2-吡啶磺酰基-3-甲基哌嗪-1-基-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯
将3-(R)-甲基哌嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(2g)(J.Med.Chem，1993，36(6)，690)、4-N，N’-二甲基氨基吡啶(1.22g)在吡啶(10ml)中的溶液在0℃用2-吡啶磺酰氯(2.7g)进行处理。移开冰浴，在环境温度下，将混合物再搅拌1小时。使混合物分配在二氯甲烷和水之间。进一步用盐水洗涤有机相，收集，干燥(MgSO4)，减压蒸发溶剂。通过用乙酸乙酯/二氯甲烷混合物洗脱的硅胶层析进行纯化，得到小标题化合物，为白色固体。产量：3.3g。MS：ESI(+ve)342(M+1)ii)(R)-1-(2-吡啶磺酰基-3-甲基哌嗪，盐酸盐
通过实施例27步骤(iv)的方法，由步骤(i)所得产物(2.5g)制得小标题化合物，为白色固体。产量：2.5g。MS：ESI(+ve)242(M+1)iii)(R)-2-[4-(2-吡啶磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺
通过实施例80步骤(iii)的方法，由步骤(ii)所得产物(0.6g)和2-氯-N-(喹啉-5-基)乙酰胺(0.39g)(J Indian Chem Soc，1940，17，619-621)制得标题化合物。通过用乙酸乙酯洗脱的硅胶层析进行纯化，得到白色固体。产量：0.41g。MS：ESI(+ve)424(M+1)1H NMRδ(DMSO)8.8(d，1H)，8.35(d，1H)，8.10(t，1H)，7.97(d，1H)，7.90(d，1H)，7.7(m，3H)，7.55(m，1H)，4.10(m，1H)，3.7(m，1H)3.5(t，1H)，3.3(m，2H)，3.2(m，1H)，2.95(d，1H)，2.7(d，1H)，2.4-2.1(m，2H)，1.2(d，3H)
实施例106顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-3-(4-氨基-1-哌啶基)甲基)苯基]乙酰胺i)2-甲基-3-((1，1-二甲基)-1-二甲基乙基)甲硅烷氧基甲基苯胺
通过实施例97步骤(i)的方法，由2-甲基-3-羟基甲基苯胺(5g)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(5.42g)制得小标题化合物，为静置后将结晶的油。产量：9.12g。MS：APCI(+ve)252(M+1)ii)2-氯-N-(2-甲基-3-((1，1-二甲基)-1-二甲基乙基)甲硅烷氧基甲基)乙酰胺
通过实施例33步骤(iii)的方法，由步骤(i)所得产物(4.13g)和氯代乙酰氯(1.5ml)制得小标题化合物，为棕灰色固体。产量：3.12g。MS：APCI(+ve)328(M+1)iii)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-((1，1-二甲基)-1-二甲基乙基)甲硅烷氧基甲基)苯基]乙酰胺
通过实施例80步骤(iii)的方法，由步骤(ii)所得产物(1.25g)和实施例80步骤(ii)所得产物(1g)制得小标题化合物，为乳白色固体。产量：1.5g。MS：APCI(+ve)571(M+1)iv)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-羟基甲基)苯基]乙酰胺
通过实施例97步骤(iv)的方法，由步骤(iii)所得产物(1.4g)和1M氟化四丁基铵的四氢呋喃(2.7ml)溶液制得小标题化合物，为白色固体。产量：1g。MS：APCI(+ve)457(M+1)v)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-3-碘代甲基)苯基]乙酰胺
用甲磺酰氯(0.34ml)处理四氢呋喃(2ml)中的步骤(iv)所得产物(0.1g)、N，N-二异丙基乙基胺(0.15ml)、碘化钾(2mg)。在环境温度下搅拌40小时。减压蒸发溶剂，得到棕灰色树胶状物。将其直接用于随后的步骤。vi)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-(4-氨基-1-哌啶基)甲基)苯基]乙酰胺
在55℃，将步骤(v)所得粗制产物(0.2g)用4-氨基哌啶基-4-羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.13g)的四氢呋喃(2ml)溶液处理24小时。减压蒸发溶剂。然后将残余物用4M氯化氢的1，4-二噁烷溶液(3ml)处理5小时。之后减压蒸发溶剂。通过反相HPLC进行纯化，得到标题化合物，为白色固体。产量0.068g。MS：APCI(+ve)539(M+1)1H NMRδ(CDCl3/DMSO)8.87(bs，1H)，8.67(bs，1H)，8.14(s，1H)，8.10(d，1H)，7.95(d，1H)，7.80(d，1H)，7.75(t，1H)，7.30(m，2H)，4.30(bs，1H)，4.20(m，2H)，3.10(s，2H)，2.80(d，2H)，2.30(s，3H)，2.20(m，4H)，1.60(d，6H)
实施例107顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-3-(4-哌啶基氨基)甲基)苯基)乙酰胺
Figure A0081904501341
通过实施例106步骤(vi)的方法，由实施例106步骤(v)所得产物(0.2g)和4-氨基哌啶基-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.12g)制得标题化合物，为白色固体。产量：38mg。MS：APCI(+ve)539(M+1)1H NMRδ(DMSO)9.33(bs，1H)，9.10(bs，1H)，8.8(bd，1H)，8.60(bd，1H)，8.37(s，1H)，8.20(m，1H)，7.9(t，1H)，7.40(d，1H)，7.30(m，2H)，4.20(bs，2H)，4.10(m，2H)，3.10(s，2H)，3.00(m，2H)，2.7(m，2H)，2.30(m，2H)，2.20(s，3H)，2.00-1.80(m，4H)，1.40(s，6H)实施例108顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-3-(1-哌嗪基甲基)苯基)乙酰胺
通过实施例106步骤(vi)的方法，由实施例106步骤(v)所得产物(0.2g)和哌嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.12g)制得标题化合物，为白色固体。产量：74mg。MS：APCI(+ve)525(M+1)1H NMRδ(DMSO)8.34(s，1H)，8.20(m，2H)，7.80(t，1H)，7.40(t，1H)，7.20(2xd，2H)，4.20(m，2H)，3.90(bs，2H)，3.20(m，6H)，3.00-2.60(m，6H)，2.20(s，3H)，2.00(m，2H)，1.50(d，6H)
