CN1331701A - 作为治疗剂的修饰肽 - Google Patents

Abstract

本发明涉及Fc区与生物活性肽的融合体和采用生物活性肽制备药物的方法。在本发明中,通过包括以下步骤的方法制备药理学活性化合物:a)选择至少一种调节目的蛋白活性的肽;和b)制备一种药理学因子,其包含共价连接于所述选定肽的至少一个氨基酸的至少一个Fc区。与载体的连接增加所述肽的半寿期,所述肽在其它情况下可能在体内快速降解。优选的载体是Fc区。所述肽最好通过噬菌体展示、大肠杆菌展示、核糖体展示、RNA－肽筛选或化学－肽筛选进行选择。

Description

作为治疗剂的修饰肽

                        发明背景

重组蛋白是一类新兴的治疗剂。这种重组治疗剂已经引起蛋白生成和化学修饰的进步。这种修饰可以保护治疗蛋白，主要通过阻断它们暴露于蛋白水解酶。蛋白修饰也可以提高治疗蛋白的稳定性、循环时间和生物活性。描述蛋白修饰和融合蛋白的综述文章是Francis(1992)， Focus on Growth Factors 3：4-10(Mediscript，London)，其通过引用结合到本文中。

一种有用的修饰是与抗体的“Fc”区结合。抗体包括两个功能独立的部分：一个结合抗体的称为“Fab”的可变区和一个称为“Fc”的恒定区，恒定区与诸如补体激活和由吞噬细胞攻击的效应子功能有关。Fc的血清半寿期长，而Fab是短寿的。Capon等(1989)， Nature337：525-31。当Fc区与治疗蛋白一起构建时，Fc区可以提供较长的半寿期，或加入一些功能，诸如Fc受体结合、A蛋白结合、补体固定，也许甚至加入胎盘转运(出处同前)。表1总结了本领域已知的Fc融合体的应用。

             表1-Fc与治疗蛋白的融合体Fc的形式       融合           治疗

           配偶体         意义                     参考文献IgG1           CD30-L的       Hodgkin病；              美国专利第5,480,981号

           N末端          间变性淋巴瘤

                          (anaplastic lymphoma)；

                          T-细胞白血病鼠Fcγ2a       IL-10          抗炎；移植排斥           Zneng等，(1995)， J.Immunol.

                                                   154：5590-600IgG1           TNF受体        脓毒性休克               Fisher等(1996)， N.Engl.J.Med.

                                                   334：1697-1702；Van Zee，K.等

                                                   (1996) J.Immunol.156：2221-30IgG，IgA，IgM  TNF受体        炎症，自身免疫病         1998年9月15日授予的美国专利或IgE(不包括                                           第5,808,029号第一个区)IgG1           CD4受体        AIDS                     Capon等(1989)， Nature 337：525-

                                                   31IgG1，         IL-2的N末端    抗癌，抗病毒             Harvill等(1995)， Immunotech.IgG3                                                   1：95-105IgG1           OPG的C末端     骨关节炎；               1997年7月3日公布的WO

                          骨密度                   97/23614IgG1           leptin的N末端  抗肥胖                   1997年12月11日申请的PCT/US

                                                   97/23183人Ig           CTLA-4         自身免疫病               Linsley(1991)， J.Exp.Med.Cγ1                                                   174：561-9

研制治疗剂的一种相当不同的方法是肽文库筛选。蛋白配体与其受体的相互作用通常发生在相对大的界面上。然而，正如用人生长激素及其受体所证明的，界面上仅少数关键残基提供大部分结合能。Clackson等(1995)， Science 267：383-6。大多数蛋白配体仅在适当的拓扑结构下展示结合表位，或用于与结合无关的功能。因此，仅“肽”长度(2-40个氨基酸)的分子可以结合于特定大蛋白配体的受体蛋白。这种肽可以模拟所述大蛋白配体的生物活性(“肽激动剂”)，或通过竞争结合抑制所述大蛋白配体的生物活性(“肽拮抗剂”)。

噬菌体展示肽文库已经作为鉴定这种肽激动剂和肽拮抗剂的有力的方法出现。参见例如Scott等(1990)， Science249：386；Devlin等(1990)，Science 249：404；1993年6月29日授予的美国专利第5,223,409号；1998年3月31日授予的美国专利第5,733,731号；1996年3月12日授予的美国专利第5,498,530号；1995年7月11日授予的美国专利第5,432,018号；1994年8月16日授予的美国专利第5,338,665号；1999年7月13日授予的美国专利5,922,545号；1996年12月19日公开的WO 96/40987；和1998年4月16日公开的WO 98/15833(每个文献均通过引用结合到本文中)。在这种文库中，通过与丝状噬菌体的外被蛋白融合呈现随机肽序列。通常，对抗体固定的受体胞外域亲和洗脱所述呈现的肽。可以通过连续数轮亲和纯化和再繁殖富集保留的噬菌体。可以对最佳结合肽测序，以鉴定一个或多个结构相关肽家族内的关键残基。参见例如Cwirla等(1997)， Science 276：1696-9，其中鉴定了两个不同的家族。所述肽序列也可以提示哪些残基可以通过丙氨酸扫描或通过在DNA水平上诱变来置换。可以创造诱变文库并对其筛选，以进一步优化最佳结合物的序列。Lowman(1997)， Ann.Rev.Biophys.Biomol.Struct.26：401-24。

蛋白-蛋白相互作用的结构分析也可以用来提示模拟大蛋白配体结合活性的肽。在这种分析中，晶体结构可以提示所述大蛋白配体关键残基的身份和相对方向，据此可以设计肽。参见例如Takasaki等(1997)， Nature Biotech.15：1266-70。这些分析方法也可以用来研究受体蛋白和通过噬菌体展示选择的肽之间的相互作用，这可以提示对所述肽的进一步修饰以增加结合亲和性。

其它方法在肽研究方面与噬菌体展示竞争。可以将肽文库与 lac阻抑物羧基端融合并在大肠杆菌中表达。另一基于大肠杆菌的方法允许通过与肽聚糖结合的脂蛋白(PAL)融合而呈现在细胞外膜上。在下文中，这些方法和相关方法被统称为“大肠杆菌展示”。在另一方法中，在核糖体释放之前停止随机RNA的翻译，产生仍附着有其结合的RNA的多肽文库。在下文，该方法和相关方法被统称为“核糖体展示”。其它方法利用肽与RNA的化学键；参见例如Robert和Szostak(1997)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94：12297-303。在下文，该方法和相关方法统称为“RNA-肽筛选”。已经开发了化学衍生的肽文库，其中肽固定在稳定的非生物材料上，诸如聚乙烯棒或溶剂可渗透的树脂。另一化学衍生肽文库使用光刻法来筛选固定到玻璃玻片上的肽。在下文，这些方法和相关方法称为“化学肽筛选”。化学肽筛选可能是有利的，因为它允许利用D-氨基酸和其它非天然类似物以及非肽组分。在Wells和Lowman(1992)， Curr.Opin.Biotechnol.3：355-62中综述了生物方法和化学方法。

在概念上，采用噬菌体展示和上述的其它方法，人们可以发现任何蛋白的肽模拟物。这些方法已经用于表位作图、鉴定蛋白-蛋白相互作用中关键的残基，并且用作发现新治疗剂的指导。例如Cortese等(1996)， Curr.Opin.Biotech.7：616-21。现在肽文库最常用于免疫学研究，例如表位作图。Kreeger(1996)， The Scientist 10(13)：19-20。

本文特别关注的是肽文库和其它技术在发现药理学活性肽方面的应用。在表2中总结了本领域鉴定的许多这种肽。在所列出的出版物中描述了所述肽，每个出版物通过引用结合到本文中。描述了所述肽的药理学活性，并且在许多情况下在括号内后接其简写术语。这些肽中的某些肽已经进行了修饰(例如形成C末端交联二聚体)。通常，根据与药理学活性蛋白受体(例如EPO受体)的结合筛选肽文库。在至少一种情况下(CTLA4)，根据与单克隆抗体的结合筛选所述肽文库。

                     表2-药理学活性肽肽形式     结合

       配偶体/       药理学活性                      参考文献

       目的蛋白^a肽内二硫   EPO受体       EPO-模拟物                    Wrighton等(1996)，. Science 273：458-63；键                                                     1998年6月30日授予Wrighton等的美国

                                                   专利第5,773,569号C末端交联  EPO受体       EPO-模拟物                    Livnah等(1996)， Science 273：464-71；二聚体                                                 Wrighton等(1997)， Nature

                                                   Biotechnology 15：1261-5；1996年12月

                                                   19日公布的国际专利申请WO

                                                   96/40772线性       EPO受体       EPO-模拟物                    Naranda等(1999)， Proc，Natl.Acad.Sci.

                                                   USA，96：7569-74线性       c-Mpl         TPO-模拟物                    Cwirla等(1997) Science276：1696-9；

                                                   1999年2月9日授予的美国专利第

                                                   5,869,451号；1999年8月3日授予的美

                                                   国专利第5,932,946号C末端交联  c-Mpl         TPO-模拟物                    Cwirla等(1997) Science 276：1696-9二聚体二硫键连                 刺激血细胞生成                Paukovits等(1984)， Hoppe-Seylers Z.接的二聚                 (“G-CSF-模拟物”)            Physiol.Chem.365：303-11；Laerum等体                                                   (1988)， Exp，Hemat.16：274-80亚烷基连                 G-CSF-模拟物                  Bhatnagar等(1996)， J.MedChem.39：接的二聚                                               3814-9；Cuthbertson等(1997)， J.Med.体                                                     Chem.40：2876-82；King等(1991)， Exp.

                                                   Hematol.19：481；King等(1995)， Blood

                                                   86 (增刊1)：309a线性       IL-1受体      炎症和自身免疫病              美国专利第5,608,035号；

                     (“IL-1拮抗剂”或             美国专利第5,786,331号；

                     “IL-1ra-模拟物”)            美国专利第5,880,096号；

                                                   Yanofsky等(1996)， Proc.Natl.Aead.

                                                   Sci.93：7381-6；Akeson等(1996)， J.

                                                   Biol.Chem.271：30517-23；Wiekzorek

                                                   等(1997)， Pol.J.Pharmacol.49：107-17；

                                                   Yanofsky(1996)，PNAs，93：7381-7386.线性       facteur       刺激淋巴细胞                  Inagaki-Ohara等(1996)， Cellular

       thymique      (“FTS-模拟物”)              Immunol 171：30-40；Yoshida(1984)，

       serique (FTS)                               Int.J.Immunopharmacol，6：141-6肽内二硫   CTLA4 MAb     CTLA4-模拟物                  Fukumoto等(1998)， Nature Biotech.16：键连接的                                               267-70外环的     TNF-α受体    TNF-α拮抗剂                  Takasaki等(1997)， Nature Biotech 15：

                                                   1266-70；1998年12月3日公开的WO

                                                   98/53842线性       TNF-α受体    TNF-α拮抗剂                  Chirinos-Rojas()， J.Imm.，5621-5626肽内二硫            C3b           抑制补体激活；自身免  Sahu-等(1996)， J.Immunol.157：884-91；键连接的                          疫病                  Morikis等(199g)， Protein Sci.7：619-27

                              (“C3b-拮抗剂”)线性                粘着斑蛋白    细胞粘着过程-         Adey等(1997)， Biochem.J.324：523-8

                           细胞生长、分化、伤口

                              愈合、肿瘤转移

                              (“粘着斑蛋白结合”)线性                C4结合蛋白    抗血栓形成            Linse等(1997)， J.Biol.Chem.272：

                (C4BP)                              14658-65线性                尿激酶受体    同尿激酶与其受体相    Goodson等(1994)， Proc.Natl.Acad.Sci.

                              互作用相关的过程(例   91：7129-33；1997年10月2日公开的国

                              如血管生成、肿瘤细胞  际申请WO 97/35969

                                 侵入和转移)；

                              (“UKR拮抗剂”)线性                Mdm2，Hdm2    抑制由Mdm2或hdm2介    Picksley等(1994)， Oncogene 9：2523-9；

                              导的p53失活；抗肿瘤   Bottger等(1997) J.Mol.Biol.269：744-

                              (“Mdm/hdm拮抗剂”)   56；Bottger等(1996)， Oncogene 13：

                                                    2141-7线性                p21^WAF1      通过模拟p21^WAF1的    Batt-等(1997)， Curr.Biol.7：71-80

                                 活性抗肿瘤线性                法尼基转移酶  通过防止激活ras癌基   Gibbs等(1994)， Cell 77：175-178

                                  因而抗肿瘤线性                Ras效应子     通过抑制ras癌基因的   Moodie等(1994)， Trends Genet 10：44-

                结构域         生物功能而抗肿瘤      48 Rodriguez等(1994)， Nature370：527-

                                                    532线性                SH2/SH3       通过用活化酪氨酸激    Pawson等(1993)， Curr.Biol.3：434-432

                结构域        酶抑制肿瘤生长而抗    Yu等(1994)， Cell 76：933-945

                                      肿瘤线性                p16^INK4      通过模拟p16活性而抗   Fahraeus等(1996)， Curr.Biol.6：84-91

                              肿瘤；例如抑制细胞周

                              期蛋白D-Cdk复合体

                              (“p16-模拟物”)线性                Src，Lyn      抑制肥大细胞激活，IgE Stauffer等(1997)， Biochem.36：9388-94

                                   相关病症，

                                I型过敏反应

                              (“肥大细胞拮抗剂”)线性                肥大细胞      治疗由于释放类胰蛋    1998年8月6日公开的国际申请WO

                蛋白酶        白酶-6介导的炎症      98/33812

                              (“肥大细胞蛋白酶

                                  抑制剂”)线性                SH3结构域     治疗SH3介导的         Pickles等(1994)， EMBO J.13：5598-

                              疾病状态              5604；Sparks等(1994)， J.Biol.Chem.

                              (“SH3拮抗剂”)       269：23853-6；Sparks等(1996)， Proc.

                                                    Natl.Acad.Sci.93：1540-4线性                HBV核心抗原   治疗HBV病毒感染       Dyson和Muray(1995)， Proc.Natl.Acad.

                  (HBcAg)       (“抗HBV”)         Sci.92：2194-8线性        选择蛋白          嗜中性粒细胞          Martens等(1995)， J.Biol.Chem.270：

                          粘着；炎症            21129-36；1996年6月5日公开的欧洲专

                          (“选择蛋白拮抗剂”)  利申请EP 0 714 912线性，      钙调蛋白          钙调蛋白拮抗剂        Pierce等(1995)， Molec.Diversity 1：259-环化的                                              65；Dedman等(1993) J Biol.Chem.268：

                                                23025-30；Adey和Kay(1996)， Gene

                                                169：133-4线性，      整联蛋白          肿瘤寻靶(homing)；治  1995年6月1日公开的国际申请WO环化的                        疗与整联蛋白介导的    95/14714；1997年3月6日公开的WO

                          细胞事件相关的病      97/08203；1998年3月19日公开的WO

                          症，包括血小板聚集、  98/10795；1999年5月20日公开的WO

                          血栓形成、伤口愈合、  99/24462；Draft等(1999)，J.Biol.Chem.

                          骨质疏松、组织修复、  274：1979-1985

                          血管生成(例如治疗癌

                              症和肿瘤侵入

                          (“整联蛋白结合”)

        纤连蛋白和T       治疗炎症和            1998年3月12日公开的WO 98/09985环化的，    细胞和巨噬细      自身免疫病线性        胞的胞外基质

             组分线性        促生长素抑制      治疗或预防激素产生    1999年4月28日公开的欧洲专利申请0

        素和cortistatin   肿瘤、肢端肥大症，巨  911 393

                          大症，痴呆，胃溃疡，

                          肿瘤生长，抑制激素分

                          泌，调节睡眠或神经活

                                   动线性        细菌脂多糖        抗生素；脓毒性休克；  1999年3月2日授予的美国专利第

                          CAP37可调节的疾病     5,877,151线性或环    pardaxin，        抗病原体              1997年8月28日公开的WO 97/31019化的，包含  MellitinD-氨基酸线性，      VIP               阳痿，神经变性性疾病  1997年10月30日公开的WO 97/40070环化的线性        CTL               癌症                  1997年5月2日公开的EP 0 770 624线性        THF-γ2                                 Burnstein(1988) Biochem.，27：4066-71线性        糊精                                    Cooper(1987)， Proc.Natl.Acad.Sci.，

                                                84：8628-32线性        Adrenomedullin                          Kitamura(1993)， BBRC，192：553-60环化的，    VEGF              抗血管生成；癌症、类  Faribrother(1998)， Biochem.，37：17754-线性                          风湿性关节炎，糖尿病  17764

                          性视网膜病，银屑病(“

                              VEGF拮抗剂”)环化        MMP               炎症和自身免疫病；肿  Koivunen(1999)， Nature Biotech.，

                          瘤生长                17：768-774

                          (“MMP抑制剂”)

        HGH片段                                 美国专利第5,869,452号

  Echistatin     抑制血小板聚集        Gan(1988)， J.Biol.Chem.，263：19827-

                                       32线性  SLE            SLE                   1996年10月3日公开的WO 96/30057

  自身抗体

  GD1α          抑制肿瘤转移          Ishikawa等(1998)， FEBS Lett.441(1)：

                                       20-4

  抗磷脂β-2-    内皮细胞激活，抗磷脂  Blank等(1999)， Proc.Natl.Acad.Sci.

  糖蛋白-1       综合征(APS)，血栓栓    USA 96：5164-8

  (β2GP1)       塞现象，血小板减少症

  抗体           和习惯性流产线性  T细胞受体β链  糖尿病                1996年4月18日公开的WO 96/11214^a在该栏中所列出的蛋白可以被相关的肽(例如EPO受体，IL-1受体)结合或被相关的肽模拟。所列出的参考文献分别用来说明该分子是被所述肽结合还是被所述肽模拟。^bFST是由本发明分子模拟的一种胸腺激素，而不是由本发明分子结合受体。

通过肽文库筛选鉴定的肽已经被认为是研制治疗剂的指导，而不是被认为是治疗剂本身。同其它蛋白和肽一样，它们将在体内通过肾过滤、网状内皮系统中的细胞清除机制或蛋白水解降解而被快速去除。Francis(1992)， Focus on Growth Factors 3：4-11。结果，本领域目前应用所鉴定的肽来确证药物靶或作为设计尚不能通过化学文库筛选容易或快速鉴定的有机化合物的脚手架。Lowman(1997)， Ann.Rev. Biophys.Biomol.Struct.26：401-24；Kay等(1998)， Drug Disc.Today 3：370-8。本领域将从一种方法中获益，通过该方法这种肽可以更容易产生治疗剂。

                      发明概述

本发明涉及一种方法，采用该方法，通过与载体融合增加一种或多种生物活性肽的体内半寿期。在本发明中，药理学活性化合物的制备方法包括：

a)选择调节目的蛋白活性的至少一种肽；和

b)制备一种药物，其包含至少一种共价连接于至少一种选定肽

  的氨基酸序列的载体。

优选的载体是Fc区。步骤(a)中筛选的肽最好在噬菌体展示文库中表达。所述载体和所述肽可以通过所述肽或所述载体的N末端或C末端连接，如下文进一步描述的。本发明也包括上述化合物的衍生物(在下文描述)。

本发明的化合物可以通过标准合成法、重组DNA技术或制备肽和融合蛋白的任何其它方法来制备。除合适时采用标准肽化学反应外，包含非肽部分的本发明化合物还可以通过标准有机化学反应合成。

设想的主要用途是作为治疗剂或预防剂。载体连接肽具有的活性可能与该肽模拟的天然配体相当，或甚至活性更高。另外，某些基于天然配体的治疗剂可能诱导针对患者自身内源配体的抗体；所述载体连接肽通过几乎不具有或通常不具有所述天然配体鉴定的序列，而避免了这种缺陷。

虽然主要设想本发明化合物作为治疗剂，但本发明的化合物也可以用于筛选这种治疗剂。例如，在使用抗Fc包被板的测定中人们可以应用Fc-肽(例如Fc-SH2结构域肽)。所述载体，尤其是Fc可以使不溶性肽成为可溶性，并因此可用于许多测定中。

通过将本发明的化合物与合适的药用载体物质一起配制，并将其以有效量给予有需要的患者例如人(或其它哺乳动物)，可以将本发明化合物用于治疗或预防目的。其它相关方法也包括在本发明中。

考虑到附图和发明详述，本发明的许多其它方面和优点将是显而易见的。

                       附图简述

图1显示本发明示例性方法的图解说明。在该优选方法中，载体为Fc区，Fc区通过从编码所述Fc区和所述肽的DNA构成物表达而共价连接于所述肽。如图1所示，在该方法中Fc区自发地形成二聚体。

图2显示了可以衍生自IgG1抗体的示例性Fc二聚体。该图中的“Fc”代表本文“Fc结构域”含义内的任何Fc变体。“X¹”和“X²”7代表肽或下文限定的接头-肽组合。具体的二聚体如下：

A、D：单二硫键连接的二聚体。IgG1抗体通常在恒定区和可变区之间的铰链区具有两个二硫键。图2A和图2D中的Fc区可以通过在两个二硫键位点之间截断而形成，或通过用一个非反应性残基(例如丙氨酰)取代一个半胱氨酰残基而形成。在图2A中，Fc区连接于肽的氨基末端；在2D中，连接于羧基末端。

B、E：双二硫键连接的二聚体。该Fc区可以通过将母体抗体截短以保留Fc区链中的两个半胱氨酰残基而形成，或通过从包含编码这样的Fc区的序列的构成物表达而形成。在图2B中，Fc区连接于肽的氨基末端；在2E中，连接于羧基末端。

C、F：非共价二聚体。可以经或者截短或者取代消除所述半胱氨酰残基，形成该Fc区。人们可能希望消除所示半胱氨酰残基，以避免通过所述半胱氨酰残基与宿主细胞中存在的其它蛋白的半胱氨酰残基反应形成的杂质。Fc区的非共价结合足以将所述二聚体保持在一起。通过采用衍生自不同类型抗体(例如IgG2、IgM)的Fc区，可以形成其它二聚体。

图3显示本发明优选化合物的结构，其特征是所述药理学活性肽的串联重复。图3A显示一种单链分子，也可以代表该分子的DNA构成物。图3B显示一种二聚体，其中二聚体的仅一条链上存在接头-肽部分。图3C显示在两条链上均具有所述肽部分的二聚体。在编码图3A所示单链的DNA构成物表达时，在某些宿主细胞中自发形成图3C的二聚体。在其它宿主细胞中，所述细胞可以被置于适于形成二聚体的条件中，或可以在体外形成所述二聚体。

图4显示了可以用于本发明的人IgG1 Fc的示例性核酸序列和氨基酸序列(分别为SEQ ID NO：1和2)。

图5显示了制备PEG化(PEGylated)肽19(SEQ ID NO：3)的合成方案。

图6显示了制备PEG化肽20(SEQ ID NO：4)的合成方案。

图7显示了在下文实施例2中被鉴定为“Fc-TMP”的分子的核苷酸序列和氨基酸序列(分别为SEQ ID NO：5和6)。

图8显示了在下文实施例2中被鉴定为“Fc-TMP-TMP”的分子的核苷酸序列和氨基酸序列(分别为SEQ ID NO：7和8)。

图9显示了在下文实施例2中被鉴定为“TMP-TMP-Fc”的分子的核苷酸序列和氨基酸序列(分别为SEQ ID NO：9和10)。

图10显示了在下文实施例2中被鉴定为“TMP-Fc”的分子的核苷酸序列和氨基酸序列(分别为SEQ ID NO：11和12)。

图11显示在用一次100μg/kg大剂量注射各种化合物处理的正常雌性BDF1小鼠中体内产生的血小板数，所述术语如下定义：

PEG-MGDF：通过还原胺化连接于天然人TPO氨基酸1-163的N末

    端氨基的20 kD平均分子量的PEG，它在大肠杆菌中表达(因此

    它未被糖基化)；

TMP：具有氨基酸序列IEGPTLRQWLAARA(SEQ ID NO：13)的

    TPO-模拟肽；

TMP-TMP：具有氨基酸序列IEGPTLRQWLAARA-GGGGGGGG-

    IEGPTLRQWLAARA(SEQ ID NO：14)的TPO-模拟肽；

PEG-TMP-TMP：SEQ ID NO：14的肽，其中所述PEG基团是如图6

    所示连接的5 kD平均分子量的PEG；

Fc-TMP-TMP：与相同的第二单体二聚的SEQ ID NO：8的化合物

    (图8)(即残基7和残基10的Cys连接于第二单体中相应的Cys残

    基，形成二聚体，如图2所示)；和

TMP-TMP-Fc：SEQ ID NO：10的化合物(图9)，其二聚方式与

TMP-TMP-Fc相同，只是Fc区于TMP-TMP肽的C末端连接，

    而不是于N末端连接。

图12显示在用通过植入等渗泵传递的各种化合物处理的正常BDF1小鼠中在7天内体内产生的血小板数。所述化合物如图7定义。

图13显示在下文实施例3中被鉴定为“Fc-EMP”的分子的核苷酸序列和氨基酸序列(分别为SEQ ID NO：15和16)。

图14显示在下文实施例3中被鉴定为“EMP-Fc”的分子的核苷酸序列和氨基酸序列(分别为SEQ ID NO：17和18)。

图15显示在下文实施例3中被鉴定为“EMP-EMP-Fc”的分子的核苷酸序列和氨基酸序列(分别为SEQ ID NO：19和20)。

图16显示在下文实施例3中被鉴定为“Fc-EMP-EMP”的分子的核苷酸序列和氨基酸序列(分别为SEQ ID NO：21和22)。

图17A和17B显示插入pCFM1656的单一 AtaII(在pCFM1656中的位置#4364)和 SacII(在pCFM1656中的位置#4585)限制位点之间以形成表达质粒pAMG21(ATCC保藏号98113)的DNA序列(SEQ ID NO：23)。

图18A显示在用一次100μg/kg大剂量注射各种化合物处理的正常雌性BDF1小鼠体内产生的血红蛋白、红细胞和血细胞比容。图18B显示在如下处理的小鼠中获得的相同的结果：经7天微量等渗泵以100μg/kg/天传递相同剂量，用以100μg/kg传递的EMP、30U/小鼠的rhEPO进行处理。(在两个实验中，嗜中性粒细胞、淋巴细胞和血小板未受影响。)在这些图中，术语如下定义：

Fc-EMP：与相同的第二单体二聚的SEQ ID NO：16的化合物(图

    13)(即残基7和残基10的Cys连接于第二单体中相应的Cys残

    基，形成二聚体，如图2所示)；

EMP-Fc：以与Fc-EMP相同的方式二聚的SEQ ID NO：18的化合物

    (图14)，但其中Fc区连接于所述EMP肽的C末端而不是N末

    端。

“EMP-EMP-Fc”是指通过所述肽的羧基末端连接于同一Fc区的

    相同肽的串联重复(SEQ ID NO：20)。“Fc-EMP-EMP”是指

    所述肽的同一串联重复，但同一Fc区于所述串联重复的氨基

    末端连接。所有分子均在大肠杆菌中表达，因此未被糖基化。

图19A和19B显示了下文实施例4中所述Fc-TNF-α抑制剂融合分子的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO：1055和1056)。

图20A和20B显示了下文实施例4中所述TNF-α抑制剂-Fc融合分子的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO：1057和1058)。

图21A和21B显示了下文实施例5中所述Fc-IL-1拮抗剂融合分子的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO：1059和1060)。

图22A和22B显示了下文实施例5中所述IL-1拮抗剂-Fc融合分子的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO：1061和1062)。

图23A、23B和23C显示了下文实施例6中所述Fc-VEGF拮抗剂融合分子的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO：1063和1064)。

图24A和24B显示了下文实施例6中所述VEGF拮抗剂-Fc融合分子的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO：1065和1066)。

图25A和25B显示了下文实施例7中所述Fc-MMP抑制剂融合分子的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO：1067和1068)。

图26A和26B显示了下文实施例7中所述MMP抑制剂-Fc融合分子的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO：1069和1070)。

                         发明详述

术语的定义

在整个本说明书中使用的术语定义如下，除非在具体情况下另外限定。

术语“包含”是指化合物可以在给定序列的N末端或C末端上包括另外的氨基酸。当然，这些另外的氨基酸应该不显著干扰该化合物的活性。

术语“载体”是指防止治疗蛋白降解和/或增加其半寿期、降低其毒性、降低其免疫原性或提高其生物活性的分子。典型的载体包括Fc区(最好使用Fc区)以及线性聚合物(例如聚乙二醇(PEG)、聚赖氨酸、葡聚糖等)；支链聚合物(参见例如1981年9月15日授予Denkenwalter等的美国专利第4,289,872号；1993年7月20日授予Tam的5,229,490；1993年10月28日公开的Frechet等的WO 93/21259)；脂质；胆固醇基团(例如类固醇)；糖或寡糖；或与补救受体结合的任何天然或合成蛋白、多肽或肽。在下文进一步描述载体。

术语“天然Fc”是指包含通过消化完整抗体产生的、无论是单体形式或是多聚体形式的非抗原结合片段序列的分子或序列。天然Fc的原始免疫球蛋白源最好来源于人类，可以是所述免疫球蛋白中的任一种，尽管优选IgG1和IgG2。天然Fc由可以通过共价连接(例如二硫键)和非共价连接而连接为二聚体或多聚体形式的单体多肽构成。天然Fc分子单体亚基之间的分子间二硫键数目在1-4内变动，取决于类别(例如IgG、IgA、IgE)或亚类(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgA1、IgGA2)。天然Fc的一个实例是通过用木瓜蛋白酶消化IgG产生的二硫键连接的二聚体(参见Ellison等(1982)， Nucleic Acids Res.10：4071-9)。本文所用的术语“天然Fc”一般是指单体、二聚体和多聚体形式。

术语“Fc变体”是指由天然Fc修饰、但仍包含补救受体FcRn结合位点的分子或序列。国际申请WO 97/34631(于1997年9月25日公开)和WO 97/32478描述了典型的Fc变体以及与所述补救受体的相互作用，所述国际申请通过引用结合到本文中。因此，术语“Fc变体”包括从非人类天然Fc人源化的分子或序列。此外，天然Fc包含可以去除的位点，因为所述位点提供本发明融合分子不需要的结构特征或生物活性。因此，术语“Fc变体”包括缺乏影响或参与下列作用的一种或多种天然Fc位点或残基的分子或序列：(1)二硫键的形成，(2)与选定宿主细胞不亲和性，(3)在选定宿主细胞中表达时N末端异质性，(4)糖基化，(5)与补体相互作用，(6)与非补救受体的Fc受体结合，或(7)依赖抗体的细胞的细胞毒性(ADCC)。在下文进一步描述Fc变体。

术语“Fc区”包括以上定义的天然Fc和Fc变体分子和序列。关于Fc变体和天然Fc，术语“Fc区”包括单体或多聚体形式的分子，无论其通过消化完整抗体产生还是用其它方法产生。

应用于Fc区或包含Fc区的分子的术语“多聚体”是指具有两条或两条以上共价、非共价或通过共价和非共价相互作用结合的多肽链的分子。IgG分子通常形成二聚体；IgM形成五聚体；IgD形成二聚体；而IgA形成单体、二聚体、三聚体、或四聚体。通过利用Fc天然Ig源的所述序列和所产生的活性、或通过衍生(如下定义)这种天然Fc，可以形成多聚体。

应用于Fc区或包含Fc区的分子的术语“二聚体”是指具有两条共价或非共价连接的多肽链的分子。因此，本发明范围内的典型的二聚体示于图2中。

术语“衍生”和“衍生物”或“衍生的”分别包括这样的过程和所产生的化合物，其中(1)该化合物具有环状部分；例如在该化合物内的半胱氨酰残基之间交联；(2)该化合物是交联的或具有交联位点；例如，该化合物具有半胱氨酰残基并因此在培养中或在体内形成交联的二聚体；(3)一个或多个肽键被非肽键取代；(4)N末端被-NRR¹、NRC(O)R¹、-NRC(O)OR¹、-NRS(O)₂R¹、-NHC(O)NHR、琥珀酰亚胺基团、或取代或未取代的苄氧羰基-NH-取代，其中R和R¹和所述环取代基如下文定义；(5)C末端被-C(O)R²或NR³R⁴取代，其中R²、R³和R⁴如下文定义；和(6)其中个别氨基酸部分通过用能够与选定侧链或末端残基反应的试剂处理来修饰的化合物。

术语“肽”是指具有2-40个氨基酸的分子，优选具有3-20个氨基酸的分子，最优选具有6-15个氨基酸的分子。通过任一上述方法、在肽文库(例如噬菌体展示文库)中进行或通过消化蛋白衍生，可以随机产生典型的肽。

用来指肽序列的术语“随机化”是指完全随机的序列(例如通过噬菌体展示法选择的)和其中天然存在的分子的一个或多个残基被不出现在天然存在的分子中该位置的氨基酸残基取代的序列。鉴定肽序列的典型方法包括噬菌体展示、大肠杆菌展示、核糖体展示、RNA-肽筛选、化学筛选等。

术语“药理学活性”是指如此描述的物质被确定具有影响医学参数(例如血压、血细胞计数、胆固醇水平)或疾病状态(例如癌症、自身免疫病)的活性。因此，药理学活性肽包括如下定义的激动肽或模拟肽和拮抗肽。

术语“-模拟肽”和“-激动肽”指生物活性同与目的蛋白互作的蛋白(例如EPO、TPO、G-CSF)相当的肽。这些术语还包括间接模拟目的蛋白活性的肽，例如通过增强目的蛋白的天然配体效应；参见例如表2和表7中所列出的G-CSF-模拟肽。因此，术语“EPO-模拟肽”包括可以如Wrighton等(1996)， Science  273：458-63，Naranda等(1999)， Proc. Natl.Acad.Sci.USA 96：7569-74或表2中鉴定为具有EPO-模拟主题的任何其它参考文献中描述的方法鉴定或衍生的肽。本领域技术人员会认识到，这些参考文献中的每一个均使得人们能够采用所公开的方法，利用不同的肽文库，选择不同于文献中实际公开的肽。

术语“TPO-模拟肽”包括可以按以下参考文献中描述的方法鉴定或衍生的肽：Cwirla等(1997) Science276：1696-9；美国专利第5,869,451号和第5,932,946号和表2中鉴定为具有TPO-模拟主题的任何其它参考文献以及与此同一日期申请的美国专利申请“血小板生成化合物”，它们通过引用结合到本文中。本领域技术人员会认识到，这些参考文献中的每一个均使得人们能够采用所公开的方法，利用不同的肽文库，选择不同于文献中实际公开的肽。

术语“G-CSF-模拟肽”包括可以按以下参考文献中描述的方法鉴定或衍生的肽：Paukovits等(1984)， Hoppe-Seylers Z.Physiol.Chem.365：303-11或表2中鉴定为具有G-CSF-模拟主题的任何其它参考文献。本领域技术人员会认识到，这些参考文献中的每一个均使得人们能够采用所公开的方法，利用不同的肽文库，选择不同于文献中实际公开的肽。

术语“CTLA4-模拟肽”包括可以按Fukumoto等(1998)， Nature Biotech.16：267-70中描述的方法鉴定或衍生的肽。本领域技术人员会认识到，这些参考文献中的每一个均使得人们能够采用所公开的方法，利用不同的肽文库，选择不同于文献中实际公开的肽。

术语“-拮抗肽”或“抑制肽”是指阻断或以某些方式干扰所结合的目的蛋白生物活性的肽、或生物活性与所结合的目的蛋白的已知拮抗剂或抑制剂的活性相当的肽。因此，术语“TNF-拮抗肽”包括可以按以下参考文献中描述的方法鉴定或衍生的肽：Takasaki等(1997)，Nature Biotech.15：1266-70或表2中鉴定为具有TNF-拮抗主题的任何其它参考文献。本领域技术人员会认识到，这些参考文献中的每一个均使得人们能够采用所公开的方法，利用不同的肽文库，选择不同于文献中实际公开的肽。

术语“IL-1-拮抗肽”和“IL-1ra-模拟肽”包括抑制或向下调节由IL-1对IL-1受体活化的肽。由于在IL-1、IL-1受体和IL-1受体辅助蛋白之间形成复合体，导致IL-1受体活化。IL-1拮抗剂或IL-1ra-模拟肽与IL-1、IL-1受体或IL-1受体辅助蛋白结合，并妨碍所述复合体的任何两个或三个组分之间形成复合体。典型的IL-1拮抗剂或IL-1ra-模拟肽可以按以下参考文献中描述的方法鉴定或衍生：美国专利5,608,035、5,786,331、5,880,096或表2中鉴定为具有IL-1ra-模拟或IL-1拮抗主题的任何其它参考文献。本领域技术人员会认识到，这些参考文献中的每一个均使得人们能够采用所公开的方法，利用不同的肽文库，选择不同于文献中实际公开的肽。

术语“VEGF-拮抗肽”包括可以按以下参考文献中描述的方法鉴定或衍生的肽：Fairbrother(1998)， Biochem.37：17754-64和表2中鉴定为具有VEGF-拮抗主题的任何其它参考文献。本领域技术人员会认识到，这些参考文献中的每一个均使得人们能够采用所公开的方法，利用不同的肽文库，选择不同于文献中实际公开的肽。

术语“MMP-抑制肽”包括可以按以下参考文献中描述的方法鉴定或衍生的肽：Koivunen(1999)， Nature Biotech.17：768-74和表2中鉴定为具有MMP-抑制主题的任何其它参考文献。本领域技术人员会认识到，这些参考文献中的每一个均使得人们能够采用所公开的方法，利用不同的肽文库，选择不同于文献中实际公开的肽。

另外，本发明也包括本发明化合物的生理学上可接受的盐。所谓“生理学上可接受的盐”是指已知或以后发现为药学上可接受的任何盐。某些具体实例是：乙酸盐、三氟乙酸盐、氢卤酸盐，例如盐酸盐和氢溴酸盐；硫酸盐；柠檬酸盐；酒石酸盐、羟乙酸盐和草酸盐。

化合物的结构

通用结构  在按照发明制备的物质组合物中，所述肽可以通过肽的N末端或C末端连接于所述载体。因此，本发明的载体-肽分子可以用以下式I描述：I

                     (X¹)_a-F¹-(X²)_b其中：

F¹是载体(最好是Fc区)；

X¹和X²分别独立地选自-(L¹)_c-P¹、-(L¹)_c-P¹-(L²)_d-P²、-(L¹)_c-P¹-(L²)_d-P²-(L³)_e-P³和-(L¹)_c-P¹-(L²)_d-P²-(L³)_e-P³-(L⁴)_f-P⁴，

P¹、P²、P³和P⁴分别独立地为药理学活性肽的序列；

L¹、L²、L³和L⁴分别独立地为接头；而

a、b、c、d、e和f分别独立地为O或1，前提是a和b中至少一个为1。

因此，化合物I包括优选的式II化合物及其多聚体II

                  X¹-F¹其中F¹为Fc区，并于X¹的C末端连接；式III化合物及其多聚体III

                  F¹-X²

其中F¹为Fc区，并于X²的N末端连接；式IV化合物及其多聚体IV

                  F¹-(L¹)_c-P¹

其中F¹为Fc区，并于-(L¹)_c-P¹的N末端连接；式V化合物及其多聚体V

                   F¹-(L¹)_c-P¹-(L²)_d-P²

其中F¹为Fc区，并于-L¹-P¹-L²-P²的N末端连接。

肽.结合本发明可以使用任何数目的肽。特别有价值的是模拟以下物质活性的肽：EPO、TPO、生长激素、G-CSF、GM-CSF、IL-lra、leptin、CTLA4、TRAIL、TGF-α和TGF-β。肽拮抗剂也有价值，特别是拮抗以下物质的肽拮抗剂：TNF、leptin、任一种白介素(IL-1、2、3…)和参与补体激活的蛋白(例如C3b)。引导肽也有价值，包括肿瘤寻靶肽、膜转运肽等。采用本说明书中引用的参考文献和其它参考文献中描述的方法，可以发现所有这些类别的肽。

噬菌体展示尤其可用于产生用于本发明的肽。已经陈述了从随机肽文库中进行亲和筛选可以用来鉴定任何基因产物的任何位点的肽配体。Dedman等(1993)， J.Biol.Chem.268：23025-30。噬菌体展示尤其适合于鉴定与诸如细胞表面受体的目的蛋白或具有线性表位的任何蛋白结合的肽。Wilson等(1998)， Can.J.Microbiol.44：313-29；Kay等(1998)，Drug Disc.Today 3：370-8。在Herz等(1997)， J.Receptor & Signal Transduction Res.17(5)：671-776中对这种蛋白进行了广泛的综述，该文献通过引用结合到本文中。这种目的蛋白优选用于本发明中。

特别优选的一组肽是与细胞因子受体结合的肽。最近已经根据受体代码，对细胞因子进行了分类。参见Inglot(1997)， Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis 45：353-7，其通过引用结合到本文中。在这些受体中，最优选CKR(表3中的家族I)。受体分类示于表3中。

                  表3-根据受体代码分类的细胞因子受体

细胞因子(配体)	受体类型
		家族                亚家族	家族         亚家族
I.造血          1.IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，细胞因子       IL-13，IL-152.IL-3，IL-5，GM-CSF3.IL-6，IL-11，IL-12，LIF，OSM，CNTF，leptin(OB)4.G-CSF，EPO，TPO，PRL，GH5.IL-17，HVS-IL-17	I.细胞因子R   1.共有的γCr(CKR)2.共有的GP140βR3.3.共有的RP 1304.“单链”R5.其它Rc
		II.IL-10配体    IL-10，BCRF-1，HSV-IL-10	II.IL-10R
III.干扰素      1.IFN-α1，α2，α4，m，t，INF-βd2.IFN-γ	III.干扰素R   1.IFNAR2.IFNGR
		IV.IL-1配体     1.IL-1α，IL-1β，IL-1Rα	IV.IL-1R
V.TNF配体       1.TNF-α，TNF-β(LT)，FAS1，CD40L，CD30L，CD27L	V.NGF/TNF Re
		VI.趋化因子     1.α趋化因子：IL-8，GROα，β，γ，IF-10，PF-4，SDF-12.β趋化因子：MIP1α，MIP1β，MCP-1，2，3，4，RANTES，eotaxin3.γ趋化因子：lymphotactin	VI.趋化因子R  1.CXCR2.CCR3.CR4.DARCf

^cIL-17R属于CKR家族，但未分配到4个指定亚家族中的任何一个家族。^d其它I型IFN亚型仍未确定。造血细胞因子、IL-10配体和干扰素不具有功能性内在蛋白激酶。所述细胞因子的信号分子是JAK、STAT和相关的非受体分子。IL-14、IL-16和IL-18已被克隆，但根据受体代码它们仍未确定。^eTNF受体使用多个不同的胞内分子来进行信号转导，包括FASR的“死亡域”和参与其细胞毒性效应的55kDa TNF-αR。NGF/TNF R可以既结合NGF和相关因子，又结合TNF配体。趋化因子受体是G蛋白偶联的、7个跨膜(7TM，蛇状的)结构域的受体。^fDuffy血型抗原(DARC)是可以结合几种不同趋化因子的红细胞受体。它属于免疫球蛋白超家族，但其信号转导事件的特征仍不清楚。

VII.生长因子1.1 SCF，M-CSF，PDGF-AA，AB，BB，FLT-3L，VEGF，SSV-PDGF1.2 FGFα，FGFβ1.3 EGF，TGF-α，VV-F19(EGF样)1.4 IGF-I，IGF-II，胰岛素1.5 NGF，BDNF，NT-3，NT-4g2   TGF-β1，β2，β3

VII.RKF 1.  TK亚家族1.1 IgTK IIIR1.2 IgTK IV R1.3富半胱氨酸TK-I1.4富半胱氨酸TK-II1.5半胱氨酸结TKV2  STK亚家族h

^g神经营养细胞因子也可结合NGF/TNF受体。^hSTKS可以包括许多其它仍未分配的TGF-β相关因子。该蛋白激酶是受体激酶家族(RKF)胞内域的固有部分。所述酶参与通过所述受体的信号传递。

本发明的典型的肽出现在以下表4-20中。这些肽可以通过本领域公开的方法制备。使用单字母氨基酸缩写。这些序列(和整个本说明书中，除非在具体情况下另有说明)中的X意味着可能存在20种天然存在的氨基酸中的任何一种。这些肽中的任一种可以用或不用接头串联连接，在所述表中提供几种串联连接的实施例。接头以“Λ”列出，并且可以是本文所述接头中的任一种。为了清楚起见串联重复和接头用破折号隔开显示。任何含有一个半胱氨酰残基的肽均可以与另一含Cys的肽交联，这两种肽中的任一种或两者可以连接于载体。在所述表中提供几个交联实施例。任何含有一个以上Cys残基的肽也可以形成肽内二硫键；参见例如表5中的EPO-模拟肽。在该表中具体说明了几个肽内二硫键连接的肽的实施例。这些肽中的任一种均可以按本文所述方法衍生，在该表中提供的几个衍生实施例。所述表中的衍生肽是示例性的，而不是限制性的，因为所结合的未衍生肽也可以用于本发明中。对于羧基末端用氨基封端的衍生物，封端氨基以-NH₂显示。对于氨基酸残基被非氨基酸残基的部分取代的衍生物，所述取代以σ表示，它代表以下文献中所述部分中的任一种：Bhatnagar等(1996)， J.Med，Chem.39：2814-9和Cuthbertson等(1997)， J.Med.Chem.40：2876-82，所述文献通过引用结合到本文中。J取代基和Z取代基(Z₅、Z₆、…Z₄₀)如美国专利第5,608,035号、第5,786,331号和5,880,096号中定义，所述专利通过引用结合到本文中。对于EPO-模拟物序列(表5)，取代基X₂-X₁₁和整数“n”如WO 96/40772中定义，所述文献通过引用结合到本文中。取代基“Ψ”、“Θ”和“+”如Sparks等(1996)， Proc.Natl.Acad.Sci.93：1540-4中定义，所述文献通过引用结合到本文中。X₄、X₅、X₆和X₇如美国专利第5,773,569号中定义，所述文献通过引用结合到本文中，例外是：对于整联蛋白结合肽，X₁、X₂、X₃、X₄、X₅、X₆、X₇和X₈如1995年6月1日公开的国际申请WO 95/14714和1997年3月6日公开的WO97/08203中定义，所述文献通过引用结合到本文中；对于VIP模拟肽，X₁、X₁’、X₁”、X₂、X₃、X₄、X₅、X₆和Z以及整数m和n如1997年10月3日公开的WO 97/40070中定义，所述文献也通过引用结合到本文中。以下Xaa和Yaa如1998年3月12日公开的WO 98/09985中定义，所述文献通过引用结合到本文中。AA₁、AA₂、AB₁、AB₂和AC如1998年12月30日公开的国际申请WO 98/53842中定义，所述文献通过引用结合到本文中。仅表17中的X¹、X²、X³、X⁴如1999年4月28日公开的欧洲申请EP 0 911 393所定义。以粗体字出现的残基是D-氨基酸。所有肽均通过肽键连接，除非另有说明。在本说明书结尾处列出了缩写。在“SEQ IDNO.”一栏中，“NR”意味着对于所述特定序列不需要序列表。

