CN1399527A - 无损失血液分析物测量的方法和设备 - Google Patents

Abstract

一种用来无损伤地测量分析物特别是血液中葡萄糖浓度的方法和设备。该方法利用频谱技术结合设施可在试验区的脉管系统液体隔间和其他组织的液体隔间之间平衡分析物的浓度。在传感器探头和含有要被分析的血液的身体的皮肤表面或组织表面之间设有改进的光学界面。在平衡期间可采取多个读数并用来示出血液内分析物浓度改变的方向和速率，这对根据收集到的数据优化治疗非常有用。

Description

无损伤血液分析物测量 的方法和设备

                 共同未决申请的相互参照

本申请是美国专利申请序号09/174,812题为“用改进的光学界面进行无损伤血液分析物测量的方法”的部分继续，而该申请是序号为08/844,501于1997年4月18日申请的题为“用改进的光学界面进行无损伤血液分析物测量的方法”的美国专利申请、即1998年10月20日颁发的现在的美国专利5,823,951号的部分继续，而该专利又是于1995年8月5日申请的序号为08/512,940的美国专利、即1997年8月12颁发的现在的美国专利5,655,530号的继续，所有这些和本申请都转让给同一受让人。本申请也是序号为09/182,340。于1998年10月29日申请的题为“用无损伤红外线频谱确定渗析充分的设备和方法”的美国专利申请的部分继续。本文特意引用上述这些美国专利申请各自的公开内容，供参考。

                         技术领域

本发明总的涉及应用频谱方法测量血液分析物特别是葡萄糖的无损伤方法和设备。更具体点说，该方法和设备引入可用来在试样区的组织液隔间、特别是血液和其他组织之间平衡特定分析物浓度的设施。该方法和设备还包括一个改进的输入光学界面，可用来将具有至少数种波长的红外光能辐照生物组织；和一个改进的输出光学界面，可用来接受未被吸收的红外光能作为生物试样的不同吸收的量度，从而确定分析物的浓度。

                       本发明的背景

需要和要求有准确而无损伤的方法来确定病人的血糖水平已被许多文件所证实。Barnes等人(美国专利5,379,764号)曾公开糖尿病最需要的是频繁地监控血液内的葡萄糖水平。人们还认识到越是经常分析，葡萄糖水平越不容易大幅摆动。这些大幅摆动常与疾病的征兆和复杂有关，其长期后果可包括心脏病、动脉硬化、视觉缺失、高血压、肾衰和早死。如同下面所说。曾提出数种系统来对血液内的葡萄糖进行无损伤的测量。但尽管人们作了不少尝试，所有目前在商业上可供在家庭内监控葡萄糖的方式还必需使用刺血针来从手指上采取血样。对于糖尿病病人来说，这被认为是一种迁就，因为最有效地使用一种糖尿病管理方式的确还很少。

下面将逐一论述可用来确定血糖水平的各种无损伤的方法，这些方法一般都应用定量的红外光频谱学作为分析的理论基础。红外光频谱学测量物质在各个波长上所吸收的电磁辐射(0.7-25μm)。各个分子相互间并不保持在固定的位置上，而是在一个平均距离的前后来回振动。吸收具有合适能量的光可使分子激发到较高的振动水平。但分子被激发到激发状态只是在一定的、不连续的能级上发生，而该能级是该具体分子的特性。最主要的振动状态发生在中红外光频率区(即2.5-25μm)。但在这个区域内无损伤地确定血液中的分析物是有问题的，虽然并不是不可能，这是由于光会被水吸收。通过使用不怎么被水衰减的波长较短的光，这个问题可以克服。在这些较短的波长上存在着主要振动状态的倍频，因此在这些波长上能作定量的断定。

已知葡萄糖能在中、近红外范围内多个频率上吸收光能。但在血液内其他红外光起作用的分析物也在相似的频率上吸收光能。由于这些吸收频带的重叠性质，没有一个单独的或特定的频率能被用来进行可靠而无损伤的葡萄糖测定。因此分析测量葡萄糖的频谱数据需要在宽广的频谱范围内评估许多频谱强度来得到定量断定所需的灵敏度、精密度、准确度和可靠度。除了吸收频带的重叠外，测定葡萄糖之所以复杂还由于葡萄糖在血液中以重量计只是一个小组分，并且由于所考查物质的性能及/或光学仪器固有的非线性性质，造成的频谱数据可呈现非线性的响应关系。

要用以不损伤皮肤为基础的、标准医用血液分析物测定来替代从病人抽血的需要还会遇到另一个问题那就是，在血液内的给定分析物和在整个皮肤组织水内的同一分析物的浓度在本质上是不同的。许多取代抽血的工作曾聚焦在为糖尿病人测定血糖上，过去糖尿病病人每天须针刺四、五次，为的是测定其微血管内血糖的浓度，据此调整胰岛素疗法和膳食。而在用红外光测定时，光束所“访问”的组织体积大部分是水(70-80％)。

但也有差不多80％是水的血液在组织体积中只占10％不到。由于葡萄糖并不是在皮肤内制造出来的而只是被处理的，所有葡萄糖包括在浸泡细胞的水(间隙液体)中的以及在细胞内的都来自血管。那就是说。血糖(血液葡萄糖)必须从血管内移出，进入到周围的间隙水中，然后进入到各细胞内。这个作用当然与时间有关，并与隔间的梯度、相互的并列以及血液对组织的相对流动有关。简短地说，即使在一单独的对象内，葡萄糖浓度在血液和组织之间的关系也是非常复杂而多变的。这样，仅仅是总组织体积一小部分的微血管内的葡萄糖浓度与总组织水的葡萄糖浓度的整体或汇总的测定值通常是非常不同的。

将间隙液体(常为浸泡血管外侧所有细胞的清澈液体)的葡萄糖浓度测定作为直接血糖浓度测定的替代，由于一些同样的理由也是有问题的。如果不是像用频谱技术那样测量所有的隔间，而只是测量一个隔间，那么，由于葡萄糖只是在皮肤内降解(而不是制造)，间隙空间必须由局部血管来“补充”葡萄糖。这与染料被缓慢地滴入一玻璃杯水中相似，染料滴得越快，到达高浓度或遍及全部体积的深颜色也越快。如同任何填充的过程那样，这与时间有关。在间隙液体和血液内的葡萄糖浓度之间的时间滞后据文件所载其范围可从零到60分钟，平均滞后为20分钟。这种葡萄糖必须在组织和血液之间移动的事实会在间隙空间的葡萄糖和总组织的葡萄糖的浓度测定上造成误差。

当总组织或间隙葡萄糖的浓度和血液葡萄糖的浓度同时进行测量时，两者是互相关联的，组织葡萄糖浓度滞后于血液葡萄糖浓度的水平。血液或血清葡萄糖浓度必须被延迟方能叠加在间隙的或总的葡萄糖浓度上。当血糖浓度迅速改变时如同一个糖尿病人在进食富含简单碳水化合物的食物(糖)后或在注射胰岛素后所可预期的情况那样，延迟是比较明显的，血液和其他两个测量之间有差异最为显著。这时在血液测量与总的或间隙的测量之间的误差最大。

这对使用替代法来监控糖尿病病人并据以进行治疗明显地提出问题。在给定浓度有差异的情况下，几乎不可能再确定一个给定的技术是否要根据不经常的、稀疏的测量来工作。总之，在没有连续测量的情况下，很难确定糖尿病人的血糖是在稳定状态还是在增加或减少的流动状态中。

在糖尿病葡萄糖管理中最坏的情况可能是血糖浓度的迅速降落。这种情况可能在大量注射胰岛素后，没有被肝内的葡萄糖生产或从肠内的食物中摄取的碳水化合物在相反的方向配合时造成。这时如果在组织内测量，结果将不合适地报告一个比实际血糖浓度高的水平。这样病人将不会注意到其实际低的血糖水平。非常低的血糖浓度(在40mg/dl、2.2mmol之下)如果病人不及时发觉进行医疗，结果将为时常昏迷和脑损伤甚至死亡。因此需要提高血液测量和组织测量的一致性。

无损伤葡萄糖测量技术的另一个通用元件为在体部的被测量点和分析仪器的传感器元件之间需要有一个光学界面。一般地说，传感器元件必须包括一个输入元件或设施用来将红外光能辐射给取样点。还必须包括一个输出元件或设施用来测量在各个波长上通过输入元件的辐射而造成的被传送或反射的能。

Robinson等人(美国专利4,975,581号)曾公开一种方法和设备通过使用红外光频谱和一个由已知特性值的生物试样的一组频谱经验地推导出来的多变数模型可测量出一个生物试样内的未知特性值。上述特性一般为分析物如葡萄糖的浓度，但也可以是试样的任一化学的或物理的性能。Robinson等人的方法为一包括标定和预测两个步骤的流程。在标定步骤中红外光被关联到具有已知特性值的标定试样上，使在红外光辐射的至少数个波长上有不同的衰减成为各个组分的函数，并且分析物包括具有已知特性值的试样。将红外光关联到试样上的方法是使该光投射通过试样或从试样上被反射出来。由于红外光被试样吸收使该光的强度发生变化，而这变化是该光波长的函数。对一组具有已知特性值的标定试样在至少数个波长上测量它们所造成的强度变化。然后使用多变数的算法将原始的或转变的强度变化经验地与标定试样的已知特性值联系起来，得出多变数的标定模型。在预测步骤中，红外光被关联到具有未知特性值的试样上，而标定模型被应用到这个未知试样中测出的在光的合适波长上的原始的或转变的强度变化上。预测步骤的结果为对未知试样的特性作出估计值。Robinson等人所公开的内容在本文被参考引用。

Robinson等人所公开的实施例中的整个都是无损伤的并引用具有传感器元件的光学界面。如同Robinson等人的图5和6所示，该光学界面包括第一、一个输入元件，和第二、一个输出元件。输入元件为一红外光源或近红外光源。输入元件与含有要被试验血液的试样或体部的联系包括通过空气将光能传送或传输到皮肤表面上。输出元件包括一个接收传送的反射的光能的检测器。输出元件与试样的联系也包括通过空气从皮肤将传送的或反射的光传布出去。

Wall等人在PCT申请WO 92/17765中曾公开一种方法是用一个带宽为1500nm到1700nm的波长的辐射光束和一个从参照辐射源发出的带宽为1200nm到1400nm的波长的辐射光束来测量血液试样内的葡萄糖。两个光束投射通过血液的试验介质来到一个检测器，该检测器被安排检测并根据撞击在其上的辐射光束的强度产生一个输出信号。Wall等人公开说最好将血液试样加热，因为曾发现如果将试管内的血液的温度提高到约40℃，通过试样传送到光检测器上的光束幅度会显著增大。Wall等人还说在活体分析中可使用电热套作为一个可接纳手指的空腔。