实施例109顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-3-(S，S)-(2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲基)苯基)乙酰胺
通过实施例106步骤(vi)的方法，由实施例106步骤(v)所得产物(0.2g)和(S，S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.13g)制得标题化合物，为白色固体。产量：82mg。MS：APCI(+ve)537(M+1)1H NMRδ(DMSO)8.38(s，1H)，8.20(m，2H)，7.80(t，1H)，7.50(d，1H)，7.30(m，2H)，4.40(s，1H)，4.30(m，2H)，4.10(m，2H)，3.30(m，2H)，3.10(s，2H)，2.80(m，2H)，2.22(s，3H)，2.00(m，4H)，1.50(d，6H)
实施例110顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-3-(1-吗啉基)甲基)苯基)乙酰胺
通过实施例106步骤(vi)的方法，由实施例106步骤(v)所得产物(0.2g)和吗啉(0.058g)制得标题化合物，为白色固体。产量：69mg。MS：APCI(+ve)526(M+1)1H NMRδ(DMSO)8.34(s，1H)，8.20(m，2H)，7.80(t，1H)，7.60(d，1H)，7.40(m，2H)，4.40(s，2H)，4.20(m，2H)，4.00(bs，2H)，3.70(bs，2H)，3.30(bs+s，6H)，2.80(d，2H)，2.30(s，3H)，2.00(m，2H)，1.50(d，6H)
实施例111顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-3-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)苯基)乙酰胺i)2-甲基-3-((1，1-二甲基)-1-二甲基乙基)甲硅烷氧基苯胺
通过实施例97步骤(i)的方法，由3-氨基-2-甲基苯酚(10g)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(12.22g)制得小标题化合物，为褐色油。产量：15g。1H NMRδ(CDCl3)6.86(t，1H)，6.33(d，1H)，6.27(d，1H)，3.58(bs，2H)，2.04(s，3H)，1.01(s，9H)，0.20(s，6H)ii)2-氯-N-(2-甲基-3-((1，1-二甲基)-1-二甲基乙基)甲硅烷氧基)苯基)乙酰胺
在环境温度下，将步骤(i)所得产物(5g)、PyBrop(9.82g)、氯乙酸(1.99g)、N，N-二异丙基乙基胺(11ml)在二氯甲烷(100ml)中搅拌16小时。使混合物分配在水和二氯甲烷之间，收集有机相，干燥(MgSO4)，减压蒸发溶剂。通过用10％乙醚的含1％三乙胺的异己烷溶液洗脱的硅胶层析进行纯化，得到小标题化合物，为淡黄色油。产量：3.5g。1H NMRδ(CDCl3)8.21(bs，1H)，7.48(d，1H)，7.09(t，1H)，6.68(d，1H)，4.23(s，2H)，2.16(s，3H)，1.02(s，9H)，0.22(s，6H)iii)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-3-((1，1-二甲基)-1-二甲基乙基)甲硅烷氧基)苯基)乙酰胺
通过实施例80步骤(iii)的方法，由步骤(ii)所得产物(1g)和实施例80步骤(ii)所得产物(0.89g)制得小标题化合物，为棕灰色固体。产量：1.6g。1H NMRδ(CDCl3)8.67(s，1H)，8.12(s，1H)，8.03(d，1H)，7.85(d，1H)，7.67(t，1H)，7.59(d，1H)，7.07(t，1H)，6.64(d，1H)，4.05-4.10(m，2H)，3.10(s，2H)，2.73(d，2H)，2.19(d，2H)，2.10(s，3H)，1.54(s，6H)，1.01(s，9H)，0.22(s，6H)iv)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-3-羟基)苯基)乙酰胺
通过实施例97步骤(iv)的方法，由步骤(iii)所得产物(1.6g)和氟化四丁基铵(3.18ml)制得小标题化合物，为白色固体。产量：0.5g。MS：APCI(+ve)443(M+1)v)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-3-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)苯基)乙酰胺
在70℃，将在1-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)中的步骤(iv)所得产物(0.1g)、1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(76mg)、碳酸铯(0.36g)搅拌16小时。使混合物分配在乙酸乙酯和水之间，收集有机相，干燥(MgSO4)，减压蒸发溶剂。通过反相HPLC进行纯化，用0.1％三氟乙酸水溶液中的5-90％甲醇洗脱，得到标题化合物，为白色固体。产量：7mg。MS：APCI(+ve)540(M+1)1H NMRδ(CD3OD)8.15(s，1H)，8.05(d，1H)，7.89(d，1H)，7.67(t，1H)，7.06(s，1H)，7.04(s，1H)，6.74(t，1H)，4.01-4.09(m，4H)，2.99(s，2H)，2.88(t，2H)，2.61-2.66(m，6H)，2.05(s，3H)，1.95(dd，2H)，1.71-1.77(m，4H)，1.44(d，6H)
实施例112(±)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-3-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酰胺
通过实施例111步骤(v)的方法，由实施例111步骤(iv)所得产物(0.1g)和(±)1-甲基-3-氯甲基哌啶(83mg)制得标题化合物，为白色固体。产量：19mg。MS：APCI(+ve)554(M+1)1H NMRδ(CD3OD)8.24(s，1H)，8.14(d，1H)，7.98(d，1H)，7.77(t，1H)，7.10-7.15(m，2H)，6.78-6.81(m，1H)，4.12-4.18(m，2H)，3.80-3.92(m，2H)，3.09(s，3H)，2.75-2.85(m，1H)，2.74(d，2H)，2.31(s，3H)，2.12(s，3H)，1.64-2.17(m，8H)，1.53(d，6H)，1.15-1.19(m，2H)实施例113顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-4-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)苯基)乙酰胺i)2-甲基-4-((1，1-二甲基)-1-二甲基乙基)甲硅烷氧基苯胺