           表4-IL-1拮抗肽序列

序列/结构	SEQID NO：
		Z11Z7Z8QZ5YZ6Z9Z10	212
XXQZ5YZ6XX	907
		Z7XQZ5YZ6XX	908
Z2Z6QZ5YZ6Z7Z10	909
		Z11Z7Z8QZ5YZ6Z9Z10	910
Z12Z13Z14Z15Z16Z17Z18Z19Z20Z21Z22Z11Z7Z8QZ5YZ6Z9Z10L	917
		Z23NZ24Z33Z25Z26Z27Z28Z29Z30Z40	979
TANVSSFEWTPYYWQPYALPL	213
		SWTDYGYWQPYALPISGL	214
ETPFTWEESNAYYWQPYALPL	215
		ENTYSPNWADSMYWQPYALPL	216
SVGEDHNFWTSEYWQPYALPL	217
		DGYDRWRQSGERYWQPYALPL	218
FEWTPGYWQPY	219
		FEWTPGYWQHY	220
FEWTPGWYQJY	221
		AcFEWTPGWYQJY	222
FEWTPGWpYQJY	223
		FAWTPGYWQJY	224
FEWAPGYWQJY	225
		FEWVPGYWQJY	226
FEWTPGYWQJY	227
		AcFEWTPGYWQJY	228
FEWTPaWYQJY	229
		FEWTPSarWYQJY	230
FEWTPGYYQPY	231
		FEWTPGWWQPY	232
FEWTPNYWQPY	233
		FFWTPvYWQJY	234
FEWTPecGYWQJY	235
		FEWTPAibYWQJY	236
FEWTSarGYWQJY	237
		FEWTPGYWQPY	238
FEWTPGYWQHY	239
		FEWTPGWYQJY	240

AcFEWTPGWYQJY	241
		FEWTPGW-pY-QJY	242
FAWTPGYWQJY	243
		FEWAPGYWQJY	244
FEWVPGYWQJY	245
		FEWTPGYWQJY	246
AcFEWTPGYWQJY	247
		FEWTPAWYQJY	248
FEWTPSarWYQJY	249
		FEWTPGYYQPY	250
FEWTPGWWQPY	251
		FEWTPNYWQPY	252
FEWTPVYWQJY	253
		FEWTPecGYWQJY	254
FEWTPAibYWQJY	255
		FEWTSarGYWQJY	256
FEWTPGYWQPYALPL	257
		1NapEWTPGYYQJY	258
YEWTPGYYQJY	259
		FEWVPGYYQJY	260
FEWTPSYYQJY	261
		FEWTPNYYQJY	262
TKPR	263
		RKSSK	264
RKQDK	265
		NRKQDK	266
RKQDKR	267
		ENRKQDKRF	268
VTKFYF	269
		VTKFY	270
VTDFY	271
		SHLYWQPYSVQ	671
TLVYWQPYSLQT	672
		RGDYWQPYSVQS	673
VHVYWQPYSVQT	674
		RLVYWQPYSVQT	675
SRVWFQPYSLQS	676
		NMVYWQPYSIQT	677
SWFWQPYSVQT	678
		TFVYWQPYALPL	679
TLVYWQPYSIQR	680
		RLVYWQPYSVQR	681
SPVFWQPYSIQI	682
		WIEWWQPYSVQS	683
SLIYWQPYSLQM	684
		TRLYWQPYSVQR	685
RCDYWQPYSVQT	686
		MRVFWQPYSVQN	687
KIVYWQPYSVQT	688
		RHLYWQPYSVQR	689

ALVWWQPYSEQI	690
		SRVWFQPYSLQS	691
WEQPYALPLE	692
		QLVWWQPYSVQR	693
DLRYWQPYSVQV	694
		ELVWWQPYSLQL	695
DLVWWQPYSVQW	696
		NGNYWQPYSFQV	697
ELVYWQPYSIQR	698
		ELMYWQPYSVQE	699
NLLYWQPYSMQD	700
		GYEWYQPYSVQR	701
SRVWYQPYSVQR	702
		LSEQYQPYSVQR	703
GGGWWQPYSVQR	704
		VGRWYQPYSVQR	705
VHVYWQPYSVQR	706
		QARWYQPYSVQR	707
VHVYWQPYSVQT	708
		RSVYWQPYSVQR	709
TRVWFQPYSVQR	710
		GRIWFQPYSVQR	711
GRVWFQPYSVQR	712
		ARTWYQPYSVQR	713
ARVWWQPYSVQM	714
		RLMFYQPYSVQR	715
ESMWYQPYSVQR	716
		HFGWWQPYSVHM	717
ARFWWQPYSVQR	718
		RLVYWQPYAPIY	719
RLVYWQPYSYQT	720
		RLVYWQPYSLPI	721
RLVYWQPYSVQA	722
		SRVWYQPYAKGL	723
SRVWYQPYAQGL	724
		SRVWYQPYAMPL	725
SRVWYQPYSVQA	726
		SRVWYQPYSLGL	727
SRVWYQPYAREL	728
		SRVWYQPYSRQP	729
SRVWYQPYFVQP	730
		EYEWYQPYALPL	731
IPEYWQPYALPL	732
		SRIWWQPYALPL	733
DPLFWQPYALPL	734
		SRQWVQPYALPL	735
IRSWWQPYALPL	736
		RGYWQPYALPL	737
RLLWVQPYALPL	738
		EYRWFQPYALPL	739

DAYWVQ PYALPL	740
		WSGYFQ PYALPL	741
NIEFWQ PYALPL	742
		TRDWVQ PYALPL	743
DSSWYQ PYALPL	744
		IGNWYQ PYALPL	745
NLRWDQ PYALPL	746
		LPEFWQ PYALPL	747
DSYWWQ PYALPL	748
		RSQYYQ PYALPL	749
ARFWLQ PYALPL	750
		NSYFWQ PYALPL	751
RFMYWQPYSVQR	752
		AHLFWQPYSVQR	753
WWQPYALPL	754
		YYQPYALPL	755
YFQPYALGL	756
		YWYQPYALPL	757
RWWQPYATPL	758
		GWYQPYALGF	759
YWYQPYALGL	760
		IWYQPYAMPL	761
SNMQPYQRLS	762
		TFVYWQPY AVGLPAAETACN	763
TFVYWQPY SVQMTITGKVTM	764
		TFVYWQPY SSHXXVPXGFPL	765
TFVYWQPY YGNPQWAIHVRH	766
		TFVYWQPY VLLELPEGAVRA	767
TFVYWQPY VDYVWPIPIAQV	768
		GWYQPYVDGWR	769
RWEQPYVKDGWS	770
		EWYQPYALGWAR	771
GWWQPYARGL	772
		LFEQPYAKALGL	773
GWEQPYARGLAG	774
		AWVQPYATPLDE	775
MWYQPYSSQPAE	776
		GWTQPYSQQGEV	777
DWFQPYSIQSDE	778
		PWIQPYARGFG	779
RPLYWQPYSVQV	780
		TLIYWQPYSVQI	781
RFDYWQPYSDQT	782
		WHQFVQPYALPL	783
EWDS VYWQPYSVQ TLLR	784
		WEQN VYWQPYSVQ SFAD	-785
SDV VYWQPYSVQ SLEM	786
		YYDG VYWQPYSVQ VMPA	787
SDIWYQ PYALPL	788
		QRIWWQ PYALPL	789

SRIWWQ PYALPL	790
		RSLYWQ PYALPL	791
TIIWEQ PYALPL	792
		WETWYQ PYALPL	793
SYDWEQ PYALPL	794
		SRIWCQ PYALPL	795
EIMFWQ PYALPL	796
		DYVWQQ PYALPL	797
MDLLVQ WYQPYALPL	798
		GSKVIL WYQPYALPL	799
RQGANI WYQPYALPL	800
		GGGDEP WYQPYALPL	801
SQLERT WYQPYALPL	802
		ETWVRE WYQPYALPL	803
KKGSTQ WYQPYALPL	804
		LQARMN WYQPYALPL	805
EPRSQK WYQPYALPL	806
		VKQKWR WYQPYALPL	807
LRRHDV WYQPYALPL	808
		RSTASI WYQPYALPL	809
ESKEDQ WYQPYALPL	810
		EGLTMK WYQPYALPL	811
EGSREG WYQPYALPL	812
		VIEWWQ PYALPL	813
VWYWEQ PYALPL	814
		ASEWWQ PYALPL	815
FYEWWQ PYALPL	816
		EGWWVQ PYALPL	817
WGEWLQ PYALPL	818
		DYVWEQ PYALPL	819
AHTWWQ PYALPL	820
		FIEWFQ PYALPL	821
WLAWEQ PYALPL	822
		VMEWWQ PYALPL	823
ERMWQ PYALPL	824
		NXXWXX PYALPL	825
WGNWYQ PYALPL	826
		TLYWEQ PYALPL	827
VWRWEQ PYALPL	828
		LLWTQ PYALPL	829
SRIWXX PYALPL	830
		SDIWYQ PYALPL	831
WGYYXX PYALPL	832
		TSGWYQ PYALPL	833
VHPYXX PYALPL	834
		EHSYFQ PYALPL	835
YXIWYQ PYALPL	836
		AQLHSQ PYALPL	837
WANWFQ PYALPL	838
		SRLYSQ PYALPL	839

GVTFSQ PYALPL	840
		SIVWSQ PYALPL	841
SRDLVQ PYALPL	842
		HWGH VYWQPYSVQ DDLG	843
SWHS VYWQPYSVQ SVPE	844
		WRDS VYWQPYSVQ PESA	845
TWDA VYWQPYSVQ KWLD	846
		TPPW VYWQPYSVQ SLDP	847
YWSS VYWQPYSVQ SVHS	848
		YWY QPY ALGL	849
YWY QPY ALPL	850
		EWI QPY ATGL	851
NWE QPY AKPL	852
		AFY QPY ALPL	853
FLY QPY ALPL	854
		VCK QPY LEWC	855
ETPFTWEESNAYYWQPYALPL	856
		QGWLTWQDSVDMYWQPYALPL	857
FSEAGYTWPENTYWQPYALPL	858
		TESPGGLDWAKIYWQPYALPL	859
DGYDRWRQSGERYWQPYALPL	860
		TANVSSFEWTPGYWQPYALPL	861
SVGEDHNFWTSE YWQPYALPL	862
		MNDQTSEVSTFP YWQPYALPL	863
SWSEAFEQPRNL YWQPYALPL	864
		QYAEPSALNDWG YWQPYALPL	865
NGDWATADWSNY YWQPYALPL	866
		THDEHI YWQPYALPL	867
MLEKTYTTWTPG YWQPYALPL	868
		WSDPLTRDADL YWQPYALPL	869
SDAFTTQDSQAM YWQPYALPL	870
		GDDAAWRTDSLT YWQPYALPL	871
AIIRQLYRWSEM YWQPYALPL	872
		ENTYSPNWADSM YWQPYALPL	873
MNDQTSEVSTFP YWQPYALPL	874
		SVGEDHNFWTSE YWQPYALPL	875
QTPFTWEESNAY YWQPYALPL	876
		ENPFTWQESNAY YWQPYALPL	877
VTPFTWEDSNVF YWQPYALPL	878
		QIPFTWEQSNAY YWQPYALPL	879
QAPLTWQESAAY YWQPYALPL	880
		EPTFTWEESKAT YWQPYALPL	881
TTTLTWEESNAY YWQPYALPL	882
		ESPLTWEESSAL YWQPYALPL	883
ETPLTWEESNAY YWQPYALPL	884
		EATFTWAESNAY YWQPYALPL	885
EALFTWKESTAY YWQPYALPL	886
		STP-TWEESNAY YWQPYALPL	887
ETPFTWEESNAY YWQPYALPL	888
		KAPFTWEESQAY YWQPYALPL	889

STSFTWEESNAY YWQPYALPL	890
		DSTFTWEESNAY YWQPYALPL	891
YIPFTWEESNAY YWQPYALPL	892
		QTAFTWEESNAY YWQPYALPL	893
ETLFTWEESNAT YWQPYALPL	894
		VSSFTWEESNAY YWQPYALPL	895
QPYALPL	896
		Py-1-NapPYQJYALPL	897
TANVSSFEWTPG YWQPYALPL	898
		FEWTPGYWQPYALPL	899
FEWTPGYWQJYALPL	900
		FEWTPGYYQJYALPL	901
ETPFTWEESNAYYWQPYALPL	902
		FTWEESNAYYWQJYALPL	903
ADVL YWQPYA PVTLWV	904
		GDVAE YWQPYA LPLTSL	905
SWTDYG YWQPYA LPISGL	906
		FEWTPGYWQPYALPL	911
FEWTPGYWQJYALPL	912
		FEWTPGWYQPYALPL	913
FEWTPGWYQJYALPL	914
		FEWTPGYYQPYALPL	915
FEWTPGYYQJYALPL	916
		TANVSSFEWTPGYWQPYALPL	918
SWTDYGYWQPYALPISGL	919
		ETPFTWEESNAYYWQPYALPL	920
ENTYSPNWADSMYWQPYALPL	921
		SVGEDHNFWTSEYWQPYALPL	922
DGYDRWRQSGERYWQPYALPL	923
		FEWTPGYWQPYALPL	924
FEWTPGYWQPY	925
		FEWTPGYWQJY	926
EWTPGYWQPY	927
		FEWTPGWYQJY	928
AEWTPGYWQJY	929
		FAWTPGYWQJY	930
FEATPGYWQJY	931
		FEWAPGYWQJY	932
FEWTAGYWQJY	933
		FEWTPAYWQJY	934
FEWTPGAWQJY	935
		FEWTPGYAQJY	936
FEWTPGYWQJA	937
		FEWTGGYWQJY	938
FEWTPGYWQJY	939
		FEWTJGYWQJY	940
FEWTPecGYWQJY	941
		FEWTPAibYWQJY	942
FEWTPSarWYQJY	943
		FEWTSarGYWQJY	944

FEWTPNYWQJY	945
		FEWTPVYWQJY	946
FEWTVPYWQJY	947
		AcFEWTPGWYQJY	948
AcFEWTPGYWQJY	949
		INap-EWTPGYYQJY	950
YEWTPGYYQJY	951
		FEWVPGYYQJY	952
FEWTPGYYQJY	953
		FEWTPsYYQJY	954
FEWTPnYYPJY	955
		SHLY-Nap-QPYSVQM	956
TLVY-Nap-QPYSLQT	957
		RGDY-Nap-QPYSVQS	958
NMVY-Nap-QPYSIQT	959
		VYWQPYSVQ	960
VY-Nap-QPYSVQ	961
		TFVYWQJYALPL	962
FEWTPGYYQJ-Bpa	963
		XaaFEWTPGYYQJ-Bpa	964
FEWTPGY-Bpa-QJY	965
		AcFEWTPGY-Bpa-QJY	966
FEWTPG-Bpa-YQJY	967
		AcFEWTPG-Bpa-YQJY	968
AcFE-Bpa-TPGYYQJY	969
		AcFE-Bpa-TPGYYQJY	970
Bpa-EWTPGYYQJY	971
		AcBpa-EWTPGYYQJY	972
VYWQPYSVQ	973
		RLVYWQPYSVQR	974
RLVY-Nap-QPYSVQR	975
		RLDYWQPYSVQR	976
RLVWFQPYSVQR	977
		RLVYWQPYSIQR	978
DNSSWYDSFLL	980
		DNTAWYESFLA	981
DNTAWYENFLL	982
		PARE DNTAWYDSFLI WC	983
TSEY DNTTWYEKFLA SQ	984
		SQIP DNTAWYQSFLL HG	985
SPFI DNTAWYENFLL TY	986
		EQIY DNTAWYDHFLL SY	987
TPFI DNTAWYENFLL TY	988
		TYTY DNTAWYERFLM SY	989
TMTQ DNTAWYENFLL SY	990
		TI DNTAWYANLVQ TYPQ	991
TI DNTAWYERFLA QYPD	992
		HI DNTAWYENFLL TYTP	993
SQ DNTAWYENFLL SYKA	994
		QI DNTAWYERFLL QYNA	995

NQ DNTAWYESFLL QYNT	996
		TI DNTAWYENFLL NHNL	997
HY DNTAWYERFLQ QGWH	998
		ETPFTWEESNAYYWQPYALPL	999
YIPFTWEESNAYYWQPYALPL	1000
		DGYDRWRQSGERYWQPYALPL	1001
pY-INap-pY-QJYALPL	1002
		TANVSSFEWTPGYWQPYALPL	1003
FEWTPGYWQJYALPL	1004
		FEWTPGYWQPYALPLSD	1005
FEWTPGYYQJYALPL	1006
		FEWTPGYQJY	1007
AcFEWTPGYWQJY	1008
		AcFEWTPGWYQJY	1009
AcFEWTPGYYQJY	1010
		AcFEWTPaYWQJY	1011
AcFEWTPaWYQJY	1012
		AcFEWTPaYYQJY	1013
FEWTPGYYQJYALPL	1014
		FEWTPGYWQJYALPL	1015
FEWTPGWYQJYALPL	1016
		TANVSSFEWTPGYWQPYALPL	1017
AcFEWTPGYWQJY	1018
		AcFEWTPGWYQJY	1019
AcFEWTPGYYQJY	1020
		AcFEWTPAYWQJY	1021
AcFEWTPAWYQJY	1022
		AcFEWTPAYYQJY	1023

           表5-EPO-模拟肽序列

X1YX2X3X4X5GPX6TWX7X8X9X10X11	419
		X1YX2CX4X5GPX6TWX7CX9X10X11	420
GGLYLCRFGPVTWDCGYKGG	1024
		GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG	1025
GGDYHCRMGPLTWVCKPLGG	1026
		VGNYMCHFGPITWVCRPGGG	1029
GGVYACRMGPITWVCSPLGG	1030
		VGNYMAHMGPITWVCRPGG	1035
GGTYSCHFGPLTWVCKPQ	1036
		GGLYACHMGPMTWVCQPLRG	1037
TIAQYICYMGPETWECRPSPKA	1038
		YSCHFGPLTWVCK	1039
YCHFGPLTWVC	1040
		SCHFGPLTWVCK	1041
(AX2)2X3X4X5GPX6TWX7X8	1042

       表6-TPO-模拟肽序列

CEQDGPTLLEWLKC	66
		CELVGPSLMSWLTC	67
CLTGPFVTQWLYEC	68
		CRAGPTLLEWLTLC	69
CADGPTLREWISFC	70
		C(X)1-2EGPTLREWL(X)1-2C	71-74
GGCTLREWLHGGFCGG	75
		GGCADGPTLREWISFCGG	76
GNADGPTLRQWLEGRRPKN	77
		LAIEGPTLRQWLHGNGRDT	78
HGRVGPTLREWKTQVATKK	79
		TIKGPTLRQWLKSREHTS	80
ISDGPTLKEWLSVTRGAS	81
		SIEGPTLREWLTSRTPHS	82

                表7-G-CSF-模拟肽序列

序列/结构	SEQID NO：
		EEDCK	99
EEDCK|EEDCK	9999
		EEDσK	100
EEDσK|EEDσK	100100
		pGluEDσK	101
pGluEDσK|pGluEDσK	101101
		PicSDσK	102
PicSDσK|PicSDσK	102102
		EEDCK-Λ-EEDCK	103
EEDXK-Λ-EEDXK	104

           表8-TNF-拮抗肽序列

              表9-整联蛋白结合肽序列

序列/结构	SEQID NO：
		RX1ETX2WX3	441
RX1ETX2WX3	442
		RGDGX	443
CRGDGXC	444
		CX1X2RLDX3X4C	445
CARRLDAPC	446
		CPSRLDSPC	447
X1X2X3RGDX4X5X6	448
		CX2CRGDCX5C	449
CDCRGDCFC	450
		CDCRGDCLC	451
CLCRGDCIC	452
		X1X2DDX4X5X7X8	453
X1X2X3DDX4X5X6X7X8	454
		CWDDGWLC	455
CWDDLWWLC	456
		CWDDGLMC	457
CWDDGWMC	458
		CSWDDGWLC	459
CPDDLWWLC	460
		NGR	NR
GSL	NR
		RGD	NR
CGRECPRLCQSSC	1071
		CNGRCVSGCAGRC	1072
CLSGSLSC	1073
		RGD	NR
NGR	NR
		GSL	NR
NGRAHA	1074
		CNGRC	1075
CDCRGDCFC	1076
		CGSLVRC	1077
DLXXL	1043
		RTDLDSLRTYTL	1044
RTDLDSLRTY	1053
		RTDLDSLRT	1054
RTDLDSLR	1078
		GDLDLLKLRLTL	1079
GDLHSLRQLLSR	1080
		RDDLHMLRLQLW	1081
SSDLHALKKRYG	1082
		RGDLKQLSELTW	1083
RGDLAALSAPPV	1084

           表10-选择蛋白拮抗肽序列

序列/结构	SEQID NO：
		DITWDQLWDLMK	147
DITWDELWKIMN	148
		DYTWFELWDMMQ	149
QITWAQLWNMMK	150
		DMTWHDLWTLMS	151
DYSWHDLWEMMS	152
		EITWDQLWEVMN	153
HVSWEQLWDIMN	154
		HITWDQLWRIMT	155
RNMSWLELWEHMK	156
		AEWTWDQLWHVMNPAESQ	157
HRAEWLALWEQMSP	158
		KKEDWLALWRIMSV	159
ITWDQLWDLMK	160
		DITWDQLWDLMK	161
DITWDQLWDLMK	162
		DITWDQLWDLMK	163
CQNRYTDLVAIQNKNE	462
		AENWADNEPNNKRNNED	463
RKNNKTWTWVGTKKALTNE	464
		KKALTNEAENWAD	465
CQXRYTDLVAIQNKXE	466
		RKXNXXWTWVGTXKXLTEE	467
AENWADGEPNNKXNXED	468
		CXXXYTXLVAIQNKXE	469
RKXXXXWXWVGTXKXLTXE	470
		AXNWXXXEPNNXXXED	471
XKXKTXEAXNWXX	472

                 表11-抗病原物质肽序列

序列/结构	SEQID NO：
		GFFALIPKIISSPLFKTLLSAVGSALSSSGGQQ	503
GFFALIPKIISSPLFKTLLSAVGSALSSSGGQE	504
		GFFALIPKIISSPLFKTLLSAV	505
GFFALIPKIISSPLFKTLLSAV	506
		KGFFALIPKIISSPLFKTLLSAV	507
KKGFFALIPKIISSPLFKTLLSAV	508
		KKGFFALIPKIISSPLFKTLLSAV	509
GFFALIPKIIS	510
		GIGAVLKVLTTGLPALISWIKRKRQQ	511
GIGAVLKVLTTGLPALISWIKRKRQQ	512
		GIGAVLKVLTTGLPALISWIKRKRQQ	513
GIGAVLKVLTTGLPALISWIKR	514
		AVLKVLTTGLPALISWIKR	515
KLLLLLKLLLLK	516
		KLLLKLLLKLLK	517
KLLLKLKLKLLK	518
		KKLLKLKLKLKK	519
KLLLKLLLKLLK	520
		KLLLKLKLKLLK	521
KLLLLK	522
		KLLLKLLK	523
KLLLKLKLKLLK	524
		KLLLKLKLKLLK	525
KLLLKLKLKLLK	526
		KAAAKAAAKAAK	527
KVVVKVVVKVVK	528
		KVVVKVKVKVVK	529
KVVVKVKVKVK	530
		KVVVKVKVKVVK	531
KLILKL	532
		KVLHLL	533
LKLRLL	534
		KPLHLL	535
KLILKLVR	536
		KVFHLLHL	537
HKFRILKL	538
		KPFHILHL	539
KIIIKIKIKIIK	540
		KIIIKIKIKIIK	541
KIIIKIKIKIIK	542
		KIPIKIKIKIPK	543
KIPIKIKIKIVK	544
		RIIIRIRIRIIR	545
RIIIRIRIRIIR	546
		RIIIRIRIRIIR	547
RIVIRIRIRLIR	548

RIIVRIRLRIIR	549
		RIGIRLRVRIIR	550
KIVIRIRIRLIR	551
		RIAVKWRLRFIK	552
KIGWKLRVRIIR	553
		KKIGWLIIRVRR	554
RIVIRIRIRLIRIR	555
		RIIVRIRLRIIRVR	556
RIGIRLRVRIIRRV	557
		KIVIRIRARLIRIRIR	558
RIIVKIRLRIIKKIRL	559
		KIGIKARVRIIRVKII	560
RIIVHIRLRIIHHIRL	561
		HIGIKAHVRIIRVHII	562
RIYVKIHLRYIKKIRL	563
		KIGHKARVHIIRYKII	564
RIYVKPHPRYIKKIRL	565
		KPGHKARPHIIRYKII	566
KIVIRIRIRLIRIRIRKIV	567
		RIIVKIRLRIIKKIRLIKK	568
KIGWKLRVRIIRVKIGRLR	569
		KIVIRIRIRLIRIRIRKIVKVKRIR	570
RFAVKIRLRIIKKIRLIKKIRKRVIK	571
		KAGWKLRVRIIRVKIGRLRKIGWKKRVRIK	572
RIYVKPHPRYIKKIRL	573
		KPGHKARPHIIRYKII	574
KIVIRIRIRLIRIRIRKIV	575
		RIIVKIRLRIIKKIRLIKK	576
RIYVSKISIYIKKIRL	577
		KIVIFTRIRLTSIRIRSIV	578
KPIHKARPTIIRYKMI	579
		cyclicCKGFFALIPKIISSPLFKTLLSAVC	580
CKKGFFALIPKIISSPLFKTLLSAVC	581
		CKKKGFFALIPKIISSPLFKTLLSAVC	582
CyclicCRIVIRIRIRLIRIRC	583
		CyclicCKPGHKARPHIIRYKIIC	584
CyclicCRFAVKIRLRIIKKIRLIKKIRKRVIKC	585
		KLLLKLLLKLLKC	586
KLLLKLLLKLLK	587
		KLLLKLKLKLLKC	588
kLLLKLLLKLLK	589

           表12-VIP-模拟肽序列

LauKKYL	633
		CapKKYL	634
KYL	NR
		KYL	NR
KKYNIe	635
		VKKYL	636
LNSILN	637
		YLNSILN	638
KKYLNIe	639
		KKYLN	640
KKYLNS	641
		KKYLNSI	642
KKYLNSIL	643
		KKKYLD	644
cyclicCKKYLC	645
		C K K Y L K|         |S - CH2-CO	646
KKYA	647
		WWTDTGLW	648
WWTDDGLW	649
		WWDTRGLWVWTI	650
FWGNDGIWLESG	651
		DWDQFGLWRGAA	652
RWDDNGLWVVVL	653
		SGMWSHYGIWMG	654
GGRWDQAGLWVA	655
		KLWSEQGIWMGE	656
CWSMHGLWLC	657
		GCWDNTGIWVPC	658
DWDTRGLWVY	659
		SLWDENGAWI	660
KWDDRGLWMH	661
		QAWNERGLWT	662
QWDTRGLWVA	663
		WNVHGIWQE	664
SWDTRGLWVE	665
		DWDTRGLWVA	666
SWGRDGLWIE	667
		EWTDNGLWAL	668
SWDEKGLWSA	669
		SWDSSGLWMD	670

         表13-Mdm/hdm拮抗肽序列

序列/结构	SEQID NO：
		TFSDLW	130
QETFSDLWKLLP	131
		QPTFSDLWKLLP	132
QETFSDYWKLLP	133
		QPTFSDYWKLLP	134
MPRFMDYWEGLN	135
		VQNFIDYWTQQF	136
TGPAFTHYWATF	137
		IDRAPTFRDHWFALV	138
PRPALVFADYWETLY	139
		PAFSRFWSDLSAGAH	140
PAFSRFWSKLSAGAH	141
		PXFXDYWXXL	142
QETFSDLWKLLP	143
		QPTFSDLWKLLP	144
QETFSDYWKLLP	145
		QPTFSDYWKLLP	146

         表14-钙调蛋白拮抗肽序列

序列/结构	SEQID NO：
		SCVKWGKKEFCGS	164
SCWKYWGKECGS	165
		SCYEWGKLRWCGS	166
SCLRWGKWSNCGS	167
		SCWRWGKYQICGS	168
SCVSWGALKLCGS	169
		SCIRWGQNTFCGS	170
SCWQWGNLKICGS	171
		SCVRWGQLSICGS	172
LKKFNARRKLKGAILTTMLAK	173
		RRWKKNFIAVSAANRFKK	174
RKWQKTGHAVRAIGRLSS	175
		INLKALAALAKKIL	176
KIWSILAPLGTTLVKLVA	177
		LKKLLKLLKKLLKL	178
LKWKKLLKLLKKLLKKLL	179
		AEWPSLTEIKTLSHFSV	180
AEWPSPTRVISTTYFGS	181
		AELAHWPPVKTVLRSFT	182
AEGSWLQLLNLMKQMNN	183
		AFWPSLTEIK	184

 表15-肥大细胞拮抗肽/肥大细胞蛋白酶抑制肽序列

序列/结构	SEQID NO：
		SGSGVLKRPLPILPVTR	272
RWLSSRPLPPLPLPPRT	273
		GSGSYDTLALPSLPLHPMSS	274
GSGSYDTRALPSLPLHPMSS	275
		GSGSSGVTMYPKLPPHWSMA	276
GSGSSGVRMYPKLPPHWSMA	277
		GSGSSSMRMVPTIPGSAKHG	278
RNR	NR
		QT	NR
RQK	NR
		NRQ	NR
RQK	NR
		RNRQKT	436
RNRQ	437
		RNRQK	438
NRQKT	439
		RQKT	440

         表16-SH3拮抗肽序列

序列/结构	SEQID NO：
		RPLPPLP	282
RELPPLP	283
		SPLPPLP	284
GPLPPLP	285
		RPLPIPP	286
RPLPIPP	287
		RRLPPTP	288
RQLPPTP	289
		RPLPSRP	290
RPLPTRP	291
		SRLPPLP	292
RALPSPP	293
		RRLPRTP	294
RPVPPIT	295
		ILAPPVP	296
RPLPMLP	297
		RPLPILP	298
RPLPSLP	299
		RPLPSLP	300
RPLPMIP	301
		RPLPLIP	302
RPLPPTP	303
		RSLPPLP	304
RPQPPPP	305
		RQLPIPP	306
XXXRPLPPLPXP	307
		XXXRPLPPIPXX	308
XXXRPLPPLPXX	309
		RXXRPLPPLPXP	310
RXXRPLPPLPPP	311
		PPPYPPPPIPXX	312
PPPYPPPPVPXX	313
		LXXRPLPXΨP	314
ΨXXRPLPXLP	315
		PPXΘXPPPΨP	316
+PPΨPXKPXWL	317
		RPXΨPΨR+SXP	318
PPVPPRPXXTL	319
		ΨPΨLPΨK	320
+ΘDXPLPXLP	321

 表17-促生长素抑制素或crotistatin模拟肽序列

序列/结构	SEQID NO：
		X1-X2-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-X3-Ser-X4	473
Asp Arg Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys	474
		Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys	475
Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys	476
		Asp Arg Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys	477
Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys	478
		Cys Arg Asn Phe Phe Trp tys Thr Phe Ser Ser Cys	479
Asp Arg Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys	480
		Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys	481
Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys	482
		Asp Arg Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser CYs	483
Met Pro Cys tys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys	484
		Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys	485
Asp Arg Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys	486
		Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys	487
Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys	488
		Asp Arg Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys	489
Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys	490
		Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys	491
Asp Arg Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys	492
		Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys	493
Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys LYs	494
		Asp Arg Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys	495
Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys	496
		Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys	497

            表18-UKR拮抗肽序列

序列/结构	SEQID NO：
		AEPMPHSLNFSQYLWYT	196
AEHTYSSLWDTYSPLAF	197
		AELDLWMRHYPLSFSNR	198
AESSLWTRYAWPSMPSY	199
		AEWHPGLSFGSYLWSKT	200
AEPALLNWSFFFNPGLH	201
		AEWSFYNLHLPEPQTIF	202
AEPLDWWSLYSLPPLAM	203
		AEPTLWQLYQFPLRLSG	204
AEISFSELMWLRSTPAF	205
		AELSEADLWTTWFGMGS	206
AESSLWRIFSPSALMMS	207
		AESLPTLSILWGKESV	208
AETLFMDLWHDKHILLT	209
		AEILNFPLWHEPLWSTE	210
AESQTGTLNTLFWNTLR	211
		AEPVYQYELDSYLRSYY	430
AELDLSTFYDIQYLLRT	431
		AEFFKLGPNGYVYLHSA	432
FKLXXXGYVYL	433
		AESTYHHLSLGYMYTLN	434
YHXLXXGYMYT	435

          表19-巨噬细胞和/或T细胞抑制肽序列

序列/结构	SEQID NO：
		Xaa-Yaa-Arg	NR
Arg-Yaa-Xaa	NR
		Xaa-Arg-Yaa	NR
Yaa-Arg-Xaa	NR
		Ala-Arg	NR
Arg-Arg	NR
		Asn-Arg	NR
Asp-Arg	NR
		Cys-Arg	NR
Glu-Arg	NR
		Glu-Arg	NR
Gly-Arg	NR
		His-arg	NR
Ile-Arg	NR
		Leu-Arg	NR
Lys-Arg	NR
		Met-Arg	NR
Phe-Arg	NR
		Ser-Arg	NR
Thr-Arg	NR
		Trp-Arg	NR
Tyr-Arg	NR
		Val-Arg	NR
Ala-Glu-Arg	NR
		Arg-Glu-Arg	NR
Asn-Glu-Arg	NR
		Asp-Glu-Arg	NR
Cys-Glu-Arg	NR
		Gln-Glu-Arg	NR
Glu-Glu-Arg	NR
		Gly-Glu-Arg	NR
His-Glu-Arg	NR
		Ile-Glu-Arg	NR
Leu-Glu-Arg	NR
		Lys-Glu-Arg	NR
Met-Glu-Arg	NR
		Phe-Glu-Arg	NR
Prg-Glu-Arg	NR
		Ser-Glu-Arg	-NR
Thr-Glu-Arg	NR
		Trp-Glu-Arg	NR
Tyr-Glu-Arg	NR
		Val-Glu-Arg	NR

Arg-Ala	NR
		Arg-Asp	NR
Arg-Cys	NR
		Arg-Gln	NR
Arg-Glu	NR
		Arg-Gly	NR
Arg-His	NR
		Arg-Ile	NR
Arg-Leu	NR
		Arg-Lys	NR
Arg-Met	NR
		Arg-Phe	NR
Arg-Pro	NR
		Arr-Ser	NR
Arg-Thr	NR
		Arg-Trp	NR
Arg-Tyr	NR
		Arr-Val	NR
Arg-Glu-Ala	NR
		Arg-Glu-Asn	NR
Arg-Glu-Asp	NR
		Arg-Glu-Cys	NR
Arg-Glu-Gln	NR
		Arg-Glu-Glu	NR
Arg-Glu-Gly	NR
		Arg-Glu-His	NR
Arg-Glu-Ile	NR
		Arg-Glu-Leu	NR
Arg-Glu-Lys	NR
		Arg-Glu-Met	NR
Arg-Glu-Phe	NR
		Arg-Glu-Pro	NR
Arg-Glu-Ser	NR
		Arg-Glu-Thr	NR
Arg-Glu-Trp	NR
		Arg-Glu-Tyr	NR
Arg-Glu-Val	NR
		Ala-Arg-Glu	NR
Arg-Arg-Glu	NR
		Asn-Arg-Glu	NR
Asp-Arg-Glu	NR
		Cys-Arg-Glu	NR
Gln-Arg-Glu	NR
		Glu-Arg-Glu	NR
Gly-Arg-Glu	NR
		His-Arg-Glu	-NR
Ile-Arg-Glu	NR
		Leu-Arg-Glu	NR
Lys-Arg-Glu	NR
		Met-Arg-Glu	NR

Phe-Arg-Glu	NR
		Prg-Arg-Glu	NR
Ser-Arg-Glu	NR
		Thr-Arg-Glu	NR
Trp-Arg-Glu	NR
		Tyr-Arg-Glu	NR
Val-Arg-Glu	NR
		Glu-Arg-Ala，	NR
Glu-Arg-Arg	NR
		Glu-Arg-Asn	NR
Glu-Arg-Asp	NR
		Glu-Arg-Cys	NR
Glu-Arg-Gln	NR
		Glu-Arg-Gly	NR
Glu-Arg-His	NR
		Glu-Arg-Ile	NR
Glu-Arg-Leu	NR
		Glu-Arg-Lys	NR
Glu-Arg-Met	NR
		Glu-Arg-Phe	NR
Glu-Arg-Pro	NR
		Glu-Arg-Ser	NR
Glu-Arg-Thr	NR
		Glu-Arg-Trp	NR
Glu-Arg-Tyr	NR
		Glu-Arg-Val	NR

       表20-另外的典型药理学活性肽序列

序列/结构	SEQIDNO：	活性
			VEPNCDIHVMWEWECFERL	1027	VEGF-拮抗剂
GERWCFDGPLTWVCGEES	1084	VEGF-拮抗剂
			RGWVEICVADDNGMCVTEAQ	1085	VEGF-拮抗剂
GWDECDVARMWEWECFAGV	1086	VEGF-拮抗剂
			GERWCFDGPRAWVCGWEI	501	VEGF-拮抗剂
EELWCFDGPRAWVCGYVK	502	VEGF-拮抗剂
			RGWVEICAADDYGRCLTEAQ	1031	VEGF-拮抗剂
RGWVEICESDVWGRCL	1087	VEGF-拮抗剂
			RGWVEICESDVWGRCL	1088	VEGF-拮抗剂
GGNECDIARMWEWECFERL	1089	VEGF-拮抗剂
			RGWVEICAADDYGRCL	1090	VEGF-拮抗剂
CTTHWGFTLC	1028	MMP抑制剂
			CLRSGXGC	1091	MMP抑制剂
CXXHWGFXXC	1092	MMP抑制剂
			CXPXC	1093	MMP抑制剂
CRRHWGFEFC	1094	MMP抑制剂
			STTHWGFTLS	1095	MMP抑制剂
CSLHWGFWWC	1096	CTLA4-模拟物
			GFVCSGIFAVGVGRC	125	CTLA4-模拟物
APGVRLGCAVLGRYC	126	CTLA4-模拟物
			LLGRMK	105	抗病毒(HBV)
ICVVQDWGHHRCTAGHMANLTSHASAI	127	C3b拮抗剂
			ICVVQDWGHHRCT	128	C3b拮抗剂
CVVQDWGHHAC	129	C3b拮抗剂
			STTGGFDDVYDWARGVSSALTTTLVATR	185	粘着斑蛋白-结合
STTGGFDDVYDWARRVSSALTTTLVATR	186	粘着斑蛋白-结合
			SRGVNFSEWLYDMSAAMKEASNVFPSRRSR	187	粘着斑蛋白-结合
SSQNWDMEAGVEDLTAAMLGLLSTIHSSSR	188	粘着斑蛋白-结合
			SSPSLYTQFLVNYESAATRIQDLLIASRPSR	189	粘着斑蛋白-结合
SSTGWVDLLGALQRAADATRTSIPPSLQNSR	190	粘着斑蛋白-结合
			DVYTKKELIECARRVSEK	191	粘着斑蛋白-结合
EKGSYYPGSGIAQFHIDYNNVS	192	C4BP-结合
			SGIAQFHIDYNNVSSAEGWHVN	193	C4BP-结合
LVTVEKGSYYPGSGIAQFHIDYNNVSSAEGWHVN	194	C4BP-结合
			SGIAQFHIDYNNVS	195	C4BP-结合

LLGRMK	279	抗HBV
			ALLGRMKG	280	抗HBV
LDPAFR	281	抗HBV
			CXXRGDC	322	抑制血小板聚集
RPLPPLP	323	Src拮抗剂
			PPVPPR	324	Src拮抗剂
XFXDXWXXLXX	325	抗癌(特别是用于肉瘤)
			KACRRLFGPVDSEQLSRDCD	326	p16-模拟物
RERWNFDFVTETPLEGDFAW	327	p16-模拟物
			KRRQTSMTDFYHSKRRLIFS	328	p16-模拟物
TSMTDFYHSKRRLIFSKRKP	329	p16-模拟物
			RRLIF	330	p16-模拟物
KRRQTSATDFYHSKRRLIFSRQIKIWFQNRRMKWKK	331	p16-模拟物
			KRRLIFSKRQIFIWFQNRRMKWKK	332	p16-模拟物
Asn Gln Gly Arg His Phe Cys Gly Gly Ala Leu Ile HisAla Arg Phe Val Met Thr Ala Ala Ser Cys Phe Gln	498	CAP37模拟物/LPS结合
			Arg His Phe Cys Gly Gly Ala Leu Ile His Ala ArgPhe Val Met Thr Ala Ala Ser Cys	499	CAP37模拟物/LPS结合
Gly Thr Arg Cys Gln Val Ala Gly Trp Gly Ser GlnArg Ser Gly Gly Arg Ser Leu Arg Phe Pro Arg PheVal Asn Val	500	CAP37模拟物/LPS结合
			WHWRHRIPLQLAAGR	1097	糖(GD1α)模拟物
LKTPRV	1098	β2GP1Ab结合
			NTLKTPRV	1099	β2GP1Ab结合
NTLKTPRVGGC	1100	β2GP1Ab结合
			KDKATF	1101	β2GP1Ab结合
KDKATFGCHD	1102	β2GP1Ab结合
			KDKATFGCHDGC	1103	β2GP1Ab结合
TLRVYK	1104	β2GP1Ab结合
			ATLRVYKGG	1105	β2GP1Ab结合
CATLRVYKGG	1106	β2GP1Ab结合
			INLKALAALAKKIL	1107	膜转运
GWT	NR	膜转运
			GWTLNSAGYLLG	1108	膜转运
GWTLNSAGYLLGKINLKALAALAKKLL	1109	膜转运

本发明也尤其可用具有活性的肽治疗：●  癌症，其中所述肽为VEGF模拟物或VEGF受体拮抗剂、HER2激

动剂或拮抗剂、CD20拮抗剂等；●  哮喘，其中所述目的蛋白为CKR3拮抗剂、IL-5受体拮抗剂等；●  血栓形成，其中所述目的蛋白是GPIIb拮抗剂、GPIIIa拮抗剂等；●  自身免疫病和其它涉及免疫调节的病症，其中所述目的蛋白是

IL-2受体拮抗剂、CD40激动剂或拮抗剂、CD40L激动剂或拮抗

剂、胸腺生成素模拟物等。

载体.本发明需要存在连接于N末端或C末端或所述氨基酸残基之一的侧链的至少一种载体(F¹、F²)。也可以使用多种载体；例如Fc位于每个末端，或Fc位于一种末端，而一个PEG基团位于另一末端或一个侧链。

Fc区是优选的载体。Fc区可以与所述肽的N末端或C末端融合，或在N末端和C末端均融合。对于TPO-模拟肽，具有融合于所述分子肽部分N末端的Fc区的分子的生物活性高于其它这样的融合体，因此优选融合于N末端。

如上所述，Fc变体是本发明范围内合适的载体。可以对天然Fc进行广泛的修饰，以形成按照本发明的Fc变体，前提是保持与补救受体的结合；参见例如WO 97/34631和WO 96/32478。在这种Fc变体中，人们可以去除天然Fc的提供本发明融合分子不需要的结构特征或功能活性的一个或多个位点。通过例如置换或缺失残基、将残基插入该位点，或截去含所述位点的部分，人们可以去除这些位点。所插入或置换的残基也可以是改变的氨基酸，例如肽模拟物或D-氨基酸。可以由于多种原因希望有Fc变体，以下描述其中几个原因。典型的Fc变体包括这样的分子和序列，其中：

1.去除参与二硫键形成的位点。这种去除可以避免与用来产生本发明分子的宿主细胞中存在的其它含半胱氨酸蛋白的反应。为此，可以截去N末端含半胱氨酸的区段，或可以缺失半胱氨酸残基，或用其它氨基酸(例如丙氨酰、丝氨酰)置换半胱氨酸残基。特别是，人们可以截去SEQ ID NO：2的N末端20个氨基酸的区段，或缺失或置换SEQID NO：2的位置7和10的半胱氨酸残基。甚至当去除半胱氨酸残基时，单链Fc区仍可能形成非共价保持在一起的二聚Fc区。

2.对天然Fc进行修饰，以使其与选定的宿主细胞更加相容。例如，人们可以去除典型天然FcN末端附近的PA序列，该序列可能由大肠杆菌中的消化酶例如脯氨酸亚氨基肽酶识别。人们也可以加入一个N末端甲硫氨酸残基，尤其是当该分子在细菌细胞例如大肠杆菌中重组表达时。SEQ ID NO：2(图4)的Fc区是一个这种Fc变体。

3.去除天然FcN末端的一部分，以在选定的宿主细胞中表达时防止N末端异质性。为此，人们可以缺失N末端的前20个氨基酸残基中的任何一个，特别是位置1、2、3、4和5的氨基酸残基。

4.去除一个或多个糖基化位点。通常被糖基化的残基(例如天冬酰胺)可以赋予溶细胞反应。可以缺失这种残基，或用非糖基化残基(例如丙氨酸)置换这种残基。

5.去除参与与补体互作的位点，例如Clq结合位点。例如，人们可以缺失或置换人IgG1的EKK序列。对于本发明的分子而言，补体募集可能是不利的，因此可以用这样的Fc变体避免补体募集。

6.去除影响与非补救受体的Fc受体结合的位点。天然Fc可能具有本发明融合分子不需要的与某些白细胞互作的位点，因此可以去除这些位点。

7.去除ADCC位点。ADCC位点是本领域已知的；参见例如 Molec. Immunol.29(5)；633-9(1992)有关IgG1中ADCC位点的内容。这些位点也是本发明融合分子不需要的，因此可以除去。

8.当天然Fc衍生自非人类抗体时，可以将所述天然Fc人源化。通常，为了将天然Fc人源化，人们可以用在人类天然Fc中通常发现的残基取代非人类天然Fc中的选定残基。用于抗体人源化的技术是本领域众所周知的。

优选的Fc变体包括以下变体。在SEQ ID NO：2(图4)中，位置15的亮氨酸用谷氨酸取代；位置99的谷氨酸用丙氨酸取代；而位置101和103的赖氨酸用丙氨酸取代。另外，可以由苯丙氨酸残基取代一个或多个酪氨酸残基。

可选择的载体可以是蛋白、多肽、肽、抗体、抗体片段、或能够结合于补救受体的小分子(例如肽模拟化合物)。例如，人们可以将1998年4月14日授予Presta等的美国专利第5,739,277号中所述的多肽作为载体。也可以根据与FcRn补救受体的结合，通过噬菌体展示选择肽。这种补救受体-结合化合物也包括在“载体”含义中，并且属于本发明的范围。应该根据半寿期增加(例如通过避免被蛋白酶识别的序列)和免疫原性降低(例如通过给予非免疫原性序列，如在抗体人源化中发现的)选择这种载体。

如上所述，聚合物载体也可以用于F¹和F²。目前可利用连接可用作载体的化学部分的各种方法，参见例如题为“N末端化学修饰蛋白组合物和方法”的专利合作条约(“PCT”)国际说明书WO 96/11953，该文献通过引用完整地结合到本文中。该PCT说明书其中公开了将水溶性聚合物选择性地连接于蛋白N末端。

优选的聚合物载体是聚乙二醇(PEG)。所述PEG基团可以是任何方便的分子量的PEG基团，并且可以是直链或支链的。所述PEG的平均分子量的范围优选为约2千道尔顿(“kD”)至约100 kDa，更优选为约5kDa至约50 kDa，最优选为约5 kDa至约10 kDa。一般通过将PEG部分上的一个反应基(例如醛、氨基、巯基或酯基)酰化或还原胺化至本发明化合物上的一反应基(例如醛、氨基或酯基)，将PEG基团与本发明化合物连接。

将合成肽PEG化(PEGylation)的一个有用的策略包括通过在溶液中形成共轭键，将肽和PEG部分结合，所述肽和PEG部分各带有一个相互之间可反应的官能团。用常规的固相合成(参见例如图5和6和其中伴有的内容)，可以容易地制备所述肽。用合适的官能团于特定位点“预活化”所述肽。在与PEG部分反应之前，纯化所述前体并对其进行全面鉴定。所述肽与PEG的连接通常在水相中进行，并且可以通过反相分析型HPLC容易地监测。PEG化肽可以容易地经制备型HPLC纯化，并通过分析型HPLC、氨基酸分析和激光解吸质谱来鉴定。

多糖聚合物是另一种类型的可用于修饰蛋白的水溶性聚合物。葡聚糖是由主要通过α1-6键连接的葡萄糖的单个亚单位构成的多糖聚合物。葡聚糖本身可以在许多分子量范围内获得，并且容易以约1kD至约70kD的分子量获得。葡聚糖是一种在本发明中以其本身或与另一载体(例如Fc)结合作为载体的合适的水溶性聚合物。参见例如WO96/11953和WO 96/05309。已经报道了与治疗性或诊断性免疫球蛋白缀合的葡聚糖的应用；参见例如欧洲专利公开第0 315 456号，其通过引用结合到本文中。当葡聚糖用作按照本发明的载体时，优选约1kD至约20kD的葡聚糖。

接头.任何“接头”基团都是可选择的。当存在时，其化学结构不是关键，因为它主要用作间隔区。所述接头最好由通过肽键连接在一起的氨基酸构成。因此，在优选实施方案中，所述接头由通过肽键连接的1-20个氨基酸构成，其中所述氨基酸选自20种天然存在的氨基酸。这些氨基酸中的某些氨基酸可以被糖基化，正如本领域技术人员充分理解的。在一个更优选的实施方案中，所述1-20个氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺和赖氨酸。甚至更优选的是，接头由许多非位阻氨基酸例如甘氨酸和丙氨酸构成。因此，优选的接头是聚甘氨酸(特别是(Gly)₄、(Gly)₅)、聚(Gly-Ala)和聚丙氨酸。接头的其它具体实例是：

          (Gly)₃Lys(Gly)₄(SEQ ID NO：333)；

          (Gly)₃AsnGlySer(Gly)₂(SEQ ID NO：334)；

          (Gly)₃Cys(Gly)₄(SEQ ID NO：335)；和

          GlyProAsnGlyGly(SEQ ID NO：336)。为了解释上述命名法，例如(Gly)₃Lys(Gly)₄是指Gly-Gly-Gly-Lys-Gly-Gly-Gly-Gly。也优选Gly和Ala的组合。本文所示的接头是示例性的；本发明范围内的接头可以长得多，并且可以包括其它残基。

也可以是非肽接头。例如，可以使用烷基接头例如-NH-(CH₂)_s-C(O)-，其中s＝2-20。这些烷基接头可以进一步用例如以下的任何非位阻基团取代：低级烷基(例如C₁-C₆)低级酰基、卤素(例如Cl、Br)、CN、NH₂、苯基等。一个示例性的非肽接头是PEG接头，VI

其中n使得接头分子量为100-5000kD，优选为100-500 kD。可以改变所述肽接头，以与上述相同的方式形成衍生物。

衍生物.本发明也包括使所述化合物的肽和/或载体部分衍生。这种衍生物可以改进所述化合物的溶解性、吸收、生物半寿期等。所述部分可以或者消除或者减弱所述化合物的不希望有的副作用等。示例性的衍生物包括这样的化合物，其中：

1.所述化合物或其某一部分是环状的。例如，可以修饰所述肽部分，以使其含有两个或两个以上的Cys残基(例如在接头中)，所述肽可以通过形成二硫键环化。关于对制备环化衍生物的参考文献的引用，请参见表2。

2.将所述化合物在分子之间交联，或使其能够在分子之间交联。例如，可以修饰所述肽部分，以使其含有一个Cys残基，并因此能够与类似的分子形成分子间二硫键。也可以通过所述化合物的C末端使所述化合物交联，如在以下所示的分子中。VII

3.

