CN1428145A - 用作速激肽nk3受体拮抗剂的喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(I)的NK3受体拮抗剂在治疗特别是肺疾患，中枢神经系统疾病和神经变性疾病方面是有用的。

Description

用作速激肽NK3受体拮抗剂的喹啉衍生物
本申请是申请号为95194338.3、申请日为1995年5月23日、发明名称为“用作速激肽NK3受体拮抗剂的喹啉衍生物”的发明专利申请的分案申请。
本发明涉及新的喹啉衍生物，它们的制备方法及其在医学上的应用。
哺乳动物肽神经激肽B(NKB)是属于速激肽(TK)的肽类，它也包括P物质(SP)和神经激肽A(NKA)。药理学和分子生物学证据已经显示了存在三种TK受体亚型(NK1，NK2和NK3)以及NKB优先与NK3受体结合，尽管它也以较低的亲和力识别其它两种受体(Maggi et al，1993，J.Auton.Pharmcol，13，23-93)。
已经知道选择性肽类NK3受体的拮抗剂(Drapeau，1990 Regul.Pept，31，125-135)，而且肽类受体激动剂的发现提示，NKB通过激活NK3受体，在气管，皮肤，脊髓和黑纹状体通道的神经输入调整方面起关键作用(Myers and Undem，1993，J.Phisiol.，470，665-669；Counture et al.，1993，Regul.Peptides，46，426-429；Mccarson and Krause，1994，J.Neurosci.，14(2)，712-720；Arenas et al. 1991，J.Neurosci.，11，2332-8)。
然而，已知的拮抗剂的类似肽的性质使得它们从代谢观点来看，似乎很不稳定，以致于不能用作实用的治疗剂。
我们现在已经发现了一类新的选择性非肽类NK3受体拮抗剂，从代谢观点它们比已知的肽类NK3受体拮抗剂要稳定得多并且在治疗肺疾(哮喘，慢性梗阻肺病-COPD-，气管高反应性，咳嗽)，皮肤病和痒病(例如，特异性皮炎和皮肤风块及潮红)，神经原性炎和中框神经系统疾病(帕金森氏病，运动性疾病，焦虑病和精神病)方面有着潜在的治疗用途。这些疾病在下文中被称为原发性疾病。
本发明中新的NK3拮抗剂在治疗惊厥病(例如癫痫)，肾病，尿失禁，眼炎，炎性痛，摄食障碍(食物摄入抑制)，变应性鼻炎，神经变性疾病(例如阿耳茨海默氏病)，牛皮癣，杭延顿氏病和抑郁症(在下文中被称为继发性疾病)方面也有潜在的治疗用途。
本发明在此提供式(I)化合物，或其溶剂化物或其盐：
Figure A0210794100041
其中：Ar是任意取代的苯基、萘基、或C5-7环二烯基，或任意取代的单或稠环杂环基，所述杂环具有芳香性，含有5至12个环原子并且在该环或每一环中含有至多四个选自S、O和N的杂原子；R 是直链或支链C1-8烷基，C3-7环烷基，C4-7环烷基烷基，任意取代的苯基或苯基C1-6烷基，包含至多四个选自O和N的杂原子的任意取代的五元杂芳环，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷氨基烷基，双C1-6烷基氨基烷基，C1-6酰氨基烷基，C1-6烷氧基烷基，C1-6烷基羰基，羧基，C1-6烷氧羰基，C1-6烷氧基羰基C1-6烷基，氨基羰基，C1-6烷氨基羰基，双C1-6烷基氨基羰基，卤代C1-6烷基；或者当环合到Ar上时是基团-(CH2)p-，其中p为2或3。R1和R2，可以相同或不同，独立地为氢，C1-6直链或支链烷基，或共同形成-(CH2)n-基团，其中n代表3，4或5；或R1和R共同形成-(CH2)q-基团，其中q是2，3，4或5。R3和R4，可以相同或不同，独立地为氢，C1-6直链或支链烷基，C1-6链烯基，芳基，C1-6烷氧基，羟基，卤素，硝基，氰基，羧基，甲酰胺基(carboxamido)，磺酰胺基(sulphonamido)，C1-6烷氧羰基，三氟甲基，酰氧基，邻苯二甲酰亚胺基(phthalimido)，氨基，单和双C1-6烷基氨基，-O(CH2)r-NT2，其中r是2，3或4和T是氢或C1-6烷基或它与相邻的氮形成基团或
Figure A0210794100052
其中，V和V1独立地为氢或氧以及u是0，1或2；-O(CH2)s-OW2，
其中s是2，3或4和W是氢或C1-6烷基；羟烷基，氨烷基，单或双
烷基氨基烷基，酰氨基，烷基磺酰氨基，氨酰基氨基，单或双烷基氨
基酰氨基；在喹啉母核上可以存在至多四个R3取代基；
或当环合在作为芳基的R5上时R4是-(CH2)t-基团，其中t是1，2，
或3；R5是直链或支链C1-6烷基，C3-7环烷基，C4-7环烷基烷基，任意取代的芳基或任意取代的单或稠环杂环基，所述杂环具有芳香性，包含5至12个环原子并且在该环或每一环中含有至多四个选自S、O和N的杂原子；X  是O，S，或N-C≡N。Ar的实例是任意地被羟基，卤素，C1-6烷氧基或C1-6烷基取代的苯基。卤素的实例是氯和氟，C1-6烷氧基的实例是甲氧基以及C1-6烷基的实例是甲基。Ar作杂环的实例是噻吩基和吡啶基。Ar作C5-7环二烯基的实例是环己二烯基。R的实例如下：C1-8烷基：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，庚基；苯基C1-6烷基：苄基；羟基C1-6烷基：-CH2OH，-CH2CH2OH，CH(Me)OH；氨基C1-6烷基：-CH2NH2；双C1-6烷基氨基烷基：-CH2NMe2；C1-6烷氧烷基：CH2OMe；C1-6烷基羰基：COMe；C1-6烷氧基羰基：COOMe；C1-6烷氧基羰基C1-6烷基：CH2COOMe；C1-6烷氨基羰基：CONHMe；双C1-6烷基氨基羰基：CONHMe2，CO(1-吡咯烷基)；卤素C1-6烷基：三氟甲基；当环合到Ar上时-(CH2)p-：
Figure A0210794100061
R1和R2作C1-6烷基的实例是甲基；
R1与R共同形成-(CH2)q-基团的实例是螺环戊烷。
R3和R4的实例是甲基，乙基，正丙基，正丁基，甲氧基，羟基，氨基，氯，氟，溴，乙酰氧基，2-(二甲基氨基)乙氧基，2-(1-邻苯二甲酰基)乙氧基，氨基乙氢基，2-(1-吡咯烷基)乙氧基，邻苯二甲酰基，二甲基氨基丙氧基，二甲基氨基乙酰氨基，乙酰氨基，二甲基氨基甲基和苯基。
R5的实例是环己基，如上面Ar所定义的任意取代的苯基，R5作杂环基的实例是呋喃基，噻吩基，吡咯基，噻唑基，苯并呋喃基和吡啶基。
优选的式(I)化合物是这样的化合物，其中：
Ar是任意被C1-6烷基或卤素取代的苯基；噻吩基或C5-7环二烯基；
R是C1-6烷基，C1-6烷氧羰基，C1-6烷羰基，羟基C1-6烷基；
R1和R2均各为氢或C1-6烷基；
R3是氢，羟基，卤素，C1-6烷氧基，C1-6烷基；
R4是氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羟基，氨基，卤素，氨烷氧基，
单或双烷基氨基烷氧基，单或双烷基氨基烷基，邻苯二甲酰基烷氧
基，单或双烷基氨酰氨基和酰氨基；
R5是苯基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，噻唑基。
更优选的式(I)化合物是这样的化合物，其中：
Ar是苯基，2-氯苯基，2-噻吩基或环己二烯基；
R是甲基，乙基，正丙基，-COOMe，-COMe；
R1和R2均各为氢或甲基；
R3为氢，甲氧基，或羟基；
R4为氢，甲基，乙基，甲氧基，羟基，氨基，氯，溴，二甲基氨基
乙氧基，2-(1-邻苯二甲酰基)乙氧基，氨基乙氧基，2-(1
-吡咯烷基)乙氧基，二甲基氨基丙氧基，二甲基氨基乙酰氨基，
乙酰氨基和二甲基氨基甲基；
R5是苯基，2-噻吩基，2-呋喃基，2-吡咯基，2-噻唑基和
3-噻吩基；
以及X是氧。
在上述式(I)范围内优选的一组化合物是式(Ia)化合物：其中：
R，R2，R3和R4同式(I)所定义的，而且Y和Z，可以相同或不同，均与式(I)所定义的Ar相同。
尤为优选的式(Ia)化合物是式(Ib)的那些，其中基团R是朝下而H向上。
Figure A0210794100072
式(I)化合物或其盐或溶剂化物优选是可药用或基本上是纯的形式。可药用形式意思是指可药用的纯度水平，不包括正常的药用添加物，如稀释剂和载体，以及不包括正常剂量下被认为是毒性的原料。基本纯的形式通常包含至少50％(不包括正常的药用添加剂)，优选为75％，较优选90％，更优选为95％的式(I)化合物或其盐或溶剂化物。一个优选的可药用的形式是结晶型，包括药物组合物这种形式。对于其盐和溶剂化物，附加离子和溶剂部分必须也是无毒的。
式(I)化合物可药用盐的实例包括和常规的药用酸形成的酸加成盐，这些酸例如马来酸，盐酸，氢溴酸，磷酸，醋酸，富马酸，水杨酸，柠檬酸，乳酸，扁桃酸，酒石酸，琥珀酸，苯甲酸，抗坏血酸和甲磺酸。
式(I)化合物可药用的溶剂化物实例包括水合物。
式(I)化合物至少有一个对称中心并且因此可以多于一种立体异构体形式存在。本发明包含所有这种形式及其混合物，包括消旋体。
本发明也提供了式(I)化合物制备方法，该方法包括将式(III)化合物与式(II)化合物或其活性衍生物反应，其中，R’，R’1，R’2和Ar’为如式(I)所定义的R，R1，R2和Ar或可转变为R，R1，R2和Ar的基团，
Figure A0210794100082
其中，R’3，R’4，R’5和X’为如式(I)所定义的R3，R4，R5和X或可转变为R3，R4，R5和X的基团，生成式(Ic)化合物
并且以后任意按下面一个或多个步骤操作：
(a)当R’，R’1～R’5，Ar’和X’不是R，R1～R5，Ar和X时，将任何一个R’，R’1～R’5，Ar’和X’转变为R，R1～R5，Ar和X，得到式(I)化合物
(b)当R’，R’1～R’5，Ar’和X’是R，R1～R5，Ar和X时，将任何一个R，R1～R5，Ar和X转变为另一个R，R1～R5，Ar和X，得到式(I)化合物，
(c)将得到的式(Ic)化合物生成盐或溶剂化物。
式(II)化合物适宜活性的衍生物是酰基卤(优选氯化物)，酰基叠氮化物或酸酐。另一个适宜的衍生物是混合酸酐，它在酸和氯甲酸烷基酯中形成；再一个适宜的衍生物是活化的酯，例如氰甲基酯，苯硫基酯，对硝基装酯，对硝基苯硫基酯，2，4，6-三氯苯酯，五氯苯酯，五氟苯酯，N-羟基-苯二酰亚氨基酯，N-羟基吡啶酯，N-羟基琥珀酰亚胺酯，N-羟基苯并三唑酯；或可用碳化二亚胺或N’，N’-羰基二咪唑来活化羧基。
例如，用对于本领域技术人员很熟知的标准方法，式(III)化合物可以偶联：
(a)在无机或有机碱存在下，在适宜的非质子传递溶剂中，例如二甲基甲酰胺)(DMF)于-70～50℃(优选-10～20℃)与酰基氯偶联，
(b)在适宜缩合剂存在下，例如N’，N’-羰基二咪唑或碳化二亚胺类例如二环己基碳化二亚胺(DCC)或N-二甲基氨基丙基-N’-乙基碳化二亚胺和N-羟基苯并三唑(HOBT)存在下，在非质子溶剂，如乙腈(MeCN)和四氢呋喃(THF)按比例各为1∶9～7∶3的混合物中，在-70～50℃(优选-10～25℃)下，与酸偶联以最大限度增加收率和避免消旋过程(Synthesis，453，1972)(见反应路线1)。反应路线1
Figure A0210794100101
(c)与自酸和氯甲酸烷基酯(如异丙酯)就地产生的混合酸酐在适宜的非质子溶剂中如二氯甲烷，于-70～50℃(优选-20～20℃)偶联。
应当理解的是，通过适宜取代基的相互转变式(Ic)化合物可以转变为式(I)化合物，或式(I)的一个化合物可以转变为另一个式(I)化合物。因此式(I)和式(Ic)的一些化合物在生成本发明其它化合物中是有用的中间体。例如R’2可以是氢并通过常规的酰氨烷基化方法可转换为R2烷基，例如甲基(Zabicky，The chemistry of amides；Interscience，London，1970，p.749)。当X’是氧，它可以通过标准的硫化酰胺形成剂，如P2S5(Chem.Rev.，61，45，1961或Angew.Chem.，78，517，1966)或Lawesson试剂(Tetrahedron，41，5061，1985)转变为X硫。当Ar’或R’5是甲氧基取代的苯基，它经Lewis酸，如三溴化硼(Synthesis，249，1983)或无机酸，如氢溴酸或氢碘酸通过标准的去甲基方法可以转变为另一个Ar’或R’5羟基取代的苯基。当R是烷氧羰基，例如甲氧羰基，通过与相应的醇于20～120℃酯基转移作用，它可以转变为另一个R，如乙氧羰基；通过在酸或碱介质中水解转变为羧基，通过与氨气，伯胺，或仲胺以甲醇作溶剂于10～120℃，任选的在催化量NaCN存在下(J.Org.Chem，52，2033，1987)或用甲基铝(Tetrahedron Letters，48，4171，1977)通过转酰氨作用转变为氨基羰基，烷氨基羰基或双烷基氨基羰基，通过选择性金属氢化物还原作用，如硼氢化锂还原作用(Tetrahedron，35，567，1979)或硼氢化钠在THF+MOH中(Bull.Chem.Soc.Japan，57，1948，1984或Synth.Commun.，12，463，1982)转变为羟甲基，通过形成酰氯并接着在MgCl2或LiCl存在下与烷基卤化镁在以THF为溶剂，于-78～30℃(Tetrahedron Letters，4303，1979)或烷基卤化镉或二烷基卤化镉(J.Org.Chem，47，2590，982)转变为烷羰基。另一个R’为甲氧羰基的基团可被转变为取代杂芳香环，如噁二唑(J.Med.Chem.，34，2726，1991)。
反应路线2总结了上述的一些方法，将式(Ic)或(I)化合物，其中X’是氧，R’是COOMe，Ar’和R’1～R’5同式(I)所述，转变为另一个式(I)的化合物反应路线2
式(I)化合物通过与适宜的有机或无机酸反应可以转变为其可药用的酸加成盐。
式(I)化合物的溶剂化物可从合适的溶剂中结晶或重结晶而形成。例如，水合物可从水溶液或含水的有机溶剂中结晶或重结晶而形成。不可药用的式(I)化合物的盐或溶剂化物作为制备可药用的盐或溶剂化物的中间体也许是有用的。因此，这样的盐或溶剂化物也构成本发明的一部分。
如前所述，式(I)化合物可以多于一种异构体形式存在，并且本发明的方法可以生成消旋体及纯的对映体形式。为得到纯对映体，可将合适的式(IIId)或(IIIe)
Figure A0210794100121
伯胺或仲胺的纯对映体与式(II)化合物反应，得到式(I’d)或(I’e)化合物。
式(I’d)或(I’e)化合物通过如前所述的转变方法，可以接着转变为式(Id)或(Ie)化合物。
式(II)化合物为已知化合物或能用已知方法从已知化合物中制备。
例如，式(II)化合物，其中X’是氧，R’3，R’4和R’5是氢，在Pfizinger，J.Prakt.Chem，38，582，1982和Pfitizinger，J.Prakt.Chem.，56，293，1897所述；式(II)化合物，其中X’是氧，R’3和R’4是氢及R’5是2-吡啶基在Risaliti.Ric.Scient，28，561，1958中描述；式(II)化合物，其中X’是氧，R’3和R’4是氢及R’5是邻，间和对-氯苯基，邻-氟苯基和3，4-二氯苯基在Brown et al，J.Am.Chem.Soc.，68，2705，1946中描述；式(II)化合物，其中X’是氧，R’3和R’4是氢及R’5是对-甲氧基苯基在Ciuas和Luzzatto，Gazz.Chim.Ital.，44，64，1914中描述；式(II)化合物，其中X’是氧，R’3和R’4是氢及R’5是间-三氟甲苯基在Shargier和Lalezari，J.Chem.Eng.Data，8，276，1963中描述；式(II)化合物，其中X’是氧，R’3和R’4是氢及R’5是对氟苯基在Bu Hoi et al.，Rec Trav.Chim68，781，1949中描述；式(II)化合物，其中X’是氧，R’3和R’4是氢及R’5是对甲基苯基在Prevost et al.，Compt.Rend.Acad.Sci.，258，954，1964中描述；式(II)化合物，其中X’是氧，R’3和R’4是氢及R’5是对溴苯基在Nicolai et al.，Eur. J.Med.Chem.，27，977，1992中描述；式(II)化合物，其中X’是氧，R’4和R’5是氢及R’3是6-甲基在Buchmann和Howton.J.Am.Chem.Soc.，68，2718，1946中描述；式(II)化合物，其中X’是氧，R’4和R’5是氢及R’3是8-硝基在Buchmann et al.，J. Am.Chem. Soc.，69，380，1947中描述；式(II)化合物，其中X’是氧，R’4是氢，R’3是6-氯，R’5是对氯苯基在Lutz.et al.，J.Am.Chem.Soc.，68，1813，1946中描述；式(II)化合物，其中X’是氧，R’3和R’4是氢及R’5是2-噻唑基在Eur.Pat. Appl. EP112,76中描述；式(II)化合物，其中X’是氧，R’3是8-三氟甲基，R’4是氢及R’5是苯基，邻和对氟苯基，3，4-二氯苯基，对甲氧基苯基在Nicolai et al.，Eur.J.Med. Chem.，27，977，1992中描述；式(II)化合物，其中X’是氧，R’3是6-溴，R’4是氢及R’5是对苯基或对氟苯基在Nicolai et al.，Eur.J.Med.Chem.，27，977，1992中描述；式(II)其它化合物在Ger.Offen.DE3，721，222和在Eur.Pat.apple.EP384,313中描述；
式(III)，(IIId)或(IIIe)化合物是可从市场上购得的化合物或能用已知方法从已知化合物中制备(例如，式(III)化合物，其中R’是烷氧羰基，R’1和R’2是氢及Ar’同式(I)化合物所定义的，在LieibigsAnn.der Chemie，523，199，1936中描述)。
式(I)化合物作NK3受体拮抗剂的活性在标准试验中表明它们对治疗前面提到的原发性和继发性疾病方面都有潜在的治疗用途。
NK3受体拮抗剂对治疗继发性疾病有潜在治疗用途的发现是新的。本发明进一步在此方面也提供了NK3拮抗剂也用于治疗继发性疾病的用途。这里也提供了NK3受体拮抗剂在制备用于治疗任何一种继发性疾病的药物。
本发明也提供了式(I)化合物，或其可药用的盐及其溶剂化物，用作活性治疗物质。
本发明进一步提供了药物组合物，它包含式(I)化合物，或可药用的盐及其溶剂化物，以及可药用的载体。
本发明也提供了式(I)化合物的用途，或可药用的盐及其溶剂化物，在制备用于治疗任何一种原发性和继发性疾病的药物。
这种药物和本发明的组合物，可以通过本发明的化合物和合适的载体混合来制备。它可以常规的形式包含稀释剂，粘合剂，填充剂，崩解剂，调味剂，着色剂，润滑剂或防腐剂。
这些常规的赋形剂可以应用于，例如用于治疗疾病的已知试剂组合物的制备。
优选地，本发明药用组合物是单位剂量形式和适合用于医学和兽医领域的形式。例如，这种制剂可以小包形式，附有书写或印刷的用作治疗疾病药剂的说明。
本发明的化合物适宜的剂量范围取决于所应用的化合物和病人的条件。另外，它也将取决于与效力有关的吸收能力和服药的频率和途径。
本发明的化合物或组合物可以调制成以任何途径服用，以及优选于单位剂量形式或病人能以单剂量给自己服用的形式。有利的是，组合物适用于口服，直肠，局部，非肠道，静脉或肌肉给药，可以设计成缓慢释放活性成分的剂型。
组合物，例如，可以以片剂，胶囊，香囊，小药瓶，粉剂，颗粒剂，锭剂，可再组合的粉剂，或液体制剂，例如溶液或悬浮液，或栓剂形式。