MacGregor等人在PCT申请WO 93/07801中曾公开一种方法和设备可用来无损伤地确定血液分析物如葡萄糖的存在和浓度。该设备具有一个光源用来产生多色光束和设施用来调制该多色光束使调制频率取决于光束内光的波长。然后使该调制光束撞击在体部上使血液分析物与光束相互作用并干扰光束内光的频谱分布。在多个调制频率下检测光束便可从造成的光束中抽取所需的频谱信息。MacGregor等人曾公开说最好提高或降低体部的温度使它到达一个恒定的温度以减少其频谱性质的可变性。而且最好提高身体的温度，因为提高体部的温度可增加在组织内的血液量，从而可增加液流中脉动分量的强度。

Robinson(美国专利5,830,132号)曾公开一个结实而准确的无损伤的分析物监控器，所公开的内容在本文被参考引用。其方法包括在一给定的波长范围内使用至少具有数个波长的红外光能来辐射组织使至少有某些波长被组织作为波长和已知特性的函数而不同地吸收，从而造成从组织射出波长的强度变化。该方法还包括提供通过组织的第一路径和第二路径，这两路径分别在波长范围内的第一和第二子区域内进行优化，使在各该子区域内被至少某些波长所作的不同的吸收达到最大。Robinson还公开说，其发明的目的是要测量血液分析物，因此使在组织内被辐射的血液的数量达到最大，这被认为可改善测量。无损伤测量的准确度取决于其与标准针刺血液测量的关联。为了改进Robinson测量的稳定性和准确度，该专利公开说一个最小的取样装置应被恒温保持使该装置不会成为散热和吸热装置，而且可以加热到正常组织温度之上使流到组织区与装置接触的血液增加。结果可增加血脉对组织的供应，相应地增加组织内的血液含量。温度调整的终端结果据说可减少频谱上不与葡萄糖关联的变化并可提高测量的准确度。

Barnes等人(美国专利5,379,764号)曾公开一种频谱方法可用来分析葡萄糖的浓度，其中近红外光辐射被投到身体的一部分上，该辐射包括多个波长，随后感知从身体的该部分上在吸收部分辐射后所发出的辐射。所公开的方法包括预先处理得到的数据以资减少偏置和漂移的影响而得到修改后的感知辐射量的表达式。

Barnes等人所公开的传感器元件包括一个双重导线的光纤探头，它被放置得与身体的皮肤接触或接近接触。其中第一导线的作用如同输入元件，它在与皮肤接触时能将近红外辐射传送到皮肤表面。第二导线的作用如同输出元件，它能将反射的能或不吸收的能传送返回到频谱分析器。在传感器元件和皮肤之间的光学界面可以只由皮肤表面与探头接触来完成，并可包括通过空气将光能传送给皮肤和通过空气返回给探头，这要看探头和皮肤之间的接触程度如何。在皮肤表面上和在测量点上的不规则将影响接触程度。

Dhne等人(美国专利4,655,225号)曾公开如何应用近红外光频谱术来无损害地传送在近红外光的频谱内的光能使它通过对象的手指和耳朵。同时还论述如何使用从组织内深处散漫反射的近红外线能。反响在两个不同的波长上被导出以便使对象内的葡萄糖量化。其中一个波长被用来确定背景的吸收，而另一个波长被用来确定葡萄糖的吸收。

Dhne等人所公开的光学界面包括一个具有输入元件的传感器元件，该输入元件引用一个有方向性的光设施通过空气将光传送到皮肤表面。作为吸收量度的从身体组织上传送或反射出去的光能被一输出元件接收。输出元件用的界面包括通过空气将反射或传送出去的光能传送到检测器元件上。

Caro(美国专利5,348,003号)曾公开如何在多个波长上使用临时调制的电磁能作为辐射的光能。导出的每单位路径长度的光能吸收与波长的关系式可与标定模型比较从而导出介质内分析物的浓度。

Caro所公开的光学界面包括一个具有输入元件的传感器元件，其中光能通过一个聚焦设施再传送到皮肤表面上。该聚焦设施可与皮肤表面接近或接触。该传感器元件还包括一个具有光收集设施的输出元件，可与皮肤表面接触或接近以资接收通过组织传送来的光能。同时，一部分光能由于没有与传感器接触或皮肤表面上的不规则，可能通过空气传布到表面上并返回到输出元件上。

在组织和仪器之间的光学界面有关的问题已为人认识。具体地说，这个问题曾被Ralf Marbach在他的题为“用红外线频谱确定血糖的测量技术”的论文中予以论述，该论文是在1993年刊出的。

Marbach说对用来测量唇状物的散漫反射的光学辅助设备的要求是：

1)高的光“通过量”，目的是要使频谱的S/N比率优化，及

2)抑制皮肤表面区上菲涅耳反射或镜面单向反射的不灵敏性。

Marbach提出的测量辅助设备力图通过半球形浸没透镜的使用来同时满足这两个要求。该透镜由一种与组织的折射指数密切配合的材料即氟化钙制成。正如Marbach所说，这种用于经过皮肤的散漫反射测量的浸没透镜的重大优点在于CaF₂和皮肤的折射指数接近完全配合及菲涅耳反射的成功抑制。

但CaF₂的折射指数为1.42，而组织的指数约为1.38，两个指数并不理想地配合。这样，即使假定透镜和组织完全接触，在透镜到组织的界面上仍会有指数不配合的情况发生。而实际上由于组织的粗糙，透镜和组织并不能完善地进行光学接触，取样辅助设备的光学效率还要进一步被损害，结果就是显著的折射指数不配合，其时光被迫从透镜(N＝1.42)通过空气(N＝1.0)行进到组织(N＝1.38)。这样，在透镜和组织之间的小的空气间隙内，组织固有的粗糙会减少系统的光通过量，结果就会损害测量辅助设备的效能。

与折射指数不配合关联而发生问题的数量是一个复杂的问题。首先，一部分本来可被用来进行血液分析物频谱分析的光将在不配合的边界被反射返回到输入或收集的光学系统而不去访问试样。这个作用受菲涅耳方程式支配： $R=\frac{{(N^{\′}-N)}^2}{{(N^{\′}+N)}^2}$

该式适用于正常投射的、随机极化的光，其中N和N’为两个介质的折射指数。就空气/CaF的界面解此式，得出R＝0.03或3％的反射。这个界面必须被越过两次，导致有6％的组分没有访问过试样。这些界面不配合的影响是倍增的。接下来还必须考虑成功地进入组织内的那部分光。在频谱的某些区域内，例如在强水区情况下，几乎所有被传送的光都会被组织吸收。结果是这个由于折射指数不配合而出现的看似小的反射光组分能在实际上压倒和掩盖从试样发出的所需信号。

最后，当光企图离开组织时，考虑一下临界角作用是有益的。组织高度散布在各个方面，因此按正常投射进入组织内的光线可按高的投射角离开组织。如果偶合的透镜没有与组织紧密地接触，这些高角度光线将会丧失成为全部内反射。确定临界角或全部内反射点的方程式如下： $\mathrm{\θ}={\sin }^{-1}\left(\frac{N}{N^{\′}}\right)$

当光通过一个较高指数的材料如组织(N’＝1.38)而接近一个与具有较低折射指数的材料如空气(N＝1.0)的界面时就会有一个全部内反射的临界角。当光以大于临界角的角度接近这个界面时，光将不会传布到较稀的介质(空气)内，而是会全部内反射返回到组织内。对于上述的组织/空气界面，临界角为46.4度。比这角度陡的光将不能逃避出去。因此，为了有效地捕获光不让它从组织上离开，紧密的光学接触是重要的。

如上所述，每一无损伤地测量葡萄糖浓度的现有技术的设备都使用传感器元件。每一传感器元件都包括一个输入元件和一个输出元件。在每一个设备内在输入元件、输出元件和要被分析的组织的皮肤表面之间都有一个相似的光学界面。输入的光能总是通过空气被传送到皮肤表面上，或是由于在输入传感器和皮肤表面之间的接触表面上具有间隙而是潜在地通过空气。同样，输出传感器接受传送的或反射的光能，这个光能通过空气传送到输出传感器，或是在虽然力图使输出传感器与皮肤接触的情况下潜在地通过在传感器元件和皮肤表面之间的间隙。人们认为在现有技术中公开的光学界面会影响使用现有技术的方法和设备所获数据的准确性和一致性。因此，这些无损伤地测量葡萄糖的方法的准确度受到损害。

Wu等人(美国专利5,452,723号)曾公开一种组织试样的频谱分析方法，该方法包括测量散漫反射的频谱以及一个第二选定的频谱如荧光频谱并调整这个频谱和反射频谱。Wu等人断言这个程序可减少试样到试样的可变性。Wu等人公开使用光纤作为输入器件，该光纤被弯曲成锐角使从光纤出来的投射光撞击在一个光学偶合介质的光学上光滑的表面上。该光学偶合介质在指数上与组织配合，因此极少或没有镜面单向反射发生在导管和组织之间的界面上。Wu等人还公开说导管与组织的联系可用接触模式或非接触模式。用接触模式时，导管的端头可被放置得与组织直接接触，这样来完成指数匹配的光学偶合。这时光学偶合介质为在光纤上的实体端部。在用非接触模式时，在导管的端头和组织之间留出的间隙可用指数匹配的液体填充借以防止镜面反射。在Wu等人的整个说明书中对液体公开的唯一准则为其指数须匹配以防镜面反射，这是血液内分析物频谱分析用的光学界面优化的唯一方面。

因此，需要有一种方法和设备可用来测量血液内的葡萄糖和其他分析物的浓度而可计及或纠正那些在具有要被测试的组织区域或体积的各个液体隔间内由于分析物浓度的差异而涉及的问题。另外，需要有一种设备和方法来确定分析物浓度是在上升、下降或平衡状态，连同指出改变率以资根据数据来优化处理。一个较优的设备应引用一个改进的光学界面，该光学界面应能产生一致的、可重复的结果使分析物的浓度能够准确地从模型例如Robinson等人所公开的那一种计算出来。该光学界面应能使从光源达到组织内的输入光能和从组织返回到输出传感器的输出光能达到最大值。由于皮肤表面上的不规则或其他污染物的存在而造成的间隙的有害影响应被减少或消除。还应备有设施来保证每一次使用者在连接到分析装置上时都能得到这样优化的界面。

