CN1330767A

CN1330767A - 用于改制光谱校准模型的方法和装置

Info

Publication number: CN1330767A
Application number: CN99814421A
Authority: CN
Inventors: E·V·汤马斯; R·K·罗维
Original assignee: Rio Grande Medical Technologies Inc
Current assignee: Rio Grande Medical Technologies Inc
Priority date: 1998-10-13
Filing date: 1999-10-12
Publication date: 2002-01-09
Anticipated expiration: 2019-10-12
Also published as: US6157041A; NO20011885L; EP1129333A4; US6528809B1; AU6425899A; CA2347494A1; WO2000022413A1; JP4672147B2; KR20010090791A; WO2000022413A8; HK1040111A1; JP2003524761A; CN100387969C; NO20011885D0; MXPA01003804A; EP1129333A1; AU761015B2

Abstract

本发明披露了一种用于非侵入地测量生物属性例如分析物的浓度尤其是在组织中的血液分析物例如血糖的浓度的方法和装置。所述方法利用光谱技术,其中结合改进的对象改制的校准模型。在校准阶段,校准模型数据被修改,以便减少或消除对象特定的属性,从而产生一个校准数据组,用于模拟对象内的生理变化、采样位置的变化、插入变化、和仪器的变化。在预测阶段,使用来自每个对象的最少量的光谱测量,分别对每个目标对象改制预测处理。

Description

用于改制光谱校准模型的方法和装置

本申请是1998，10，13申请的序列号为09/170022的美国专利申请的部分继续。

本发明一般涉及一种用于多变量校准和预测的方法，及其在利用光谱方法对选择的特性进行非侵入或非破坏测量的应用。本发明的一种特定的实施涉及这样的情况，其中在这样的情况下利用多变量校准和预测方法，其中生物组织被具有至少几个波长的红外能量照射，并测量由所述生物组织试样吸收的不同的数量，从而借助于所得的光谱信息应用校准模型确定该组织的分析物浓度或其它属性。

有许多文件证明需要一种精确的非侵入方法，用于确定组织的属性或其它的生物试样的属性，或用于确定组织中或血液中的分析物浓度。例如，对病人特别是糖尿病人的血糖水平的精确的非侵入测量，将大大改善治疗效果。Barnes等人(US5379764)披露，对于糖尿病人，需要经常监视其血液中的血糖。其还认识到，越是经常分析，在血糖水平中存在大的波动的可能性越小。这些大的波动和疾病的症状以及合并症有关，这些症状和合并症的长期的影响可能导致心脏病、动脉硬化、失明、高血压、肾损害、和过早死亡。如下所述，提出了若干个系统用于血糖的非侵入测量。不过，尽管这些努力，目前在市场上可得到的用于家庭监视血糖的装置仍然需要用手术刀切破手指。据信这些装置如此损害糖尿病人，以致使得很难实现任何形式的最有效的糖尿病治疗。

提出的用于确定血糖水平的各种非侵入方法利用定量的红外光谱作为分析的理论依据。一般地说，这些方法涉及以吸收的或衰减的总体反射方式使用红外辐射探测含血糖的组织。红外光谱测量物质吸收的各种波长的电磁辐射(0.7-25微米)。分子相互之间不保持固定的位置，而是在一个平均距离附近前后振动。分子吸收合适的能量的光则成为受激状态而具有较高的振动程度。激励分子成为受激状态仅仅发生在某些离散的能级下，所述的能级用于表征所述特定的分子。最主要的振动状态发生在中红外频率区域(即2.5-25微米)。不过，在血液中在这个区域中的非侵入分析物确定是有问题的，甚至是不可能的，这是因为光被水吸收的缘故。这个问题通过使用较短波长的光来克服，较短波长的光由水的吸收而引起的衰减较小。在较短的波长存在主要的振动状态的谐波，因而能够在这些波长下被定量地确定。

已知血糖吸收在中红外和近红外范围内的多个频率的红外辐射。然而，在组织中和血液中的红外有效的分析物也吸收类似的频率。由于这些吸收带的重叠的性质，没有一个或特定的频率可以用于可靠的非侵入血糖测量。因而，用于血糖测量的光谱数据的分析需要评价一个宽的光谱范围内的许多光谱强度，以便实现定量确定所需的灵敏度、精度、和可靠性。除去重叠的吸收带之外，使血糖测量复杂化的事实还包括，按照重量，血糖在血液中和在组织中是一个微小的成分，并且所得的光谱数据由于被检验的物质的性能与/或在光学仪器中的固有的非线性而具有非线性的响应。

对于非侵入血糖测量技术的另一个通常的要素是需要在测量点的人体部位和分析仪器的检测器元件之间的光学接口。一般地说，检测器元件必须包括输入元件或用于利用红外能量照射试样点的装置。检测器元件还必须包括输出元件或用于测量通过输入元件的照射而产生的若干波长的透射或反射能量的装置。光学接口还在非侵入测量中引入可变性。

Robinson等人(US4975581)披露了一种用于测量生物试样中的未知值的方法和装置，其中使用红外光谱结合多变量模型，所述多变量模型是从已知特性值的生物试样的一组光谱用实验导出的。上述的特性一般是分析物的浓度，例如血糖，但是也可以是试样的化学或物理性能。Robinson等人的方法涉及两步处理，其中包括校准和预测步骤。在校准步骤，红外光和已知特性值的校准试样耦连，使得根据包括具有已知特性值的试样的不同成分和分析物得到至少几个红外辐射波长的不同的衰减。其中通过使光通过试样或者使光从试样反射，使红外光和试样耦连。由试样吸收红外光引起光的强度的改变，所述改变是光的波长的函数。对于已知特性值的一组校准试样，所得的在至少几个波长下的强度改变被测量。然后用实验方式利用多变量算法使原始的或转换的强度改变和校准试样的已知特性相关，从而获得多变量校准模型。在预测步骤，使红外光和未知特性值的试样耦连，并把校准模型应用于从所述未知试样测量的光的合适波长的原始的或转换的强度改变。预测步骤的结果未知试样的特性的估测值。Robinson等人的发明在此列为参考。

Barnes等人(US5379764)披露了一种用于分析血糖浓度的光谱方法，其中近红外辐射被投射到人体的部分上，所述辐射包括多个波长，然后，检测由人体的所述部分发出的受人体吸收的影响而得到的辐射。所披露的方法包括预先处理所得数据，以便减少偏移或漂移，从而获得作为经过修改的检测的辐射的大小的表示。

Dahne等人(US4655225)披露了使用近红外光谱作为通过对象的手指或耳垂的近红外光谱中的非侵入透射光能。还讨论了使用从组织内一定深度漫射反射的近红外能量。在两个不同的波长得到了响应，以便定量对象中的血糖。一个波长被用于确定背景吸收，而另一个波长用于确定血糖吸收。

Caro(US5348003)披露了使用时间调制的多个波长的电磁能量作为照射光能。所导出的每单位路径长度的光吸收的波长相关性和校准模型相比较，从而导出在介质中的分析物的浓度。

Wu等人(US5452723)披露了一种组织试样的光谱分析方法，其中包括测量漫射反射光谱以及第二个选择的光谱，例如荧光光谱，并利用发射光谱调节所述光谱。Wu等人断言，这种处理减少了试样到试样的可变性。

使用模型，例如上述的这些模型，其中包括由Robinson披露的多变量分析，的预料的优点是，直接测量可以由其它的廉价的、容易实现的间接测量代替，直接测量是重要的，但是成本高，费时，或者难于实施。不过，现有技术中的模拟方法，如上所述，尚未被证实具有足够的健壮性或精度，以便被用作用于直接测量分析物例如血糖的代替物。

对于本发明，尤其重要的是使用多变量分析。借助于多变量分析的测量涉及两步处理。在第一步，即校准处理中，利用由当前进行的间接测量和直接测量(例如通过侵入地取血并分析生物试样例如血液中的血糖值)获得的数据集构成一个模型，所述测量是在大量的不同情况中进行的，其中包括各种生理条件和仪器条件。关于直接测量(血糖浓度)和间接测量(光学测量)之间的关系的一般形式是

＝f(y₁，y₂，…，y_q)，其中

是直接测量(血糖)的所需的估算值，f是某个函数(模型)，以及y₁，y₂，…，y_q(f的自变量)表示在q个波长下的间接(光学)测量，或者被转换的光学测量。所述第一步的目标在于建立一个有用的函数f。在第二步，即预测步，所述函数在间接(光学)测量{y₁，y₂，…，y_q}的测量集下被计算，以便在将来的某个时间当进行光学测量而不用相应的直接或侵入测量时获得直接测量(血糖浓度)的计算值。