通过实施例97步骤(i)的方法，由4-氨基-3-甲基苯酚(10g)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(12.22g)制得小标题化合物，为褐色油。产量：14g。1H NMRδ(CDCl3)6.53-6.58(m，3H)，3.33(bs，2H)，2.12(s，3H)，0.98(s，9H)，0.15(s，6H)ii)2-氯-N-(2-甲基-3-((1，1-二甲基)-1-二甲基乙基)甲硅烷氧基)苯基)乙酰胺
通过实施例111步骤(ii)的方法，由步骤(i)所得产物(5g)制得小标题化合物，为淡黄色油。产量：5g。1H NMRδ(CDCl3)8.06(bs，1H)，7.57-7.60(m，1H)，6.53-6.58(m，3H)，3.33(bs，2H)，2.12(s，3H)，0.98(s，9H)，0.15(s，6H)iii)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-4-((1，1-二甲基)-1-二甲基乙基)甲硅烷氧基)苯基)苯基)乙酰胺
通过实施例80步骤(iii)的方法，由步骤(ii)所得产物(1g)和实施例80步骤(ii)所得产物(0.89g)制得小标题化合物，为白色固体。产量：1.6g。1H NMRδ(CDCl3)8.48(s，1H)，8.12(s，1H)，8.04(d，1H)，7.86(d，1H)，7.64-7.70(m，2H)，6.67-6.70(m，2H)，4.11-4.15(m，2H)，3.08(s，2H)，2.73(d，2H)，2.22(s，3H)，2.16(dd，2H)，1.55(d，6H)，0.97(s，9H)，0.18(s，6H)iv)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-4-羟基)苯基)乙酰胺
通过实施例97步骤(iv)的方法，由步骤(iii)所得产物(1.6g)和氟化四丁基铵(3.21ml)制得小标题化合物，为白色固体。产量：0.4g。MS：APCI(+ve)443(M+1)v)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-4-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)苯基)乙酰胺
通过实施例111步骤(v)的方法，由步骤(iv)所得产物(0.1g)和1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(76mg)制得标题化合物，为白色固体。产量：10mg。MS：APCI(+ve)540(M+1)1H NMRδ(CD3OD)8.24(s，1H)，8.15(d，1H)，7.98(d，1H)，7.77(t，1H)，7.30(d，1H)，6.83(d，1H)，6.77(dd，1H)，4.13-4.18(m，2H)，4.10(t，2H)，3.07(s，2H)，2.91(t，2H)，2.73(d，2H)，2.65-2.69(m，4H)，2.25(s，3H)，2.04(dd，2H)，1.79-1.86(m，4H)，1.53-1.54(d，6H)，
实施例114(±)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-4-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酰胺
通过实施例111步骤(v)的方法，由实施例113步骤(iv)所得产物(0.1g)和(±)1-甲基-3-氯甲基哌啶(83mg)制得标题化合物，为白色固体。产量：19mg。MS：APCI(+ve)554(M+1)1H NMRδ(CD3OD)8.24(s，1H)，8.15(d，1H)，7.98(d，1H)，7.77(t，1H)，7.29(d，1H)，6.79(d，1H)，6.74(dd，1H)，4.13-4.16(m，2H)，3.75-3.88(m，2H)，3.08(s，2H)，3.02-3.04(m，1H)，2.82-2.85(m，1H)，2.73(d，2H)，2.29(s，3H)，2.21(s，3H)，1.62-2.10(m，8H)，1.53(d，6H)，1.09-1.13(m，1H)，
实施例115(±)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-5-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酰胺
Figure A0081904501411
i)2-甲基-5-((1，1-二甲基)-1-二甲基乙基)甲硅烷氧基苯胺
通过实施例97步骤(i)的方法，由3-氨基-4-甲基苯酚(10g)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(12.22g)制得小标题化合物，为褐色油。产量：15g。1H NMRδ(CDCl3)6.84-6.88(m，1H)，6.18-6.22(m，2H)，3.52(bs，2H)，2.08(s，3H)，0.97(s，9H)，0.17(s，6H)ii)2-氯-N-(2-甲基-5-((1，1-二甲基)-1-二甲基乙基)甲硅烷氧基)苯基)乙酰胺
通过实施例111步骤(ii)的方法，由步骤(i)所得产物(5g)制得小标题化合物，为淡黄色油。产量：5.3g。1H NMRδ(CDCl3)8.19(bs，1H)，7.57(d，1H)，7.03(d，1H)，6.61(dd，1H)，4.22(s，2H)，2.23(s，3H)，0.98(s，9H)，0.21(s，6H)iii)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-5-((1，1-二甲基)-1-二甲基乙基)甲硅烷氧基)苯基)苯基)乙酰胺
通过实施例80步骤(iii)的方法，由步骤(ii)所得产物(1g)和实施例80步骤(ii)所得产物(0.89g)制得小标题化合物，为白色固体。产量：1.8g。1H NMRδ(CDCl3)8.64(s，1H)，8.12(s，1H) 8.04(d，1H)，7.87(d，1H)，7.68-7.70(m，2H)，7.01(d，1H)，6.56(dd，1H)，4.09-4.16(m，2H)，3.08(s，2H)，2.72(d，2H)，2.22(s，3H)，2.16(dd，2H)，1.55(d，6H)，0.97(s，9H)，0.19(s，6H)iv)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-5-羟基)苯基)乙酰胺
通过实施例97步骤(iv)的方法，由步骤(iii)所得产物(1.81g)和氟化四丁基铵(3.24ml)制得小标题化合物，为白色固体。产量：0.8g。MS：APCI(+ve)443(M+1)v)(±)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-5-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酰胺