本发明致力于解决这些需要以及应用红外频谱和相关的光学界面来无损害地测量血液内的葡萄糖浓度的现有方法所关联的其他问题。本发明提供比现有技术更多的优点并解决了与现有技术有关的一些问题。

                     本发明的综述

本发明为一种方法和设备可通过分析人体组织无损伤地测定一种分析物特别是血液内的葡萄糖的浓度。该方法应用频谱技术和一个改进的在传感器探头和含有要被分析组织的身体的皮肤表面或组织表面之间的光学界面。该方法和设备还采用设施来平衡在试样区内各个流体隔间之间特定分析物的浓度。

无损伤地测定血液内葡萄糖浓度的方法包括首先提供一个设备用来测量含有分析物的组织对红外光的吸收。该设备一般包括三个元件即一个能源、一个传感器元件、和一个频谱分析器。传感器元件包括一个输入元件和一个输出元件。输入元件被传送红外光能的第一设施可操作地连接到能源上。输出元件被传送红外光能的第二设施可操作地连接到频谱分析器上。

在多个优选实施例中，输入元件和输出元件都各有透镜系统将输往和来自试样的红外光能聚焦。在一个优选实施例中，输入元件和输出元件具有一个单独的透镜系统，用来从能源输入红外光能并从含有分析物的试样中输出单向反射和散漫反射光能。或者，输入元件和输出元件可具有两个透镜系统分别放置在含有分析物的试样的两个对侧，其中光能从光源被传送到输入元件上，通过含有分析物的试样，然后通过输出元件被传送到频谱分析器上。

在多个优选实施例中，用来传送红外光能的第一设施只是包括将红外光能源靠近输入元件放置使来自能源的光能通过空气被传送到输入元件。另外，在多个较优实施例中，用来传送红外光能的第二设施最好包括一面单独的镜子或镜子系统以便导引离开输出元件的光能使它通过空气来到频谱分析器上。

在实施本发明的方法时，一个含有分析物的区域被选作分析点。这个区域可包括手指、耳朵、前臂或任何其他的皮肤表面。最好在取样区内的含有分析物的组织具有靠近表面的血管和一个比较光滑、没有胼胝的皮肤表面。较优的取样位置为前臂的下侧。

然后在要被分析的皮肤区域放置一些指数匹配的介质或液体。在本文被详细说明的指数匹配的液体被这样选用使能最佳地将光引入到组织内、减少单向反射的光并有效地使光从组织内出来。该介质或液体最好含有添加剂使适当的液体能可靠而适当地连接在皮肤表面上，这样来保证试验数据的统一性。最好指数匹配的介质是无毒的并在近红外区有一最小的频谱谱貌，这样可最小地吸收波长与被测分析物有关的那部分光能。在多个较优实施例中，指数匹配的介质的折射指数约为1.38。另外，在整个组成内，介质的折射指数应该是恒定的。指数匹配的介质的组成将在下面详细说明。

然后将包括输入元件和输出元件的传感器元件放置得使与指数匹配的介质接触。或者，可先将指数匹配的介质放置在传感器元件上，接下来放置传感器元件使与皮肤接触而将指数匹配的介质设置在其间。这样，输入元件和输出元件便可通过指数匹配的介质连接到含有分析物的组织上或皮肤表面上，光能可不需通过空气或通过由于皮肤表面上的不规则而造成的空气囊传播。

在本发明的多个优选的方法中，这些方法都包括使用一个设施来平衡在作为第一液体隔间的脉管系统或血液内和在作为第二液体隔间的取样区的其他组织内的分析物或葡萄糖的浓度差。该设施可包括任何一种能减少分析物在两个液体隔间之间转移障碍的方法或设备如同使皮肤和皮下组织内的血液体积或血流速率增加。重要的是，该设施须增加血液内分析物浓度相对于周围组织内分析物浓度的平衡率。这样，发往或来自间隙质组织和组织的葡萄糖就整体言供给率可被增加，结果就可在血液或脉管隔间和组织间隙隔间之间造成局部相对平衡。这样，用来使两个液体隔间的葡萄糖或分析物浓度平衡的设施就可使组织间隙水隔间葡萄糖浓度和组织葡萄糖浓度就整体言跟上血液的葡萄糖浓度在时间上极少甚至没有滞后，这样在一般的血液测定和无损伤测定之间达到较多的一致。

用来使脉管系统和组织的葡萄糖或分析物浓度平衡的设施可包括在分析物测量地点局部将皮肤加热足够的时间来达到合适的平衡。或者，该方法可包括使用rubrifractant或血管舒胀剂如烟酸、甲基烟酰胺、minoxidil、硝化甘油、组织胺、辣椒素、或薄荷醇，这些药剂施加时与加热的效果相当能增加局部皮肤的血液流动。这样，在优选方法中，在实际分析分析物浓度之前常先用该设施使组织或组织间液内的分析物或葡萄糖的浓度首先与血液内的分析物或萄萄糖的浓度平衡，借以求得比较准确的总浓度。

在本发明另一个较优实施例中，在设备和方法中还引入一种设施可用来确定病人的血糖或血液分析物的浓度是升还是降。如同在本文中详细说过的情况，在测量期使用平衡设施使这个确定得以实现。改变的方向和速率都被监控，这个知识对安排治疗是非常有用的，因为不管是用胰岛素还是热疗，对糖尿病人来说，在操练、开车、睡觉或有些活动之前是不允许接近胰岛素或食物供应的。

在这个实施例的方法中，可根据组织的自然状态确定一个初始的分析物浓度。但若血液内的分析物或葡萄糖的浓度最近改变过或正在改变，组织内和血液内的分析物或葡萄糖的浓度将出现不平衡。在血液内的葡萄糖或其他分析物的水平增加时，由于这个不平衡，本发明的组织分析会产生一个比实际血液中得出值低的读数。这时可起动上述设施增加两个液体隔间内分析物浓度的平衡速率，血液内和组织内的葡萄糖或分析物的浓度很快就能取得平衡。由于所需时间很短，在进行平衡的期间待分析的组织可留在本发明的测量装置内，并且能做多个无损伤的组织测量。本申请人等曾发现，这些无损伤的组织测量值能很快地与血液中测得值平衡。平衡速率也是对血液分析物浓度改变速率的量度。在血液内分析物的浓度减少时，由于在组织内浓度将滞后减少，无损伤的在组织内的测量初始将指出一个较高的分析物浓度。不平衡的情况同样可用在进行平衡的期间进行的多个无损伤的组织测量来确定。无损伤的组织测量值下降到达到平衡的速率，也是血液内葡萄糖式血液分析物浓度减少的速率。

在分析葡萄糖在含有分析物的组织内的浓度时，从能源来的光能通过用来传送红外光能的第一设施传送到输入元件内，再从输入元件通过指数匹配的介质传送到皮肤表面。有一些与含有分析物的试样接触的光能被包含在试样内各个深度的各种组分和分析物不同地吸收。有一些光能还被传送通过试样。但大量光能被反射折回到输出元件上。在一优选实施例中，未被吸收或未被传送的光能被反射折回传播通过指数匹配的介质来到输出元件上。这个被反射的光能包括散漫反射的光能和单向反射的光能。单向反射的光能为从试样表面反射的光能包含极少甚至没有分析物的信息，而散漫反射的光能为从试样内较深处含有分析物的地方反射的光能。在多个优选实施例中，单向反射的光能从散漫反射的光能上被分离开。未被吸收的散漫反射的光能于是通过用来传送红外光能的第二设施被传送到频谱分析器上。如同下面详细说明的那样，频谱分析器最好借助计算机使用测量到的强度、标定模型和多变数的算法作出预测。

用来使单向反射光从散漫反射光分离的较优装置为单向反射控制装置如在同时进行和共同委托的序号08/513,094、立案日1995.08.09、题为“改进的散漫反射监控设备”的申请、现在是1997.06.10颁发的美国专利5,636,633号中所公开的那样。上述专利公开的内容被本文参考引用。

在另一个实施例中，输入元件被放置得与第一皮肤表面上的第一大量的指数匹配介质接触，而输出元件被放置得与相对皮肤表面上的第二大量的指数匹配介质接触，或者，指数匹配介质可在与皮肤接触之前先被放置在输入和输出元件上使在测量时介质被放置在元件和皮肤表面之间。采用这个替代的实施例，通过输入元件和第一大量的指数匹配介质传播的光能被含有分析物的组织有差别地吸收或从其上反射回来，而大量不同波长的光能通过含有分析物的组织被传送到对面的或第二皮肤表面上。从第二皮肤表面上，未被吸收的光能通过第二大量指数匹配的介质被传播到输出元件上，再被传播到频谱分析器上以便用来计算分析物的浓度。

本发明的指数匹配的介质为提高上述方法的准确度和可重复性的关键。指数匹配的介质最好含有含氯氟烃的成分，也可含有全氟化碳的成分。一种较优的指数匹配介质为Oxidant化学公司以商品名FLVOROLUBE制造的氟化氯化碳氢聚合物。

业已发现本发明的指数匹配介质能使人体组织内的血液分析物的分析优化，因为它能有效地将光引入到组织内，减少单向反射光，并有效地使从组织含有分析物的区域散漫反射的光走出组织、返回到输出装置。这要求所选择的指数匹配介质不仅要有适当的折射指数，而且在与所考虑的分析物测量有关的波长上吸收的红外光能要最小。因此本发明的较优的指数匹配介质极少或基本上不吸收频谱上近红外光范围的光能。

在多个优选实施例中，本发明的指数匹配介质还包括诊断添加剂。在指数匹配液体内的诊断添加剂能确定液层的高度及/或为仪器校正波长。这种添加剂在每一次使用本发明的设备试样个别人时使我们能够评估透镜/组织界面的质量和仪器的效能。诊断添加剂以重量计可为总液体的约0.2％到约20％。在一可替代的实施例中，指数匹配介质和诊断添加剂可以是能起两方面作用的同一化合物。

本发明的指数匹配介质还可包括生理添加剂以增强或改变要被分析的组织的生理状态。具体地说，较优的生理添加剂包括血管舒张剂可用来减少微血管血糖浓度和皮肤组织间液葡萄糖浓度的平衡时间从而提供较准确的血糖数。生理添加剂以重量计可为总液体的约0.2％到约20％。

在化合物中还可包含其他添加剂如异丙醇那样的亲水添加剂。人们认为亲水化合物可束缚住皮肤表面上的水分，从而可改善液体和皮肤之间的界面。另外，指数匹配介质可含有清洗剂可将皮肤内的油束缚在取样点并减少其影响。最后，表面活性剂也可被包括在液体的组成内。表面活性剂可改善组织的湿润，造成均匀的界面。还可将杀菌材料添加到指数匹配介质内。