4.用非肽键取代一个或多个肽[-C(O)NR-]键。示例性的非肽键是-CH₂-氨基甲酸酯[-CH₂-OC(O)NR-]、膦酸酯、-CH₂-氨磺酰[-CH₂-S(O)₂NHR-]、脲[-NHC(O)NH-]、-CH₂-仲胺和烷基化肽[-C(O)NR⁶-，其中R⁶为低级烷基]。

5.将N末端衍生。通常，可以将N末端酰化或修饰为取代的胺。示例性N末端衍生基团包括-NRR¹(非-NH₂-)、-NRC(O)R¹、-NRC(O)OR¹、-NRS(O)₂R¹、-NHC(O)NHR¹、琥珀酰亚胺或苄氧羰基-NH-(CBZ-NH-)，其中R和R¹分别独立地为氢或低级烷基，并且其中所述苯环可以用1-3个选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、氯基和溴基的取代基取代。

6.将游离C末端衍生物。通常，将C末端酯化或酰胺化。例如，人们可以使用本领域描述的方法，将(NH-CH₂-CH₂-NH₂)₂于C末端加入具有SEQ ID NO：504-508中任一序列的本发明化合物中。同样，人们可以利用本领域描述的方法，以将-NH2于C末端加入具有SEQ ID NO：924-955、963-972、1005-1013或1018-1023中任一序列的本发明化合物中。示例性的C末端衍生基团包括例如-C(O)R²(其中R²是低级烷氧基)或-NR³R⁴，其中R³和R⁴独立地为氢或C₁-C₈烷基(最好为C₁-C₄烷基)。

7.用另一交联部分、优选更稳定的交联部分(例如亚烷基)取代二硫键。参见例如Bhatnagar等(1996)， J.Med.Chem.39：3814-9；Alberts等(1993) Thirteenth Am.Pep.Symp.，357-9。

8.修饰一个或多个个别氨基酸残基。已知各种衍生剂与选定的侧链或末端残基特异性反应，如以下详述的。

赖氨酰残基和氨基末端残基可以与琥珀酸酐或其它羧酸酐反应，这将赖氨酰残基的电荷逆转。用于衍生含α-氨基的残基的其它合适的试剂包括亚氨酸酯，例如吡啶甲亚氨酸甲酯(methylpicolinimidate)；磷酸吡哆醛；吡哆醛；氯硼氢化物(chloroborohydride)；三硝基苯磺酸；O-甲基异脲；2，4戊二酮；和转氨酶催化的与乙醛酸的反应。

精氨酰残基可以通过几种常规试剂中的任一种或组合来修饰，所述常规试剂包括苯甲酰甲醛、2，3-丁二酮、1，2-环己二酮和茚三酮。精氨酰残基的衍生需要在碱性条件下进行该反应，因为胍官能团的pKa高。此外，这些试剂可以与赖氨酸的基团以及精氨酸ε-氨基反应。

已经广泛研究了酪氨酰残基的特异性修饰，特别感兴趣的是通过与芳族重氮化合物或四硝基甲烷反应将广谱标记引入酪氨酰残基中。最常见的是分别使用N-乙酰咪唑和四硝基甲烷来生成O-乙酰酪氨酰物质和3-硝基衍生物。

通过与碳二亚胺(R’-N＝C＝N-R’)反应，可以选择性地修饰羧基侧链(天冬氨酰或谷氨酰)，所述碳二亚胺例如1-环己基-3-(2-吗啉基-(4-乙基)碳二亚胺或1-乙基-3-(4-azonia-4，4-二甲基戊基)碳二亚胺。此外，通过与铵离子反应可以将天冬氨酰和谷氨酰残基转化为天冬酰胺酰和谷酰胺酰残基。

可以将谷酰胺酰和天冬酰胺酰残基脱酰胺为相应的谷氨酰和天冬氨酰残基。或者，可以将这些残基在温和的酸性条件下脱酰胺。这些残基中的任一种形式均属于本发明范围。

半胱氨酰残基可以用氨基酸残基或其它部分取代，以获得消除二硫键，或者相反使交联稳定化。参见例如Bhatnagar等(1996)， J.Med. Chem.39：3814-9。

用双官能试剂衍生可用于使所述肽或其功能衍生物与水不溶性支持基质或其它大分子载体交联。常用的交联剂包括例如1，1-双(重氮乙酰)-2-苯基乙烷、戊二醛、N-羟基琥珀酰亚胺酯例如与4-重氮水杨酸的酯；同双官能亚氨酸酯，包括双琥珀酰亚胺基酯，例如3，3’-二硫代双(丙酸琥珀酰亚胺基酯)和双官能马来酰亚胺，例如双-N-马来酰亚胺基-1，8-辛烷。衍生剂例如甲基-3-[(对-重氮苯基)二硫代]丙亚胺酸酯产生能够在光存在下形成交联的光可活性中间体。或者，对于蛋白固定化，可使用美国专利第3,969,287、3,691,016、4,195,128、4,247,642、4,229,537和4,330,440号中描述的反应性水不溶性基质，例如溴化氰活化的糖类和反应底物。

糖(寡糖)基团可以方便地连接于已知在蛋白中为糖基化位点的位点。一般而言，当丝氨酸、苏氨酸和天冬酰胺是序列Asn-X-Ser/Thr的部分(其中X可以是除脯氨酸外的任何氨基酸)时，O-联寡糖连接于丝氨酸(Ser)或苏氨酸(Thr)残基上，而N-联寡糖连接于天冬酰胺(Asn)残基上。X最好是除脯氨酸外19种天然存在的氨基酸中的任何一种。在每种类型中发现的N-联寡糖和O-联寡糖和所述糖残基的结构是不同的。在N-联寡糖和O-联寡糖中通常发现的一种类型的糖是N-乙酰神经氨酸(称为唾液酸)。唾液酸通常是N-联寡糖和O-联寡糖两者的末端残基，并且由于其带有负电荷，可以赋予糖基化化合物酸性特性。这种位点可以加入本发明化合物的接头中，并且最好在重组产生所述多肽化合物期间由细胞(例如在哺乳动物细胞，例如CHO、BHK、COS)糖基化。然而，这种位点可以通过本领域已知的合成法或半合成法进一步糖基化。

其它可能的修饰包括脯氨酸和赖氨酸的羟基化、丝氨酰或苏氨酰残基的羟基的磷酸化、Cys中硫原子的氧化、赖氨酸、精氨酸的α-氨基和组氨酸侧链的甲基化。Creighton， Proteins：Structure and Molecule Properties(W.H.Freeman & Co.，San Francisco)，第79-86页(1983)。

本发明的化合物也可以在DNA水平上改变。可以将所述化合物任何部分的DNA序列改变为与选定宿主细胞更相容的密码子。对于为优选宿主细胞的大肠杆菌而言，优化密码子是本领域已知的。可以将密码子置换以消除限制位点或包括沉默限制位点，这可能有助于该DNA在选定宿主细胞中的加工。可以修饰所述载体、接头和肽DNA序列，以包括任何上述序列变化。

制备方法

主要采用重组DNA技术，在转化宿主细胞中制备本发明化合物。为此，制备编码该肽的重组DNA分子。制备这种DNA分子的方法是本领域已知的。例如，可以采用合适的限制酶从DNA切下编码该肽的序列。或者，可以采用化学合成技术，例如氨基磷酸酯法，合成所述DNA分子。也可以采用这些技术的组合。

本发明也包括能够在合适宿主中表达所述肽的载体。该载体包含有效连接于合适表达控制序列的、编码该肽的DNA分子。在将该DNA分子插入载体之前或之后实现这种有效连接的方法是本领域众所周知的。表达控制序列包括启动子、激活子、增强子、操纵基因、核糖体结合位点、起始信号、终止信号、加帽信号、聚腺苷酸化信号和涉及转录或翻译控制的其它信号。

所产生的具有所述DNA分子的载体用来转化合适的宿主。这种转化可以采用本领域众所周知的方法进行。

许多可利用和熟知的宿主细胞中的任一种均可以用于实施本发明。具体宿主的选择取决于本领域公认的许多因素。这些包括例如与选定表达载体的相容性、该DNA分子所编码的肽的毒性、转化率、所述肽回收的容易程度、表达特性、生物安全性和费用。对于表达具体DNA序列而言，不是所有的宿主均是同等有效的，根据这一理解必须保持这些因素的平衡。在这些一般指导中，有用的微生物宿主包括细菌(例如大肠杆菌菌种)、酵母(例如酵母属菌种)和其它真菌、昆虫、植物、哺乳动物(包括人类)的培养细胞或本领域已知的其它宿主。

接下来，培养转化宿主并将其纯化。宿主细胞可以在常规发酵条件下培养，使得表达所需的化合物。这种发酵条件是本领域众所周知的。最后，采用本领域熟知的方法，从培养物中纯化所述肽。

所述化合物也可以通过合成法制备。例如，可以使用固相合成技术。合适的技术是本领域熟知的，包括描述于以下文献的方法：Merrifield(1973)， Chem.Polypeptides，第335-61(Katsoyannis和Panayotis编辑)；Merrifield(1963)， J.Am.Chem.Soc.85：2149；Davis等(1985)， Biochem.Intl.10：394-414；Stewart和Young(1969)， Solid Phase Peptide Synthesis；美国专利第3,941,763号；Finn等(1976)， The Proteins(第三版)，2：105-253；和Erickson等(1976)， The Proteins(第三版)2：257-527。固相合成是制备个别肽的优选技术，因为它是制备小肽的成本最有效的方法。

含有衍生肽或含有非肽基团的化合物可以众所周知的有机化学技术合成。

化合物的应用

概述.由于本发明化合物结合目的蛋白的能力，因此本发明化合物具有作为这种目的蛋白天然配体的激动剂、模拟物或拮抗剂的药理学活性。具体化合物的用途示于表2。这些化合物的活性可以通过本领域已知的分析来测量。对于TPO-模拟化合物和EPO-模拟化合物，在本文实施例一节进一步描述体内测定。

除治疗用途外，本发明化合物可用于诊断特征为其相关的目的蛋白功能异常的疾病。在一个实施方案中，在生物样品中监测能够被活化的目的蛋白(如受体)的方法包括以下步骤：(a)使所述样品与本发明化合物接触；和(b)检测该化合物对所述蛋白的活化。生物样品包括组织标本、完整细胞或它们的提取物。本发明的化合物可以用作诊断试剂盒的部分，以检测在生物样品中其相关目的蛋白的存在。这种试剂盒使用具有便于检测的标记的本发明化合物。所述化合物可用来鉴定正常或异常的目的蛋白。例如对于EPO-模拟化合物，生物样品中异常目的蛋白的存在指示诸如先天性再生障碍性贫血的疾病，据信在该病中EPO受体的功能异常。

EPO-模拟化合物的治疗用途.本发明的EPO-模拟化合物可用来治疗特征为红细胞水平低的疾病。本发明包括调节哺乳动物中EPO受体内源活性的方法，最好是提高EPO受体活性的方法。一般而言，可用红细胞生成素治疗的任何病症例如贫血也可以用本发明的EPO-模拟化合物治疗。通过适合于该治疗病症性质和严重程度、并且可以由本领域技术人员确定的传递量和传递途径给予这些化合物。最好通过注射给予，即或者皮下注射、肌内注射或静脉内注射给予。

TPO-模拟化合物的治疗用途.对于所述TPO-模拟化合物，人们可以利用诸如描述于题为“刺激巨核细胞生长和分化的组合物和方法”的WO95/26746中描述的标准测定。体内测定也示于下文的实施例中。

治疗的病症一般是涉及存在的巨核细胞/血小板缺乏或预期巨核细胞/血小板缺乏的病症(例如由于计划的手术或血小板捐献)。这种病症通常是体内缺乏活性Mpl配体的结果。血小板缺乏的术语是血小板减少，因此，本发明的方法和组合物一般可用来治疗需要治疗的患者的血小板减少。

血小板减少(血小板缺乏)可以因各种原因出现，包括化疗和其它使用多种药物的治疗、放疗、手术、意外失血和其它特定的病症。涉及血小板减少并且可以按照本发明治疗的典型的特定病症是：再生障碍性贫血、特发性血小板减少、导致血小板减少的转移性肿瘤、全身性红斑狼疮、脾大、Franconi综合征、维生素B12缺乏、叶酸缺乏、May-Hegglin异常、Wiskott-Aldrich综合征和阵发性夜间血红蛋白尿。此外，对AIDS的某些疗法导致血小板减少(例如AZT)。某些伤口愈合性疾病也可能得益于血小板数目的增加。

关于预期的血小板缺乏，例如由于未来的手术，可以在需要血小板之前数天至数小时给予本发明的化合物。关于急性情况，例如意外失血和大量失血，可以将本发明化合物与血液或纯化的血小板一起给予。

本发明的TPO-模拟化合物也可以用来刺激非巨核细胞的某些细胞类型，只要发现这种细胞表达Mpl受体。与表达Mpl受体的这种细胞相关、对Mpl配体刺激反应的病症也在本发明范围内。

本发明的TPO-模拟化合物可以用于需要产生血小板或血小板前体细胞或需要刺激c-Mpl受体的任何情况。因此，例如本发明的化合物可以用来在哺乳动物中治疗需要血小板、巨核细胞等的任何病症。这种病症详细描述于以下示例性来源：WO95/26746、WO95/21919、WO95/18858、WO95/21920，它们通过引用结合到本文中。

本发明的TPO-模拟化合物也可以用来维持血小板和/或巨核细胞和相关细胞的活力和保存期限。因此，它可以用来在含这种细胞的组合物中包含有效量的一个或多个这种化合物。

本发明的治疗方法、组合物和化合物也可以单独地或与其它细胞因子、可溶性Mpl受体、造血因子、白介素、生长因子或抗体联合用来治疗特征为其它症状以及血小板缺乏的疾病状态。预期在与血细胞生成的一般刺激物结合治疗某些形式的血小板减少方面，将证明本发明的化合物是有用的，所述一般刺激物例如IL-3或GM-CSF。其他巨核细胞刺激因子，即meg-CSF、干细胞生长因子(SCF)、白血病抑制因子(LIF)、oncostatin M(OSM)，或具有巨核细胞刺激活性的其它分子也可以与Mpl受体一起使用。另外的用于这种共给予的其它示例性细胞因子或造血因子包括IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-11、集落刺激因子-1(CSF-1)、SCF、GM-CSF、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、EPO、干扰素-α(INF-α)、共有干扰素、IFN-β或IFN-γ。或者同时或者顺序给予有效量的可溶性哺乳动物Mpl受体也可以是有用的，这看来具有当巨核细胞达到成熟形式后立即使得巨核细胞分裂为血小板的效应。因此，预期给予本发明化合物(以增加成熟巨核细胞数)，然后给予可溶性Mpl受体(以使所述配体失活并使成熟巨核细胞可以产生血小板)是一种特别有效的刺激血小板产生的方法。可以调节上述剂量，以补偿所述治疗组合物中的这种额外组分。所治疗的患者的进程可以通过常规方法监测。

在将本发明化合物加入血小板和/或巨核细胞和相关细胞的组合物中的情况下，其包含的量一般采用本领域已知的技术和测定来确定。典型的量的范围为0.1μg-1mg本发明化合物/10⁶细胞。

药用组合物

概述.本发明也提供本发明化合物的药用组合物的用法。这种药用组合物可以用于注射给予或用于经口、肺、鼻、经皮或其它形式给予。一般而言，本发明包括这样的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的本发明化合物以及药学上可接受的稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、辅药和/或载体。这种组合物包括各种缓冲剂内容物(例如Tris-HCl、乙酸盐、磷酸盐)、pH和离子强度的稀释物；添加剂，例如去垢剂和增溶剂(例如Tween 80、多乙氧基醚80)、抗氧化剂(例如抗坏血酸、焦亚硫酸钠)、防腐剂(例如硫柳汞、苯甲醇)和填充物质(例如乳酸、甘露醇)；将所述物质加入聚合化合物(例如聚乳酸、聚乙醇酸等)的颗粒制剂中或加入脂质体中。可以使用透明质酸，这可能具有促进循环时间持久的效应。这种组合物可以影响本发明蛋白和衍生物的物理状态、稳定性、体内释放速率和体内清除速率。参见例如Remington’sPharmaceutical Sciences，第18版(1990，Mack Publishing Co.，Easton，PA18042)第1435-1712页，将其通过引用结合到本文中。可以制备液体形式的所述组合物，或可以制备干粉形式例如冻干形式的所述组合物。设想了可植入可持久释放组合物，也设想了经皮制剂。

口服剂型.对于其中的应用，设想了口服固体剂型，其一般描述于 Remington’s Pharmaceutical Sciences(1990)，第18版的第89章，MackPublishing Co.，Easton，PA 18042，将其通过引用结合到本文中。固体剂型包括片剂、胶囊、丸剂、锭剂或糖锭剂、小药囊或弹丸剂。此外，可以用脂质体或类蛋白包胶囊来配制本发明组合物(如例如美国专利第4,925,673号中报道的类蛋白微球)。也可以使用脂质体包胶囊，并且所述脂质体也可用各种聚合物衍生(如美国专利第5,013,556号)。在Marshall，K.， Modern Pharmaceutics(1979)(G.S.Banker和C.T.Rhodes编辑)的第10章(其通过引用结合到本文中)中给出了用于所述治疗药的可能的固体剂型的描述。一般而言，该制剂包括本发明化合物以及提供保护抵抗胃环境且在肠中释放所述生物活性材料的惰性组分。

也特别设想了上述本发明化合物的口服剂型。如有必要，可以化学修饰所述化合物以使口服给予有效。一般来说，设想的化学改性是将至少一个部分连接于该化合物分子自身，其中所述部分允许(a)抑制蛋白水解；和(b)从胃或肠吸收到血液中。也需要该化合物总稳定性的增加和在机体循环时间的增加。在本发明中用作共价连接载体的部分也可用于该目的。这种部分的实例包括：PEG、乙二醇和丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚脯氨酸。参见例如Abuchowski和Davis， Soluble Polymer-Enzyme Adducts， Enzymes as Drugs(1981)，Hocenberg和Roberts编辑，Wiley-Interscience，New York，NY.，第367-83页；Newmark等(1982)， J.Appl.Biochem.4：185-9。可以使用的其它聚合物是聚-1，3-二氧戊环。如上所述，对于药物用途优选PEG部分。

对于口服传递剂型，也可能使用修饰的脂族氨基酸的盐例如N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)辛酸钠(SNAC)作为增强本发明治疗化合物的吸收的载体。在Emisphere Technologies进行的II期实验中已经证明了采用SNAC的肝素制剂的临床效力。参见美国专利第5,792,451号“口服药物传递组合物和方法”。

本发明化合物可以作为粒径约1mm的颗粒或弹丸形式的细小的多粒子包括在所述制剂中。用于胶囊给药的该材料的制剂也可以作为粉剂、轻轻压制的塞型物(plug)或甚至作为片剂。可以通过压片制备所述治疗药。

可以包括着色剂和调味剂。例如，可以配制(例如通过脂质体或微球包胶囊)所述蛋白(或衍生物)，然后进一步包含在可食用制品中，例如含有着色剂和调味剂的冷藏饮料。

人们可以用惰性材料稀释本发明化合物，或增加其体积。这些稀释剂可以包括糖类，尤其是甘露醇、α-乳糖、无水乳糖、纤维素、蔗糖、改性葡聚糖和淀粉。某些无机盐也可以用作填充剂，包括三磷酸钙、碳酸镁和氯化钠。某些市售稀释剂是Fast-Flo、Emdex、STA-Rx1500、Emcompress和Avicell。

崩解剂可以包括在配制为固体剂型的该治疗药制剂中。用作崩解剂的材料包括但不限于淀粉，包括市售的基于淀粉的崩解剂Explotab。淀粉乙醇酸钠、Amberlite、羧甲基纤维素钠、超支链淀粉(ultramylopectin)、藻酸钠、明胶、陈皮、酸性羧甲基纤维素、天然海绵和膨润土都可以使用。另一种形式的崩解剂是不溶性的阳离子交换树脂。粉状胶可以用作崩解剂和粘合剂，它们可以包括粉状胶，例如琼脂、Karaya或西黄蓍胶。藻酸及其钠盐也可以用作崩解剂。

粘合剂可以用来将所述治疗剂保持在一起，形成硬的片剂，包括得自天然产物的材料，例如阿拉伯胶、西黄蓍胶、淀粉和明胶。其它包括甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)和羧甲基纤维素(CMC)。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)均可以用于醇溶液以将所述治疗剂制粒。

可以在该治疗剂制剂中包括减摩剂，以防止配制过程中的粘着。润滑剂可以用作该治疗剂和模壁之间的一层，这些可以包括但不限于硬脂酸包括其镁盐和钙盐、聚四氟乙烯(PTFE)、液体石蜡、植物油和蜡。也可以使用可溶性润滑剂，例如十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、各种分子量的聚乙二醇、Carbowax 4000和6000。

可以加入改进配制期间药物流动特性并有助于压片期间重排的助流剂。助流剂可以包括淀粉、滑石粉、热解法二氧化硅和水合硅铝酸盐。

为了帮助本发明化合物溶解于水性环境中，可以加入表面活性剂作为润湿剂。表面活性剂可以包括阴离子去垢剂，例如十二烷基硫酸钠、琥珀酸二辛酯磺酸钠和二辛基磺酸钠。可以使用阳离子去垢剂，阳离子去垢剂可以包括苯扎氯铵或苄索氯铵。可以作为表面活性剂包括在该制剂中的潜在的非离子去垢剂一览表是lauromacrogol 400、硬脂酸-40-聚烃氧基酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油10、50和60、甘油单硬脂酸酯、多乙氧基醚40、60、65和80、蔗糖脂肪酸酯、甲基纤维素和羧甲基纤维素。这些表面活性剂可以单独或作为不同比率的混合物存在于该蛋白或衍生物的制剂中。

添加剂也可以包括在该制剂中，以增强该化合物的摄入。潜在具有该特性的添加剂是例如脂肪酸油酸、亚油酸和亚麻酸。

可以希望有控释制剂。本发明化合物可以加入惰性基质中，所述惰性基质例如为胶，允许通过或者扩散或者浸滤机制释放。缓慢变性的基质也可以加入该制剂中，例如藻酸盐、多糖。本发明化合物的另一种形式的控释是通过基于Oros治疗系统(Alza Corp.)的方法，所述治疗系统即包裹于半透膜中的药物，所述半透膜允许水进入并且由于渗透效应将药物通过单个小孔推出。某些肠溶包衣也具有延迟释放的效应。

其它包衣可以用于该制剂。这些包括各种各样的可以应用于包衣锅的糖。所述治疗剂也可以以膜衣片剂的形式给予，用于这种情况的材料分为2组。第一组是非肠溶材料，包括甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、吡咯烷酮和聚乙二醇。第二组包括肠溶材料，它们一般为邻苯二甲酸酯。

可以使用材料的混合物来提供最佳的薄膜包衣。薄膜包衣可以在衣锅包衣机(pan coater)或在流化床中进行，或通过压片包衣进行。

肺部传递形式.本文也设想了本发明蛋白(或其衍生物)的肺部传递。当吸入时所述蛋白(或衍生物)传递至哺乳动物的肺部，并且越过肺上皮衬层传递至血流。(这种形式的其它报道包括Adjei等， Pharma. Res.(1990)7：565-9；Adjei等(1990)， Internatl.J.Pharmaceutics 63：135-44(leuprolide acetate)；Braquet等(1989)， J.Cardiovasc.Pharmacol.13(增刊5)：s.143-146(内皮缩血管肽-1)；Hubbard等(1989)， Annals Int.Med.3：206-12(α1-抗胰蛋白酶)；Smith等(1989) J.Clin.Invest.84：1145-6(α1-蛋白酶)；Oswein等(1990年3月)，“蛋白的气雾剂化”， Proc.Symp.Resp. Drug Delivery II，Keystone，Colorado(重组人生长激素)；Debs等(1988) J. Immunol.140：3482-8(干扰素-γ和肿瘤坏死因子α)和Platz等的美国专利第5,284,656(粒细胞集落刺激因子)。

设想用于实施本发明的是设计用于肺部传递治疗制品的各式各样的机械装置，包括但不限于喷雾器、计量剂量吸入器和粉剂吸入器，所有这些都是本领域技术人员熟悉的。适用于实施本发明的市售装置的某些具体实例是Mallinckrodt，Inc.(St.Louis，Missouri)制造的Ultravent喷雾器；Marquest Medical Products(Englewood，Colorado)制造的Acorn II喷雾器；Glaxo Inc.(Research Triangle Park，North Carolina)制造的Ventolin计量剂量吸入器；和Fisons Corp.(Bedford，Massachusetts)制造的Spinhaler粉剂吸入器。

所有这些装置均需要应用适用于分配本发明化合物的制剂。通常，每种制剂对于所用装置类型是专用的，除用于治疗的稀释剂、辅助剂和/或载体外，可能还涉及应用合适的喷射剂材料。

本发明化合物应该最有利地以颗粒形式制备，对于最有效的至远端肺部传递，平均粒径小于10μm(或微米)，最优选为0.5-5μm。

药学上可接受的载体包括糖类，例如海藻糖、甘露醇、木糖醇、蔗糖、乳糖和山梨醇。用于制剂的其它组分可以包括DPPC、DOPE、DSPC和DOPC。可以使用天然或合成的表面活性剂。可以使用PEG(甚至在不考虑衍生该蛋白或类似物过程中其用途的情况下)。可以使用葡聚糖，例如环葡聚糖。可以使用胆汁盐和其它相关的增强剂。可以使用纤维素和纤维素衍生物。可以使用氨基酸，例如用于缓冲剂制剂中。

此外，设想了应用脂质体、微胶囊或微球、包含复合物或其它类型的载体。

适于与或者喷射或者超声喷雾器一起使用的制剂通常包含溶于水中的本发明化合物，其浓度约为0.1-25mg生物活性蛋白/ml溶液。该制剂也可以包括缓冲剂和单糖(例如用于稳定蛋白和调节渗透压)。喷雾器制剂也可以含有表面活性剂，以减小或防止在形成气雾剂过程中溶液雾化引起的表面诱导的所述蛋白的聚集。

与计量剂量吸入器装置一起使用的制剂一般将包含细碎的粉剂，该粉剂包含在表面活性剂帮助下悬浮于喷射剂的本发明化合物。所述喷射剂可以是用于该目的的任何常规材料，例如含氯氟烃、氢氯氟烃、氢氟烃或烃，包括三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙醇和1，1，1，2-四氟乙烷或它们的组合。合适的表面活性剂包括脱水山梨醇三油酸酯和大豆卵磷脂。油酸也可以用作表面活性剂。

用于从粉剂吸入装置分配的制剂将包含细碎的含本发明化合物的干粉，也可以包括促进所述粉剂从该装置分配的量的填充剂，例如乳糖、山梨醇、蔗糖、甘露醇、海藻糖或木糖醇，所述量例如为所述制剂的50-90％(重量)。

鼻传递形式.也设想了本发明化合物的鼻传递。鼻传递使得在将所述治疗制品给予鼻后，所述制品不必在肺中沉积，所述蛋白就可以传递直接传递至血流。用于鼻传递的制剂包括具有葡聚糖或环葡聚糖的那些制剂。也设想了通过跨越粘膜转运的传递。

剂量.治疗上述病症的方法中所涉及给药方案将由主治医师确定，考虑改变药物作用的各种因素，例如患者的年龄、病症、体重、性别和饮食、任何感染的严重程度、给药时间和其它临床因素。一般而言，每日方案的范围应该为0.1-1000微克本发明化合物/kg体重，最好为0.1-150微克/kg。

具体的优选实施方案

本发明人已经确定了具有许多不同种类活性的分子的优选肽序列。本发明人已经进一步确定了与优选接头和载体结合的这些优选肽的优选结构。这些优选肽的优选结构列于以下表21中。

           表21-优选实施方案

序列/结构	SEQIDNO：	活性
			F1-(G)5-IEGPTLRQWLAARA-(G)8-IEGPTLRQWLAARA	337	TPO-模拟物
IEGPTLRQWLAARA-(G)8-IEGPTLRQWLAARA-(G)5-F1	338	TPO-模拟物
			F1-(G)5-IEGPTLRQWLAARA	1032	TPO-模拟物
IEGPTLRQWLAARA-(G)5-F1	1033	TPO-模拟物
			F1-(G)5-GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG-(G)4-GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG	339	EPO-模拟物
GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG-(G)4-GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG-(G)5-F1	340	EPO-模拟物
			GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG-(G)5-F1	1034	EPO-模拟物
F1-(G)5-DFLPHYKNTSLGHRP	1045	TNF-α抑制剂
			DFLPHYKNTSLGHRP-(G)5-F1	1046	TNF-α抑制剂
F1-(G)5-FEWTPGYWQPYALPL	1047	IL-1R拮抗剂
			FEWTPGYWQPYALPL-(G)5-F1	1048	IL-1R拮抗剂
F1-(G)5-VEPNCDIHVMWEWECFERL	1049	VEGF-拮抗剂
			VEPNCDIHVMWEwECFERL-(G)5-F1	1050	VEGF-拮抗剂
F1-(G)5-CTTHWGFTLC	1051	MMP抑制剂
			CTTHWGFTLC-(G)5-F1	1052	MMP抑制剂

“F”是本文先前定义的Fc区

工作实施例

如下所述制备上述化合物。这些实施例包括本发明的优选实施方案，是说明性的，而不是限制性的。

                       实施例1

                     TPO-模拟物

以下实施例使用由下文表A中出现的编号鉴别的肽。

肽19的制备.将肽17b(12mg)和MeO-PEG-SH 5000(30mg，2eq.)溶于1ml水性缓冲液(pH8)中。将混合物于室温下保温约30分钟，通过分析型HPLC检查反应，表明反应的完成＞80％。通过制备型HPLC分离PEG化物质。

肽20的制备.将肽18(14mg)和MeO-PEG-马来酰亚胺(25mg)溶于约1.5ml水性缓冲液(pH8)中。将混合物于室温下保温约30分钟，此时将一等份样品上样于HPLC柱，通过分析型HPLC监测约70％的转化完成。通过制备型HPLC纯化PEG化物质。

生物活性测定.TPO体外生物测定是利用已经用人mpl受体转化的鼠32D细胞的依赖于IL-3的克隆的促细胞分裂测定。该测定更详细地描述于WO 95/26746。将细胞保持在含有10％Fetal Clone II和1ng/mlmIL-3的MEM培养基中。在加入样品之前，通过用缺乏mIL-3的生长培养基冲洗2次准备细胞。制作延长的12点TPO标准曲线，范围从33至39pg/ml。每个样品制备估计落入该标准曲线线性范围内(100-125 pg/ml)的四种稀释液，并以三份平行测定进行。将体积为100μl的样品的每种稀释液或标准加入含有10,000细胞/孔的96孔微量滴定板的合适孔中。于37℃和10％CO₂下44小时后，向每孔中加入MTS(一种被细胞生物还原为甲呫的四唑鎓化合物)。约6小时后，在读板仪(plate reader)上于490nm下读出光密度。产生剂量反应曲线(log TPO浓度对O.D.-背景)，并对落入标准曲线线性范围的点进行回归分析。采用所产生的线性公式和稀释因数的校正确定未知试验样品的浓度。

具有多甘氨酸接头的TMP串联重复.我们的顺序连接的TMP重复序列的设计基于这样的假设：TMP与c-Mpl(TPO受体)的有效相互作用需要二聚体形式的TMP，并且根据它们在受体背景下如何相互相对缠绕，两个TMP分子可以在C末端至N末端构型中连接在一起，其方式应该不干扰总体二聚体构象。显然，串联重复设计的成功取决于连接两个顺序布置的TMP单体的C末端和N末端的接头的长度和组成的正确选择。由于不能得到结合于c-Mpl的TMP的结构信息，因此合成了一系列具有由0-10个和14个甘氨酸残基构成的接头的重复肽(表A)。选择甘氨酸是因为其简单和柔性，并根据这样一个基本原理：柔性多甘氨酸肽链可能便于两个连接的TMP重复序列自由折叠为所需构象，而其它氨基酸序列可以采取不希望有的二级结构，其刚性可能破坏重复肽在受体背景中的填充(packing)。

所得的肽容易为常规固相肽合成法(Merrifield(1963)， J.Amer. .Chem.Soc.85：2149)与或者Fmoc或t-Boc化学所获得。C末端连接的平行二聚体的合成需要应用正交保护的赖氨酸残基作为初始分支点，以假对称方式建立两条肽链(Cwirla等(1997)， Science276：1696-9)，与此不同，这些串联重复序列的合成是笔直的、从C末端至N末端逐步装配的连续肽链。由于TMP的二聚对增殖活性的效应比如用C末端二聚体显示的结合亲和力的效应更显著(Cwirla等(1997))，在依赖于TPO的细胞增殖测定中，采用用全长c-Mpl转染的鼠32D细胞的依赖于IL-3克隆(Palacios等，Cell 41：727(1985))直接测试合成肽的生物活性。如试验结果表明，与单体相比，所有多甘氨酸连接的串联重复序列证明效力增加＞1000倍，在该细胞增殖测定中甚至比C末端二聚体更有效。在我们的测定中C末端二聚体的绝对活性低于天然TPO蛋白的活性，这不同于先前报道的发现C末端二聚体与天然配体一样有效的发现(Cwirla等(1997))。这可能是由于在两个测定中所用的条件的差异。然而，在同一测定中，串联连接二聚体(第一个单体的C末端连接于第二个单体的N末端)和C末端二聚体(第一个单体的C末端连接于第二个单体的C末端；也称为平行二聚体)之间活性的差异清楚地证明串联重复策略优于平行肽二聚的优越性。有趣的是注意到接头容许广范围的长度。具有选定的TMP单体的串联肽之间的最适接头明显是由8个甘氨酸组成。

其它串联重复序列.在这第一个系列的TMP串联重复序列后，设计了或者具有不同接头或者单体本身中含有修饰的几种其它分子。这些分子中的第一种分子-肽13具有由GPNG组成的接头，这是已知具有很大倾向形成β-转角型二级结构的一种序列。虽然其效力仍比所述单体高100倍，但发现该肽的活性比等同的GGGG-连接的类似物低10倍。因此，在接头区引入相对刚性的β-转角似乎在这种短接头形式中已经引起最佳激动剂构象的轻微扭转。

在TMP序列中Trp9在由串联肽文库中分离的活性肽中是高度保守的残基。在EPO模拟肽的共有序列中也有一个高度保守的Trp，并且发现该Trp残基参与两个EMP之间疏水核心的形成并有助于与EPO受体的疏水相互作用。Livnah等(1996)， Science 273：464-71)。用类推的方法，TMP中的Trp9残基可能在肽配体二聚中具有相似的功能，作为调节和估计两个吲哚环施加的非共价疏水力的效应的研究，制备了由该Trp突变产生的几种类似物。因此在肽14中，在两个TMP单体的每个单体中的该Trp残基用Cys取代，通过氧化在两个半胱氨酸之间形成分子内二硫键，设想这模拟肽二聚中在两个Trp残基之间的疏水相互作用。肽15是还原形式的肽14。在肽16中，所述两个Trp残基被Ala取代。如测定数据表明，所有三种类似物均是无活性的。这些数据进一步证明，Trp不仅对于二聚体形成是重要的，对于TPO模拟肽的活性也是关键性的。

下两个肽(肽17a和18)分别在其8-氨基酸接头中含有一个Lys或Cys残基。这两种化合物是其中所述Lys或Cys的侧链被PEG部分修饰的两种PEG化肽的前体(肽19和20)。PEG部分在相对长的接头中间引入，因此所述大PEG组分(5kDa)距离所述肽分子中的关键结合位点足够远。PEG是已知的生物相容聚合物，它越来越多地用作共价修饰剂，以改：进基于肽和蛋白的治疗剂的药代动力学分布图(profile)。

设想了一种模块化基于溶液的方法用于合成肽或重组肽的方便的PEG化。该方法基于现在已充分确立的化学选择性连接策略，它利用一对交互反应性官能团之间的特异性反应。因此，对于PEG化肽19，用溴乙酰基预活化所述赖氨酸侧链，以产生肽17b以适应与巯基衍生的PEG反应。为此，用正交保护基Dde来保护赖氨酸的ε-氨基。当整个肽链装配后，N末端氨基用t-Boc再保护。然后去除Dde以便于溴乙酰化。该策略给出容易用常规反相HPLC纯化的高质量的粗制肽。在pH8的水性缓冲液中发生该肽与巯基修饰的PEG的连接，该反应在30分钟内完成。对纯化的PEG化物质的MALDI-MS分析显示一种特征性的钟形光谱，在所述相邻峰之间增加44Da。对于PEG-肽20，将一个半胱氨酸残基置于接头区中，其侧链巯基将用作含马来酰亚胺PEG的连接点。使用相似的条件进行该肽的PEG化。如测定数据表明，与其未PEG化对应物相比，这两种PEG化肽的体外生物活性甚至更高。

肽21在其8-氨基酸接头中具有一个潜在的糖基化基序NGS。由于我们典型的串联重复序列由肽键连接的天然氨基酸构成，因此这样的分子在合适的真核细胞系统中的表达应该产生在Asn侧链甲酰胺上加入糖部分的糖肽。糖基化是通常的翻译后修饰过程，它可能通过增加特定蛋白的水性稳定性和体内稳定性而对所述特定蛋白具有许多积极影响。如测定数据表明，将这种糖基化基序引物加入接头中保持高生物活性。所述潜在糖肽的合成前体具有的活性实际上与-(G)₈-连接的类似物的活性相当。一旦糖基化后，则预期该肽的活性与PEG化肽的活性为同一数量级，因为PEG和糖部分表现出的化学物理特性相似。

最后一种肽是串联重复序列的二聚体。通过将肽18氧化，在位于接头的两个半胱氨酸残基之间形成分子间二硫键，而制备这种肽。设计该肽以应付作为四聚体的TMP有活性的可能性。测定数据表明，在调节摩尔浓度的基础上，该肽的活性并不高于平均串联重复序列，这间接地支持这样一个观点：活性形式的TMP实际上是二聚体，串联重复序列的其它二聚将进一步影响生物活性。

为了证实动物中的体外数据，将一种PEG化TMP串联重复序列(表A中的化合物20)通过渗透泵皮下传递至普通小鼠。观察到治疗期间血小板数依赖于时间和剂量的增加。在第8天观察到高于4倍基线的血小板峰值水平。10μg/kg/天剂量的PEG化TMP串联重复序列产生与经同一途径传递的100μg/kg/天的rHuMGDF(非PEG化)相似的反应。

               表A-TPO模拟肽肽编号                 化合物                       SEQ ID       相对

                                                NO：         效力

TPO                                                          ++++

TMP单体                                           13         +

TMPC-C二聚体                                                 +++-TMP-(G)_n-TMP：1      n＝0                                         341        ++++-2      n＝1                                         342        ++++3      n＝2                                         343        ++++4      n＝3                                         344        ++++5      n＝4                                         345        ++++6      n＝5                                         346        ++++7      n＝6                                         347        ++++8      n＝7                                         348        ++++9      n＝8                                         349        ++++-10     n＝9                                         350        ++++11     n＝10                                        351        ++++12     n＝14                                        352        ++++13     TMP-GPNG-TMP                                 353        +++

     (环状)15     IEGPTLRQCLAARA-GGGGGGGG-                     355        -

     IEGPTLRQCLAARA(线性)16     IEGPTLRQALAARA-GGGGGGGG-                     356        -

     IEGPTLRQALAARA17a    TMP-GGGKGGGG-TMP                             357        ++++17b    TMP-GGGK(BrAc)GGGG-TMP                       358        ND18     TMP-GGGCGGGG-TMP                             359        ++++19     TMP-GGGK(PEG)GGGG-TMP                        360        +++++20     TMP-GGGC(PEG)GGGG-TMP                        361        +++++21     TMP-GGGN^*GSGG-TMP                           362        ++++22…       TMP-GGGCGGGG-TMP                             363

          |                                                  ++++

     TMP-GGGCGGGG-TMP                             363

讨论.人们普遍认为，MGDF作用的方式与hGH相似，即一分子的蛋白配体结合两分子的受体以将其激活。Wells等(1996)， Ann.Rev. Biochem.65：609-34。现在，通过小得多的肽TMP的作用模拟这种相互作用。然而，本研究表明，这种模拟需要两个TMP分子的协调作用，因为TMP或者以C-C平行方式或者以C-N顺序方式共价二聚，将原始单体的体外生物效力提高了10³倍以上。单体的生物效力相对低可能是因为非共价二聚体形成的效率低。预先形成的共价重复序列有能力消除形成非共价二聚体的熵势垒，非共价二聚体的形成仅由两分子小的14-残基肽之间弱的非共价相互作用驱动。

有趣的是，这种串联重复方法对增强生物活性具有相似效应，因为报道的C-C二聚是令人感兴趣的。这两种侧链产生两个非常不同的分子构型。C-C二聚体是准对称分子，而串联重复序列在其线性结构中没有这样的对称。尽管在其一级结构中有这种差异，但这两种类型的分子看来能够有效折叠为相似的生物活性构象，并引起c-Mpl的二聚和活化。这些实验观察提供了大量的关于两个TMP分子可能在结合c-Mpl中相互之间如何相互作用的了解。首先，两个结合的TMP分子的两个C末端必须相互相对紧密接近，如C末端二聚体的数据所表明的。其次，在受体复合物中这两个TMP分子相应的N末端和C末端也必须非常紧密地相互对准，使得它们可以以单个肽键直接连接在一起，以实现由串联重复策略产生的接近最大的增强活性效应。在接点插入一个或多个(至多14个)甘氨酸残基，不再显著提高(或降低)活性。这可能是因为这样一个事实：柔性多甘氨酸肽链能够容易地从接点环出(loopout)，而不引起总体构象的任何显著变化。这种柔性似乎提供TMP肽链的定向自由度，以折叠为在与受体相互作用中所需的构象，并确证其作为一个修饰位点。支持这一点的间接证据来自对肽13的研究，其中作为接头的刚性强得多的b-转角形式序列明显迫使接头周围主链排列的偏离，它可能已经导致最佳构型的轻微扭转，因此导致活性与具有4-Gly接头的类似化合物相比中度(10倍)降低。第三，TMP中的Trp9所起的作用与EMP中的Trp13相似，它不仅参与形成二聚体的肽：肽相互作用，而且对于在肽：受体相互作用中形成疏水力也是重要的。用W突变为C的突变类似物-肽14获得的结果表明，共价二硫键不足以接近由Trp对提供的疏水相互作用，并且共价二硫键是一种短键合，它们可能使两个TMP单体太接近，因此干扰最佳二聚结构的总体构象。

对TMP肽可能的二级结构的分析可以提供关于TMP和c-Mpl之间相互作用的进一步的了解。通过参考报道的EPO模拟肽结构可能有助于这种了解。Livnah等(1996)， Science 273：464-75。受体结合的EMP具有一个b-发夹结构，该发夹结构具有由其序列中心高度共有序列Gly-Pro-Leu-Thr形成的一个b-转角。TMP不具有GPLT，而是具有高度选择的GPTL序列，这可能形成相似的转角。然而，这种转角样基序位于TMPN末端部分附近。采用Chau-Fasman法的二级结构预测表明，该肽的C末端一半具有采取螺旋构象的倾向。与位置9的高度保守的Trp一起，这种C末端螺旋可能有助于二聚体结构的稳定化。有趣的是注意到，我们串联重复序列中的大多数比C末端平行二聚体更为有效。串联重复似乎比C-C平行二聚给予所述分子一种更为适合的构象。串联重复序列的这种表面看来非对称的特征可能使其更接近天然配体，所述天然配体作为非对称分子，利用两个不同的位点结合两个相同受体分子。