组合物，例如适用于口服的这些，可以包含常规的赋形剂，如粘合剂，例如糖浆，阿拉伯胶，明胶，山梨醇，黄耆胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖，糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁，崩解剂，例如淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，乙醇酸淀粉钠或微结晶的纤维素；或可药用的凝固剂如十二烷基硫酸钠。
固体组合物可以通过混合，填充，压片等常规方法得到。反复混合操作可以用来使活性剂均匀分散于那些应用大量填充剂的组合物中。当组合物是以片剂，粉状或锭剂形式时，可以用适宜的载体来制备固体药用组合物，例如硬脂酸镁，淀粉，葡萄糖，乳糖，蔗糖，米粉和白垩。按照通常药用实际中已知的方法，片剂可以包外衣，尤其是肠衣。组合物也可用于以能摄取的胶囊形式，例如含此化合物的明胶，如果需要可加入载体或其它赋形剂。
口服的液体组合物作为液体剂型可以，例如以乳剂，糖浆剂或酏剂形式，或可以是作为干燥的产品在使用前与水或其它适宜赋形剂重新调制。这种液体组合物可以包含常规的添加剂，如悬浮剂，例如山梨醇，糖浆，甲基纤维素，明胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶，氢化食用脂；乳化剂，例如卵磷脂，脱水山梨糖醇单油酸酯，或阿拉伯胶；水或非水载体，其中包括食物油，例如杏仁油，分馏的椰子油，油脂，例如甘油酯，或丙二醇或乙醇，甘油，水或生理盐水；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，或山梨醇；以及如果需要常规的调味剂或着色剂。
本发明的化合物也可以非口服途径服用。根据常规的制剂方法，组合物可以配制成，例如直肠给药如栓剂。它们也制成注射剂形式，以水或非水溶液，悬浮液或乳浊液在可药用的液体，如灭菌的无热原水或可供非肠道用药的油或液体混合物中。这些液体可包含抑菌剂，抗氧剂或其它防腐剂，使溶液与血等渗的缓冲剂或溶液，增稠剂，悬浮剂或其它可药用的添加剂。这种形式将以单位剂量形式出现，如安瓿或可处理的注射用装置或以多剂量形式如瓶子，合适的剂量可以从中取出或固体形式或浓缩物，可用来制备注射剂。
本发明的化合物也可以吸入服用，经过鼻子或口腔途径。这种服用方法也可以喷雾剂来进行，它包含本发明的化合物和适宜载体，例如悬浮在任选的烃的抛射剂中。
优选的喷雾剂包含成为微粒化的化合物颗粒与表面活性剂，溶剂或分散剂结合来防止悬浮颗粒的沉降。优选的化合物颗粒大小是自约2～10微米。
本发明化合物的服用方法更进一步方式包含利用皮肤药膏制剂透皮吸收。优选的制剂包含本发明的化合物分散于对压力敏感的粘合剂中，该粘合剂粘附于皮肤，因此允许化合物自粘合剂中扩散，通过皮肤输送到病人，为了使透皮吸收有固定速率，可以用在本领域已知的对压力敏感的粘合剂如天然橡胶或硅氧烷。
如上所述，化合物的有效剂量取决于所应用的特定化合物，病人的条件和服用的频率和途径。单位剂量一般包含自20～100mg并优先包含30～500mg，尤其是50，100，150，200，250，300，350，400，450或500mg。组合物一天可以服用一次或更多次例如一天2，3或4次。以及70Kg成人的总剂量将通常在100～300mg之间。或者单位剂量将包含自2～30mg的活性成分并且多次服用，如果需要的话，给予高出每天剂量。
当按照本发明服药时，本发明化合物预期没有难以接受的毒理作用。
本发明也提供了治疗和/或预防哺乳动物，特别是人的原发性或继发性疾病的方法，它包含了当需要这种治疗和/或预防时，给哺乳动物服用有效剂量的式(I)化合物，或可药用的盐及其溶剂化物。
本发明进一步提供了治疗和或预防哺乳动物，特别是人的继发性疾病的方法，它包含了当需要这种治疗和/或预防时，给哺乳动物服用有效量的NK3受体拮抗剂。
本发明化合物作NK3配体的活性是通过测定其抑制放射性标记的NK3配体，[125I]-[Me-Phe7]-NKB或[3H]-Senktide，与豚鼠和人的NK3受体的结合能力(Renzetti et al.1991，Neuropeptide，18，104-114；Bull et al，1992.FEBS，229(1)，90-95；Chung etal，1994，Biochem.Biophys.Res.Commun，198(3)，967-972)。所采用的结合分析允许测定在平衡条件下[125I]-[Me-Phe7]-NKB和[3H]-Senktide特异地与NK3受体的结合降低50％所需的各化合物的浓度(IC50)。结合分析为每个测定化合物提供了一个2～5个独立实验的平均IC50值，该实验重复操作二次或三次。本发明最有效的化合物显示IC50值为1～1000nM；尤其是，豚鼠的皮质膜被[3H]-Senktide取代，实施例22，47，48和85的Kis(nM)分别为5.6，8.8，12.0和4.8(n＝3)。本发明化合物的NK3拮抗剂活性是通过测定其抑制Senktide诱导的豚鼠回肠收缩(Maggiet al，1990，Br.J.Pharmacol.，101，996-1000)和分离的兔子虹膜肌(Hall et al.，1991，Eur.J.Pharmcol.，199，9-14)及人的NK3受体调节的Ca++活动性的能力(Mochizuki et al，1994，J.Biol.Chem.，269，9651-9658)。豚鼠和兔子的体外功能分析为每个测定化合物提供了一个3-8个独立实验的平均KB值，而KB是在对应于senktide浓度-反应曲线中每个化合物需要产生向右移动2倍的浓度。人的受体功能分析允许测定每个化合物减少50％(IC50值)由激动剂NKB诱导的Ca++活动性所需的浓度。在该分析中，本发明的化合物表现为拮抗剂。本发明化合物在治疗疾病方面的潜在治疗作用能用啮齿动物的疾病模型进行评估。
下面的说明描述了中间体的制备，而实施例说明了本发明化合物的制备。这些实施例化合物汇总在表1～6中。说明1
               2-苯基喹啉-4-甲酰氯
将11.7ml(136.3mmol)草酰氯溶于150ml CH2Cl2中。该溶液于-10℃冷却并分批加入20g(80.2mmol)市场购得的2-苯基喹啉-4-甲酸。此反应混合物室温放置过夜，然后蒸发至干得到22g的标题化合物，无需进一步纯化即可使用C16H10ClNOM.W.＝267.76说明2
         7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-甲酸
将5g(28.2mmol)6-甲氧基靛红，4ml(33.8mmol)苯乙酮和5.2g(92.6mmol)氢氧化钾溶于22.9ml无水乙醇中并使该浆液于80℃加热42小时；此反应液冷却后，加入50ml水并用50ml Et2O萃取该溶液。用冰冷却水相后，以37％HCl酸化至pH1，过滤收集沉淀物并用水洗涤。得到的固体于40℃在真空中干燥得到7.0g的标题化合物。C17H13NO3M.P.＝226-228℃.M.W.＝279.30元素分析：计算值.C，73.11；H，4.69；N，5.01
      实测值.C，72.07；H，4.59；N，4.90I.R.(KBr)：3420；1630cm-1。说明3
         7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-甲酰氯
将2.8ml(32.3mmol)草酰氯溶于60ml CH2Cl2中，该溶液于-10℃冷却并分批加入6g(19.0mmol)7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-甲酸。此反应混合物于室温放置过夜，然后蒸发至干得到7g的标题化合物，无需进一步纯化即可使用。C17H12CINO2M.W.＝297.74说明4
       7-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酸氢碘酸盐
将1.5g(5.4mmol)7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-甲酸分批加入到50ml 57％HI水中。此反应混合物回流并剧烈搅拌5小时；然后于真空中蒸发至干得到2.1g的标题化合物。C16H11NO3·HIM.W.＝397.17I.R.(KBr)：3120；1650；1620cm-1。说明5
          2-(2-噻吩基)喹啉-4-甲酸
将5g(34.0mmol)靛红，4.4ml(40.8mmol)2-乙酰基噻吩和6.3g(112.2mmol)氢氧化钾溶于40ml无水乙醇中并使该浆液与于80℃加热16小时，此反应液冷却后，加入50ml水并用50ml Et2O萃取该溶液。用冰冷却水相后，以37％HCl酸化至pH1，过滤收集沉淀物并用水洗。得到的粗品于40℃在真空中干燥并用EtOAc研磨得到4.8g的标题化合物。C14H9NO2SM.P.＝181-183℃M.W.＝255.29I.R.(KBr)：1620cm-1。300MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.60(d，1H)；8.45(s，1H)；8.10(m，2H)；
                      7.78(m，2H)；7.68(t，1H)；7.22(m，1H)说明6
          2-(2-呋喃基)喹啉-4-甲酸
将5g(34.0mmol)靛红，4ml(40.8mmol)2-乙酰基呋喃和6.3g(112.2mmol)氢氧化钾溶于40.9ml无水乙醇中并使该浆液与于80℃加热12小时，此反应液冷却后，加入50ml水并用50ml Et2O萃取该溶液。用冰冷却水相后，以37％HCl酸化至pH1，过滤收集沉淀物并用水洗，得到的粗品于40℃在真空中干燥得到8.5g的标题化合物。C14H9NO3M.W.＝239.23说明7
            2-(2-呋喃基)喹啉-4-甲酰氯
将5.2ml(60.4mmol)草酰氯溶于70ml CH2Cl2中，该溶液于-10℃冷却并分批加入8.5g(35.5mmol)2-(2-呋喃基)喹啉-4-甲酸。此反应混合物室温放置过夜，然后蒸发至干得到9.2g的标题化合物，无需进一步纯化即可使用。C14H8CINO2M.W.＝257.78说明8
        2-(4-吡啶基)喹啉-4-甲酸盐酸盐
将5g(34.0mmol)靛红，4.5ml(40.8mmol)4-乙酰吡啶和6.3g(111.2mmol)氢氧化钾溶于40ml无水乙醇中并使该浆液与于80℃加热12小时，此反应液冷却后，加入50ml水并用50ml Et2O萃取该溶液。用冰冷却水相后，以37％HCl酸化至pH1，过滤收集沉淀物并用水洗。该水溶液在真空中干燥至干，残留物用EtOG研磨并过滤，蒸发溶剂得到6.0g的标题化合物粗品。此产品与先前得到的沉淀物合并自含微量MeOH的甲苯中重结晶得到4.5g的标题化合物。C15H10N2O2·HClM.P.＝297-301℃M.W.＝286.72I.R.(KBr)：1705；1635；1610cm-1。300MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.90(d，2H)；8.70(m，2H)；8.50(s，2H)；
                      8.28(d，1H)；7.89(dt，2H).说明9
       2-(4-吡啶基)喹啉-4-甲酰氯盐酸盐
将1.3ml(10.4mmol)草酰氯溶于60ml CH2Cl2中，该溶液于-10℃冷却并分批加入3.0g(14.4mmol)2-(4-吡啶基)喹啉-4-甲酸盐酸盐。此反应混合物于室温放置72小时，然后蒸发至干得到4.0g的标题化合物，无需进一步纯化即可使用。C15H9ClN2O·HClM.W.＝305.22实施例1
(R，S)-N-(α-甲基苄基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺将1.2ml(9.4mmol)的(R，S)-α-甲基苄胺和1.6ml(11.7mmol)的三乙胺(TEA)在氮气下溶于50ml干燥CH2Cl2和CH3CN 1∶1的混合物中。
将2.0g(7.8ml)2-苯基喹啉-4-甲酰氯溶于50ml干燥CH2Cl2和DMF1∶4的混合物中，滴加到用冰冷却的胺溶液中并使此反应于0-5℃保持1小时，然后室温放置过夜。此反应混合物在真空中蒸发至干。残留物溶于EtOAc并用饱和NaHCO3溶液洗两次，分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发至干。残留油状物自EtOAc中结晶得至1.1g的标题化合物，为白色固体。C24H20N2OM.P.＝156-157℃M.W.＝352.43元素分析.    计算值.C，81.79；H，5.72；N，7.95；
         实测值 C，81.99；H，5.69；N，7.89.I.R.(KBr)：3240；1645cm-1.300MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.29(d，1H)；8.32(d，2H)；8.13(d，1H)；8.13(s，
                        1H)；8.06(d，1H)；7.81(ddd，1H)；7.68-7.52
                        (m，4H)；7.47(d，2H)；7.39(dd，2H)；7.27(dd，
                        1H)；5.30(dq，1H)；1.52(d，3H).MS(EI；离子源200℃；70V；200mA)：352(M+.)；337；232；204；77.实施例2
S-(+)-N-(α-甲基苄基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺同实施例1制备，自1.2ml(9.4mmol)的S-(-)-N-α-甲基苄胺和1.6ml(11.7mmol)的TEA和2.0g(7.8mmol)2-苯基喹啉-4-甲酰氯溶于100ml CH2Cl2和CH3CN和DMF的混合物中。此反应混合物的后处理按实施例1描述的同样方式进行。残留油状物自EtOAc中结晶得到1.1g的标题化合物。C24H20N2OM.P.＝161-162℃M.W.＝352.43[α]D 20＝+25(C＝0.5，DMF)I.R.(KBr)：3240；1645cm-1.300MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.29(d，1H)；8.32(d，2H)；8.13(d，1H)；8.13(s，
                      1H)；8.06(d，1H)；7.81(ddd，1H)；7.68-7.52(m，
                      4H)；7.47(d，2H)；7.39(dd，2H)；7.27(dd，1H)；
                      5.30(dq，1H)；1.52(d，3H).MS谱与实施例1相同。实施例3
R-(-)-N-(α-甲基苄基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺同实施例1制备，自1.2ml(9.4mmol)的R-(+)-α-甲基苄胺和1.6ml(11.7mmol)的TEA和2.0g(7.8mmol)2-苯基喹啉-4-甲酰氯溶于100ml CH2Cl2和CH3CN和DMF的混合物中。此反应混合物的后处理按实施例1描述的同样方式进行。残留油状物自EtOAc中结晶得到1.1g的标题化合物。C24H20N2OM.P.＝158-160℃M.W.＝352.43[α]D 20＝-25(C＝0.5，DMF)I.R.(KBr)：3240；1645cm-1.1H-NMR和MS谱与实施例1和实施例2相同。实施例4(R，S)-N-[α-(甲氧羰基)苄基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺
将2.0g(8.0mmol)2-苯基喹啉-4-甲酸在氮气下溶于130ml干燥THF和100ml CH3CN中。加入2.0g(9.9mmol)(D，L)苯甘氨酸甲酯(methyl phenylglicinate)盐酸盐和1.5ml(10.7mmol)TEA中并使此反应混合物于5℃冷却。滴加2.5g(12.1mmol)二环己基碳化二亚胺(DCC)溶于10ml干燥的CH2Cl2并使该溶液升至室温，搅拌5小时并放置过夜。过滤除去二环己基脲沉淀并将溶液在真空中蒸发至干，残留物溶于CH2Cl2中，然后用水洗。分离有机层，用Na2SO4干燥并蒸发至干得到6.0g粗品，该粗品溶于20ml CH2Cl2中并放置过夜。还有一些二环己基脲沉淀并过滤除去。该溶液在真空中蒸发至干并且残留物用230-400目硅胶闪式色谱分离，以含0.5％NH4OH的己烷/乙酸乙酯3∶2的混合物洗脱，得到的固体粗品用温热的异丙醚研磨，过滤，冲洗并得到1.1g的标题化合物。C25H20N2O3M.P.＝170-172℃M.W.＝396.45元素分析：  计算值.C，75.74；H，5.09；N，7.07；
        实测值 C，75.88；H，5.12；N，7.06.I.R.(液体石蜡)：3240；1750；1670cm-1.300MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.72(d，1H)；8.28(dd，2H)；8.20(dd，1H)；8.13
                      (dd，1H)；8.11(s，1H)；7.83(ddd，1H)；7.66
                      (ddd，1H)；7.60-7.50(m，5H)；7.47-7.37(m，
                      3H)；5.78(d，1H)；3.72(s，3H).MS(EI；离子源200℃；70V；200mA)：396(M+.)；-337；232；204.实施例5(+)-S-N-[α-(甲氧羰基)苄基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺
将2.0g(8.0mmol)2-苯基喹啉-4-甲酸在氮气下溶于70ml干燥THF和30ml CH3CN中。加入1.7g(8.4mmol)(L)苯甘氨酸甲酯盐酸盐和1.1ml(9.9mmol)N-甲基吗啉和2.1g(15.5mmol)N-羟基苯并三唑(HOBT)中并使此反应混合物于0℃冷却。滴加1.85g(9.0mmol)DCC溶于10ml干燥的CH2Cl2并使该溶液于0℃-5℃保持1小时然后室温放置2小时。过滤除去二环己基脲沉淀并将溶液在真空中蒸发至干。残留物溶于CH2Cl2中，然后用水，饱和NaHCO3溶液，5％柠檬酸，饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗。分离有机层，用Na2SO4干燥并蒸发至干；残留物溶于20ml CH2Cl2中并放置过夜。还有一些二环己基脲沉淀，过滤除去。该溶液在真空中蒸发至干得到2.6g粗品，该粗品用石油醚研磨，用i-Pr2O洗，然后自70ml i-PrOH中重结晶得到1.7g的标题化合物。C25H20N2O3M.P.＝180-181℃M.W.＝396.45I.R.(液体石蜡)：3300；1750；1640cm-1。[α]D 20＝+42.0(c＝0.5，MeOH)。1H-MR和MS谱与实施例4相同。实施例6(-)-R-N-[α-(甲氧羰基)苄基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺
同实施例5的方法，自2.0g(8.0mmol)2-苯基喹啉-4-甲酸，1.7g(8.4mmol)(D)苯甘氨酸甲酯盐酸盐和1.1ml(9.9mmol)N-甲基吗啉2.1g(15.5mmol)HOBT和1.85g(9.0mmol)DCC于70ml干燥的THF和30ml CH3CN中制备。此反应混合物的后处理按实施例5描述的同样方式进行。得到的粗品(3.5g)用温热的i-Pr2O研磨两次，过滤和洗涤然后自80ml i-PrOH中重结晶得到2.3g的标题化合物。C25H20N2O3M.P.＝180-181℃M.W.＝396.45I.R.(液体石蜡)：3300；1750；1640cm-1。[α]D 20＝-42.0(c＝0.5，MeOH)。1H-NMR和MS谱与实施例4和实施例5相同。实施例7(R，S)-N-[α-(甲氧羰基)苄基]-7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺
将1.0g(5.0mmol)的(D，L)苯甘氨酸甲酯盐酸盐在氮气中溶于30ml干燥DMF中。加入2.5g(2.3mmol)无水碳酸钾并使溶液于0℃冷却。滴加0.7g(2.3mmol)说明3的化合物溶于25ml干燥的DMF并使溶液于0℃-5℃保持1小时后室温放置过夜。此反应混合物在真空中蒸发至干，残留物溶于EtOAc并用水洗两次。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发至干。残留油状物用230-400目硅胶闪式色谱分离，以含0.5％NH4OH的己烷/乙酸乙酯3∶2的混合物洗脱，得到0.1g固体粗品，该粗品用i-Pr2O研磨得到0.08g的标题化合物。C26H22N2O4M.P.＝187-190℃M.W.＝426.48I.R.(KBr)：3220；1750；1660；1620cm-1.300MHz 1H-NMR(CDCl3)：δ：8.13-8.08(m，3H)；7.80(s，1H)；7.55-7.38(m，9H)；
                      7.21(dd，1H)；7.02(d宽峰，H)；5.88(d，1H)；3.97
                      (s，3H)；3.80(s，3H).MS(EI；离子源200℃；70V；200mA)：426(M+.)；367；262；234；191；77.实施例8(R，S)-N-[α-(甲氧羰基)苄基]-7-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺
同实施例5的方法，自2.1g(5.3mmol)说明4的化合物，1.08g(D，L)苯甘氨酸甲酯盐酸盐，1.5ml(10.7mmol)TEA，1.7g(12.5mmol)HOBT和1.2g(5.8mmol)DCC于70ml干燥的THF和30ml CH3CN中制备。此反应混合物的后处理按实施例5描述的同样方式进行。得到的粗品用i-Pr2O研磨然后自i-PrOH中重结晶两次得到0.06g的标题化合物。C25H20N2O4M.P.＝256-257℃M.W.＝412.45I.R.(KBr)：3270；1750；1650；1620cm-1.300MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.30(s 宽峰，1H)；9.64(d，1H)；8.22(d，2H)；
                      8.04(d，1H)；7.85(s，1H)；7.60-7.34(m，9H)；
                      7.21(dd，1H)；5.74(d，1H)；3.71(s，3H).MS(EI；离子源200℃；70；200mA)：412(M+.)；353；248；220；77.实施例9(R，S)-N-[α-(羧基)苄基]-7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺盐酸盐
将0.18g(0.4mmol)实施例7的产品溶于10ml 10％HCl和5ml二氧六环中。该反应混合物回流并搅拌3小时，然后于真空中蒸发至干。粗品用温热的EtOAc(含几滴EtOH)研磨得到0.16g的标题化合物。C25H20N2O4·HClM.P.＝228-230℃M.W.＝448.91I.R.(KBr)：3180；1735；1655；1630cm-1.300MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.6(d，1H)；8.26(dd，2H)；8.14(d，1H)；7.98(s，
                      1H)；7.53-7.52(m，6H)；7.46-7.36(m，3H)；7.33
                      (dd，1H)；5.66(d，1H)；3.98(s，3H).MS(EI；离子源200℃；70V；200mA)：412(M+.)；368；262；234；191；77.实施例10(R，S)-N-[α-(甲氨基羰基)苄基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺
将0.45g(1.1mmol)实施例4的化合物溶于40ml 33％MeNH2/EtOH中；加入催化量的NaCN并使反应混合物在帕尔仪器中于70℃加热1小时。内压升至40psi。溶液在真空中蒸发至干并且残留物用水研磨，过滤，干燥并自i-PrOH(50ml)和EtOH(30ml)中重结晶得到0.2g的标题化合物。C25H21N3O2M.P.＝261-263℃M.W.＝395.47元素分析：    计算值.C，75.93；H，5.35；N，10.63；
          实测值 C，75.65；H，5.34；N，10.55.I.R.(KBr)：3300；3270；1660；1635cm-1.300MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.48(d，1H)；8.33-8.25(m，3H)；8.18-8.10(m，
                      3H)；7.80(ddd，1H)；7.68-7.50(m，6H)；7.40
                      7.28(m，3H)；5.75(d，1H)；2.63(d，3H).MS(EI；离子源200℃；70V；200mA)：395(M+.)；337；232；204；77.实施例11(R，S)-N-[α-(甲氧羰基)苄基]-2-(2-噻吩基)喹啉-4-甲酰胺
同实施例5的方法，自2.0g(7.3mmol)2-(2-噻吩基)喹啉-4-甲酸，1.7g(8.4mmol)(D，L)苯甘氨酸甲酯盐酸盐，1.1ml(10mmol)N-甲基吗啉，2.1g(15.5mmol)HOBT和1.85g(9.0mmol)DCC于70ml干燥THF，30ml CH3CN和10ml CH2Cl2中制备。此反应混合物的后处理按实施例5描述的同样方式进行。得到的粗品自EtOAc中结晶然后自无水乙醇中重结晶得到0.9g的标题化合物。C23H18N2O3SM.P.＝178-180℃M.W.＝402.47元素分析：    计算值.C，68.64；H，4.51；N，6.96；
          实测值 C，67.50；H，4.99；N，7.43.I.R.(KBr)：3300；1745；1645cm-1.300MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.70(d，1H)；8.12(d，1H)；8.08(s，1H)；8.04(d，
                      1H)；8.02(d，1H)；7.19(t，1H)；7.76(d，1H)；
                      7.62(t，1H)；7.53(d，2H)；7.46-7.37(m，3H)；7.3
                      (dd，1H)；5.68(d，1H)；3.68(s，3H).MS(EI；离子源200℃；70V；200mA)：402(M+.)；343；238；210；77.实施例12(R，S)-N-[α-(甲氧羰基)苄基]-2-(2-呋喃基)喹啉-4-甲酰胺
同实施例1的方法，自7.2g(35.5mmol)(D，L)苯甘氨酸甲酯盐酸盐，12.4ml(88.8mmol)TEA和9.1g(35.5mmol)2-(2-呋喃基)喹啉-4-甲酰氯粗品于350ml CH2Cl2，CH3CN和DMF中的混合物制备。此反应混合物的后处理按实施例1描述的同样方式进行，得到的粗品用MeOH研磨得到3.3g的标题化合物。C23H18N2O4M.P.＝178-180℃M.W.＝386.405元素分析：    计算值.C，71.49；H，4.70；N，7.25；
          实测值 C，71.67；H，4.74；N，7.17.I.R.(KBr)：3300；1750；1650cm-1.300MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.72(d，1H)；8.12(d，1H)；8.06(d，1H)；7.96(dd，
                      1H)；7.92(s，1H)；7.80(ddd，1H)；7.62(ddd，
                      1H)；7.52(dd，2H)；7.45-7.35(m，4H)；6.73(dd，
                      1H)；5.77(d，1H)；3.74(s，3H).MS(EI；离子源200℃；70V；200mA)：386(M+.)；327；222；194；77.实施例13(R，S)-N-[α-(甲氧羰基)苄基]-2-(4-吡啶基)喹啉-4-甲酰胺
同实施例1的方法，自3.4g(16.7mmol)(D，L)苯甘氨酸甲酯盐酸盐，3.9ml(27.8mmol)TEA和3.0g(11.1mmol)2-(4-吡啶基)喹啉-4-甲酰氯粗品于100ml CH2Cl2，CH3CN和DMF中的混合物制备。此反应混合物的后处理按实施例1描述的同样方式进行。得到的粗品自EtOAc中重结晶三次得到1.9g的标题化合物。C24H19N3O3M.P.＝172-174℃M.W.＝397.43元素分析：    计算值.C，72.53；H，4.82；N，10.57；
          实测值 C，71.87；H，4.87；N，10.44.I.R.(KBr)：3240；1750；1670cm-1.300MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.74(d，1H)；8.79(dd，2H)；8.27-8.17(m，5H)；
                      7.89(ddd，1H)；7.74(ddd，1H)；7.54(dd，2H)；
                      7.47-7.38(m，3H)；5.8(d，1H)；3.75(s，3H).MS(EI；高子源200℃；70V；200mA)：397(M+.)；338；233；205；77.实施例14(R，S)-N-[α-(甲氧羰基)-2-噻吩基甲基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺
同实施例1的方法，自1.94g(9.4mmol)(D，L)噻吩甘氨酸甲酯盐酸盐，2.7ml(19.5mmol)TEA和2.0g(7.8mmol)2-苯基喹啉-4-甲酰氯于100ml CH2Cl2，CH3CN和DMF中的混合物制备。此反应混合物的后处理按实施例1描述的同样方式进行。得到的粗品自EtOAc中重结晶三次得到0.66g的标题化合物。C23H18N2O3SM.P.＝144-145℃M.W.＝402.47元素分析：    计算值.C，68.64；H，4.51；N，6.96；
          实测值 C，68.81；H，4.46；N，6.96.I.R.(KBr)：3295；1745；1640cm-1.300MHz 1H-NMR(CDCl3)：δ8.25(dd，1H)；8.22(dd，1H)；8.17(dd，2H)；7.95(s，
                    1H)；7.78(ddd，1H)；7.60(ddd，1H)；7.56-7.45(m，
                    3H)；7.35(dd，1H)；7.20(d，1H)；7.05(dd，1H)；7.05
                    (s宽峰，1H)；6.22(d，1H)；3.9(s，3H).MS(EI；离子源200℃；70V；200mA)：402(M+.)；343；232；204.实施例15(R，S)-N-[α-(甲氧羰基甲基)苄基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺
同实施例5的方法，自1.39g(5.60mmol)2-苯基喹啉-4-甲酸，1.2g(5.60mmol)(R，S)3-氨基-3-苯基丙酸甲酯盐酸盐，0.78ml(5.60mmol)TEA，1.51g(11.2mmol)HOBT和2.31g(11.2mmol)DCC于10ml干燥THF，4ml CH3CN和7ml CH2Cl2中制备。此反应混合物的后处理按实施例5描述的同样方式进行。得到的粗品溶于CH2Cl2并于0℃放置过夜。还有一些二环己基脲沉淀并过滤除去。该溶液在真空中蒸发至干得到1.4g粗品，该粗品用i-Pr2O/丙酮99∶1的混合物研磨，得到1.2g的标题化合物，为白色固体。C26H22N2O3M.P.＝156-158℃M.W.＝410.47元素分析：    计算值.C，76.07；H，5.40；N，6.82；
          实测值 C，75.77；H，5.38；N，6.94.I.R.(KBr)：3295；1755；1645；1590；1530cm-1.300MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.40(d，1H)；8.29(dd，2H)；8.14(d，1H)；8.07(d，
                      1H)；8.04(s，1H)；7.83(ddd，1H)；7.66-7.52(m，
                      4H)；7.50(d，2H)；7.40(dd，2H)；7.31(ddd，1H)；
                      5.60(dt，1H)；3.65(s，3H)；3.04-2.89(m，2H).MS(EI；离子源200℃；70V；200mA)：410(M+.)；337；233；205.  表1
 实施例  Ar R  R1  R2 R3  R4 R5 * 分子式  熔点℃ [α]D 20c＝0.5，MeOH
 1  Ph Me  H  H H  H Ph (R，S) C24H20N2O  156-157
 2  Ph Me  H  H H  H Ph (S) C24H20N2O  161-162 +25°a
3 Ph Me H H H H Ph (R) C24H20N2O 158-160 -25°a
 4  Ph COOMe  H  H H  H Ph (R，S) C25H20N2O3  170-172
 5  Ph COOMe  H  H H  H Ph (S) C25H20N2O3  180-181 +42°
 6  Ph COOMe  H  H H  H Ph (R) C25H20N2O3  180-181 -42°
 7  Ph COOMe  H  H 7-OMe  H Ph (R，S) C26H22N2O4  187-190
 8  Ph COOMe  H  H 7-OH  H Ph (R，S) C25H20N2O4  256-257
 9  Ph COOH  H  H 7-OMe  H Ph (R，S) C25H20N2O4·HCl  228-230
 10  Ph CONHMe  H  H H  H Ph (R，S) C25H21N3O2  261-263
 11  Ph COOMe  H  H H  H 2-噻吩基 (R，S) C23H18N2O3S  178-180
 12  Ph COOMe  H  H H  H 2-呋喃基 (R，S) C23H18N2O4  178-180
 13  Ph COOMe  H  H H  H 4-Py (R，S) C24H19N3O3  172-174
 14  2-噻吩基 COOMe  H  H H  H Ph (R，S) C23H18N2O3S  144-145
 15  Ph CH2COOMe  H  H H  H Ph (R，S) C22N22N2O3  156-158
a溶剂DMF通式(I)中实施例16-49的化合物(分组列于下表2)始于表中所示的适宜的(II)的酰氯和式(III)的胺并且按照实施例1中描述的合成方法合水。酰氯自相应的式(II)的酸开始合成并按照说明1合成。反应收率以纯化的但未重结晶的物料为准计算。实施例16-49化合物的分析和光谱数据列于表5。
                              表2
                    (II)的酰基氯+(III)→(I)
Figure A0210794100311
Figure A0210794100341
Figure A0210794100371
通式(1)中实施例50-88的化合物(分组列于下表3)始于表中所示的适宜的试剂(II)和(III)并且按照实施例5中描述的合成方法合成。反应收率以纯化的但未重结晶的物料为准计算。实施例50-58化合物的分析和光谱数据列于表5。
                            表3
                       (II)+(III)→(I)
Figure A0210794100401
Figure A0210794100431
(a)邻苯二甲酰亚氨基保护基的脱去是通过与水合肼在95％乙醇/1，2-二氯乙烷分别为9∶1中回流4h然后加入37％HCl(高达pH＝1)并再回流1小时。
Figure A0210794100441
Figure A0210794100451
Figure A0210794100461
Figure A0210794100481
通式(I)中实施例89-92的化合物(列于下表4)始于式(I)的其它化合物(即式Ic的化合物)并且按照实施例10(对于实施例89，90和91的化合物)以及实施例9(对于实施例92的化合物)中描述的合成方法合成。反应收率基以纯化的但未重结晶的物料为准计算。实施例89-92的化合物的分析和光谱数据列于表5。
                        表4
                     (Ic)→(I)
                      表5.实施例16-92的化合物分析和光谱数据
  实施例 元素分析 IR(KBr)；cm-1  MS(EI；离子源200℃；70eV；200μA) 300MHz 1H NMR(DMSO)，303K
16 3240；1750；1640；1595；1545  398(M+.)；232；204 9.40(d，1H)；8.30(d，2H)；8.18(d，1H)；8.13(d，1H)；8.10(s，1H)；7.83(dd，1H)；7.66(dd，1H)；7.63-7.51(m，3H)；5.87(s br，1H)；5.70(m，2H)；5.12(d，1H)；3.80(s，3H)；2.92-2.60(m，4H).