通过实施例111步骤(v)的方法，由步骤(iv)所得产物(0.1g)和(±)1-甲基-3-氯甲基哌啶(76mg)制得标题化合物，为白色固体。产量：5mg。MS：APCI(+ve)540(M+1)1H NMRδ(CD3OD)8.24(s，1H)，8.14(d，1H)，7.98(d，1H)，7.77(t，1H)，7.32(d，1H)，7.10(d，1H)，6.67(dd，1H)，4.12-4.18(m，2H)，3.73-3.86(m，2H)，3.09(s，2H)，3.02-3.05(m，1H)，2.83-2.86(m，1H)，2.74(d，2H)，2.29(s，3H)，2.24(s，3H)，1.58-2.11(m，9H)，1.54(d，6H)，1.09-1.13(m，1H)，实施例116(±)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-6-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酰胺
Figure A0081904501431
i)2-甲基-6-((1，1-二甲基)-1-二甲基乙基)甲硅烷氧基苯胺
通过实施例97步骤(i)的方法，由2-氨基-3-甲基苯酚(10g)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(12.22g)制得小标题化合物，为褐色油。产量：14g。1H NMRδ(CDCl3)6.53-6.70(m，3H)，3.66(bs，2H)，2.17(s，3H)，1.02(s，9H)，0.24(s，6H)ii)2-氯-N-(2-甲基-6-((1，1-二甲基)-1-二甲基乙基)甲硅烷氧基)苯基)乙酰胺
通过实施例111步骤(ii)的方法，由步骤(i)所得产物(5g)制得小标题化合物，为淡黄色油。产量：4.6g。1H NMRδ(CDCl3)7.97(bs，1H)，7.07(t，1H)，6.86(d，1H)，6.72(d，1H)，4.22(s，2H)，2.23(s，3H)，1.00(s，9H)，0.22(s，6H)iii)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-6-((1，1-二甲基)-1-二甲基乙基)甲硅烷氧基)苯基)乙酰胺
通过实施例80步骤(iii)的方法，由步骤(ii)所得产物(1g)和实施例80步骤(ii)所得产物(0.89g)制得小标题化合物，为白色固体。将该产物直接用于随后的步骤。iv)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-6-羟基)苯基)乙酰胺
通过实施例97步骤(iv)的方法，由步骤(iii)所得产物(2g)和氟化四丁基铵(3.18ml)制得小标题化合物，为白色固体。产量：0.8g。MS：APCI(+ve)441(M-1)v)(±)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-6-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酰胺
通过实施例111步骤(v)的方法，由步骤(iv)所得产物(0.1g)和(±)1-甲基-3-氯甲基哌啶(76mg)制得标题化合物，为白色固体。产量：26mg。MS：APCI(+ve)540(M+1)1H NMRδ(CD3OD)8.29(s，1H)，8.17(d，1H)，7.98(d，1H)，7.78(t，1H)，7.17(t，1H)，6.87(s，1H)，6.84(s，1H)，4.19-4.20(m，2H)，3.83-3.88(m，2H)，3.12(s，2H)，2.80-3.0(m，3H)，2.28(s，3H)，2.20(s，3H)，1.6-2.1(m，9H)，1.55(d，6H)，1.0-1.2(m，1H)
实施例117顺式-2-[4-(1-甲基咪唑-4-磺酰基-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-3-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)苯基)乙酰胺i)顺式-1-(1-甲基咪唑-4-磺酰基-4-基)-2，6-二甲基-4-苯基甲基哌嗪
在120℃，将1-甲基咪唑-4-磺酰氯(19.45g)以小份加入顺式-4-苄基-2，6-二甲基哌嗪(20g)的吡啶(53ml)溶液中。在回流下再加热10分钟后，减压蒸发溶剂。使混合物分配在二氯甲烷和稀的氢氧化钠溶液之间。收集有机相，干燥(MgSO4)，减压蒸发溶剂。通过用0-5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱的硅胶层析纯化，得到小标题化合物，为淡黄色固体。产量14.2g。1H NMRδ(CDCl3)7.22-7.46(m，7H)，4.07-4.15(m，H)，3.73(s，3H)，3.42(d，2H)，2.53(d，2H)，2.08(dd，2H)，1.46(d，6H)ii)顺式-1-(1-甲基咪唑-4-磺酰基-4-基)-2，6-二甲基哌嗪
通过实施例80步骤(ii)的方法，由步骤(i)所得产物(14.07g)制得小标题化合物，为褐色固体。产量：12.16g。MS：APCI(+ve)259(M+1)iii)顺式-2-[4-(1-甲基咪唑-4-磺酰基-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-3-((1，1-二甲基)-1-二甲基乙基)甲硅烷氧基)苯基)乙酰胺
通过实施例80步骤(iii)的方法，由步骤(ii)所得产物(0.82g)和实施例111步骤(ii)所得产物(1g)制得小标题化合物，为白色固体。产量：1.6g。1H NMRδ(CDCl3)8.83(s，1H)，7.61(d，1H)，7.47(s，1H)，7.40(s，1H)，7.07(t，1H)，6.63(d，1H)，4.21-4.24(m，2H)，3.75(s，3H)，3.10(s，2H)，2.65(d，2H)，2.17(s，3H)，1.56(d，6H)，1.02(s，9H)，0.22(s，6H)iv)顺式-2-[4-(1-甲基咪唑-4-磺酰基-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-3-羟基)苯基)乙酰胺
通过实施例111步骤(iv)的方法，由步骤(iii)所得产物(1.51g)制得小标题化合物，为白色固体。产量：0.4g。MS：APCI(+ve)422(M+1)v)顺式-2-[4-(1-甲基咪唑-4-磺酰基-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-3-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)苯基)乙酰胺
通过实施例111步骤(v)的方法，由步骤(iv)所得产物(95mg)和1-(2-氯乙基)吡咯烷(83mg)制得标题化合物，为白色固体。产量：19mg。MS：APCI(+ve)519(M+1)1H NMRδ(CD3OD)7.76(s，1H)，7.67(s，1H)，7.13-7.24(m，2H)，6.84(d，1H)，4.12-4.19(m，4H)，3.78(s，3H)，3.11(s，2H)，3.01(t，2H)，2.67-2.76(m，6H)，2.18-2.28(m，5H)，1.54(d，6H)药理分析
