CN1399541A - 作为用于活性成分的载体的亚微粒子的胶体悬浮液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及作为活性成分(PA)载体(PV)的粒子的悬浮液。所述的载体粒子(PV)是以聚氨基酸(PAA)为基础的。它们具有的平均流体动力学直径(Dh)为30-120nm,并且具有相对于形成载体成分的聚氨基酸的有关的胰岛素数量为5-25%的胰岛素负载因子(Ta)。聚氨基酸为含有亲水性(AAI)和疏水性(AAO)单体的二嵌段聚合物。本发明还涉及可以衍生载体粒子的粉末状物质以及所述的固体粉末物质和所述的载体粒子的悬浮液的制备。所述的制备由以下步骤组成:使疏水性单体的N-羧基酸酐与亲水性单体的前体在N-甲基吡咯烷酮和甲醇的存在下进行共聚。然后通过酸水解将亲水性单体的前体转化为亲水性单体。任选地,中和共聚体、透析、浓缩并去除水。由此得到固体粉末物质或悬浮的载体粒子。活性成分(例如胰岛素或疫苗)与所述的用于制备特定的药物产品的载体粒子有关。
Description
技术领域
本发明的领域是载体粒子(PV)的领域,载体粒子用于活性成分(PA)的给药。后者优选是通过如下方式向动物或人体有机体给药的药物或营养物:口服、鼻、阴道、眼睛、皮下、静脉内、肌内、皮内、腹膜内、大脑内或胃肠外途径等。然而,这也可以涉及化妆品产品或植物生产产品,如除草剂、灭害剂、杀昆虫剂或杀真菌剂等。在化学本性方面,本发明涉及的PA最特别但不限于是例如蛋白质、糖蛋白、肽、多糖、脂多糖、低聚核苷酸、多核苷酸和有机分子。
更精确地,本发明涉及基于聚氨基酸(PAA)载体粒子、有利地是亚微型载体粒子的胶体悬浮液。本发明既涉及如此未涂敷的粒子,也涉及由负载PA的粒子组成的PA载体系统。本发明也涉及包括这些PV的粉状固体。本发明也涉及含有或不含PA的所述粒子胶体悬浮液的制备方法。
现有技术
将PA封囊到PV中的目的特别在于改进它们的作用的持续时间和/或将它们转运到治疗部位和/或增加该PA的生物利用度。已经提出过许多封囊技术。这种技术的目的,一方面在于允许将PA转运到它的治疗作用部位,同时保护它免受躯体的侵袭(水解,酶消化等),并且另一方面在于在它的作用部位控制PA的释放,以保持可用于身体的量处在所需的水平。在这些变化物的转运和存在中涉及的PA是例如蛋白质,但也可以是完全不同的合成或天然来源的有机分子。
M.J.HUMPHREY的综述(用于肽药物的转运系统,由S.DAVIS和L.ILLUM,Plenum Press,N.Y.1986出版)报导了涉及PA的生物利用度的增强和载体和控制释放系统益处的问题。
在所有可用于形成PV的材料中,由于聚合物的固有性能越来越多地被使用。就希望获得的用于PV的详细说明而言,它们特别需要并特别包括如下要求:
1用于PV所需的第一个要求是构成PV的聚合物是生物相容的,能够被消除(通过排泄)和/或生物可降解的和,更好地,是它代谢成对身体无毒的产物。此外,对于身体内的生物降解来说合适的是具有足够短的持续时间。
2对于PV有利的是能够形成稳定的含水悬浮液,而不借助于有机溶剂和/或表面活性剂。
3对于PV也需要具有足够小的尺寸以能够在处于液体的悬浮液中承受通过过滤器的除菌过滤,该过滤器的孔直径小于或等于0.2μm。
4需要PV和PV-PA系统是通过对于PA是非变性的方法获得的。
5 PV有利地应当可以控制PA的释放速率。
6另一个重要要求是PV-PA系统可构成优异的可注射药物。对于通过注射给药-如静脉内或肌内注射的这种增强能力-“可注射性”的特征为:
(i)降低的注射体积(对于给定的治疗剂量)
(ii)低粘度。
当PA的治疗剂量与PA的最小数量相联系时,可以满足这两种性能。换言之,PV应当具有高的PA负载因子。
7应当降低在可注射制剂中特异于PV的成本,在此再一次地,对于PV来说合适的是具有高的PA负载因子。在最终分析中,小尺寸和高负载因子是用于寻找PV的主要要求。
8有利地,对于构成的PV聚合物不诱导免疫响应。
以下描述的较早技术申请试图满足所有这些要求。通过示例,可以提及的是较早的申请(a)-(h):
(a)专利US-A-5 286 495涉及使用具有相反电荷的材料,即:藻酸盐(带负电荷)和聚赖氨酸(带正电荷),通过蛋白质在水相中的蒸发而封囊的技术。此制造方法使得可以生产尺寸大于35μm的粒子。
(b)此外,乳液技术通常用于制备负载PA的微粒子。例如,专利申请WO91/06286,WO91/06287和WO89/08449公开了这样的乳液技术,其中使用有机溶剂以溶解聚合物,例如聚乳酸类的聚合物。然而发现特别是对于肽或多肽PA,溶剂可能是变性的。
(c)已经自1970年由X.FOX和K.DOSE描述在“分子进化和生命起源”,(Marcel DEKKER Inc编辑(1977))中称作类蛋白质的生物相容性PV也是已知的。因此,专利申请WO88/01213提出了基于合成多肽的系统,它的溶解性依赖于pH。为了获得根据该发明的基体微粒子,它们溶解多肽的混合物,并然后随着pH的变化,它们引起类蛋白质粒子的沉淀。当沉淀在PA存在的情况下进行时,将后者封囊入粒子中。
(d)作为其余部分,也可以提及专利US4 351 337,它属于一个不同于特异于本发明PA载体化(vectorization)的领域。此专利公开了块状植入物,它在体内相当精确的位置连接和定位。这些植入物是中空管或显微尺寸(160μm并具有等于2000μm的长度)的胶囊,由共聚(氨基酸)-如聚(谷氨酸-亮氨酸)或聚(谷氨酸苄酯-亮氨酸)-的共聚物组成,它是通过氨基酸的N-羧基酸酐(NCA)的单体的共聚获得的。通过用于聚合物的混合物和PA的混合物的溶剂蒸发技术进行PA的引入。专利US4 450 150属于以上研究的专利US4 351 337的同族专利并基本具有相同的目的。组分PAA是聚(谷氨酸-谷氨酸乙酯)。
(e)专利申请PCT/FR WO97/02810公开了用于活性成分控制释放的组合物,其包括至少部分结晶的(乳酸聚合物)生物可降解聚合物和吸收在所述粒子上的PA的许多层状粒子。在此情况下,活性成分的释放通过解吸进行。