设想了引入PEG部分，以通过提供抗蛋白水解降解的保护并且通过减慢通过肾过滤的清除而增强所述修饰肽的体内活性。意料不到的是，在基于细胞的增殖测定中，PEG化可以进一步提高串联重复TMP肽的体外生物活性。

                       实施例2

                     Fc-TMP融合体

作为与人IgG1的Fc区的或者N末端或者C末端融合体，以或者单体形式或者二聚体形式表达TMP(和如实施例3中描述的EMP)。在所有情况下，表达构成物均利用质粒表达载体pAMG21中的luxPR启动子。

Fc-TMP.采用标准PCR技术，构建编码与TPO-模拟肽单体符合读框融合的人IgG1 Fc区的DNA序列。PCR反应的模板是pFc-A3载体和一种合成TMP基因。由3种以下所示的重叠寡核苷酸(分别为SEQ ID NO：364、365和366)构建所述合成基因：1842-97      AAA AAA GGA TCC TCG AGA TTA AGC ACG AGC AGC CAG CCA

         CTG ACG CAG AGT CGG ACC1842-98      AAA GGT GGA GGT GGT GGT ATC GAA GGT CCG ACT CTG CGT1842-99      CAG TGG CTG GCT GCT CGT GCT TAA TCT CGA GGA TCC TTT

         TTT将这些寡核苷酸退火，形成编码以下所示氨基酸序列(分别为SEQ IDNO：367和368)的双链体：

  AAAGGTGGAGGTGGTGGTATCGAAGGTCCGACTCTGCGTCAGTGGCTGGCTGCTCGTGCT

 1---------+---------+---------+---------+---------+---------+ 60

                          CCAGGCTGAGACGCAGTCACCGACCGACGAGCACGAa     X  G  G  G  G  G  I  E  G  P  T  L  R  Q  W  L  A  A  R  A  -

  TAATCTGAGGATCCTTTTTT

61--------+---------+- 81

  ATTAGAGCTCCTAGGAAAAAAa     ^*采用1842-98和1842-97作为有义引物和反义引物，在PCR反应中扩增这种双链体。

采用以下所示的引物(SEQ ID NO：369和370)，用pFc-A3在PCR反应中产生该分子的Fc部分：1216-52      AAC ATA AGT ACC TGT AGG ATC G1830-51      TTCGATACCA CCACCTCCAC CTTTACCCGG AGACAGGGAG AGGCTCTTCTGC寡核苷酸1830-51和1842-98含有一个24个核苷酸的重叠，使得通过将上述PCR产物混合到采用外部引物1216-52和1842-97的第三个反应中，将这两个基因在正确的读框中融合在一起。

最终的PCR基因产物(全长融合基因)用限制性内切核酸酶 XbaI和BamHI消化，然后如本文中关于EMP-Fc所述，将其连接到载体pAMG21中并转化到感受态大肠杆菌菌株2596细胞中。根据产生所述重组蛋白产物和具有核苷酸序列正确的所述基因融合体的能力筛选克隆。选择单个这样的克隆，并命名为Amgen菌株#3728。

该融合蛋白的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO：5和6)示于图7。

Fc-TMP-TMP.采用标准PCR技术，构建编码与TPO-模拟肽二聚体符合读框地融合的人IgG1的Fc区的DNA序列。PCR反应的模板是pFc-A3载体和合成TMP-TMP基因。由4种以下所示的重叠寡核苷酸(分别为SEQ ID NO：371-374)构建所述合成基因：1830-52        AAA GGT GGA GGT GGT GGT ATC GAA GGT CCG

           ACT CTG CGT CAG TGG CTG GCT GCT CGT GCT1830-53        ACC TCC ACC ACC AGC ACG AGC AGC CAG

           CCA CTG ACG CAG AGT CGG ACC1830-54        GGT GGT GGA GGT GGC GGC GGA GGT ATT GAG GGC CCA ACC

           CTT CGC CAA TGG CTT GCA GCA CGC GCA.1830-55        AAA AAA AGG ATC CTC GAG ATT ATG CGC GTG CTG CAA GCC

           ATT GGC GAA GGG TTG GGC CCT CAA TAC CTC CGC CGC C将这4种寡核苷酸退火，形成编码以下所示氨基酸序列(分别为SEQ IDNO：375和376)的双链体：

  AAAGGTGGAGGTGGTGGTATCGAAGGTCCGACTCTGCGTCAGTGGCTGGCTGCTCGTGCT

1 ---------+---------+---------+---------+---------+---------+ 60

                          CCAGGCTGAGACGCAGTCACCGACCGACGAGCACGAa     K  G  G  G  G  G  I  E  G  P  T  L  R  Q  W  L  A  A  R  A   -

  GGTGGTGGAGGTGGCGGCGGAGGTATTGAGGGCCCAACCCTTCGCCAATGGCTTGCAGCA61 ---------+---------+---------+---------+---------+---------+ 120

  CCACCACCTCCACCGCCGCCTCCATAACTCCCGGGTTGGGAAGCGGTTACCGAACGTCGTa     G  G  G  G  G  G  G  G  I  E  G  P  T  L  R  Q  W  L  A  A   -

  CGCGCA121 ---------------------------148

  GCGCGTATTAGAGCTCCTAGGAAAAAAAa     R  A   ^*-采用1830-52和1830-55作为有义引物和反义引物，在PCR反应中扩增这种双链体。

采用上述用于Fc-TMP的引物1216-52和1830-51，用pFc-A3在PCR反应中产生该分子的Fc部分。采用外部引物1216-52和1830-55，从第三个PCR反应获得所述全长融合基因。

最终的PCR基因产物(全长融合基因)用限制性内切核酸酶XbaI和BamHI消化，然后如实施例1所述，将其连接到载体pAMG21中并转化到感受态大肠杆菌菌株2596细胞中。根据产生所述重组蛋白产物和具有核苷酸序列正确的所述基因融合体的能力筛选克隆。选择单个这样的克隆，并命名为Amgen菌株#3727。

该融合蛋白的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO：7和8)示于图8。

TMP-TMP-Fc.采用标准PCR技术，构建编码与人IgG1的Fc区符合读框地融合的TPO-模拟肽串联重复序列的DNA序列。PCR反应的模板是得自菌株#3688(参见实施例3)的EMP-Fc质粒和编码TMP二聚体的合成基因。由7种以下所示的重叠寡核苷酸(分别为SEQ ID NO：377-383)构建所述串联重复序列的合成基因：1885-52        TTT TTT CAT ATG ATC GAA GGT CCG ACT CTG CGT CAG TGG1885-53        AGC ACG AGC AGC CAG CCA CTG ACG CAG AGT CGG ACC TTC

           GAT CAT ATG1885-54        CTG GCT GCT CGT GCT GGT GGA GGC GGT GGG GAC AAA ACT

           CAC ACA1885-55        CTG GCT GCT CGT GCT GGC GGT GGT GGC GGA GGG GGT GGC

           ATT GAG GGC CCA1885-56        AAG CCA TTG GCG AAG GGT TGG GCC CTC AAT GCC ACC CCC

           TCC GCC ACC ACC GCC1885-57        ACC CTT CGC CAA TGG CTT GCA GCA CGC GCA GGG GGA GGC

           GGT GGG GAC AAA ACT1885-58        CCC ACC GCC TCC CCC TGC GCG TGC TGC将这些寡核苷酸退火，形成编码以下所示氨基酸序列(分别为SEQ IDNO：384和385)的双链体：

   TTTTTTCATATGATCGAAGGTCCGACTCTGCGTCAGTGGCTGGCTGCTCGTGCTGGCGGT

 1 ---------+---------+---------+---------+---------+---------+ 60

         GTATACTAGCTTCCAGGCTGAGACGCAGTCACCGACCGACGAGCACGACCGCCAa                M  I  E  G  P  T  L  R  Q  W  L  A  A  R  A  G  G  -

   GGTGGCGGAGGGGGTGGCATTGAGGGCCCAACCCTTCGCCAATGGCTGGCTGCTCGTGCT61  ---------+---------+---------+---------+---------+---------+ 120

   CCACCGCCTCCCCCACCGTAACTCCCGGGTTGGGAAGCGGTTACCGAACGTCGTGCGCGTa      G  G  G  G  G  G  I  E  G  P  T  L  R  Q  W  L  A  A  R  A   -

   GGTGGAGGCGGTGGGGACAAAACTCTGGCTGCTCGTGCTGGTGGAGGCGGTGGGGACAAA121 ---------+---------+---------+---------+---------+---------+ 180

   CCCCCTCCGCCACCCa      G  G  G  G  G  D  K  T  L  A  A  R  A  G  G  G  G  G  D  K   -

   ACTCACACA181 --------- 189a      T  H  T    -采用1885-52和1885-58作为有义引物和反义引物，在PCR反应中扩增这种双链体。

采用引物1885-54和1200-54，用得自EMP-Fc融合菌株#3688(参见实施例3)的DNA，在PCR反应中产生该分子的Fc部分。采用外部引物1885-52和1200-54，从第三个PCR反应获得所述全长融合基因。

最终的PCR基因产物(全长融合基因)用限制性内切核酸酶 XbaI和BamHI消化，然后如本文关于Fc-EMP所述，将其连接到载体pAMG21中并转化到感受态大肠杆菌菌株2596细胞中。根据产生所述重组蛋白产物和具有核苷酸序列正确的所述基因融合体的能力筛选克隆。选择单个这样的克隆，并命名为Amgen菌株#3798。

该融合蛋白的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO：9和10)示于图9。

TMP-Fc.在TMP-TMP-Fc的连接中，偶然获得编码与人IgG1的Fc区符合读框地融合的TPO-模拟肽单体的DNA序列，推测这是由于引物1885-54退火至1885-53以及退火至1885-58的能力引起的。选择具有TMP-Fc构成物正确核苷酸序列的单个克隆，并命名为Amgen菌株#3788。

该融合蛋白的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO：11和12)示于图10。

在大肠杆菌中的表达.每种pAMG21-Fc-融合构成物在大肠杆菌GM221中的培养物在含50mg/ml卡那霉素的Luria液体培养基中于37℃培养。在将合成自诱导物N-(3-氧代己酰)-DL-高丝氨酸内酯加入培养物中至终浓度20 ng/ml后，达到从luxPR启动子的基因产物表达的诱导。培养物于37℃再培育3小时。3小时后，通过显微镜检查细菌培养物内含体的存在，然后通过离心收集。在诱导的培养物中观察到折射内含体，表明所述Fc-融合体最有可能在大肠杆菌中的不溶性部分中产生。通过将细胞沉淀再悬浮于含10％b-巯基乙醇的Laemmli样品缓冲液中，直接裂解细胞沉淀，并通过SDS-PAGE进行分析。在所有情况下，在SDS-PAGE凝胶上均观察到合适分子量的强考马斯染色条带。

pAMG21.可以从Amgen表达载体pCFM1656(ATCC#69576)衍生表达质粒pAMG21，而pCFM1656又是从描述于美国专利第4,710,473号的Amgen表达载体系统衍生的。pCFM1656质粒可以通过以下步骤衍生自描述的pCFM836质粒(专利号4,710,473)：

(a)通过用T4聚合酶补平末端，然后进行平端连接，破坏两个内

   源 NdeI限制位点；

(b)单一 AatII和 ClaI限制位点之间含合成P_L启动子的DNA序列用

   得自pCFM636(专利号4,710,473)的含所述PL启动子的相似片

   段(参见以下SEQ ID NO：386)取代；且

(c)用具有SEQ ID NO：388序列的寡核苷酸置换单一 ClaI和 KpnI

   限制位点之间的小DNA序列。SEQ ID NO：386：AatII5′  CTAATTCCGCTCTCACCTACCAAACAATGCCCCCCTGCAAAAAATAAATTCATAT-3′  TGCAGATTTAAGGCGAGAGTGGATGGTTTGTTACGGGGGGACGTTTTTTATTTAAGTATA-

-AAAAAACATACAGGATAACCTCTGCGGTGATAAATTATCTCTGGCGGTGTTGACATAAA-

-TTTTTTGTATGTCTATTGGTAGACGCCACTATTTAATAGAGACCGCCACAACTGTATTT-

-TACCACTGGCGGTGATACTGAGCACAT    3′

-ATGGTGACCGCCACTATGACTCGTGTAGC  5′

                              ClaISEQ ID NO：387：5′CGATTTGATTCTAGAAGGAGGAATAACATATGGTTAACGCGTTGGAATTCGGTAC  3′3′  TAAACTAAGATCTTCCTCCTTATTGTATACCAATTGCGCAACCTTAAGC      5′ClaI                                              KpnI然后通过采用PCR重叠寡核苷酸诱变制备一系列定点碱基改变以及DNA序列置换，可以从pCFM1656衍生表达质粒pAMG21。由紧接该质粒复制启动子P _copB 5’的 BglII位点(质粒bp#180)开始，并向质粒复制基因继续，其碱基对改变示于以下表B中。

         表B-产生pAMG21的碱基对改变pAMG21 bp#      pCFM1656中的bp      在pAMG21中bp改变为#204             T/A                  C/G#428             A/T                  G/C#509             G/C                  A/T#617             --                   插入两个G/Cbp#679             G/C                  T/A#980             T/A                  C/G#994             G/C                  A/T#1004            A/T                  C/G#1007            C/G                  T/A#1028            A/T                  T/A#1047            C/G                  T/A#1178            G/C                  T/A#1466            G/C                  T/A#2028            G/C                  bp缺失#2187            C/G                  T/A#2480            A/T                  T/A#2499-2502       AGTG                GTCA

             TCAC                 CAGT#2642            TCCGAGC            7bp缺失

             AGGCTCG#3435            G/C                  A/T#3446            G/C                  A/T#3643            A/T                  T/A

单一 AatII(PCFM1656中的位置#4364)和 SacII (PCFM1656中的位置#4585)限制位点之间的DNA序列用图17A和18B中所示的DNA序列(SEQ ID NO：23)置换。在连接该置换DNA序列的粘性末端的过程中，外部 AatII和 SacII位点被破坏。在置换的DNA中有单一 AatII和 SacII位点。

GM221(Amgen#2596).Amgen宿主菌株#2596是衍生自Amgen菌株#393的大肠杆菌K-12菌株。已经对其进行修饰，以使其在早期ebg区中含有温度敏感型λ阻抑物cI857s7以及在晚期 ebg区(68分钟)中含有lacI^Q阻抑物。这两种阻抑物基因的存在使得可以对该宿主应用各种各样的表达系统，然而这两种阻抑物均与从luxP_R的表达无关。未转化宿主没有抗生素抗性。

已经对cI857s7基因的核糖体结合位点进行修饰，以包括一个增强的RBS。已经将其插入如Genbank登录号M64441Gb Ba中编号的位置1170和1411之间、缺失间插 ebg序列的 ebg操纵子中。以下显示所述插入片段的序列，而小写字母代表邻接以下所示所述插入片段的 ebg序列(SEQ ID NO：388)：ttattttcgtGCGGCCGCACCATTATCACCGCCAGAGGTAAACTAGTCAACACGCACGGTGTTAGATATTTATCCCTTGCGGTGATAGATTGAGCACATCGATTTGATTCTAGAAGGAGGGATAATATATGAGCACAAAAAAGAAACCATTAACACAAGAGCAGCTTGAGGACGCACGTCGCCTTAAAGCAATTTATGAAAAAAAGAAAAATGAACTTGGCTTATCCCAGGAATCTGTCGCAGACAAGATGGGGATGGGGCAGTCAGGCGTTGGTGCTTTATTTAATGGCATCAATGCATTAAATGCTTATAACGCCGCATTGCTTACAAAAATTCTCAAAGTTAGCGTTGAAGAATTTAGCCCTTCAATCGCCAGAGAATCTACGAGATGTATGAAGCGGTTAGTATGCAGCCGGTCACTTGAAGTGAGTATGAGTACCCTGTTTTTTCTCATGTTCAGGCAGGGATGTTCTCACCTAAGCTTAGAACCTTTACCAAAGGTGATGCGGAGAGATGGGTAAGCACAACCAAAAAAGCCAGTGATTCTGCATTCTGGCTTGAGGTTGAAGGTAATTCCATGACCGCACCAACAGGCTCCAAGCCAAGCTTTCCTGACGGAATGTTAATTCTCGTTGACCCTGAGCAGGCTGTTGAGCCAGGTGATTTCTGCATAGCCAGACTTGGGGGTGATGAGTTTACCTTCAAGAAACTGATCAGGGATAGCGGTCAGGTGTTTTTACAACCACTAAAGCCACAGTACCCAATGATCCCATGCAATGAGAGTTGTTCCGTTGTGGGGAAAGTTATCGCTAGTCAGTGGCCTGAAGAGACGTTTGGCTGATAGACTAGTGGATCCACTAGTgtttctgccc

使用名为MMebg-cI857s7增强RBS#4的重组噬菌体将所述构成物传递至染色体进入F’tet/393。。重组和分离后，仅上述染色体插入片段保留在细胞中。将其重新命名为F’tet/GM101。然后通过将lacI^Q构成物传递至如Genbank登录号M64441Gb_Ba中编号的核苷酸位置2493和2937之间、缺失间插 ebg列的 ebg操纵子中，修饰F’tet/GM101。以下显示所述插入片段的序列，而小写字母代表邻接以下所示的所述插入片段(SEQ ID NO：389)的 ebg序列：ggcggaaaccGACGTCCATCGAATGGTGCAAAACCTTTCGCGGTATGGCATGATAGCGCCCGGAAGAGAGTCAATTCAGGGTGGTGAATGTGAAACCAGTAACGTTATACGATGTCGCAGAGTATGCCGGTGTCTCTTATCAGACCGTTTCCCGCGTGGTGAACCAGGCCAGCCACGTTTCTGCGAAAACGCGGGAAAAAGTCGAAGCGGCGATGGCGGAGCTGAATTACATTCCCAACCGCGTGGCACAACAACTGGCGGGCAAACAGTCGCTCCTGATTGGCGTTGCCACCTCCAGTCTGGCCCTGCACGCGCCGTCGCAAATTGTCGCGGCGATTAAATCTCGCGCCGATCAACTGGGTGCCAGCGTGGTGGTGTCGATGGTAGAACGAAGCGGCGTCGAAGCCTGTAAAGCGGCGGTGCACAATCTTCTCGCGCAACGCGTCAGTGGGCTGATCATTAACTATCCGCTGGATGACCAGGATGCCATTGCTGTGGAAGCTGCCTGCACTAATGTTCCGGCGTTATTTCTTGATGTCTCTGACCAGACACCCATCAACAGTATTATTTTCTCCCATGAAGACGGTACGCGACTGGGCGTGGAGCATCTGGTCGCATTGGGTCACCAGCAAATCGCGCTGTTAGCGGGCCCATTAAGTTCTGTCTCGGCGCGTCTGCGTCTGGCTGGCTGGCATAAATATCTCACTCGCAATCAAATTCAGCCGATAGCGGAACGGGAAGGCGACTGGAGTGCCATGTCCGGTTTTCAACAAACCATGCAAATGCTGAATGAGGGCATCGTTCCCACTGCGATGCTGGTTGCCAACGATCAGATGGCGCTGGGCGCAATGCGCGCCATTACCGAGTCCGGGCTGCGCGTTGGTGCGGATATCTCGGTAGTGGGATACGACGATACCGAAGACAGCTCATGTTATATCCCGCCGTTAACCACCATCAAACAGGATTTTCGCCTGCTGGGGCAAACCAGCGTGGACCGCTTGCTGCAACTCTCTCAGGGCCAGGCGGTGAAGGGCAATCAGCTGTTGCCCGTCTCACTGGTGAAAAGAAAAACCACCCTGGCGCCCAATACGCAAACCGCCTCTCCCCGCGCGTTGGCCGATTCATTAATGCAGCTGGCACGACAGGTTTCCCGACTGGAAAGCGGACAGTAAGGTACCATAGGATCCaggcacagga

采用称为AGebg-LacIQ#5的重组噬菌体，将该构成物传递至染色体中，进入F’tet/GM101。重组和分离后，仅上述染色体插入片段保留在细胞中。将其重新命名为F’tet/GM221。采用在LB中浓度为25μg/ml的吖啶橙从该菌株中消除所述F’tet附加体。根据四环素敏感鉴定消除的菌株，将其以GM221贮存。

表达.将含pAMG21-Fc-TMP-TMP的大肠杆菌GM221在含50μg/ml卡那霉素的Luria液体培养物中的培养物于37℃培育，然后进行诱导。在将合成的自诱导物N-(3-氧代己酰)-DL-高丝氨酸内酯加入培养物中至终浓度20ng/ml后，达到luxPR启动子的Fc-TMP-TMP基因产物表达的诱导，将培养物于37℃再培育3小时。3小时后，通过显微镜检查细菌培养物内含体的存在，然后通过离心收集。在诱导的培养物中观察到折射内含体，表明Fc-TMP-TMP最有可能在大肠杆菌中的不溶性部分中产生。通过将细胞沉淀再悬浮于含10％b-巯基乙醇的Laemmli样品缓冲液中，直接裂解细胞沉淀，并通过SDS-PAGE进行分析。在SDS-PAGE凝胶上观察到约30kDa的强考马斯染色条带。预期的基因产物长度将为269个氨基酸，预期分子量约29.5kDa。也在标准分批条件下，以10L规模进行了发酵，产生与小试规模获得的相似的Fc-TMP-TMP的表达水平。

Fc-TMP-TMP的纯化.通过高压匀浆(以14000PSI的2程)在水(1/10)中破碎细胞，并通过离心(J-6B中的4200PRM，1小时)收获内含体。将内含体在6M胍、50mM Tris、8mM DTT pH 8.7中以1/10的比率溶解1小时。将溶解的混合物在2M尿素、50mM tris、160mM精氨酸、3mM半胱氨酸pH 8.5中稀释20倍。将化合物在冷条件下搅拌过夜，然后通过超滤浓缩约10倍。然后用10mM Tris、1.5M尿素pH 9稀释3倍。然后用乙酸将该混合物的pH调至pH 5。通过离心去除沉淀，将上清液上样至在20mM NaAc、100mM NaCl pH 5平衡的SP-Sepharose FastFlow柱(10mg/ml蛋白负载量，室温)。用20倍柱体积的相同缓冲液中从100mM NaCl至500mM NaCl的梯度，洗脱出该蛋白。将来自该柱的合并物稀释3倍，上样至20mM NaAc、150mM NaCl pH 5中的SP-Sepharose HP柱(10mg/ml蛋白负载量，室温)。用20倍柱体积的相同缓冲液中从150mM NaCl至400mMNaCl的梯度，洗脱出该蛋白。合并峰部分并过滤。

Fc-TMP活性的特征鉴定.以下是在小鼠中采用本发明各种化合物的体内数据的总结。

小鼠：正常雌性BDF1，约10-12周龄。

放血时间表：在第0天处理每组10只小鼠，以4天的间隔开始2组，每组总共20只小鼠。在每个时间点将5只小鼠放血，小鼠一周最少放血3次。用异氟烷麻醉小鼠，通过眶后窦(orbital sinus)穿刺获得总共140-160μl体积的血液。在运行针对鼠血的软件的Technicon H1E血液分析仪上对血液进行计数。测量的参数是白细胞、红细胞、血细胞比容、血红蛋白、血小板和嗜中性粒细胞。

处理：小鼠或者皮下注射进行大剂量处理，或者植入7日微型渗透泵进行连续传递。皮下注射传递的体积为0.2ml。将渗透泵插入在麻醉小鼠肩胛之间的皮肤中制造的皮下切口中。将化合物在含0.1％BSA的PBS中稀释。所有实验均包括一个对照组，标为“载体”，它仅用该稀释剂处理。调节泵中试验物的浓度，以使来自泵的校准流速给出图中所指定的治疗水平。

化合物：逐渐增加剂量的所述化合物在7日微型渗透泵中传递至小鼠。用7日渗透泵中单剂量为100μg/kg的各种化合物处理小鼠。然后将所述相同化合物中的某些化合物作为一次大剂量注射给予小鼠。

活性试验结果：活性实验的结果示于图11和12中。在采用7日微型渗透泵的剂量反应测定中，用100μg/kg/天的SEQ ID NO：18的化合物观察到最大效应；10μg/kg/天的剂量的活性为最大值的约50％，而1μg/kg/天的剂量是该测定系统中可以观察到活性的最低剂量。在同一实验中，10μg/kg/天剂量的所述化合物的活性与100μg/kg/天未PEG化rHu-MGDF的活性大约相等。

                           实施例3

                        Fc-EMP融合体

Fc-EMP.采用标准PCR技术，构建编码与EPO-模拟肽单体符合读框融合的人IgG1 Fc区的DNA序列。PCR反应的模板是包含Fc序列的载体(pFc-A3，描述于国际申请WO 97/23614，公布于1997年7月3日)和一种编码EPO单体的合成基因。由4种以下所示的重叠寡核苷酸(分别为SEQ ID NO：390-393)构建所述单体的合成基因：1798-2 TAT GAA AGG TGG AGG TGG TGG TGG AGG TAC TTA CTC TTG

   CCA CTT CGG CCC GCT GAC TTG G1798-3 CGG TTT GCA AAC CCA AGT CAG CGG GCC GAA GTG GCA AGA

   GTA AGT ACC TCC ACC ACC ACC TCC ACC TTT CAT1798-4 GTT TGC AAA CCG CAG GGT GGC GGC GGC GGC GGC GGT GGT

   ACC TAT TCC TGT CAT TTT1798-5 CCA GGT CAG CGG GCC AAA ATG ACA GGA ATA GGT ACC ACC

   GCC GCC GCC GCC GCC ACC CTG将这4种寡核苷酸退火，形成编码以下所示氨基酸序列(分别为SEQ IDNO：394和395)的双链体：TATGAAAGGTGGAGGTGGTGGTGGAGGTACTTACTCTTGCCACTTCGGCCCGCTGACTTG1  ---------+---------+---------+---------+---------+---------+ 60TACTTTCCACCTCCACCACCACCTCCATGAATGAGAACGGTGAAGCCGGGCGACTGAACb   M  K  G  G  G  G  G  G  G  T  Y  S  C  H  F  G  P  L  T  W  -GGTTTGCAAACCGCAGGGTGGCGGCGGCGGCGGCGGTGGTACCTATTCCTGTCATTTT61 ---------+---------+---------+---------+---------+----------+----------+-- 133CCAAACGTTTGGCGTCCCACCGCCGCCGCCGCCGCCACCATGGATAAGGACAGTAAAACCGGGCGACTGGACCb   V  C  K  P  Q  G  G  G  G  G  G  G  G  T  Y  S  C  H  F   -

采用1798-18和1798-19作为有义引物和反义引物(分别为SEQ IDNO：396和397)，在PCR反应中扩增这种双链体：1798-18      GCA GAA GAG CCT CTC CCT GTC TCC GGG TAA

         AGG TGG AGG TGG TGG TGG AGG TAC TTA

         CTC T和1798-19        CTA ATT GGA TCC ACG AGA TTA ACC ACC

           CTG CGG TTT GCA A

采用以下所示的引物(分别为SEQ ID NO：398和399)，用pFC-A3在PCR反应中产生该分子的Fc部分：1216-52      AAC ATA AGT ACC TGT AGG ATC G1798-17      AGA GTA AGT ACC TCC ACC ACC ACC TCC ACC TTT ACC CGG

         AGA CAG GGA GAG GCT CTT CTG C寡核苷酸1798-17和1798-18含有一个61个核苷酸的重叠，使得通过将上述PCR产物混合到采用外部引物1216-52和1798-19的第三个反应中，可以将这两个基因在正确的读框中融合在一起。

最终的PCR基因产物(全长融合基因)用限制性内切核酸酶 XbaI和BamHI消化，然后将其连接到也用 XbaI和 BamHI消化的载体pAMG21(以下描述的)中。将连接的DNA转化到感受态大肠杆菌菌株2596宿主细胞(本文描述的GM221)中。根据产生所述重组蛋白产物和具有核苷酸序列正确的所述基因融合体的能力筛选克隆。选择单个这样的克隆，并命名为Amgen菌株#3718。

所得融合蛋白的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO：15和16)示于图13。

EMP-Fc.  采用标准PCR技术，构建编码与人IgG1 Fc区符合读框融合的EPO-模拟肽单体的DNA序列。PCR反应的模板是pFc-A3a载体和一种编码EPO单体的合成基因。由4种重叠寡核苷酸1798-4和1798-5(上述)以及1798-6和1798-7(分别为SEQ ID NO：400和401)构建所述单体的合成基因：1798-6 GGC CCG CTG ACC TGG GTA TGT AAG CCA CAA GGG GGT GGG

   GGA GGC GGG GGG TAA TCT CGA G1798-7 GAT CCT CGA GAT TAC CCC CCG CCT CCC CCA CCC CCT TGT

   GGC TTA CAT AC将这4种寡核苷酸退火，形成编码以下所示氨基酸序列(分别为SEQ IDNO：402和403)的双链体：

  GTTTGCAAACCGCAGGGTGGCGGCGGCGGCGGCGGTGGTACCTATTCCTGTCATTTTGGC

1 ---------+---------+---------+---------+---------+---------+ 60

              GTCCCACCGCCGCCGCCGCCGCCACCATGGATAAGGACAGTAAAACCGA    V  C  K  P  Q  G  G  G  G  G  G  G  G  T  Y  S  C  H  F  G  -

  CCGCTGACCTGGGTATGTAAGCCACAAGGGGGTGGGGGAGGCGGGGGGTAATCTCGAG61 ---------+---------+---------+---------+---------+---------+- 122

  GGCGACTGGACCCATACATTCGGTGTTCCCCCACCCCCTCCGCCCCCCATTAGAGCTCCTAGA     P  L  T  W  V  C  K  P  Q  G  G  G  G  G  G  G  ^*

采用1798-21和1798-22作为有义引物和反义引物(分别为SEQ IDNO：404和405)，在PCR反应中扩增这种双链体：1798-21      TTA TTT CAT ATG AAA GGT GGT AAC TAT TCC TGT CAT TTT和1798-22      TGG ACA TGT GTG AGT TTT GTC CCC CCC GCC TCC CCC ACC

         CCC T

采用引物1798-23和1200-54(分别为SEQ ID NO：406和407)，用pFc-A3在PCR反应中产生该分子的Fc部分：1798-23       AGG GGG TGG GGG AGG CGG GGG GGA CAA AAC TCA CAC ATG

          TCC A和1200-54       GTT ATT GCT CAG CGG TGG CA寡核苷酸1798-22和1798-23含有一个43个核苷酸的重叠，使得通过将上述PCR产物混合到采用外部引物1787-21和1200-54的第三个反应中，可以将这两个基因在正确的读框中融合在一起。

最终的PCR基因产物(全长融合基因)用限制性内切核酸酶XbaI和BamHI消化，然后如上所述将其连接到载体pAMG21中并转化到感受态大肠杆菌菌株2596细胞中。根据产生所述重组蛋白产物和具有核苷酸序列正确的所述基因融合体的能力筛选克隆。选择单个这样的克隆，并命名为Amgen菌株#3688。

所得融合蛋白的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO：17和18)示于图14。

EMP-EMP-Fc.采用标准PCR技术，构建编码与人IgG1的Fc区符合读框地融合的EPO-模拟肽二聚体的DNA序列。PCR反应的模板是得自上述菌株#3688的EMP-Fc质粒和编码所述EPO二聚体的合成基因。由8种以下所示的重叠寡核苷酸(分别为SEQ ID NO：408-415)构建所述二聚体的合成基因：1869-23       TTT TTT ATC GAT TTG ATT CTA CAT TTG AGT TTT AAC TTT

          TAG AAG GAG GAA TAA AAT ATG1869-48       TAA AAG TTA AAA CTC AAA TCT AGA ATC AAA TCG ATA AAA

          AA1871-72       GGA GGT ACT TAC TCT TGC CAC TTC GGC CCG CTG ACT TGG

          GTT TGC AAA CCG1871-73       AGT CAG CGG GCC GAA GTG GCA AGA GTA AGT ACC TCC CAT

          ATT TTA TTC CTC CTT C1871-74       CAG GGT GGC GGC GGC GGC GGC GGT GGT ACC TAT TCC TGT

          CAT TTT GGC CCG CTG ACC TGG1871-75       AAA ATG ACA GGA ATA GGT ACC ACC GCC GCC GCC GCC GCC

          ACC CTG CGG TTT GCA AAC CCA1871-78       GTA TGT AAG CCA CAA GGG GGT GGG GGA GGC GGG GGG GAC

          AAA ACT CAC ACA TGT CCA1871-79       AGT TTT GTC CCC CCC GCC TCC CCC ACC CCC TTG TGG CTT

          ACA TAC CCA GGT CAG CGG GCC将这8种寡核苷酸退火，形成编码以下所示氨基酸序列(分别为SEQ IDNO：416和417)的双链体：

TTTTTTATCGATTTGATTCTAGATTTGAGTTTTAACTTTTAGAAGGAGGAATAAAATATG1   ---------+---------+---------+---------+---------+---------+ 60

AAAAAATAGCTAAACTAAGATCTAAACTCAAAATTGAAAATCTTCCTCCTTATTTTATACa                                                            M    -

GGAGGTACTTACTCTTGCCACTTCGGCCCGCTGACTTGGGTTTGCAAACCGCAGGGTGGC61  ---------+---------+---------+---------+---------+---------+ 120

CCTCCATGAATGAGAACGGTGAAGCCGGGCGACTGAACCCAAACGTTTGGCGTCCCACCGa   G  G  T  Y  S  C  H  F  G  P  L  T  W  V  C  K  P  Q  G  G    -

GGCGGCGGCGGCGGTGGTACCTATTCCTGTCATTTTGGCCCGCTGACCTGGGTATGTAAG121 ---------+---------+---------+---------+---------+---------+ 180

CCGCCGCCGCCGCCACCATGGATAAGGACAGTAAAACCGGGCGACTGGACCCATACATTCa   G  G  G  G  G  G  T  Y  S  C  H  F  G  P  L  T  W  V  C  K    -

CCACAAGGGGGTGGGGGAGGCGGGGGGGACAAAACTCACACATGTCCA181 ---------+---------+---------+---------+-------- 228

GGTGTTCCCCCACCCCCTCCGCCCCCCCTGTTTTGAa   P  Q  G  G  G  G  G  G  G  D  K  T  H  T  C  P    -

采用1869-23和1871-79(以上所示)作为有义引物和反义引物，在PCR反应中扩增这种双链体。

采用引物1798-23和1200-54(以上所示)，用菌株3688 DNA，在PCR反应中产生该分子的Fc部分。

寡核苷酸1871-79和1798-23含有一个31个核苷酸的重叠，使得通过将上述PCR产物混合到采用外部引物1869-23和1200-54的第三个反应中，可以将这两个基因在正确的读框中融合在一起。

最终的PCR基因产物(全长融合基因)用限制性内切核酸酶 XbaI和BamHI消化，然后如本文关于Fc-EMP所述，将其连接到载体pAMG21中并转化到感受态大肠杆菌菌株2596细胞中。根据产生所述重组蛋白产物和具有核苷酸序列正确的所述基因融合体的能力筛选克隆。选择单个这样的克隆，并命名为Amgen菌株#3813。

所得融合蛋白的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO：19和20)示于图15。在位置145有一个沉默突变(A变为G，以粗体显示)，以使最终构成物的核苷酸序列不同于衍生该核苷酸序列的寡核苷酸1871-72。

Fc-EMP-EMP.采用标准PCR技术，构建编码与EPO-模拟肽二聚体符合读框地融合的人IgG1的Fc区的DNA序列。PCR反应的模板是得自上述菌株3688和3813的质粒。

采用引物1216-52和1798-17(以上所示)，用菌株3688 DNA，在PCR反应中产生该分子的Fc部分。该分子的EMP二聚体部分是用菌株3813 DNA进行的第二个PCR反应的产物，该反应采用引物1798-18(也是以上所示的)和以下所示的SEQ ID NO：418：1798-20          CTA ATT GGA TCC TCG AGA TTA ACC CCC TTG TGG CTT ACAT

寡核苷酸1798-17和1798-18含有一个61个核苷酸的重叠，使得通过将上述PCR产物混合到采用外部引物1216-52和1798-20的第三个反应中，可以将这两个基因在正确的读框中融合在一起。

最终的PCR基因产物(全长融合基因)用限制性内切核酸酶 XbaI和BamHI消化，然后如本文关于Fc-EMP所述，将其连接到载体pAMG21中并转化到感受态大肠杆菌菌株2596细胞中。根据产生所述重组蛋白产物和具有核苷酸序列正确的所述基因融合体的能力筛选克隆。选择单个这样的克隆，并命名为Amgen菌株#3822。

该融合蛋白的核苷酸序列和氨基酸序列(分别为SEQ ID NO：_和_)示于图16。

Fc-EMP活性的特征鉴定.如下在体内进行特征鉴定。

小鼠：正常雌性BDF1，约10-12周龄。

放血时间表：在第0天处理每组小鼠，以4天的间隔开始2组，每组总共20只小鼠。在每个时间点将5只小鼠放血，小鼠一周最多放血3次。用异氟烷麻醉小鼠，通过眶后窦穿刺获得总共140-160ml体积的血液。在运用针对鼠血液的软件的Technicon H1E血液分析仪上对血液进行计数。测量的参数是WBC、RBC、HCT、HGB、PLT、NEUT、LYMPH。

处理：小鼠或者皮下注射进行大剂量处理，或者植入7日微型渗透泵进行连续传递。皮下注射传递的体积为0.2ml。将渗透泵插入在麻醉小鼠肩胛之间的皮肤中制造的皮下切口中。将化合物在含0.1％BSA的PBS中稀释。所有实验均包括一个对照组，标为“载体”，它仅用该稀释剂处理。调节泵中试验物的浓度，以使来自泵的校准流速给出图中所指定的治疗水平。

实验：以一次大剂量注射100μg/kg剂量将各种Fc-缀合的EPO模拟肽(EMP)传递给小鼠。在7日微型渗透泵中将Fc-EMP传递至小鼠。在7天结束时不取出泵。给小鼠放血直至第51天，此时HGB和HCT回到基线水平。

                     实施例4

                   TNF-α抑制剂

Fc-TNF-α抑制剂.采用标准PCR技术，构建编码与TNF-α抑制肽单体符合读框融合的人IgG1 Fc区的DNA序列。采用有义引物1216-52和反义引物2295-89(分别为SEQ ID NO：1112和1113)，在采用得自Fc-EMP融合体菌株#3718(参见实施例3)的DNA的PCR反应中产生该分子的Fc和5个甘氨酸接头的部分。编码TNF-α抑制肽的核苷酸由以下所示的PCR引物2295-89提供：121652        AAC ATA AGT ACC TGT AGG ATC G2295-89       CCG CGG ATC CAT TAC GGA CGG TGA CCC AGA GAG GTG TTT TTG TAG

          TGC GGC AGG AAG TCA CCA CCA CCT CCA CCT TTA CCC寡核苷酸2295-89与模板的所述甘氨酸接头和Fc部分重叠22个核苷酸，该PCR产生在正确读框中融合的这两个基因。

所述PCR基因产物(全长融合基因)用限制性内切核酸酶 NdeI和BamHI消化，然后如本文中关于EMP-Fc所述，将其连接到载体pAMG21中并转化到感受态大肠杆菌菌株2596细胞中。根据产生所述重组蛋白产物和具有核苷酸序列正确的所述基因融合体的能力筛选克隆。选择单个这样的克隆，并命名为Amgen菌株#4544。

该融合蛋白的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO：1055和1056)示于图19A和19B。

TNF-α抑制剂-Fc.采用标准PCR技术，构建编码与人IgG1 Fc区符合读框融合的TNF-α抑制肽的DNA序列。PCR反应的模板是含通过5个甘氨酸接头连接于Fc的不相关肽的质粒。编码TNF-α抑制肽的核苷酸由有义PCR引物2295-88和作为反义引物的引物1200-54(分别为SEQID NO：1117和407)提供。所述引物序列在以下显示：2295-88       GAA CGT CAT ATG GAC TTC CTG CCG CAC TAC AAA AAC ACC TCT CTG GGT

          CAC CGT CCG GGT GGA GGC GGT GGG GAC AAA ACT1200-54       GTT ATT GCT CAG CGG TGG CA寡核苷酸2295-88与模板的所述甘氨酸接头和Fc部分重叠24个核苷酸，该PCR产生在正确读框中融合的这两个基因。

所述PCR基因产物(全长融合基因)用限制性内切核酸酶 NdeI和BamHI消化，然后如本文中关于EMP-Fc所述，将其连接到载体pAMG21中并转化到感受态大肠杆菌菌株2596细胞中。根据产生所述重组蛋白产物和具有核苷酸序列正确的所述基因融合体的能力筛选克隆。选择单个这样的克隆，并命名为Amgen菌株#4543。

该融合蛋白的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO：1057和1058)示于图20A和20B。

在大肠杆菌中的表达.每种pAMG21-Fc-融合构成物在大肠杆菌GM221中的培养物在含50mg/ml卡那霉素的Luria液体培养基中于37℃培养。在将合成的自诱导物N-(3-氧代己酰)-DL-高丝氨酸内酯加入培养物中至终浓度20ng/ml后，达到从luxPR启动子的基因产物表达的诱导。培养物于37℃再培育3小时。3小时后，通过显微镜检查细菌培养物中内含体的存在，然后通过离心收集。在诱导的培养物中观察到折射内含体，表明所述Fc-融合体最有可能在大肠杆菌中的不溶性部分中产生。通过将细胞沉淀再悬浮于含10％β-巯基乙醇的Laemmli样品缓冲液中，直接裂解细胞沉淀，并通过SDS-PAGE进行分析。在所有情况下，在SDS-PAGE凝胶上均观察到合适分子量的强考马斯染色条带。

Fc-肽融合蛋白的纯化.通过高压匀浆(以14,000 PSI的2程)在水(1/10)中破碎细胞，并通过离心(J-6B中的4200 PRM，1小时)收获内含体。将内含体在6M胍、50mM Tris、8mM DTT pH8.7中以1/10的比率溶解1小时。将溶解的混合物在2M尿素、50mM tris、160mM精氨酸、3mM半胱氨酸pH 8.5中稀释20倍。将化合物在冷条件下搅拌过夜，然后通过超滤浓缩约10倍。然后用10mM Tris、1.5M尿素pH9稀释3倍。用乙酸将该混合物的pH5调至pH5。通过离心去除沉淀，将上清液上样至在20mM NaAc、100 mM NaCl pH 5中平衡的SP-Sepharose Fast Flow柱(10mg/ml蛋白负载量，室温)。用20倍柱体积的相同缓冲液中从100mM NaCl至500mM NaCl的梯度，洗脱出该蛋白。将来自该柱的合并物稀释3倍，上样至20mM NaAc、150mM NaCl pH5中的SP-Sepharose HP柱(10mg/ml蛋白负载量，室温)。用20倍柱体积的相同缓冲液中从150mM NaCl至400mM NaCl的梯度，洗脱出该蛋白。合并峰部分并过滤。

Fc-TNF-α抑制剂和TNF-α抑制剂-Fc活性的特征鉴定.通过用掌握本说明书的内容的本领域普通技术人员可利用的方法，可以通过BIAcore对这些肽融合蛋白与TNF-α的结合进行特征鉴定。

                       实施例5

                     IL-1拮抗剂

Fc-IL-1拮抗剂.采用标准PCR技术，构建编码与IL-1拮抗肽单体符合读框融合的人IgG1 Fc区的DNA序列。采用有义引物1216-52和反义引物2269-70(分别为SEQ ID NO：1112和1118)，在采用得自Fc-EMP融合菌株#3718(参见实施例3)的DNA的PCR反应中产生该分子的Fc和5个甘氨酸接头的部分。编码IL-1拮抗肽的核苷酸由以下所示的PCR引物2269-70提供：1216-52       AAC ATA AGT ACC TGT AGG ATC G2269-70       CCG CGG ATC CAT TAC AGC GGC AGA GCG TAC GGC TGC CAG TAA CCC

          GGG GTC CAT TCG AAA CCA CCA CCT CCA CCT TTA CCC寡核苷酸2269-70与模板的所述甘氨酸接头和Fc部分重叠22个核苷酸，该PCR产生在正确读框中融合的这两个基因。

所述PCR基因产物(全长融合基因)用限制性内切核酸酶 NdeI和BamHI消化，然后如本文中关于EMP-Fc所述，将其连接到载体pAMG21中并转化到感受态大肠杆菌菌株2596细胞中。根据产生所述重组蛋白产物和具有核苷酸序列正确的所述基因融合体的能力筛选克隆。选择单个这样的克隆，并命名为Amgen菌株#4506。

该融合蛋白的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO：1059和1060)示于图21A和21B。

IL-1拮抗剂-Fc.  采用标准PCR技术，构建编码与人IgG1 Fc区符合读框融合的IL-1拮抗肽的DNA序列。PCR反应的模板是含通过5个甘氨酸接头连接于Fc的不相关肽的质粒。编码IL-1拮抗肽的核苷酸由有义PCR引物2269-69和作为反义引物的引物1200-54(分别为SEQ ID NO：1119和407)提供。所述引物序列在以下显示：2269-69       GAA TAA CAT ATG TTC GAA TGG ACC CCG GGT TAC TGG CAG CCG TAC GCT

          CTG CCG CTG GGT GGA GGC GGT GGG GAC AAA ACT1200-54       GTT ATT GCT CAG CGG TGG CA寡核苷酸2269-69与模板的所述甘氨酸接头和Fc部分重叠24个核苷酸，该PCR产生在正确读框中融合的这两个基因。

所述PCR基因产物(全长融合基因)用限制性内切核酸酶 NdeI和BamHI消化，然后如本文中关于EMP-Fc所述，将其连接到载体pAMG21中并转化到感受态大肠杆菌菌株2596细胞中。根据产生所述重组蛋白产物和具有核苷酸序列正确的所述基因融合体的能力筛选克隆。选择单个这样的克隆，并命名为Amgen菌株#4505。

该融合蛋白的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO：1061和1062)示于图22A和22B。表达和纯化如前述实施例进行。

Fc-IL-1拮抗肽和IL-1拮抗肽-Fc活性的特征鉴定.采用IGEN系统，进行IL-1β、IL-1RA和Fc-缀合的IL-1肽序列之间的IL-1受体结合竞争。反应含有0.4nM生物素-IL-1R+15 nM IL-1-TAG+3uM竞争物+20ug/ml链霉抗生物素蛋白-缀合物珠粒，其中竞争物为IL-1RA、Fc-IL-1拮抗剂、IL-1拮抗剂-Fc。在从3uM至1.5pM的竞争物浓度范围内分析竞争。结果示于以下表C中：

             表C-IL-1受体结合竞争测定的结果

          IL-l肽-Fc      Fc-IL-l肽      IL-raKI          281.5          59.58          1.405EC50        530.0          112.2          2.64595％置信间隔EC50        280.2-1002     54.75-229.8    1.149-6.086KI          148.9-532.5    29.08-122.1    0.6106-3.233拟合良性R²         0.9790         0.9687         0.9602

                     实施例6

                   VEGF拮抗剂

Fc-VEGF拮抗剂. 采用标准PCR技术，构建编码与VEGF模拟肽单体符合读框融合的人IgG1 Fc区的DNA序列。PCR反应的模板是pFc-A3质粒和合成的VEGF模拟肽基因。通过将以下两种寡核苷酸引物(分别为SEQ ID NO：1120和1121)退火，装配所述合成基因：2293-11      GTT GAA CCG AAC TGT GAC ATC CAT GTT ATG TGG GAA TGG GAA