已知一些化合物例如苯甲酰基苯甲酰基腺苷三磷酸(bbATP)为P2X7受体的激动剂，引起在血浆膜中形成孔(Drug DevelopmentResearch(1996)， 37(3)，第126页)。结果，当在溴化乙锭(荧光DNA探针)存在下使用bbATP激活所述受体时，观察到细胞内DNA结合的溴化乙锭的荧光增加。荧光增加能够用作P2X7受体激活的测量，因此对化合物对于P2X7受体的影响定量。
以这种方式，测试实施例的标题化合物中的每一个对P2X7受体的拮抗活性。因此，试验在96孔平底微量滴定板上进行，用250μl包含以下物质的受试溶液填充这些孔，包括：200μl包含10-4M溴化乙锭的THP-1细胞悬浮液(2.5×106细胞/ml)、25μl包含10-5MbbATP的高钾缓冲溶液和25μl包含3×10-5M受试化合物的高钾缓冲溶液。用塑料片覆盖平板且在37℃下孵育1小时。然后在Perkin-Elmer荧光平板读数器上将板读数，激发520nm，发射595nm，狭缝宽度：Ex15nm，Em20nm。为了比较，bbATP(P2X7受体激动剂)和吡哆醛5-磷酸(P2X7受体拮抗剂)在试验中分别用作对照组。从得到的读数值，对每一个受试化合物计算pIC50值，该值为将bbATP激动活性降低50％所需受试化合物浓度的负对数。实施例化合物中的每一个显示的拮抗活性具有pIC50值＞5.0。

Claims (20)

1.一种具有下述通式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中，
X代表氮原子或基团C(R5)；
Y代表氧或硫原子或基团NR6；
R1和R2各自独立代表氢原子或C1-C4烷基，但两者不同时代表氢原子，或者R1和R2一起代表基团-CH2ZCH2-；
Z代表一个键、氧或硫原子或者基团CH2或NR7；
m为0或1；
R3代表5-至10-元不饱和环系，该环系可包含1-4个独立选自氮、氧和硫的环上杂原子，所述环系可任选被一个或更多个独立选自卤素、硝基、氰基、NR8R9、C1-C4烷基-C(O)NH-、NHR12C(O)-、C1-C4烷基-SO2-、C1-C4烷基-SO2NH-、C1-C4烷基-NHSO2-、C1-C4烷氧基和任选被一个或更多个氟原子取代的C1-C4烷基的取代基所取代；
R4代表苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基各自在邻位被选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和任选被一个或更多个氟原子取代的C1-C4烷基的取代基所取代，所述苯基或吡啶基可进一步任选被独立选自卤素、氰基、羟基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基-NH-、NHR13-C1-C4烷基、C1-C4烷基-SO2-、C1-C4烷基-SO2NH-、C1-C4烷基-NHSO2-、C1-C4烷基-C(O)NH-、C1-C4烷基-NHC(O)-、-D-G、任选被-NR14R15或R16取代的C1-C4烷氧基和任选被一个或更多个氟原子或一个或更多个羟基取代的C1-C4烷基的取代基所取代，
或者R4代表9-或10-元不饱和双环系，该双环系可包含1-4个独立选自氮、氧和硫的环上杂原子，所述双环系可任选被一个或更多个独立选自卤素、氧代基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和-NR10R11的取代基所取代；
D代表氧原子或基团(CH2)n或CH2NH；
n为1、2或3；
G代表哌嗪基、吗啉基或2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚基，或者G代表任选被氨基取代的哌啶基；
R5代表氢原子或羟基或C1-C4烷氧基；
R6代表氢原子或氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R7、R8和R9各自独立代表氢原子或C1-C4烷基；
R10和R11各自独立代表氢原子或C1-C4烷基，或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成包含1或2个环上氮原子的5-或6-元饱和杂环；
R12代表氢原子或任选被氨基取代的C1-C4烷基；
R13代表氢原子或任选被羟基取代的C1-C4烷基；
R14和R15各自独立代表氢原子或任选被羟基取代的C1-C4烷基，或者R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成包含1或2个环上氮原子的5-或6-元饱和杂环；和
R16代表1-(C1-C4烷基)-哌啶基团；
条件是当m为0，X为N并且Y为O时，则R4不代表2-苯并噻唑基。
2.一种权利要求1的化合物，其中X代表氮原子。
3.一种权利要求1或2的化合物，其中Y代表氧原子。
4.一种权利要求1-3中任一项的化合物，其中，在R3中，所述5-至10-元不饱和环系选自苯基、吡啶基、嘧啶基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、吲哚基、异氮杂茚基、嘌呤基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、萘啶基、呋喃并吡啶基、噻喃并嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、蝶啶基、三唑并嘧啶基、三唑并吡嗪基、噻嘌呤基、氧杂嘌呤基、脱氮杂嘌呤基、噻唑并嘧啶基、二氢吲哚基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、四氢异喹啉基(tetrahydroisoquinilinyl)、2-(异噁唑-3-基)噻吩基和噻吩并嘧啶基。
5.一种前述权利要求中任一项的化合物，其中，在R3中，所述环系任选被一个或更多个独立选自甲基、氨基、氰基、甲氧基、氯代基、硝基、NH2C(O)-、CH3C(O)NH-、CH3SO2-、CH3SO2NH-和NH2CH2CH2NHC(O)-的取代基所取代。
6.一种前述权利要求中任一项的化合物，其中，在R4中，苯基或吡啶基上的邻位取代基为卤素或任选被一个或更多个氟原子取代的C1-C4烷基。
7.一种权利要求1-5中任一项的化合物，其中，在R4中，所述9-或10-元不饱和双环系选自萘基、苯并咪唑基、喹啉基、二氢吲哚基、异喹啉基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异氮杂茚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基和喹唑啉基。