理论上，希望建立一个可以应用于所有对象的校准模型。提出过许多这样的系统，如前所述。不过，已经表明，对于许多应用，这些被测量的项的可变性使得建立这种通用的校准模型是困难的。在应用于血糖时，所述可变性是指在对象当中相对于组织的光学表现的变化或者指在组织内的分析物中的变化。

图1表示在实验期间观察到的在对象当中和对象内的光谱变化，在所述实验中从8个对象中的每一个获得了84个测量。在对象内光谱改变的原因包括：在组织中的空间影响，在实验过程中在组织内的生理变化，和仪器与组织之间的相互作用有关的采样影响，以及仪器/环境的影响。对象之间的光谱变化远大于对象内的所有影响的总和。在这种情况下，对象应当来自相当均一的人群。在众多的人当中，预计在对象当中的光谱变化将大大增加。因而，建立一个通用的校准模型是令人望而生畏的。

为了避免对象的易变的问题，一种方法涉及对于每个对象建立一个复杂的新的模型。这种方法涉及长时间地观察每个对象，令人由R.Marbach等人在“Noninvasive Blood Glucose Assay by Near-Infrared Diffuse Reflectance Spectroscopyof the Human InnerLip(采用人内唇的近红外散射反射光谱的非创血糖定量分析)，”Applied Spectroscopy，1993，47，875-881中教导的那样。这种方法对于民用的血糖检验是低效而不实际的，因为需要对每个对象进行强度大的光学采样。

由K.Ward等人在“Post-Prandial Blood GlucoseDetermination by Quantitative Mid-Infrared Spectroscopy(定量中红外光谱的血糖测定)”Applied Spectroscopy，1992，46.959-965中提出的另一种方法利用基于全血血糖水平的局部最小平方多变量校准模型。当模型基于使用全血进行的体外测量时，追忆地观察到对象相关的浓度偏差，这表示需要附加的校准。

在Haaland等人的文章“Reagentless Near-InfraredDetermination of Glucose in Whole Boood Using MultivariateCalibration(利用多变量校准的无试剂近红外血糖测定)”AppliedSpectroscopy，1992，46，1575-1578中，作者建议使用导数光谱，以便减少对象对对象(或对象之间的)光谱差。这种方法没有表明对于文章中出现的数据是有效的。一阶导数是通常用于光谱预处理的处理方法的一个普通的例子。这些处理方法的一个普通的但是不完整的表应当包括：修整，波长选择，求取中心，比例处理，标称化，取一阶或高阶导数，滤波，富氏变换，主要分量选择，线性化和变换。这类普通的方法由发明人实验过，尚未发现能够有效地把光谱偏差减少到可供临床预测使用的程度。

在Lorber等人的文章“Local Centering in MultivarateC1ibration(多变量校准中的局部定心)，”Journal ofChemometrics，1996，10，215-220中，披露了一种通过使用一个光谱求取校准数据的中心的方法。对于每个未知的试样，用于求取校准数据组所中心的光谱被选择为和未知的光谱最接近匹配(相对于Mahalanobis距离)的一个光谱。然后，对于每个未知光谱构造一个单独的局部最小平方模型。这种方法没有减少在校准数据组中的总的光谱改变。

因而，需要一种用于非侵入地测量生物组织属性例如血糖浓度的方法和装置，其中包括一个模型，该模型足够健壮(robust)，被用作直接测量的代替物。所述模型应当考虑到使用间接测量作为预测器的对象之间和对象内的可变性。为了在商业上取的成功，申请人相信，所述模型应当不需要对应用所述模型的特定对象为了精确地预测生物属性例如血糖而进行大量的采样。每个对象的大范围的校准当前正在由BioControl Inc.进行。在近期的新闻中，该公司规定了一个60天的校准处理，然后是30天的评价时间。

本发明满足了这些需要，并解决了和现有的在非侵入测量生物属性例如血糖的方法中使用的模型以及校准有关的问题。本发明和现有技术相比，还提供了其它的优点，并解决了和现有技术相关的问题。

本发明是一种用于减少需要用多变量校准模型进行补偿的干扰光谱改变的方法。本发明的一个重要应用是人体组织内的生物试样(尤其是血糖)的属性的非侵入测量。本发明利用光谱技术，并结合改进的规程，并利用获取和处理光谱数据的方法。本发明的实质包括规程和数据分析方法，其能够在减少对象间的光谱的影响的同时清楚地确定对象内的光谱影响。所得的具有被减少的对象间的光谱变化的数据可被用于一种预测方法中，所述预测方法对于给定的对象是特定的或者被改制(适应)的，以便用于所述特定对象。所述预测方法使用来自那个对象的参考试样的最小集，用于产生有效的预测结果。

一种用于非侵入测量组织属性例如血糖浓度的优选方法，包括首先提共一种用于测量生物试样例如含有分析物的组织的红外吸收。所述装置一般最好包括3个元件：能源，检测器元件，和光谱分析器。检测器元件包括输入元件和输出元件。输入元件在操作上通过用于传输红外能量的第一装置和所述能源相连。输出元件在操作上通过传输红外能量的第二装置和光谱分析器相连。

在实施本发明的优选方法中，含有分析物的组织区域被选择作为分析点。所述区域可以包括手指、耳垂、前臂上的皮肤表面或任何其它的皮肤表面。优选的试样位置是前臂的下侧。检测器元件，其包括输入元件和输出元件，被置于和皮肤接触。用这种方式，输入元件和输出元件和含有分析物的组织或皮肤表面相连。

在分析生物属性例如含有分析物的组织的血糖浓度时，来自能源的光能通过传输红外能量的第一装置被传递给输入元件。所述光能从输入元件被传递到皮肤表面。接触含分析物的试样的一些光能被各种成分和被包含在试样的不同深度的分析物不同地吸收。一定量的光能被反射回到输出元件。然后，未被吸收的反射的光能通过用于传输红外能量的第二装置传递给光谱分析器。如下所述，光谱分析器最好利用计算机和相关的存储器，以便利用测量的强度和用于得到多变量算法的校准模型产生预测结果。

本发明可以用作直接测量试样中的生物属性例如组织中的血糖的精确的和健状的代替物，这是因为，本发明能够通过间接测量(光谱)产生直接测量(例如血糖水平)的精确的预测，申请人已经发现，在利用光谱装置进行血糖的非侵入预测的情况下，把已知的多变量技术应用于光谱数据将不能产生供将来使用的足够精确的预测模型。为了获得有用的预测，必须从干扰信号的复杂的变化的背景中提取感兴趣的属性或特定分析物的光谱分布。所述的干扰信号在对象内和对象间改变，并且可以被广泛地划分成“对象内”和“对象间”的源。一些干扰信号从不同浓度的其它物质产生。积累的干扰信号的净效果是使得已知的多变量分析方法不能产生满足临床需要的预测结果。

本发明涉及一种通过改制处理减少对象特有的效应对预测的影响，同时有助于对象内效应的模拟的预测处理。所述改制处理被用于修改模型，使得对于给定的对象能够进行精确的预测。一个基本的实验观察是，对象内的光谱影响在对象之间是相容的。因而，从一组对象中观察到的对象内的光谱变化可以用于增加将来对不包括在所述组中的对象的校准精度。这产生一种用于给定对象的预测处理，而其中来自其它对象的对象内的信息用于增强监视装置的性能。

以减少对象间的光谱变化同时保持对象内的变化的方式获取和处理的光谱数据此处被称为一般校准数据。这些一般数据，其中包括对象内变化库，代表着对于任何给定的对象在一段时间内可以观察到的同样变化。为了是有效的，在一般校准数据中出现的对象内的光谱变化必须能够表示将来的对象内的光谱影响，例如由于生理变化、仪器状态的变化、采样技术而引起的影响以及和感兴趣的分析物相关的光谱影响。因而，重要的是使用合适的实验规程来提供这些对象内的光谱变化的表示。

在本发明的每个预测实施例中，把多变量技术应用于一般校准数据，从而得出直接测量的对象特定的预测器。每个预测实施例使用呈原始的或改变的状态的一般校准数据，至多结合来自特定对象的参考光谱，从而实现一种改制的预测方法，该方法是对于那个对象所需的间接测量的精确的预测器。参考光谱是来自特定对象的一种光谱测量，其被由于建立改制的预测模型。参考分析物的值对分析物的浓度进行量化(通过直接方法)，并且可以用于建立改制的预测模型。申请人已经研制出了包括上述构思的几个实施例。