(f)出版物“CHEMISTRY LETTERS 1995,707,AKIYOSHI等”涉及通过与多糖超分子络合的胰岛素的稳定化,所述多糖通过胆固醇的接枝而疏水化。
(g)出现在“MACROMOLECULES 1997,30,4013-4017”中的文章描述了由如下物质组成的共聚物:基于L-苯基苯胺、(-苄基-L-谷氨酸酯或O-(四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖基)-L-丝氨酸的多肽嵌段,以及合成嵌段如聚(2-甲基-2-噁唑啉)或聚(2-苯基-2-噁唑啉)。聚合物在含水介质中聚集以形成400nm的粒子,它能够与酶、脂肪酶结合。术语结合表示蛋白质通过物理现象(无共价键合)吸附在粒子上。
(h)专利申请FR2 746 035,28页,3-16行特别描述了复合凝胶微粒子的胶体悬浮液,它是从聚亮氨酸/谷氨酸钠类型的聚氨基酸,分馏的椰子油(miglyol)和去离子水或缓冲的盐水溶液(磷酸盐缓冲剂pH7.4,25℃)获得的。这些复合凝胶微粒子的平均参考直径D[4,3]为2800nm。从FR2 746 035的实施例来看,显然最小的平均参考直径D[4,3]等于1900nm。
此外,根据因子Ta≥7%,这些复合凝胶微粒子不能与胶体悬浮液中未溶解状态的胰岛素结合。在这些条件下,显然复合凝胶微粒子不能满足要求,并特别是涉及可注射性和涉及与胰岛素相关的结合和释放能力的要求。
此外,根据FR2 746 035的方法不包括非芳族极性溶剂并且微粒子的形成在含水介质中并不自发进行,但其涉及借助于转子/定子型设备的剧烈匀化的使用。
(i)PCT申请WO96/29991的主题是用于PA载体化的聚氨基酸粒子。这些粒子的尺寸为10-500nm,优选30-400nm。在此PCT申请的实施例中,粒子的尺寸由回转半径测量。在这些实施例中获得的粒子的回转半径从55到280nm变化。存在用于测量胶体粒子尺寸的其它技术。通过准弹性光散射(QELS)测量粒子的平均流体动力学直径(Dh)是测量的常规方法的例子。在整个本公开内容中,用于测量Dh的Md方法作为参考。后面再描述Md。因此,根据PCT WO96/29991实施例的粒子Dh为150nm-750nm。需要注意的是在此讨论的PV由被亲水性丝状物围绕的疏水性核组成。这些对象的流体动力学直径比它们的两倍回转半径小,例如,如在以下书籍中解释的那样:“动态光散射”,B.J.Berue和R.Pecaran(Wiley,1976)和“物理化学流体动力学”,R.F.Probstein(Wildy1994)。粒子的负载因子Ta通常表达为胰岛素的质量对干燥PV质量的比例。根据WO96/29991的实施例,采用由胰岛素组成的PA,最多是0.065mg/mg,即相对于PAA质量的6.5wt%的胰岛素的干燥重量。根据以后描述的方法Ma测量Ta。通过将PPA与水溶液接触,而自发地形成根据WO96/29991的粒子。PAA包括中性和疏水性氨基酸单体AAO和可离子化和亲水性单体AAI。在二噁烷/甲苯的混合物中,通过处于溶液中的AAI(如:Glu-OMe)前体的NCA和AAO(如Leu)的NCA的前体的共聚,而制备这些PAA。通过在水中的沉淀,过滤和干燥,回收在溶液中获得的共聚(Glu-OMe)(Leu)。然后将它引入到三氟乙酸(TFA)中,在其中溶解,对此共聚物进行酸水解。在中和、透析、过滤和冷冻干燥之后,回收共聚物(Glu-OMe)(Leu)。将此coPAA分散在NaCl的水溶液中并自发地形成毫微粒子(nanoparticles)的悬浮液。如上所述,后者的Dh尺寸大于150nm,胰岛素负载因子Ta为6.50%。
因此从以上所述可以显而易见,较早的技术申请、特别是申请(i)不完全满足以上所述的新要求,特别是在通过过滤除菌的能力、高的降解速率、对用于通过注射给药的限制条件的适应性、低成本和高的PA负载因子方面。
关于除菌过滤能力,重要的是在液体中的悬浮液中的PV粒子足够小以通过截留值小于或等于0.2μm的过滤器,而不发生堵塞。对于可注射药物,特别重视这种过滤除菌的容易程度和效率。
关于PV的注射能力,对于给定剂量的PA,合适的是能够注射小体积的悬浮液,并且悬浮液不是非常粘稠。这种情况要求与目标治疗剂量的PA相比,能够降低赋形剂(PV)的量和提供尺寸尽可能小的PV,同时增加PA的负载能力。关于涉及PV生物可降解性的要求,PV的尺寸越小越好,并且其允许它们的快速消除。
此外,由于经济的原因,较好的是能够降低赋形剂(PV)的量,以便增强可注射药物的耐受性。
发明概述
在这些情况下,基本的目的是提供能够不借助于表面活性剂和有机溶剂自发形成稳定的PV含水悬浮液的新颖PV。
本发明的另一个实质性的目的是提供以稳定含水胶体悬浮液或以粉状物形式存在的并基于聚(氨基酸)(PAA)的新颖PV,这些新颖PV必须尽可能满足上述1-8中的要求。
本发明的另一个实质性的目的是改进在PCT申请WO96/29991中公开的粒子。
本发明的另一个实质性的目的是提供新颖的特性被良好控制的PV悬浮液,特别是在PA负载因子方面和在PA释放动力学的控制方面。
本发明的另一个实质性的目的是提供可注射医用悬浮液。对用于这样的悬浮液的要求是低的注射体积和低粘度。重要的是每个注射剂量的胶体粒子的质量尽可能低,但不限制通过这些粒子转运的活性成分PA的量,从而不会损害治疗效力。
本发明的另一个实质性的目的是提供含水胶体悬浮液或粉状固体,其包括用于携带活性成分的粒子,这些粒子满足以上预定的要求并且它构成适当和合适的盖仑形式,用于对人体或动物的给药,例如口服给药。
本发明的另一个实质性的目的是提供胶体悬浮液,其包括用于携带活性成分的粒子,它们可以在0.2μm过滤器上过滤,用于除菌目的。
本发明的另一个实质性的目的是提出PAA粒子(干燥或以在液体中的悬浮液形式存在的)的制备方法,该粒子特别可用作活性成分时载体,所述方法必须容易使用,对于活性成分是非变性的,另外总是可以对获得的粒子的平均粒度进行精细控制。