         TGT TTT GAA CGT CTG2293-12      CAG ACG TTC AAA ACA TTC CCA TTC CeA CAT AAC ATG GAT GTC

         ACA GTT CGG TTC AAC将所述两种寡核苷酸退火，形成编码以下所示氨基酸序列(SEQ ID NO：1122)的双链体：

   GTTGAACCGAACTGTGACATCCATGTTATGTGGGAATGGGAATGTTTTGAACGTCTG

1  ---------+---------+---------+---------+---------+------- 57

   CAACTTGGCTTGACACTGTAGGTACAATACACCCTTACCCTTACAAAACTTGCAGACa      V  E  P  N  C  D  I  H  V  M  W  E  W  E  C  F  E  R  L采用2293-05和2293-06作为有义引物和反义引物(SEQ ID NO：1125和1126)，在PCR反应中扩增该双链体。

采用引物2293-03和2293-04作为有义引物和反义引物(分别为SEQID NO：1123和1124)，用pFc-A3质粒在PCR反应中产生该分子的Fc部分。采用外部引物2293-03和2293-06由第三个PCR反应获得全长融合基因。这些引物在以下显示：2293-03      ATT TGA TTC TAG AAG GAG GAA TAA CAT ATG GAC AAA ACT CAC

         ACA TGT2293-04      GTC ACA GTT CGG TTC AAC ACC ACC ACC ACC ACC TTT ACC CGG

         AGA CAG GGA2293-05      TCC CTG TCT CCG GGT AAA GGT GGT GGT GGT GGT GTT GAA CCG

         AAC TGT GAC ATC2293-06      CCG CGG ATC CTC GAG TTA CAG ACG TTC AAA ACA TTC CCA

所述PCR基因产物(全长融合基因)用限制性内切核酸酶 NdeI和BamHI消化，然后如本文中关于EMP-Fc所述，将其连接到载体pAMG21中并转化到感受态大肠杆菌菌株2596细胞中。根据产生所述重组蛋白产物和具有核苷酸序列正确的所述基因融合体的能力筛选克隆。选择单个这样的克隆，并命名为Amgen菌株#4523。

该融合蛋白的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO：1063和1064)示于图23A和23B。

VEGF拮抗剂-Fc.  采用标准PCR技术，构建编码与人IgG1 Fc区符合读框融合的VEGF模拟肽的DNA序列。PCR反应的模板是pFc-A3质粒和上述合成的VEGF模拟肽基因。采用2293-07和2293-08作为有义引物和反义引物(分别为SEQ ID NO：1127和1128)，在PCR反义中扩增该合成双链体。

采用引物2293-09和2293-10作为有义引物和反义引物(分别为SEQID NO：1129和1130)，用pFc-A3质粒在PCR反应中产生该分子的Fc部分。采用外部引物2293-07和2293-10由第三个PCR反应获得全长融合基因。这些引物在以下显示：2293-07      ATT TGA TTC TAG AAG GAG GAA TAA CAT ATG GTT GAA CCG AAC

         TGT GAC2293-08      ACA TGT GTG AGT TTT GTC ACC ACC ACC ACC ACC CAG ACG TTC

         AAA ACA TTC2293-09      GAA TGT TTT GAA CGT CTG GGT GGT GGT GGT GGT GAC AAA ACT

         CAC ACA TGT2293-10      CCG CGG ATC CTC GAG TTA TTT ACC CGG AGA CAG GGA GAG

所述PCR基因产物(全长融合基因)用限制性内切核酸酶 NdeI和BamHI消化，然后如本文中关于EMP-Fc所述，将其连接到载体pAMG21中并转化到感受态大肠杆菌菌株2596细胞中。根据产生所述重组蛋白产物和具有核苷酸序列正确的所述基因融合体的能力筛选克隆。选择单个这样的克隆，并命名为Amgen菌株#4524。

该融合蛋白的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO：1065和1066)示于图24A和24B。表达和纯化如前述实施例进行。

                       实施例7

                      MMP抑制剂

Fc-MMP抑制剂.采用标准PCR技术，构建编码与MMP抑制肽单体符合读框融合的人IgG1 Fc区的DNA序列。采用有义引物1216-52和反义引物2308-67(分别为SEQ ID NO：1112和1131)，在采用得自Fc-TNF-α抑制剂融合菌株#4544(参见实施例4)的DNA的PCR反应中产生该分子的Fc和5个甘氨酸接头的部分。编码所述MMP抑制肽的核苷酸由以下所示的PCR引物2308-67提供：1216-52        AAC ATA AGT ACC TGT AGG ATC G2308-67        CCG CGG ATC CAT TAG CAC AGG GTG AAA CCC CAG TGG GTG GTG

           CAA CCA CCA CCT CCA CCT TTA CCC寡核苷酸2308-67与模板的所述甘氨酸接头和Fc部分重叠22个核苷酸，该PCR产生在正确读框中融合的这两个基因。

所述PCR基因产物(全长融合基因)用限制性内切核酸酶 NdeI和BamHI消化，然后如本文中关于EMP-Fc所述，将其连接到载体pAMG21中并转化到感受态大肠杆菌菌株2596细胞中。根据产生所述重组蛋白产物和具有核苷酸序列正确的所述基因融合体的能力筛选克隆。选择单个这样的克隆，并命名为Amgen菌株#4597。

该融合蛋白的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO：1067和1068)示于图25A和25B。表达和纯化如前述实施例进行。

MMP抑制剂-Fc.采用标准PCR技术，构建编码与人IgG1 Fc区符合读框融合的MMP抑制肽的DNA序列。采用得自Fc-TNF-α抑制剂融合菌株#4543(参见实施例4)的DNA，在PCR反应中产生该分子的Fc和5个甘氨酸接头的部分。编码所述MMP抑制肽的核苷酸由有义PCR引物2308-66和作为反义引物的引物1200-54(分别为SEQ ID NO：1132和407)提供。所述引物序列在以下显示：2308-66         GAA TAA CAT ATG TGC ACC ACC CAC TGG GGT TTC ACC CTG TGC

            GGT GGA GGC GGT GGG GAC AAA1200-54         GTT ATT GCT CAG CGG TGG CA寡核苷酸2269-69与模板的所述甘氨酸接头和Fc部分重叠24个核苷酸，该PCR产生在正确读框中融合的这两个基因。

所述PCR基因产物(全长融合基因)用限制性内切核酸酶 NdeI和BamHI消化，然后如本文中关于EMP-Fc所述，将其连接到载体pAMG21中并转化到感受态大肠杆菌菌株2596细胞中。根据产生所述重组蛋白产物和具有核苷酸序列正确的所述基因融合体的能力筛选克隆。选择单个这样的克隆，并命名为Amgen菌株株#598。

该融合蛋白的核苷酸序列和氨基酸序列(SEQ ID NO：1069和1070)示于图26A和26B。

                   *    *    *

现在全面描述了本发明，对本领域技术人员显而易见的是，在不偏离本文叙述的本发明的精神和范围的情况下，可以作出许多改变和修改。

                        缩写

在整个本说明书中使用的缩写定义如下，除非在具体情况下另有说明。

Ac            乙酰(用来指乙酰化残基)

AcBpa         乙酰化对苯甲酰-L-苯丙氨酸

ADCC          依赖于抗体的细胞的细胞毒性

Aib           氨基丁酸

bA            β-丙氨酸

Bpa           对苯甲酰-L-苯丙氨酸

BrAc          溴乙酰(BrCH₂C(O)

BSA           牛血清白蛋白

Bzl           苄基

Cap           己酸

CTL           细胞毒性T淋巴细胞

CTLA4         细胞毒性T淋巴细胞抗原4

DARC          Duffy血型抗原受体

DCC           二环己基碳二亚胺

Dde           1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-亚环己基)乙基

EMP           促红细胞生成素-模拟肽

ESI-MS        电喷雾电离质谱

EPO           促红细胞生成素

Fmoc          芴基甲氧羰基

G-CSF         粒细胞集落刺激因子

GH               生长激素

HCT              血细胞比容

HGB              血红蛋白

hGH              人生长激素

HOBt             1-羟基苯并三唑

HPLC             高效液相色谱

IL               白介素

IL-R             白介素受体

IL-1R            白介素-1受体

IL-lra           白介素-1受体拮抗剂

Lau              月桂酸

LPS              脂多糖

LYMPH            淋巴细胞

MALDI-MS         基质辅助的(matrix-assisted)激光解吸电离质谱

Me               甲基

MeO              甲氧基

MHC              主要组织相容性复合体

MMP              基质金属蛋白酶

MMPI             基质金属蛋白酶抑制剂

1-Nap            1-萘基丙氨酸

NEUT             嗜中性粒细胞

NGF              神经生长因子

Nle              正亮氨酸

NMP              N-甲基-2-吡咯烷酮

PAGE             聚丙烯酰胺凝胶电泳

PBS              磷酸缓冲盐溶液

Pbf              2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰

PCR              聚合酶链式反应

Pec                      2-哌啶酸

PEG                      聚乙二醇

pGlu                     焦谷氨酸

Pic                      吡啶甲酸

PLT                      血小板

pY                       磷酸酪氨酸

RBC                      红细胞

RBS                      核糖体结合位点

RT                       室温(25℃)

Sar                      肌氨酸

SDS                      十二烷基硫酸钠

STK                      丝氨酸-苏氨酸激酶

t-Boc                    叔丁氧羰基

tBu                      叔丁基

TGF                      组织生长因子

THF                      胸腺体液因子

TK                       酪氨酸激酶

TMP                      血小板生成素-模拟肽

TNF                      组织坏死因子

TPO                      血小板生成素

TRAIL                    诱导TNF-相关的细胞凋亡的配体

Trt                      三苯甲基

UK                       尿激酶

UKR                      尿激酶受体

VEGF                     血管内皮细胞生长因子

VIP                      血管活性肠肽

WBC                      白细胞

                         序列表<110>LIU，CHUAN-FA

 FEIGE，ULRICH

 CHEETHAM，JANET

 BOONE，THOMAS CHARLES<120>作为治疗剂的修饰肽<130>A-527<140>尚未接受<141>1999-10-22<150>60/105,371<151>1998-10-23<160>1133<170>PatentIn Ver.2.1<210>1<211>684<212>DNA<213>人类<220><221>CDS<222>(1)..(684)<400>1atg gac aaa act cac aca tgt cca cct tgt cca gct ccg gaa ctc ctg  48Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu1               5                  10                  15ggg gga ccg tca gtc ttc ctc ttc ccc cca asa ccc aag gac acc ctc  96Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

         20                  25                  30atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg agc    144Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

     35                  40                  45cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag    192His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

 50                  55                  60gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc acg    240Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr65                  70                  75                  80tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat    288Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

             85                  90                  95ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc ccc    336Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro

        100                 105                 110atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag ccc cga gaa cca cag    384Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

    115                 120                 125gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag gtc    432Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val

130                 135                 140agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc gtg    480Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val145                 150                 155                 160gag tgg gag agc aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc acg cct    528Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

            165                 170                 175ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc acc  576Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr

        180                 185                 190gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc gtg    624Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

    195                 200                 205atg cat gag gct ctg cac aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc ctg    672Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

210                 215                 220tct ccg ggt aaa                                                    684Ser Pro Gly Lys225<210>2<211>228<212>PRT<213>人类<400>2Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu1               5                  10                  15Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

         20                  25                  30Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

     35                  40                  45His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

 50                  55                  60Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 65                  70                  75                  80Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

             85                  90                  95Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro

        100                 105                 110Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

    115                 120                 125Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val

130                 135                 140Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val145                 150                 155                 160Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

            165                 170                 175Pro Val  Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr

         180                 185                 190Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

    195                 200                 205Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

210                 215                 220Ser Pro Gly Lys225<210>3<211>18<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：聚乙二醇化肽<400>3Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala1               5                  10                  15Arg Ala<210>4<211>18<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：聚乙二醇化肽<400>4Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala1               5                  10                  15Arg Ala<210>5<211>794<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc-TMP<220><221>CDS<222>(39)..(779)<400>5tctagatttg ttttaactaa ttaaaggagg aataacat atg gac aaa act cac aca 56

                                      Met Asp Lys Thr His Thr

                                        1               5tgt cca cct tgt cca gct ccg gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtc ttc   104Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe

         10                  15                  20ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc ctc atg atc tcc cgg acc cct    152Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

     25                  30                  35gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg agc cac gaa gac cct gag gtc    200Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val

 40                  45                  50aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca    248Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr55                  60                  65                  70aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc    296Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val

             75                  80                  85ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc    344Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

         90                  95                 100aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc    392Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser

    105                 110                 115aaa gcc aaa ggg cag ccc cga gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca    440Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

120                 125                 130tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc    488Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val135                 140                 145                 150aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg    536Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

            155                 160                 165cag ccg gag aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac    584Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp

        170                 175                 180ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc acc gtg gac aag agc agg tgg    632Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

    185                 190                 195cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac    680Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

200                 205                 210aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa ggt gga    728Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly215                 220                 225                 230ggt ggt ggt atc gaa ggt ccg act ctg cgt cag tgg ctg gct gct cgt    776Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg

            235                 240                 245gct taatctcgag gatcc                                               794Ala<210>6<211>247<212>PRT<213>人工序列<223>人工序列的描述：Fc-TMP<400>6Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu1               5                  10                  15Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

         20                  25                  30Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

     35                  40                  45His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

 50                  55                  60Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr65                  70                  75                  80Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

             85                  90                  95Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro

        100                 105                 110Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

    115                 120                 125Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val

130                 135                 140Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val145                 150                 155                 160Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

            165                 170                 175Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr

        180                 185                 190Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

    195                 200                 205Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

210                 215                 220Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg225                 230                 235                 240Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala

            245<210>7<211>861<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc-TMP-TMP<220><221>CDS<222>(39)..(842)<400>7tctagatttg ttttaactaa ttaaaggagg aataacat atg gac aaa act cac aca 56

                                      Met Asp Lys Thr His Thr

                                        1               5tgt cca cct tgt cca gct ccg gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtc ttc   104Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe

         10                  15                  20ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc ctc atg atc tcc cgg acc cct    152Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

     25                  30                  35gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg agc cac gaa gac cct gag gtc    200Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val

 40                  45                  50aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca    248Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr55                  60                  65                  70aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc    296Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val

             75                  80                  85ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc    344Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

         90                  95                 100aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc    392Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser

    105                 110                 115aaa gcc aaa ggg cag ccc cga gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca    440Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

120                 125                 130tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc    488Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val135                 140                 145                 150aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg    536Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

            155                 160                 165cag ccg gag aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac  584Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp

        170                 175                 180ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc acc gtg gac aag agc agg tgg  632Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

    185                 190                 195cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac  680Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

200                 205                 210aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa ggt gga  728Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly215                 220                 225                 230ggt ggt ggt atc gaa ggt ccg act ctg cgt cag tgg ctg gct gct cgt  776Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg

            235                 240                 245gct ggt ggt gga ggt ggc ggc gga ggt att gag ggc cca acc ctt cgc  824Ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg

        250                 255                 260caa tgg ctt gca gca cgc gcataatctc gaggatccg                     861Gln Trp Leu Ala Ala Arg

    265<210>8<211>268<212>PRT<213>人工序列<223>人工序列的描述：Fc-TMP-TMP<400>8Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu1               5                  10                  15Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

         20                  25                  30Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

     35                  40                  45His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

 50                  55                  60Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr65                  70                  75                  80Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

             85                  90                  95Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro

        100                 105                 110Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

    115                     120                 125Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val

130                 135                 140Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val145                 150                 155                 160Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

            165                 170                 175Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr

        180                 185                 190Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

    195                 200                 205Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

210                 215                 220Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg225                 230                 235                 240Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile

            245                 250                 255Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg

        260                 265<210>9<211>855<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TMP-TMP-Fc<220><221>CDS<222>(39)..(845)<400>9tctagatttg ttttaactaa ttaaaggagg aataacat atg atc gaa ggt ccg act 56

                                      Met Ile Glu Gly Pro Thr

                                        1               5ctg cgt cag tgg ctg gct gct cgt gct ggc ggt ggt ggc gga ggg ggt  104Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly

         10                  15                  20ggc att gag ggc cca acc ctt cgc caa tgg ctt gca gca cgc gca ggg    152Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly

     25                  30                  35gga ggc ggt ggg gac aaa act cac aca tgt cca cct tgc cca gca cct    200Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

 40                  45                  50gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtt ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag    248Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys55                  60                  65                  70gac acc ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg    296Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

             75                  80                  85gac gtg agc cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac    344Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

         90                  95                 100ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac    392Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

    105                 110                 115aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac    440Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

120                 125                 130tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc    488Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu135                 140                 145                 150cca gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag ccc cga    536Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

            155                 160                 165gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag  584Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys

        170                 175                 180aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac  632Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

    185                 190                 195atc gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag  680Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

200                 205                 210acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc  728Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser215                 220                 225                 230aag ctc acc gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tca  776Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

            235                 240                 245tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac aac cac tac acg cag aag agc  824Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

        250                 255                 260ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa taatggatcc                           855Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

    265<210>10<211>269<212>PRT<213>人工序列<223>人工序列的描述：TMP-TMP-Fc<400>10Met Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly  1               5                  10                  15Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp

         20                  25                  30Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys

     35                  40                  45Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu

 50                  55                  60Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu65                  70                  75                  80Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys

             85                  90                  95Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys

        100                 105                 110Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu

    115                 120                 125Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys

130                 135                 140Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys145                 150                 155                 160Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

            165                 170                 175Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

        180                 185                 190Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

    195                 200                 205Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly

210                 215                 220Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln225                 230                 235                 240Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

            245                 250                 255His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

        260                 265<210>11<211>789<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TMP-Fc<220><221>CDS<222>(39)..(779)<400>11tctagatttg ttttaactaa ttaaaggagg aataacat atg atc gaa ggt ccg act 56

                                      Met Ile Glu Gly Pro Thr

                                        1               5ctg cgt cag tgg ctg gct gct cgt gct ggt gga ggc ggt ggg gac aaa  104Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys

         10                  15                  20act cac aca tgt cca cct tgc cca gca cct gaa ctc ctg ggg gga ccg  152Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro

     25                  30                  35tca gtt ttc ctc  ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc ctc atg atc tcc    200Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

 40                  45                  50cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg agc cac gaa gac    248Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp55                  60                  65                  70cct gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat    296Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

             75                  80                  85gcc aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc acg tac cgt gtg    344Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

         90                  95                 100gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag    392Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

    105                 110                 115tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc ccc atc gag aaa    440Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

120                 125                 130acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag ccc cga gaa cca cag gtg tac acc    488Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr135                 140                 145                 150ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag gtc agc ctg acc    536Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

            155                 160                 165tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg gag    584Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

        170                 175                 180agc aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg ctg  632Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

    185                 190                 195gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc acc gtg gac aag  680Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

200                 205                 210agc agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc gtg atg cat gag  728Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu215                 220                 225                 230gct ctg cac aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc ctg tct ccg ggt  776Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

            235                 240                 245aaa taatggatcc                                                   789Lys<210>12<211>247<212>PRT<213>人工序列<223>人工序列的描述：TMP-Fc<400>12Met Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly1               5                  10                  15Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

         20                  25                  30Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

     35                  40                  45Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

 50                  55                  60Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp65                  70                  75                  80Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

             85                  90                  95Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

        100                 105                 110Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

    115                 120                 125Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

130                 135                 140Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys145                 150                 155                 160Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

            165                 170                 175Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

        180                 185                 190Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

    195                 200                 205Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

210                 215                 220Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser225                 230                 235                 240Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

            245<210>13<211>14<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TMP<400>13Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala1               5                  10<210>14<211>36<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TMP-TMP<400>14Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly1               5                  10                  15Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Ars Gln Trp Leu

         20                  25                  30Ala Ala Arg Ala

     35<210>15<211>812<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc-EMP<220><221>CDS<222>(39)..(797)<400>15tctagatttg ttttaactaa ttaaaggagg aataacat atg gac aaa act cac aca 56

                                      Met Asp Lys Thr His Thr

                                        1               5tgt cca cct tgt cca gct ccg gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtc ttc  104Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe

         10                  15                  20ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc ctc atg atc tcc cgg acc cct  152Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

     25                  30                  35gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg agc cac gaa gac cct gag gtc  200Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val

 40                  45                  50aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca  248Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr55                  60                  65                  70aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc  296Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val

             75                  80                  85ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc    344Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

         90                  95                 100aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc    392Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser

    105                 110                 115aaa gcc aaa ggg cag ccc cga gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca    440Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

120                 125                 130tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc    488Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val135                 140                 145                 150aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg    536Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

            155                 160                 165cag ccg gag aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac    584Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp

        170                 175                 180ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc acc gtg gac aag agc agg tgg    632Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

    185                 190                 195cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac    680Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

200                 205                 210aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa ggt gga    728Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly215                 220                 225                 230ggt ggt ggt gga ggt act tac tct tgc cac ttc ggc ccg ctg act tgg    776Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp

            235                 240                 245gtt tgc aaa ccg cag ggt ggt taatctcgtg gatcc                             812Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly

        250<210>16<211>253<212>PRT<213>人工序列<223>人工序列的描述：Fc-EMP<400>16Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu1               5                  10                  15Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

         20                  25                  30Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

     35                  40                  45His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

 50                  55                  60Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr65                  70                  75                  80Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

             85                  90                  95Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro

        100                 105                 110Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

    115                 120                 125Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val

130                 135                 140Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val145                 150                 155                 160Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

            165                 170                 175Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr

        180                 185                 190Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

    195                 200                 205Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

210                 215                 220Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His225                 230                 235                 240Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly

            245                 250<210>17<211>807<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EMP-Fc<220><221>CDS<222>(39)..(797)<400>17tctagatttg ttttaactaa ttaaaggagg aataacat atg gga ggt act tac tct 56

                                      Met Gly Gly Thr Tyr Ser

                                        1               5tgc cac ttc ggc ccg ctg act tgg gta tgt aag cca caa ggg ggt ggg    104Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly

         10                  15                  20gga ggc ggg ggg gac aaa act cac aca tgt cca cct tgc cca gca cct    152Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

     25                  30                  35gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtt ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag    200Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

 40                  45                  50gac acc ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg    248Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val55                  60                  65                  70gac gtg agc cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac    296Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

             75                  80                  85ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac    344Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

         90                  95                 100aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac    392Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

    105                 110                 115tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc    440Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

120                 125                 130cca gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag ccc cga    488Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg135                 140                 145                 150gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag    536Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys

            155                 160                 165aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac    584Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

        170                 175                 180atc gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag    632Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

    185                 190                 195acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc    680Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

200                 205                 210aag ctc acc gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tca    728Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser215                 220                 225                 230tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac aac cac tac acg cag aag agc    776Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

            235                 240                 245ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa taatggatcc                             807Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

        250<210>18<211>253<212>PRT<213>人工序列<223>人工序列的描述：EMP-Fc<400>18Met Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys1               5                  10                  15Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys

         20                  25                  30Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu

     35                  40                  45Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

 50                  55                  60Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys65                  70                  75                  80Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys

             85                  90                  95Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu

        100                 105                 110Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys

    115                 120                 125Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

130                 135                 140Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser145                 150                 155                 160Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

            165                 170                 175Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

        180                 185                 190Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly

    195                 200                 205Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

210                 215                 220Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn225                 230                 235                 240His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

            245                 250<210>19<211>881<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EMP-EMP-Fc<220><221>CDS<222>(41)..(871)<400>19tctagatttg agttttaact tttagaagga ggaataaaat atg gga ggt act tac  55

                                        Met Gly Gly Thr Tyr

                                          1               5tct tgc cac ttc ggc cca ctg act tgg gtt tgc aaa ccg cag ggt ggc  103Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly

             10                  15                  20ggc ggc ggc ggc ggt ggt acc tat tcc tgt cat ttt ggc ccg ctg acc    151Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr

         25                  30                  35tgg gta tgt aag cca caa ggg ggt ggg gga ggc ggg ggg gac aaa act    199Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr

     40                  45                  50cac aca tgt cca cct tgc cca gca cct gaa ctc ctg ggg gga ccg tca    247His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser

 55                  60                  65gtt ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc ctc atg atc tcc cgg    295Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg70                  75                  80                  85acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg agc cac gaa gac cct    343Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro

             90                  95                 100gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc    391Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

        105                 110                 115aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc acg tac cgt gtg gtc    439Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

    120                 125                 130agc gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac    487Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

135                 140                 145aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc ccc atc gag aaa acc    535Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr150                 155                 160                 165atc tcc aaa gcc aaa ggg cag ccc cga gaa cca cag gtg tac acc ctg    583Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

            170                 175                 180ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag gtc agc ctg acc tgc    631Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

        185                 190                 195ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg gag agc  679Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

    200                 205                 210aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac    727Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

215                 220                 225tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc acc gtg gac aag agc  775Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser230                 235                 240                 245agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc gtg atg cat gag gct  823Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

            250                 255                 260ctg cac aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa    871Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

        265                 270                 275taatggatcc                                                         881<210>20<211>277<212>PRT<213>人工序列<223>人工序列的描述：EMP-EMP-Fc<400>20Met Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys1               5                  10                  15Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His

         20                  25                  30Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly

     35                  40                  45Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu

 50                  55                  60Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr65                  70                  75                  80Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val

             85                  90                  95Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val

        100                 105                 110Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser

    115                 120                 125Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu

130                 135                 140Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala145                 150                 155                 160Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro

            165                 170                 175Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln

        180                 185                 190Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala

    195                 200                 205Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr

210                 215                 220Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu225                 230                 235                 240Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser

            245                 250                 255Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser

        260                 265                 270Leu Ser Pro Gly Lys

    275<210>21<211>884<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc-EMP-EMP<220><221>CDS<222>(39)..(869)<400>21tctagatttg ttttaactaa ttaaaggagg aataacat atg gac aaa act cac aca 56

                                      Met Asp Lys Thr His Thr

                                      1               5tgt cca cct tgc cca gca cct gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtt ttc    104Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe

         10                  15                  20ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc ctc atg atc tcc cgg acc cct    152Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

     25                  30                  35gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg agc cac gaa gac cct gag gtc    200Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val

 40                  45                  50aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca    248Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr55                  60                  65                  70aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc    296Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val

             75                  80                  85ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc    344Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

         90                  95                 100aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc    392Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser

    105                 110                 115aaa gcc aaa ggg cag ccc cga gaa cca cag gtg tac acc ctg cct cca    440Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

120                 125                 130tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc    488Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val135                 140                 145                 150aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg    536Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

            155                 160                 165cag ccg gag aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac    584Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp

        170                 175                 180ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc acc gtg gac aag agc agg tgg    632Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

    185                 190                 195cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac    680Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

200                 205                 210aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa ggt gga    728Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly215                 220                 225                 230ggt ggt ggc gga ggt act tac tct tgc cac ttc ggc cca ctg act tgg    776Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp

            235                 240                 245gtt tgc aaa ccg cag ggt ggc ggc ggc ggc ggc ggt ggt acc tat tcc    824Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser

        250                 255                 260tgt cat ttt ggc ccg ctg acc tgg gta tgt aag cca caa ggg ggt    869Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly

    265                 270                 275taatctcgag gatcc                                               884<210>22<211>277<212>PRT<213>人工序列<223>人工序列的描述：Fc-EMP-EMP<400>22Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu1               5                  10                  15Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

         20                  25                  30Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

     35                  40                  45His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

 50                  55                  60Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr65                  70                  75                  80Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

             85                  90                  95Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro

        100                 105                 110Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

    115                 120                 125Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val

130                 135                 140Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val145                 150                 155                 160Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

            165                 170                 175Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr

        180                 185                 190Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

    195                 200                 205Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Set Leu

210                 215                 220Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His225                 230                 235                 240Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly

            245                 250                 255Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys

        260                 265                 270Lys Pro Gln Gly Gly

    275<210>23<211>1545<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：pAMG216<400>23cgtaacgtat gcatggtctc cccatgcgag agtagggaac tgccaggcat caaataaaac 60gaaaggctca gtcgaaagac tgggcctttc gttttatctg ttgtttgtcg gtgaacgctc 120tcctgagtag gacaaatccg ccgggagcgg atttgaacgt tgcgaagcaa cggcccggag 180ggtggcgggc aggacgcccg ccataaactg ccaggcatca aattaagcag aaggccatcc 240tgacggatgg cctttttgcg tttctacaaa ctcttttgtt tatttttcta aatacattca 300aatatggacg tcgtacttaa cttttaaagt atgggcaatc aattgctcct gttaaaattg 360ctttagaaat actttggcag cggtttgttg tattgagttt catttgcgca ttggttaaat 420ggaaagtgac cgtgcgctta ctacagccta atatttttga aatatcccaa gagctttttc 480cttcgcatgc ccacgctaaa cattcttttt ctcttttggt taaatcgttg tttgatttat 540tatttgctat atttattttt cgataattat caactagaga aggaacaatt aatggtatgt 600tcatacacgc atgtaaaaat aaactatcta tatagttgtc tttctctgaa tgtgcaaaac 660taagcattcc gaagccatta ttagcagtat gaatagggaa actaaaccca gtgataagac 720ctgatgattt cgcttcttta attacatttg gagatttttt atttacagca ttgttttcaa 780atatattcca attaatcggt gaatgattgg agttagaata atctactata ggatcatatt 840ttattaaatt agcgtcatca taatattgcc tccatttttt agggtaatta tccagaattg 900aaatatcaga tttaaccata gaatgaggat aaatgatcgc gagtaaataa tattcacaat 960gtaccatttt agtcatatca gataagcatt gattaatatc attattgctt ctacaggctt 1020taattttatt aattattctg taagtgtcgt cggcatttat gtctttcata cccatctctt 1080tatccttacc tattgtttgt cgcaagtttt gcgtgttata tatcattaaa acggtaatag 1140attgacattt gattctaata aattggattt ttgtcacact attatatcgc ttgaaataca 1200attgtttaac ataagtacct gtaggatcgt acaggtttac gcaagaaaat ggtttgttat 1260agtcgattaa tcgatttgat tctagatttg ttttaactaa ttaaaggagg aataacatat 1320ggttaacgcg ttggaattcg agctcactag tgtcgacctg cagggtacca tggaagctta 1380ctcgaggatc cgcggaaaga agaagaagaa gaagaaagcc cgaaaggaag ctgagttggc 1440tgctgccacc gctgagcaat aactagcata accccttggg gcctctaaac gggtcttgag 1500gggttttttg ctgaaaggag gaaccgctct tcacgctctt cacgc                 1545<210>24<211>14<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>24Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Lys Ala1               5                  10<210>25<211>14<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>25Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Ala Ala Arg Ala1               5                  10<210>26<211>29<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<220><223>于位置15，Xaa＝1-20个氨基酸的接头序列<400>26Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Xaa Ile1               5                  10                  15Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala

         20                  25<210>27<211>29<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<220><223>于位置15，Xaa＝1-20个氨基酸的接头序列<400>27Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Lys Ala Xaa Ile1               5                  10                  15Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Lys Ala

         20                  25<210>28<211>29<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<220><223>于位置9与残基24形成二硫键<220><223>于位置24与残基9形成二硫键<400>28Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Cys Leu Ala Ala Arg Ala Xaa Ile1               5                  10                  15Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Cys Leu Ala Ala Arg Ala

         20                  25<210>29<211>31<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<220><223>于位置16溴乙酰基连接于侧链<400>29Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Xaa Lys1               5                  10                  15Xaa Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala

         20                  25                  30<210>30<211>31<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<220><223>于位置16聚乙二醇连接于侧链<400>30Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Xaa Lys1               5                  10                  15Xaa Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala

         20                  25                  30<210>31<211>29<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<220><223>于位置9二硫键连接于分离的相同序列的残基9<400>31Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Cys Leu Ala Ala Arg Ala Xaa Ile1               5                  10                  15Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala

         20                  25<210>32<211>29<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<220><223>于位置24二硫键连接于分离的相同序列的残基9<400>32Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Xaa Ile1               5                  10                  15Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Cys Leu Ala Ala Arg Ala

         20                  25<210>33<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>33Val Arg Asp Gln Ile Xaa Xaa Xaa Leu1               5<210>34<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>34Thr Leu Arg Glu Trp Leu1               5<210>35<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>35Gly Arg Val Arg Asp Gln Val Ala Gly Trp

1               5                  10<210>36<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>36Gly Arg Val Lys Asp Gln Ile Ala Gln Leu1               5                  10<210>37<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>37Gly Val Arg Asp Gln Val Ser Trp Ala Leu1               5                  10<210>38<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>38Glu Ser Val Arg Glu Gln Val Met Lys Tyr1               5                  10<210>39<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>39Ser Val Arg Ser Gln Ile Ser Ala Ser Leu1               5                  10<210>40<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>40Gly Val Arg Glu Thr Val Tyr Arg His Met1               5                  10<210>41<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>41Gly Val Arg Glu Val Ile Val Met His Met Leu1               5                  10<210>42<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>42Gly Arg Val Arg Asp Gln Ile Trp Ala Ala Leu1               5                  10<210>43<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>43Ala Gly Val Arg Asp Gln Ile Leu Ile Trp Leu1               5                  10<210>44<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>44Gly Arg Val Arg Asp Gln Ile Met Leu Ser Leu1               5                  10<210>45<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>45Gly Arg Val Arg Asp Gln Ile Xaa Xaa Xaa Leu1               5                  10<210>46<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>46Cys Thr Leu Arg Gln Trp Leu Gln Gly Cys1               5                  10<210>47<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>47Cys Thr Leu Gln Glu Phe Leu Glu Gly Cys1               5                  10<210>48<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>48Cys Thr Arg Thr Glu Trp Leu His Gly Cys1               5                  10<210>49<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>49Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu His Gly Gly Phe Cys1               5                  10<210>50<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc-TMP<400>50Cys Thr Leu Arg Glu Trp Val Phe Ala Gly Leu Cys1               5                  10<210>51<211>13<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc-TMP<400>51Cys Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ile Leu Leu Gly Met Cys1               5                  10<210>52<211>14<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>52Cys Thr Leu Ala Glu Phe Leu Ala Ser Gly Val Glu Gln Cys1               5                  10<210>53<211>14<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc-TMP<400>53Cys Ser Leu Gln Glu Phe Leu Ser His Gly Gly Tyr Val Cys1               5                  10<210>54<211>14<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc-TMP<400>54Cys Thr Leu Arg Glu Phe Leu Asp Pro Thr Thr Ala Val Cys1               5                  10<210>55<211>14<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>55Cys Thr Leu Lys Glu Trp Leu Val Ser His Glu Val Trp Cys1               5                  10<210>56<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>56Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Cys1               5                  10<210>57<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>57Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Xaa Cys1               5                  10<210>58<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>58Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Cys1               5                  10<210>59<211>13<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>59Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys1               5                  10<210>60<211>14<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>60Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys1               5                  10<210>61<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>61Arg Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Met1               5                  10<210>62<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>62Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala1               5                  10<210>63<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>63Glu Arg Gly Pro Phe Trp Ala Lys Ala Cys1               5                  10<210>64<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>64Arg Glu Gly Pro Arg Cys Val Met Trp Met1               5                  10<210>65<211>14<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>65Cys Gly Thr Glu Gly Pro Thr Leu Ser Thr Trp Leu Asp Cys1               5                  10<210>66<211>14<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>66Cys Glu Gln Asp Gly Pro Thr Leu Leu Glu Trp Leu Lys Cys1               5                  10<210>67<211>14<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>67Cys Glu Leu Val Gly Pro Ser Leu Met Ser Trp Leu Thr Cys1               5                  10<210>68<211>14<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>68Cys Leu Thr Gly Pro Phe Val Thr Gln Trp Leu Tyr Glu Cys1               5                  10<210>69<211>14<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>69Cys Arg Ala Gly Pro Thr Leu Leu Glu Trp Leu Thr Leu Cys1               5                  10<210>70<211>14<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>70Cys Ala Asp Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Ile Ser Phe Cys1               5                  10<210>71<211>13<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>71Cys Xaa Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Cys1               5                  10<210>72<211>14<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>72Cys Xaa Xaa Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Cys  1               5                  10<210>73<211>14<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>73Cys Xaa Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Cys1               5                  10<210>74<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>74Cys Xaa Xaa Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Cys1               5                  10                  15<210>75<211>16<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>75Gly Gly Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu His Gly Gly Phe Cys Gly Gly1               5                  10                  15<210>76<211>18<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>76Gly Gly Cys Ala Asp Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Ile Ser Phe Cys1               5                  10                  15Gly Gly<210>77<211>19<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>77Gly Asn Ala Asp Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Glu Gly Arg Arg1               5                  10                  15Pro Lys Asn<210>78<211>19<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>78Leu Ala Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu His Gly Asn Gly1               5                  10                  15Arg Asp Thr<210>79<211>19<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>79His Gly Arg Val Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Lys Thr Gln Val Ala1               5                  10                  15Thr Lys Lys<210>80<211>18<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>80Thr Ile Lys Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Lys Ser Arg Glu His1               5                  10                  15Thr Ser<210>81<211>18<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>81Ile Ser Asp Gly Pro Thr Leu Lys Glu Trp Leu Ser Val Thr Arg Gly1               5                  10                  15Ala Ser<210>82<211>18<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>82Ser Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Thr Ser Arg Thr Pro  1               5                  10                  15His Ser<210>83<211>14<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO-模拟肽<400>83Tyr Xaa Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Pro1               5                  10<210>84<211>28<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO-模拟肽<400>84Tyr Xaa Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Pro Tyr Xaa1               5                  10                  15Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Pro

         20                  25<210>85<211>29<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO-模拟肽<220><223>于位置15，Xaa＝1-20个氨基酸的接头序列<400>85Tyr Xaa Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Pro Xaa Tyr1               5                  10                  15Xaa Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Pro

         20                  25<210>86<211>14<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO-模拟肽<220><223>于位置15通过ε氨基连接于赖氨酰，通过该序列的α氨基连接于分离的相同序列<400>86Tyr Xaa Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Pro1               5                  10<210>87<211>20<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO-模拟肽<400>87Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys1               5                  10                  15Pro Gln Gly Gly

         20<210>88<211>20<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO-模拟肽<400>88Gly Gly Asp Tyr His Cys Arg Met Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys1               5                  10                  15Pro Leu Gly Gly

         20<210>89<211>20<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO-模拟肽<400>89Gly Gly Val Tyr Ala Cys Arg Met Gly Pro Ile Thr Trp Val Cys Ser1               5                  10                  15Pro Leu Gly Gly

         20<210>90<211>20<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO-模拟肽<400>90Val Gly Asn Tyr Met Cys His Phe Gly Pro Ile Thr Trp Val Cys Arg1               5                  10                  15Pro Gly Gly Gly

         20<210>91<211>20<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO-模拟肽<400>91Gly Gly Leu Tyr Leu Cys Arg Phe Gly Pro Val Thr Trp Asp Cys Gly1               5                  10                  15Tyr Lys Gly Gly

         20<210>92<211>40<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO-模拟肽<400>92Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys1               5                  10                  15Pro Gln Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr

         20                  25                  30Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly

     35                  40<210>93<211>41<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO-模拟肽<220><223>于位置21，Xaa＝1-20个氨基酸的接头序列<400>93Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys1               5                  10                  15Pro Gln Gly Gly Xaa Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu

         20                  25                  30Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly

     35                  40<210>94<211>23<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO-模拟肽<400>94Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys1               5                  10                  15Pro Gln Gly Gly Ser Ser Lys

         20<210>95<211>46<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>95Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys1               5                  10                  15Pro Gln Gly Gly Ser Ser Lys Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly

         20                  25                  30Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Ser Ser Lys

     35                  40                  45<210>96<211>47<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<220><223>于位置24，Xaa＝1-20个氨基酸的接头序列<400>96Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys1               5                  10                  15Pro Gln Gly Gly Ser Ser Lys Xaa Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe

         20                  25                  30Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Ser Ser Lys

     35                  40                  45<210>97<211>22<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO-模拟肽<220><223>于位置22通过ε氨基连接于赖氨酰，赖氨酰通过该序列的α氨基

连接于分离的同一序列<400>97Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys1               5                  10                  15Pro Gln Gly Gly Ser Ser

         20<210>98<211>23<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO-模拟肽<220><223>于位置23生物素通过接头连接于侧链<400>98Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys1               5                  10                  15Pro Gln Gly Gly Ser Ser Lys

         20<210>99<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：G-CSF模拟肽<220><223>于位置4二硫键连接于分离的相同序列的残基4<400>99Glu Glu Asp Cys Lys1               5<210>100<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：G-CSF模拟肽<220><223>于位置4，Xaa是连接于分离的同一序列的isoteric乙烯间隔区<400>100Glu Glu Asp Xaa Lys1               5<210>101<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：G-CSF模拟肽<220><223>于位置1，Xaa是焦谷氨酸残基<220><223>于位置4，Xaa是连接于分离的同一序列的isoteric乙烯间隔区<400>101Xaa Glu Asp Xaa Lys1               5<210>102<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO-模拟肽<220><223>于位置1，Xaa是哌啶甲酸残基<220><223>于位置4，Xaa是连接于分离的同一序列的isoteric乙烯间隔区<400>102Xaa Ser Asp Xaa Lys1               5<210>103<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO-模拟肽<220><223>于位置6，Xaa＝1-20个氨基酸的接头序列<400>103Glu Glu Asp Cys Lys Xaa Glu Glu Asp Cys Lys1               5                  10<210>104<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO-模拟肽<220><223>于位置6，Xaa＝1-20个氨基酸的序列接头<400>104Glu Glu Asp Xaa Lys Xaa Glu Glu Asp Xaa Lys1               5                  10<210>105<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：抗病毒(HBV)肽<400>105Leu Leu Gly Arg Met Lys1               5<210>106<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TNF-拮抗肽<400>106Tyr Cys Phe Thr Ala Ser Glu Asn His Cys Tyr1               5                  10<210>107<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TNF-拮抗肽<400>107Tyr Cys Phe Thr Asn Ser Glu Ash His Cys Tyr1               5                  10<210>108<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TNF-拮抗肽<400>108Tyr Cys Phe Thr Arg Ser Glu Asn His Cys Tyr1               5                  10<210>109<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TNF-拮抗肽<400>109Phe Cys Ala Ser Glu Asn His Cys Tyr1               5<210>110<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TNF-拮抗肽<400>110Tyr Cys Ala Ser Glu Asn His Cys Tyr1               5<210>111<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TNF-拮抗肽<400>111Phe Cys Asn Ser Glu Asn His Cys Tyr1               5<210>112<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TNF-拮抗肽<400>112Phe Cys Asn Ser Glu Asn Arg Cys Tyr1               5<210>113<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TNF-拮抗肽<400>113Phe Cys Asn Ser Val Glu Asn Arg Cys Tyr1               5                  10<210>114<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TNF-拮抗肽<400>114Tyr Cys Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp Cys Phe1               5                  10<210>115<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TNF-拮抗肽<400>115Phe Cys Val Ser Asn Asp Arg Cys Tyr1               5<210>116<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TNF-拮抗肽<400>116Tyr Cys Arg Lys Glu Leu Gly Gln Val Cys Tyr1               5                  10<210>117<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TNF-拮抗剂<400>117Tyr Cys Lys Glu Pro Gly Gln Cys Tyr1               5<210>118<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TNF-拮抗剂<400>118Tyr Cys Arg Lys Glu Met Gly Cys Tyr1               5<210>119<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TNF-拮抗剂<400>119Phe Cys Arg Lys Glu Met Gly Cys Tyr1               5<210>120<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TNF-拮抗剂<400>120Tyr Cys Trp Ser Gln Asn Leu Cys Tyr1               5<210>121<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TNF-拮抗剂<400>121Tyr Cys Glu Leu Ser Gln Tyr Leu Cys Tyr1               5                  10<210>122<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TNF-拮抗剂<400>122Tyr Cys Trp Ser Gln Asn Tyr Cys Tyr1               5<210>123<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TNF-拮抗剂<400>123Tyr Cys Trp Ser Gln Tyr Leu Cys Tyr1               5<210>124<211>37<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO-模拟肽<400>124Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Xaa Xaa1               5                  10                  15Xaa Xaa Xaa Xaa Thr Trp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

         20                  25                  30Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

     35<210>125<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：CTLA4-模拟肽<400>125Gly Phe Val Cys Ser Gly Ile Phe Ala Val Gly Val Gly Arg Cys  1               5                  10                  15<210>126<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：CTLA4-模拟肽<400>126Ala Pro Gly Val Arg Leu Gly Cys Ala Val Leu Gly Arg Tyr Cys1               5                  10                  15<210>127<211>27<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：C3B拮抗剂<400>127Ile Cys Val Val Gln Asp Trp Gly His His Arg Cys Thr Ala Gly His1               5                  10                  15Met Ala Asn Leu Thr Ser His Ala Ser Ala Ile

         20                  25<210>128<211>13<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：C3B拮抗肽<400>128Ile Cys Val Val Gln Asp Trp Gly His His Arg Cys Thr1               5                  10<210>129<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：C3B拮抗肽<400>129Cys Val Val Gln Asp Trp Gly His His Ala Cys1               5                  10<210>130<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：MDM/HDM

拮抗肽<400>130Thr Phe Ser Asp Leu Trp1               5<210>131<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：MDM/HDM

拮抗肽<400>131Gln Glu Thr Phe Ser Asp Leu Trp Lys Leu Leu Pro1               5                  10<210>132<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：MDM/HDM

拮抗肽<400>132Gln Pro Thr Phe Ser Asp Leu Trp Lys Leu Leu Pro1               5                  10<210>133<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：MDM/HDM

拮抗肽<400>133Gln Glu Thr Phe Ser Asp Tyr Trp Lys Leu Leu Pro  1               5                  10<210>134<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：MDM/HDM

拮抗肽<400>134Gln Pro Thr Phe Ser Asp Tyr Trp Lys Leu Leu Pro1               5                  10<210>135<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：MDM/HDM

拮抗肽<400>135Met Pro Arg Phe Met Asp Tyr Trp Glu Gly Leu Asn1               5                  10<210>136<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：C3B拮抗剂<400>136Val Gln Asn Phe Ile Asp Tyr Trp Thr Gln Gln Phe1               5                  10<210>137<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：MDM/HDM

拮抗肽<400>137Thr Gly Pro Ala Phe Thr His Tyr Trp Ala Thr Phe1               5                  10<210>138<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：MDM/HDM

拮抗肽<400>138Ile Asp Arg Ala Pro Thr Phe Arg Asp His Trp Phe Ala Leu Val1               5                  10                  15<210>139<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：MDM/HDM

拮抗肽<400>139Pro Arg Pro Ala Leu Val Phe Ala Asp Tyr Trp Glu Thr Leu Tyr1               5                  10                  15<210>140<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：MDM/HDM

拮抗肽<400>140Pro Ala Phe Ser Arg Phe Trp Ser Asp Leu Ser Ala Gly Ala His1               5                  10                  15<210>141<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：MDM/HDM

拮抗肽<400>141Pro Ala Phe Ser Arg Phe Trp Ser Lys Leu Ser Ala Gly Ala His  1               5                  10                  15<210>142<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：MDM/HDM

拮抗肽<400>142Pro Xaa Phe Xaa Asp Tyr Trp Xaa Xaa Leu1               5                  10<210>143<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：MDM/HDM

拮抗肽<400>143Gln Glu Thr Phe Ser Asp Leu Trp Lys Leu Leu Pro1               5                  10<210>144<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：MDM/HDM

拮抗肽<400>144Gln Pro Thr Phe Ser Asp Leu Trp Lys Leu Leu Pro1               5                  10<210>145<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：MDM/HDM

拮抗肽<400>145Gln Glu Thr Phe Ser Asp Tyr Trp Lys Leu Leu Pro1               5                  10<210>146<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：MDM/HDM