此处所述的每个改制的预测方法利用一般校准数据。一般校准数据可以借助于不同的数据获取和处理方法产生。在第一个优选的处理方法中，一般校准数据通过从一个或几个对象获得的一系列的间接测量和对于和每个间接测量相应的每个对象获得的直接测量被获得。需要合适的实验规程(protocol)用于提供在将来预期的对象内的影响的足够的表示(包括和感兴趣的分析物有关的那些)。然后形成基于所述对象的测量数量的每个对象的平均的间接测量和平均的直接测量。通过从每个对象的每个间接测量中减去该对象的平均间接测量对所述间接测量进行平均集中(mean center)。通过从每个对象的每次直接测量中减去该对象的平均直接测量，对所述直接测量进行平均集中。即对象特定的平均间接测量和对象特定的平均直接测量作为对象特定的减数。一组平均集中的测量(间接的和直接的)构成一般校准数据。

具有若干个利用特定对象的减数产生一般校准数据的方法。例如，对于直接和间接测量的特定对象的减数可以分别是每个对象的间接和直接测量的一些线性组合。

在另一种用于形成一般校准数据的方法中，对于间接和直接测量的特定对象的减数分别由每个对象的前S个间接测量的平均和每个对象的前S个直接测量的平均构成。此外，可以利用移动窗口参考技术，其中所述减数是S个最近(在时间上)的间接和直接测量的对象特定的平均，其中S小于对特定对象进行的参考测量的总数。可以选择S的值使得符合具体应用的约束，而忽略随机噪声和参考误差的影响。

在另一种处理方法中，一般校准数据可以用循环参考方式产生，其中从以循环方式对特定对象进行的每个其它的参考测量中减去每个病人的参考数据。

在另一种处理方法中，该方法当具有和大量的对象有关的光谱库时是尤其有用的，通过减去光谱库数据的一些线性组合产生一般校准数据，以便使对象间所光谱特征最小。通过减去类似光谱的一些线性组合可以减少特定对象的属性。即，对于给定对象的对象特定的减数由和给定对象不同的一个或几个对象的光谱的线性组合构成。在一个实施例中，给定对象的光谱应当和来自其它对象的类似光谱的组合匹配。在另一个实施例中，应该使给定对象的光谱和来自其它对象的光谱的组合匹配，其中匹配准则涉及可测量的参数，例如年龄、性别、皮肤厚度等。

在最后一种处理方法中，一般校准数据通过以减少特定对象的光谱属性的方式进行模拟来获得。这种方法需要精确地模拟病人的光谱以及精确地模拟光学系统、采样器和组织的接口以及所有引起这种光谱变化的组织光学性能。一般校准数据可以被直接地模拟，或者可以模拟对象数据。随后可以对模拟的对象光谱利用5种处理方法中的任何一个进行处理。在一个另外的实施例中，模拟数据可以和实际的病人数据结合，从而产生混合的一般校准数据。

一旦产生一般校准数据，这种数据便用于产生供特定对象将来用来预测生物属性的改制的预测处理。改制的预测处理可以用若干种方法来实现。

对于给定对象改制预测处理的最简明的方法如下所述，被称为直接改制。首先，使用一般校准数据产生用于感兴趣的分析物的对象内校准模型。这一模型被当作一般模型。通过设计，一般模型将产生基本上不受在一般校准数据中表示的并且和感兴趣的分析物无关的对象内的光谱变化影响的预测。在另一方面，一般模型将产生对于感兴趣的分析物具有合适的灵敏度的预测。一般模型被直接地应用于来自具有相应的直接测量的目标对象的至少一个间接测量上。一般模型所得的预测被平均。计算直接测量的平均和平均预测之间的差。当在将来直接用于目标对象的直接测量时，这个特定对象的差被加到一般模型的随后的预测上。所得之和构成相应于目标对象的将来间接测量的直接测量的净预测。注意重要的是，在许多目标对象的改制处理中可以使用一个一般模型。

第二个改制处理实施例使用至少两个对象参考光谱、参考分析物值和一般校准数据的组合，以便产生用于特定对象的预测模型。使校准数据和参考光谱结合的技术使用吸收率装置中的数据的线性组合。校准数据和参考数据的组合可以用结构化的方式或者随机的方式实现。申请人观察到，随机组合效率高并且容易实现。用于产生这些合成数据的处理被称为健壮化(robustification)。所得的校准光谱包含特定病人的参考光谱，其中结合有具有和生理变化、和采样技术有关的变化、仪器变化以及和感兴趣的分析物有关的光谱影响的光谱变化原因的光谱数据。合成校准数据可以被处理以便产生校准模型。所得的模型下面被称为合成校准模型。所得的校准模型对于特定病人是特定的，因而可以用于产生对于特定对象的分析物预测结果。

在使用每一种改制的预测处理中，利用参考光谱和参考分析物值。这些参考信息和一般校准数据结合使用，从而产生用于特定病人的改制的预测处理。一般地说，使用对象参考信息改制用于特定对象的一般处理方法。在另一个实施例中，对象参考光谱可以利用对象匹配的光谱或者利用一组匹配的光谱代替。匹配的光谱是来自另一个对象的光谱，或者是以和要预测的对象相似的方式和校准模型相互作用的组合光谱。在使用时，以前从未看到的对象被检验，并获得至少一个光谱。使用所得光谱产生预测结果，并作为参考光谱。在使用中，和前面两个实施例相比，不需要使用参考分析物值。实现这种方法的要求如下：

1.通过使用参考光谱识别或产生匹配光谱。

2.利用相应的匹配光谱代替参考光谱。

3.虽然参考分析物值不从以前从未见过的病人取得，但是来自相应的匹配光谱的匹配的分析物值以和先前使用参考分析物值相似的方式被用于处理方法中。

4.使用任何一个改制的预测处理。

实际上，来自从未见过的对象的光谱数据和和在光谱库中的具有相应的生物属性参考值的光谱数据相比较，从而识别最好的方法或若干个匹配光谱。匹配光谱是来自另一个对象的当利用校准模型处理时表现相似的光谱。

申请人观察到，相同的双胞胎的光谱模型是非常匹配的。

如前所述，已知的多变量分析技术的应用尚未产生可以用于临床的血糖预测结果。本发明所述的处理方法通过使用匹配光谱克服了这些已知的限制。因而，利用这个方法的对象改制不用来自个体对象的实际参考分析物值来实现。匹配光谱方法和任何一种改制预测处理相结合需要大的光谱库，以便帮助在要预测的对象和至少一个库光谱之间进行合适的匹配。在这种匹配方法的实施中，申请人通过找到和校准模型最一致的那些光谱已经识别出了匹配光谱，它们之间的匹配由例如Mahalanobis距离和光谱剩余度量确定。光谱匹配的其它方法也能够用于确定匹配光谱。

本发明的这些和其它的优点和特点由所附权利要求可以看出。不过，为了更好地理解本发明的优点和本发明的目的，应当结合附图参阅下面对于本发明的优选实施例的说明。在以下的附图中，相同的标号表示本发明的优选实施例的相同的元件，其中：

图1表示在对象中观察到的示例的光谱变化；

图2表示和通过平均集中产生一般校准数据相关的处理步骤的流程图；

图3表示本发明的直接改制预测处理的步骤的流程图；

图4表示本发明的合成改制预测处理的流程图；

图5表示和通过固定参考方法产生一般校准数据相关的处理步骤的流程图；

图6表示和通过循环方法产生一般校准数据相关的处理步骤的流程图；

图7表示本发明的合成改制预测处理的步骤的流程图；

图8表示和本发明的直接改制预测处理相结合的匹配的光谱方法的步骤的流程图；

图9表示和本发明的合成改制预测处理相结合的匹配的光谱方法分流程图；

图10显示一般模型系数的光谱；

图11表示对本发明于对象1使用平均集中进行直接改制预测血糖的能力；

图12表示对本发明于对象2使用平均集中进行直接改制预测血糖的能力；

图13说明本发明利用直接改制预测处理预测血糖的能力；以及

图14说明本发明利用合成改制预测处理预测血糖的能力。

下面详细说明本发明的优选实施例。不过，应当理解，所披露的实施例只是可以在不同的系统中实施本发明的例子。因此，其中的特定的细节不解释为对本发明的限制，而是作为权利要求的基础，并作为用于教导本领域的技术人员实施本发明的基础。