本发明的另一个实质性的目的是以含水悬浮液或以固体形式存在的上述粒子用于制备以下物质的用途:
●药物(如疫苗),特别是用于给药的,尤其是经口服、鼻、阴道、眼睛、皮下、静脉内、肌内、皮内、腹膜内、大脑内或胃肠外给药,特别地,就这些药物的活性成分而言,其可能是蛋白质、糖蛋白、肽、多糖、脂多糖、低聚核苷酸和多核苷酸,
●和/或营养物,
●和/或化妆品或植物保护产品,
●和/或有机医用分子。
本发明的另一个实质性的目的是提供亚微PV悬浮液,该悬浮液基于PAA并能够用作PA、特别是医用PA的载体,用于所述PA对人体或动物有机体的给药,或者用于营养、植物保护或化妆品PA的给药。
本发明的另一个目的是提供药物,如用于活性成分延时释放的系统,它可被容易地和经济性地生产,并且它是生物相容性的并能够提供非常高的PA生物利用度水平。
本发明的另一个实质性的目的是提供用于携带疫苗的系统,它本身不致免疫并且与一种或多种抗原结合。
通过本发明达到了涉及产品(特别)的目的,本发明首先涉及亚微结构粒子的稳定胶体悬浮液,该粒子可特别用于携带活性成分PA,这些粒子是个体化(离散)的超分子排列:
°基于线性的两亲聚氨基酸(PAA),含有肽键和包括至少两种不同类型的重复氨基酸:亲水性AAI和疏水性中性AAO,每种类型的氨基酸彼此相同或不同,
°以及能够在胶体悬浮液中,以非溶解的状态结合至少一种PA并能够以延长和/或延迟的方式释放它,特别是在体内,其特征:
●在于聚合物链的AAI选自含有可离子化侧链的氨基酸、特别优选是以羧酸形式和/或以盐的形式的天然氨基酸Glu和Asp,
●在于聚合物链的AAO选自天然中性氨基酸,优选属于亚组的那些,包括:Leu、Ile、Val、Ala、Gly、Phe;
●在于在4-13的pH下,在表面活性剂不存在的情况下粒子在水相中是稳定的,
●以与胰岛素结合的载体粒子的负载因子Ta为特征,其表达为以质量为基准的结合胰岛素质量的%并根据方法Ma测量,Ta为如下所述:
7≤Ta,
优选,8≤Ta≤50,
并且,更优选,10≤Ta≤30,
●并且以用纳米(nm)表示的并根据方法Md测量的平均流体动力学直径(mean hydrodynamic diameter)Dh为特征,Dh为如下所述:
10nm≤Dh≤150nm,
优选,20nm≤Dh≤100nm。
发明详述
以下详细说明用于Dh和Ta测量的方法Md和Ma。
方法Md:
在pH7.4、25℃和0.01-0.5g/l、优选等于0.1g/l的聚合物浓度的条件下,将粉状PAA粉末悬浮于0.15M的氯化钠水溶液中。将此悬浮液搅拌4小时,和然后引入到Brookhaven型的光散射设备的散射池中,采用波长为488nm的激光束处理和垂直极化。通过累积量方法,从电场自相关函数计算流体动力学直径,如在以下手册中描述的那样:“表面活性剂科学系列丛书”22卷,表面活性剂溶液,R.Zana编辑,第3章,M.Dekker,1984。
方法Ma:
(a)胰岛素水溶液的制备:
在5min内,在25℃下,将冷冻干燥的人体重组胰岛素(SigmaNo.10259)倾入0.1N HCl溶液中。然后将此溶液倾入磷酸盐缓冲剂溶液中,最后通过加入0.1N NaOH而中和。然后允许溶液在室温下静置30min,并然后在0.8-0.2μ的acrodisc膜上过滤。根据所需的溶液体积,计算胰岛素的质量,以获得60IU/ml的浓度。
(b)载体粒子在要在胰岛素溶液中结合的PAA中的分散:以10mgPV/ml溶液的量,将冷冻干燥的PV加入到胰岛素溶液中。将此混合物在涡流中搅拌两或三次,然后在室温下放入摇摆振动器中18小时。然后将胶体悬浮液在4℃下贮存。
(c)游离胰岛素从结合胰岛素的分离和游离胰岛素的测定:20℃下,在60000g下,在将包含胰岛素和PV的溶液离心1小时。将上层清液放置在备有超滤膜(截留值100000Da)的管子中并在3000g、20℃下离心2小时。通过HPLC测定滤液中的胰岛素。
稳定的含水胶体悬浮液或粉状固体形式的新颖载体粒子PV的发明性基础之一在于聚合物组和创新方法的创新性选择,它使得可以获得亚微尺寸的粒子,该种粒子在表面活性剂或溶剂不存在的情况下可以形成稳定的含水胶体悬浮液。
稳定的含水胶体悬浮液或粉状固体状态的这些新颖载体粒子PV的另一个发明性基础在于通过它们的负载因子Ta≥7%和它们的尺寸Da≤150nm的特定亚微结构粒子组的创新性选择。这种选择是对于生产粒子方法的主要和长期研究的结果。事实上,聚氨基酸粒子的尺寸的降低和负载能力的增加在现有技术(priori)中是不明显的。因此,使用在PCT申请WO96/29991中教导的生产聚氨基酸毫微粒子的方法,本领域技术人员不能获得以及“测量”相应于如上所述新要求的粒子。
最后,通过改进聚合物的组成和操作条件,发明人能够分离这些尺寸非常小的结构粒子,这些粒子基于PAA并具有相当令人惊奇地和不可预料的对于胰岛素的负载能力Ta,该负载因子是根据WO96/29991获得的粒子的该特征的三倍。
有利地,根据本发明的悬浮液特征在于,不同于根据专利申请FR2 746035的微粒子的悬浮液,亚微粒子并不从以下三种化合物的存在获得它们的内聚:
-I)油
-II)水相
-III)以及至少一种合成非交联线性共聚氨基酸,其包括至少两种不同类型的氨基酸共聚单体:亲水性AAI和疏水性AAO。
选择PAA聚合物的结构和氨基酸的本性使得:
●聚合物链自发地结构为小尺寸粒子(PV)的形式,
●粒子在水中和在生理介质中形成稳定的胶体悬浮液,
●在含水介质中,通过对于蛋白质是非变性的自发机理,PV与蛋白质或其它PA结合,
●在生理介质中并且更精确地在体内,PV释放PA;释放的动力学依赖于PAA聚合物的本性,该聚合物是PV的前体。
因此,通过改进PAA的特定结构,从动力学和定量观点来看,可以控制结合和释放PA的事件。
难能可贵的是申请人已经选择了两亲的并因此在PAA中具有PV性能的聚氨基酸的特定组合作为PV的组成材料,即:
●自发地形成PV的胶体悬浮液的可能性,所述胶体悬浮液与在靶向治疗应用中遇到的生理介质的pH相容,
●在没有除水以外的另一种试剂存在的情况下,PA与PV的自发结合,水用作它们的溶剂,并且在蛋白质的情况下,它是非变性的,
●在生理条件下,从PA-PV结合复合物释放PA的可能性,具有药物动力学和药效特征,从而使得可以想象其在治疗领域的有利用途(PA载体化),
此外,它具有如下的新颖性能:
●具有小于或等于0.2μm的截留值的可过滤性用于除菌目的,
●改进的生物可降解性,
●优化的注射能力。
借助PV的基本技术功能可以获得这些新性能,这些新性能是小的纳米尺寸和高的负载因子。
为稍微进一步地定义这些PAA,可以指出它们是交替连续的有序(嵌段)型或是无规连续的无序型。
因此,根据本发明PV的第一个实施方案,组分PAA是“嵌段”型并且特征为AAO/(AAI+AAO)摩尔比如下:
●10%≤AAO/(AAO+AAI)≤70%,
●优选,20%≤AAO/(AAI+AAO)≤60%
●并更优选,35%≤AAO/(AAI+AAO)≤50%。
有利地,表达为AAO的数目的每个AAO嵌段的绝对长度如下:
●优选,AAO>10,
●并且更优选,20≤AAO≤100。
根据本发明PV的第二个实施方案,组分PAA是“无规”型,即通过AAI和AAO单体的同时共聚制备的,AAO(AAI+AAO)比例如下:
●AAO/(AAO+AAI)>10%
●并且,优选,AAO/(AAO+AAI)>20%
●并且更优选,30%≤AAO/(AAI+AAO)≤70%。
有利地,这些无规PAA的摩尔质量Mw如下:
●Mw≥2000g/mol,
●优选,Mw≥5500g/mol,
●并且更优选,5500g/mol≤Mw≤200000g/mol。
根据本发明的优选特性,粒子的组分嵌段或无规PAA的聚合度DP为30-600,优选50-200,更优选60-150。
有利地,PV粒子的组分PAA是“二嵌段”PAA。
本发明不仅仅涉及如上所述的未涂敷粒子的悬浮液,也涉及包括至少一种活性成分PA的粒子。优选,根据本发明的悬浮液是含水的和稳定的。这些负载或未负载PA的粒子有利地是在液体(悬浮液)、优选含水液体中的分散形式,但也可以为粉状固体状态,它是从如上所述的PV悬浮液获得的。
因此,除涉及PV的胶体悬浮液(优选含水悬浮)以外,本发明涉及粉状固体,该固体包括PV并且是从本发明的悬浮液获得的。
本发明的另一个实质性的主题涉及选择粒子(如上所述)的制备,粒子或是胶体悬浮液的形式也可以是粉状固体的形式。考虑的制备方法实质地在于合成前体PAA并在于将它们转化成结构粒子。
更精确地,其首先包括制备能够特别用于携带活性成分的亚微结构粒子的方法,这些粒子是离散超分子排列的:
●基于线性的两亲聚氨基酸(PAA),含有键(-AAI亲水性和-AAO疏水性,每种类型的氨基酸彼此相同或不同);
●具有以nm表示并且根据方法Md测量的平均直径Dh,使得:
10≤Dh≤150,
优选,20≤Dh≤100;
●一方面通过在含水介质中的简单混合能够形成稳定的胶体悬浮液,而不需要向其中加入溶剂或表面活性剂;
●另一方面,能够在液体介质中结合至少一种PA,特别是根据表达为%并根据方法Ma测量的负载因子Ta与胰岛素结合,使得:7≤Ta,优选,8≤Ta≤25,和另一方面,以延长和控制的方式能够释放它,特别是在体内。
此方法的特征在于:
1.在以下物质存在的情况下进行至少两种不同类型的氨基酸的N-羧基酸酐(NCA)单体的共聚,一方面是NCA-pAAI(“pAAI”表示AAI的前体),另一方面是NCA-AAO:
°至少一种非芳族极性溶剂,优选选自:N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMAc)、吡咯烷酮、最特别优选是NMP;
°和任选地至少一种质子共溶剂,质子共溶剂优选选自吡咯烷酮、水、醇,特别优选是甲醇;
2.使用水解、优选酸水解,将在粒子的前体PAA共聚物的重复pAAI基元转化成重复AAI基元,为此将含水酸相加入到上述有机介质中;
3.任选地中和反应介质;
4.任选地,将反应介质经过透析精制以获得结构粒子的含水悬浮液;
5.任选地,浓缩此悬浮液;
6.任选地,除去液体介质以收集包括粒子的粉状固体。
方法的第一步骤基于N-羧基-(-氨基酸(NCA)的酸酐聚合的已知技术,例如在如下文献中的描述:文章“生物聚合物,15,1869(1976)”和H.R.KRICHELDORF的书籍“氨基酸-N-羧基酸酐和相关的杂环”SpringerVerlag(1987)。同时避免任何沉淀的明智选择的极性非芳族非质子共聚溶剂的使用以及在水和非芳族极性有机溶剂存在下的酸水解的使用构成新颖和发明性的特征,它们导致具有高PA负载能力的结构的、离散的亚微粒子,并且在含水介质中形成稳定的胶体悬浮液。这些粒子一点也不能与相关于较早申请(d)的上述类型的肉眼可见的附聚沉淀物相比。
根据一个变化方案,在步骤1结束时,将获得的共聚物聚(AAO)(pAAI)沉淀,优选在水中,并回收沉淀物。此变化方案相应于制备粒子的间歇模式,其中共聚物聚(AAO)(pAAI)以沉淀物的形式分离,形成稳定的中间体产物。例如,也可以过滤、洗涤和干燥此沉淀物。
更优选,NCA-pAAI是O-烷基化的谷氨酸或天冬氨酸的NCA,例如NCA-Glu-O-Me、NCA-Glu-O-Et或NCA-Glu-O-Bz(Me=甲基-Et=乙基-Bz=苄基)。
采用已知的方式,在20-120℃的温度下、在大气压下和在含胺引发剂如:NH3存在的情况下进行共聚。在合成期间,可以根据本领域技术人员已知的所需效果调节其它实验参数,如NCA和/或聚合物在非芳族极性溶剂(优选NMP)中的浓度,和/或质子 溶剂的浓度或本性。使用水和至少一种无机酸如磷酸或盐酸-后者是优选的-和/或有机酸如三氟乙酸(TFA)、乙酸、二氯乙酸或有机磺酸进行酸水解(步骤2)。
在用于水解的酸性含水相中以重量份表达的水/酸比例有利地是:
●60/1-2/1,
●优选40/1-2/1,
●并且更优选,20/1-2/1。
以重量份表达的用于水解的酸性含水相/NMP比例有利地是:
●5/100-200/100,
●优选10/100-100/100,
●并且更优选,20/100-80/100。
根据所需效果调节其它实验参数,如聚合物浓度、反应混合物的温度、用于水解的酸性含水相的加入模式、降低压力的使用、反应的持续时间等,这些参数对于本领域技术人员是公知的。例如,在实际中使用氢氧化钠进行中和(步骤3)。
然后通过任何合适的物理分离处理,例如通过膜过滤(透析)(步骤4)、过滤、pH改性、色谱等除去在中和之后形成的盐以及溶剂。
如此给出结构粒子的含水悬浮液,其可以例如通过蒸馏或任何其它合适的物理方式:超滤、离心进行浓缩。
在步骤6中,为从它们的液体悬浮介质分离粒子,例如,通过干燥(如在烘箱中)、通过冷冻干燥或任何其它合适的物理方式:超滤、离心,任选地除去水相。在此步骤6结束时回收白色粉状固体。
根据一种变化方案,可以通过化学处理,如pH的降低进行浓缩步骤,它将谷氨酸酯单体的亲水性部分转化成酸,使得它们不溶于水。这些酸性PAA中间体可以过滤、洗涤和干燥。在随后的步骤中可以采用化学碱中和该酸性中间体,以获得粒子的悬浮液。
应当注意到上述方法中的步骤1,2,3,4和任选地5的使用相应于亚微粒子的胶体悬浮液的制备并相应于对PA的高负载因子。
在此胶体悬浮液的制备过程中,将步骤2的两亲PAA聚(AAO)(AAI)放入含水介质中,其中至少一部分AAI是可溶的和至少一部分AAO是不溶的。在此含水介质中,PAA以毫微粒子的形式存在。
用于制备本发明PV悬浮液的替代方案在于将如上所述和作为产物并通过它的生产方法得到的粉状固体与用于AAO的非溶剂含水介质接触。
为进行一种或多种PA与粒子的结合,可以使用本发明的几种方法。以下列出这些方法的非限制性例子。
根据第一种方法,通过将包含PA的液体相(含水或另外的)与粒子的胶体悬浮液接触,进行PA与粒子的结合。
根据第二种方法,通过将固体状态的PA与粒子的胶体悬浮液接触,进行PA与粒子的结合。固体PA可以为例如冷冻干燥、沉淀物或粉末等形式。
根据第三种方法,将如上所述作为产物并通过它的生产特性限定的粉状固体(PAA)与包含PA的液体相(含水或另外的)接触。
根据第四种方法,将如上所述作为产物并通过它的生产特性限定的粉状固体(PAA)与固体形式的PA接触。然后将此固体混合物分散在液体相中,优选水溶液。
在所有这些方法中,使用的PA可以是纯或为预配制的形式。
给定粒子的纳米尺寸,可以在除菌过滤器上过滤悬浮液,它使得可以容易地和在低成本下获得无菌可注射医用液体。依靠本发明可以控制粒子的尺寸并达到25-100nm的Dh值的事实是主要的优点。
本发明也涉及上述方法的新颖中间体产物,其特征在于它们由PAA共聚物组成,该共聚物是粒子的前体。
工业应用
根据它的另一个方面,本发明涉及如上所定义的和/或如由以上方法获得的悬浮和/或粉状固体,此悬浮液和此固体包括至少一种活性成分,活性成分优选选自:
●疫苗,
●蛋白质和/或肽,其中最优选的选自:血红蛋白、细胞色素、白蛋白、干扰素、抗原、抗体、红细胞生成素、胰岛素、生长激素、因子VIII和IX、白细胞介素或其混合物、血细胞生成刺激因子,
●多糖,更特别优选肝素,
●核酸并且优选RNA和/或DNA低聚核苷酸,
●属于各种抗癌化疗类的非肽蛋白质分子,并特别是蒽环类药和紫杉类(taxoids),
●及其混合物。
本发明也涉及负载有营养、植物保护或化妆品PA的悬浮液和/或粉状固体。
最后,本发明涉及药物、营养、植物保护或化妆品专用产品,其特征在于它包括负载有如上所述PA的悬浮液和/或粉状固体。
根据它的另一个目的,本发明也涉及负载有PA的这些PV(以悬浮液或固体形式)用于制备药物如具有PA的控制释放系统的药物的用途。
在药物的情况下,它们可以是例如优选可以通过如下方式给予的那些:口服、鼻、阴道、眼睛、皮下、静脉内、肌内、皮内、腹膜内、大脑内或胃肠外途径。
可以想象的化妆品用途是例如包含与本发明PV结合的PA的组合物并且它可以通过经皮途径涂敷。
相关的植物保护产物可以是例如除草剂、灭害剂、杀昆虫剂、杀真菌剂等。
以下实施例可以使得在它的各种产物/方法/用途方面更好地理解本发明。这些实施例说明负载有或没有负载活性成分的聚氨基酸的粒子的制备,它们同样呈现这些粒子的结构特性和性能。
附图简述
图1:相应于如下嵌段共聚物Ia的毫微粒子:根据专利WO96/29991的教导获得的亮氨酸50/谷氨酸酯50。
图2:采用本发明的嵌段共聚物获得的毫微粒子(实施例2)。注意到线条(bar)在此仅表示50nm。
图3:在以2IU/kg的数量注射负载有胰岛素的PV配制剂之后,葡萄糖浓度的变化(4只狗上的%基础的平均值)。
图4:在以2IU/kg的数量注射负载有胰岛素的PV配制剂之后,血清胰岛素浓度的变化(4只狗上的平均值)。
实施例
实施例1-从嵌段聚氨基酸,聚(Leu/Glu)40/80二嵌段生产含水稳定胶体悬浮液和粉状固体形式的载体粒子
采用搅拌,将112.4g的NCA-GluOMe(0.60mol)和449g的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)引入到恒温在20℃的1升反应器中。在溶解之后,加入21.38g的氨在1,4-二噁烷中的0.34M溶液(1.25mol%/NCA)。通过测量溢出到气体钟形容器(gas bell jar)中的二氧化碳监测聚合并通过NCA在1860和1790cm-1处的振动谱带特征的消失而证实聚合。在30min之后,引入47.17g的NCA亮氨酸(0.30mol)在631g的NMP中的溶液。反应10min之后,温度增加到60℃。如上所述监测聚合并在2小时之后聚合完全。获得的反应混合物的温度增加到80℃。采用机械搅拌在30min之内,将31.5g的浓盐酸(35%,12M)加入到在步骤1结束时获得的350g反应混合物中。将反应器放置在调节为600mBar的减压下6小时。然后在60min之内加入31.5g的35%盐酸和126g水的混合物,随后进行250mBar的第二阶段真空18小时。在此实施例中,按质量计总体水/纯盐酸的比例为7.6/1,并且按质量计酸性含水相/NMP的比例为60/100。