拮抗肽<400>146Gln Pro Thr Phe Ser Asp Tyr Trp Lys Leu Leu Pro1               5                  10<210>147<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：选择蛋白拮抗肽<400>147Asp Ile Thr Trp Asp Gln Leu Trp Asp Leu Met Lys1               5                  10<210>148<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：选择蛋白拮抗肽<400>148Asp Ile Thr Trp Asp Glu Leu Trp Lys Ile Met Asn1               5                  10<210>149<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：选择蛋白拮抗肽<400>149Asp Tyr Thr Trp Phe Glu Leu Trp Asp Met Met Gln1               5                  10<210>150<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：选择蛋白拮抗肽<400>150Gln Ile Thr Trp Ala Gln Leu Trp Asn Met Met Lys1               5                  10<210>151<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：MDM/HDM

拮抗肽<400>151Asp Met Thr Trp His Asp Leu Trp Thr Leu Met Ser1               5                  10<210>152<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：MDM/HDM

拮抗肽<400>152Asp Tyr Ser Trp His Asp Leu Trp Glu Met Met Ser1               5                  10<210>153<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：MDM/HDM

拮抗肽<400>153Glu Ile Thr Trp Asp Gln Leu Trp Glu Val Met Asn1               5                  10<210>154<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：MDM/HDM拮抗肽<400>154His Val Ser Trp Glu Gln Leu Trp Asp Ile Met Asn1               5                  10<210>155<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：选择蛋白拮抗肽<400>155His Ile Thr Trp Asp Gln Leu Trp Arg Ile Met Thr1               5                  10<210>156<211>13<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：选择蛋白拮抗肽<400>156Arg Asn Met Ser Trp Leu Glu Leu Trp Glu His Met Lys1               5                  10<210>157<211>18<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：选择蛋白<400>157Ala Glu Trp Thr Trp Asp Gln Leu Trp His Val Met Asn Pro Ala Glu1               5                  10                  15Ser Gln<210>158<211>14<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：选择蛋白<400>158His Arg Ala Glu Trp Leu Ala Leu Trp Glu Gln Met Ser Pro1               5                  10<210>159<211>14<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：选择蛋白拮抗肽<400>159Lys Lys Glu Asp Trp Leu Ala Leu Trp Arg Ile Met Ser Val1               5                  10<210>160<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：选择蛋白<400>160Ile Thr Trp Asp Gln Leu Trp Asp Leu Met Lys1               5                 10<210>161<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：选择蛋白<400>161Asp Ile Thr Trp Asp Gln Leu Trp Asp Leu Met Lys1                5                 10<210>162<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：选择蛋白<400>162Asp Ile Thr Trp Asp Gln Leu Trp Asp Leu Met Lys1               5                 10<210>163<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：选择蛋白拮抗肽<400>163Asp Ile Thr Trp Asp Gln Leu Trp Asp Leu Met Lys1               5                 10<210>164<211>13<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：钙调蛋白拮抗肽<400>164Ser Cys Val Lys Trp Gly Lys Lys Glu Phe Cys Gly Ser1               5                 10<210>165<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：钙调蛋白<400>165Ser Cys Trp Lys Tyr Trp Gly Lys Glu Cys Gly Ser1               5                 10<210>166<211>13<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：钙调蛋白拮抗肽<400>166Ser Cys Tyr Glu Trp Gly Lys Leu Arg Trp Cys Gly Ser1               5                 10<210>167<211>13<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：钙调蛋白拮抗肽<400>167Ser Cys Leu Arg Trp Gly Lys Trp Ser Asn Cys Gly Ser1               5                 10<210>168<211>13<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：钙调蛋白拮抗肽<400>168Ser Cys Trp Arg Trp Gly Lys Tyr Gln Ile Cys Gly Ser1               5                 10<210>169<211>13<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：钙调蛋白拮抗肽<400>169Ser Cys Val Ser Trp Gly Ala Leu Lys Leu Cys Gly Ser1               5                 10<210>170<211>13<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：钙调蛋白拮抗肽<400>170Ser Cys Ile Arg Trp Gly Gln Asn Thr Phe Cys Gly Ser1               5                 10<210>171<211>13<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：钙调蛋白拮抗肽<400>171Ser Cys Trp Gln Trp Gly Asn Leu Lys Ile Cys Gly Ser1               5                 10<210>172<211>13<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：钙调蛋白拮抗肽<400>172Ser Cys Val Arg Trp Gly Gln Leu Ser Ile Cys Gly Ser1               5                 10<210>173<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：钙调蛋白拮抗肽<400>173Leu Lys Lys Phe Asn Ala Arg Arg Lys Leu Lys Gly Ala Ile Leu Thr1               5                 10                  15Thr Met Leu Ala Lys

         20<210>174<211>18<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：钙调蛋白<400>174Arg Arg Trp Lys Lys Asn Phe Ile Ala Val Ser Ala Ala Asn Arg Phe1               5                 10                  15Lys Lys<210>175<211>18<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：钙调蛋白<400>175Arg Lys Trp Gln Lys Thr Gly His Ala Val Arg Ala Ile Gly Arg Leu1               5                 10                  15Ser Ser<210>176<211>14<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：钙调蛋白拮抗肽<400>176Ile Asn Leu Lys Ala Leu Ala Ala Leu Ala Lys Lys Ile Leu1               5                 10<210>177<211>18<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：钙调蛋白拮抗肽<400>177Lys Ile Trp Ser Ile Leu Ala Pro Leu Gly Thr Thr Leu Val Lys Leu1              5                  10                  15Val Ala<210>178<211>14<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：钙调蛋白拮抗肽<400>178Leu Lys Lys Leu Leu Lys Leu Leu Lys Lys Leu Leu Lys Leu1               5                 10<210>179<211>18<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：钙调蛋白拮抗肽<400>179Leu Lys Trp Lys Lys Leu Leu Lys Leu Leu Lys Lys Leu Leu Lys Lys1               5                 10                  15Leu Leu<210>180<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：钙调蛋白拮抗肽<400>180Ala Glu Trp Pro Ser Leu Thr Glu Ile Lys Thr Leu Ser His Phe Ser1               5                 10                  15Val<210>181<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：钙调蛋白拮抗肽<400>181Ala Glu Trp Pro Ser Pro Thr Arg Val Ile Ser Thr Thr Tyr Phe Gly1               5                 10                  15Ser<210>182<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：钙调蛋白拮抗肽<400>182Ala Glu Leu Ala His Trp Pro Pro Val Lys Thr Val Leu Arg Ser Phe1               5                 10                  15Thr<210>183<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：钙调蛋白拮抗肽<400>183A1a Glu Gly Ser Trp Leu Gln Leu Leu Asn Leu Met Lys Gln Met Asn1               5                 10                  15Asn<210>184<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：钙调蛋白拮抗肽<400>184Ala Glu Trp Pro Ser Leu Thr Glu Ile Lys1               5                 10<210>185<211>27<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：粘着斑蛋白结合肽<400>185Ser Thr Gly Gly Phe Asp Asp Val Tyr Asp Trp Ala Arg Gly Val Ser1               5                 10                  15Ser Ala Leu Thr Thr Thr Leu Val Ala Thr Arg

         20                 25<210>186<211>27<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：粘着斑蛋白结合肽<400>186Ser Thr Gly Gly Phe Asp Asp Val Tyr Asp Trp Ala Arg Arg Val Ser1               5                 10                  15Ser Ala Leu Thr Thr Thr Leu Val Ala Thr Arg

        20                  25<210>187<211>30<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：粘着斑蛋白结合肽<400>187Ser Arg Gly Val Asn Phe Ser Glu Trp Leu Tyr Asp Met Ser Ala Ala1               5                 10                  15Met Lys Glu Ala Ser Asn Val Phe Pro Ser Arg Arg Ser Arg

         20                  25                  30<210>188<211>30<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：粘着斑蛋白结合肽<400>188Ser Ser Gln Asn Trp Asp Met Glu Ala Gly Val Glu Asp Leu Thr Ala1              5                   10                 15Ala Met Leu Gly Leu Leu Ser Thr Ile His Ser Ser Ser Arg

           20               25               30<210>189<211>31<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：粘着斑蛋白结合肽<400>189Ser Ser Pro Ser Leu Tyr Thr Gln Phe Leu Val Asn Tyr Glu Ser Ala1               5                 10                  15Ala Thr Arg Ile Gln Asp Leu Leu Ile Ala Ser Arg Pro Ser Arg

        20                  25                  30<210>190<211>31<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：粘着斑蛋白结合肽<400>190Ser Ser Thr Gly Trp Val Asp Leu Leu Gly Ala Leu Gln Arg Ala Ala1               5                 10                  15Asp Ala Thr Arg Thr Ser Ile Pro Pro Ser Leu Gln Asn Ser Arg

         20                  25                  30<210>191<211>18<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：粘着斑蛋白结合肽<400>191Asp Val Tyr Thr Lys Lys Glu Leu Ile Glu Cys Ala Arg Arg Val Ser1               5                 10                  15Glu Lys<210>192<211>22<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：C4BP-结合肽<400>192Glu Lys Gly Ser Tyr Tyr Pro Gly Ser Gly Ile Ala Gln Phe His Ile1               5                 10                  15Asp Tyr Asn Asn Val Ser

         20<210>193<211>22<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：C4BP-结合肽<400>193Ser Gly Ile Ala Gln Phe His Ile Asp Tyr Asn Asn Val Ser Ser Ala1               5                 10                  15Glu Gly Trp His Val Asn

         20<210>194<211>34<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：C4BP-结合肽<400>194Leu Val Thr Val Glu Lys Gly Ser Tyr Tyr Pro Gly Ser Gly Ile Ala1               5                 10                  15Gln Phe His Ile Asp Tyr Asn Asn Val Ser Ser Ala Glu Gly Trp His

         20                 25                  30Val Asn<210>195<211>14<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：C4BP-结合肽<400>195Ser Gly Ile Ala Gln Phe His Ile Asp Tyr Asn Asn Val Ser1               5                 10<210>196<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：UKR拮抗肽<400>196Ala Glu Pro Met Pro His Ser Leu Asn Phe Ser Gln Tyr Leu Trp Tyr1               5                 10                  15Thr<210>197<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：UKR拮抗肽<400>197Ala Glu His Thr Tyr Ser Ser Leu Trp Asp Thr Tyr Ser Pro Leu Ala1               5                  10                  15Phe<210>198<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：粘着斑蛋白结合肽<400>198Ala Glu Leu Asp Leu Trp Met Arg His Tyr Pro Leu Ser Phe Ser Asn1               5                 10                  15Arg<210>199<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：UKR拮抗肽<400>199Ala Glu Ser Ser Leu Trp Thr Arg Tyr Ala Trp Pro Ser Met Pro Ser1               5                 10                  15Tyr<210>200<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：UKR拮抗肽<400>200Ala Glu Trp His Pro Gly Leu Ser Phe Gly Ser Tyr Leu Trp Ser Lys1               5                 10                  15Thr<210>201<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：UKR拮抗肽<400>201Ala Glu Pro Ala Leu Leu Asn Trp Ser Phe Phe Phe Asn Pro Gly Leu1               5                 10                  15His<210>202<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：UKR拮抗肽<400>202Ala Glu Trp Ser Phe Tyr Asn Leu His Leu Pro Glu Pro Gln Thr Ile  1              5               10                15Phe<210>203<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：UKR拮抗肽<400>203Ala Glu Pro Leu Asp Leu Trp Ser Leu Tyr Ser Leu Pro Pro Leu Ala1               5                 10                  15Met<210>204<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：UKR拮抗肽<400>204Ala Glu Pro Thr Leu Trp Gln Leu Tyr Gln Phe Pro Leu Arg Leu Ser1               5                 10                  15Gly<210>205<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：UKR拮抗肽<400>205Ala Glu Ile Ser Phe Ser Glu Leu Met Trp Leu Arg Ser Thr Pro Ala1               5                 10                  15Phe<210>206<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：UKR拮抗肽<400>206Ala Glu Leu Ser Glu Ala Asp Leu Trp Thr Thr Trp Phe Gly Met Gly1               5                 10                  15Ser<210>207<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：UKR拮抗肽<400>207Ala Glu Ser Ser Leu Trp Arg Ile Phe Ser Pro Ser Ala Leu Met Met1               5                 10                  15Ser<210>208<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：UKR拮抗肽<400>208Ala Glu Ser Leu Pro Thr Leu Thr Ser Ile Leu Trp Gly Lys Glu Ser1               5                 10                  15Val<210>209<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：UKR拮抗肽<400>209Ala Glu Thr Leu Phe Met Asp Leu Trp His Asp Lys His Ile Leu Leu1               5                 10                  15Thr<210>210<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：UKR拮抗肽<400>210Ala Glu Ile Leu Asn Phe Pro Leu Trp His Glu Pro Leu Trp Ser Thr1               5                 10                  15Glu<210>211<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：UKR拮抗肽<400>211Ala Glu Ser Gln Thr Gly Thr Leu Asn Thr Leu Phe Trp Asn Thr Leu1               5                 10                  15Arg<210>212<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置1，Xaa是V，L，I，E，P，G，Y，M， T，

或D<220><223>于位置2，Xaa是Y，W或F<220><223>于位置3，Xaa是E，F，V，W或Y<220><223>于位置5，Xaa是P或氮杂环丁烷<220><223>于位置7，Xaa是S，A，V或L<220><223>于位置8，Xaa是M，F，V，R，Q，K，T，S，D，

L，I或E<220><223>于位置9，Xaa是E，L，W，V，H，I，G，A，D，

L，Y，N，Q或P<400>212Xaa Xaa Xaa Gln Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa1               5<210>213<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>213Thr Ala Asn Val Ser Ser Phe Glu Trp Thr Pro Tyr Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

         20<210>214<211>18<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>214Ser Trp Thr Asp Tyr Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Ile Ser1               5                 10                  15Gly Leu<210>215<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>215Glu Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

         20<210>216<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>216Glu Asn Thr Tyr Ser Pro Asn Trp Ala Asp Ser Met Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

         20<210>217<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>217Ser Val Gly Glu Asp His Asn Phe Trp Thr Ser Glu Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

         20<210>218<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>218Asp Gly Tyr Asp Arg Trp Arg Gln Ser Gly Glu Arg Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

         20<210>219<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>219Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr1               5                  10<210>220<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>220Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln His Tyr1               5                 10<210>221<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置10，Xaa＝氮杂环丁烷<400>221Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>222<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置1，任选地在N末端乙酰化<220><223>于位置10，Xaa＝氮杂环丁烷<400>222Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>223<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置11，Xaa＝氮杂环丁烷<400>223Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Pro Tyr Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>224<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置10，Xaa＝氮杂环丁烷<400>224Phe Ala Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>225<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置10，Xaa＝氮杂环丁烷<400>225Phe Glu Trp Ala Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>226<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置10，Xaa＝氮杂环丁烷<400>226Phe Glu Trp Val Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>227<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置10，Xaa＝氮杂环丁烷<400>227Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>228<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置1，任选地于N末端乙酰化<220><223>于位置10，Xaa＝氮杂环丁烷<400>228Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>229<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置6，产物＝″MeGly″<220><223>于位置10，Xaa＝氮杂环丁烷<400>229Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Trp Tyr Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>230<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置6，Xaa＝MeGly<220><223>于位置10，Xaa＝氮杂环丁烷<400>230Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Trp Tyr Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>231<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>231Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Pro Tyr1               5                 10<210>232<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>232Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Trp Gln Pro Tyr1               5                 10<210>233<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>233Phe Glu Trp Thr Pro Asn Tyr Trp Gln Pro Tyr  1             5              10<210>234<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置5，Xaa＝2-哌啶酸<220><223>于位置10，Xaa＝氮杂环丁烷<400>234Phe Glu Trp Thr Xaa Val Tyr Trp Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>235<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置5，Xaa＝2-哌啶酸<220><223>于位置10，Xaa＝氮杂环丁烷<400>235Phe Glu Trp Thr Xaa Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>236<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置6，Xaa＝Aib<220><223>于位置10，Xaa＝氮杂环丁烷<400>236Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Tyr Trp Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>237<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置5，Xaa＝MeGl y<220><223>于位置10，Xaa＝氮杂环丁烷<400>237Phe Glu Trp Thr Xaa Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>238<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置11，在C末端加入氨基<400>238Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr1               5                 10<210>239<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置11，在C末端加入氨基<400>239Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln His Tyr1               5                 10<210>240<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<220><223>于位置11于C末端加入氨基<400>240Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>241<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置1，任选地于N末端乙酰化<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<220><223>于位置11于C末端加入氨基<400>241Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>242<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置8，Xaa是磷酸酪氨酰残基<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<220><223>于位置11，在C末端加入氨基<400>242Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Xaa Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>243<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<220><223>于位置11于C末端加入氨基<400>243Phe Ala Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>244<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<220><223>于位置11于C末端加入氨基<400>244Phe Glu Trp Ala Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>245<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<220><223>于位置11于C末端加入氨基<400>245Phe Glu Trp Val Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>246<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<220><223>于位置11于C末端加入氨基<400>246Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>247<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置1在N末端乙酰化<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<220><223>于位置11于C末端加入氨基<400>247Xaa Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>248<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置6，D氨基酸残基<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<220><223>于位置11于C末端加入氨基<400>248Phe Glu Trp Thr Pro Ala Trp Tyr Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>249<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置6，Xaa是肌氨酸残基<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<220><223>于位置11于C末端加入氨基<400>249Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Trp Tyr Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>250<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置11于C末端加入氨基<400>250Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Pro Tyr1               5                 10<210>251<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置11于C末端加入氨基<400>251Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Trp Gln Pro Tyr1               5                 10<210>252<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置11于C末端加入氨基<400>252Phe Glu Trp Thr Pro Asn Tyr Trp Gln Pro Tyr1               5                 10<210>253<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置6，D氨基酸残基<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<220><223>于位置11，在C末端加入氨基<400>253Phe Glu Trp Thr Pro Val Tyr Trp Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>254<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置5，Xaa是2-哌啶酸残基<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<220><223>于位置11，在C末端加入氨基<400>254Phe Glu Trp Thr Xaa Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>255<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置6，Xaa＝2-哌啶酸<220><223>于位置10，Xaa＝氮杂环丁烷<400>255Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Tyr Trp Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>256<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置5，Xaa＝MeGly<220><223>于位置10，Xaa＝氮杂环丁烷<400>256Phe Glu Trp Thr Xaa Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>257<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>257Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10                  15<210>258<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置1，Xaa是a 1-萘基丙氨酸残基<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<220><223>于位置11，在C末端加入氨基<400>258Xaa Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>259<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<220><223>于位置11，在C末端加入氨基<400>259Tyr Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>260<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<220><223>于位置11，在C末端加入氨基<400>260Phe Glu Trp Val Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>261<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置6，D氨基酸残基<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<220><223>于位置11，在C末端加入氨基<400>261Phe Glu Trp Thr Pro Ser Tyr Tyr Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>262<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置6，D氨基酸残基<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<220><223>于位置11，在C末端加入氨基<400>262Phe Glu Trp Thr Pro Asn Tyr Tyr Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>263<211>4<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>263Thr Lys Pro Arg1<210>264<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>264Arg Lys Ser Ser Lys1               5<210>265<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>265Arg Lys Gln Asp Lys1               5<210>266<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>266Asn Arg Lys Gln Asp Lys1               5<210>267<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>267Arg Lys Gln Asp Lys Arg1               5<210>268<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>268Glu Asn Arg Lys Gln Asp Lys Arg Phe1               5<210>269<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>269Val Thr Lys Phe Tyr Phe1               5<210>270<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>270Val Thr Lys Phe Tyr1               5<210>271<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>271Val Thr Asp Phe Tyr1               5<210>272<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>272Ser Gly Ser Gly Val Leu Lys Arg Pro Leu Pro Ile Leu Pro Val Thr1               5                 10                  15Arg<210>273<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：MCA/MCP蛋白酶抑制肽<400>273Arg Trp Leu Ser Ser Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro Leu Pro Pro Arg1               5                 10                  15Thr<210>274<211>20<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：MCA/MCP蛋白酶抑制肽<400>274Gly Ser Gly Ser Tyr Asp Thr Leu Ala Leu Pro Ser Leu Pro Leu His1               5                 10                  15Pro Met Ser Ser

         20<210>275<211>20<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：MCA/MCP蛋白酶抑制肽<400>275Gly Ser Gly Ser Tyr Asp Thr Arg Ala Leu Pro Ser Leu Pro Leu His1               5                 10                  15Pro Met Ser Ser

         20<210>276<211>20<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：MCA/MCP蛋白酶抑制肽<400>276Gly Ser Gly Ser Ser Gly Val Thr Met Tyr Pro Lys Leu Pro Pro His1               5                 10                  15Trp Ser Met Ala

         20<210>277<211>20<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：MCA/MCP蛋白酶抑制肽<400>277Gly Ser Gly Ser Ser Gly Val Arg Met Tyr Pro Lys Leu Pro Pro His1               5                 10                  15Trp Ser Met Ala

         20<210>278<211>20<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：MCA/MCP蛋白酶抑制肽<400>278Gly Ser Gly Ser Ser Ser Met Arg Met Val Pro Thr Ile Pro Gly Ser1               5                 10                  15Ala Lys His Gly

         20<210>279<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：抗-HBV肽<400>279Leu Leu Gly Arg Met Lys1               5<210>280<211>8<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：抗-HBV肽<400>280Ala Leu Leu Gly Arg Met Lys Gly1               5<210>281<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：抗-HBV肽<400>281Leu Asp Pro Ala Phe Arg1               5<210>282<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：SH3拮抗剂<400>282Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro1               5<210>283<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：SH3拮抗剂<400>283Arg Glu Leu Pro Pro Leu Pro1               5<210>284<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：MSH3拮抗剂<400>284Ser Pro Leu Pro Pro Leu Pro1               5<210>285<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：SH3拮抗剂<400>285Gly Pro Leu Pro Pro Leu Pro1               5<210>286<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：SH3拮抗剂<400>286Arg Pro Leu Pro Ile Pro Pro1               5<210>287<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：肥大细胞拮抗剂/肥大细胞蛋白酶抑制剂<400>287Arg Pro Leu Pro Ile Pro Pro1               5<210>288<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：SH3拮抗剂<400>288Arg Arg Leu Pro Pro Thr Pro1               5<210>289<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：SH3拮抗剂<400>289Arg Gln Leu Pro Pro Thr Pro1               5<210>290<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：SH3拮抗剂<400>290Arg Pro Leu Pro Ser Arg Pro1               5<210>291<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：SH3拮抗剂<400>291Arg Pro Leu Pro Thr Arg Pro1               5<210>292<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：SH3拮抗剂<400>292Ser Arg Leu Pro Pro Leu Pro1               5<210>293<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：SH3拮抗剂<400>293Arg Ala Leu Pro Ser Pro Pro1               5<210>294<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：SH3拮抗剂<400>294Arg Arg Leu Pro Arg Thr Pro1               5<210>295<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：SH3拮抗剂<400>295Arg Pro Val Pro Pro Ile Thr1               5<210>296<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：SH3拮抗剂<400>296Ile Leu Ala Pro Pro Val Pro1               5<210>297<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：SH3拮抗剂<400>297Arg Pro Leu Pro Met Leu Pro1               5<210>298<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：SH3拮抗剂<400>298Arg Pro Leu Pro Ile Leu Pro1               5<210>299<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：SH3拮抗剂<400>299Arg Pro Leu Pro Ser Leu Pro1               5<210>300<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：SH3拮抗剂<400>300Arg Pro Leu Pro Ser Leu Pro1               5<210>301<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：SH3拮抗剂<400>301Arg Pro Leu Pro Met Ile Pro1               5<210>302<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：SH3拮抗剂<400>302Arg Pro Leu Pro Leu Ile Pro1               5<210>303<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：SH3拮抗剂<400>303Arg Pro Leu Pro Pro Thr Pro1               5<210>304<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：SH3拮抗剂<400>304Arg Ser Leu Pro Pro Leu Pro1               5<210>305<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：SH3拮抗剂<400>305Arg Pro Gln Pro Pro Pro Pro1               5<210>306<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：SH3拮抗剂<400>306Arg Gln Leu Pro Ile Pro Pro1               5<210>307<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：SH3拮抗剂<400>307Xaa Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro Xaa Pro1               5                 10<210>308<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：SH3拮抗剂<400>308Xaa Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Pro Ile Pro Xaa Xaa1               5                 10<210>309<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：SH3拮抗剂<400>309Xaa Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro Xaa Xaa1               5                 10<210>310<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：SH3拮抗剂<400>310Arg Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro Xaa Pro1               5                 10<210>311<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：SH3拮抗剂<400>311Arg Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro Pro Pro1               5                 10<210>312<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：SH3拮抗剂<400>312Pro Pro Pro Tyr Pro Pro Pro Pro Ile Pro Xaa Xaa1               5                 10<210>313<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：SH3拮抗剂<400>313Pro Pro Pro Tyr Pro Pro Pro Pro Val Pro Xaa Xaa1               5                 10<210>314<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：SH3拮抗剂<400>314Leu Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Xaa Xaa Pro  1               5              10<210>315<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：SH3拮抗剂<220><223>于位置1，Xaa是脂族氨基酸残基<400>315Xaa Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Xaa Leu Pro1               5                 10<210>316<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：SH3拮抗剂<220><223>于位置4，Xaa是芳族氨基酸残基<220><223>于位置9，Xaa是脂族氨基酸残基<400>316Pro Pro Xaa Xaa Tyr Pro Pro Pro Xaa Pro1               5                 10<210>317<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：SH3拮抗剂<220><223>于位置1，Xaa是碱性氨基酸残基<220><223>于位置4，Xaa是脂族氨基酸残基<400>317Xaa Pro Pro Xaa Pro Xaa Lys Pro Xaa Trp Leu1               5                 10<210>318<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：SH3拮抗剂<220><223>于位置4，Xaa是脂族氨基酸残基<220><223>于位置6，Xaa是脂族氨基酸残基<220><223>于位置8，Xaa是碱性氨基酸残基<400>318Arg Pro Xaa Xaa Pro Xaa Arg Xaa Ser Xaa Pro1               5                 10<210>319<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：SH3拮抗剂<400>319Pro Pro Val Pro Pro Arg Pro Xaa Xaa Thr Leu1               5                 10<210>320<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：SH3拮抗剂<220><223>于位置1、3和6，Xaa是脂族氨基酸残基<400>320Xaa Pro Xaa Leu Pro Xaa Lys1               5<210>321<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：SH3拮抗剂<220><223>于位置1，Xaa是碱性氨基酸残基<220><223>于位置2，Xaa是芳族氨基酸残基<400>321Xaa Xaa Asp Xaa Pro Leu Pro Xaa Leu Pro1               5                 10<210>322<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：血小板聚集的抑制剂<400>322Cys Xaa Xaa Arg Gly Asp Cys1               5<210>323<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：SRC拮抗剂<400>323Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro1               5<210>324<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：SRC拮抗剂<400>324Pro Pro Val Pro Pro Arg1               5<210>325<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：抗癌肽<400>325Xaa Phe Xaa Asp Xaa Trp Xaa Xaa Leu Xaa Xaa1               5                 10<210>326<211>20<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：p16-模拟肽<400>326Lys Ala Cys Arg Arg Leu Phe Gly Pro Val Asp Ser Glu Gln Leu Ser1               5                 10                  15Arg Asp Cys Asp

         20<210>327<211>20<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：p16-模拟肽<400>327Arg Glu Arg Trp Asn Phe Asp Phe Val Thr Glu Thr Pro Leu Glu Gly1               5                 10                  15Asp Phe Ala Trp

         20<210>328<211>20<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：p16-模拟肽<400>328Lys Arg Arg Gln Thr Ser Met Thr Asp Phe Tyr His Ser Lys Arg Arg1               5                 10                  15Leu Ile Phe Ser

         20<210>329<211>20<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：SH3拮抗剂<400>329Thr Ser Met Thr Asp Phe Tyr His Ser Lys Arg Arg Leu Ile Phe Ser1               5                 10                  15Lys Arg Lys Pro

         20<210>330<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：p16-模拟肽<400>330Arg Arg Leu Ile Phe1               5<210>331<211>36<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：p16-模拟肽<400>331Lys Arg Arg Gln Thr Ser Ala Thr Asp Phe Tyr His Ser Lys Arg Arg1               5                 10                  15Leu Ile Phe Ser Arg Gln Ile Lys Ile Trp Phe G1n Asn Arg Arg Met

         20                 25                  30Lys Trp Lys Lys

     35<210>332<211>24<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：p16-模拟肽<400>332Lys Arg Arg Leu Ile Phe Ser Lys Arg Gln Ile Lys Ile Trp Phe Gln1               5                 10                  15Asn Arg Arg Met Lys Trp Lys Lys

         20<210>333<211>8<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：多甘氨酸接头<400>333Gly Gly Gly Lys Gly Gly Gly Gly1               5<210>334<211>8<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：多甘氨酸接头<400>334Gly Gly Gly Asn Gly Ser Gly Gly1               5<210>335<211>8<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：P多甘氨酸接头<400>335Gly Gly Gly Cys Gly Gly Gly Gly1               5<210>336<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：FC PCR引物<400>336Gly Pro Asn Gly Gly1               5<210>337<211>42<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟物<400>337Phe Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu1               5                 10                  15Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro

         20                 25                  30Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala

     35                 40<210>338<211>42<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟物<400>338Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly1               5                 10                  15Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu

         20                 25                  30Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Phe

     35                  40<210>339<211>50<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟物<400>339Phe Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro1               5                 10                  15Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly

         20                  25                 30Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln

     35                 40                  45Gly Gly

 50<210>340<211>50<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO-模拟物<400>340Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys1               5                 10                  15Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe

         20                  25                 30Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly

     35                 40                  45Gly Phe

 50<210>341<211>28<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>341Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Ile Glu1               5                 10                  15Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala

         20                 25<210>342<211>29<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟物<100>342Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Ile1               5                 10                  15Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala

         20                 25<210>343<211>30<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟物<400>343Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly1               5                 10                  15Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala

         20                 25                  30<210>344<211>31<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟物<400>344Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly1               5                 10                  15Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala

         20                 25                  30<210>345<211>32<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟物<400> 345Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly1               5                 10                  15Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala

         20                 25                  30<210>346<211>33<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟物<400>346Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly1               5                 10                  15Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg

         20                 25                  30Ala<210>347<211>34<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟物<400>347Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly1               5                 10                  15Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala

         20                  25                 30Arg Ala<210>348<211>35<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟物<400>348Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly  1               5                 10                  15Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala

         20                 25                  30Ala Arg Ala

     35<210>349<211>36<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟物<400>349Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly1               5                 10                  15Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu

         20                  25                 30Ala Ala Arg Ala

     35<210>350<211>37<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>350Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly1               5                 10                  15Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp

         20                 25                  30Leu Ala Ala Arg Ala

     35<210>351<211>38<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>351Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly1               5                 10                  15Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln

         20                 25                  30Trp Leu Ala Ala Arg Ala

     35<210>352<211>42<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>352Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly1               5                 10                  15Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro

         20                 25                  30Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala

     35                  40<210>353<211>32<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>353Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Pro1               5                 10                  15Asn Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala

         20                  25                 30<210>354<211>36<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>354Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Cys Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly1               5                 10                  15Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Cys Leu

         20                 25                  30Ala Ala Arg Ala

     35<210>355<211>36<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>355Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Cys Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly1               5                 10                  15Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Cys Leu

         20                 25                  30Ala Ala Arg Ala

     35<210>356<211>36<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>356Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Ala Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly1               5                 10                  15Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Ala Leu

         20                 25                  30Ala Ala Arg Ala

     35<210>357<211>36<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>357Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly1               5                 10                  15Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu

         20                 25                  30Ala Ala Arg Ala

     35<210>358<211>40<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>358Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly1               5                 10                  15Gly Lys Asx Arg Ala Cys Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu

         20                 25                  30Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala

     35                 40<210>359<211>36<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>359Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly1               5                 10                  15Gly Cys Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu

         20                 25                  30Ala Ala Arg Ala

     35<210>360<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>360Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly1               5                 10                  15Gly Lys Pro Glu Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg

         20                  25                 30Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala

     35<210>361<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>361Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly1               5                 10                  15Gly Cys Pro Glu Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg

         20                  25                 30Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala

     35<210>362<211>36<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>362Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly1               5                 10                  15Gly Asn Gly Ser Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu

         20                  25                 30Ala Ala Arg Ala

     35<210>363<211>36<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO-模拟肽<400>363Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly1               5                 10                  15Gly Cys Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu

         20                  25                 30Ala Ala Arg Ala

     35<210>364<211>57<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc-TMP PCR引物<400>364aaaaaaggat cctcgagatt aagcacgagc agccagccac tgacgcagag tcggacc  57<210>365<211>39<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc-TMP PCR引物<400>365aaaggtggag gtggtggtat cgaaggtccg actctgcgt                   39<210>366<211>42<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>366cagtggctgg ctgctcgtgc ttaatctcga ggatcctttt tt                   42<210>367<211>81<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc-TMP<400>367aaaggtggag gtggtggtat cgaaggtccg actctgcgtc agtggctggc tgctcgtgct 60taatctcgag gatccttttt t                                           81<210>368<211>52<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc-TMP<400>368ttcgatacca ccacctccac ctttacccgg agacagggag aggctcttct gc       52<210>369<211>60<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc-TMP-TMP<400>369aaaggtggag gtggtggtat cgaaggtccg actctgcgtc agtggctggc tgctcgtgct 60<210>370<211>48<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：FC PCR引物<400>370acctccacca ccagcacgag cagccagcca ctgacgcaga gtcggacc         48<210>371<211>66<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc-TMP-TMP寡核苷酸<400>371ggtggtggag gtggcggcgg aggtattgag ggcccaaccc ttcgccaatg gcttgcagca 60cgcgca                                                            66<210>372<211>76<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc-TMP-TMP寡核苷酸<400>372aaaaaaagga tcctcgagat tatgcgcgtg ctgcaagcca ttggcgaagg gttgggccct  60caatacctcc gccgcc                                                  76<210>373<211>126<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc-TNFαPCR引物<220><221>CDS<222>(1)..(126)<400>373aaa ggt gga ggt ggt ggt atc gaa ggt ccg act ctg cgt cag tgg ctg   48Lys Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu1               5                 10                  15gct gct cgt gct ggt ggt gga ggt ggc ggc gga ggt att gag ggc cca   96Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro

        20                  25                  30acc ctt cgc caa tgg ctt gca gca cgc gca                          126Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala

     35                 40<210>374<211>42<212>PRT<213>人工序列<223>人工序列的描述：Fc-TNFαPCR引物<400>374Lys Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu1               5                 10                  15Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro

         20                 25                  30Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala

     35                 40<210>375<211>39<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc-MMP抑制剂<220><221>CDS<222>(4)..(732)<400>375ttt ttt cat atg atc gaa ggt ccg act ctg cgt cag tgg           39

Phe His Met Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp

  1               5                 10<210>376<211>12<212>PRT<213>人工序列<223>人工序列的描述：Fc-MMP抑制剂<400>376Phe His Met Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp1               5                 10<210>377<211>48<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：MMP抑制剂Fc<220><221>CDS<222>(4)..(753)<400>377agc acg agc agc cag cca ctg acg cag agt cgg acc ttc gat cat atg  48

Thr Ser Ser Gln Pro Leu Thr Gln Ser Arg Thr Phe Asp His Met

  1               5                 10                  15<210>378<211>15<212>PRT<213>人工序列<223>人工序列的描述：MMP抑制剂Fc<400>378Thr Ser Ser Gln Pro Leu Thr Gln Ser Arg Thr Phe Asp His Met1               5                 10                  15<210>379<211>45<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TMP-TMP-Fc寡核苷酸<400>379ctggctgctc gtgctggtgg aggcggtggg gacaaaactc acaca            45<210>380<211>51<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>380ctggctgctc gtgctggcgg tggtggcgga gggggtggca ttgagggccc a     51<210>381<211>54<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>381aagccattgg cgaagggttg ggccctcaat gccaccccct ccgccaccac cgcc    54<210>382<211>54<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>382acccttcgcc aatggcttgc agcacgcgca gggggaggcg gtggggacaa aact      54<210>383<211>27<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>383cccaccgcct ccccctgcgc gtgctgc                                    27<210>384<211>189<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<220><221>CDS<222>(10)..(189)<400>384ttttttcat atg atc gaa ggt ccg act ctg cgt cag tgg ctg gct gct cgt 51

      Met Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg

        1               5                 10gct ggc ggt ggt ggc gga ggg ggt ggc att gag ggc cca acc ctt cgc   99Ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg15                  20                 25                  30caa tgg ctg gct gct cgt gct ggt gga ggc ggt ggg gac aaa act ctg  147Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr Leu

            35                  40                  45gct gct cgt gct ggt gga ggc ggt ggg gac aaa act cac aca           189Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr

         50                 55                  60<210>385<211>60<212>PRT<213>人工序列<223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>385Met Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly1               5                 10                  15Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp

         20                 25                  30Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr Leu Ala Ala

     35                  40                 45Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr

 50                  55                 60<210>386<211>141<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>386ctaattccgc tctcacctac caaacaatgc ccccctgcaa aaaataaatt catataaaaa 60acatacagat aaccatctgc ggtgataaat tatctctggc ggtgttgaca taaataccac 120tggcggtgat actgagcaca t                                           141<210>387<211>55<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>387cgatttgatt ctagaaggag gaataacata tggttaacgc gttggaattc ggtac     55<210>388<211>872<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>388ttattttcgt gcggccgcac cattatcacc gccagaggta aactagtcaa cacgcacggt 60gttagatatt tatcccttgc ggtgatagat tgagcacatc gatttgattc tagaaggagg 120gataatatat gagcacaaaa aagaaaccat taacacaaga gcagcttgag gacgcacgtc 180gccttaaagc aatttatgaa aaaaagaaaa atgaacttgg cttatcccag gaatctgtcg 240cagacaagat ggggatgggg cagtcaggcg ttggtgcttt atttaatggc atcaatgcat 300taaatgctta taacgccgca ttgcttacaa aaattctcaa agttagcgtt gaagaattta 360gcccttcaat cgccagagaa tctacgagat gtatgaagcg gttagtatgc agccgtcact 420tagaagtgag tatgagtacc ctgttttttc tcatgttcag gcagggatgt tctcacctaa 480gcttagaacc tttaccaaag gtgatgcgga gagatgggta agcacaacca aaaaagccag 540tgattctgca ttctggcttg aggttgaagg taattccatg accgcaccaa caggctccaa 600gccaagcttt cctgacggaa tgttaattct cgttgaccct gagcaggctg ttgagccagg 660tgatttctgc atagccagac ttgggggtga tgagtttacc ttcaagaaac tgatcaggga 720tagcggtcag gtgtttttac aaccactaaa cccacagtac ccaatgatcc catgcaatga 780gagttgttcc gttgtgggga aagttatcgc tagtcagtgg cctgaagaga cgtttggctg 840atagactagt ggatccacta gtgtttctgc cc                               872<210>389<211>1197<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>389ggcggaaacc gacgtccatc gaatggtgca aaacctttcg cggtatggca tgatagcgcc 60cggaagagag tcaattcagg gtggtgaatg tgaaaccagt aacgttatac gatgtcgcag 120agtatgccgg tgtctcttat cagaccgttt cccgcgtggt gaaccaggcc agccacgttt 180ctgcgaaaac gcgggaaaaa gtcgaagcgg cgatggcgga gctgaattac attcccaacc 240gcgtggcaca acaactggcg ggcaaacagt cgctcctgat tggcgttgcc acctccagtc 300tggccctgca cgcgccgtcg caaattgtcg cggcgattaa atctcgcgcc gatcaactgg 360gtgccagcgt ggtggtgtcg atggtagaac gaagcggcgt cgaagcctgt aaagcggcgg 420tgcacaatct tctcgcgcaa cgcgtcagtg ggctgatcat taactatccg ctggatgacc 480aggatgccat tgctgtggaa gctgcctgca ctaatgttcc ggcgttattt cttgatgtct 540ctgaccagac acccatcaac agtattattt tctcccatga agacggtacg cgactgggcg 600tggagcatct ggtcgcattg ggtcaccagc aaatcgcgct gttagcgggc ccattaagtt 660ctgtctcggc gcgtctgcgt ctggctggct ggcataaata tctcactcgc aatcaaattc 720agccgatagc ggaacgggaa ggcgactgga gtgccatgtc cggttttcaa caaaccatgc 780aaatgctgaa tgagggcatc gttcccactg cgatgctggt tgccaacgat cagatggcgc 840tgggcgcaat gcgcgccatt accgagtccg ggctgcgcgt tggtgcggat atctcggtag 900tgggatacga cgataccgaa gacagctcat gttatatccc gccgttaacc accatcaaac 960aggattttcg cctgctgggg caaaccagcg tggaccgctt gctgcaactc tctcagggcc 1020aggcggtgaa gggcaatcag ctgttgcccg tctcactggt gaaaagaaaa accaccctgg 1080cgcccaatac gcaaaccgcc tctccccgcg cgttggccga ttcattaatg cagctggcac 1140gacaggtttc ccgactggaa agcggacagt aaggtaccat aggatccagg cacagga    1197<210>390<211>61<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc-EMP寡核苷酸<400>390tatgaaaggt ggaggtggtg gtggaggtac ttactcttgc cacttcggcc cgctgacttg 60g                                                                 61<210>391<211>72<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc-EMP寡核苷酸<400>391cggtttgcaa acccaagtca gcgggccgaa gtggcaagag taagtacctc caccaccacc 60tccacctttc at                                                     72<210>392<211>57<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc-EMP寡核苷酸<400>392gtttgcaaac cgcagggtgg cggcggcggc ggcggtggta cctattcctg tcatttt    57<210>393<211>60<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc-EMP寡核苷酸<400>393ccaggtcagc gggccaaaat gacaggaata ggtaccaccg ccgccgccgc cgccaccctg 60<210>394<211>118<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc-EMP PCR模板<220><221>CDS<222>(2)..(118)<400> 394t atg aaa ggt gga ggt ggt ggt gga ggt act tac tct tgc cac ttc ggc 49Met Lys Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly

1               5                 10                  15ccg ctg act tgg gtt tgc aaa ccg cag ggt ggc ggc ggc ggc ggc ggt   97Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly

         20                 25                  30ggt acc tat tcc tgt cat ttt                                       118Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe

   35<210>395<211>39<212>PRT<213>人工序列<223>人工序列的描述：Fc-EMP PCR模板<400>395Met Lys Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly1               5                 10                  15Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly

         20                 25                  30Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe

     35<210>396<211>61<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc-EMP PCR引物<400>396gcagaagagc ctctccctgt ctccgggtaa aggtggaggt ggtggtggag gtacttactc 60t                                                                 61<210>397<211>40<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc-EMP PCR引物<400>397ctaattggat ccacgagatt aaccaccctg cggtttgcaa                      40<210>398<211>22<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc引物<400>398aacataagta cctgtaggat cg                                        22<210>399<211>61<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc引物<400>399agagtaagta cctccaccac cacctccacc tttacccgga gacagggaga ggctcttctg 60c                                                                 61<210>400<211>61<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EMP-Fc寡核苷酸<400>400ggcccgctga cctgggtatg taagccacaa gggggtgggg gaggcggggg gtaatctcga 60g                                                                 61<210>401<211>50<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EMP-Fc寡核苷酸<400>401gatcctcgag attacccccc gcctccccca cccccttgtg gcttacatac          50<210>402<211>118<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EMP-Fc PCR模板<220><221>CDS<222>(1)..(108)<400>402gtt tgc aaa ccg cag ggt ggc ggc ggc ggc ggc ggt ggt acc tat tcc  48Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser  1               5                 10                  15tgt cat ttt ggc ccg ctg acc tgg gta tgt aag cca caa ggg ggt ggg  96Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly

         20                 25                  30gga ggc ggg ggg taatctcgag                                       118Gly Gly Gly Gly

     35<210>403<211>36<212>PRT<213>人工序列<223>人工序列的描述：EMP-Fc PCR模板<400>403Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser1               5                 10                  15Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly

         20                  25                 30Gly Gly Gly Gly

     35<210>404<211>39<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EMP-Fc PCR引物<400>404ttatttcata tgaaaggtgg taactattcc tgtcatttt                        39<210>405<211>43<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EMP-Fc PCR引物<400>405tggacatgtg tgagttttgt cccccccgcc tcccccaccc cct                   43<210>406<211>43<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc引物<400>406agggggtggg ggaggcgggg gggacaaaac tcacacatgt cca                   43<210>407<211>20<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc引物<400>407gttattgctc agcggtggca                                             20<210>408<211>60<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EMP-EMP-Fc寡核苷酸<400>408ttttttatcg atttgattct agatttgagt tttaactttt agaaggagga ataaaatatg 60<210>409<211>41<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EMP-EMP-Fc寡核苷酸<400>409taaaagttaa aactcaaatc tagaatcaaa tcgataaaaa a                    41<210>410<211>51<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EMP-EMP-Fc寡核苷酸<400>410ggaggtactt actcttgcca cttcggcccg ctgacttggg tttgcaaacc g       51<210>411<211>55<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EMP-EMP-Fc寡核苷酸<400>411agtcagcggg ccgaagtggc aagagtaagt acctcccata ttttattcct ccttc    55<210>412<211>60<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EMP-EMP-Fc寡核苷酸<400>412cagggtggcg gcggcggcgg cggtggtacc tattcctgtc attttggccc gctgacctgg 60<210>413<211>60<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EMP-EMP-Fc寡核苷酸<400>413aaaatgacag gaataggtac caccgccgcc gccgccgcca ccctgcggtt tgcaaaccca 60<210>414<211>57<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EMP-EMP-Fc寡核苷酸<400>414gtatgtaagc cacaaggggg tgggggaggc gggggggaca aaactcacac atgtcca  57<210>415<211>60<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EMP-EMP-Fc寡核苷酸<400>415agttttgtcc cccccgcctc ccccaccccc ttgtggctta catacccagg tcagcgggcc 60<210>416<211>228<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EMP-EMP-Fc PCR模板<220><221>CDS<222>(58)..(228)<400>416ttttttatcg atttgattct agatttgagt tttaactttt agaaggagga ataaaat    57atg gga ggt act tac tct tgc cac ttc ggc ccg ctg act tgg gtt tgc   105Met Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys1               5                 10                  15aaa ccg cag ggt ggc ggc ggc ggc ggc ggt ggt acc tat tcc tgt cat   153Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His

         20                 25                  30ttt ggc ccg ctg acc tgg gta tgt aag cca caa ggg ggt ggg gga ggc   201Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly

    35                  40                  45ggg ggg gac aaa act cac aca tgt cca                               228Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro

50                  55<210>417<211>57<212>PRT<213>人工序列<223>人工序列的描述：EMP-EMP-Fc PCR模板<400> 417Met Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys1               5                 10                  15Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His

         20                 25                  30Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly

     35                 40                  45Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro

 50                  55<210>418<211>40<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc-EMP-EMP PCR引物<400>418ctaattggat cctcgagatt aacccccttg tggcttacat                       40<210>419<211>72<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO-模拟肽<400>419Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa1               5                 10                  15Gly Pro Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Thr Trp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

         20                 25                  30Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

     35                 40                  45Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

 50                  55                 60Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa65                  70<210>420<211>62<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO-模拟肽<400> 420Xaa Tyr Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro1               5                 10                  15Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Thr Trp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys

         20                 25                  30Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

     35                  40                 45Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