在本发明的一个可替代的实施例中，在光传感器元件和组织之间的指数匹配介质可用一个可变形的固体来完成。可变形的固体能改变其形状，部分由于皮肤的不平而造成的空气间隙就可被缩小。可变形的固体至少可包括明胶、胶带、和那些在敷设时为液体但过一段时间后会变成固体。

指数匹配介质的折射指数较优在1.30-1.45之间，更优在1.35-1.40之间。使用在这范围内的折射指数曾发现可提高上述方法的可重复性和准确度，这是由于提高了光通过量并减少了与分析物浓度无关的频谱变化。另外，指数匹配介质在整个组成内应具有一致的折射指数。例如不应有空气泡，这会改变光的方向。

在一优选实施例中，组织内葡萄糖的浓度是这样确定的：首先测量输出传感器所接收的光的强度。这些测得的强度连同一个标定模型被使用到多变数的算法中，从而可预测组织内的葡萄糖浓度。标定模型从经验上将一组标定试样的已知葡萄糖浓度与从所说标定试样上测出的强度变化连系起来。在一优选实施例中，所使用的多变数算法是最小二乘方法，但其他多变数算法亦可使用。

使用指数匹配的介质来将光传感器的输入元件和输出元件连接到皮肤表面上可减少获得异常数据的可能性。指数匹配的介质可增加测量程序的可重复性和准确度。从而通过空气传送或具有空气囊的皮肤表面不平对输入和输出光能造成的有害影响都可被消除。

作为本发明特征的新颖性的这些和其它的各种优点和特点都在本文所附权利要求书中具体指出。但为了更好地理解本发明、其优点和使用后所能达到目的，应参照构成本发明另一部分的附图及其中举例和说明本发明优选的相应说明。

                     附图的简要说明

在附图中，相同的标号指本发明各较优实施例中相应的部件或元件。

图1为通过指数匹配液体连接到皮肤表面的传感器元件的剖视图；

图2为通过指数匹配介质连接到皮肤表面两个对侧的传感器元件另一实施例的部分剖视图；

图3为经验数据的图示示出传感器通过指数匹配的介质连接到皮肤上时在准确度和可重复性上的改进；

图4为经验数据的图示示出序列的毛细管葡萄糖浓度和无损伤的组织葡萄糖浓度之间的滞后时间，在没有采用设施来平衡脉管系统和组织之间的葡萄糖浓度的情况下；

图5为经验数据的图示示出当在脉管系统和组织之间采用设施来平衡葡萄糖浓度时滞后时间的减少或消失；

图6为经验数据的图示示出在平衡时使用多个综合的组织读数来确定血液中分析物的改变方向和速率。

                  较优实施例的详细说明

本文公开本发明的说明细节的实施例。但应知道所公开的实施例只是本发明的举例，它是可被实施成各种系统的。因此这里所公开的具体细节不应被解释为限制性的而应作为权利要求的基础和作为代表性的基础用来教授本行业的能手来以各种方式实施本发明。

本发明的目标是使用频谱技术来无损害地测定组织组分的方法。曾经发现试样是一个复杂的材料矩阵，具有不同的折射指数和吸收性能。另外，因为人们关心的血液组分只有极低的浓度，曾经发现必须以有效的方式将光送入到组织内和从其内退出。而本发明的方法引用指数匹配的介质、液体或可变形固体可以提高将光送入到组织试样内以及从其内退出的效率。

另外，曾经发现用来在脉管系统和组织之间平衡葡萄糖或其他血液分析物浓度的设施对测量时在微血管分析物或葡萄糖浓度和间质组织分析物或葡萄糖浓度之间滞后时间的减少和消除至关紧要。这样当使用频谱技术无损伤地测定组织组分时，总组织分析试样的结果就不会被血液内葡萄糖或其他分析物浓度和组织间液内葡萄糖或其他分析物浓度之间的差异曲解。

虽然上面是就血液分析物的无损伤频谱分析详细说明，但本发明，特别是用来平衡分析物浓度的设施实际上可用来测定任何组织或液体内分析物的浓度。另外，这种测定可无损害地进行或在平衡后抽取组织或液体的试样进行。本发明适宜结合测量工作进行，例如从皮肤组织抽取组织间液而测量其内的葡萄糖水平时由于首先使血液内分析物的浓度和所取样的组织间液内的浓度平衡，测量准确度可大大提高，组织间液葡萄糖水平的高低就可指示血溏水平的高低，并曾被建议足够用来管理糖尿病如同Bantle等人的临床医学实验室期刊1997年130期436-441页中所说明的那样，该文所公开的内容在这里被参考引用。

再者上面虽然就葡萄糖详细说明，但本发明实际适合任何一种分析物，不管是在血液、间质组织、或其他身体介质中。例如，本发明适合用来测定血液中的尿素，如同在1998.10.29立案、题为“用无损伤的近红外频谱技术来确定渗析合适性的设备和方法”的同时进行的美国专利申请序号09/182,340中所说明的那样，该申请的内容在这里特别被参考引用。本发明具体结合血糖的测定进行说明，主要目的是要说明，并非要限制。

在第一液体隔间或血液和第二液体隔间或组织之间用来平衡葡萄糖浓度或其他分析物浓度的设施最好能使分析点附近的在皮肤和皮下组织中的血液体积和血液流速都增加，以资增加周围组织间液的平衡速率。这样，发往组织间液和组织的葡萄糖就总体言被增加到足够程度，因此在单一的操作时间内，在测定绝对的分析物逍度之前就已达到平衡。这和染料和玻璃杯内的水相似，染料滴落到杯内的速率必须显著增加(如从2滴/分增至20滴/分)。结果显然在血液或脉管和组织间隙隔间之间的平衡速率会增加。最重要的是组织间隙水隔间和组织的葡萄糖将可与血糖浓度平衡或接近平衡。使用平衡设施并等候到平衡被确认可急剧地提高组织测量的准确度使它能成为实际或绝对的血糖的预报。

生理上在皮肤内增加血液的流速和血液的体积主要是微血管前括约肌舒张的结果。在本发明的范围内有多种方法可引起这种改变，它们或是由供应小动脉毛细管前括约肌的传出神经催化作用，或是由于脉管内式组织间隙内可溶血管舒张剂的作用。加热，不管是在局部皮肤上或在全身(例如在发热状态或在操练时)是一种强烈的皮肤血流诱导剂，这是任何一个人在热淋浴时都能感受的。涂敷在皮肤上的局部药理用剂如烟酸能使表皮血流速率和量显著增加。其他局部用剂可包括甲基烟酰胺、minoxidil、硝化甘油、组织胺、薄荷醇、辣椒素、及其混合物。皮下或脉管内注射血管舒张物质如甲基多巴也可使微血管前括约肌松弛，相应地降低流动阻力并增加血流。

在分析物测量地点局部加热皮肤是比较好的能显著增加皮肤和皮下的血流。在分级将一6cm的区域加热时作皮肤血流的测量，显示血流可增为1000％。而且在前臂内还从未察觉的流动即无脉动或无波动的流动转变到在微血管前括约肌张开时代表小动脉脉动血流的收缩到舒张的波动。脉动流动的局部温度阈值略高于心部温度或38℃。这样，当净热流向内或当外部温度大于身体温度时可局部刺激热量的消散。幸运的是，该阈值比在热力上损害皮肤所需的温度低得多。如上所述，能够局部加热或整体加热，但也能将热量施加在身体的其他区域而在别处诱导出增加的血流。例如能将对侧或对面的臂加热(通常为整臂)来在所检查的臂内诱导出增加的血流。

另一种不损伤组织的方法是使用局部药理用剂使它扩散到皮肤和皮下组织内直接造成局部血管舒张，如上所述。虽然这些药剂容易使用并能造成局部皮肤血流持续地增加相当于用加热诱导的那样，但这些药剂需要将外来物质涂敷到要被分析的区域上。另外，这些药剂必须扩散到皮肤内才能发挥其药理效果。

为了促使皮肤内在血管和组织间液内葡萄糖浓度的平衡而增加皮肤内的血流最容易的做法是在要测量的区域局部加热或涂敷rubrifractont，将组织放置得与受控热源接触便可局部加热。热源必须具有足够的热质量来将局部组织保持在阈值温度之上。采用一个简单的温度反馈系统就能保证维持在稳定的温度这样可限制热量向环境和组织流失并可保护组织不使因过热而受到损害。

在本发明的较优的近红外测量装置中，红外光能通过光学透镜而被送到皮肤内，因此最好加热并将透镜保持在所需的温度。透镜本身将局部组织加热为的是增加血流并减少由于组织对血液的时间滞后而造成的测量误差。透镜装置可包含加热元件和温度传感器将透镜和局部臂维持在所需的温度。投入的光束和反射的红外光能束都通过相同的加热的透镜。

一般地说，在测量地点一旦血流被增大，平衡就开始被增强。准确读数所需的平衡量为下列诸元的函数：在脉管液体隔间和组织液体隔间之间存在的浓度不匹配的数量、平衡的速率、以及当与血液的葡萄糖测量相比时组织测量所需的准确度。当然，如果允许较多的平衡，那么在元损伤组织测量和血液葡萄糖测量将更为准确地接近一致。对于一般的临床应用，所需平衡水平应小于80％。

如果热被用来使血流增加，那么达到所需平衡水平的时间取决于：热源的温度、组织的温度、热施加器的导热率、组织的导热率、热源和组织之间界面的导热率、及组织和血液之间不平衡的数量。一般地说，达到所需平衡水平的时间反比于热源和组织之间的温度差，而正比于热施加器、界面和组织的导热率。或者，如果采用rubrifractant使血流增加，那么达到所需平衡水平的时间取决于具体所选rubrifractant的血管舒张特性。当然，达到平衡的时间还取决于具体组织特性和试验对象的生理特性，该特性是因人而异的。需要承认的是一个具体试验对象特有的特性并不是立即能控制的，可以假定平均的特性。