本发明涉及一种用于使用光谱学非侵入地测量生物例如组织分析物的属性或性能的方法。已经发现，试样是一种复杂的物质的基体，它们具有不同的折射率和吸收性能。此外，因为组织或感兴趣的血液成分处于非常低的浓度下，已经发现，需要结合使用一种利用多变量分析得出的数学模型。不过，已知的用于对来自大量对象的光谱数据进行多变量分析的方法不能产生足够的精度和健壮的模型。迄今为止，认为这些失败是由于不足够的实验规程和不足够的数据分析方法造成的。本发明通过改进实验规程和数据分析步骤解决了这些问题。在强调获取大量的对象内的光谱变化这个意义上，实验规程被改进了。提出了和改进的实验规程一致的数据分析方法，所述方法修改校准数据，从而减少和测量感兴趣的生物属性无关的特定对象的光谱属性。这样得到的修改的校准数据组有助于产生在病人生理存在实际的改变的情况下能够很好地运行的模型。下面在结合模型说明用于非侵入测量的方法和装置之后，详细说明使用这个核心的概念的预测方法。

本发明利用在光谱的近红外区域中的光能作为分析的能源。到目前为止，水是组织中的近红外区域内的最大的吸收者，这是因为水的大的含量及其强的吸收系数导致的。因此，已经发现，组织的总的吸收光谱非常接近于水的光谱。例如，从血糖中吸收的光小于0.1％。还已经发现，组织极大地使光散射是因为在一般的组织试样内具有许多折射率不连续点。水通过具有折射率为1.33的组织灌注。组织的细胞壁和其它的特征具有接近1.5-1.6的折射率。这些折射率间断产生散射。虽然这些折射率不连续点是经常出现的，但是它们一般在大小上是小的，因而所述散射一般具有朝向前方的强的方向性。这种向前的散射已经根据各向异性进行了解释，其被定义为平均的散射角的余弦。因而，对于完全的向后散射，意味着所有的散射事件将使光子的行进方向偏转180度，各向异性系数是-1。同样，对于完全向前散射，各向异性系数是-1。在近红外中，发现组织具有大约为0.9-0.95的各向异性系数，这是非常强的向前散射。例如，0.9的各向异性系数意味着光的平均光子当其通过试样时只通过25度角散射。

在对组织中的分析物进行的分析中，可以用至少两种不同的方式进行测量。已经认识到，可以测量通过组织的截面透射的光，或者可以测量由组织反射或者重新发射的光。已经认识到，在光谱方法中透射是优选的方法，这是因为当光通过组织时发生的向前的散射。然而，找到人体的这样的一部分是困难的，这一部分在光学上足够薄，能够使近红外光通过，尤其是具有较长的波长的近红外光。因而，本发明中用于测量的优选的方法集中于光从试样的反射上。用于进行这种测量的优选的方法和装置由Robinson在美国专利5830132中披露了，该专利在此列为参考。

在用于非侵入测量生物属性例如血液分析物浓度的装置的优选实施例中，许多元件和数学模型相结合。所述装置一般包括3个元件：能源，检测器元件，和光谱分析仪。检测器元件最好包括输入元件和输出元件，它们可以包括用于输入和输出光能的一个透镜系统，例如光纤束。输入元件和输出元件和含分析物的组织的一个公共皮肤表面接触。在另一个实施例中，使用另一种检测器元件结构，其中输入元件和输出元件被设置在含分析物的组织的相对的表面上。两个实施例都用于测量由含分析物的组织吸收的红外能量。不过，第一实施例用于测量由含分析物的组织中分析物的成分反射的光能的数量。相反，第二实施例测量通过含分析物的组织透射的光能的数量。在每个实施例中，可以通过比较来自能源的光能的强度确定各个波长下的吸收。

能源最好是宽带的红外黑体能源。从能源发射的光的波长最好在1.0-2.5微米之间。所述能源可操作地和用于向输入元件传送来自能源的红外能量的第一装置相连。在优选实施例中，所述第一装置可以简单地包括借助于把能源置于输入元件附近或者使用光纤电缆通过空气向输入元件传输光能。

检测器元件的输入元件最好是用于把光能聚焦成高能量密度的光点的光学透镜或光纤。不过，应当理解，也可以利用和光学透镜相结合的其它光束集中装置，以便改变照射的面积。例如，多透镜系统，锥形光纤或其它常规的光束成形装置可以用来改变输入的光能。在两个实施例中，利用输出检测器接收从含分析物的组织反射的或者透射的光能。如同在下面结合分析方法进行的说明那样，第一实施例具有输出检测器，其接收反射的光能，同时第二实施例包括输出检测器，其接收通过含分析物的组织透射的光能。如同输入元件一样，输出元件最好是光学透镜或光纤。其它的光学集中元件也可以被结合在输出元件中，例如多透镜系统，锥形光纤，或其它用于帮助把光能引向光谱分析仪的光束集中装置。

用于传输红外能量的第二装置在操作上和输出元件相连。通过用于传输红外能量的第二装置传输的光被传输到光谱分析仪。在优选实施例中，和输出元件在操作上的连接包括传输从输出元件输出的通过光纤或空气输出到光谱分析仪的反射的或透射的光能。可以使用一个反射镜或一系列反射镜把所述光能引向光谱分析仪。在优选实施例中，包括镜子控制装置，用于分离镜子反射的光和漫射反射光。所述装置在1995，8，9申请的，序列号为08/513094，名称为“ImprovedDiffuse Reflectance Monitoring Apparatus(改进的漫射反射监视装置)”共同转让的美国专利中披露了，该专利现在的专利号是5636633，公开日是1997，6，10，在此列为参考。

在实施本发明的优选的方法中，选择一个含分析物的组织的区域作为分析点。前臂的下方是优选的采样位置。然后放置包括输入元件和输出元件的检测器元件，使其和采样的部位接触。

在对于生物属性的分析中，例如分析含分析物的组织中的血糖浓度，来自光源的光能通过用于把红外能量传输到输入元件的第一装置传输。所述光能从输入元件传输到皮肤表面。接触皮肤表面的光能被在人体内的皮肤表面下方包含的各种成分和分析物(即血管内的血液)不同程度地吸收。在优选实施例中，未被吸收的光能被反射回输出元件。未被吸收的光能通过用于向光谱分析仪传输红外能量的第二装置传输。

在优选实施例中，生物属性例如组织中的血糖浓度通过首先测量由输出检测器接收的光点强度来确定。这些测量的强度和校准模型相结合被多变量算法用来预测组织中的血糖浓度。在优选实施例中，校准模型从经验上使在校准试样中的已知的生物属性和从校准试样获得的测量的强度变化相关。本发明的光谱分析仪最好包括频率离散装置和与计算机相结合的光二极管阵列检测器，用于把从这种装置接收的数据提供给计算机中存储的模型，从而预测对象的感兴趣的生物属性。

如前所述，计算机包括存储器，其中存储有多变量校准模型，所述校准模型从经验上使一组校准试样中的已知的生物属性例如血糖浓度和由校准试样测量的不同波长下的强度相关。本发明包括具有足够精度的预测方法，作为生物属性的代用预测器，从而使得极大地减少或消除直接测量。

一般地说，本发明的方法包括结合有对象特定数据的一般校准数据，用于产生改制的预测处理。所得的对象改制的预测处理结合选择的多对象光谱变化的部分和对象参考光谱。通过合并少量的特定对象的光谱数据，使改制的预测处理成为对象特定的，因而不需要要应用所述模型的各个对象的大量的校准试验。下面所述的各个实施例要求在校准和预测阶段应用的数据采集和处理。

在校准阶段，所述方法一般需要以这样的方式实现已经被改变的校准数据，使得减少或消除和试验中感兴趣的生物属性不相关的对象特定的光谱属性。所得的被修改的校准数据减少了对象内的光谱改变，同时保持光谱改变的其它的相关的原因。光谱改变的其它已知的原因包括对象内的生理变化，和采样误差相关的变化，仪器变化，和与分析物或感兴趣的属性相关的光谱影响。这种校准数据此处被称为一般校准数据。

在预测阶段，包括两个一般的实施例。第一种方法集中在由一般校准数据产生一个模型，然后引入来自要被预测其属性的具体个体的对象特定数据，并利用这一信息通过使用一般的模型产生对象特定的预测。第二种一般的方法包括合并来自要被试验的各个对象的对象特定数据和一般校准数据。所得的合成数据被用于多变量分析，从而产生预测函数。由组合一般校准数据和对象特定的校准数据所得的预测函数是对象特定的合成的校准模型。