 50                  55                 60<210>421<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO-模拟肽<220><223>于位置2，Xaa是R，H，L或W<220><223>于位置3，Xaa是M，F或I<220><223>于位置6，Xaa是20种遗传编码的氨基酸残基中的任一种或其D-立体异构体<220><223>于位置9，Xaa是D，E，I，L或V<400>421Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys1               5                 10<210>422<211>19<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO-模拟肽<400>422Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro1               5                 10                  15Gln Gly Gly<210>423<211>19<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EP0-模拟肽<400>423Val Gly Asn Tyr Met Ala His Met Gly Pro Ile Thr Trp Val Cys Arg1               5                 10                  15Pro Gly Gly<210>424<211>18<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO-模拟肽<400>424Gly Gly Pro His His Val Tyr Ala Cys Arg Met Gly Pro Leu Thr Trp1               5                 10                  15Ile Cys<210>425<211>18<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO-模拟肽<400>425Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys1               5                 10                  15Pro Gln<210>426<211>20<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO-模拟肽<400>426Gly Gly Leu Tyr Ala Cys His Met Gly Pro Met Thr Trp Val Cys Gln1               5                 10                  15Pro Leu Arg Gly

         20<210>427<211>22<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO-模拟肽<400>427Thr Ile Ala Gln Tyr Ile Cys Tyr Met Gly Pro Glu Thr Trp Glu Cys1               5                 10                  15Arg Pro Ser Pro Lys Ala

         20<210>428<211>13<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO-模拟肽<400>428Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys1               5                 10<210>429<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO模拟物<400>429Tyr Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys1               5                 10<210>430<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：UKR拮抗肽<400>430Ala Glu Pro Val Tyr Gln Tyr Glu Leu Asp Ser Tyr Leu Arg Ser Tyr1               5                 10                  15Tyr<210>431<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：UKR拮抗肽<400>431Ala Glu Leu Asp Leu Ser Thr Phe Tyr Asp Ile Gln Tyr Leu Leu Arg1               5                 10                  15Thr<210>432<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：UKR拮抗肽<400>432Ala Glu Phe Phe Lys Leu Gly Pro Asn Gly Tyr Val Tyr Leu His Ser1               5                 10                  15Ala<210>433<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：UKR拮抗肽<400>433Phe Lys Leu Xaa Xaa Xaa Gly Tyr Val Tyr Leu1               5                 10<210>434<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：UKR拮抗肽<400>434Ala Glu Ser Thr Tyr His His Leu Ser Leu Gly Tyr Met Tyr Thr Leu1               5                 10                  15Asn<210>435<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：UKR拮抗肽<400>435Tyr His Xaa Leu Xaa Xaa Gly Tyr Met Tyr Thr1               5                 10<210>436<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：MCA/MCP抑制剂<400>436Arg Asn Arg Gln Lys Thr1               5<210>437<211>4<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：MCA/MCP抑制剂<400>437Arg Asn Arg Gln1<210>438<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：MCA/MCP抑制剂<400>438Arg Asn Arg Gln Lys1               5<210>439<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：MCA/MCP抑制剂<400>439Asn Arg Gln Lys Thr1               5<210>440<211>4<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：MCA/MCP抑制剂<400>440Arg Gln Lys Thr1<210>441<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>441Arg Xaa Glu Thr Xaa Trp Xaa1               5<210>442<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>442Arg Xaa Glu Thr Xaa Trp Xaa1               5<210>443<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>443Arg Gly Asp Gly Xaa1               5<210>444<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>444Cys Arg Gly Asp Gly Xaa Cys1               5<210>445<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>445Cys Xaa Xaa Arg Leu Asp Xaa Xaa Cys1               5<210>446<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>446Cys Ala Arg Arg Leu Asp Ala Pro Cys1               5<210>447<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>447Cys Pro Ser Arg Leu Asp Ser Pro Cys1               5<210>448<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>448Xaa Xaa Xaa Arg Gly Asp Xaa Xaa Xaa1               5<210>449<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>449Cys Xaa Cys Arg Gly Asp Cys Xaa Cys1               5<210>450<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>450Cys Asp Cys Arg Gly Asp Cys Phe Cys1               5<210>451<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>451Cys Asp Cys Arg Gly Asp Cys Leu Cys1               5<210>452<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>452Cys Leu Cys Arg Gly Asp Cys Ile Cys1               5<210>453<211>8<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>453Xaa Xaa Asp Asp Xaa Xaa Xaa Xaa1               5<210>454<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>454Xaa Xaa Xaa Asp Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa1               5                 10<210>455<211>8<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>455Cys Trp Asp Asp Gly Trp Leu Cys1               5<210>456<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>456Cys Trp Asp Asp Leu Trp Trp Leu Cys1               5<210>457<211>8<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>457Cys Trp Asp Asp Gly Leu Met Cys1               5<210>458<211>8<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>458Cys Trp Asp Asp Gly Trp Met Cys1               5<210>459<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>459Cys Ser Trp Asp Asp Gly Trp Leu Cys1               5<210>460<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>460Cys Pro Asp Asp Leu Trp Trp Leu Cys1               5<210>461<211>40<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO-模拟肽<400>461Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly1               5                 10                  15Pro Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Thr Trp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

         20                  25                 30Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

     35                 40<210>462<211>16<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：选择蛋白拮抗肽<400>462Cys Gln Asn Arg Tyr Thr Asp Leu Val Ala Ile Gln Asn Lys Asn Glu1               5                 10                  15<210>463<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：选择蛋白拮抗肽<400>463Ala Glu Asn Trp Ala Asp Asn Glu Pro Asn Asn Lys Arg Asn Asn Glu1               5                 10                  15Asp<210>464<211>19<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：选择蛋白拮抗肽<400>464Arg Lys Asn Asn Lys Thr Trp Thr Trp Val Gly Thr Lys Lys Ala Leu1               5                 10                  15Thr Asn Glu<210>465<211>13<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：选择蛋白拮抗肽<400>465Lys Lys Ala Leu Thr Asn Glu Ala Glu Asn Trp Ala Asp1               5                 10<210>466<211>16<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：选择蛋白拮抗肽<400>466Cys Gln Xaa Arg Tyr Thr Asp Leu Val Ala Ile Gln Asn Lys Xaa Glu1               5                 10                  15<210>467<211>19<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：选择蛋白拮抗肽<400>467Arg Lys Xaa Asn Xaa Xaa Trp Thr Trp Val Gly Thr Xaa Lys Xaa Leu1               5                 10                  15Thr Glu Glu<210>468<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：选择蛋白拮抗肽<400>468Ala Glu Asn Trp Ala Asp Gly Glu Pro Asn Asn Lys Xaa Asn Xaa Glu1               5                 10                  15Asp<210>469<211>16<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：选择蛋白拮抗肽<400>469Cys Xaa Xaa Xaa Tyr Thr Xaa Leu Val Ala Ile Gln Asn Lys Xaa Glu1               5                 10                  15<210>470<211>19<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：选择蛋白拮抗肽<400>470Arg Lys Xaa Xaa Xaa Xaa Trp Xaa Trp Val Gly Thr Xaa Lys Xaa Leu1               5                 10                  15Thr Xaa Glu<210>471<211>16<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：选择蛋白拮抗肽<400>471Ala Xaa Asn Trp Xaa Xaa Xaa Glu Pro Asn Asn Xaa Xaa Xaa Glu Asp1               5                 10                  15<210>472<211>13<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：选择蛋白拮抗肽<400>472Xaa Lys Xaa Lys Thr Xaa Glu Ala Xaa Asn Trp Xaa Xaa1               5                 10<210>473<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：促生长素抑制素/

 CORTISTATIN-模拟肽<220><223>于位置1，Xaa是asp-arg-met-pro-cys，

 arg-met-pro-cys，met-pro-cys，pro-cys，或cys<220><223>于位置2，Xaa是arg或lys<220><223>于位置10，Xaa是ser或thr<220><223>于位置12，Xaa是cys-lys或cys<400>473Xaa Xaa Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Xaa Ser Xaa1               5                 10<210>474<211>18<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：促生长素抑制素/

 CORTISTATIN-模拟肽<400>474Asp Arg Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser1               5                 10                  15Cys Lys<210>475<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：促生长素抑制素/

 CORTISTATIN-模拟肽<400>475Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys1               5                 10                  15<210>476<211>13<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：促生长素抑制素/

 CORTISTATIN-模拟肽<400>476Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys1               5                 10<210>477<211>16<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：促生长素抑制素/

  CORTISTATIN-模拟肽<400>477Asp Arg Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys  1            5            10            15<210>478<211>14<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：促生长素抑制素/

 CORTISTATIN模拟肽<400>478Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys1               5                 10<210>479<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：促生长素抑制素/

 CORTISTATIN模拟肽<400>479Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys1               5                 10<210>480<211>16<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：促生长素抑制素/

 CORTISTATIN模拟肽<400>480Asp Arg Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys1               5                 10                  15<210>481<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：促生长素抑制素/

 CORTISTATIN模拟肽<400>481Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys1               5                 10                  15<210>482<211>13<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：促生长素抑制素/

 CORTISTATIN模拟肽<400>482Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys1              5                 10<210>483<211>16<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：促生长素抑制素/

 CORTISTATIN模拟肽<400>483Asp Arg Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys1               5                 10                  15<210>484<211>14<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc-TMP<400>484Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys1               5                 10<210>485<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：促生长素抑制素/

 CORTISTATIN模拟肽<400>485Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys  1              5               10<210>486<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：促生长素抑制素/

 CORTISTATIN模拟肽<400>486Asp Arg Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys1               5                 10                  15Lys<210>487<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：促生长素抑制素/

 CORTISTATIN模拟肽<400>487Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys1               5                 10                  15<210>488<211>13<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：促生长素抑制素/

 CORTISTATIN模拟肽<400>488Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys1               5                 10<210>489<211>16<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：促生长素抑制素/

 CORTISTATIN模拟肽<400>489Asp Arg Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys1               5                 10                  15<210>490<211>14<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：促生长素抑制素/

 CORTISTATIN模拟肽<400>490Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys1               5                 10<210>491<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：促生长素抑制素/

 CORTISTATIN模拟肽<400>491Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys1               5                 10<210>492<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：促生长素抑制素/

 CORTISTATIN模拟肽<400>492Asp Arg Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys1               5                 10                  15Lys<210>493<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：促生长素抑制素/

 CORTISTATIN模拟肽<400>493Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys1               5                 10                  15<210>494<211>13<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：促生长素抑制素/

 CORTISTATIN模拟肽<400>494Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys1               5                 10<210>495<211>16<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：促生长素抑制素/

 CORTISTATIN模拟肽<400>495Asp Arg Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys1               5                 10                  15<210>496<211>14<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：促生长素抑制素/

 CORTISTATIN模拟肽<400>496Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys1               5                 10<210>497<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：促生长素抑制素/

 CORTISTATIN模拟肽<400>497Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys1               5                  10<210>498<211>25<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：CAP37模拟物/LPS结合肽<400>498Asn Gln Gly Arg His Phe Cys Gly Gly Ala Leu Ile His Ala Arg Phe1               5                 10                  15Val Met Thr Ala Ala Ser Cys Phe Gln

         20                 25<210>499<211>20<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：CAP37模拟物/LPS结合肽<400>499Arg His Phe Cys Gly Gly Ala Leu Ile His Ala Arg Phe Val Met Thr1               5                 10                  15Ala Ala Ser Cys

         20<210>500<211>27<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：CAP37模拟物/LPS结合肽<400>500Gly Thr Arg Cys Gln Val Ala Gly Trp Gly Ser Gln Arg Ser Gly Gly1               5                 10                  15Arg Leu Ser Arg Phe Pro Arg Phe Val Asn Val

           20              25<210>501<211>18<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VEGF-拮抗肽<400>501Gly Glu Arg Trp Cys Phe Asp Gly Pro Arg Ala Trp Val Cys Gly Trp1               5                 10                  15Glu Ile<210>502<211>18<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VEGF拮抗肽<400>502Glu Glu Leu Trp Cys Phe Asp Gly Pro Arg Ala Trp Val Cys Gly Tyr1               5                 10                  15Val Lys<210>503<211>33<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：抗病原体肽<400>503Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro Leu Phe Lys1               5                 10                  15Thr Leu Leu Ser Ala Val Gly Ser Ala Leu Ser Ser Ser Gly Gly Gln

         20                 25                  30Gln<210>504<211>33<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：抗病原体肽<220><223>于位置7、18和19，D氨基酸残基<400>504Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro Leu Phe Lys1               5                 10                  15Thr Leu Leu Ser Ala Val Gly Ser Ala Leu Ser Ser Ser Gly Gly Gln

         20                 25                  30Glu<210>505<211>22<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：抗病原体肽<220><223>于位置18和19，D氨基酸残基<400>505Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro Leu Phe Lys1               5                 10                  15Thr Leu Leu Ser Ala Val

         20<210>506<211>22<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<220><223>于位置7、18和19，D氨基酸残基<400>506Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro Leu Phe Lys1               5                 10                  15Thr Leu Leu Ser Ala Val

             20<210>507<211>23<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<220><223>于位置8、19和20，D氨基酸残基<400>507Lys Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro Leu Phe1               5                 10                  15Lys Thr Leu Leu Ser Ala Val

         20<210>508<211>24<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<220><223>于位置9、20和21，D氨基酸残基<400>508Lys Lys Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro Leu1               5                 10                  15Phe Lys Thr Leu Leu Ser Ala Val

         20<210>509<211>24<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<220><223>于位置9、20和21，D氨基酸残基<400>509Lys Lys Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro Leu1               5                 10                  15Phe Lys Thr Leu Leu Ser Ala Val

         20<210>510<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<220><223>于位置7，D氨基酸残基<400>510Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser1               5                 10<210>511<211>26<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>511Gly Ile Gly Ala Val Leu Lys Val Leu Thr Thr Gly Leu Pro Ala Leu1               5                 10                  15Ile Ser Trp Ile Lys Arg Lys Arg Gln Gln

         20                  25<210>512<211>26<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<220><223>于位置5、8、17和23，D氨基酸残基<400>512Gly Ile Gly Ala Val Leu Lys Val Leu Thr Thr Gly Leu Pro Ala Leu1               5                 10                  15Ile Ser Trp Ile Lys Arg Lys Arg Gln Gln

         20                 25<210>513<211>26<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<220><223>于位置5、8、17和23，D氨基酸残基<400>513Gly Ile Gly Ala Val Leu Lys Val Leu Thr Thr Gly Leu Pro Ala Leu1               5                 10                  15Ile Ser Trp Ile Lys Arg Lys Arg Gln Gln

         20                 25<210>514<211>22<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<220><223>于位置5、8、17和21，D氨基酸残基<400>514Gly Ile Gly Ala Val Leu Lys Val Leu Thr Thr Gly Leu Pro Ala Leu1               5                 10                  15Ile Ser Trp Ile Lys Arg

         20<210>515<211>19<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<220><223>于位置2、5、14和18，D氨基酸残基<400>515Ala Val Leu Lys Val Leu Thr Thr Gly Leu Pro Ala Leu Ile Ser Trp1               5                 10                  15Ile Lys Arg<210>516<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<220><223>于位置3、4、8和10，D氨基酸残基<400>516Lys Leu Leu Leu Leu Leu Lys Leu Leu Leu Leu Lys1               5                 10<210>517<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<220><223>于位置3、4、8和10，D氨基酸残基<400>517Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Lys1               5                 10<210>518<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<220><223>于位置3、4、8和10，D氨基酸残基<400>518Lys Leu Leu Leu Lys Leu Lys Leu Lys Leu Leu Lys1               5                 10<210>519<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>519Lys Lys Leu Leu Lys Leu Lys Leu Lys Leu Lys Lys1               5                 10<210>520<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>520Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Lys1               5                 10<210>521<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>521Lys Leu Leu Leu Lys Leu Lys Leu Lys Leu Leu Lys1               5                 10<210>522<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>522Lys Leu Leu Leu Leu Lys1               5<210>523<211>8<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>523Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Lys1               5<210>524<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>524Lys Leu Leu Leu Lys Leu Lys Leu Lys Leu Leu Lys1               5                 10<210>525<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>525Lys Leu Leu Leu Lys Leu Lys Leu Lys Leu Leu Lys1               5                 10<210>526<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>526Lys Leu Leu Leu Lys Leu Lys Leu Lys Leu Leu Lys1               5                 10<210>527<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>527Lys Ala Ala Ala Lys Ala Ala Ala Lys Ala Ala Lys1               5                 10<210>528<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>528Lys Val Val Val Lys Val Val Val Lys Val Val Lys1               5                 10<210>529<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>529Lys Val Val Val Lys Val Lys Val Lys Val Val Lys1               5                 10<210>530<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>530Lys Val Val Val Lys Val Lys Val Lys Val Lys1               5                 10<210>531<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>531Lys Val Val Val Lys Val Lys Val Lys Val Val Lys1               5                 10<210>532<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>532Lys Leu Ile Leu Lys Leu1               5<210>533<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>533Lys Val Leu His Leu Leu1               5<210>534<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>534Leu Lys Leu Arg Leu Leu1               5<210>535<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>535Lys Pro Leu His Leu Leu1               5<210>536<211>8<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>536Lys Leu Ile Leu Lys Leu Val Arg1               5<210>537<211>8<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>537Lys Val Phe His Leu Leu His Leu1               5<210>538<211>8<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>538His Lys Phe Arg Ile Leu Lys Leu1               5<210>539<211>8<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>539Lys Pro Phe His Ile Leu His Leu1               5<210>540<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>540Lys Ile Ile Ile Lys Ile Lys Ile Lys Ile Ile Lys1               5                 10<210>541<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>541Lys Ile Ile Ile Lys Ile Lys Ile Lys Ile Ile Lys1               5                 10<210>542<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>542Lys Ile Ile Ile Lys Ile Lys Ile Lys Ile Ile Lys1               5                 10<210>543<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>543Lys Ile Pro Ile Lys Ile Lys Ile Lys Ile Pro Lys1               5                 10<210>544<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>544Lys Ile Pro Ile Lys Ile Lys Ile Lys Ile Val Lys1               5                 10<210>545<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>545Arg Ile Ile Ile Arg Ile Arg Ile Arg Ile Ile Arg1               5                 10<210>546<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>546Arg Ile Ile Ile Arg Ile Arg Ile Arg Ile Ile Arg1               5                 10<210>547<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>547Arg Ile Ile Ile Arg Ile Arg Ile Arg Ile Ile Arg1               5                 10<210>548<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>548Arg Ile Val Ile Arg Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg1               5                 10<210>549<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>549Arg Ile Ile Val Arg Ile Arg Leu Arg Ile Ile Arg1               5                 10<210>550<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>550Arg Ile Gly Ile Arg Leu Arg Val Arg Ile Ile Arg  1             5             10<210>551<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>551Lys Ile Val Ile Arg Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg1               5                 10<210>552<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>552Arg Ile Ala Val Lys Trp Arg Leu Arg Phe Ile Lys1               5                 10<210>553<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>553Lys Ile Gly Trp Lys Leu Arg Val Arg Ile Ile Arg1               5                 10<210>554<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>554Lys Lys Ile Gly Trp Leu Ile Ile Arg Val Arg Arg1               5                 10<210>555<211>14<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>555Arg Ile Val Ile Arg Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg Ile Arg1               5                 10<210>556<211>14<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>556Arg Ile Ile Val Arg Ile Arg Leu Arg Ile Ile Arg Val Arg1               5                 10<210>557<211>14<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>557Arg Ile Gly Ile Arg Leu Arg Val Arg Ile Ile Arg Arg Val1               5                 10<210>558<211>16<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>558Lys Ile Val Ile Arg Ile Arg Ala Arg Leu Ile Arg Ile Arg Ile Arg1               5                 10                  15<210>559<211>16<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>559Arg Ile Ile Val Lys Ile Arg Leu Arg Ile Ile Lys Lys Ile Arg Leu1               5                 10                  15<210>560<211>16<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>560Lys Ile Gly Ile Lys Ala Arg Val Arg Ile Ile Arg Val Lys Ile Ile1               5                 10                  15<210>561<211>16<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>561Arg Ile Ile Val His Ile Arg Leu Arg Ile Ile His His Ile Arg Leu1               5                 10                  15<210>562<211>16<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>562His Ile Gly Ile Lys Ala His Val Arg Ile Ile Arg Val His Ile Ile1               5                 10                  15<210>563<211>16<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>563Arg Ile Tyr Val Lys Ile His Leu Arg Tyr Ile Lys Lys Ile Arg Leu1               5                 10                  15<210>564<211>16<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>564Lys Ile Gly His Lys Ala Arg Val His Ile Ile Arg Tyr Lys Ile Ile1               5                 10                  15<210>565<211>16<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>565Arg Ile Tyr Val Lys Pro His Pro Arg Tyr Ile Lys Lys Ile Arg Leu1               5                 10                  15<210>566<211>16<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>566Lys Pro Gly His Lys Ala Arg Pro His Ile Ile Arg Tyr Lys Ile Ile1               5                 10                  15<210>567<211>19<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>567Lys Ile Val Ile Arg Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg Ile Arg Ile Arg  1              5             10            15Lys Ile Val<210>568<211>19<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>568Arg Ile Ile Val Lys Ile Arg Leu Arg Ile Ile Lys Lys Ile Arg Leu1               5                 10                  15Ile Lys Lys<210>569<211>19<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>569Lys Ile Gly Trp Lys Leu Arg Val Arg Ile Ile Arg Val Lys Ile Gly1               5                 10                  15Arg Leu Arg<210>570<211>25<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>570Lys Ile Val Ile Arg Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg Ile Arg Ile Arg1               5                 10                  15Lys Ile Val Lys Val Lys Arg Ile Arg

         20                  25<210>571<211>26<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>571Arg Phe Ala Val Lys Ile Arg Leu Arg Ile Ile Lys Lys Ile Arg Leu1               5                 10                  15Ile Lys Lys Ile Arg Lys Arg Val Ile Lys

         20                  25<210>572<211>30<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>572Lys Ala Gly Trp Lys Leu Arg Val Arg Ile Ile Arg Val Lys Ile Gly1               5                 10                  15Arg Leu Arg Lys Ile Gly Trp Lys Lys Arg Val Arg Ile Lys

         20                 25                  30<210>573<211>16<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>573Arg Ile Tyr Val Lys Pro His Pro Arg Tyr Ile Lys Lys Ile Arg Leu1               5                 10                  15<210>574<211>16<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>574Lys Pro Gly His Lys Ala Arg Pro His Ile Ile Arg Tyr Lys Ile Ile1               5                 10                  15<210>575<211>19<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>575Lys Ile Val Ile Arg Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg Ile Arg Ile Arg1               5                 10                  15Lys Ile Val<210>576<211>19<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>576Arg Ile Ile Val Lys Ile Arg Leu Arg Ile Ile Lys Lys Ile Arg Leu1               5                 10                  15Ile Lys Lys<210>577<211>16<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>577Arg Ile Tyr Val Ser Lys Ile Ser Ile Tyr Ile Lys Lys Ile Arg Leu1               5                 10                  15<210>578<211>19<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>578Lys Ile Val Ile Phe Thr Arg Ile Arg Leu Thr Ser Ile Arg Ile Arg1               5                 10                  15Ser Ile Val<210>579<211>16<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>579Lys Pro Ile His Lys Ala Arg Pro Thr Ile Ile Arg Tyr Lys Met Ile1               5                 10                  15<210>580<211>26<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<220><223>于位置1，二硫键结合于位置26<220><223>于位置26，二硫键结合于位置1<400>580Xaa Cys Lys Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro1               5                 10                  15Leu Phe Lys Thr Leu Leu Ser Ala Val Cys

         20                 25<210>581<211>26<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>581Cys Lys Lys Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro1               5                 10                  15Leu Phe Lys Thr Leu Leu Ser Ala Val Cys

         20                  25<210>582<211>27<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>582Cys Lys Lys Lys Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser1               5                 10                  15Pro Leu Phe Lys Thr Leu Leu Ser Ala Val Cys

         20                 25<210>583<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<220><223>于位置1，二硫键结合于位置17<220><223>于位置17，二硫键结合于位置1<400>583Xaa Cys Arg Ile Val Ile Arg Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg Ile Arg1               5                 10                  15Cys<210>584<211>19<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<220><223>于位置1，二硫键结合于位置19<220><223>于位置19，二硫键结合于位置1<400>584Xaa Cys Lys Pro Gly His Lys Ala Arg Pro His Ile Ile Arg Tyr Lys1               5                 10                  15Ile Ile Cys<210>585<211>29<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<220><223>于位置1，二硫键结合于位置29<220><223>于位置29，二硫键结合于位置1<400>585Xaa Cys Arg Phe Ala Val Lys Ile Arg Leu Arg Ile Ile Lys Lys Ile1               5                 10                  15Arg Leu Ile Lys Lys Ile Arg Lys Arg Val Ile Lys Cys

         20                 25<210>586<211>13<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>586Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Lys Cys1               5                 10<210>587<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>587Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Lys1               5                 10<210>588<211>13<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>588Lys Leu Leu Leu Lys Leu Lys Leu Lys Leu Leu Lys Cys1               5                 10<210>589<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>589Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Lys1               5                 10<210>590<211>28<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>590His Ser Asp Ala Val Phe Tyr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Lys Gln1               5                 10                  15Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn

         20                 25<210>591<211>31<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>591Asn Leu Glu His Ser Asp Ala Val Phe Tyr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu1               5                 10                  15Arg Lys Gln Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn

         20                  25                 30<210>592<211>4<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<220><223>于位置1，Xaa不存在或是ala，val，

 ala-val，val-ala，L-lys，D-lys，ala-lys，val-lys，

 ala-val-lys，val-ala-lys，或鸟氨酰残基<220><223>于位置2，Xaa是L-lys，D-lys或

 鸟氨酰残基<220><223>于位置3，Xaa是L-tyr，D-tyr，phe，trp或对氨基苯丙氨酰残基<220><223>于位置4，Xaa是疏水脂族氨基酸残基(X5)，X5-leu，X5-正亮氨酸，

 X5-D-ala，X5-asn-ser，X5-asn-ser-ile，

 X5-asn-ser-tyr，X5-asn-ser-ile-leu，

 X5-asn-ser-tyr-leu，<220><223>或X5-asn-ser-tyr-leu-asn<400>592Xaa Xaa Xaa Xaa1<210>593<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<220><223>于位置1，Xaa或者不存在，或者是疏水脂族残基(X5)，X5-asn，tyr-X5，lys-X5，

 lyx-S5-asn，lys-tyr-X5，lys-tyr-X5-as，

 lys-lys-tyr-X5，lys-lys-tyr-X5-asn，

 val-lys-lys-tyr-X5，<220><223>val-ala-lys-lys-tyr-X5-asn，或

 ala-val-lys-lys-tyr-X5-asn<220><223>于位置3，Xaa是ile或tyr<400>593Xaa Ser Xaa Leu Asn1               5<210>594<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<220><223>于位置1和6，Xaa是交联氨基酸残基，其中所述侧链接头基团为(CH2)m-Z-(CH2)n，其中

 Z是-CONH-，-NHCO-，-S-S-，-S(CH2)tCO-NH或-NH-CO(CH2)tS-；m是1或2<220><223>当Z是-NH-CO-或-NH-CO(CH2)tS-时：当Z是-NH-CO-，-S-S-或-NH-CO(CH2)tS，n是1或

 2.或当Z是-CONH-或-S(CH2)tCO-NH-时，n是2、3或4.<220><223>于位置5，Xaa是疏水脂族氨基酸残基<220><223>于位置7，Xaa是共价连键或Asn，Ser，

 Ile，Tyr，Leu，Asn-Ser，Asn-Ser-Ile，Asn-Ser-Tyr，

 Asn-Ser-Ile-Leu，Asn-Ser-Tyr-Leu，

 Asn-Ser-Ile-Leu-Asn或Asn-Ser-Tyr-Leu-Asn<400>594Xaa Lys Lys Tyr Xaa Xaa Xaa1               5<210>595<211>4<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>595Lys Lys Tyr Leu1<210>596<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>596Asn Ser Ile Leu Asn1               5<210>597<211>4<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>597Lys Lys Tyr Leu1<210>598<211>4<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<220><223>于位置4，D氨基酸残基<400>598Lys Lys Tyr Ala1<210>599<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>599Ala Val Lys Lys Tyr Leu1               5<210>600<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>600Asn Ser Ile Leu Asn1               5<210>601<211>4<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>601Lys Lys Tyr Val1<210>602<211>4<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<220><223>于位置3，Xaa是月桂酸残基<400>602Ser Ile Xaa Asn1<210>603<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<220><223>于位置5，Xaa是正亮氨酰残基<400>603Lys Lys Tyr Leu Xaa1               5<210>604<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>604Asn Ser Tyr Leu Asn1               5<210>605<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>605Asn Ser Ile Tyr Asn   1                5<210>606<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>606Lys Lys Tyr Leu Pro Pro Asn Ser Ile Leu Asn1               5                 10<210>607<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<220><223>于位置1，Xaa是月桂酸残基<400>607Xaa Lys Lys Tyr Leu1               5<210>608<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<220><223>于位置1，Xaa是己酸残基<400>608Xaa Lys Lys Tyr Leu1               5<210>609<211>4<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<220><223>于位置4，Xaa是正亮氨酰残基<400>609Lys Lys Tyr Xaa1<210>610<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>610Val Lys Lys Tyr Leu  1               5<210>611<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>611Leu Asn Ser Ile Leu Asn1               5<210>612<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>612Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn1               5<210>613<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>613Lys Lys Tyr Leu Asn1               5<210>614<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>614Lys Lys Tyr Leu Asn Ser1               5<210>615<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>615Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile1               5<210>616<211>8<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>616Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile Leu1               5<210>617<211>4<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>617Lys Lys Tyr Leu1<210>618<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>618Lys Lys Tyr Asp Ala1               5<210>619<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>619Ala Val Lys Lys Tyr Leu1               5<210>620<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>620Asn Ser Ile Leu Asn1               5<210>621<211>4<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>621Lys Lys Tyr Val1<210>622<211>4<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<220><223>于位置3，Xaa是月桂酸残基<400>622Ser Ile Xaa Asn1<210>623<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>623Asn Ser Tyr Leu Asn1               5<210>624<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>624Asn Ser Ile Tyr Asn  1               5<210>625<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<220><223>于位置5，Xaa是正亮氨酰残基<400>625Lys Lys Tyr Leu Xaa1               5<210>626<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>626Lys Lys Tyr Leu Pro Pro Asn Ser Ile Leu Asn1               5                 10<210>627<211>4<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>627Lys Lys Tyr Leu1<210>628<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>628Lys Lys Tyr Asp Ala1               5<210>629<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>629Ala Val Lys Lys Tyr Leu1               5<210>630<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>630Asn Ser Ile Leu Asn1               5<210>631<211>4<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>631Lys Lys Tyr Val1<210>632<211>4<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<220><223>于位置3，Xaa是月桂酸残基<400>632Ser Ile Xaa Asn1<210>633<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>633Leu Ala Lys Lys Tyr Leu1               5<210>634<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>634Cys Ala Pro Lys Lys Tyr Leu1               5<210>635<211>4<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<220><223>于位置4，Xaa是正亮氨酰残基<400>635Lys Lys Tyr Xaa1<210>636<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>636Val Lys Lys Tyr Leu1               5<210>637<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>637Leu Asn Ser Ile Leu Asn1               5<210>638<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>638Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn1               5<210>639<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<220><223>于位置5，Xaa是正亮氨酰残基<400>639Lys Lys Tyr Leu Xaa1               5<210>640<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>640Lys Lys Tyr Leu Asn1               5<210>641<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>641Lys Lys Tyr Leu Asn Ser1               5<210>642<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>642Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile1               5<210>643<211>8<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>643Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile Leu

1                   5<210>644<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>644Lys Lys Lys Tyr Leu Asp1               5<210>645<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<220><223>于位置1、6二硫键交联<400>645Xaa Cys Lys Lys Tyr Leu Cys1               5<210>646<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<220><223>于位置1、6通过S-CH2-CO交联<400>646Cys Lys Lys Tyr Leu Lys1               5<210>647<211>4<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<220><223>于位置4，D氨基酸残基<400>647Lys Lys Tyr Ala1<210>648<211>8<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>648Trp Trp Thr Asp Thr Gly Leu Trp

1            5<210>649<211>8<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>649Trp Trp Thr Asp Asp Gly Leu Trp1               5<210>650<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>650Trp Trp Asp Thr Arg Gly Leu Trp Val Trp Thr Ile1               5                 10<210>651<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>651Phe Trp Gly Asn Asp Gly Ile Trp Leu Glu Ser Gly1               5                 10<210>652<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>652Asp Trp Asp Gln Phe Gly Leu Trp Arg Gly Ala Ala1               5                 10<210>653<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>653Arg Trp Asp Asp Asn Gly Leu Trp Val Val Val Leu1               5                 10<210>654<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>654Ser Gly Met Trp Ser His Tyr Gly Ile Trp Met Gly1               5                 10<210>655<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>655Gly Gly Arg Trp Asp Gln Ala Gly Leu Trp Val Ala1               5                 10<210>656<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>656Lys Leu Trp Ser Glu Gln Gly Ile Trp Met Gly Glu1               5                 10<210>657<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>657Cys Trp Ser Met His Gly Leu Trp Leu Cys1               5                 10<210>658<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>658Gly Cys Trp Asp Asn Thr Gly Ile Trp Val Pro Cys1               5                 10<210>659<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>659Asp Trp Asp Thr Arg Gly Leu Trp Val Tyr1               5                 10<210>660<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>660Ser Leu Trp Asp Glu Asn Gly Ala Trp Ile1               5                 10<210>661<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>661Lys Trp Asp Asp Arg Gly Leu Trp Met His1               5                 10<210>662<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>662Gln Ala Trp Asn Glu Arg Gly Leu Trp Thr1               5                 10<210>663<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>663Gln Trp Asp Thr Arg Gly Leu Trp Val Ala1               5                 10<210>664<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>664Trp Asn Val His Gly Ile Trp Gln Glu1               5<210>665<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>665Ser Trp Asp Thr Arg Gly Leu Trp Val Glu1               5                 10<210>666<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>666Asp Trp Asp Thr Arg Gly Leu Trp Val Ala1               5                 10<210>667<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>667Ser Trp Gly Arg Asp Gly Leu Trp Ile Glu1               5                 10<210>668<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>668Glu Trp Thr Asp Asn Gly Leu Trp Ala Leu1               5                 10<210>669<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>669Ser Trp Asp Glu Lys Gly Leu Trp Ser Ala1               5                 10<210>670<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VIP模拟肽<400>670Ser Trp Asp Ser Ser Gly Leu Trp Met Asp1           5                     10<210>671<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>671Ser His Leu Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln1               5                 10<210>672<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>672Thr Leu Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Leu Gln Thr1               5                 10<210>673<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>673Arg Gly Asp Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Ser1               5                 10<210>674<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>674Val His Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Thr1               5                 10<210>675<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>675Arg Leu Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Thr1               5                 10<210>676<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>676Ser Arg Val Trp Phe Gln Pro Tyr Ser Leu Gln Ser1               5                 10<210>677<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>677Asn Met Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Ile Gln Thr1               5                 10<210>678<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>678Ser Val Val Phe Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Thr1               5                 10<210>679<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>679Thr Phe Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10<210>680<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>680Thr Leu Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Ile Gln Arg1               5                 10<210>681<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>681Arg Leu Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1               5                 10<210>682<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>682Ser Pro Val Phe Trp Gln Pro Tyr Ser Ile Gln Ile1              5                 10<210>683<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>683Trp Ile Glu Trp Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Ser1               5                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  1          5           10<210>686<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>686Arg Cys Asp Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Thr1               5                 10<210>687<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>687Met Arg Val Phe Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Asn1               5                 10<210>688<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>688Lys Ile Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Thr1               5                 10<210>689<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>689Arg His Leu Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1               5                 10<210>690<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>690Ala Leu Val Trp Trp Gln Pro Tyr Ser Glu Gln Ile1               5                 10<210>691<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>691Ser Arg Val Trp Phe Gln Pro Tyr Ser Leu Gln Ser1               5                 10<210>692<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>692Trp Glu Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu Glu1               5                 10<210>693<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>693Gln Leu Val Trp Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1               5                 10<210>694<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>694Asp Leu Arg Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Val1               5                 10<210>695<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>695Glu Leu Val Trp Trp Gln Pro Tyr Ser Leu Gln Leu1               5                 10<210>696<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>696Asp Leu Val Trp Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Trp1               5                 10<210>697<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>697Asn Gly Asn Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Phe Gln Val1               5                 10<210>698<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>698Glu Leu Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Ile Gln Arg1               5                 10<210>699<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>699Glu Leu Met Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Glu1               5                 10<210>700<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>700Asn Leu Leu Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Met Gln Asp1               5                 10<210>701<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>701Gly Tyr Glu Trp Tyr Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1               5                 10<210>702<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>702Ser Arg Val Trp Tyr Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1               5                 10<210>703<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>703Leu Ser Glu Gln Tyr Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1               5                 10<210>704<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>704Gly Gly Gly Trp Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1               5                 10<210>705<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>705Val Gly Arg Trp Tyr Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1               5                 10<210>706<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>706Val His Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1               5                 10<210>707<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>707Gln Ala Arg Trp Tyr Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1               5                 10<210>708<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>708Val His Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Thr1               5                 10<210>709<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>709Arg Ser Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1               5                 10<210>710<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>710Thr Arg Val Trp Phe Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1               5                 10<210>711<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>711Gly Arg Ile Trp Phe Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1               5                 10<210>712<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>712Gly Arg Val Trp Phe Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1               5                 10<210>713<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>713Ala Arg Thr Trp Tyr Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1               5                 10<210>714<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>714Ala Arg Val Trp Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Met1               5                 10<210>715<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>715Arg Leu Met Phe Tyr Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1               5                 10<210>716<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>716Glu Ser Met Trp Tyr Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1               5                 10<210>717<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>717His Phe Gly Trp Trp Gln Pro Tyr Ser Val His Met1               5                 10<210>718<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>718Ala Arg Phe Trp Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1               5                 10<210>719<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>719Arg Leu Val Tyr Trp Gln Pro Tyr 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        20<210>765<211>20<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>765Thr Phe Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Ser His Xaa Xaa Val Pro Xaa1               5                 10                  15Gly Phe Pro Leu

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        20<210>767<211>20<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>767Thr Phe Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Val Leu Leu Glu Leu Pro Glu Gly1               5                 10                  15Ala Val Arg Ala

        20<210>768<211>20<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>768Thr Phe Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Val Asp Tyr Val Trp Pro Ile Pro1               5                 10                  15Ile Ala Gln Val

        20<210>769<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>769Gly Trp Tyr Gln Pro Tyr Val Asp Gly Trp Arg  1               5                 10<210>770<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>770Arg Trp Glu Gln Pro Tyr Val Lys Asp Gly Trp Ser1               5                 10<210>771<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>771Glu Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Gly Trp Ala Arg1               5                 10<210>772<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>772Gly Trp Trp Gln Pro Tyr Ala Arg Gly Leu1               5                 10<210>773<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>773Leu Phe Glu Gln Pro Tyr Ala Lys Ala Leu Gly Leu1               5                 10<210>774<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>774Gly Trp Glu Gln Pro Tyr Ala Arg Gly Leu Ala Gly1               5                 10<210>775<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>775Ala Trp Val Gln Pro Tyr Ala Thr Pro Leu Asp Glu1               5                 10<210>776<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>776Met Trp Tyr Gln Pro Tyr Ser Ser Gln Pro Ala Glu1               5                 10<210>777<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>777Gly Trp Thr Gln Pro Tyr Ser Gln Gln Gly Glu Val1               5                 10<210>778<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>778Asp Trp Phe Gln Pro Tyr Ser Ile Gln Ser Asp Glu1               5                 10<210>779<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>779Pro Trp Ile Gln Pro Tyr Ala Arg Gly Phe Gly1               5                 10<210>780<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>780Arg Pro Leu Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Val1               5                 10<210>781<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>781Thr Leu Ile Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Ile1               5                 10<210>782<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>782Arg Phe Asp Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Asp Gln Thr1               5                 10<210>783<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>783Trp His Gln Phe Val Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10<210>784<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>784Glu Trp Asp Ser Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Thr Leu Leu1               5                 10                  15Arg<210>785<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>785Trp Glu Gln Asn Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Ser Phe Ala1               5                 10                  15Asp<210>786<211>16<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>786Ser Asp Val Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Ser Leu Glu Met1               5                 10                  15<210>787<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>787Tyr Tyr Asp Gly Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Val Met Pro1               5                 10                  15Ala<210>788<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>788Ser Asp Ile Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10<210>789<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>789Gln Arg Ile Trp Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10<210>790<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>790Ser Arg Ile Trp Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10<210>791<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>791Arg Ser Leu Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10<210>792<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>792Thr Ile Ile Trp Glu Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10<210>793<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>793Trp Glu Thr Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10<210>794<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>794Ser Tyr Asp Trp Glu Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10<210>795<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>795Ser Arg Ile Trp Cys Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10<210>796<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>796Glu Ile Met Phe Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10<210>797<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>797Asp Tyr Val Trp Gln Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10<210>798<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>798Met Asp Leu Leu Val Gln Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10                  15<210>799<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>799Gly Ser Lys Val Ile Leu Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10                  15<210>800<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>800Arg Gln Gly Ala Asn Ile Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10                  15<210>801<211>15<212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1拮抗肽<400>832Trp Gly Tyr Tyr Xaa Xaa Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1                5                 10<210>833<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>833Thr Ser Gly Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10<210>834<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>834Val His Pro Tyr Xaa Xaa Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10<210>835<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>835Glu His Ser Tyr Phe Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10<210>836<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>836Xaa Xaa Ile Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10<210>837<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>837Ala Gln Leu His Ser Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10<210>838<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>838Trp Ala Asn Trp Phe Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10<210>839<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>839Ser Arg Leu Tyr Ser Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10<210>840<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>840Gly Val Thr Phe Ser Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10<210>841<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>841Ser Ile Val Trp Ser Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10<210>842<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>842Ser Arg Asp Leu Val Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10<210>843<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>843His Trp Gly His Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Asp Asp Leu1               5                 10                  15Gly<210>844<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>844Ser Trp His Ser Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Ser Val Pro1               5                 10                  15Glu<210>845<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>845Trp Arg Asp Ser Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Pro Glu Ser1               5                 10                  15Ala<210>846<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>846Thr Trp Asp Ala Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Lys Trp Leu1               5                 10                  15Asp<210>847<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>847Thr Pro Pro Trp Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Ser Leu Asp1               5                 10                  15Pro<210>848<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>848Tyr Trp Ser Ser Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Ser Val His1               5                 10                  15Ser<210>849<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>849Tyr Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Gly Leu1               5                 10<210>850<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>850Tyr Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10<210>851<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>851Glu Trp Ile Gln Pro Tyr Ala Thr Gly Leu1               5                 10<210>852<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>852Asn Trp Glu Gln Pro Tyr Ala Lys Pro Leu1               5                 10<210>853<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>853Ala Phe Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10<210>854<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>854Phe Leu Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10<210>855<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>855Val Cys Lys Gln Pro Tyr Leu Glu Trp Cys1               5                 10<210>856<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>856Glu Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>857<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>857Gln Gly Trp Leu Thr Trp Gln Asp Ser Val Asp Met Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>858<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>858Phe Ser Glu Ala Gly Tyr Thr Trp Pro Glu Asn Thr Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>859<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>859Thr Glu Ser Pro Gly Gly Leu Asp Trp Ala Lys Ile Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>860<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>860Asp Gly Tyr Asp Arg Trp Arg Gln Ser Gly Glu Arg Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>861<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>861Thr Ala Asn Val Ser Ser Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>862<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>862Ser Val Gly Glu Asp His Asn Phe Trp Thr Ser Glu Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>863<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>863Met Asn Asp Gln Thr Ser Glu Val Ser Thr Phe Pro Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>864<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>864Ser Trp Ser Glu Ala Phe Glu Gln Pro Arg Asn Leu Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>865<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>865Gln Tyr Ala Glu Pro Ser Ala Leu Asn Asp Trp Gly Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>866<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>866Asn Gly Asp Trp Ala Thr Ala Asp Trp Ser Asn Tyr Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>867<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>867Thr His Asp Glu His Ile Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10                  15<210>868<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>868Met Leu Glu Lys Thr Tyr Thr Thr Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>869<211>20<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>869Trp Ser Asp Pro Leu Thr Arg Asp Ala Asp Leu Tyr Trp Gln Pro Tyr1               5                 10                  15Ala Leu Pro Leu

        20<210>870<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>870Ser Asp Ala Phe Thr Thr Gln Asp Ser Gln Ala Met Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>871<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>871Gly Asp Asp Ala Ala Trp Arg Thr Asp Ser Leu Thr Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>872<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>872Ala Ile Ile Arg Gln Leu Tyr Arg Trp Ser Glu Met Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>873<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>873Glu Asn Thr Tyr Ser Pro Asn Trp Ala Asp Ser Met Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>874<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>874Met Asn Asp Gln Thr Ser Glu Val Ser Thr Phe Pro Tyr Trp Gln Pro  1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>875<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>875Ser Val Gly Glu Asp His Asn Phe Trp Thr Ser Glu Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>876<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>876Gln Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>877<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>877Glu Asn Pro Phe Thr Trp Gln Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>878<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>878Val Thr Pro Phe Thr Trp Glu Asp Ser Asn Val Phe Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>879<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>879Gln Ile Pro Phe Thr Trp Glu Gln Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>880<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>880Gln Ala Pro Leu Thr Trp Gln Glu Ser Ala Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>881<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>881Glu Pro Thr Phe Thr Trp Glu Glu Ser Lys Ala Thr Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>882<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>882Thr Thr Thr Leu Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                   15Tyr Ala Leu Pro Leu

            20<210>883<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>883Glu Ser Pro Leu Thr Trp Glu Glu Ser Ser Ala Leu Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                   15Tyr Ala Leu Pro Leu

            20<210>884<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>884Glu Thr Pro Leu Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                   15Tyr Ala Leu Pro Leu

            20<210>885<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>885Glu Ala Thr Phe Thr Trp Ala Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                   15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>886<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>886Glu Ala Leu Phe Thr Trp Lys Glu Ser Thr Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                   15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>887<211>20<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>887Ser Thr Pro Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro Tyr1               5                 10                  15Ala Leu Pro Leu

    20<210>888<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>888Glu Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>889<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>889Lys Ala Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Gln Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>890<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>890Ser Thr Ser Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

      20<210>891<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>891Asp Ser Thr Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                   15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>892<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>892Tyr Ile Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                   15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>893<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>893Gln Thr Ala Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>894<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>894Glu Thr Leu Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Thr Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>895<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>895Val Ser Ser Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>896<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>896Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1               5<210>897<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置1，Xaa是磷酸酪氨酰残基<220><223>于位置2，Xaa是1-萘基丙氨酰残基<220><223>于位置6，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>897Xaa Xaa Pro Tyr Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10<210>898<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>898Thr Ala Asn Val Ser Ser Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>899<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>899Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10                  15<210>900<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>900Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10                  15<210>901<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>901Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10                  15<210>902<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>902Glu Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>903<211>18<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置13，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>903Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Xaa Tyr Ala Leu1               5                 10                  15Pro Leu<210>904<211>16<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>904Ala Asp Val Leu Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Pro Val Thr Leu Trp Val1               5                 10                  15<210>905<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>905Gly Asp Val Ala Glu Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu Thr Ser1               5                 10                  15Leu<210>906<211>18<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>906Ser Trp Thr Asp Tyr Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Ile Ser1               5                 10                  15Gly Leu<210>907<211>8<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置4，Xaa是脯氨酰或氮杂环丁烷残基<220><223>于位置6，Xaa是S，A，V或L<400>907Xaa Xaa Gln Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa1               5<210>908<211>8<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置1，Xaa是Y，W或F<220><223>于位置4，Xaa是脯氨酰或氮杂环丁烷残基<220><223>于位置6，Xaa是S，A，V或L<400>908Xaa Xaa Gln Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa1               5<210>909<211>8<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置1，Xaa是Y，W或F<220><223>于位置2，Xaa是E，F，V，W或Y<220><223>于位置4，Xaa是脯氨酰或氮杂环丁烷残基<220><223>于位置6，Xaa是S，A，V或L<220><223>于位置7，Xaa是M，F，V，R，Q，K，T，S，D，