8.一种权利要求1的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，它选自：(±)-N-(2，6-二甲基苯基)-2-(3-甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺；顺式-[2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)]-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺；(±)-2-[3-甲基-4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺；顺式-N-[3-羟基甲基-2-甲基苯基]-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺；(R)-2-[4-(1-甲基咪唑-4-磺酰基-4-基)-3-乙基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；顺式-2-[3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-N-(2-氯苯基)-2-[3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]乙酰胺；顺式-N-(2-氯苯基)-2-[3，5-二甲基-4-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-基]乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(异喹啉-5-基)乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-甲基磺酰胺基苯基)乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-三氟甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(异喹啉-1-基)乙酰胺；顺式-4-(4-氨基-5-氰基嘧啶-2-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(2-氯苯基)乙酰胺；顺式-2-(4-苯磺酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(2-氯苯基)乙酰胺；(±)-N-(2，6-二甲基苯基)-2-[(3-甲基-4-噻唑并(5，4-d]嘧啶-7-基)哌嗪-1-基]乙酰胺；顺式-N-(2-氯苯基)-2-[(3，5-二甲基-4-喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基]乙酰胺；N-(2-氯苯基)-2-[(8-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-(2-甲基苯基)-2-[8-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；2-[8-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；N-(喹啉-5-基)-2-[8-噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基]-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-(2-甲基苯基)-2-[(8-噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-(2-甲基-5-(甲磺酰基)酰胺基苯基)-2-[8-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-[2-甲基-5-(甲磺酰基)酰胺基苯基]-2-[(8-噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-[2-甲基-5-(甲磺酰基)酰胺基苯基]-2-[4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(1-哌嗪基甲基)苯基)乙酰胺，盐酸盐；N-(2-甲基苯基)-2-[(8-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-[5-(甲磺酰基酰胺基-2-甲基苯基)-2-[8-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-(2-甲基-5-(1-哌嗪基甲基)苯基)-2-[(8-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；顺式-N-(5-(2-氨基乙氧基)-2-甲基-苯基)-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺，盐酸盐；顺式-N-(5-(2-(N-甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-苯基)-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺，盐酸盐；顺式-N-(5-(2-(N-甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-苯基)-2-(4-苯磺酰基)-3，5-二甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺；顺式-N-[5-(2-(氨基乙氧基)-2-甲基-苯基)-2-(4-苯磺酰基-3，5-二甲基)哌嗪-1-基]乙酰胺，盐酸盐；N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)-2-(8-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺；N-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-((8-喹唑啉-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺；N-(2-甲基苯基)-2-[8-(苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-(3-氟-2-甲基苯基)-2-[8-(苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；顺式-N-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-(4-苯磺酰基)-3，5-二甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺；N-(2-甲基苯基)-2-[8-(3-氰基苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；2-[8-(3-甲氧基苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(苯并[1，2，5]噁二唑-4-磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(5-氯噻吩-2-基)磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(2-氯苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(4-乙酰基氨基甲氧基苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