人的平均心部体温为38℃，平均皮肤温度为35℃。这样，如果使用热来增加血流，一旦皮肤温度升到35℃以上，增强的平衡就会开始。最好较好的做法是使皮肤温度升高约5℃，更好是升高约7℃以资充分增加平衡速率。假定热源温度约为40℃到42℃，在热源与组织接触(即热传递)时，平衡差不多立即开始，而组织水的全部温度稳定大约要在三、四分钟以后。在优选方法中，在热源为40℃的情况下一般需要三分钟的时间才能建立起组织水的足够的温度稳定，虽然在某些对象只需较少的时间。总之，在所有病人中三分钟一般能确保温达到稳定和进入增速平衡状态。由于以前列出的许多因素，在脉管和组织液隔间之平衡可能经过不同的可变时间发生，这时须采取多个读数来确定平衡并监控分析物浓度的变化方向和速率。

总之，我们发现在脉管系统和组织之间使用平衡葡萄糖或分析物浓度的设施可大大提高无损伤红外光分析血液分析物的准确度使它可与标准的血液测量比较。在优选方法中，组织间隙/皮肤的水温都被增加，这是用局部加热皮肤表面一段时间得到的。但并不是这样就能增加准确度。当将臂放置使与加热表面接触时，皮肤的外表面即表皮，很快与加热表面取得平衡，但要将热传递到较深的组织区域内，还需要一定的时间。因此在组织间水充分或完全平衡之前，还有一个另外的时间延迟。增加组织的温度造成流往加热区域的血流增加，因此造成在脉管和组织间隙隔间之间葡萄糖的交换增加，从而所关心的分析物的血液毛细管参考值与无损伤光学测定的一致性能够增加。只有当经过足够的时间达到接近平衡时才能具有提高的准确度。

在进行光学取样时，将臂放置使与加热表面接触，从而增加组织的水温，为了确定这两者之间时间的延迟，曾做过实验。将未加热的臂放置使与温度控制在40℃的组织取样装置接触。将预测组织水温的近红外光模型应用到得出的频率上，曾对三个对象重复进行研究。预测组织水温的频谱分析结果显示组织水可在4分钟内与加热板的温度达到大于90％的平衡。曾经注意到在所测试的病人中，平衡时间有差异。在手臂与加热板接触时组织水温就开始增加。还曾注意到近红外光穿透组织时由于被组织吸收，亦有助于加热组织水。

上述实验是从增加组织水温的角度来检查组织频谱。组织加热的影响也可以观察增加的血流和血量来检查。如果组织水温增加到超过心部体温，血管舒张将发生，因为身体力图使组织温度保持平衡。血流和血量的改变可通过使用激光多普勒仪来评估。曾对5个病人进行研究，其时手臂被放置使与加热到42℃的取样装置接触。取样装置包括一台Med Pacific LD 6000的激光多普勒仪。所有5个病人指出增加血流和血量要3分钟。这样，将组织加热可使脉管隔间和组织间隙隔间之间的葡萄糖和其他分析物的交换增加，从而造成隔间之间的分析物的平衡。

本发明采用光谱中的近红外区的光能作为分析用的能源。水分是组织内在近红外区最大的吸收大户，因为它的含量大，而且有强大的吸收系数。因此曾经发现组织的总吸收频谱与水的频谱十分相像。光能只有不到0.1％是由其他组分例如葡萄糖吸收的。另外曾经发现组织会大大地将光散射因为在典型的组织试样内有许多折射指数的不连续。水分被散射通过组织，折射指数为1.33。细胞壁和组织的其他细部具有较接近1.5到1.6的折射指数。这些折射指数的不连续引起散射。虽然这些折射指数的不连续频繁发生，但它们通常量很小并且散射一般具有强烈的朝向前方的方向性。

这种向前散射一直用异向性来说明，异向性的定义为平均散射角的余弦。这样，对于完全向后的散射即所有散射将使光子的行进方向逆转180度的情况，异向性因素为-1。同样，对于完全向前的散射，异向性因素为+1。在近红外区域，组织曾被发现具有0.9到0.95左右的异向性因素，这是十分向前的散射。例如异向性为0.9意为平均光子在投射通过试样时只是通过一个最大达25度的角度散射。

在分析组织内的分析物时，测量可用至少两种不同的模式进行。人们认识到可以测量传送通过部分组织的光，或者可以测量从组织反射或送出的光，而且认识到传送是分析频谱的优选方法，因为当光投射通过组织时光会向前散射。但很难在身体上找到这样一个部分，它在光学上薄到足够程度可使近红外光投射通过，特别是在波长较长的情况下。因此在本发明中较优的测量方法是将来自试样的反射光聚焦。

光子反射并在折射指数不连续处折射，因此当光投射在组织上时立即会有小部分光从组织表面反射出来，这被称为单向反射。由于这个光并不穿透到组织内，它极少含有有关组织组分的信息。这一点从皮肤的生理来看特别真实，皮肤的外层基本上是死的，在试样内缺少一般所关心的分析物的浓度值。这样，含有分析物信息的反射光能是那些通过折射指数不连续处深入到组织内反射回来到表面上的光。这种反射的光能被称为散漫反射光。

本申请人业已发现大部分投射的光子被吸收到组织内。而那些可供反射返回离开组织的光子容易在其成角度的途径上改变方向。事实上，按照定义，光子必须改变方向才能以朝向输入透镜的方向离开组织。本申请人曾发现一个与检测相关的大问题是与平均的组织折射指数和在组织外的空气的折射指数两者之间的折射指数不连续有关的。这个不连续作用在投射光上会导致折射和一个小于约5％的小的单向反射。但在退出的途径上，不连续会造成临界角现象。因为光子是从高折射指数介质行进到指数较低的介质，因此存在一个临界角，在该角度以上光子被全部内反射而不能从试样逸出。对于从组织行进到空气内的这个临界角曾有被发现约为46度，这就成为问题。正常投射在组织表面上的光子必须偏转通过一个大的角度才能逸出。由于散射时向前的方向性，所以光子很难做到这一点，并且光子很容易低掠投入或与组织和空气的界面成为一高投射角。这时因为已超过临界角，光子能逸出。

本申请人业已发现一种解决方案可用来对付折射指数的差异使光能离开组织来分析仪器上，即使用一种浸没液体，该液体在所关心的频谱范围内具有极低的吸收率，并具有容许良好流动和覆盖的粘性，同时还具有一个与组织密切匹配的折射指数。在优选实施例中，指数匹配的液体在与所研究血液分析物有关的波长最好能最少地吸收光能或基本上不吸收光能。这样该液体在所需的波长就是对频谱不起作用的。但人们认为一个能最少地吸收的、指数匹配的液体，如同能够在分析物有关的波长吸收不到约10％的光能的液体仍可使用。较优的材料为Occidental化学公司以商品名FLUOROLUBE制造的氟化、氯化碳氢聚合物油。FSS为一种较优的FLUOROLUBE。这些油具有约为1.38的折射指数，并且是无毒的。本申请人还发现它在近红外区有一被缩小的频谱标记。

现在参阅图1和2，其中画出无损伤测量血液分析物浓度用的设备的两个较优实施例的部分剖视图。图1和2概略地画出一个概念说明如何利用一种指数匹配的介质22连同一个可操作地连接到能源16上的无损伤的传感器元件11以及一个频谱分析器30。实体构件的相对的大小、形状和细部没有被画出。

图1和图2画出的设备一般都各包括三个元件：一个能源、一个传感器元件11、和一个频谱分析器30。图1的实施例画出的传感器元件包括一个输入元件20和一个输出元件26，还可包括一个单独的透镜系统，可兼供输入和输出光能使用。输入元件20和输出元件26均与一个含有分析物的组织10的公用皮肤表面12接触。图2的可替代的实施例画出一个可替代的传感器元件11的配置，其中输入元件20和输出元件26分别布置在一个含有分析物的组织10的两个相对的表面上。但图1的实施例被用来测量从含有分析物的组织10被其内的分析物元件反射出来的光能的量。相反地，图2的实施例测量的是通过含有分析物的组织10而传送的光能。在任一个实施例中，在各个波长的吸收都能被确定，办法是与来自能源16的光能的强度比较。

能源16最好为一宽带、红外的黑体源，从该能源16发出的光的波长最好在1.0和2.5μm之间。能源16可操作地连接到第一设施上用来将红外光能18从能源16传送到输入元件20上。在优选实施例中，这个第一设施18只是通过空气将光能传送给输入元件20，其时能源16被放置在输入元件20附近。

传感器元件11的输入元件20最好为一光学透镜能将光能聚焦到高能密度点上。但应知道，其他光束聚焦设施也可连同光学透镜使用来改变照明区域。例如一个多透镜系统、带有梢度的光纤、或其他传统的光束成形装置都可被用来改变输入的光能。

在图1和2画出的两个实施例中，输出传感器26被用来接收来自含有分析物的组织10反射的或传送的光能。如同下面结合分析方法说明的那样，图1的实施例有一接收反射的光能的输出传感器26，而图2的实施例包括一个接收通过含有分析物的组织10而传送的光。如同输入元件那样，输出元件最好亦为光学透镜。其他光学收集设施也可引用到输出元件26内如同多透镜系统、带有梢度的光纤、或其他光束收集设施以资协助将光能导向频谱分析器30。

用来传送红外光能28的第二设施可操作地连接到输出元件26上。通过第二设施传送的光被送到频谱分析器30上。在一优选实施例中，在输出元件上的可操作的连接包括将反射的或传送的光能离开输出元件通过空气而传送到频谱分析器30上。镜子或系列镜子可被用来将这光能投向到频谱分析器。在一优选实施例中，有一单向反射控制装置被引用，借以使单向反射光从散漫反射光中分离开来。这种装置曾在1995.08.09立案，题为“改进的散漫反射监控设备”、序号为08/513,094的同时进行并共同委托的申请、现在是1997.06.10颁发的美国专利5,636,633号中公开，其内容在这里被参考引用。

用来在液体隔间之间平衡葡萄糖或另一分析物浓度的设施在图1和2中成为热源21而被画出。如同以前揭露的那样，人们认识到用来平衡的设施可被引用到指数匹配的介质22内。

在实施本发明的方法时要选定一个含有分析物的组织10区域作为分析点。该区域可包括在手指、耳朵、前臂上的皮肤表面12或任何其他皮肤表面。最好，取样区域包括靠近表面的血管，和比较光滑、没有胼胝的表面。较优的取样位置是在前臂的下侧。

有相当大的数量的指数匹配介质22，不管是液体还是可变形的固体，被放置在要被分析的区域内的皮肤表面12上。如图1所示实施例的包括输入元件20和输出元件26的传感器元件11然后被放置使与指数匹配的介质22接触。或者，可将相当数量的指数匹配介质22放置在传感器元件11上，然后使与皮肤表面12接触而将指数匹配介质22设置在其间。在任一个步骤中，输入元件20和输出元件26都通过指数匹配介质22被连接到含有分析物的组织22或皮肤表面12。这样，传感器元件11便可通过指数匹配介质22与皮肤表面12连接，当探头和皮肤表面12之间存在着空隙或皮肤表面12上不规则时，光能便可不再通过空气或空气囊传播。