17 计算值C，78.51；H，5.80；N，7.32实测值C，78.27；H，5.83；N，7.24 3400；3200；1640；1595；1532  337(M-C2H4OH)+；232；204 9.20(d，1H)；8.31(d，2H)；8.14(d，1H)；8.08(s，1H)；8.04(d，1H)；7.82(dd，1H)；7.64-7.51(m，4H)；7.47(d，2H)；7.37(dd，2H)；7.27(dd，1H)；5.10(dd，1H)；4.81(d，1H)；4.13(dq，1H)；1.18(d，3H).
18 计算值C，78.76；H，6.10；N，7.07实测值C，78.60；H，6.08；N，7.00 3260；3220；1632；1550*  396(M+)；367；262；219 9.24(d，1H)；8.07(d，1H)；7.97(dd，2H)；7.76-7.70(m，1H)；7.62-7.51(m，5H)；7.46(d，2H)；7.39(dd，2H)；7.29(dd，1H)；5.10(dt，1H)；3.52(s，3H)；1.82(dq，2H)；1.00(t，3H).
19 计算值C，82.43；H，7.16；N，6.63实测值C，82.31；H，7.20；N，6.58 3240；1630；1540  423(MH+)m (353K)：8.89(d br，1H)；8.00(d，1H)；7.70(dd，1H)；7.60-7.42(m，9H)；7.36(dd，2H)；7.28(dd，1H)；5.13(dt，1H)；2.66(m，2H)；1.90(ddq，2H)；1.30(m，2H)；1.00(t，3H)；0.95(m，2H)；0.57(t br，3H).
20 计算值C，77.04；H，5.54；N，6.42实测值C，76.81；H，5.54；N，6.35 3290；1760；1645；1590；1532  436(M+.)；377；272；271 (353K)：9.50(d，1H)；8.08(d，1H)；7.88(d，1H)；7.80-7.72(m，2H)；7.60(dd，1H)；7.52(dd，2H)；7.47-7.30(m，6H)；5.90(d，1H)；2.60(t，2H)；2.57(t，2H)；2.26-2.06(m，2H).
  实施例     元素分析 IR(KBr)；cm-1  MS(EI；离子源200℃；70eV；200μA) 300MHz 1H NMR(DMSO)，303K
21 计算值C，82.63；H，7.61；N，6.22实测值C，82.84；H，7.64；N，6.16 3270；1635；1550*  450(M+.)；421；316 (373K)：8.71(d br，1H)；7.99(d，1H)；7.70(m，2H)；7.52-7.42(m，8H)；7.37(dd，2H)；7.27(dd，1H)；5.12(dt，1H)；2.67(dd，2H)；1.94(ddq，2H)；1.36-1.26(m，2H)；1.12-1.02(m，2H)；1.00(t，3H)；1.00-0.90(m，4H)；0.76(t，3H).
22 计算值C，82.07；H，6.36；N，7.36实测值C，81.95；H，6.33；N，7.30 3260；1630；1535  380(M+.)；351；246；218 (353K)：8.90(d br，1H)；8.01(d，1H)；7.72(dd，1H)；7.65(d br，1H)；7.60-7.49(m，6H)；7.46(d，2H)；7.38(dd，2H)；7.24(dd，1H)；5.12(dt，1H)；2.30(s，3H)；1.98-1.78(m，2H)；0.99(t，3H).
23 计算值C，82.07；H，6.36；N，7.36实测值C，81.80；H，6.37；N，7.30 3260；1630；1535  380(M+.)；351；246；218 (353K)：8.90(d br，1H)；8.01(d，1H)；7.72(dd，1H)；7.65(d br，1H)；7.60-7.49(m，6H)；7.46(d，2H)；7.38(dd，2H)；7.24(dd，1H)；5.12(dt，1H)；2.30(s，3H)；1.98-1.78(m，2H)；0.99(t，3H).
24 计算值C，73.22；H，5.20；N，6.57实测值C，72.88；H，5.25；N，6.44 3282；1750；1640；1530  426(M+)；367；277 9.65(d，1H)；8.18(d，1H)；8.11(d，1H)；7.96(s，1H)；7.83(dd，1H)；7.81(dd，1H)；7.66(dd，1H)；7.54-7.46(m，3H)；7.44-7.33(m，3H)；7.22(d，1H)；7.13(dd，1H)；5.80(d，1H)；3.87(s，1H)；3.71(s，3H).
25 计算值C，84.13；H，5.92；N，6.33实测值C，82.28；H，5.86；N，6.19 3250；1630；1545  442(M+.)；413；308；280 8.86(d，1H)；8.13(d，1H)；7.83(dd，1H)；7.71-7.59(m，2H)；7.31-7.14(m，12H)；7.04(d br，2H)；4.75(dt，1H)；1.58-1.42(m，2H)；0.63(t br，3H).
26 计算值C，72.45；H，4.62；N，6.76实测值C，72.19；H，4.66；N，6.69 3320；1745；1650；1595  414(M+.)；355；250；222 9.70(d，1H)；8.21(d，1H)；8.16(d，1H)；8.07(dd，1H)；7.90(d，1H)；7.86(dd，1H)；7.72(dd，1H)；7.64-7.55(m，1H)；7.51(dd，1H)；7.45-7.34(m，4H)；5.80(d，1H)；3,75(s，3H).
  实施例     元素分析 IR(KBr)；cm-1  MS(EI；离子源200℃；70eV；200μA)  300MHz 1H NMR(DMSO)，303K
27 计算值C，69.03；H，4.62；N，6.44实测值C，68.97；H，4.63；N，6.43 3250；1650；1585；1550  434(M+.)；405；232；204  9.50(d，1H)；8.31(d，2H)；8.15(d，1H)；8.10(s，1H)；8.00(d，1H)；7.81(dd，1H)；7.72(d，1H)；7.66(d，1H)；7.64-7.52(m，4H)；7.46(dd，1H)；4.11(dt，1H)；1.83(dq，2H)；0.98(t，3H).
28 计算值C，78.24；H，5.47；N，7.60实测值C，78.49；H，5.58；N，7.41 3260；1645；1590；1550  368(M+.)；337；232；204  9.22(d，1H)；8.33(d，2H)；8.18(s，1H)；8.13(d，2H)；7.81(dd，1H)；7.64-7.51(m，4H)；7.46(d，2H)；7.37(dd，2H)；7.28(dd，1H)；5.21(dt，1H)；5.05(t，1H)；3.71(dd，2H).
29 计算值C，81.93；H，6.05；N，7.64实测值C，81.79；H，6.06；N，7.62 3260；1650；1595；1550  366(M+.)；337；232；204  9.24(d，1H)；8.30(d，2H)；8.14(d，1H)；8.09(s，1H)；8.02(d，1H)；7.82(dd，1H)；7.63-7.51(m，4H)；7.46(d，2H)；7.38(dd，2H)；7.24(dd，1H)；5.14(dt，1H)；1.95-1.78(m，2H)；0.98(t，3H).
30 计算值C，76.08；H，5.40；N，6.83实测值C，75.88；H，5.37；N，7.08 3260；1755；1735；1640；1580；1530  410(M+.)；351；261；246；217  9.70(d，1H)；8.02(d，1H)；7.76(dd，1H)；7.70-7.47(m，9H)；7.47-7.34(m，3H)；6.82(d，1H)；3.75(s，3H)；2.32(s br，3H).
31 计算值C，82.08；H，6.36；N，7.36实测值C，81.82；H，6.34；N，7.33 3220；1630；1550  380(M+.)；351；246；217  (353K)：9.00(d，1H)；8.01(d，1H)；7.37(dd，1H)；7.60-7.48(m，7H)；7.45(d，2H)；7.38(dd，2H)；7.28(dd，1H)；5.10(dt，1H)；2.28(s，3H)；2.00-1.80(m，2H)；1.00(t，3H).
32 计算值C，69.69；H，4.45；N，6.50实测值C，69.58；H，4.49；N，6.49 3270；1750；1670；1595；1520  430(M+.)；371；266；238；203  9.78(d，1H)；8.29(d，2H)；8.24(d，1H)；8.19(d，1H)；8.16(s，1H)；7.73(dd，1H)；7.61-7.49(m，5H)；7.47-7.36(m，3H)；5.80(d，1H)；3.79(s，3H).
33 计算值C，76.49；H，5.40；N，6.82实测值C，76.74；H，5.40；N，6.88 3240；1750；1665；1590；1510；1500  410(M+.)；351；246；218  9.70(d，1H)；8.26(d，2H)；8.08(s，1H)；8.03(d，1H)；7.96(s，1H)；7.68(dd，1H)；7.60-7.50(m，5H)；7.48-7.36(m，3H)；5.80(d，1H)；3.79(s，3H)；2.50(s，3H).
  实施例     元素分析  IR(KBr)；cm-1  MS(EI；离子源200℃；70eV；200μA)  300MHz 1H NMR(DMSO)，303K
34 计算值C，78.51；H，5.79； N，7.32，实测值C，78.78；H，5.78； N，7.23  3220；1740；1695；1535  382(M+.)；337；232；204  9.35(d，1H)；8.32(d，2H)；8.14(d，1H)；8.11(d，1H)；8.10(s，1H)；7.84(dd，1H)；7.64(dd，1H)；7.61-7.54(m，3H)；7.50(d，2H)；7.40(dd，2H)；7.30(dd，1H)；5.41(dt，1H)；3.73-3.60(m，2H)；3.36(s，3H).
35 计算值C，69.69；H，4.45；N，6.50实测值C，70.27；H，4.46；N，6.45  3240；1750；1670；1590；1550；1500  430(M+)；371；266；238；203  9.80(d，1H)；8.29(d，2H)；8.27(d，1H)；8.21(s，1H)；8.16(d，1H)；7.86(dd，1H)；7.61-7.51(m，5H)；7.48-7.38(m，3H)；5.80(d，1H)；3.75(s，3H).
36 计算值C，76.40；H，5.70；N，6.60实测值C，76.44；H，5.72；N，6.62  3240；1760；1640；1540  425(MH+)*  (353K)：9.52(d，1H)；8.01(d，1H)；7.89(s br，1H)；7.74(dd，1H)；7.60(dd，1H)；7.54-7.48(m，7H)；7.44-7.33(m，3H)；4.88(d，1H)；3.78(s，3H)；2.91-2.68(m，2H)；0.91(t，3H).
37 计算值C，82.08；H，6.36；N，7.36实测值C，82.21；H，6.39；N，7.34  3300；1635；1590；1545  380(M+.)；337；232；204  9.28(d，1H)；8.14(d，1H)；8.07(s，1H)；8.01(d，1H)；7.82(dd，1H)；7.64-7.51(m，4H)；7.46(d，2H)；7.39(dd，2H)；7.28(dd，1H)；5.15(dt，1H)；1.94-1.69(m，2H)；1.54-1.29(m，2H)；0.95(t，3H).
38 计算值C，82.20；H，6.64；N，7.10实测值C，82.34；H，6.64；N，7.07  3240；1640；1550  395(MH+)；Cl；气体试剂甲烷；P5000mTorr；离子源150℃  (353K)：8.91(d，1H)；8.00(d，1H)；7.71(dd，1H)；7.68-7.48(m，7H)；7.45(d，2H)；7.39(dd，2H)；7.29(dd，1H)；5.11(dt，1H)；2.78-2.62(m，2H)；2.00-1.80(m，2H)；1.00(t，3H)；0.90(t br，3H).
39 计算值C，77.48；H，4.93；N，8.21实测值C，77.25；H，4.99；N，8.07  3330；1790；1720；1665；1530  511(M+.)；482；377；349；321  (353K)；8.90(d，1H)；8.20(d，1H)；7.94(dd，1H)；7.88-6,90(m，5H)；7.74(d，1H)；7.69(dd，1H)；7.48-7.42(m，2H)；7.36-7.31(m，3H)；7.25-7.20(m，2H)；7.18-7.10(m，2H)；4.85(d，1H)；1.73(ddq，1H)；0.82(t，3H).