；N-(2-甲基苯基)-2-[(8-(3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(4-哌啶基氧基)苯基)乙酰胺，盐酸盐；顺式-2-((3，5-二甲基-4-苯磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(4-哌啶基氧基)苯基)乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(4-哌啶基氧基)苯基)乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(4-喹唑啉基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(哌嗪-4-基-甲基)苯基)乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(4-喹唑啉基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(2-(N-甲基氨基)乙氧基)苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-N-(2-甲基苯基)-2-[4-(3-硝基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氨基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(3-氰基苯磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；顺式-2-(3，5-二甲基-4-(4-氰基苯磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；顺式-2-(4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-氟-2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-(4-(4-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-氟-2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-乙酰基氨基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氨基羰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-甲磺酰基氨基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(2-甲磺酰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(2-甲磺酰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-氟-2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(1-甲基咪唑-4-磺酰基-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；顺式-2-[4-(1-甲基咪唑-4-磺酰基-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(1-甲基咪唑-4-磺酰基-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-氟-2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-甲磺酰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-三氟甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(2-氨基乙基氨基羰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(1，1，2，2-四氢异喹啉-7-磺酰基-7-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(4-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(2-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，盐酸盐；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-氯苯基)乙酰胺；2-[8-(异喹啉-1-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(4-乙酰氨基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-三氟甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-甲磺酰胺基苯基)乙酰胺；2-[8-(4-苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(2-苯磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(1，2-二甲基咪唑-4-磺酰基-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；顺式-2-[4-(5-氯-1，3-二甲基吡唑-4-磺酰基-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(2-(异噁唑-3-基)噻吩-5-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(1，1，2，2-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(5-氯-1，3-二甲基吡唑-4-磺酰基-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(2-甲磺酰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(4-甲磺酰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(5-氰基-2-甲基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(5-乙酰氨基-2-甲基苯基)乙酰胺；(R)-2-[4-(4-氰基苯磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；(S)-2-[4-(4-氰基苯磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-甲磺酰基苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