平衡设施可被用来在分析区域的脉管系统和组织之间平衡葡萄糖或其他分析物的浓度。例如，传感器元件在分析组织分析物的浓度之前可被加热到38℃到42℃之间，然后被放置使与组织区域接触约2到5分钟。这样时间就足够了，不仅可以加热组织，而且更重要的是在含有分析物的液体隔间之间可以做到充分的分析物的平衡。

在含有分析物的组织10中分析葡萄糖浓度时，从能源16来的光能被传送通过第一设施以资将红外光能18传送到输入元件20内。光能从输入元件20通过指数匹配的介质22被传送到皮肤表面12。与皮肤表面12接触的光能被包含在皮肤下面的各种组分和分析物及其内的物体(即血管内的血液)不同程度地吸收。在一优选实施例中，未被吸收的光能在重新通过指数匹配介质22时被反射返回到输出元件26上。未被吸收的光能通过第二设施被传送以资将红外光能28传送到频谱分析器上。

在图2的可替代的实施例中，输入元件20被放置得使与第一皮肤表面12上的第一数量的指数匹配介质接触，而输出元件26被放置得使与在相对的皮肤表面14上的第二数量的指数匹配介质24接触。如同以前的实施例那样，可在与皮肤表面12接触之前首先将指数匹配介质22放置在输入元件20和输出元件26上。采用这种可替代的实施例，通过输入元件20和第一数量的指数匹配介质22传送的光能被含有分析物的组织10以不同程度吸收，而相当大数量的具有各种波长的光能被传送通过含有分析物的组织10来到相对的或第二皮肤表面14上。从该第二皮肤表面14未被吸收的光能通过第二数量的指数匹配介质24被传送到输出元件26随后被传送到频谱分析器以资计算分析物的浓度。

如前所述，本发明的指数匹配介质22为提高上述方法的准确度和可重复性的关键。该指数匹配介质可较适宜地采用一种含有氯氟碳的液体组成。该组成也可以是氯氟碳和全氟碳的混合物。一种较优的组成包括氯三氟乙烯。一种较优的组成含有约80％到约99.8％的以重量计的氯氟碳。如前所述，本发明利用指数匹配介质来优化光能的输入和输出、使它送往和来自所关心的、要被测量的、含有分析物的试样。就其广义言，本发明的指数匹配液体可以是任何一种液体，该液体可在界面上造成一个改进的光学界面，只要将本发明的探头放置在皮肤表面上即可。在没有本发明的指数匹配的液体时，这个界面可包括被空气填充的间隙，并造成光的进入和离开组织的不利的折射。因此，任何一种指数匹配液体只要其折射指数比较接近组织的约为1.38的折射指数而远胜于空气的约为1.0的折射指数都可提供改进的界面。

本申请人还认识到要使本发明的设备有效，需要传感器的连接为可重复的并且使用后能得到病人血糖水平的准确反映。为此目的，本申请人曾发现本发明的指数匹配液体最好含有诊断添加剂及/或生理添加剂。诊断添加剂可提供透镜到组织界面的质量评估及/或仪器现有效能的评估，而生理添加剂可改变组织的生理状态、校正分析物浓度在组织内和在血液内的差异。下面将论述这些添加剂。

本发明改进的无损伤测定组织内葡萄糖的方法是将添加剂放置到指数匹配液体内使当组织被放置得与仪器接触时能够评估液体的厚度。在多个优选实施例中，添加剂由于包括一种在规定的光的波长上具有已知高吸收性的化合物还能用来校正仪器。这种添加剂还能用来保证在仪器内所使用的是正确的指数匹配液体。

由于指数匹配液体固有地能造成组织在取样探头之上高度的改变，测量这个高度可有助于总葡萄糖或其他分析物的测量，同时允许将途径长度作为组织在取样器之上高度的函数进行校正而用于频谱测量上。这样在组织的频谱测量开始之前便可保证达到一个可重复的一致的高度还可允许高度的调整。这样用户便可肯定不会得到由于匹配液体过高、使用的匹配液体不足、或组织表面对分析器的某些其他错位而造成的错误结果。

实验室的频谱仪使用福利哀转换系统，该系统引用一个激光参照信号借以建立波长标准并保证该仪器被校正。但很可能供给终端用户的仪器没有使用激光发生器，而是一些频散型仪器如光栅、CCD(电荷耦合器件)阵列和其他。采用这种仪器重要的是在进行每一次血液分析物的分析之前都要确定经过适当的校正。为此目的，本申请人曾发现添加一种在一已知光的波长具有很好限定的频谱特性的添加剂可被用来保证适当的校正。

将一种对已知频谱起作用的使用到指数匹配的液体中还可保证终端用户所使用的是正确的指数匹配的液体，因为仪器已就该液体进行校正和编程。使用不同的指数匹配的液体将会在无损伤分析物的测量中造成误差，因为在具体分析物所关心的区域内光能会被吸收。

为了完成上述可重复性、准确度和质量保证，最好将对频谱起作用的药剂添加到指数匹配的液体内。该药剂在所关心区域之外最好其有明确的吸收带以资测定血液的分析物。例如在一较优的葡萄糖分析的方法中，该药剂可对4200～4900和5400～7200范围以外的波数不起作用。该药剂也可在该范围内起作用，只要不显著地覆盖在实际用来计算葡萄糖浓度的波长上即可。制造该添加剂可将一个合适的功能团放置在全氟碳氢化合物上。全氟碳氢化合物在所关心的区域内对频谱不起作用，但放置在全氟碳氢化合物上的功能团可对频谱起作用。另外，这些功能团并不干扰所关心血液分析物的分析。典型的化合物包括全氟-2-丁基四氢呋喃和全氟琥珀酰氯。

在一可替代的实施例中，指数匹配液体和诊断添加剂可包括能提供两种功能的同一液体。例如，全氟-2-丁基四氢呋喃可被用作改进光学界面的指数匹配介质，同时包括一个功能团，它能使该化合物在诊断所需范围内对频谱起作用。

如前所述，本发明的近红外光能最好用来测量血液分析物如葡萄糖。还曾说过光能访问整个皮肤，而血管所占皮肤体积小于10％。因此，实际上总的皮肤葡萄糖含量被用来替代血糖浓度。如果在组织葡萄糖浓度和血管葡萄糖浓度之间有大的差异如在血糖水平快速上升或下降时，那么上述情况能导致不准确的试验结果。在用餐后或在肝脏生产葡萄糖时，血糖能急剧上升，而皮肤葡萄糖浓度也会同样上升只是时间上要滞后。这个滞后，由于葡萄糖扩散到较大的皮肤水隔间内，可能需要几分钟到几十分钟，取决于上升的量和可供扩散的毛细管的表面面积。本申请人因此在依靠作为血糖浓度代用品的总的皮肤葡萄糖含量的准确度之前，先在液体隔间之间平衡分析物的浓度。本申请人还曾发现在进行平衡之前或之中采取多个试样是有用的。如同下面要详述的那样，这些读数能被用来预测葡萄糖或其他分析物在血液中改变的方向和速率，因此治疗的对策能够优化。

在实际使用本发明的无损伤设备时，本申请人业已发现病人的手臂表面或在该臂上的取样区大致在室温。在室温下，如果病人的葡萄糖浓度不平衡如同由于食物吸收的活动以致葡萄糖改变时，那么在组织和血液之间将会有浓度的差异。

为清晰起见，我们把室温的手臂称作“冷臂”。如果将冷臂放置在本发明的光学取样装置内并按本申请人公开的平衡方法加热，那么在血液和组织之间的浓度差将由于在这两个液体隔间内热交换的改善而随着时间减少。简单地说，用本发明的红外无损伤的方法和设备所作的冷臂葡萄糖测量代表的是过去的葡萄糖或分析物的水平。随着手臂的暖和，血液和组织的葡萄糖或其他分析物的水平趋于平衡，这时所作的无损伤测量将代表目前的葡萄糖水平。由于冷臂代表的是过去的葡萄糖水平，因此血糖改变的方向速率都能确定。这样，本申请人曾发现，在单一的无损伤测量的包括多个读数的连续工作期间内使用本申请人的平衡两个液体隔间内分析物浓度的方法可在短时间内收集到许多信息，包括葡萄糖或其他分析物改变的方向、在以前的期间内改变的速率、和在达到平衡时血液内的绝对的葡萄糖浓度。

在一优选方法中，病人可将其冷臂放入到无损伤测量装置内。然后在这插入期内监控器可作为一次无损伤测量。如果病人有一稳定的葡萄糖或其他被关心分析物的浓度并且在组织和血液之间不需要平衡，那么在平衡期间的无损伤葡萄糖读数将相对恒定，例如在首先三分钟内的读数差不多相同。但若病人的葡萄糖或其他分析物正在迅速改变或在插入前曾经迅速改变，那么由于在平衡期间在组织和血液之间进行平衡，无损伤测量将随着时间迅速改变。在血糖浓度增加期间在冷臂上的试验测量产生的读数将在实际上低于血液值。随着手臂的被加热，血液和组织内的葡萄糖值会迅速平衡。在单一的设定情况下可进行多个无损伤的测量，这样便可在进行总的组织分析物的测量时同时监控改变的绝对数量和数量的改变速率。在平衡期间如果总的组织测量值增加，由于血液内分析物的浓度也在增加，组织内分析物的浓度将没有时间赶上由于两个液体隔间之间的自然滞后而造成的差异。

与此相反，在血液内分析物或葡萄糖浓度下降期间，在组织内的葡萄糖浓度将高于血液内的葡萄糖浓度。这样，对冷臂进行的无损伤预测值将高于实际血液内的葡萄糖浓度。这个不平衡在开动平衡设施来平衡两个液体隔间内的浓度时就可显示出来，总的组织内的分析物的浓度将同样迅速地下降，直至达到平衡。

总之，当葡萄糖浓度改变时，在自然状态下的手臂在其组织和血液之间葡萄糖浓度将会呈现不平衡，在这不平衡的状态下进行无损伤测量可提供关于过去血糖浓度的信息。当不平衡状态消除后，无损伤测量就可测量目前的血糖浓度。血液/组织之间的不平衡状态可通过多种方法消除。如上所述，加热可消除不平衡状态。另外，还有其他方法如同以前揭露的那样。由于在本实施例中，测量是在不平衡状态下进行的，如果病人的葡萄糖曾经改变过，那么这个无损伤装置能够提供关于病人的葡萄糖或其他分析物浓度改变的方向和速率，因此可以根据该信息作出有助于处理的准确的预测。