 L，I或E<220><223>于位置8，Xaa是E，L，W，V，H，I，G，A，D，

 L，Y，N，Q或P<400>909Xaa Xaa Gln Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa1               5<210>910<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置1，Xaa是V，L，I，E，P，G，Y，M，T或

 D<220><223>于位置2，Xaa是Y，W或F<220><223>于位置3，Xaa是E，F，V，W或Y<220><223>于位置5，Xaa是脯氨酰或氮杂环丁烷残基<220><223>于位置7，Xaa是S，A，V或L<220><223>于位置8，Xaa是M，F，V，R，Q，K，T，S，D，

 L，I或E<220><223>于位置9，Xaa是E，L，W，V，H，I，G，A，D，

 L，Y，N，Q或P<400>910Xaa Xaa Xaa Gln Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa1               5<210>911<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>911Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10                  15<210>912<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>912Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10                  15<210>913<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>913Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10                   15<210>914<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>914Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10                  15<210>915<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>915Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10                   15<210>916<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>916Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10                  15<210>917<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置1，Xaa是A，D，E，F，G，K，Q，S，T，V

 或Y<220><223>于位置2，Xaa是A，D，G，I，N，P，S，T，V或

 W<220><223>于位置3，Xaa是A，D，G，L，N，P，S，T，W或

 Y<220><223>于位置4，Xaa是A，D，E，F，L，N，R，V或Y<220><223>于位置5，Xaa是A，D，E， Q，R，S或T<220><223>于位置6，Xaa是H，I，L，P，S，T或W<220><223>于位置7，Xaa是A，E，F，K，N，Q，R，S或Y<220><223>于位置8，Xaa是D，E，F，Q，R，T或W<220><223>于位置9，Xaa是A，D，P，S，T或W<220><223>于位置10，Xaa是A，D，G，K，N，Q，S或T<220><223>于位置11，Xaa是A，E，L，P，S，T，V或Y<220><223>于位置12，Xaa是V，L，I，E，P，G，Y，M，T

 或D<220><223>于位置13，Xaa是Y，W或F<220><223>于位置14，Xaa是E，F，V，W或Y<220><223>于位置16，Xaa是P或氮杂环丁烷残基<220><223>于位置18，Xaa是S，A，V或L<220><223>于位置19，Xaa是M，F，V，R，Q，K，T，S， D，

 L，I或E<220><223>于位置20，Xaa是Q或P<400>917Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gln Xaa1               5                 10                  15Tyr Xaa Xaa Xaa Leu

        20<210>918<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>918Thr Ala Asn Val Ser Ser Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>919<211>18<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>919Ser Trp Thr Asp Tyr Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Ile Ser1               5                 10                  15Gly Leu<210>920<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>920Glu Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>921<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>921Glu Asn Thr Tyr Ser Pro Asn Trp Ala Asp Ser Met Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>922<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>922Ser Val Gly Glu Asp His Asn Phe Trp Thr Ser Glu Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>923<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>923Asp Gly Tyr Asp Arg Trp Arg Gln Ser Gly Glu Arg Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>924<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>924Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10                  15<210>925<211>13<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>925Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Asn His1               5                 10<210>926<211>13<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>926Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr Asn His1               5                 10<210>927<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>927Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Asn His1               5                 10<210>928<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>928Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>929<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>929Ala Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>930<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>930Phe Ala Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>931<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>931Phe Glu Ala Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>932<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>932Phe Glu Trp Ala Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>933<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>933Phe Glu Trp Thr Ala Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>934<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>934Phe Glu Trp Thr Pro Ala Tyr Trp Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>935<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>935Phe Glu Trp Thr Pro Gly Ala Trp Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>936<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>936Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Ala Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>937<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>937Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Ala1               5                 10<210>938<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>938Phe Glu Trp Thr Gly Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>939<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置5，D氨基酸残基<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>939Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>940<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>940Phe Glu Trp Thr Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>941<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置5，Xaa是2-哌啶酸残基<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>941Phe Glu Trp Thr Xaa Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>942<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置6，Xaa是氨基异丁酸残基<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>942Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Tyr Trp Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>943<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置6，Xaa是肌氨酸残基<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>943Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Trp Tyr Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>944<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置5，Xaa是肌氨酸残基<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>944Phe Glu Trp Thr Xaa Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>945<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>945Phe Glu Trp Thr Pro Asn Tyr Trp Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>946<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置5，D氨基酸残基<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>946Phe Glu Trp Thr Pro Val Tyr Trp Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>947<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>947Phe Glu Trp Thr Val Pro Tyr Trp Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>948<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置1，Xaa是乙酰化phe<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>948Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>949<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置1，Xaa是乙酰化phe<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>949Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>950<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置1，Xaa＝1-萘基丙氨酸<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>950Xaa Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>951<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>951Tyr Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>952<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>952Phe Glu Trp Val Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>953<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>953Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>954<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>954Phe Glu Trp Thr Pro Ser Tyr Tyr Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>955<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>955Phe Glu Trp Thr Pro Asn Tyr Tyr Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>956<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置5，Xaa＝萘丙氨酸<400>956Ser His Leu Tyr Xaa Gln Pro Tyr Ser Val Gln Met1               5                 10<210>957<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置5，Xaa＝萘丙氨酸<400>957Thr Leu Val Tyr Xaa Gln Pro Tyr Ser Leu Gln Thr1               5                 10<210>958<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置5，Xaa＝萘丙氨酸<400>958Arg Gly Asp Tyr Xaa Gln Pro Tyr Ser Val Gln Ser1               5                 10<210>959<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置5，Xaa＝萘丙氨酸<400>959Asn Met Val Tyr Xaa Gln Pro Tyr Ser Ile Gln Thr1               5                 10<210>960<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>960Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln1                 5<210>961<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置3，Xaa＝萘丙氨酸<400>961Val Tyr Xaa Gln Pro Tyr Ser Val Gln1                 5<210>962<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置7，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>962Thr Phe Val Tyr Trp Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10<210>963<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<220><223>于位置11，Xaa＝对苯甲酰-L-苯丙氨酸<400>963Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Xaa1               5                 10<210>964<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置1，Xaa＝乙酰化phe<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<220><223>于位置11，Xaa＝对苯甲酰-L-苯丙氨酸<400>964Xaa Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Xaa1               5                 10<210>965<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置8，Xaa＝对苯甲酰-L-苯丙氨酸<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>965Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Xaa Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>966<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置1，Xaa＝乙酰化phe<220><223>于位置8，Xaa＝对苯甲酰-L-苯丙氨酸<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>966Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Xaa Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>967<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置7，Xaa＝对苯甲酰-L-苯丙氨酸<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>967Phe Glu Trp Thr Pro Gly Xaa Tyr Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>968<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置1，Xaa＝乙酰化phe<220><223>于位置7，Xaa＝对苯甲酰-L-苯丙氨酸<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>968Phe Glu Trp Thr Pro Gly Xaa Tyr Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>969<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置1，Xaa＝乙酰化phe<220><223>于位置3，Xaa＝对苯甲酰-L-苯丙氨酸<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>969Phe Glu Xaa Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>970<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置1，Xaa＝乙酰化phe<220><223>于位置3，Xaa＝对苯甲酰-L-苯丙氨酸<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>970Phe Glu Xaa Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>971<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置1，Xaa＝对苯甲酰-L-苯丙氨酸<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>971Xaa Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>972<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置1，Xaa＝乙酰化对苯甲酰-L-苯丙氨酸<220><223>于位置10，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>972Xaa Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>973<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>973Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln1                 5<210>974<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>974Arg Leu Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1               5                 10<210>975<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置5，Xaa＝萘丙氨酸<400>975Arg Leu Val Tyr Xaa Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1               5                 10<210>976<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>976Arg Leu Asp Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1               5                 10<210>977<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>977Arg Leu Val Trp Phe Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg1               5                 10<210>978<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>978Arg Leu Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Ile Gln Arg1               5                 10<210>979<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置1，Xaa＝D或Y<220><223>于位置3，Xaa＝D或S<220><223>于位置4，Xaa＝S，T或A<220><223>于位置5，Xaa＝S或W<220><223>于位置6，Xaa＝S或Y<220><223>于位置7，Xaa＝D，Q，E或V<220><223>于位置8，Xaa＝N，S，K，H或W<220><223>于位置9，Xaa＝F或L<220><223>于位置10，Xaa＝D，N，S或L<220><223>于位置11，Xaa＝L，I，Q，M或A<400>979Xaa Asn Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa1               5                 10<210>980<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>980Asp Asn Ser Ser Trp Tyr Asp Ser Phe Leu Leu1               5                 10<210>981<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>981Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Ser Phe Leu Ala1               5                 10<210>982<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>982Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu1               5                 10<210>983<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>983Pro Ala Arg Glu Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Asp Ser Phe Leu Ile Trp1               5                 10                  15Cys<210>984<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>984Thr Ser Glu Tyr Asp Asn Thr Thr Trp Tyr Glu Lys Phe Leu Ala Ser1               5                 10                  15Gln<210>985<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>985Ser Gln Ile Pro Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Gln Ser Phe Leu Leu His1               5                 10                  15Gly<210>986<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>986Ser Pro Phe Ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu Thr1               5                 10                  15Tyr<210>987<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>987Glu Gln Ile Tyr Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Asp His Phe Leu Leu Ser1               5                 10                   15Tyr<210>988<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>988Thr Pro Phe Ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu Thr1               5                 10                  15Tyr<210>989<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>989Thr Tyr Thr Tyr Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Arg Phe Leu Met Ser1               5                 10                  15Tyr<210>990<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>990Thr Met Thr Gln Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu Ser1               5                 10                  15Tyr<210>991<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>991Thr Ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Ala Asn Leu Val Gln Thr Tyr Pro1               5                 10                  15Gln<210>992<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>992Thr Ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Arg Phe Leu Ala Gln Tyr Pro1               5                 10                  15Asp<210>993<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>993His Ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu Thr Tyr Thr1               5                 10                  15Pro<210>994<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>994Ser Gln Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu Ser Tyr Lys1               5                 10                  15Ala<210>995<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>995Gln Ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Arg Phe Leu Leu Gln Tyr Asn1               5                 10                  15Ala<210>996<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>996Asn Gln Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Ser Phe Leu Leu Gln Tyr Asn1               5                 10                  15Thr<210>997<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>997Thr Ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu Asn His Asn1               5                 10                  15Leu<210>998<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>998His Tyr Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Arg Phe Leu Gln Gln Gly Trp1               5                 10                  15His<210>999<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>999Glu Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>1000<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>1000Tyr Ile Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>1001<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>1001Asp Gly Tyr Asp Arg Trp Arg Gln Ser Gly Glu Arg Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>1002<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置1，Xaa＝磷酸酪氨酸<220><223>于位置2，Xaa＝萘丙氨酸<220><223>于位置3，Xaa＝磷酸酪氨酸<220><223>于位置5，Xaa是氮杂环丁烷残基<400>1002Xaa Xaa Xaa Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu  1               5                 10<210>1003<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>1003Thr Ala Asn Val Ser Ser Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>1004<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置10，Xaa＝氮杂环丁烷<400>1004Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10                  15<210>1005<211>19<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>1005Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu Ser1               5                 10                  15Asp Asn His<210>1006<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置10，Xaa＝氮杂环丁烷<400>1006Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10                  15<210>1007<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置10，Xaa＝氮杂环丁烷<400>1007Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>1008<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置1，Xaa＝乙酰化phe<220><223>于位置10，Xaa＝氮杂环丁烷<400>1008Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>1009<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置1，Xaa＝乙酰化phe<220><223>于位置10，Xaa＝氮杂环丁烷<400>1009Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>1010<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置1，Xaa＝乙酰化phe<220><223>于位置10，Xaa＝氮杂环丁烷<400>1010Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>1011<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置1，Xaa＝乙酰化phe<220><223>于位置10，Xaa＝氮杂环丁烷<400>1011Phe Glu Trp Thr Pro Ala Tyr Trp Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>1012<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置1，Xaa＝乙酰化phe<220><223>于位置10，Xaa＝氮杂环丁烷<400>1012Phe Glu Trp Thr Pro Ala Trp Tyr Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>1013<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置1，Xaa＝乙酰化phe<220><223>于位置10，Xaa＝氮杂环丁烷<400>1013Phe Glu Trp Thr Pro Ala Tyr Tyr Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>1014<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置10，Xaa＝氮杂环丁烷<400>1014Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10                  15<210>1015<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置10，Xaa＝氮杂环丁烷<400>1015Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10                  15<210>1016<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置10，Xaa＝氮杂环丁烷<400>1016Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10                  15<210>1017<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<400>1017Thr Ala Asn Val Ser Ser Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

      20<210>1018<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置1，Xaa＝乙酰化phe<220><223>于位置10，Xaa＝氮杂环丁烷<400>1018Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>1019<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置1，Xaa＝乙酰化phe<220><223>于位置10，Xaa＝氮杂环丁烷<400>1019Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>1020<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置1，Xaa＝乙酰化phe<220><223>于位置10，Xaa＝氮杂环丁烷<400>1020Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>1021<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置1，Xaa＝乙酰化phe<220><223>于位置6，D氨基酸残基<220><223>于位置10，Xaa＝氮杂环丁烷<400>1021Phe Glu Trp Thr Pro Ala Tyr Trp Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>1022<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置1，Xaa＝乙酰化phe<220><223>于位置6，D氨基酸残基<220><223>于位置10，Xaa＝氮杂环丁烷<400>1022Phe Glu Trp Thr Pro Ala Trp Tyr Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>1023<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗肽<220><223>于位置1，Xaa＝乙酰化phe<220><223>于位置6，D氨基酸残基<220><223>于位置10，Xaa＝氮杂环丁烷<400>1023Phe Glu Trp Thr Pro Ala Tyr Tyr Gln Xaa Tyr1               5                 10<210>1024<211>20<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO模拟肽<400>1024Gly Gly Leu Tyr Leu Cys Arg Phe Gly Pro Val Thr Trp Asp Cys Gly1               5                 10                  15Tyr Lys Gly Gly

    20<210>1025<211>20<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO模拟肽<400>1025Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys1               5                 10                  15Pro Gln Gly Gly

    20<210>1026<211>20<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO-模拟肽<400>1026Gly Gly Asp Tyr His Cys Arg Met Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys1               5                 10                  15Pro Leu Gly Gly

    20<210>1027<211>13<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO模拟肽<400>1027Cys Gly Arg Glu Cys Pro Arg Leu Cys Gln Ser Ser Cys1               5                 10<210>1028<211>13<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO模拟肽<400>1028Cys Asn Gly Arg Cys Val Ser Gly Cys Ala Gly Arg Cys1               5                 10<210>1029<211>20<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO模拟肽<400>1029Val Gly Asn Tyr Met Cys His Phe Gly Pro Ile Thr Trp Val Cys Arg1               5                 10                  15Pro Gly Gly Gly

    20<210>1030<211>20<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO模拟肽<400>1030Gly Gly Val Tyr Ala Cys Arg Met Gly Pro Ile Thr Trp Val Cys Ser1               5                 10                  15Pro Leu Gly Gly

    20<210>1031<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VEGF拮抗肽<400>1031Cys Asn Gly Arg Cys1               5<210>1032<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TPO模拟物<400>1032Cys Asp Cys Arg Gly Asp Cys Phe Cys1               5<210>1033<211>20<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO模拟物<400>1033Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly1               5                 10                  15Gly Gly Gly Phe

    20<210>1034<211>26<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO模拟物<400>1034Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys1               5                 10                  15Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Phe

        20                  25<210>1035<211>19<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO模拟物<400>1035Val Gly Asn Tyr Met Ala His Met Gly Pro Ile Thr Trp Val Cys Arg1               5                 10                  15Pro Gly Gly<210>1036<211>18<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO模拟物<400>1036Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys1               5                 10                  15Pro Gln<210>1037<211>20<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO模拟物<400>1037Gly Gly Leu Tyr Ala Cys His Met Gly Pro Met Thr Trp Val Cys Gln1               5                 10                  15Pro Leu Arg Gly

        20<210>1038<211>22<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO模拟物<400>1038Thr Ile Ala Gln Tyr Ile Cys Tyr Met Gly Pro Glu Thr Trp Glu Cys1               5                 10                  15Arg Pro Ser Pro Lys Ala

        20<210>1039<211>13<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO模拟物<400>1039Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys1               5                 10<210>1040<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO模拟肽<400>1040Tyr Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys1               5                 10<210>1041<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO模拟肽<400>1041Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys1               5                 10<210>1042<211>40<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO模拟肽<400>1042Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly1               5                 10                  15Pro Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Thr Trp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

         20                 25                  30Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

    35                  40<210>1043<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：EPO模拟肽<400>1043Asp Leu Xaa Xaa Leu1               5<210>1044<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>1044Arg Thr Asp Leu Asp Ser Leu Arg Thr Tyr Thr Leu1               5                 10<210>1045<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TNF拮抗剂<400>1045Phe Gly Gly Gly Gly Gly Asp Phe Leu Pro His Tyr Lys Asn Thr Ser1               5                 10                  15Leu Gly His Arg Pro

        20<210>1046<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TNF拮抗剂<400>1046Asp Phe Leu Pro His Tyr Lys Asn Thr Ser Leu Gly His Arg Pro Gly1               5                 10                  15Gly Gly Gly Gly Phe

        20<210>1047<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗剂<400>1047Phe Gly Gly Gly Gly Gly Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro1               5                 10                  15Tyr Ala Leu Pro Leu

        20<210>1048<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗剂<400>1048Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu Gly1               5                 10                  15Gly Gly Gly Gly Phe

        20<210>1049<211>25<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VEGF拮抗剂<400>1049Phe Gly Gly Gly Gly Gly Val Glu Pro Asn Cys Asp Ile His Val Met1               5                 10                  15Trp Glu Trp Glu Cys Phe Glu Arg Leu

        20                  25<210>1050<211>25<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VEGF拮抗剂<400>1050Val Glu Pro Asn Cys Asp Ile His Val Met Trp Glu Trp Glu Cys Phe1               5                 10                  15Glu Arg Leu Gly Gly Gly Gly Gly Phe

        20                  25<210>1051<211>16<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：MMP抑制剂<400>1051Phe Gly Gly Gly Gly Gly Cys Thr Thr His Trp Gly Phe Thr Leu Cys1               5                 10                  15<210>1052<211>16<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：MMP抑制剂<400>1052Cys Thr Thr His Trp Gly Phe Thr Leu Cys Gly Gly Gly Gly Gly Phe1               5                 10                  15<210>1053<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>1053Arg Thr Asp Leu Asp Ser Leu Arg Thr Tyr1               5                 10<210>1054<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>1054Arg Thr Asp Leu Asp Ser Leu Arg Thr1               5<210>1055<211>757<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc-TNF-α抑制剂<220><221>CDS<222>(4)..(747)<400>1055cat atg gac aaa act cac aca tgt cca cct tgt cca gct ccg gaa ctc    48

Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu

  1               5                 10                  15ctg ggg gga ccg tca gtc ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc    96Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr

            20                  25                  30ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg    144Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val

        35                  40                  45agc cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg    192Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val

    50                  55                  60gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc    240Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser

65                  70                  75acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg    288Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu80                 85                  90                  95aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc    336Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala

            100                 105                 110ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag ccc cga gaa cca    384Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro

        115                 120                 125cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag   432Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln

    130                 135                 140gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc   480Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala

145                 150                 155gtg gag tgg gag agc aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc acg   528Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr160                 165                 170                 175cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc   576Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu

            180                 185                 190acc gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc   624Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser

       195                  200                 205gtg atg cat gag gct ctg cac aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc   672Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser

    210                 215                 220ctg tct ccg ggt aaa ggt gga ggt ggt ggt gac ttc ctg ccg cac tac  720Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Asp Phe Leu Pro His Tyr

225                 230                 235aaa aac acc tct ctg ggt cac cgt ccg taatggatcc                   757Lys Asn Thr Ser Leu Gly His Arg Pro240                 245<210>1056<211>248<212>PRT<213>人工序列<223>人工序列的描述：Fc-TNF-α抑制剂<400>1056Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu1               5                 10                  15Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

        20                  25                  30Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

    35                  40                  45His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

50                  55                  60Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr65                  70                  75                  80Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

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        100                 105                 110Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

    115                 120                 125Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val

130                 135                 140Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val145                 150                 155                 160Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

            165                 170                 175Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr

        180                 185                 190Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

    195                 200                 205Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

210                 215                 220Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Asp Phe Leu Pro His Tyr Lys225                 230                 235                 240Asn Thr Ser Leu Gly His Arg Pro

            245<210>1057<211>761<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TNF-α抑制剂Fc<220><221>CDS<222>(4)..(747)<400>1057cat atg gac ttc ctg ccg cac tac aaa aac acc tct ctg ggt cac cgt  48

Met Asp Phe Leu Pro His Tyr Lys Asn Thr Ser Leu Gly His Arg

  1               5                 10                  15ccg ggt gga ggc ggt ggg gac aaa act cac aca tgt cca cct tgc cca  96Pro Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro

            20                  25                  30gca cct gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtt ttc ctc ttc ccc cca aaa   144Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys

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            180                 185                 190tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc  624Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu

        195                 200                 205tac agc aag ctc acc gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg aac gtc  672Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val

    210                 215                 220ttc tca tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac aac cac tac acg cag  720Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln

225                 230                 235aag agc ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa taatggatcc gcgg              761Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys240                 245<210>1058<211>248<212>PRT<213>人工序列<223>人工序列的描述：TNF-α抑制剂Fc<400>1058Met Asp Phe Leu Pro His Tyr Lys Asn Thr Ser Leu Gly His Arg Pro1               5                 10                  15Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala

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 50                 55                  60Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val65                 70                   75                 80Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln

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            165                 170                 175Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr

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    195                 200                 205Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe

210                 215                 220Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys225                 230                 235                 240Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

            245<210>1059<211>763<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc IL-1拮抗剂<220><221>CDS<222>(4)..(747)<400>1059cat atg gac aaa act cac aca tgt cca cct tgt cca gct ccg gaa ctc  48

Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu

  1               5                 10                  15ctg ggg gga ccg tca gtc ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc  96Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr

            20                  25                  30ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg  144Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val

        35                  40                  45agc cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg  192Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val

    50                  55                  60gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc  240Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser

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            100                 105                 110ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag ccc cga gaa cca   384Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro

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    130                 135                 140gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc   480Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala

145                 150                 155gtg gag tgg gag agc aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc acg   528Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr160                 165                 170                 175cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc   576Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu

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            165                 170                 175Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr

        180                 185                 190Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

    195                 200                 205Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

210                 215                 220Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr225                 230                 235                 240Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

            245<210>1061<211>757<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗剂Fc<220><221>CDS<222>(4)..(747)<400>1061cat atg ttc gaa tgg acc ccg ggt tac tgg cag ccg tac gct ctg ccg    48

Met Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro

  1               5                 10                  15ctg ggt gga ggc ggt ggg gac aaa act cac aca tgt cca cct tgc cca    96Leu Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro

            20                  25                  30gca cct gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtt ttc ctc ttc ccc cca aaa    144Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys

        35                  40                  45ccc aag gac acc ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg    192Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val

    50                  55                  60gtg gtg gac gtg agc cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac    240Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr

65                  70                  75gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag gag    288Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu80                 85                  90                  95cag tac aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac    336Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His

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        115                 120                 125gcc ctc cca gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag    432Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln

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        195                 200                 205tac agc aag ctc acc gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg aac gtc    672Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val

    210                 215                 220ttc tca tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac aac cac tac acg cag    720Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln

225                 230                  235aag agc ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa taatggatcc                     757Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys240                 245<210>1062<211>248<212>PRT<213>人工序列<223>人工序列的描述：IL-1拮抗剂Fc<400>1062Met Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu1               5                 10                  15Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala

        20                  25                  30Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro

    35                  40                  45Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val

50                  55                  60Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val65                 70                  75                  80Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln

            85                  90                  95Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln

        100                 105                 110Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala

    115                 120                 125Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro

130                 135                 140Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr145                 150                 155                160Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser

            165                 170                 175Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr

        180                 185                 190Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr

    195                 200                 205Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe

210                 215                 220Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys225                 230                 235                 240Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

            245<210>1063<211>773<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc-VEGF拮抗剂<220><221>CDS<222>(4)..(759)<400>1063cat atg gac aaa act cac aca tgt cca ccg tgc cca gca cct gaa ctc  48

Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu

  1               5                 10                  15ctg ggg gga ccg tca gtt ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc  96Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr

            20                  25                  30ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg   144Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val

        35                  40                  45agc cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg   192Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val

    50                  55                  60gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc   240Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser

65                  70                  75acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg   288Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu80                  85                  90                  95aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc   336Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala

            100                 105                 110ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag ccc cga gaa cca   384Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro

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    130                 135                 140gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc   480Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala

145                 150                 155gtg gag tgg gag agc aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc acg   528Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr160                 165                 170                 175cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc  576Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu

            180                 185                 190acc gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc  624Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser

        195                 200                 205gtg atg cat gag gct ctg cac aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc  672Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser

    210                 215                 220ctg tct ccg ggt aaa ggt ggt ggt ggt ggt gtt gaa ccg aac tgt gac  720Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Val Glu Pro Asn Cys Asp

225                 230                 235atc cat gtt atg tgg gaa tgg gaa tgt ttt gaa cgt ctg taactcgagg   769Ile His Val Met Trp Glu Trp Glu Cys Phe Glu Arg Leu240                 245                 250atcc                                                             773<210>1064<211>252<212>PRT<213>人工序列<223>人工序列的描述：Fc-VEGF拮抗剂<400>1064Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu1               5                 10                  15Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

        20                  25                  30Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

    35                  40                  45His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

50                  55                  60Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr65                 70                  75                  80Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

            85                  90                  95Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro

        100                 105                 110Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

    115                 120                 125Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val

130                 135                 140Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val145                 150                 155                 160Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

            165                 170                 175Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr

        180                 185                 190Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

    195                 200                 205Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

210                 215                 220Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Val Glu Pro Asn Cys Asp Ile225                 230                 235               240His Val Met Trp Glu Trp Glu Cys Phe Glu Arg Leu

            245                 250<210>1065<211>773<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VEGF拮抗剂Fc<220><221>CDS<222>(4)..(759)<400>1065cat atg gtt gaa ccg aac tgt gac atc cat gtt atg tgg gaa tgg gaa  48

Met Val Glu Pro Asn Cys Asp Ile His Val Met Trp Glu Trp Glu

  1               5                 10                  15tgt ttt gaa cgt ctg ggt ggt ggt ggt ggt gac aaa act cac aca tgt  96Cys Phe Glu Arg Leu Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys

            20                  25                  30cca ccg tgc cca gca cct gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtt ttc ctc  144Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu

        35                  40                  45ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc ctc atg atc tcc cgg acc cct gag  192Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

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65                  70                  75ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca aag   288Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys80                  85                 90                  95ccg cgg gag gag cag tac aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc   336Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu

            100                 105                 110acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc aag   384Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys

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225                 230                 235cac tac acg cag aag agc ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa taactcgagg   769His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys240                245                  250atcc                                                             773<210>1066<211>252<212>PRT<213>人工序列<223>人工序列的描述：VEGF拮抗剂Fc<400>1066Met Val Glu Pro Asn Cys Asp Ile His Val Met Trp Glu Trp Glu Cys1               5                 10                  15Phe Glu Arg Leu Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro

        20                  25                  30Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

    35                  40                  45Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

50                   55                 60Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe65                 70                  75                  80Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

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        100                 105                 110Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

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            165                 170                 175Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

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    195                 200                 205Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln

210                 215                 220Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His225                 230                 235                 240Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

            245                 250<210>1067<211>748<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc-MMP抑制剂<220><221>CDS<222>(4)..(732)<400>1067cat atg gac aaa act cac aca tgt cca cct tgt cca gct ccg gaa ctc  48

Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu

  1               5                 10                  15ctg ggg gga ccg tca gtc ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc  96Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr

            20                  25                  30ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg  144Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val

        35                  40                  45agc cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg  192Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val

    50                  55                  60gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc  240Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser

65                  70                  75acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg  288Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu80                 85                   90                 95aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc  336Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala

            100                 105                 110ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag ccc cga gaa cca   384Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro

        115                 120                 125cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag   432Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln

    130                 135                 140gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc   480Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala

145                 150                 155gtg gag tgg gag agc aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc acg   528Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr160                 165                 170                 175cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc   576Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu

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        195                 200                 205gtg atg cat gag gct ctg cac aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc   672Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser

    210                 215                 220ctg tct ccg ggt aaa ggt gga ggt ggt ggt tgc acc acc cac tgg ggt   720Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Cys Thr Thr His Trp Gly

225                 230                 235ttc acc ctg tgc taatggatcc ctcgag                                 748Phe Thr Leu Cys240<210>1068<211>243<212>PRT<213>人工序列<223>人工序列的描述：Fc-MMP抑制剂<400>1068Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu1               5                 10                  15Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

        20                  25                  30Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

    35                  40                  45His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

50                  55                  60Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr65                 70                  75                  80Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

            85                  90                  95Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro

        100                 105                 110Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

    115                 120                 125Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val

130                 135                 140Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val145                 150                 155                 160Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

            165                 170                 175Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr

        180                 185                 190Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

    195                 200                 205Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

210                 215                 220Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Cys Thr Thr His Trp Gly Phe225                 230                 235                 240Thr Leu Cys<210>1069<211>763<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：MMP抑制剂Fc<220><221>CDS<222>(4)..(753)<400>1069cat atg tgc acc acc cac tgg ggt ttc acc ctg tgc ggt gga ggc ggt  48

Met Cys Thr Thr His Trp Gly Phe Thr Leu Cys Gly Gly Gly Gly

  1               5                 10                  15ggg gac aaa ggt gga ggc ggt ggg gac aaa act cac aca tgt cca cct   96Gly Asp Lys Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro

            20                  25                  30tgc cca gca cct gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtt ttc ctc ttc ccc   144Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro

        35                  40                  45cca aaa ccc aag gac acc ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca   192Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr

    50                  55                  60tgc gtg gtg gtg gac gtg agc cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac   240Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn

65                  70                  75tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg   288Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg80                 85                  90                  95gag gag cag tac aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc   336Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val

            100                 105                 110ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc   384Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser

        115                 120                 125aac aaa gcc ctc cca gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa   432Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys

    130                 135                 140ggg cag ccc cga gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat   480Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp

145                 150                 155gag ctg acc aag aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc   528Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe160                 165                 170                 175tat ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg cag ccg gag  576Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu

            180                 185                 190aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc  624Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe

        195                 200                 205ttc ctc tac agc aag ctc acc gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg  672Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly

    210                 215                 220aac gtc ttc tca tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac aac cac tac  720Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr

225                 230                 235acg cag aag agc ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa taatggatcc           763Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys240                 245                 250<210>1070<211>250<212>PRT<213>人工序列<223>人工序列的描述：MMP抑制剂Fc<400>1070Met Cys Thr Thr His Trp Gly Phe Thr Leu Cys Gly Gly Gly Gly Gly1               5                 10                  15Asp Lys Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

        20                  25                  30Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

    35                  40                  45Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

50                  55                  60Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp65                 70                  75                  80Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

            85                  90                  95Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

        100                 105                 110His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

    115                 120                 125Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

130                 135                 140Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu145                 150                 155                 160Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

            165                 170                 175Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

        180                 185                 190Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

    195                 200                 205Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

210                 215                 220Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr225                 230                  235                 240Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

            245                 250<210>1071<211>13<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>1071Cys Gly Arg Glu Cys Pro Arg Leu Cys Gln Ser Ser Cys1               5                 10<210>1072<211>13<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>1072Cys Asn Gly Arg Cys Val Ser Gly Cys Ala Gly Arg Cys1               5                 10<210>1073<211>8<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>1073Cys Leu Ser Gly Ser Leu Ser Cys1               5<210>1074<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>1074Asn Gly Arg Ala His Ala1               5<210>1075<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<220><221>CDS<222>(10)..(189)<400>1075Cys Asn Gly Arg Cys1               5<210>1076<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>1076Cys Asp Cys Arg Gly Asp Cys Phe Cys1               5<210>1077<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>1077Cys Gly Ser Leu Val Arg Cys1               5<210>1078<211>8<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>1078Arg Thr Asp Leu Asp Ser Leu Arg1               5<210>1079<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>1079Gly Asp Leu Asp Leu Leu Lys Leu Arg Leu Thr Leu1               5                 10<210>1080<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>1080Gly Asp Leu His Ser Leu Arg Gln Leu Leu Ser Arg1               5                 10<210>1081<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>1081Arg Asp Asp Leu His Met Leu Arg Leu Gln Leu Trp1               5                 10<210>1082<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>1082Ser Ser Asp Leu His Ala Leu Lys Lys Arg Tyr Gly1               5                 10<210>1083<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>1083Arg Gly Asp Leu Lys Gln Leu Ser Glu Leu Thr Trp1               5                 10<210>1084<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：整联蛋白结合肽<400>1084Arg Gly Asp Leu Ala Ala Leu Ser Ala Pro Pro Val1               5                 10<210>1085<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TNF-拮抗肽<400>1085Asp Phe Leu Pro His Tyr Lys Asn Thr Ser Leu Gly His Arg Pro1               5                 10                  15<210>1086<211>18<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VEGF拮抗肽<400>1086Gly Glu Arg Trp Cys Phe Asp Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Gly Glu1               5                 10                  15Glu Ser<210>1087<211>20<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VEGF拮抗肽<400>1087Arg Gly Trp Val Glu Ile Cys Val Ala Asp Asp Asn Gly Met Cys Val1               5                 10                  15Thr Glu Ala Gln

         20<210>1088<211>19<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VEGF拮抗肽<400>1088Gly Trp Asp Glu Cys Asp Val Ala Arg Met Trp Glu Trp Glu Cys Phe1               5                 10                  15Ala Gly Val<210>1089<211>16<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VEGF拮抗肽<400>1089Arg Gly Trp Val Glu Ile Cys Glu Ser Asp Val Trp Gly Arg Cys Leu1               5                 10                  15<210>1090<211>16<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VEGF拮抗肽<400>1090Arg Gly Trp Val Glu Ile Cys Glu Ser Asp Val Trp Gly Arg Cys Leu1               5                 10                  15<210>1091<211>19<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VEGF拮抗肽<400>1091Gly Gly Asn Glu Cys Asp Ile Ala Arg Met Trp Glu Trp Glu Cys Phe1                   5             10                  15Glu Arg Leu<210>1092<211>16<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：VEGF拮抗肽<400>1092Arg Gly Trp Val Glu Ile Cys Ala Ala Asp Asp Tyr Gly Arg Cys Leu1               5                 10                  15<210>1093<211>8<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：MMP抑制肽<400>1093Cys Leu Arg Ser Gly Xaa Gly Cys1              5<210>1094<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：MMP抑制肽<400>1094Cys Xaa Xaa His Trp Gly Phe Xaa Xaa Cys1               5                 10<210>1095<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：MMP抑制肽<400>1095Cys Xaa Pro Xaa Cys1              5<210>1096<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：MMP抑制肽<400>1096Cys Arg Arg His Trp Gly Phe Glu Phe Cys1               5                 10<210>1097<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：MMP抑制肽<400>1097Ser Thr Thr His Trp Gly Phe Thr Leu Ser1               5                 10<210>1098<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：MMP抑制肽<400>1098Cys Ser Leu His Trp Gly Phe Trp Trp Cys1               5                 10<210>1099<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：糖(GD1α)模拟肽<400>1099Trp His Trp Arg His Arg Ile Pro Leu Gln Leu Ala Ala Gly Arg1               5                 10                  15<210>1100<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：β-2 GP1AB结合肽<400>1100Leu Lys Thr Pro Arg Val1               5<210>1101<211>8<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：β-2 GP1AB结合肽<400>1101Asn Thr Leu Lys Thr Pro Arg Val1               5<210>1102<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：β-2 GP1AB结合蛋白<400>1102Asn Thr Leu Lys Thr Pro Arg Val Gly Gly Cys1               5                 10<210>1103<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：β-2 GP1AB结合蛋白<400>1103Lys Asp Lys Ala Thr Phe1               5<210>1104<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：β-1 GP1AB结合蛋白<400>1104Lys Asp Lys Ala Thr Phe Gly Cys His Asp1               5                 10<210>1105<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：β-2 GP1AB结合肽<400>1105Lys Asp Lys Ala Thr Phe Gly Cys His Asp Gly Cys1               5                 10<210>1106<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：β-2 GP1AB结合蛋白<400>1106Thr Leu Arg Val Tyr Lys1               5<210>1107<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：β-2 GP1AB结合蛋白<400>1107Ala Thr Leu Arg Val Tyr Lys Gly Gly1               5<210>1108<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：β-2 GP1AB结合肽<400>1108Cys Ala Thr Leu Arg Val Tyr Lys Gly Gly1               5                 10<210>1109<211>14<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：膜转运肽<400>1109Ile Asn Leu Lys Ala Leu Ala Ala Leu Ala Lys Lys Ile Leu1               5                 10<210>1110<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：膜转运肽<400>1110Gly Trp Thr Leu Asn Ser Ala Gly Tyr Leu Leu Gly1               5                 10<210>1111<211>27<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：膜转运肽<400>1111Gly Trp Thr Leu Asn Ser Ala Gly Tyr Leu Leu Gly Lys Ile Asn Leu1               5                 10                  15Lys Ala Leu Ala Ala Leu Ala Lys Lys Ile Leu

         20                  25<210>1112<211>22<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：FC PCR引物<400>1112aacataagta cctgtaggat cg                                       22<210>1113<211>81<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc-TNFαPCR引物<220><221>CDS<222>(1)..(126)<400>1113ccg cgg atc cat tac gga cgg tga ccc aga gag gtg ttt ttg tag tgc  48Pro Arg Ile His Tyr Gly Arg     Pro Arg Glu Val Phe Leu     Cys1               5                 10                  15ggc agg aag tca cca cca cct cca cct tta ccc                      81Gly Arg Lys Ser Pro Pro Pro Pro Pro Leu Pro

        20                  25<210>1114<211>7<212>PRT<213>人工序列<223>人工序列的描述：Fc-TNFαPCR引物<400>1114Pro Arg Ile His Tyr Gly Arg1               5<210>1115<211>6<212>PRT<213>人工序列<223>人工序列的描述：Fc-TNFαPCR引物<400>1115Pro Arg Glu Val Phe Leu1               5<210>1116<211>12<212>PRT<213>人工序列<223>人工序列的描述：Fc-TNF αPCR引物<400>1116Cys Gly Arg Lys Ser Pro Pro Pro Pro Pro Leu Pro1               5                 10<210>1117<211>81<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：TNFα抑制剂-Fc PCR引物<400>1117gaataacata tggacttcct gccgcactac aaaaacacct ctctgggtca ccgtccgggt 60ggaggcggtg gggacaaaac t                                           81<210>1118<211>81<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗剂PCR引物<400>1118ccgcggatcc attacagcgg cagagcgtac ggctgccagt aacccggggt ccattcgaaa 60ccaccacctc cacctttacc c                                           81<210>1119<211>81<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：IL-1拮抗剂-Fc PCR引物<400>1119gaataacata tgttcgaatg gaccccgggt tactggcagc cgtacgctct gccgctgggt 60ggaggcggtg gggacaaaac t                                           81<210>1120<211>57<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc-VEGF拮抗剂寡核苷酸<400>1120gttgaaccga actgtgacat ccatgttatg tgggaatggg aatgttttga acgtctg  57<210>1121<211>57<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc-VEGF拮抗剂寡核苷酸<400>1121cagacgttca aaacattccc attcccacat aacatggatg tcacagttcg gttcaac  57<210>1122<211>57<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc-VEGF拮抗剂PCR模板<400>1122gttgaaccga actgtgacat ccatgttatg tgggaatggg aatgttttga acgtctg  57<210>1123<211>48<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc引物<400>1123atttgattct agaaggagga ataacatatg gacaaaactc acacatgt         48<210>1124<211>51<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc引物<400>1124gtcacagttc ggttcaacac caccaccacc acctttaccc ggagacaggg a     51<210>1125<211>54<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc-VEGF拮抗剂PCR引物<400>1125tccctgtctc cgggtaaagg tggtggtggt ggtgttgaac cgaactgtga catc  54<210>1126<211>39<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc-VEGF拮抗剂-Fc PCR引物<400>1126ccgcggatcc tcgagttaca gacgttcaaa acattccca                  39<210>1127<211>48<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc-VEGF拮抗剂-Fc PCR引物<400>1127atttgattct agaaggagga ataacatatg gttgaaccga actgtgac        48<210>1128<211>51<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc-VEGF拮抗剂-Fc PCR引物<400>1128acatgtgtga gttttgtcac caccaccacc acccagacgt tcaaaacatt c    51<210>1129<211>51<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc-PCR引物<400>1129gaatgttttg aacgtctggg tggtggtggt ggtgacaaaa ctcacacatg t          51<210>1130<211>39<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：FC PCR引物<400>1130ccgcggatcc tcgagttatt tacccggaga cagggagag                        39<210>1131<211>66<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc-MMP抑制剂PCR引物<400>1131ccgcggatcc attagcacag ggtgaaaccc cagtgggtgg tgcaaccacc acctccacct 60ttaccc                                                            66<210>1132<211>63<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：MMP抑制剂-Fc PCR引物<400>1132gaataacata tgtgcaccac ccactggggt ttcaccctgt gcggtggagg cggtggggac  60aaa                                                                63<210>1133<211>20<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：Fc-TMP<400>1133Lys Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu1               5                 10                  15Ala Ala Arg Ala

         20

Claims (51)

1.下式物质及其多聚体的组合物：

                (X¹)_a-F¹-(X²)_b其中：

F¹是Fc区；

X¹和X²分别独立地选自-(L¹)_c-P¹、-(L¹)_c-P¹-(L²)_d-P²、-(L¹)_c-P¹-(L²)_d-P²-(L³)_e-P³和-(L¹)_c-P¹-(L²)_d-P²-(L³)_e-P³-(L⁴)_f-P⁴，

P¹、P²、P³和P⁴分别独立地为药理学活性肽的序列；

L¹、L²、L³和L⁴分别独立地为接头；而

a、b、c、d、e和f分别独立地为0或1，前提是a和b中至少一个为1。

2.权利要求1的下式物质的组合物：

               X¹-F¹或

               F¹-X²。

3.权利要求1的下式物质的组合物：

               F¹-(L¹)_c-P¹。

4.权利要求1的下式物质的组合物：

               F¹-(L¹)_c-P¹-(L²)_d-P²。

5.权利要求1的物质的组合物，其中F¹为IgG Fc区。

6.权利要求1的物质的组合物，其中F¹为IgG1 Fc区。

7.权利要求1的物质的组合物，其中F¹包含SEQ ID NO：2的序列。

8.权利要求1的物质的组合物，其中X¹和X²包含IL-1拮抗肽序列。

9.权利要求8的物质组合物，其中所述IL-1拮抗肽序列选自SEQID NO：212、907、908、909、910、917和979。

10.权利要求8的物质组合物，其中所述IL-1拮抗肽序列选自SEQID NO：213-271、671-906、911-916和918-1023。

11.权利要求8的物质组合物，其中F¹包含SEQ ID NO：2的序列。

12.权利要求1的物质的组合物，其中X¹和X²包含EPO模拟肽序列。

13.权利要求12的物质组合物，其中所述EPO-模拟肽序列选自表5。

14.权利要求12的物质组合物，其中F¹包含SEQ ID NO：2的序列。

15.权利要求12的物质组合物，其包含选自SEQ ID NO：83、84、85、124、419、420、421和461的序列。

16.权利要求12的物质组合物，其包含选自SEQ ID NO：339和340的序列。

17.权利要求12的物质组合物，其包含选自SEQ ID NO：20和22的序列。

18.权利要求3的物质组合物，其中P¹为TPO-模拟肽序列。

19.权利要求18的物质组合物，其中所述P’是选自表6的TPO-模拟肽序列。

20.权利要求18的物质组合物，其中F¹包含SEQ ID NO：2的序列。

21.权利要求18的物质组合物，其具有选自SEQ ID NO：6和12的序列。

22.编码权利要求1-21中任一项的物质组合物的DNA。

23.包含权利要求22的DNA的表达载体。

24.包含权利要求23的表达载体的宿主细胞。

25.权利要求24的细胞，其中所述细胞为大肠杆菌细胞。

26.制备药理学活性化合物的方法，所述方法包括：

a)选择至少一种调节目的蛋白活性的随机肽；然后

b)制备一种药理学因子，其包含共价连接于一种或多种所述选

  定肽的至少一种氨基酸序列的至少一个Fc区。

27.权利要求26的方法，其中所述肽的选择方法包括筛选噬菌体展示文库、大肠杆菌展示文库、核糖体文库或化学肽文库。

28.权利要求26的方法，其中所述药理学因子的制备通过以下步骤进行：

a)制备一种基因构成物，所述基因构成物包含编码选定肽的核

  酸序列和编码Fc区的核酸序列；然后

b)表达所述基因构成物。

29.权利要求26的方法，其中所述基因构成物在大肠杆菌细胞中表达。

30.权利要求26的方法，其中所述目的蛋白是细胞表面受体。

31.权利要求26的方法，其中所述目的蛋白具有一个线性表位。

32.权利要求26的方法，其中所述目的蛋白是细胞因子受体。

33.权利要求26的方法，其中所述肽是EPO-模拟肽。

34.权利要求26的方法，其中所述肽是TPO-模拟肽。

35.权利要求26的方法，其中所述肽是IL-1拮抗肽。

36.权利要求26的方法，其中所述肽是MMP抑制肽或VEGF拮抗肽。

37.权利要求26的方法，其中所述肽是TNF-拮抗肽。

38.权利要求26的方法，其中所述肽是CTLA4-模拟肽。

39.权利要求26的方法，其中所述肽选自表4-20。

40.权利要求26的方法，其中所述肽的选择通过包含以下步骤的方法进行：

a)制备一个基因构成物，所述基因构成物包含编码第一选定肽

  的核酸序列和编码Fc区的核酸序列；

b)采用所述基因构成物和诱变引物进行聚合酶链式反应，其中

i)第一诱变引物包含与所述基因构成物编码链5’端或其附

  近的序列互补的核酸序列，和

ii)第二诱变引物包含与所述基因构成物非编码链3’端互补

  的核酸序列。

41.权利要求26的方法，其中所述化合物是衍生的。

42.权利要求26的方法，其中所述衍生化合物包含一个环状部分、一个交联位点、一个非肽键、一个N末端置换、一个C末端置换或一个修饰的氨基酸部分。

43.权利要求26的方法，其中所述Fc区是IgG Fc区。

44.权利要求26的方法，其中所述载体是IgG1 Fc区。

45.权利要求26的方法，其中所述载体包含SEQ ID NO：2的序列。

46.权利要求26的方法，其中所述制备的化合物具有下式或其多聚体：

                (X¹)_a-F¹-(X²)_b其中：

F¹是Fc区；

X¹和X²分别独立地选自-(L¹)_c-P¹、-(L¹)_c-P¹-(L²)_d-P²、-(L¹)_c-P¹-(L²)_d-P²-(L³)_e-P³和-(L¹)_c-P¹-(L²)_d-P²-(L³)_e-P³-(L⁴)_f-P⁴，

P¹、P²、P³和P⁴分别独立地为药理学活性肽的序列；

L¹、L²、L³和L⁴分别独立地为接头；而

a、b、c、d、e和f分别独立地为0或1，前提是a和b中至少一个为1。

47.权利要求46的方法，其中所述制备的化合物具有下式：

               X¹-F¹或

               F¹-X²。

48.权利要求46的方法，其中所述制备的化合物具有下式：

                 F¹-(L¹)_c-P¹或

                 F¹-(L¹)_c-P¹-(L²)_d-P²。

49.权利要求46的方法，其中F¹为IgG Fc区。

50.权利要求46的方法，其中F¹为IgG1 Fc区。

51.权利要求46的方法，其中F¹包含SEQ ID NO：2的序列。

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