-(4-氨基-1-哌啶基)甲基)苯基]乙酰胺；(R)-2-[4-(4-甲磺酰基苯磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；(R)-2-[4-(4-乙酰氨基苯磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-(1-哌嗪基甲基)苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-(4-哌啶基氨基)甲基)苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-(1-吗啉基)甲基)苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-(2-羟乙基氨基)甲基)苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-(S，S)-(2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲基)苯基)乙酰胺；(R)-2-[4-(2-吡啶磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-3-(4-氨基-1-哌啶基)甲基)苯基]乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-3-(4-哌啶基氨基)甲基)苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-3-(1-哌嗪基甲基)苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-3-(S，S)-(2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲基)苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-3-(1-吗啉基)甲基)苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-3-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)苯基)乙酰胺；(±)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-3-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酰胺；顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-4-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)苯基)乙酰胺；(±)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-4-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酰胺；(±)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-5-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酰胺；(±)顺式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-6-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酰胺；和顺式-2-[4-(1-甲基咪唑-4-磺酰基-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-3-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)苯基)乙酰胺。
9.一种制备权利要求1的式(I)化合物的方法，该方法包括
(a)使通式(II)的化合物与通式(III)的化合物反应，其中X、Y、R1、R2和R4如式(I)所定义，
          R3-(SO2)m-L1  (III)其中L1代表离去基团，m和R3如式(I)所定义；或者
(b)当X代表氮原子并且Y代表氧原子时，使通式(IV)的化合物与通式(V)的化合物反应，
Figure A0081904500132
其中m、R1、R2和R3如式(I)所定义，其中L2代表离去基团，R4如式(I)所定义；或者
(c)使通式(VI)的化合物与通式(VII)的化合物反应，其中L3代表离去基团，m、X、Y、R1、R2和R3如式(I)所定义，
                 H2N-R4    (VII)其R4如式(I)所定义；并且任选在(a)、(b)或(c)之后，将所获得的式(I)的化合物转化为其药学上可接受的盐或溶剂化物。
10.一种药用组合物，该组合物包含与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体相结合的权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
11.一种制备权利要求10的药用组合物的方法，该方法包括将权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体混合。
12.用于治疗的权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
13.用于治疗类风湿性关节炎的权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
14.用于治疗慢性阻塞性肺疾病的权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
15.权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。
16.权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
17.权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗慢性阻塞性肺疾病的药物中的用途。
18.一种实施免疫抑制的方法，该方法包括给予需要的患者治疗有效量的权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
19.一种治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括给予需要的患者治疗有效量的权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
20.一种治疗慢性阻塞性肺疾病的方法，该方法包括给予需要的患者治疗有效量的权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
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