在本发明的一个可替代的实施例中，用作指数匹配液体的化合物可包括一种亲水的添加剂如异丙基醇。人们认为亲水添加剂可束缚住皮肤表面内的水分从而改善介质和皮肤之间的界面。另外，指数匹配介质可包含清洗剂来连结在取样点皮肤内的油并减少其影响，表面活性剂也可包括在组成内，表面活性剂可提高组织的湿润性，从而可改善接触。最后，杀菌化合物可被添加到指数匹配介质内。

在本发明的一个可替代的实施例中，在光传感器元件和组织之间的指数匹配可用可变形的固体来完成。可变形固体能改变其形状，使部分由于皮肤的不平表面造成的空气间隙缩小。可变形固体至少可包括明胶、胶粘带和某些物质在敷设时是液体，过一段时间便会变成固体。

指数匹配介质具有的折射指数较好为1.30-1.45，更好为1.35-1.40。使用在这范围内的反射指数曾被发现可提高可重复性和准确度。人们认识到折射匹配介质的折射指数在整个组成内必须一致借以避免光能在投射通过介质时发生折射，例如在指数匹配介质内不应有空气泡以免造成折射指数的不连续。

在一较优实施例中，在组织内的葡萄糖浓度是这样确定的：首先测量输出传感器的光强度。这些测量的光强连同一个校正模型被用来由一个多变数算法计算，从而预测在组织内的葡萄糖浓度。校正模型根据经验将在校正试样内已知的葡萄糖浓度与从所说校正试样内得到的测量的强度变化联系起来。在一优选实施例中，所用多变数算法为部分最小二乘法，但其他多变数技术亦可应用。

从输入元件传感器来的输入红外光能通过指数匹配介质被连接到含有分析物的试样或血液上。这样，在红外光能的数个波长上就发生不同的吸收，这个吸收是试样组成的函数。不同的吸收造成投射通过含有分析物的试样的光强度的变化。诱导出来的红外光能的强度变化被反射或传送通过含有分析物的试样而被传感器的输出元件接收，该输出元件也被通过指数匹配的介质而被连接到血液或含有分析物的试样上。

本发明的频谱分析器30最好包括一个频散器件和光电二级管阵列检测器连同计算机用来将从这些器件接收的数据与上述模型比较。本法虽然较好，但其他分析输出能量的方法亦可应用。

频散器件和光电二极管阵列检测器被这样安排使阵列包括多条引线，每一条引线都被指定到能源16的一个具体波长或波长的狭窄范围。而在每一条引线上造成的电压幅度与投射到能源波长阵列内每一个被能源连接的具体检测器上的红外光能的强度成比例。典型地，阵列检测器的光电二极管是无源的，而不是光致电压的，虽然光致电压的器件可被应用。阵列检测器的二极管必须供以DC(直流)电压，该电压是从电源来的并通过电缆偶联到阵列检测器的二极管上。该二极管元件的阻抗的变化是在与该二极管连接的能源16的通带内投射在该二极管上的光能强度的函数。阻抗的变化能控制由阵列检测器发往随机存取存储器计算机的信号的幅度。

该计算机包括一个将多变数校正模型存储在其内的存储器，该模型根据经验将一组校正试样内的已知葡萄糖浓度与从所说校正试样在数个波长上测出的强度联系起来。这种模型是用统计人员熟知的技术建立起来的。

计算机使用测出的强度变化、校正模型和多变数算法便可预测含有分析物的试样内分析物的浓度。最好，计算用部分最小二乘法作出，如同Robinson等人在美国专利4,975,581号中所公开的那样，该专利在这里被参考引用。

业已发现同时从能源16的整个频谱频率范围内使用至少数个波长来导出多变数分析用的数据在检测精度上可以得到相当大的提高。使用多变数方法可以检测并补偿干扰、检出无意义的结果、以及为多种非线性关系建模。由于用来导出模型的标定试样曾在多变数的基础上分析，因此在含有分析物的试样10存在的不明的生物材料不会妨碍或歪曲分析。这是因为这些不明的生物材料包括在用来建模的标定试样中。

部分最小二乘方算法、标定模型和测出的强度变化被计算机用来确定分析物在含有分析物的组织10内的浓度。计算机推导出的指示被偶联到传统的字符视频显示上。

                         实验 例1

曾经作过比较试验以便用文件来证明在同一设备上使用指数匹配介质对不使用指数匹配介质的效果。可参阅示出实验结果的图3，其中线50代表不用指数匹配介质的分析，而线52记录当传感器元件通过指数匹配介质偶联到皮肤表面上时准确度提高的情况。在实施本试验时，前臂取样是在具有指数匹配介质和不用指数匹配介质而化两分钟时间解决的数据收集。

用来进行该实验的设备包括一个Perkin-Elmer(Norwalk，C7)的系统2000富里哀变换红外频谱仪(FTIR)和4mm直径的锑化铟(InSb)单个元素检测器。光源为来自Gilway专用灯公司(Woburn，MA)的100瓦石英钨丝卤素灯泡。干涉仪采用红外传送光束分光器。数据收集是通过一个连接到PC驱动的Perkin-Elmer TR-IR软件上的传送机进行的。数据显示是在Matlab(Math Works Natick，MA)上完成的。取样光学系统是自已构造的并且部分具有在1995.08.09立案、题为“改进的散漫反射监控设备”的、同时进行的申请08/513,094、现为1997.06.10颁发的美国专利5,636,633号中说明的光学系统。在收集两个频谱时所有的仪器参数都相同。

实验程序如下：取样表面由一个MgF₂的半球形件构成，该件被这样安装使其圆弧侧面向下而其平直面被水平放置。光从下面投射到半圆形件内。半圆形件的平直表面、半圆形件的安装件和安装件的夹持器都有一个齐平而水平的取样表面。病人的手臂放置在该表面上使前臂的下侧搁置在半圆形件的取样表面上。手臂区事前被剃光并用肥皂和水冲洗，然后抹上异丙基醇，再用血压袖套覆盖，袖套被充压到30mm Hg，袖套的作用是握持手臂在位并防止手臂相对于半圆形件而移动。取样表面用电阻加热元件和热电偶反馈器件保持在28℃的恒温。当手臂在器件内放置好以后使它在取样之前平衡30秒种。

参阅图3，标号50的线迹所示为以上述模式取样在没有指数匹配介质的情况下得到的结果。而在标号52的底下的线迹是在放置手臂之前将100微升的三氟氯乙烯敷设在半圆形件的取样表面上。这两条线迹有几个值得注意的差别。最显著的是数据的散开。线迹50和52各具有多个频谱。采用FLUOROLUBE时，所有频谱十分紧密地互相重叠，这表明界面十分稳定。不用FLUOROLUBE时界面极其不稳定。另外，值得注意的是靠近5200cm^-1的数据。这是最强的水带的位置。不用FLUOROLUBE时，这个带显得较弱，因为它被单向反射光污染。实际上可以看到在这带上数据的散开为最大。实际上这两条线迹的差异可大部分归咎于来自单向反射污染的虚假能量。例2

进行这个试验是要指出在脉管系统和组织之间使用平衡设施来平衡葡萄糖浓度的效果。结果在图4和5中示出。

通过静脉内导管将一团葡萄糖注射到一个没有糖尿病的病人内，同时测量顺序发生的毛细管内葡萄糖的浓度，采用两种方式测量，一种是传统方式，另一种是通过前臂的近红外反射频谱无损伤地测定“组织”的葡萄糖浓度。参照的毛细管葡萄糖值用实线示出而频谱测量用各个星标示出。图4示出当手臂未被加热时(约在35℃)的结果，而图5示出完全相同的实验只是手臂被局部加热到40℃时的结果。两条线迹都没有包括斜率校正(由于皮肤在细胞内有葡萄糖含量低的水，因此要校正)，因此在血糖和组织在水中的葡萄糖浓度本来是有差别的，但令人惊奇的是这两组测量竟很好地一致，加热手臂的光学测量值就形状言完全跟随实际的血糖浓度。而在没有加热的情况下，用光测得的葡萄糖值缓慢上升，这与皮肤可能还有表皮水量的缓慢填充一致(因为在整个研究过程中血流在名义上是恒定的)。与此相反，在加热的实验中，最大的葡萄糖浓度是由第二个光测试样达到的，没有进一步填充或增加总的皮肤葡萄含量的迹象。这样由于使用局部皮肤加热，滞后现象实际消失。

由此可见本发明的方法使我们能够用无损伤或少损伤的方法来替代某些直接的血液测量(需要从病人的脉纹、微血管、或动脉抽血的测量)，条件是平衡速度要足够地增加，并且在采取读数之前要有足够的时间来平衡。皮肤和血液的平衡时间的改进将冲击快速在身体内改变的分析物的测量。而血液组分如白蛋白或尿素在血液中改变比较缓慢除非在独特的情况下如血液渗析。如在整个本文中提出的，本项技术的较优用途是用来测量糖尿病人的血糖浓度。已知许多替代的测量和直接的血糖浓度测量相比存在着时间滞后问题，显然根据这些测量来确定用胰岛素或热治疗是不够理想的。包括一段平衡时间，在平衡后作出准确的测量所提供的详细信息对用无损伤的方法来控制糖尿病是十分有用的。例3

如前所述，在本发明的较优实施例中，病人将其“冷臂”放置在无损伤测量装置内，然后开动平衡设施来平衡液体隔间的葡萄糖浓度。在平衡期间监控器进行无损伤测量。如果病人的葡萄糖浓度稳定并且在组织和血液间不需平衡，那么无损伤的葡萄糖读数将会恒定。例如在第一个三分钟内的读数将大致相同；但若病人的葡萄糖迅速改变或在手臂插入以前曾经迅速改变，那么无损伤测量值由于要在组织和血液间平衡将随着时间迅速改变。

为了试验这个概念，曾对病人进行研究使病人的葡萄糖变化和保持恒定。图6示出这些试验的结果并被划分成三个截然不同的部分：1)葡萄糖浓度恒定期间；2)葡萄糖浓度增加期间；及3)葡萄糖浓度下降期间。在每一时期中，病人的左臂和右臂都被插入到测量装置内。手臂在插入到装置内时都在“冷臂”状态，停留在插入状态20分钟，在该时间内手臂被暖热到约40℃。