在所有实施例中，使用来自多个对象的光谱变化形成模型，其中改制的预测方法使用一个或几个来自特定病人的光谱测量，从而使预测处理成为对于那个特定对象改制的预测处理。本申请人已经发现，这种模型是一个精确的预测器，因为其包括来自其它对象的生理变化，从而增加或增强随后用于对给定的个体的校准。所述预测处理形成用于特定对象的特定的方法，但是其中使用不是来自所述对象的信息和来自具体个体的光谱信息相结合增加预测精度。

在实施本发明中，一个优选方法的第一步是产生基本上没有对象特定影响的一般的校准数据。这一步可以利用例如上述的美国专利4,975,581披露的装置来实现，以便根据一个对象间接地测量许多对象，每个对象处于不同的生理(例如每隔一段时间取血糖测量)和空间(例如取身体上的不同位置的血糖测量)。

产生一般校准数据的优选方法被称为平均集中，并由图2的流程图表示。其中设Y_ijk是来自第i个对象的第j个光谱内的第k个波长的光谱测量。按照下述除去对象特定的影响。首先，对于每个对象形成平均光谱。对于第i个对象第k个波长的平均光谱是

M_{ik} = \frac{1}{J_{i}} Σ_{J = 1}^{J_{i}} Y_{ijk}

其中Ji是来自第i个对象的光谱数。然后从每个观测的光谱中除去合适的平均光谱：

y_ijk＝Y_ijk－M_ik这个处理可以被称为按对象进行的平均集中光谱的处理。

我们还具有和每个光谱相关的参考血糖浓度G_ij的直接测量。血糖浓度也按对象平均集中，得到g_ij＝G_ij－N_i，其中N_i是第i个对象的平均血糖浓度，被定义为：

N_{i} = \frac{1}{J_{i}} Σ_{J = 1}^{J_{i}} G_{ij}

平均集中的血糖值可以利用对象特定的系数(k)进行比例处理，所述系数等于在那个对象体内的1mg/dL的血糖中的光谱影响的相对大小。这个比例处理用于在对象当中可能因对象而不同(例如由于路径长度不同)的血糖信号归一化为一个标准的体内血糖信号。平均集中处理的一个具体粒子用于说明本发明的特殊处理的实施例。已经认识到，使用本旭有涉及通过多个处理装置产生一般校准数据。通过减去(在吸收单元中，或者在其它的任何数据空间中进行类似的操作)一些每个对象的参考光谱和参考分析物值的线性组合，可以减少对象特定的光谱变化。此时，平均集中的光谱和平均集中的(可能经过比例处理的)血糖浓度被用于产生多变量校准模型。

一旦形成一般校准数据，这种数据便被用于形成具体对象的改制的预测处理，以便在将来的生物属性的预测中使用。这可以用若干种方法实现，例如，使用直接改制技术或者使用合成技术。校准模型对于两种方法是通用的。线性多变量校准模型(校准模型的一种特殊的类型)的一种表示是

=b₀＋y₁·y₁＋b₂·y₂＋…＋b_q·y_q，其中b_k是模型参数。由平均集中的间接数据y_ijk或其它一般校准数据以及直接数据g_ij形成

对于本领域技术人员是一种常规的处理，如H．Martens等人在Multivariate Calibration(多变量校准)(1989)，John Wiley，Chichester中教导的那样。

注意，在本实施例中使用一般校准数据产生一般的模型对于保持足够的灵敏度被认为是重要的，以便在预测期间检测离层(或不规则的)光谱。没有本发明的对于光谱的平均集中操作，Mahalanobis距离和其它的离层检测度量可能会极大地依赖于辅助的对象之间的影响，因此，对于特殊的对象内的影响没有足够的响应。

一旦得到一般模型，其必须被对于特定对象进行改制(或修改)。对于本实施例说明了这种处理的两种直接改制方式。在第一种方式中，假定和1mg/dL的体内血糖的光谱影响的相对大小有关的比例系数k在足够的精度下是已知的。在第二种方式中，假定这个比例系数是未知的，因而必须计算。

方式1(k已知)

1.进行目标对象的组织的一个(或几个)光谱测量(大约在同时获得多个测量时或许改变空间位置)。用Y_ref表示所得光谱(或当获得多个光谱时的平均光谱)，其中Y_ref＝{y_r1，y_r2，…，Y_rq}．其思路是要获得非常精角的光谱测量作为适应处理。

2.在时间上尽可能接近光谱采集的时间，从对象(例如取的血)获得体内血糖的精确的参考测量。

3.结合Y_ref，使用一般模型，以便获得血糖的粗略预测P₀，其将被用作修改对象的一般模型的依据。一旦完成步1-3，便可以按照下述在将来进行血糖的非侵入测量。

4.获得对象组织的新的光谱测量，

Y_new={y_n1，y_n2，…，y_nq}．

5．对Y_new应用一般模型，从而获得未修改的预测，P_new。

血糖预测(对所述对象修改过的)是

{\hat{G}}_{new} = \frac{P_{new} - P_{0}}{k} + G_{ref}

方式2(k未知)在这种方式中，步1-3(方式1)至少被进行两次(一次在目标对象具有体内相当低的血糖值时进行，另一次在目标对象具有相当高的体内血糖值时进行)。相当低的血糖值时，获得：

Y_{new}^{lo} = {y_{n 1}^{lo}, y_{n 2}^{lo}, y_{n 3}^{lo}, \cdot \cdot \cdot}

在相当高的血糖值时，获得：

Y_{new}^{hi} = {y_{n 1}^{hi}, y_{n 2}^{hi}, y_{n 3}^{hi}, \cdot \cdot \cdot}

和在方式1中一样，对Y_new应用一般模型，得到未校正的预测P_new。血糖预测(对所述对象修改过的)是：

注意，修改这种技术，使得包括每个对象的一个以上或两个以上的参考试样是简单的(或者是需要的)。

总之，所述第一实施例提出的预测方法解决了和建立通用的校准模型相关的困难，所述通用校准模型需要正确地响应对象到对象的光谱变化以及在时间和空间上对象内的光谱变化。所提出的方法在图3是流程图中说明了，并且提供了一种对于一般模型进行简单的特定对象的修改方法，所述一般模型能够合适地响应对象内的光谱变化。和通过对每个个体对象进行大量的光学采样建立特定对象的模型相比，建立这种类型的特定对象的模型是一个大的改进(相对于效率)。本发明的第二种预测技术是合成技术，如图4的流程图所示。利用这种合成技术，包括光谱和分析物参考值的两个或多个参考测量在特定的对象上进行，并且所得数据以随机方式被加到一般校准数据上。这种处理由下式表示：

y_{ijk}^{'} = y_{ijk} + y_{ilk}^{ref}, g_{ij}^{'} = g_{ij} + g_{il}^{ref},

其中y_ilk ^ref是对于对象i的第1个参考光谱的第k的元素，g_il ^ref是对于对象i的第1个血糖参考值，并对于每个i，j对选择1的随机值。

然后，和多变量分析技术相结合使用所得的合成数据，从而产生一个校准模型，该模型是经过修改的模型，这是因为在一般模型之前增加了参考光谱测量和参考分析物测量。然后，把所得的对象改制的模型应用于来自被进行过参考测量的同一对象的其它光谱。通过下面对于本领域技术人员熟知的熟知的标准的化学测量方法，利用所得的校准模型进行预测。

一般的校准数据也可以利用固定的参考技术产生。所述固定的参考技术如图5的流程图所示。这种技术可以用于修改校准数据，其中从对象的每个参考测量中减去来自具体对象的第一S个校准光谱的平均值和参考值，其中S小于对具体对象进行的参考测量的总数。这由下式表示：

M_{ik} = \frac{1}{S} Σ_{j = 1}^{S} Y_{ijk}, N_{i} = \frac{1}{S} Σ_{j = 1}^{S} G_{ij},

其中S＜J_i。在另一种方法中，利用运动窗口参考技术，其中从对象的每个校准测量中减去S个最近的(在时间上)校准光谱和参考值，其中S小于对具体对象进行的参考测量的总数。这种方法由下式表示：

M_{ijk} = \frac{1}{S} Σ_{l = J - (\frac{S - 1}{2})}^{J + (\frac{S - 1}{2})} Y_{ijk}, N_{ij} = \frac{1}{S} Σ_{l = j - (\frac{S - 1}{2})}^{J + (\frac{S - 1}{2})} G_{ij},