然后将反应混合物冷却到50℃和然后采用含水氢氧化钠(35%质量)中和。在MWCO为1000道尔顿的膜(Pellicon II系统,Millipore)上,通过针对20倍体积的Milli Q水的透析,除去NMP和在中和过程中形成的氯化钠。因此获得载体毫微粒子的稳定含水胶体悬浮液。最后将毫微粒子的悬浮液冷冻干燥。
亮氨酸基元的含量由质子核磁共振测定(在2.10,2.22和2.58ppm处的信号是Glu的4H,在0.85ppm处的信号是Leu的6H)。平均流体动力学直径(Dh)是70nm(根据Md)。
实施例2-胰岛素与聚(Leu/Glu)40/80毫微粒子的结合
使用方法Ma。由HPLC色谱测定的游离胰岛素的浓度,其等于0.59mg/ml并从中推导出结合的胰岛素浓度等于1.51mg/ml。 10mg/ml的胶体溶液的负载能力达到1.51mg/ml胰岛素。因此,结合胰岛素质量对bLE(Ta)质量的比例是15.1%。
实施例3-从嵌段PAA聚(Leu/Glu)25/70二嵌段生产稳定胶体含水悬浮液和粉状固体形式的载体粒子
将146.4g的NCA GluOMe溶于586g的NMP中,向其中加入18.43g的氨在甲醇中的0.48M溶液。当NCA GluOMe的聚合完成时,引入43.9g的NCA Leu在708g的NMP中的溶液,继续NCA Leu的聚合直到单体的消失。然后将介质加热到80℃并在30min至1小时内,向其中滴加129.4g的35%HCl。施加600mBar真空6小时,然后将129.4g的35%HCl以与517.5g水的混合物加入。施加250mBar真空18小时。在此步骤之后,温度降低到50℃,引入1升水,随后引入280ml的35%NaOH以将pH变成7.4。然后将悬浮液过滤(5μm),在水中透析(截留值1000Da)以除去溶剂和盐,最后过滤(0.22μm)。此悬浮液可以直接使用或可以进行进一步的处理,如水的蒸馏(步骤5)或冷冻干燥(步骤6)。
平均流体动力学直径Dh(根据Md)是35nm。根据方法Ma测定的胰岛素负载因子Ta是14.8%。
实施例4-从嵌段聚氨基酸,聚(Leu/Glu)50/70二嵌段生产稳定的含水胶体悬浮液形式的载体毫微粒子以及毫微粒子的表征
采用搅拌,将38.9g的NCA-GluOMe(0.208mol)和156g的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)引入到恒温在30℃的0.5升反应器中。在溶解之后,加入5.79g的氨在甲醇中的0.407M溶液(1.25mol%/NCA)。通过测量溢出到气体钟形容器中的二氧化碳监测聚合并通过NCA在1860和1790cm-1处的振动谱带特征的消失而证实聚合。在30min之后,引入23.3g的NCA亮氨酸(0.148mol)在263g的NMP中的溶液。反应10min之后,温度增加到60℃。如上所述监测聚合并在1-2小时之后聚合完全。先前获得的反应混合物的温度增加到80℃。采用机械搅拌在30min之内,将41.9g的含水盐酸(35%质量)加入到反应混合物中。然后将反应器放置在调节为600mBar的减压下6小时。然后在60min之内加入41.9g的35%盐酸和167.5g水的混合物,随后进行250mBar的第二阶段真空18小时。然后将反应混合物冷却到50℃并采用含水氢氧化钠(35%质量)中和。在MWCO为1000道尔顿的膜(Pellicon II系统,Millipore)上,通过针对20倍体积的Milli Q水的透析除去NMP和在中和过程中形成的氯化钠。因此获得载体毫微粒子的稳定含水胶体悬浮液。最后将毫微粒子的悬浮液冷冻干燥。
根据Md,对冷冻干燥产物的含水悬浮液测量平均流体动力学直径Dh。根据方法Ma,测定胰岛素负载因子Ta。
实施例5-从嵌段聚氨基酸,聚(Leu/Glu)25/35二嵌段生产稳定的含水胶体悬浮液形式的载体毫微粒子以及毫微粒子的表征
采用搅拌,将38.9g的NCA-GluOMe(0.208mol)和156g的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)引入到恒温在30℃的0.5升反应器中。在溶解之后,加入5.78g的氨在甲醇中的0.452M溶液(1.25mol%/NCA)。通过测量溢出到气体钟形容器中的二氧化碳监测聚合和通过NCA在1860和1790cm-1处的振动谱带特征的消失而证实聚合。在30min之后,引入23.3g的NCA亮氨酸(0.149mol)在5219g的NMP中的溶液。反应10min之后,温度增加到60℃。如上所述监测聚合和在1-2小时之后聚合完全。先前获得的反应混合物的温度增加到80℃。采用机械搅拌在30min之内,将42.0g的含水盐酸(35%质量)加入到反应混合物中。然后将反应器放置在调节为600mBar的减压下6小时。然后在60min之内加入42.0g的35%盐酸和167.9g水的混合物,随后进行250mBar的第二阶段真空18小时。然后将反应混合物冷却到50℃并采用含水氢氧化钠(35%质量)中和。在MWCO为1000道尔顿的膜(Pellicon II系统,Millipore)上,通过针对20倍体积的Milli Q水的透析除去NMP和在中和过程中形成的氯化钠。因此获得载体毫微粒子的稳定含水胶体悬浮液。最后将毫微粒子的悬浮液冷冻干燥。
亮氨酸基元的含量由质子核磁共振测量(在2.10,2.22和2.58ppm处的信号是Glu的4H,在0.85ppm处的信号是Leu的6H)。根据Md,对冷冻干燥产物的含水悬浮液测量平均流体动力学直径Dh。根据方法Ma,测定胰岛素负载因子Ta。