实施例 元素分析 IR(KBr)；cm-1 MS(EI；离子源200℃70eV；200μA) 300MHz 1H NMR(DMSO)，303K
40 计算值C，82.32；H，6.91；N，6.86实测值C，82.02；H，6.95；N，6.90 3250；1635；1550 408(M+.)；379，289，274；246 (373K)：8.72(d，1H)；8.00(d，1H)；7.70(dd，1H)；7.55-7.42(m，9H)；7.38(dd，2H)；7.28(dd，1H)；5.15(dt，1H)；2.66(dd，2H)；1.94(ddq，2H)；1.33(m，2H)；1.01(t，3H)；0.56(t，3H).
41 计算值C，58.02；H，4.12；N，5.20；Br，29.69实测值C，58.14；H，4.18；N，5.22；Br，29.44 3250；1650；1540 537/539/541(MH+)* (353K)：8.95(d，1H)；7.96(d，1H)；7.83(dd，1H)；7.76(d，1H)；7.71(d，2H)；7.55(d，2H)；7.45(dd，2H)；7.39(dd，2H)；7.30(dd，1H)；5.10(dt，1H)；2.92(s，3H)；2.30(s，3H)；1.88(ddq，2H)；1.01(t，3H).
42 计算值C，67.98；H，5.04；N，6.10；Br，17.39实测值C，68.04；H，5.02；N，6.05；Br，17.26 3260；1640；1540 459/461(MH+)* (353K)：8.94(d br，1H)；7.96(d，1H)；7.81(dd，1H)；7.76(d，1H)；7.60-7.49(m，4H)；7.45(d，2H)；7.40(dd，2H)；7.30(dd，1H)；5.10(dt，1H)；2.30(s，3H)；1.89(ddq，2H)；1.01(t，3H).
43 计算值C，73.22；H，5.20；N，6.57实测值C，73.41；H，5.39；N，6.61 3200；1750；1665；1620；1520 426(M+.)；367；262；234 9.70(d，1H)；8.24(d，2H)；8.08(s，1H)；8.05(d，1H)；7.61(d，1H)；7.58-7.35(m，9H)；5.80(d，1H)；3.89(s，3H)；3.74(s，3H).
44 计算值C，74.30；H，4.62；N，6.42实测值C，74.28；H，4.61；N，6.41 3200；1750；1660；1590；1550；1525；1500 436(M+.)；337；272；244 9.80(d，1H)；8.18(d，1H)；8.11(d，1H)；8.09(s，1H)；7.90(s，1H)；7.87(dd，1H)；7.80(d，1H)；7.77(d，1H)；7.67(dd，1H)；7.54(d，2H)；7.47-7.31(m，5H)；5.80(d，1H)；3.78(s，3H).
45 计算值C，84.08；H，5.65；N，6.54实测值C，84.13；H，5.65；N，6.51 3320；1635；1590；1530 337(M-C7H7)+；232；204；91 9.32(ABX Y，1H)；8.22(d，2H)；8.09(d，1H)；7.78(dd，1H)；7.77(s，1H)；7.64-7.52(m，6H)；7.50-7.28(m，9H)；5.53(AB XY，1H)；3.20( ABXY，1H)；3.16(A BXY，1H).
  实施例     元素分析 IR(KBr)；cm-1  MS(EI;离子源200℃；70eV；200μA) 300MHz 1H NMR(DMSO)，303K
46 计算值C，70.91；H，4.22；N，6.89；F，14.02实测值C，70.86；H，4.17；N，6.92；F，13.88 3300；1655；1590；1540；1500  406(M+.)；386；232；204 10.15(d，1H)；8.30(dd，2H)；8.18(d，1H)；8.10(s，1H)；7.98(d，1H)；7.86(dd，1H)；7.75-7.42(m，9H)；6.21(m，1H).
47 计算值C，78.74；H，6.10；N，7.06实测值C，78.72；H，6.10；N，7.01 3250；1635；1550；1500  396(M+)；367；262；219 9.24(d，1H)；8.07(d，1H)；7.97(dd，2H)；7.76-7.70(m，1H)；7.62-7.51(m，5H)；7.46(d，2H)；7.39(dd，2H)；7.29(dd，1H)；5.10(dt，1H)；3.52(s，3H)；1.82(dq，2H)；1.00(t，3H).
48 计算值C，82.18；H，6.64；N，7.10实测值C，81.93；H，6.64；N，7.05 3250；1630；1540；1500  394(M+.)；365；275；260 (353K)；8.90(d br，1H)；8.00(d，1H)；7.70(dd，1H)；7.56-7.42(m，9H)；7.38(dd，2H)；7.29(dd，1H)；5.13(dt，1H)；2.72(m，2H)；1.90(ddq，2H)；1.00(t，3H)；0.90(t br，3H).
49 计算值C，74.90；H，5.28；N，6.99；实测值C，74.67；H，5.33；N，7.03； 3270；1645；1590；1550；1495；770  400(M+.)；371；232；204 9.20(d，1H)；8.32(d，2H)；8.08(dd，2H)；8.06(s，1H)；7.82(t，1H)；7.65-7.40(m，8H)；5.00(dt，1H)；1.93-1.73(m，2H)；0.98(t，3H).
50 计算值C，76.08；H，5.40；N，6.82实测值C，76.16；H，5.42；N，6.84 1750；1640；1595；1550  411(MH+)；232；204* 8.32(d，2H)；8.16(d，1H)；8.10(s，1H)；7.88(dd，1H)；7.71(dd，1H)；7.60-7.42(m，9H)；3.86(s，3H)；2.56(s，3H).
51 计算值C，68.64；H，4.51；N，6.96实测值C，68.52；H，4.53；N，6.94 3290；1740；1640；1590；1530  402(M+.)；343；238；210 9.72(d，1H)；8.47(dd，1H)；8.15(d，1H)；8.07(d，1H)；8.05(s，1H)；7.96(dd，1H)；7.81(dd，1H)；7.71(dd，1H)；7.62(dd，1H)；7.53(d，2H)；7.46-7.36(m，3H)；5.78(d，1H)；3.78(s，3H).
52 计算值C，76.76；H，5.25；N，6.63实测值C，76.39；H，5.25；N，6.55 3250；1750；1660；1590；1520  422(M+.)；258；230 9.70(d，1H)；8.45(dd，1H)；8.18(d，1H)；7.80-7.38(m，1H)；5.83(d，1H)；3.79(s，3H)；3.20-2.80(s br，4H).
  实施例     元素分析 IR(KBr)；cm-1 MS(EI；离子源200℃；70eV；200μA) 300MHz 1H NMR(DMSO)，303K
53 计算值C，71.68；H，4.97；N，10.90实测值C，71.39；H，4.99；N，10.81 3410；3250；1740；1678；1600* 385(M+.)；221；193 11.68(s br，1H)；9.71(d，1H)；8.17(d，1H)；7.99(d，1H)；7.86(s，1H)；7.66(dd，1H)；7.58-7.35(m，6H)；7.00(sbr，2H)；6.22(s br，1H)；5.75(d，1H)；3.73(s，3H).
54 计算值C，65.50；H，4.25；N，10.42实测值C，65.48；H，4.22；N，10.38 3300；1755；1645；1585；1530 344(M-COOCH3)+；239；211 9.82(d，1H)；8.28(s，1H)；8.19(d，1H)；8.14(d，1H)；8.10.(d，1H)；8.00(d，1H)；7.88(dd，1H)；7.73(dd，1H)；7.53(d，2H)；7.47-7.36(m，3H)；5.80(d，1H)；3.78(s，3H).
55 计算值C，82.39；H，5.53；N，7.69实测值C，82.31；H，5.52；N，7.65 3240；1640；1590；1545 365(MH)+* 9.20(d，1H)；8.31(d，2H)；8.27(d，1H)；8.16(s，1H)；8.14(d，1H)；7.85(dd，1H)；7.68(dd，1H)；7.62-7-46(m，4H)；7.32-7.23(m，3H)；5.69(dt，1H)；3.08-2.85(m，2H)；2.64-2.52(m，1H)；2.10-1.96(m，1H).
56 计算值C，82.20；H，6.64；N，7.10实测值C，82.29；H，6.66；N，7.05 3270；1640；1590；1540 394(M+.)；337；232；204 9.12(d，1H)；8.30(d，2H)；8.14(d，1H)；8.07(s，1H)；8.02(d，1H)；7.82(dd，1H)；7.64-7.52(m，4H)；7.46(d，2H)；7.39(dd，2H)；7.28(dd，1H)；5.13(dt，1H)；1.96-1.71(m，2H)；1.48-1.27(m，4H)；0.9(t，3H).
57 计算值C，76.08；H，5.40；N，6.82实测值C，75.92；H，5.44；N，6.77 3300；1752；1642；1590；1530 410(M+.)；351；246；218；203 9.74(d，1H)；8.20(d，2H)；8.18(d，1H)；8.12(d，1H)；8.08(s，1H)；7.82(dd，1H)；7.64(dd，1H)；7.54(d，2H)；7.47-7.36(m，5H)；5.8(d，1H)；3.79(s，3H)；2.40(s，3H).
  实施例     元素分析 IR(KBr)；cm-1  MS(EI；离子源200℃；70eV；200μA) 300MHz 1H NMR(DMSO)，303K
58 计算值C，82.53；H，7.39；N，6.42实测值C，82.59；H，7.45；N，6.39 3260；1650；1590；1550；1540  337(M-C7H15)+；249；232；204 9.28(d，1H)；8.29(d，2H)；8.14(d，1H)；8.07(s，1H)；8.02(d，1H)；7.82(dd，1H)；7.64-7.52(m，4H)；7.46(d，2H)；7.38(dd，2H)；7.28(dd，1H)；5,14(dt，1H)；1.98-1.71(m，2H)；1.30-1.20(m，10H)；0.86(t br，3H).
59 计算值C，76.08；H，5.40；N，6.82实测值C，76.21；H，5.40；N，6.79 3400-3100；1742；1665；1590；1530  410(M+)；261；218 9.70(d，1H)；8.22(d，1H)；8.10(d，1H)；7.84(dd，1H)；7.70(dd，1H)；7.67(s，1H)；7.56(d，1H)；7.50(dd，2H)；7.45-7.33(m，5H)；5.80(d，1H)；3.78(s，3)；2.42(s，3H).
60 计算值C，73.22；H，5.20；N，6.57实测值C，72.89；H，5.20；N，6.48 3300；1750；1645；1590；1520  426(M+.)；367；262；234；219；191 9.72(d，1H)；8.25(d，2H)；8.17(d，1H)；8.09(d，1H)；8.07(s，1H)；7.80(dd，1H)；7.62(dd，1H)；7.54(dd，2H)；7.46-7.36(m，3H)；7.12(d，2H)；5.80(d，1H)；3.89(s，3H)；3.75(s，3H).
61 计算值C，82.62；H，6.16；N，7.14实测值C，82.76；H，6.18；N，7.19 3230；1640；1590；1550*  392(M+.)；249；232，204 9.00(s，1H)；8.32(dd，2H)；8,13(d，1H)；8.05(s，1H)；7.93(d，1H)；7.81(dd，1H)；7.64-7.52(m，6H)；7.39(dd，2H)；7.26(dd，1H)；2.61-2.50(m，2H)；2.10-2.00(m，2H)；2.00-1.75(m，4H).
62 计算值C，72.80；H，4.89；N，6.79实测值C，72.86；H，4.91；N，6.75 3500-3100；1750；1670；1640；1590  412(M+.)；353；248；220 9.90(s，1H)；9.70(d，1H)；8.14(d，2H)；8.14(d，1H)；8.06(d，1H)，8.01(s，1H)；7.78(dd，1H)；7.60(dd，1H)；7.53(dd，2H)；7.46-7.35(m，3H)；6.94(d，2H)；5.80(d，3H)；3.75(s，3H).
63 计算值C，70.90；H，4.58；N，6.36实测值C，70.73；H，4.59；N，6.35 3350；1735；1655；1590  440(M+.)；381；276；248 9.70(d，1H)；8.17(d，1H)；8.09(d，1H)；8.06(s，1H)；7.88(d，1H)；7.85(dd，1H)；7.80(dd，1H)；7.62(dd，1H)；7.42(dd，2H)；7.46-7.36(m，3H)；7.10(d，2H)；6.13(s，2H)；5.73(d，1H)；3.73(s，3H).
  实施例     元素分析 IR(KBr)；cm-1 MS(EI；离子源200℃；70eV；200μA) 300MHz 1H NMR(DMSO)，303K
64 计算值C，81.94；H，6.05；N，7.64实测值C，82.02；H，6.07；N，7.60 3220；1640；1590；1545 366(M+.)；351；248；232；204 9.01(s br，1H)；8.34(dd，2H)；8.15(s，1H)；8.13(d，1H)；8.01(d，1H)；7.81(dd，1H)；7.66-7.52(m，6H)；7.39(dd，2H)；7.25(dd，1H).
65 计算值C，82.07；H，6.36；N，7.36实测值C，82.15；H，6.36；N，7.41 3320；1640；1590；1530 380(M+.)；351；232；204 9.20(d，1H)；8.29(dd，2H)；8.14(d，1H)；8.06(s，1H)；8.03(d，1H)；7.81(dd，1H)；7.64-7.50(m，4H)；7.34(d，2H)；7.19(d，2H)；5.00(dt，1H)；2.30(s，3H)；1.93-1.73(m，2H)；0.98(t，3H).
66 计算值C，71.68；H，4.97；N，10.90实测值C，70.42；H，4.99；N，10.56 3360；3240；1750；1630；1600；1560 385(M+.)；326；221；193 11.20(s br，1H)；9.65(d，1H)；8.05(d，1H)；7.93(d，1H)；7.78(s，1H)；7.70(dd，1H)；7.67(m，1H)；7.55-7.34(m，6H)；6.87(m，1H)；6.80(m，1H)；6.77(d，1H)；3.75(s，3H).
67 计算值C，64.53；H，3.90；N，6.02；Cl，15.24实测值C，64.59；H，3.95；N，5.94；Cl，15.03 3200；1755；1635；1590；1535 464(M+.)；405；300；272；237 9.70(d，1H)；8.55(d，1H)；8.30(dd，1H)；8.22(d，1H)；8.21(s，1H)；8.17(d，1H)；7.86(dd，1H)；7.84(d，1H)；7.70(dd，1H)；7.54(dd，2H)；7.47-7.36(m，3H)；5.78(d，1H)；3.74(s，3H).
68 3300；1635；1590；1530；1495；770 338；337；255；233；232；204 9.18(d br，1H)；8.35(d，2H)；8.20(s，1H)；8.13(d，1H)；8.07(d，1H)；7.81(dd，1H)；7.63-7.51(m，4H)；7.44(d，2H)；7.38(dd，2H)；7.28(dd，1H)；5.08(dt br，1H)；2.89(d，2H)；1.60(s br，2H).
69 计算值C，78.71；H，6.08；N，11.01实测值C，78.45；H，6.10；N，10.96 3490；3380；3260；1630；1600 381(M+.)；352；247；219；218 9.20(d，1H)；7.87(m，1H)；7.70(d，2H)；7.59-7.26(m，11H)；5.08(dt，1H)；4.80(s br，2H)；2.81(dq，2H)；0.95(t，3H).
  实施例     元素分析 IR(KBr)；cm-1  MS(EI；离子源200℃；70eV；200μA) 300MHz 1H NMR(DMSO)，303K
70 计算值C，74.90；H，5.28；N，6.99；Cl，8.84实测值C，74.88；H，5.25；N，6.98；Cl，8.92 3230；1640；1550  400(M+.)；371；266；238；203 9.37(d，1H)，8.10(d，1H)；7.85(dd，1H)；7.75-7.35(m，12H)；5.07(dt，1H)；1.80(dq，2H)；0.98(t，3H).
71 计算值C，67.42；H，4.75；N，6.29；Br，17.94实测值C，67.57；H，4.80；N，6.31；Br，18.00 3240；1640；1545  444/446(M+.)；415/417；310/312；203 9.35(d，1H)；8.10(d，1H)；7.85(dd br，1H)；7.70-7.30(m，12H)；5.05(dt，1H)；1.81(dq，2H)；0.99(t，3H).
72 计算值C，82.07；H，6.36；N，7.36实测值C，82.00；H，6.36；N，7.33 3240；1630；1590；1545  381(MH)+；TSP，乙酸铵(50mM)/乙腈60∶40作洗脱液离子源    250℃ 9.24(d，1H)；8.29(d，2H)；8.14(d，1H)；8.01(s，1H)；7.96(d，1H)；7.81(dd，1H)；7.64-7.51(m，4H)；7.47-7.36(m，4H)；7.29(dd，1H)；4.90(dd，1H)；2.19-2.02(m，1H)；1.08(d，3H)；0.80(d，3H).