其中S是奇数。

可以选择S的值，所得满足特定应用的限制，而忽略由于随机噪声和参考误差造成的影响。

此外，可以用循环的参考方式产生一般参考数据，其中从对所述对象以循环方式进行的每一其它的参考测量中减去病人的每个参考数据。循环方法在图6的流程图中说明了。这种方法用下式表示：

对于所有的j，j’，其中j₁’＞j₁

最后一种用于产生一般校准数据的方法在具有包括来自多个人的光谱和参考值的大的光谱库时尤其有用。所述库的数据借助于减去一些光谱库数据的线性组合被修改，以便减少或取消对象特定的光谱属性，以便使跨对象的光谱特征最小。这个实施例的方法由图7的流程图表示。因而，在修改光谱库数据以便产生一般校准数据时，通过使用类似病人的光谱修改给定对象的光谱。类似病人的光谱是这样的光谱，其当从特定对象中被减去时，产生小于所有对象中的平均差值的光谱差。类似光谱可以来自另一个对象，或者通过组合几个对象来产生类似的光谱而被形成。

在另一个实施例中，通过以使对象特定光谱属性最小的方式进行模拟来产生病人的光谱。这种方法需要精确地模拟病人的光谱，其中将包括光学系统、采样器和组织的接口以及组织的光学性能的高精度的模拟，它们都引起这种光谱变化。这种模拟数据可以从测量的校准的数据产生和除去，从而减少病人特定特征。然后和来自特定病人的数据相结合，利用修改的校准模型数据，改制在利用上述方法预测所述病人的生物属性时使用的模型。

一旦产生一般的校准数据，这种数据便被用于具体对象的改制的预测处理，以便在将来用于预测生物属性。这可以用若干方式来实现，例如使用直接改制技术，或者利用上述的合成技术。

利用直接改制的预测方法或者利用上述的合成改制的预测方法，可以利用匹配光谱代替参考光谱。图8和图9所示的流程图分别表示和双向改制的预测以及合成改制的预测匹配的光谱方法。利用这种方法，测试以前从未见过的对象，并获得至少一个目标光谱或一组光谱数据。然而，不需要来自病人的分析物或直接测量。而是，来自从未见过的病人的光谱数据和在光谱库中的具有相应的生物属性参考值的光谱数据比较，从而识别相应于从未见过的病人的目标光谱的最好的参考光谱。这个参考光谱可以和目标光谱比较，从而确定匹配的值。因而，利用这种方法进行的对象改制不用实际的参考分析物的值来实现。这种方法依赖于大的光谱库，以便帮助进行在目标光谱和一个光谱库的项或几个光谱库的项之间的合适的匹配。在直接改制预测方法中，使用匹配的光谱和相应的参考分析物值代替实际的来自要被预测的对象的参考光谱和分析物值。下面的公式说明代替和预测步骤：

{\hat{G}}_{new} = P_{new} - P_{0}^{SIM} + G_{ref}^{SIM}

其中P_new是使用一般模型进行的新的光谱Y_new的粗预测，P₀ ^SIM是在光谱库中识别的类似光谱Y^SIM的粗预测，G_Tref ^SIM是和在光谱库中识别的类似光谱相关的参考值。

这种方法的一个要求是能够在光谱库内寻找合适的匹配。如果没有一个对象是合适的匹配，则匹配光谱可以通过组合其它病人的光谱来形成。在实际上，匹配光谱，光谱和光谱库中的对象的参考值的组合通过吸收光谱的加权的线性组合来形成。用于各个库光谱的各个系数可以被这样调节，使得获得最好的匹配。通过其它的对象组合产生的匹配光谱由下式产生：

Y_{K}^{SIM} = \frac{Σ_{J = 1}^{S} c_{j} y_{JK}^{SIM}}{Σ_{J = 1}^{S} c_{j}} G_{ref}^{SIM} = \frac{Σ_{j = 1}^{S} c_{j} G_{j}^{SIM}}{Σ_{j = 1}^{S} c_{j}}

其中y_JK ^SIM是从光谱库中选择的第J个光谱的第K的元素，G_j是相应的参考值，并且选择系数c使光谱和Y_new的相似性最佳。

所得的匹配光谱和参考值以和从一个病人获得的匹配光谱一致的方式被使用。

在使用合成的改制预测处理时，一般校准数据和一个或几个参考光谱和参考值相结合，从而产生一个随后用于产生校准模型的数据组。用于合成的改制处理的参考光谱可以被匹配光谱代替。在实际上，可以使用来自对象库的固定数量的最好的匹配光谱作为参考光谱。在另一种方法中，可以使用满足预定的匹配程度的任何光谱作为参考光谱。在实际上，匹配程度通过首先计算目标光谱和可能的匹配光谱之间的差来确定。然后使用所得的差值光谱结合校准模型确定参数，例如Mahalanobis距离和光谱的剩余的度量。

一旦合适的匹配光谱被确定，就以和利用来自被预测的实际对象的参考光谱的合成改制预测方法一致的方式使用这些光谱。

除去上述的优点之外，应用本发明披露的方法，例如在家庭中非侵入地监视血液/血糖值，其中一个对象配备一个仪器装置(例如光谱计)，相对于校准传递和维护具有大的优点。校准传递指的是把主校准模型传递到特定装置的处理。由于这些装置的制造误差，每个装置的灵敏度是不同的，因而使得同一个对象在不同的仪器上将出现略微不同的结果(例如在光谱计的情况下产生略微不同的光谱)。校准维护指的是在不同的仪器状态下维护功能模型的处理(例如通过改变离散的元件)。实际上，一般对象模型(其基于除去对象内的不同的数据)是一种一般的仪器/对象模型。即，仪器的特定的影响也通过用于修改数据组的处理被除去。最好是，一般仪器/对象模型通过组合装置当中的数据和装置内的对象来建立。在每种情况下(使用一个装置或多个装置用于产生一般模型)，可以看出，被用于同时适应对象的一系列仪器无疑地能够适应特定的仪器和当前仪器的状态。因而，所述的一个一般模型可以适用于由整个生产线上生产的任意一个装置测量的任何对象。此外，这种方法在预测期间有助于检测关于对象和仪器的不规则状态。

最近进行了若干个临床研究，以便评价本发明披露的对象改制的预测方法的一些性能。在一个这样的研究中，由18个糖尿病病人获得一般校准数据，这些糖尿病人在7周内被重复地测量。在这样一个长的时间内观测这些对象的目的是为了建立覆盖大的自然的对象内生理变化(包括但不限于血糖变化)程度的校准数据。此外，研究的规程涉及故意扰乱光谱计及其局部的环境，从而引入仪器/环境对一般校准数据的影响。这些扰乱被仔细地选择，使得包括仪器的预期的长期操作条件。例如这些活动对于产生有助于有效地预测将来的一般校准数据是极其重要的。

从大部分对象中每周获得两个光谱和参考数据。少数对象不能保持其提供光谱和参考数据的约会。在每个约会期间，在15分钟期间使用由4200-7200个波数(涉及390个离散的波长)采样的反射率获得在前臂的下侧上不同的空间位置的5个单独的光谱测量。此外，在每个数据获取期间，通过从每个对象抽取的血获得两个毛细管血糖参考测量。抽血在获取光谱数据的前后立即进行。使用基于时间的内插对每个光谱分配合适的毛细管血糖参考值。总共1161个光谱(一些获取的光谱被认为是离层的因而被舍弃)和相关的参考血糖值构成校准数据。

光谱和毛细管血糖参考数据被对象平均集中，从而形成一般校准数据。通过使用主要部分回归而不用截取使一般校准模型适合于校准数据。由于一般校准数据的性质(平均集中光谱和参考值具有平均值0)，所以不需截取。根据光谱数据，这个模型的形式是

\hat{G} = b_{1} \cdot y_{1} + b_{2} \cdot y_{2} + \cdot \cdot \cdot + b_{q} \cdot y_{q} .