实施例6-从嵌段聚氨基酸,聚(Leu/Glu)50/150二嵌段生产稳定胶体悬浮液形式的载体毫微粒子以及毫微相的表征
采用搅拌,将46.4g的NCA-GluOMe(0.248mol)和186g的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)引入到恒温在30℃的0.5升反应器中。在溶解之后,加入6.90g的氨在甲醇中的0.19M溶液(1.25mol%/NCA)。通过测量溢出到气体钟形容器中的二氧化碳监测聚合并通过NCA在1860和1790cm-1处的振动谱带特征的消失而证实聚合。在30min之后,引入12.97g的NCA亮氨酸(0.083mol)在218g的NMP中的溶液。反应10min之后,温度增加到60℃。如上所述监测聚合并在1-2小时之后聚合完全。先前获得的反应混合物的温度增加到80℃。采用机械搅拌在30min之内,将40.3g的盐酸(35%质量)加入到反应混合物中。然后将反应器放置在调节为600mBar的减压下6小时。然后在60min之内加入40.3g的35%盐酸和161.3g水的混合物,随后进行250mBar的第二阶段真空18小时。然后将反应混合物冷却到50℃并采用含水氢氧化钠(35%质量)中和。在MWCO为1000道尔顿的膜(PelliconII系统,Millipore)上,通过针对20倍体积的Milli Q水的透析除去NMP和在中和过程中形成的氯化钠。因此获得载体毫微粒子的稳定含水胶体悬浮液。最后将毫微粒子的悬浮液冷冻干燥。
亮氨酸基元的含量由质子核磁共振测量(在2.10,2.22和2.58ppm处的信号是Glu的4H,在0.85ppm处的信号是Leu的6H)。根据Md,测量平均流体动力学直径Dh。根据方法Ma,测定胰岛素负载因子Ta。
实施例7-采用PCT专利WO96/29991的教导形成的粒子本性的对比实施例
通过专利WO96/29991的教导获得的粒子是在图1中出现的那些,有利地,根据本发明的粒子是在附图2中出现的相应于在透射电镜下拍摄的照片的那些。
比较代表根据现有技术的PV的图1和显示根据本发明的PV的图2,明显显示形态和尺寸的差异。在此观察到形态上的显著差异。图2的PV为这样的情况,其中的大部分较大尺寸的粒子呈现椭圆形状。
实施例8-采用聚合物聚(Leu/Glu)40/80,根据实施例2制备的胶体悬浮液的稳定性测试
将实施例2的粉状粉末以60mg/ml粉末的量溶于磷酸盐缓冲剂中。将pH调节到7.3并使用5M NaCl溶液将悬浮液的重量克分子渗透浓度调节到300mOsm/kg。在以5ml的量分装到无菌10ml瓶中之前,将溶液过滤(0.22μm)。在4个月的时间内评价样品的稳定性。将一半样品保持在4℃(±2℃)下而将其它样品保持在实验室温度:25℃(±5℃)下。在给定的时间,从贮存地点收取样品并在分析之前将样品在室温下平衡1小时。分析方法是详细的,结果以两个表格的形式呈现。
1)胶体溶液同质的证实:不搅拌悬浮液,收集100μl样品三次以代表瓶子的顶部、中间和底部溶液的状态。在25℃下,在相对于纯水标定的Abbe折射仪上测量每个样品的折射指数。对于每个样品给出三个读数并比较三个平均值。溶液浓度的任何变化导致折射指数的差异。
2)流体动力学直径的测量:采用0.15M NaCl溶液将要分析的100μl样品溶液稀释120倍,并根据方案Md测量胶体粒子的Dh。
3)粘度的测量:在0.75ml样品上,使用装配有锥形/平面几何形状物(锥形4cm/2℃)的AR1000流变仪(TA instruments),在20.0℃+/-0.1℃(通过Pelletier作用调节)的温度下进行测量。从1-100s-1的梯度,记录作为剪切梯度函数的粘度曲线。在这些浓度下,将溶液轻微流变流体化,并且选择的粘度值是对于10s-1的梯度取得的。
在4℃和25℃老化之后获得的结果见表I和II。
表I-在4℃下老化
T0 | T1 | T2 | T3 | T4 | T5 | ||
老化天数 | 0 | 9 | 28 | 59 | 92 | 127 | |
均匀性(指数) | 样品1cm | 1.3443 | 1.3442 | 1.3447 | 1.3438 | 1.3440 | 1.3443 |
样品1.5cm | 1.3442 | 1.3442 | 1.3446 | 1.3439 | 1.3439 | 1.3440 | |
样品2cm | 1.3443 | 1.3442 | 1.3448 | 1.3439 | 1.3440 | 1.3440 | |
流体动力学直径(nm) | 45 | 45 | 44 | 43 | 44 | 44 | |
粘度(mPa.s) | 246 | 246 | 250 | 250 | 262 | 250 |
表II-在25℃下老化
T0 | T1 | T2 | T3 | T4 | T5 | ||
老化天数 | 0 | 9 | 28 | 59 | 92 | 127 | |
均匀性(指数) | 样品1cm | 1.3443 | - | 1.3448 | 1.3441 | 1.3440 | 1.3442 |
样品1.5cm | 1.3442 | - | 1.3448 | 1.3441 | 1.3440 | 1.3442 | |
样品2cm | 1.3443 | - | 1.3447 | 1.3441 | 1.3440 | 1.3442 | |
流体动力学直径(nm) | 45 | - | 44 | 44 | 45 | 46 | |
粘度(mPa.s) | 246 | - | 246 | 250 | 284 | 240 |
实施例9-在给予包含胰岛素的粒子悬浮液之后动物体内胰岛素的释放测试