在图6中的部分1，病人的葡萄糖稳定，无损伤的葡萄糖测量在整个插入期间比较恒定。这样，两个“冷臂”和“暖臂”的葡萄糖预测都相似。血糖浓度是用微血管的血样确定的，并且由于在无损伤测量时无明显变化，可以推断病人的葡萄糖是并且曾经是十分稳定的。

在部分2，病人的葡萄糖以每分钟约2mg/dl的速度被增加。由于手臂是在冷态，在组织和血液之间造成差异，在将“冷臂”插入到测量装置内时，无损伤测量产生的读数低于实际的血液值。当手臂暖热时，血液和组织的葡萄糖值迅速平衡。由于在这加热期间手臂留在测量装置内，所以能作多个无损伤的组织测量。如从图6可见，无损伤的测量值迅速变化并迅速与血液平衡，其时考查左、右两臂插入部，一般地能对变化的方向和速率定量。在最初几分钟观察到的非常快的变化表明病人的葡萄糖值在前一期间曾有显著的增加。

在部分3葡萄糖浓度下降期间，确定变化的方向、变化的速率、和绝对值的能力仍然存在。值得一提的是在每一部分我们都在每一臂的同一位置上取样，因此左臂的血液和组织的葡萄糖浓度曾在第17小时平衡，组织需约两个小时才在血液和组织之间发展成为不平衡状态。在葡萄糖浓度下降的情况下，组织将具有比血液高的葡萄糖浓度。如从图6可见，无损伤的预测值是在血糖浓度之上，但当“冷臂”被暖热时很快就能平衡，因此无损伤测定装置能提供血糖浓度的绝对量度并能测出其变化的方向和速率。

上面列出了本发明的新的特征和优点。但应知道本文所公开的内容在许多方面只是说明性的，在不越出本发明的范围的情况下，细节是可变化的，特别是在零件的形状尺寸和配置方面。而本发明的范围当然应以所附权利要求所限定的为准。

Claims (39)

1.一种无损伤频谱测量分析物的方法，所说方法包括下列工步：

提供一个设施，用来将红外光能辐射给组织；

提供一个输出元件，所说输出元件可操作地连接到测量频谱的设施上；

提供一个设施，用来增加在组织隔间之间分析物浓度的平衡速率，所说组织隔间包括脉管隔间和非脉管隔间；

驱动所说设施来增加分析物浓度的平衡速度，并留出时间以便使组织隔间之间的分析物浓度充分平衡；

用所说红外光能辐射包括所说隔间的组织，使所说红外光能在所说组织内被有差别地吸收；

通过所说输出元件收集离开组织的红外光能，并用所说测量频谱的设施对所说红外光能定量。

2.权利要求1的方法，其特征为给予足够的时间使能接近100％地平衡。

3.权利要求1的方法，其特征为给予足够的时间使能达到约80％或更多的平衡。

4.权利要求1的方法，其特征为所说驱动工步包括加热所说组织隔间，并且其中给予足够的时间使皮肤温度升高。

5.权利要求1的方法，其特征为所说驱动工步包括加热所说组织隔间，并且其中至少留出约2分钟使组织隔间之间的分析物浓度达到平衡。

6.权利要求1的方法，其特征为所说驱动工步包括加热所说组织隔间，并且其中至少留出约3分钟使组织隔间之间的分析物浓度达到平衡。

7.权利要求1的方法，其特征为所说驱动工步包括将rubrifractant施加在所说组织上，并且其中至少留出约2分种使组织隔间之间的分析物浓度达到平衡。

8.权利要求1的方法，其特征为所说驱动工步包括将rubrifractant施加在所说组织上，并且其中至少留出约3分钟使组织隔间之间的分析物浓度达到平衡。

9.权利要求1的方法，其特征为所说用来增加分析物浓度平衡速率的设施包括一个热源。

10.权利要求9的方法，其特征为所说驱动工步包括使用所说热源将热施加到所说组织上。

11.权利要求9的方法，其特征为所说热源包括红外光。

12.权利要求10的方法，其特征为所说热被施加到皮肤表面上。

13.权利要求1的方法，其特征为所说用来增加分析物浓度平衡速率的设施包括rubrifractant。

14.权利要求13的方法，其特征为所说驱动工步包括将所说rubrifractant施加到所说组织上。

15.权利要求14的方法，其特征为所说rubrifractant被施加到皮肤表面上。

16.权利要求1的方法，其特征为所说用来辐射所说组织的设施包括一个光学元件，并且所说用来增加分析物浓度平衡速率的设施包括所说光学元件。

17.权利要求16的方法，其特征为所说驱动所说用来增加分析物浓度平衡速率的设施的工步包括加热所说光学元件。

18.权利要求17的方法，其特征为所说驱动所说用来增加分析物浓度平衡速率的设施的工步还包括在所说光学元件和所说组织的隔间之间建立起接触。

19.权利要求1的方法，其特征为还包括在驱动所说用来增加分析物浓度平衡速率的设施之前或之时辐射所说组织，并通过所说输出元件收集离开所说组织的红外光能，然后用所说频谱分析器使所说红外光能量化。

20.权利要求1的方法，其特征为还包括通过所说输出元件收集在所说用来进行足够平衡的时间内由多次测量离开所说组织的红外光能得到的分析物浓度的多次读数，并用所说用来测量频谱的设施使所说红外光能多次量化。

21.权利要求20的方法，其特征为还包括比较所说多次读数来确定平衡的程度。

22.权利要求20的方法，其特征为还包括比较所说多次读数来确定分析物浓度改变的方向。

23.权利要求20的方法，其特征为还包括比较所说多次读数来确定分析物浓度改变的速率。

24.一种在试验期间确定分析物浓度改变方向的方法，所说方法包括下列工步：

提供一种用来分析体液内所说分析物浓度的设施；

提供一种在脉管液体隔间和非脉管液体隔间之间用来增加分析物浓度平衡速率的设施；

驱动所说用来增加分析物浓度平衡速率的设施，并采取所说分析物浓度的多次读数；

比较所说多次读数，从而确定所说体液内所说分析物浓度改变的方向。

25.权利要求24的方法，其中所说体液包括间隙液体(或称组织间液)。

26.权利要求24的方法，其特征为所说体液包括在人体组织内发现的那些液体。

27.权利要求24的方法，其特征为所说用来分析所说分析物浓度的设施包括一个无损伤红外频谱分析器。

28.权利要求24的方法，其特征为所说用来分析所说分析物浓度的设施包括一个间隙液体试样的分析。

29.一种用来对分析物进行无损伤频谱分析的方法，所说方法包括下列工步：

提供一种用来将红外光能辐射给组织的设施；

提供一种输出元件，所说输出元件可操作地连接到一个用来测量频谱的设施上；

提供一种在脉管液体隔间和所说组织液体隔间之间用来减少分析物浓度不匹配的设施；

对所说组织施加所说设施并提供足够的时间以便减少所说浓度的不匹配；

用所说红外光能辐射所说组织使所说红外光能在所说组织内被有差别地吸收；

通过所说输出元件收集离开所说组织的红外光能，并用测量频谱的所说设施对所说红光光能定量。

30.权利要求29的方法，其特征为所说设施包括一个rubrifractant化合物，并且所说施加工步包括将所说rubrifractant化合物施加在所说组织上。

31.权利要求29的方法，其特征为所说rubrifractant化合物选自由下列各项构成的组群：烟酸、甲基烟酰胺、minoxidil、硝化甘油、组织胺、薄荷醇、辣椒素及其混合物。

32.一种用来无损伤地频谱分析一个脉管系统内的血液中分析物的方法，所说方法是从分析所说血液附近的组织着手，包括下列工步：

提供一种用来将红外光能辐射给所说组织的设施；

提供一种输出元件，所说输出元件可操作地连接到一个频谱分析器上；

提供一种指数匹配化合物，所说指数匹配化合物当敷设在所说组织的所说表面上时能适合所说表面并具有一个与所说组织表面紧密匹配的折射指数；

将相当数量的所说化合物设置在所说输出元件和所说组织表面之间，通过所说指数匹配化合物将所说输出元件偶联到所说组织表面和在所说组织内的所说分析物上；

提供用来在所说脉管系统和所说组织之间平衡所说分析物浓度的设施；

驱动所说用来平衡所说分析物浓度的设施；

用所说红外光能辐射所说组织使所说红外光能在所说组织内被有差别地吸收；

由于所说输出元件通过所说指数匹配化合物被偶联到所说组织表面上，因此可以通过输出元件收集离开所说组织的红外光能，用所说频谱分析器对所说红外光能定量。

33.权利要求32的方法，其特征为在所说脉管系统和所说组织之间用来平衡所说分析物浓度的所说设施包括用来将所说脉管组织加热到皮肤温度以上的温度，并保持足够的时间来增加血液流率的设施。

34.权利要求33的方法，其特征为所说驱动平衡所说分析物浓度的所说设施的工步包括加热所说组织。

35.权利要求34的方法，其特征为所说辐射所说组织的设施包括一个光学元件并且所说加热所说组织的设施包括所说光学元件。

36.权利要求34的方法，其特征为所说加热所说组织的工步包括加热所说光学元件。

37.权利要求35的方法，其特征为所说光学元件的温度被保持在约38℃和约42℃之间。

38.一种用来无损伤地测量人体组织内分析物的设备，所说人体组织包括多个沉积有所说分析物的液体隔间，所说设备具有：

一个具有至少三个波长的光源，所说波长的范围为300到2500nm；

一个输入传感器元件用来将所说光导到所说组织内，一个输出传感器元件用来从所说组织上收集至少一部分未被吸收的光；

用来在多个液体隔间之间增加所说分析物浓度平衡速率的设施；

用来测量并处理在平衡后从所说组织收集到的未被吸收的光；

用来指示所说分析物浓度的设施。

39.一种用来无损伤地频谱测量分析物的方法，所说方法包括下列工步：

提供一种用来将红外光能辐射给组织的设施；

提供一种输出元件，所说输出元件可操作地连接到一个频谱分析器上；

提供一种用来在组织隔间之间增加分析物浓度的平衡速率的设施，所说组织隔间包括脉管的和皮肤的间隙液体隔间；

驱动所说用来增加分析物浓度平衡速率的设施，并保持足够的时间使组织隔间之间的分析物浓度达到足够的平衡；

用所说红外光能辐射靠近所说皮肤间隙液体隔间，使在靠近所说皮肤间隙液体隔间内的所说组织有差别地吸收所说红外光能；

通过所说输出元件收集从靠近所说皮肤间隙液体隔间的所说组织离开的红外光能，并用所说频谱分析器对所说红外光能定量。

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