模型系数(b_j，b_i，…，b_q)如图10所示。这个模型对血糖十分敏感，因为血糖的吸收带在4300和4400。

为了检验对象改制的预测方法的疗效，对于从18个糖尿病病人中的两个病人改制一般模型(通过直接改制)，所述一般校准数据/模型是由所述18个病人的数据产生的。从开始测量最初的18个对象开始，对于这两个个体对象进行了6个月以上的观察。因而，在获取一般校准数据之后，两个不同的对象被观察了4个越以上的时间。如同获取校准数据的情况中那样，在每个数据获取期间在15分钟内在前臂下侧的不同的空间位置获得5个单独的光谱测量。此外，按照上述的规程在每个数据获取期间从两个对象的每一个获得毛细管血糖参考测量。

和原始的18个对象的测量一致，在前7周的观察期间，两个附加的对象每周被观察两次(一个例外)。在最初的7周之外，进行了2和4个月的附加测量。在第一数据获取期间获得的光谱和参考值用于改制每个对象的一般模型。改制的模型用于预测和随后获得的光谱有关的血糖值。图11和12对每个对象的这些预测(在数据获取期间内的平均值)和参考测量(也是数据获取期间内的平均值)进行了比较。每个图的下半部允许进行测量的血糖值和参考血糖值的直接比较。每个图的上半部提供了对于时间预测性能的可视结果。在两个图中使用以下的约定：实线连接在整个测量期间内的的参考血糖值。‘x’表示在改制期间的预测(在这种情况下规定平均预测和平均参考相同)。‘*’表示在开始7周时间的其余时间期间的预测。注意这些预测相对于在改制期间之后由每个对象引起的唯一的光谱改变是真正的预测。‘o’表示在开始7周之后进行的预测。这些预测相对于在改制期间之后由每个对象和仪器/环境引起的唯一的光谱改变是真正的预测。由这些图可见，使用所提出的方法可以进行在临床上有用的血糖预测。

注意到以下的事实是令人感兴趣的，即在改制之后的6个月的观察期间相对于第一对象在预测性能上没有明显的下降(图11)。与此相反，相对于第二对象(图12)，预测性能随时间而变差。在这种情况下，改制的模型在最后的几个数据获取期间对血糖预测的数量一直偏低(大约差40mg/dL)(或许由于某个未被模拟的生理影响)。补偿这种系统误差的一种方法应当是定期地重新改制(或重新适应)对象的一般模型。如果需要，每周改制一次对于这种技术的用户似乎并不麻烦。

还进行了检验对象改制的一预测方法的试验。试验数据使用光谱测量从20个对象在总共16周的时间内取得。这种研究的规程要求在16周的研究期间每个对象在8周内每周两天或三天进行单独的光谱测量。每次在15分钟内在对象的前臂的下侧上的不同的空间位置获取4个单独的光谱测量，以及两个毛细管血糖参考测量，其约束光谱收集。总共1248个光谱(来自4200-7200个波数(390个离散的波长的反射率采样))和相关的血糖值用于产生校准数据。所得的数据组通过平均集中方法被处理，并获得一般校准数据。为了足够地检验所述方法的真正的预测能力，使要被评价的对象从用于产生一般校准数据的数据中被排除。把一个病人从校准数据中排除以便随后评价校准数据的性能通常被称为病人排除互相证实(patient-out cross-validation)。互相证实的一般校准数据对于16个糖尿病人的每个病人进行修改(在整个研究中4个对象缺席)，在最后两天产生了所述对象数据的预测。使用来自对象的5个单独的测量的数据进行每个对象的自适应修改，4个测量来自数据采集的前两周，第5个测量来自第一个验证日前两天。第二验证日在第一验证日的后两天。图13和图14提供了和对象相关的预期的(在时间上)预测结果。这些图表示相对于通过对16个病人通过毛细管取血获得的相应的血糖参考值的两个验证日中的预测的血糖值。图13表示使用在本说明中讨论的直接改制方法获得的结果。图14表示使用也在本说明中较早地讨论过的合成改制方法获得的结果。由图可见，使用所提出的方法可以在临床上进行血糖的预测。

上面讨论的例子只用于说明本发明的特定实施例。应当理解，本发明的使用涉及多变量校准和预测方法，其应用于在环境中对选择的变量进行非侵入或非破坏性的光谱测量。虽然本说明集中说明了血糖(变量)和人(环境)，但是也预期用于其它变量(例如血液酒精含量)的校准以及其它对象例如用于确定关于物理场景的信息的物理场景的扫描。例如如果扫描装置对于污染物被校准，一个地点的空中扫描(地理环境)可以提供信息，借以利用多变量的光谱分析可以确定在所述地点(环境)的污染物(变量)的数量。在这种情况下，污染物含量的预测应当针对特定的地点被改制。在另一个例子中，人们可能对使用光谱方法预测在化学反应器(环境)中某个化学物种(变量)的数量感兴趣。如果在反应器内部的光谱可变性在不同的反应器当中是恒定的，则通过使用反应器特定的减数，可以获得一般校准数据。并且对于每个反应器，所述预测可以被改制。

此外，虽然本发明是作为用于校准一个仪器的方法被披露的，但是也可以预料，可以从用于测量相同对象或不同对象的许多装置中获得平均集中数据。最后，上面讨论的一般校准最好使用一个以上的对象，因为多个对象使得在较短的时间内能够获得足够数量的对象内的变化数据。不过，对于其它的没有多个对象的情况，例如观察一个唯一的化学处理，可以在一个延长的时间内由一个地点获得校准数据。因此，本发明的范围由所附权利要求限定。

在前面的说明中提出了由本说明包括的发明的特征和优点。不过，应当理解，在许多方面，本说明是非限制性的，其仅仅是一个说明。可以在细节上特别是例如形状、尺寸和部件的排列等方面作出改变而不超出本发明的范围。当然，本发明的范围由表达所附的语言限定。

Claims

1.一种用于产生供特定对象上使用的预测结果的方法，其中使用光谱预测所述对象的生物属性，该方法作为所述生物属性的直接测量的替代的间接测量，所述方法包括以下步骤：

(a)使用以减少由于特定对象的属性而引起的光谱变化的方式修改的校准数据组；

(b)通过对所述修改的校准数据组应用多变量分析产生模型；以及

(c)在和一个或几个参考测量相结合的利用所述模型的目标光谱测量中使用预测处理来预测所述生物属性的未知的数量。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述参考测量是光谱测量。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述参考测量包括光谱测量和来自所述特定对象的直接测量。

4.如权利要求3所述的方法，其中所述直接测量是血液分析物测量。

5.如权利要求1所述的方法，其中所述校准数据从许多对象的一系列光谱测量以及所述生物属性的相应的直接测量获得。

6.如权利要求5所述的方法，其中修改所述校准数据组，以便减少在所述校准数据组中的对于每个对象的对象特定的属性的步骤包括对于每个对象根据来自该对象的测量的数量形成平均间接测量和平均直接测量，接着通过从每个间接测量中减去来自每个对象的平均间接测量按对象平均集中间接测量，并通过从每个直接测量中减去平均直接测量平均集中间接测量。

7.如权利要求5所述的方法，其中修改所述校准数据组，以便减少在所述校准数据组中的对于每个对象的对象特定的属性的步骤包括从特定对象的间接测量的每个测量中减去来自该特定对象的前S个间接测量和直接测量的平均，其中S小于在产生校准数据组时对那个对象进行的间接测量和直接测量的总数。

8.如权利要求5所述的方法，其中修改所述校准数据组，以便减少在所述校准数据组中的对于每个对象的对象特定的属性的步骤包括从特定对象的间接和直接测量的每个测量中减去来自该对象的在时间上最近的S个间接测量和直接测量的平均，其中S小于在产生校准数据组时对那个对象进行的间接测量和直接测量的总数。

9.如权利要求5所述的方法，其中修改所述校准数据组，以便减少在所述校准数据组中的对于每个对象的对象特定的属性的步骤包括从以循环方式对那个对象进行的每一个另外的直接和间接测量中减去每个对象的直接测量和间接测量。

10.如权利要求5所述的方法，其中修改所述校准数据组，以便减少在所述校准数据组中的对于每个对象的对象特定的属性的步骤包括根据和在光谱库中存储的测量匹配对象的间接测量的情况从所述存储的光谱库中减去光谱数据的组合。

11.如权利要求5所述的方法，其中修改所述校准数据组，以便减少在所述校准数据组中的对于每个对象的对象特定的属性的步骤包括从间接测量中减去模拟数据，所述模拟数据是从光谱属性的先前的模拟得到的。