从PV(实施例3的)和胰岛素配制制剂,根据结合比率的测量值确定每种物质的数量(Ma)。将重10-12kg的一组4只小猎犬(雄性和雌性)禁食18小时。配制制剂,制剂由80IU的胰岛素及在1ml的PBS缓冲剂中的56mg PV组成。然后在2IU/kg重量的比率下经皮下给予狗此胰岛素制剂。在注射之前(-2h,-1h和0h)和之后(1h,2h,4h,6h,12h,16h,20h,24h,28h,32h,36h,40h,44h,48h)收集用于葡萄糖和胰岛素测定的血样。通过葡萄糖氧化酶方法测定样品中葡萄糖浓度并使用放射免疫方法测定血清胰岛素。图3给出此制剂葡萄糖变化的平均值。图4给出此制剂血清胰岛素变化的平均值。
通过生物活性,此实施例显示蛋白质的非变性以及延长释放>24h的可能性这两个本发明的有利方面。
Claims (19)
1.一种亚微粒子的胶体悬浮液,该粒子特别可用于携带活性成分(PA(s)),这些粒子是个体化的超分子排列:
●基于线性的两亲聚氨基酸(PAA),含有肽键和包括至少两种不同类型的重复氨基酸:亲水性AAI和疏水性中性AAO,每种类型的氨基酸彼此相同或不同,
●以及能够在胶体悬浮液中,以非溶解的状态结合至少一种PA并能够以延长和/或延迟的方式释放它,特别是在体内,其特征:
°在于AAI选自含有可离子化侧链的氨基酸、特别优选是羧酸形式和/或盐的形式的天然氨基酸Glu和Asp,
°在于或是AAO选自天然中性氨基酸,优选属于亚组的那些,包括:Leu、Ile、Val、Ala、Gly、Phe;
°在于在4-13的pH下,其在不存在表面活性剂的情况下是稳定的,
°以与胰岛素结合的负载因子Ta为特征,其表达为以质量为基准的结合胰岛素质量的%并根据方法Ma测量,Ta为如下所述:
Δ7≤Ta,
Δ优选,8≤Ta≤50,
Δ并且,仍然更优选,10≤Ta≤30,
°并且以用nm表示的并根据方法Md测量的平均流体动力学直径Dh为特征,Dh为如下所述:
Δ10nm≤Dh≤150nm,
Δ优选,20nm≤Dh≤100nm。
2.权利要求1的悬浮液,其特征在于亚微粒子并不从以下三种化合物的存在获得它们的内聚:
-I)油
-II)水相
-III)以及至少一种合成非交联线性共聚氨基酸,其包括至少两种不同类型的氨基酸共聚单体:亲水性AAI和疏水性AAO。
3.权利要求1或2的悬浮液,其特征在于粒子的组分PAA是“嵌段”PAA,为此表达为%的AAO(AAI+AAO)摩尔比为如下所述:
Δ10%≤AAO/(AAI+AAO)≤70%,
Δ优选,20%≤AAO/(AAI+AAO)≤60%,并且为此链聚合度DP为30-600,优选50-100,并更优选60-150。
4.权利要求1-3任意一项的悬浮液,其特征在于粒子的组分PAA是“二嵌段”PAA。
5.权利要求1-4任意一项的悬浮液,其特征在于它是含水的和稳定的。
6.权利要求1-5任意一项的悬浮液,其特征在于粒子包括至少一种活性成分PA。
7.一种粉状固体,其特征在于它是从权利要求1-6任意一项的悬浮液获得的。
8.一种制备权利要求7的粉状固体的方法,其特征在于:
1)在以下物质存在的情况下,进行单体的共聚,单体由至少两种不同类型的氨基酸的N-羧基的酸酐(NCA)组成,一方面是NCA-pAAI(“pAAI”表示AAI的前体)并且另一方面是NCA-AAO:
-至少一种非芳族极性溶剂,优选选自:N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMAc)、吡咯烷酮、最特别优选的是NMP;
-以及任选地至少一种共溶剂,共溶剂选自非质子溶剂(优选1,4-二噁烷)和/或质子溶剂(优选吡咯烷酮)和/或水和/或醇,特别优选是甲醇;
2)使用水解,优选酸水解,将在步骤1中获得的共聚物的重复pAAI基元转化成重复AAI基元,为此将在步骤1中获得的共聚物与用于酸水解的水相+水接触;
3)将反应介质中和;
4)任选地,将反应介质透析以精制结构粒子的含水悬浮液;
5)任选地,浓缩步骤4的悬浮液;
6)除去液体介质以收集包括粒子的粉状固体。
9.权利要求8的方法,其特征在于,在步骤1结束时,将获得的共聚物聚(AAO)(pAAI)沉淀,优选在水中,并回收沉淀物。
10.一种制备权利要求1-6任意一项的悬浮液的方法,其特征在于将权利要求7的粉状固体和/或由权利要求8的方法获得的粉状固体与用于AAO的非溶剂含水介质接触。
11.一种制备权利要求1-6任意一项的悬浮液的方法,其特征在于它包括权利要求8的方法中的步骤1,2,3,4和任选地5。
12.一种制备权利要求6的悬浮液的方法,其特征在于通过将包含PA的液体相与粒子的胶体悬浮液接触从而进行PA与粒子的结合。
13.一种制备权利要求6的悬浮液的方法,其特征在于通过将固体状态的PA与粒子的胶体悬浮液接触从而进行PA与粒子的结合。
14.一种制备权利要求6的悬浮液的方法,其特征在于将权利要求7的粉状固体和/或由权利要求8的方法获得的粉状固体与包含PA的液体相接触。
15.一种制备权利要求6的悬浮液的方法,其特征在于将权利要求7的粉状固体和/或由权利要求8的方法获得的粉状固体与固体形式的PA接触,并在于将此固体混合物分散在液体相中,优选水溶液中。
16.一种权利要求8或9的方法的中间体产物,其特征在于它由PAA共聚物组成,该共聚物是粒子的前体。
17.权利要求6的和/或由权利要求12-15任意一项的方法获得的悬浮液和/或权利要求7的粉状固体,包括至少一种活性成分,活性成分优选选自:
°疫苗,
°蛋白质和/或肽,其中最优选的选自:血红蛋白、细胞色素、白蛋白、干扰素、抗原、抗体、红细胞生成素、胰岛素、生长激素、因子VIII和IX、白细胞介素或其混合物、血细胞生成刺激因子,
°多糖,更特别优选肝素,
°核酸,并优选RNA和/或DNA低聚核苷酸,
°属于各种抗癌化疗类的非肽蛋白质分子并且特别是蒽环类药和紫杉类,
°及其混合物。
18.权利要求6的悬浮液和/或由权利要求12-15任意一项的方法获得的悬浮液和/或权利要求7的粉状固体,其包括至少一种营养的植物保护或化妆品活性成分。
19.药物、营养、植物保护或化妆品专用产品,其特征在于它包括权利要求17或18的悬浮液和/或粉状固体。
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