73 计算值C，81.94；H，6.05；N，7.64实测值C，79.33；H，5.82；N，7.34 3320；1635；1590；1535  366(M+.)；337；232；204 9.24(d，1H)；8.30(d，2H)；8.14(d，1H)；8.09(s，1H)；8.02(d，1H)；7.82(dd，1H)；7.63-7.51(m，4H)；7.46(d，2H)；7.38(dd，2H)；7.24(dd，1H)；5.14(dt，1H)；1.95-1.78(m，2H)；0.98(t，3H).
74 计算值C，81.94；H，6.05；N，7.64实测值C，82.08；H，6.09；N，7.59 3280；1637；1590；1540  366(M+)；337；232；204 9.24(d，1H)；8.30(d，2H)；8.14(d，1H)；8.09(s，1H)；8.02(d，1H)；7.82(dd，1H)；7.63-7.51(m，4H)；7.46(d，2H)；7.38(dd，2H)；7.24(dd，1H)；5.14(dt，1H)；1.95-1.78(m，2H)；0.98(t，3H).
75 计算值C，72.45；H，4.62；N，6.76实测值C，72.28；H，4.59；N，6.79 3280；1740；1650；1630；1550  414(M+.)；355；250；222 9.75(d，1H)；8.28(dd，2H)；8.21(dd，1H)；8.2(s，1H)；7.95(dd，1H)；7.77(ddd，1H)；7.61-7.50(m，5H)；7.47-7.36(m，3H)；5.80(d，1H)；3.74(s，3H).
  实施例     元素分析 IR(KBr)；cm-1 MS(EI；离子源200℃；70eV；200μA) 300MHz 1H NMR(DMSO)，303K
76 计算值C，74.60；H，6.51；N，6.96实测值C，74.32；H，6.50；N，6.90 1740；1665；1595；1535 402(M+.)；238；210 9.61(d，1H)；8.11(d，1H)；7.99(d，1H)；7.75(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.50(d，2H)；7.47-7.35(m，4H)；5.74(d，1H)；3.72(s，3H)；2.90(tt，1H)；2.00-1.20(m，10H).
77 计算值C，69.69；H，4.45；N，6.50实测值C，69.81；H，4.45；N，6.54 3290；1745；1660；1640；1585；1530 431(MH+)* 9.71(d，1H)；8.37(s，1H)；8.30-8.15(m，3H)；7.85(dd，1H)；7.69(dd，1H)；7.63-7.38(m，8H)；5.79(d，1H)；3.74(s，3H).
78 计算值C，69.69；H，4.44；N，6.50实测值C，69.90；H，4.42；N，6.57 3290；1745；1660；1600；1520 431(MH+)；TSP，乙酸铵(0.1M)/乙腈60∶40作洗脱液：离子源    250℃ 9.70(d，1H)；8.24(d，1H)；8.14(d，1H)；7.87(dd，1H)；7.77(s，1H)；7.76-7.62(m，3H)；7.58-7.48(m，4H)；7.44-7.34(m，3H)；5.80(d，1H)；3.72(s，3H).
79 计算值C，78.51；H，5.80；N，7.32实测值C，78.55；H，5.82；N，7.26 3310；3110；1645；1575；1535 382(M+.)；353；264；247；219 9.80(s，1H)；9.11(d，1H)；8.00-7.94(m，3H)；7.61-7.42(m，8H)；7.38(dd，2H)；7.28(dd，1H)；5.06(dt，1H)；1.82(ddq，2H)；0.97(t，3H).
80 计算值C，71.36；H，4.88；N，6.16实测值C，71.39；H，4.88；N，6.17 3320；1760；1735；1650；1530 455(MH)+* 9.74(d，1H)；8.24(dd，2H)；8.17(s，1H)；8.08(dd，1H)；7.70-7.50(m，7H)；7.46-7.35(m，3H)；5.75(d，1H)；3.75(s，3H).
81 计算值C，72.80；H，4.89；N，6.79实测值C，73.24；H，5.00；N，6.42 3360；3300；1745；1650；1600；1560； 413(MH)+* 9,69(d，1H)；9.68(s，1H)；8.49(d，2H)；8.12(s，1H)；7.64-7.35(m，10H)；7.18(d，1H)；5.79(d，1H)；3.77(s，3H).
82 计算值C，64.53；H，3.90；N，6.02实测值C，64.71；H，3.96；N，6.00 3240；1740；1645；1595；1550 464(M+.)；405；300；272；237 10.68(d，1H)；8.25(d，1H)；8.14(d，1H)；7.88(dd，1H)；7.82(d，1H)；7.78(s，1H)；7.74(dd，1H)；7.74(d，1H)，7.62(dd，1H)；7.51(d，2H)；7.44-7.33(m，3H)；6.78(d，1H)；3.74(s，3H).
  实施例     元素分析 IR(KBr)；cm-1  MS(EI；离子源200℃；70eV；200μA) 300MHz 1H NMR(DMSO)，303K
83 计算值C，66.89；H，4.72；N，6.24；Cl，7.90实测值C，66.53；H，4.74；N，6.10；Cl，7.48 3180；1750；1660；1645；1610；1535；1510  412(M+.)；353；232；204 9.62(d，1H)；8.28(d，2H)；8.22(d，1H)；8.16(d，1H)；8.11(s，1H)；7.86(dd，1H)；7.68(dd，1H)；7.61-7.51(m，3H)；7.30(d，2H)；6.80(d，2H)；5.61(d，1H)；3.71(s，3H).
84 计算值C，84.03；H，5.35；N，6.76实测值C，83.27；H，5.64；N，7.05 3210；1640；1590；1525  414(M+.)；337；232；204 9.79(d，1H)；8.30(dd，2H)；8.15(s，1H)；8.12(d，1H)；8.02(d，1H)；7.81(dd，1H)；7.63-7.26(m，14H)；6.52(d，1H).
85 计算值C，78.51；H，5.80；N，7.33实测值C，78.49；H，5.84；N，7.26 3370；1625；1525  382(M+.)；264；247；219 9.80(s，1H)；9.11(d，1H)；8.00-7.94(m，3H)；7.61-7.42(m，8H)；7.38(dd，2H)；7.28(dd，1H)；5.06(dt，1H)；1.82(ddq，2H)；0.97(t，3H).
86 计算值C，78.51；H，5.80；N，7.33实测值C，78.55；H，5.84；N，7.30 3270；1650；1630；1 570；1535  382(M+.)；264；247；219 9.80(s，1H)；9.11(d，1H)；8.00-7.94(m，3H)；7.61-7.42(m，8H)；7.38(dd，2H)；7.28(dd，1H)；5.06(dt，1H)；1.82(ddq，2H)；0.97(t，3H).
87 计算值C，72.80；H，4.89；N，6.79实测值C，72.12；H，4.88；N，6.63 3360；1735；1625；1530  412(M+.)；353；248；219 9.85(s，1H)；9.63(d br，1H)；7.97(m，3H)；7.89(d br，1H)；7.62-7.34(m，10H)；5.75(d，1H)；3.76(s，3H)
88 计算值C，78.96；H，6.37；N，10.62实测值C，78.63；H，6.39；N，10.65 3320；1640；1590；1525；770  395(M+.)；232；204 9.15(d，1H)；9.30(d，2H)；9.18(dd，2H)；8.06(s，1H)；7.80(t，1H)；7.70-7.20(m，9H)；5.30(dt，1H)；2.75(dd，1H)；2.45(dd，1H)；2.70(s，6H).
89 计算值C，76.26；H，5.66；N，10.26实测值C，75.74；H，5.66；N，10.06 3280；1660；1635；1590  409(M+.)；337；232；204 9.40(d，1H)；8.26(d，2H)；8.22(d，1H)；8.12(d，1H)；8.05(s，1H)；7.81(dd，1H)；7.62(dd，1H)；7.59-7.49(m，5H)；7.43-7.33(m，3H)；6.15(d，1H)；3.00(s，3H)；2.90(s，3H).
  实施例     元素分析 IR(KBr)；cm-1 MS(EI；离子源200℃70eV；200μA) 300MHz 1H NMR(DMSO)，303K
90 计算值C，75.57；H，5.02；N，11.02实测直C，75.23；H，5.12；N，10.88 3360；3270；1680；1650；1600 381(M+.)；337；232；204 9.40(d，1H)；8.31(d，2H)；8,16(s，1H)；8.15(d，1H)；8,12(d，1H)；7.81(dd，1H)；7.78(s br，1H)；7.64-7.50(m，6H)；7.41-7.30(m，3H)；7.23(s br，1H)；5.71(d，1H).
91 计算值C，77.22；H，5.79；N，9.65实测值C，76.91；H，5.87；N，9.56 3220；1660；1620；1590 436(MH+)；TSP，乙酸铵(0.1M)/乙腈60∶40作洗脱液；离子源    250℃ 9.48(d，1H)；8.27(d，2H)；8.23(d，1H)；8.12(d，1H)；8.06(s，1H)；8.02(dd，1H)；7.63(dd，1H)；7.60-7.50(m，5H)；7.45-7.33(m，3H)；5.92(d，1H)；3.82-3.71(m，1H)；3.53-3.26(m，2H)；3.16-3.08(m，1H)；1.98-1.68(m，4H).
92 计算值C，68.82；H，4.57；N，6.69；Cl，8.46实测值C，68.42；H，4.60；N，6.56；Cl，8.22 1740；1670；1635；1610；1540 382(M+.)；337；204 9.64(d，1H)；8.28(d，2H)；8.22(d，1H)；8.16(d，1H)；8.13(s，1H)；7.84(dd，1H)；7.66(dd，1H)；7.62-7.51(m，5H)；7.46-7.34(m，3H)；5.70(d，1H).
*油研糊*FAB POS，硫甘油基质，Xe气体，8KeV、离子源50℃。实施例93(R，S)-N-[α-(甲氧羰基)苄基]-2-(对-氯苯基)喹啉-4-甲酰胺
将2g(7.0mmol)2-(对-氯苯基)喹啉-4-甲酸和1.7ml(15.4mmol)N-甲基吗啉在氮气下溶于50ml干燥THF中。该溶液冷至-20℃并加入0.91ml(7.0mmol)氯甲酸异丁酯。20分钟后，加入2.12g(10.5mmol)(R，S)苯甘氨酸甲酯盐酸盐和1.3ml(11.9mmol)N-甲基吗啉溶于30ml干燥的THF液并将该反应混合物于室温搅拌过夜。加入5ml水并使反应混合物于真空中蒸发至干。残留物溶于Et2O，用饱和NaHCO3溶液洗，分离，用Na2SO4干燥并于真空中蒸发至于。残留油状物以230-400目硅胶闪式色谱分离，以己烷/异丙醚7∶3的混合物洗脱得到0.9g粗品，该粗品用异丙醚/甲苯重结晶三次得到0.5g的标题化合物C25H19ClN2O3M.P.＝170-172℃M.W.＝430.90元素分析：     计算值.C，69.72；H，4.45；N，6.50
           实测值 C，69.82；H，4.47；N，6.48I.R.(KBr)：3280；1740；1670；1635；1590；1530cm-1.300MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：9.71(d，1H)；8.32(d，2H)；8.21(d，1H)；8.13(d，
                      1H)；8.13(s，1H)；7.85(dd，1H)；7.67(dd，1H)；
                      7.63(d，2H)；7.53(dd，2H)；7.46-7.38(m，3H)；
                      5.79(d，1H)；3.74(s，3H).MS(EI；离子源200℃；70eV；200μA)：430(M+.)；371；266；238；203.实施例94(R)-N-[α-(甲氧羰基)-4-甲氧苄基］-2-苯基喹啉-4-甲酰胺
将0.62g(1.5mmol)(R)-N-[α-(甲氧羰基)-4-羟基苄基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(实施例83的化合物)溶于30ml干燥丙酮和2ml干燥DMF中；加入0.14g(0.75mmol)K2CO3并使反应混合物搅拌30分钟。室温下加入0.093ml(1.5mmol)碘代甲烷并使此反应混合物于40℃加热4小时，再加入0.104g(0.75mmol)K2CO3和0.093ml(1.5mmol)碘代甲烷并使混合物再回流16小时。该混合物于真空中蒸发至干，溶于EtOAc并用水洗。有机层用Na2SO4干燥，于真空中蒸发至干。残留物自Et2O中重结晶得到0.45g的标题化合物。C26H22N2O4M.P.＝160-162℃M.W.＝426.48元素分析：       计算值.C，73.22；H，5.20；N，6.57
             实测值 C，73.01；H，5.20；N，6.48I.R.(KBr)：3210；1750；1635；1625；1590；1530；1515cm-1300MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：9.65(d，1H)；8.28(d，2H)；8.21(d，1H)；8.14(d，
                      1H)；8.10(s，10)；7.84(dd，1H)；7.67(dd，1H)；
                      7.61-7.49(m，3H)；7.44(d，2H)；6.98(d，2H)；
                      4.70(d，1H)；3.79(s，3H)；3.76(s，3H).MS(EI；离子源200℃；70eV；200μA)：426(M+.)；367；232；204.实施例95(R，S)-N-[α-(甲氧羰基)-α-(甲基)苄基]-N-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺盐酸盐
将0.50g(1.3mmol)(R，S)-N-[α-(甲氧羰基)苄基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(实施例4的化合物)在氮气下溶于10ml干燥DMF中。该溶液冷至0℃并加入0.052g(1.3mmol)NaH(60％)；于0℃保持20分钟后，温度升至室温并加入0.09ml(1.4mmol)MeI。将反应混合物室温搅拌过夜，然后另外重复此步骤加入0.052g(1.3mmol)NaH(60％)和0.1ml(1.6mmol)MeI。于室温6小时后，加入10ml NH4Cl饱和溶液并将此反应混合物于真空中蒸发至干。残留物溶于CH2Cl2并用水洗；分离有机层，用Na2SO4干燥并于真空中蒸发至干。残留油状物以230-400目硅胶闪式色谱分离，用含0.5％浓NH4OH的己烷/乙酸乙酯3∶2混合物洗脱，得到0.18g粗品，该粗品溶于Et2O并用HCl/Et2O处理得到0.15g的标题化合物。C27H24N2O3·HClM.W.＝460.96I.R.(KBr)：1745；1640；1610cm-1.MS(EI；离子源200℃；70eV；200μA)：424(M+.)；365；232；204.实施例96(R，S)-N-[α-(甲基羰基)苄基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺
将0.27g(3.1mmol)草酰氯在氮气下溶于2.3ml干燥CH2Cl2中。该溶液冷至-55℃并在维持温度低于-50℃下，滴加0.22g(3.1mmol)DMSO溶于0.7ml干燥的CH2Cl2。此反应于-55℃搅拌7分钟然后维持温度-50℃和-55℃之间，加入0.97g(2.5mmol)(R，S)-N-[α-(1-羟乙基)苄基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(实施例17的化合物)溶于25ml干燥的CH2Cl2。于-55℃30分钟后，在不超过-40℃下加入1.9ml(13.6mmol)TEA，然后使反应混合物温度达到室温并另外搅拌15分钟。加入5ml的水使反应中止并用CH2Cl2萃取；有机层用水，20％柠檬酸，饱和NaHCO3溶液和盐水洗；分离有机层，用Na2SO4干燥并于真空中蒸发至干。残留油状物以230-400目硅胶闪式色谱分离，用含0.5％浓NH4OH的己烷/乙酸乙酯70∶30混合物洗脱，得到0.64g粗品，该粗品用温热的i-Pr2O/i-PrOH 2∶1研磨，过滤，洗涤并干燥得到0.5g的标题化合物。C25H20N2O2M.P.＝160-161℃M.W.＝380.45元素分析：        计算值.C，78.93；H，5.30；N，7.36；
              实测值 C，79.01；H，5.31；N，7.27.I.R.(KBr)：3400；3265；1725；1660；1640；1592cm-1.300MHz 1H NMR(DMSO-d6)：9.60(d，1H)；8.29(d，2H)；8.17(d，1H)；8.14(d，
                    1H)；8.12(s，1H)；7.82(dd，1H)；7.65(dd，1H)；
                    7.61-7.51(m，5H)；7.48-7.36(m，3H)；2.19(s，3H).MS(EI；离子源200℃；70eV；200μA)：380(M+.)；337；232；204.实施例97(R，S)-N-[α-(2-羟乙基)苄基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺将0.7g(1.7mmol)(R，S)-N-[α-(甲氧羰基甲基)苄基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(实施例15的化合物)在氮气下溶于50ml t-BuOH和2ml MeOH中。将60mg(1.6mmol)NaBH4于15分钟内加入到该沸腾的溶液中。此反应混合物回流6小时，加入5ml饱和NH4Cl溶液冷却然后于真空中蒸发至干。残留物溶于CH2Cl2并用盐水洗，分离有机层，用Na2SO4干燥并于真空中蒸发至干。粗品以230-400目硅胶闪式色谱分离，用含0.5％浓NH4OH的Et2O洗脱然后自i-PrOH中结晶得到0.19g的标题化合物。C25H22N2O2M.P.＝167-169℃M.W.＝382.47元素分析：    计算值.C，78.52；H，5.80；N，7.32；
          实测值 C，78.49；H，5.79；N，7.29.I.R.(KBr)：3360；1650；1592cm-1.300MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：9.30(d，1H)；8.31(d，2H)；8.13(d，1H)；8.10(s，
                      1H)；8.03(d，1H)；7.81(dd，1H)；7.64-7.51(m，
                      4H)；7.46(d，2H)；7.39(dd，2H)；7.29(dd，1H)；
                      5.30(dt，1H)；4.61(t，1H)；3.61-3.41(m，2H)；
                      2.11-1.86(m，2H).MS(EI；离子源200℃；70eV；200μA)：382(M+.)；337；232；204.实施例98(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺盐酸盐
将0.62g(1.6mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(实施例85的化合物)溶于30ml干燥DMF中；加入0.58g(4.0mmol)二甲基氨基氯乙烷盐酸盐和0.56g(4.0mmol)K2CO3并使反应混合物回流20小时。过滤除去K2CO3并将混合物于真空中蒸发至干，溶于AcOEt并用水和20％柠檬酸洗。水层以2N NaOH碱化并用EtOAc萃取；有机层用盐水洗，分离，用Na2SO4干燥并于真空中蒸发至干。残留物以230-400目硅胶闪式色谱分离，用含0.4％浓NH4OH的CH2Cl2/MeOH 98∶2洗脱然后用含0.6％浓NH4OH的CH2Cl2/MeOH 86∶10洗脱得到85mg粗品，该粗品溶于EtOAc并用HCl/Et2O处理得到75mg的标题化合物。C29H31N3O2·HClM.P.＝70℃分解。M.W.＝490.05I.R.(液体石蜡)：3600；3100；1650；1550cm-1.300MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：10.28(s br，1H)；9.50(d，1H)；8.10(d，1H)；7.96
                    (dd，2H)；7.78(m，1H)；7.67-7.61(m，2H)；7.61-
                    7.51(m，3H)；7.49-7.39(m，4H)；7.33(dd，1H)；
                    5.08(dt，1H)；3.90(t，2H)；2.96(dt，2H)；2.49(s，
                    6H)；1.85(m，2H)；0.97(t，3H).MSf(FAB POS，硫甘油基质，Xe气体，8KeV，离子源50℃)：454(MH+)实施例99(S)-N-(α-乙基苄基)-3-乙酰氨基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺
将0.40g(1.05mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-氨基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(实施例69的化合物)在25ml乙酸酐中于70℃加热1小时然后于100℃再加热3小时。然后将反应混合物于真空中蒸发至干并使残留物溶于EtOAc；该溶液用水，饱和NaHCO3溶液，盐水洗，用Na2SO4干燥并于真空中蒸发至干。粗品(0.39g)以硅胶闪式层析纯化。以己烷/乙酸乙酯/浓NH4OH分别为70∶30∶0.5的混合物洗脱得到0.2g纯的化合物，该纯品自丙酮中重结晶得到0.14g的标题化合物。C27H25N3O2M.P.＝268-269℃M.W.＝423.52元素分析:       计算值.C，76.57；H，5.95；N，9.92；
            实测值 C，76.38；H，5.98；N，9.90.I.R.(KBr)；3230；1670；1640；1555；1525cm-1.300MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：9.65(s，1H)；9.05(d，1H)；8.10(d，1H)；7.80(t，
                    1H)；7.70-7.50(m，4H)；7.45-7.20(m，8H)；5.08
                    (dt，1H)；1.85(m，2H)；1.60(s，3H)；0.97(t，3H).MS(EI；离子源200℃；70eV；200μA)：423(M+.)；381；334；289；261；247；218.实施例100(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(3-二甲基氨基丙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺盐酸盐
将1.2g(3.1mmol)(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(实施例85的化合物)溶于15ml干燥THF中；加入1.0g(8.2mmol)3-二甲基氨基氯丙烷溶于10ml的Et2O，1.3g(9.4mmol)K2CO3和0.16g KI并使反应混合物于室温搅拌30分钟然后回流2小时。此外，每隔12小时加入0.77g(6.3mmol)，1.0g(8.2mmol)，0.6g(4.9mmol)和另外的0.6g(4.9mmol)3-二甲基氨基氯丙烷每次均溶于10ml的Et2O和一些KI并使反应回流。过滤除去K2CO3并将混合物于真空中蒸发至干，溶于EtOAc并用水和20％柠檬酸洗。水层用2N NaOH碱化并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗，用Na2SO4干燥并于真空中蒸发至干。残留物以230-400目硅胶闪式色谱分离，用含0.5％浓NH4OH的CH2Cl2/MeOH 95∶5洗脱，得到0.9g粗品，该粗品溶于EtOAc并用HCl/Et2O处理0.62g的标题化合物。C30H33N3O2HClM.P.＝108℃分解M.W.＝504.08[α]D 20＝-16.0(c＝0.5，MeOH)I.R.(KBr)：3400；3080；1655；1545cm-1.300MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.55(s br，1H)；9.35(d，1H)；8.09(d，1H)；7.92
                    (dd，2H)；7.76(ddd，1H)；7.65-7.51(m，5H)；7.48-
                    7.40(m，4H)；7.31(dd，1H)；5.10(dt，1H)；3.72-
                    3.62(m，2H)；2.75-2.60(m，2H)；2.58(d，3H)；2.56
                    (d，3H)；1.9-1.67(m，4H)；1.00(t，3H).MS(EI；离子源180℃；70V；200mA)：467(M+.)；466；395；58.实施例101(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[2-(1-邻苯二甲酰基)乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺盐酸盐
将1.9g(5.0mmol)(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(实施例85的化合物)溶于20ml干燥THF中；加入3.8g(14.9mmol)2-邻苯二甲酰亚氨基溴乙烷溶于15ml的THF，2.0g(14.5mmol)K2CO3和0.25g KI并使反应混合物于室温搅拌2.5小时然后回流2小时。加入1.9g(7.4mmol)2-邻苯二甲酰亚氨基溴乙烷和一些KI并使反应回流3.5小时。再加入0.5g(2.0mmol)2-邻苯二甲酰亚氨基溴乙烷和一些KI并使反应回流5小时。过滤除去K2CO3并将混合物于真空中蒸发至干，溶于CH2Cl2并用水洗。有机层用Na2SO4干燥并于真空中蒸发至干。残留物以230-400目硅胶闪式色谱分离，用含0.5％浓NH4OH的己烷/乙酸乙酯80∶20然后用含0.5％浓NH4OH的己烷/乙酸乙酯60∶40洗脱得到2.6g纯化的产品，该产品用iPrO研磨得到2.5g的标题化合物。C35H29N3O4M.P.＝172-175℃M.W.＝555.64[α]D 20＝-16.3(c＝0.5，MeOH)I.R.(KBr)：3280；3060；2960；1780；1715；1660；1530cm-1.300MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.27(d，1H)；8.03(d，1H)；7.92-7.84(m，4H)；
                     7.78-7.69(m，3H)；7.60-7.53(m，2H)；7.46-7.38
                     (m，4H)；7.27(dd，1H)；7.13-7.04(m，3H)；4.96(dt，
                     1H)；3.92-3.78(m，2H)；3.72-3.55(m，2H)；1.78
                     (dq，2H)；0.93(t，3H).MS(EI；离子源180℃；70V；200mA)：555(M+.)，526，421，174.实施例102(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺盐酸盐
将2.2g(3.9mmol)(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[2-(1-邻苯二甲酰基)乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺盐酸盐(实施例101的化合物)溶于150ml 96％ EtOH并向该沸腾的溶液中加入0.38ml(7.8mmol)水合肼，然后回流4小时。再每隔12小时加入0.4ml(8.2mmol)，0.2ml(4.1mmol)，0.2ml(4.1mmol)，0.4ml(8.2mmol)和0.4ml(8.2mmol)水合肼并使反应混合物保持回流。然后将反应混合物于真空中蒸发至干，溶于20ml H2O，冷却并用10ml浓HCl酸化。混合物煮沸1小时并冷却；过滤除去邻苯二甲酰肼。水层用EtOAc洗涤并用2N NaOH碱化，用EtOAc萃取；有机层以盐水洗，分离，用Na2SO4干燥并于真空中蒸发至干。残留物以230-400目硅胶闪式色谱分离，用含1.2％浓NH4OH的EtOAc/MeOH 96∶4洗脱得到纯化的产品，该产品溶于EtOAc中并用HCl/Et2O处理，得到1.2g的标题化合物。C27H27N3O2HClM.P.＝119℃分解.M.W.＝462.00[α]D 20＝-19.4(c＝0.5，MeOH)I.R.(KBr)：3400；3080；1640；1545cm-1.300MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.45(d，1H)；8.09(d，1H)；8.00(dd，1H)；7.94(s
                      br，3H)；7.76(ddd，1H)；7.65-7.51(m，4H)；7.48-
                      7.40(m，3H)；7.31(dd，1H)；5.09(dt，1H)；3.83(t，
                      2H)；2.72(m，2H)；1.93-1.80(m，2H)；0.99(t，3H).MS(FAB POS，硫甘油基质，Xe气体，8keV；离子源50℃)：426(MH+).实施例103(+)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺盐酸盐
将2.0g(5.2mmol)(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(实施例85的化合物)溶于25ml干燥THF中；加入1.0g(7.5mmol)2-吡咯烷基氯乙烷和2.2g(15.9mmol)K2CO3并使反应混合物于室温搅拌30分钟然后回流。将1.1g(8.2mmol)2-吡咯烷基氯乙烷加入到此沸腾的溶液中，该沸腾的溶液回流过夜。过滤除去K2CO3并于真空中将混合物蒸发至干，溶于EtOAc并用水和20％的柠檬酸洗。水层用2N NaOH碱化并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗，分离，用Na2SO4干燥并于真空中蒸发至干。残留物以230-400目硅胶闪式色谱分离，用含0.5％浓NH4OH的CH2Cl2/MeOH 97∶3洗脱得到1.8g纯化的产品，该产品溶于EtOAc并用HCl/Et2O处理，得到2.0g的标题化合物。C31H33N3O2·HClM.P.＝110-115℃(分解.)M.W.＝516.08[α]D 20＝+4.5(c＝0.5，MeOH)I.R.(KBr)：3400；3080；1655；1545cm-1.300MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.50(s br，1H)；9.50(d，1H)；8.10(d，1H)；7.96
                    (dd，2H)；7.78(ddd，1H)；7.68-7.30(m，10H)；5.10
                    (dt，1H)；3.90(m，2H)；3.20(m，2H)；3.00(m，2H)；
                    2.65(m，2H)；1.95-1.65(m，6H)；1.94(t，3H).MS(EI；离子源180℃；70V；200mA)：479(M+.)；478；383；97；84.实施例104(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(二甲基氨基乙酰氨基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺
将1.1g(28mmol)(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-氨基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(实施例69的化合物)在氮气下溶于10ml温热的甲苯中。滴加0.96g(5.6mmol)氯乙酸酐溶于5ml的甲苯并使此溶液回流1小时。将混合物于真空中蒸发至干，悬浮于10ml的CH2Cl2中并滴加5ml用冰冷却的28％Me2NH/EtOH。该溶液于室温搅拌过夜，然后加入15ml 28％Me2NH/EtOH。并使反应混合物在帕尔仪器中于60℃加热。此混合物于真空中蒸发至干，溶于20％柠檬酸中并用EtOAc洗。水层以2N NaOH碱化并用EtOAc萃取；有机层用盐水洗，分离，用Na2SO4干燥并于真空中蒸发至干，得到1.4g的粗品。该产品用温热的i-Pr2O研磨得到0.86g的标题化合物。C29H30N4O2M.P.＝189-191℃M.W.＝466.59[α]D 20＝-63.1(c＝0.5，MeOH)I.R.(KBr)：3230；3180；1670；1630；1540cm-1.300MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.41(s，1H)；8.97(d，1H)，8.08(d，1H)；7.81(dd，
                    1H)；7.70-7.59(m，4H)；7.49-7.26(m，8H)；5.00
                    (dt，1H)；2.55(s，2H)；1.97(s，3H)；1.90-1.65(m，
                    2H)；0.93(t，3H).MS(EI；离子源180℃；70V；200mA)：466(M+.)；331；58.实施例105N-(α，α-二甲基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺
将2.0g(7.5mmol)3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酸在氮气下溶于70ml干燥THF和30ml CH3CN中。加入1.02g(7.5mmol)枯茗基胺和1.12g(8.3mmol)N-羟基苯并三唑(HOBT)并使此反应混合物于-10℃冷却。滴加1.71g(8.3mmol)DCC溶于20ml的CH2Cl2并使该溶液于-5℃-0℃保持2小时然后室温过夜。过滤除去二环己基脲沉淀并将溶液于真空中蒸发至干。残留物溶于CH2Cl2并用水，饱和NaHCO3溶液，5％的柠檬酸，饱和NaHCO3溶液和盐水洗。分离有机层，用Na2SO4干燥并蒸发至干。残留物溶于20ml CH2Cl2并放置过夜。还有一些二环己基脲沉淀并过滤除去。该溶液于真空中蒸发至干得到1.4g粗品，该粗品用230-400目硅胶闪式色谱分离，先用己烷/乙酸乙酯9/1然后用己烷/乙酸乙酯8/2洗脱得到0.4g纯化的产品，该产品自i-PrOH中重结晶两次得到0.15g的标题化合物。C25H22N2O2M.P.＝166-169℃分解。M.W.＝382.47I.R.(液体石蜡)：3200；1650；1580；1535cm-1.300MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.56(s，1H)；8.92(s br，1H)；8.00-7.94(m，
                3H)；7.76(d br，1H)；7.63-7.45(m，7H)；7.36(dd；
                2H)；7.24(dd，1H)；1.72(s，6H).MS(EI；离子源180℃；70V；200mA)：382(M+.)；264；247；219；119.实施例106N-(α，α-二甲基苄基)-3-氨基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺
将2.0g(7.6mmol)3-氨基-2-苯基喹啉-4-甲酸在氮气下溶于70ml干燥THF和30ml CH3CN中。加入1.02g(7.6mmol)枯茗基胺和1.12g(8.3mmol)N-羟基苯并三唑(HOBT)并使此反应混合物于-10℃冷却。滴加1.72g(8.3mmol)DCC溶于20ml的CH2Cl2并使该溶液于-5℃-0℃保持2小时然后室温搅拌过夜。过滤除去二环己基脲沉淀并将溶液于真空中蒸发至干。残留物溶于CH2Cl2并用水，饱和NaHCO3溶液，5％的柠檬酸，饱和NaHCO3溶液和盐水洗。分离有机层，用Na2SO4干燥并于真空中蒸发至干。残留物溶于20ml CH2Cl2并放置过夜。还有一些二环己基脲沉淀并过滤除去。该溶液于真空中蒸发至干得到2.0g粗品，该粗品用230-400目硅胶闪式色谱分离，用含1％浓NH4OH的己烷/乙酸乙酯6/4洗脱得到0.9g纯化的产品，该产品自己烷/乙酸乙酯1/1中然后自i-PrOH中重结晶，得到0.45g的标题化合物。C25H23N3OM.P.＝166-168℃M.W.＝381.48I.R.(液体石碏)：3460；3360；3220；1667；1605；1527cm-1.300MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.05(s，1H)；7.87(dd，1H)；7.74-7.68(m，3H)；
                7.60-7.42(m，7H)；7.37(dd，2H)；7.24(dd，1H)；
                4.74(s，2H)；1.71(s，6H).MS(EI；离子源180℃；70V；200mA)：381(M+.)；263；218；119.实施例107(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-5-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺
将0.80g(3.04mmol)5-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸在氮气下溶于30ml干燥THF和12ml CH3CN中。加入0.43g(3.20mmol)(S)-(-)-α-乙基苄胺和0.78g(5.78mmol)N-羟基苯并三唑(HOBT)并使此反应混合物于-10℃冷却。滴加0.69g(3.34mmol)DCC溶于5ml的CH2Cl2并使该溶液于-5℃-0℃保持2小时然后室温搅拌过夜。过滤除去二环己基脲沉淀并将溶液于真空中蒸发至干。残留物溶于CH2Cl2并用水，饱和NaHCO3溶液，5％的柠檬酸，饱和NaHCO3溶液和盐水洗。分离有机层，用Na2SO4干燥并蒸发至干。残留物溶于10ml CH2Cl2并放置过夜。还有一些二环己基脲沉淀并过滤除去。该溶液于真空中蒸发至干得1.15g粗品，该粗品用230-400目硅胶闪式色谱分离，用含0.5％浓NH4OH的己烷/乙酸乙酯6/2洗脱得到0.47g纯化的产品，该产品自含几滴EtOAc的i-Pr2O中重结晶得到0.36g的标题化合物，为白色固体。C26H24N2OM.P.＝189-192℃M.W.＝380.49[α]D 20＝-3.8(c＝0.5，MeOH)I.R.(KBr)：3280；3070；3020；1635；1545cm-1.800MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.20(d，1H)；8.23(d，2H)；7.93(d，1H)；
                7.78(s，1H)；7.20-7.70(m，10H)；5.00(dt，
                1H)；2.38(s 宽峰，3H)；1.70-1.90(m，2H)；
                0.95(t，3H).MS(EI；离子源180℃；70V；200mA)：380(M+.)；246；218.实施例108(R，S)-N-[α-(1-羟乙基)苄基]-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺
如实施例1所描述方法，自11.08g(39.33mmol)的粗品3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酰氯，4.87g(32.20mmol)1-苯基-2-羟基丙胺和10.33ml(74.14mmol)TEA于150ml干燥CH2Cl2和CH3CN的1∶1混合物开始制备。过滤除去TEA盐酸盐沉淀并将滤液于真空中浓缩至干；残留物溶于CH2Cl2(100ml)中并用饱和NaHCO3溶液，20％的柠檬酸和盐水洗。有机层用Na2SO4干燥并于真空中蒸发至干得到13.23g的油，该油自含6mli-PrOH的PrO2(100ml)中结晶，得到9.14g的标题化合物，为米色固体。C26H24N2O2M.P.＝163-165℃M.W.＝396.49I.R.(液体蜡)：3400；3260；1635；1580cm-1。实施例109(R，S)-N-[α-(甲基羰基)苄基]-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺
如实施例96所描述的方法，自3.25g(25.60mmol)草酰氯，3.88g(49.66mmol)DMSO，8.2g(20.68mmol)(S，S)-N-[α-(1-羟乙基)苄基]-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(实施例108的化合物)和15.72ml(112.76mmol)TEA于230ml干燥CH2Cl2中开始制备。加入40ml水使反应中止并分离有机层，用20％的柠檬酸，饱和NaHCO3溶液和盐水洗。有机层用Na2SO4干燥并于真空中蒸发至干得到9.4g的标题化合物粗品，为油状物。此残留的油用230-400目硅胶闪式色谱分离，用含1％NH4OH的己烷/乙酸乙酯70∶30洗脱得到7.7g纯化的产品，该产品自乙酸乙酯/己烷分别为1∶3的混合物中结晶，得到6.0g的纯标题化合物。C26H22N2O2M.P.＝156-158℃M.W.＝394.48I.R.(液体石蜡)：3270；3180；1735；1725；1660；1630；1527；1460cm-1.300MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.53(d，1H)；8.01(d，1H)；7.73(dd，1H)；
                7.62-7.35(m，12H)；5.97(d，1H)；2.30(s br，3H)；
                2.18(s，3H).MS(EI；离子源180℃；70V；200mA)：394(M+.)；352；351；246；218；217.实施例110(R，S)-N-[α-(乙基)-4-吡啶基甲基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺
将4.12g(16.52mmol)2-苯基喹啉-4-甲酸在氮气下溶于40ml干燥的CH2Cl2和30ml THF中。加入1.50g(11.01mmol)1-(4-吡啶基)-正丙胺和2.23g(16.52mmol)N-羟基苯并三唑(HOBT)并使此反应混合物于0℃冷却。滴加3.41g(16.52mmol)DCC溶于26ml干燥的CH2Cl2并使该溶液于0℃保持2小时然后室温搅拌36小时。过滤除去二环己基脲沉淀并将溶液于真空中蒸发至干。残留物溶于100ml CH2Cl2中并用水，10％K2CO3，5％的柠檬酸和盐水洗。分离有机层，用Na2SO4干燥并蒸发至干。残留物溶于30ml CH2Cl2并放置过夜。还有一些二环己基脲沉淀并过滤除去。该溶液于真空中蒸发至干得到3.5g粗品，该粗品自i-PrOH中重结晶三次得到0.91g的标题化合物。C24H21N3OM.P.＝218-219℃M.W.＝367.45I.R.(KBr)：3260；3060；1648；1595；1545；1350cm-1.300MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.33(d，1H)；8.58(d，2H)；8.33(dd，2h)；8.15
                (d，1H)；8.14(s，1H)；8.03(d，1H)；7.82(dd，1H)；
                7.66-7.52(m，4H)；7.47(d，2H)；5.05(dt，1H)；1.85
                (dq，2H)；1.00(t，3H).MS(EI；离子源180℃；70V；200mA)：367(M+.)；338；232；204.实施例111(R，S)-N-[α-(乙基)-2-噻吩基甲基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺
将1.40g(8.00mmol)1-(2-噻吩基)正丙胺盐酸盐和2.45ml(17.60mmol)TEA在氮气下溶于50ml干燥的CH2Cl2和30ml CH3CN中。加入2.0g(8.00mmol)2-苯基喹啉-4-甲酸和1.30g(9.60mmol)N-羟基苯并三唑(HOBT)。滴加2.48g(12.00mmol)DCC溶于30ml干燥的CH2Cl2并使该溶液于室温搅拌36小时。加入50ml 10％HCl并使溶液再搅拌2小时。过滤除去二环己基脲沉淀并且有机层用10％柠檬酸和10％K2CO3洗。分离有机层，用Na2SO4干燥并于真空中蒸发至干，粗品用230-400目硅胶闪式色谱分离，用己烷/乙酸乙酯/CH2Cl2 80∶15∶0.5的混合物洗脱得到2.0g黄色油状物，该油状物自甲苯/己烷的混合物中结晶，得到0.9g的纯标题化合物，为白色结晶。C23H20N2OSM.P.＝134-137℃M.W.＝372.49I.R.(KBr)：3230；3060；1630；1590；1545cm-1.300MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.33(d，1H)；8.30(dd，2H)；8.15(d，1H)；8.13
                (d，1H)；8.08(s，1H)；7.84(ddd，1H)；7.6g-7.51(m，
                4H)；7.44(dd，1H)；7.11(d，1H)；7.02(dd，1H)；
                5.33(dt，1H)；2.10-1.88(m，2H)；1.05(t，3H).MS(EI；离子源180℃；70V；200mA)：372(M+.)；343；232；204.实施例112(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-二甲基氨基甲基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺盐酸盐
将5.60g(21.27mmol)3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸溶于100ml的二氯乙烷中。加入7.60g(45.50mmol)N-溴代丁二酰亚胺和0.52g(2.00mmol)过氧化二苯甲酰并使反应回流24小时。将反应混合物于真空中蒸发至干，悬浮于100ml 33％Me2NH/EtOH中并室温搅拌过夜。该溶液于真空中蒸发至干，溶于50ml 20％K2CO3并再蒸发至干。向残留物中加入50ml水并用37％HCl酸化溶液，将该溶液于真空中蒸发至干。残留的粗品和10.8ml(77.20mmol)TEA溶于50ml CH2Cl2，50mlTHF和100ml CH3CN中。加入3.00g(22.20mmol)(S)-(-)-α-乙基苄胺，0.78g(5.78mmol)N-羟基苯并三唑(HOBT)和11.9g(57.90mmol)DCC并使该溶液室温搅拌过夜。过滤除去二环己基脲沉淀并将有机层于真空中蒸发至干。棕色油状残留物溶于100ml CH2Cl2并过滤除去沉淀。滤液用40％的柠檬酸萃取三次。水层用固体K2CO3碱化，以CH2Cl2萃取；有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干得到10g棕色的油。粗品用230-400目硅胶闪式色谱分离，用i-Pr2O/CH2Cl2 9∶1混合物洗脱得到2.5g白色固体，该固体溶于甲苯并放置过夜。过滤除去DCU沉淀并用含乙醇的HCl处理溶液，于真空中蒸发至干。粗品自甲苯/乙醇的混合物中重结晶，得到0.7g的纯标题化合物，为无色结晶。C28H29N3O·HClM.P.＝164-167℃M.W.＝460.02[α]D 20＝+25.3(c＝1，MeOH)I.R.(KBr)：3440；3150；3020；2560；2460；1650；1540cm-1.300MHz 1H-NMR(DMSO-d6，353K)：δ9.70(s br，1H)；8.10(d，1H)；7.85
                   (dd，1H)；7.80(s br，1H)；7.70-7.10(m，12H)；
                   5.15(dt，1H)；4.38-4.20(m，2H)；2.30(s，
                   3H)；2.22(s，6H)；2.10-1.82(m，2H)；1.00(t，
                   3H).MS(EI；离子源180℃；70V；200mA)：423(M+.)，380，288.实施例113(S)-N-(α-乙基苄基)-3-甲基-7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺
如实施例1所描述的方法，自1.27g(4.09mmol)3-甲基-7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-甲酰氯粗品，0.55g(4.09mmol)(S)-(-)-α-乙基苄胺和1.71ml(12.27mmol)TEA于24ml干燥CH2Cl2和1ml用于增加溶液度的DMF中开始制备。反应混合物于室温搅拌12小时。于真空中浓缩至干后，残留物溶于CH2Cl2(30ml)中并用10％NaHCO3，5％的柠檬酸和盐水洗。有机层用Na2SO4干燥并于真空中蒸发至干得到1.87g粗品，该粗品以230-400目硅胶闪式色谱分离，用己烷/乙酸乙酯70∶30的混合物洗脱得到0.350g黄色的油。C27H26N2O2M.W.＝410.51I.R.(KBr)：3240；2965；2930；1635；1535；1220cm-1。实施例114(S)-N-(α-乙基苄基)-3-氨基-5-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺
将0.75g(2.64mmol)3-氨基-5-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸在氮气下溶于30ml干燥THF和10ml CH3CN中。加入0.38g(2.83mmol)(S)-(-)-α-乙基苄胺和0.69g(5.18mmol)N-羟基苯并三唑(HOBT)并使此反应混合物于-10℃冷却。滴加061g(2.97mmol)DCC溶于5ml的CH2Cl2并使该溶液于-5℃-0℃保持2小时，于50℃加热4小时然后室温放置过夜。过滤除去二环己基脲沉淀并将溶液于真空中蒸发至干。残留物溶于CH2Cl2中并用水，饱和NaHCO3溶液，5％的柠檬酸，饱和NaHCO3溶液和盐水洗。分离有机层，用Na2SO4干燥并于真空中蒸发至干。残留物溶于10mlCH2Cl2并放置过夜。还有一些二环己基脲沉淀并过滤除去。该溶液于真空中蒸发至干得到0.86g粗品，该粗品以230-400目硅胶闪式色谱分离，用CH2Cl2/MeOH/浓NH4OH分别为90∶10∶0.5洗脱得到0.41g的标题化合物，为油。C26H25N3OM.W.＝395.50I.R.(KBr)：3480；3390；3220；3020；1635；1615；1545cm-1。实施例115(S)-N-(α-乙基苄基)-3-甲氧基-5-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺
将1.29g(4.40mmol)3-甲氧基-5-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸在氮气下溶于40ml干燥THF和20ml CH4CN中。加入0.63g(4.62mmol)(S)-(-)-α-乙基苄胺和1.13g(8.36mmol)N-羟基苯并三唑(HOBT)并使此反应混合物于-10℃冷却。滴加1.0g(4.84mmol)DCC溶于5ml的CH2Cl2并使该溶液于-5℃-0℃保持2小时，于50℃加热4小时然后室温放置过夜。过滤除去二环己基脲沉淀并在真空中蒸发溶液至干。残留物溶于CH2Cl2中并用水，饱和NaHCO3溶液，5％的柠檬酸，饱和NaHCO3溶液和盐水洗。分离有机层，用Na2SO4干燥并于真空中蒸发至干。残留物溶于20mlCH2Cl2并放置过夜。还有一些二环己基脲沉淀并过滤除去。该溶液于真空中蒸发至干得到2.45g粗品，该粗品以230-400目硅胶闪式色谱分离，用含0.5％浓NH4OH的己烷/乙酸乙酯7∶2洗脱得到0.28g的标题化合物，为油。C27H26N2O2M.W.＝410.52I.R.(KBr)：3270；3020；1635；1535cm-1。表6.实施例93-115化合物的分析数据
Figure A0210794100801
  实施例   Ar     R   R1   R2   R3     R4     R5 *   分子式   熔点℃   [α]D 20c＝0.5MeOH
  93   Ph     COOMe   H   H   H     H     Ph(4-Cl) (R，S)   C25H19ClN2O3   170-172   --
94 Ph(4-OMe) COOMe H H H H Ph (R) C26H22N2O4 160-162
  95   Ph     COOMe   Me   Me   H     H     Ph (R，S)   C27H24N2O3.HCl   --
  96   Ph     COMe   H   H   H     H     Ph (R，S)   C25H20N2O2   160-161   --
  97   Ph     CH2CH2OH   H   H   H     H     Ph (R，S)   C25H22N2O2   167-169   --
  98   Ph     Et   H   H   H     OCH2CH2NMe2     Ph (S)   C29H31N3O2.HCl   70分解a   -b
  99   Ph     Et   H   H   H     NHCOMe     Ph (S)   C27H25N3O2   268-269   -71.4
  100   Ph     Et   H   H   H     OCH2CH2CH2NMe2     Ph (S)   C30H33N3O2.HCl   108分解   -16.0
  101   Ph     Et   H   H   H     OCH2CH2邻苯二甲酰亚氨基     Ph (S)   C35H29N3O4   172-175   -16.3
  102   Ph     Et   H   H   H     OCH2CH2NH2     Ph (S)   C27H27N3O2·HCl   119dcc.   -19.4
  103   Ph     Et   H   H   H     OCH2CH2吡咯烷基     Ph (S)   C31H33N3O2·HCl   110-115   +4.5
  104   Ph     Et   H   H   H     NHCOCH2NMe2     Ph (S)   C29H30N4O2   189-191   -63.1
  105   Ph     Me   Me   H   H     OH     Ph --   C25H22N2O2   166-169   --
  106   Ph     Me   Me   H   H     NH2     Ph --   C2H23N3O   166-168   --
107 Ph Et H H 5-Me H Ph (S) C26H24N2O 189-192 -3.8
a游离碱；mp＝141-143；b游离碱；[α]D 20＝-48.6(c＝0.5，MeOH)表6.(续)
实施例     Ar     R   R1   R2   R3     R4     R5   *   分子式     熔点℃  [α]D 20c＝0.5MeOH
108     Ph     CH(OH)Me   H   H   H     Me     Ph   (R，S)   C26H24N2O2     163-165  --
109     Ph     COMe   H   H   H     Me     Ph   (R，S)   C26H22N2O2     156-158  --
110     4-Py     Et   H   H   H     H     Ph   (R，S)   C24H21N3O     218-219  --
111     2-噻吩基     Et   H   H   H     H     Ph   (R，S)   C23H20N2OS     134-137
112     Ph     Et   H   H   H     CH2NMe2     Ph   (S)   C28H29N3O.HCl     164-167  +25.3
113 Ph Et H H 7-MeO Me Ph (S) C27H26N2O2     油  --
114     Ph     Et   H   H   5-Me     NH2     Ph   (S)   C26H25N3O     油  --
115     Ph     Et   H   H   5-Me     OMe     Ph   (S)   C27H26N2O2     油  --

Claims (3)

1.一种非肽类NK3受体拮抗剂，用于治疗惊厥病，癫痫，肾病，尿失禁，眼炎，炎性痛，摄食障碍(食物摄入抑制)，变应性鼻炎，神经变性疾病(例如阿耳茨海默氏病)，牛皮癣，杭延顿氏病和抑郁症。
2.非肽类NK3受体拮抗剂在制备用于治疗下述疾病的药物中的应用，所述疾病是惊厥病，癫痫，肾病，尿失禁，眼炎，炎性痛，摄食障碍(食物摄入抑制)，变应性鼻炎，神经变性疾病(例如阿耳茨海默氏病)，牛皮癣，杭延顿氏病和抑郁症。
3.非肽类NK3受体拮抗剂在制备用于治疗本发明中所涉及的继发病的药物中的应用。
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