12.如权利要求3所述的方法，其中所述预测处理利用所述模型和所述参考测量计算直接测量的预测，利用直接测量的预测和所述生物属性的直接测量之间的差计算校正系数。

13.如权利要求1所述的方法，其中所述参考测量被匹配的测量代替。

14.如权利要求13所述的方法，其中所述匹配的测量是通过使用光谱库和所述生物属性的相应的值获得的。

15.如权利要求13所述的方法，其中所述匹配的测量是从通过计算在所述目标光谱测量和所述库光谱之间的差从所述光谱库中选择的。

16.一种用于产生校准模型的方法，其基本上没有对象特定的影响，包括按以下步骤建立一般模型：

(a)从许多对象中获得一系列间接测量，并获得相应于每个间接测量的每个对象的直接测量；

(b)根据来自那个对象的测量的次数形成每个对象的平均间接测量和平均直接测量；

(c)通过从每个间接测量中减去来自每个对象的平均间接测量按对象平均集中(meancen-ter)间接测量，并通过从每个对象的每个直接测量中减去平均直接测量平均集中直接测量；以及

(d)由平均集中的直接和间接测量形成一般校准模型。

17.如权利要求16所述的方法，其中所述间接测量是光谱测量。

18.如权利要求16所述的方法，其中所述测量在一个测量装置上进行，借以使校准模型用于所述装置。

19.如权利要求16所述的方法，其中所述直接测量是测量所需的血液成分，并且所述血液成分通过从对象内以侵入方式取血并分析其中所需的成分进行。

20.如权利要求19所述的方法，其中所需成分是血糖。

21.如权利要求16所述的方法，还包括对于特定对象改制一般校准模型。

22.如权利要求21所述的方法，其中改制步骤还包括：

(a)进行特定对象的直接测量，G_ref，和至少一个间接测量Y_ref，

(b)利用Y_ref使用一般校准模型，从而获得物理特征的原始预测P₀。

23.如权利要求22所述的方法，还包括：

进行特定对象的多次间接测量，Y_new；

利用Y_new使用一般校准模型，从而获得未改制的预测P_new；以及

预测作为P_new，P₀，和G_ref的函数的特定对象的特理特征。

24.如权利要求23所述的方法，其中G_new也是一个已知比例系数的函数。

25.如权利要求22所述的方法，其中改制步骤还包括：按照权利要求22的方法在物理特征的值相当高的条件下对特定对象确定一次P₀和G_ref，并在物理特征的值相当低的条件下对特定对象确定一次；以及

根据在高的和低的值的条件下的P₀和G_ref确定比例系数。

26.如权利要求22所述的方法，其中所述测量在一个测量装置上进行，借以使校准模型用于所述装置。

27.一种用于特定对象的用于产生预测结果的方法，其中使用光谱预测所述对象的生物属性，从而作为所述生物属性的直接测量的替代的间接测量，所述方法包括以下步骤：

(a)使用以减少由于特定对象的属性而引起的光谱变化的方式在先前被处理过的校准数据组：

(b)通过应用多变量算法产生校准模型，所述算法使用通过组合修改的校准数据和两个或多个参考测量而形成的合成的校准数据组；以及

(c)在利用所述校准模型的目标光谱测量中预测所述生物属性的未知的数量。

28.如权利要求27所述的方法，其中所述校准数据从许多对象的一系列光谱测量以及所述生物属性的相应的直接测量获得。

29.如权利要求28所述的方法，其中修改所述校准数据组，以便减少在所述校准数据组中的对于每个对象的对象特定的属性的步骤包括对于每个对象根据来自该对象的测量的数量形成平均间接测量和平均直接测量，接着通过从每个间接测量中减去来自个对象的平均间接测量按对象平均集中(mean center)间接测量，并通过从每个直接一中减去平均直接测量平均集中间接测量。

30.如权利要求28所述的方法，其中所述具有减少的每个对象的对象特定的光谱属性校准数据组被这样修改：从每个特定对象的间接测量中减去来自该对象前S个间接测量和直接测量的平均，其中S小于在产生校准数据组时对那个对象进行的间接测量和直接测量的总数。

31.如权利要求28所述的方法，其中所述具有减少的每个对象的对象特定的光谱属性的校准数据组被这样修改：从对象的间接和直接测量的每个测量中减去来自该对象的在时间上最近的S个间接测量和直接测量的平均，其中S小于在产生校准数据组时对那个对象进行的间接测量和直接测量的总数。

32.如权利要求28所述的方法，其中所述具有减少的每个对象的对象特定的光谱属性的校准数据组被这样修改：从以循环方式对那个对象进行的每一个另外的直接和间接测量中减去每个对象的直接测量和间接测量。

33.如权利要求28所述的方法，其中所述具有减少的每个对象的对象特定的光谱属性的校准数据组被这样修改：根据和在光谱库中存储的测量匹配的对象的间接测量从所述存储的光谱库中减去光谱数据的组合。

34.如权利要求28所述的方法，其中修改所述校准数据组，以便减少在所述校准数据组中的对于每个对象的对象特定的属性的步骤包括从间接测量中减去模拟数据，所述模拟数据是从光谱属性的先前的模拟得到的。

35.如权利要求27所述的方法，其中所述合成校准数据通过以线性方式组合参考测量和所述校准数据而被形成，所述组合处理包括参考光谱和参考分析物测量。

36.如权利要求27所述的方法，其中所述参考测量被匹配的测量代替。

37.如权利要求36所述的方法，其中所述匹配的测量通过使用光谱库和所述生物属性的相应的值获得。

38.如权利要求37所述的方法，其中所述匹配的测量是从通过计算在所述目标光谱测量和所述库光谱之间的差从所述光谱库中选择的。

39.一种用于预测特定对象的生物属性的数量的方法，包括：

(a)从多个校准对象获得生物属性的直接测量和间接测量的校准数据组，其中校准数据组被修改，以便减少其中的由于每个校准对象的对象特定的属性而引起的改变；

(b)利用来自特定对象的生物属性的至少一个参考测量，从所述修改的校准数据组产生对所述对象改制的对象特定的校准模型；

(c)获得特定对象的生物属性的至少一个间接测量；以及

(d)使用所述对象特定的校准模型和所述特定对象的“至少一个”生物属性的间接测量预测特定对象的生物属性的测量。

40.如权利要求39所述的方法，其中校准数据组被修改，以便减少由于每个对象的对象特定的属性而引起的生物属性的直接测量的改变。

41.如权利要求39所述的方法，其中校准数据组被修改，以便减少由于每个对象的对象特定的属性而引起的生物属性的间接测量的改变。

42.如权利要求39所述的方法，还包括从每个对象的生物属性的直接和间接测量形成预测模型。

43.如权利要求39所述的方法，其中特定对象不是校准对象之

44.如权利要求39所述的方法，其中修改所述校准数据组，以便减少在所述校准数据组中的对于每个对象的对象特定的属性的步骤包括对于每个对象根据来自该对象的测量的数量形成平均间接测量和平均直接测量，接着通过从每个校准对象的每个直接测量中减去平均直接测量按对象平均集中间接测量。

45.如权利要求39所述的方法，其中所述具有减少的每个对象的对象特定的光谱属性的校准数据被这样修改：从对象的间接测量的每个中减去来自特定对象前S个间接测量和直接测量的平均，其中S小于在产生校准数据组时对那个对象进行的间接测量和直接测量的总数。

46.如权利要求39所述的方法，其中所述具有减少的每个对象的对象特定的光谱属性的校准数据组被这样修改：从对象的间接和直接测量的每个测量中减去来自特定对象的在时间上最近的S个间接测量和直接测量的平均，其中S小于在产生校准数据组时对那个对象进行的间接测量和直接测量的总数。

47.如权利要求39所述的方法，其中所述具有减少的每个对象的对象特定的光谱属性的校准数据组被这样修改：从以循环方式对那个对象进行的每一个另外的直接和间接测量中减去每个对象的直接测量和间接测量。

48.如权利要求39所述的方法，其中所述具有减少的每个对象的对象特定的光谱属性的校准数据组被这样修改：根据和在光谱库中存储的测量匹配的对象的间接测量从所述存储的光谱库中减去光谱数据的组合。

49.如权利要求39所述的方法，其中修改所述校准数据组，以便减少在所述校准数据组中的对于每个对象的对象特定的属性的步骤包括从间接测量中减去模拟数据，所述模拟数据是从光谱属性的先前的模拟得到的。

50.一种用于测量特定对象的人体组织内的生物属性的非侵入方法，包括以下步骤：

(a)提供一种用于测量红外吸收的装置，所述装置包括和输入元件在操作上相连的发射多个波长的红外能量的能源，所述装置还包括在操作上和光谱分析器相连的输出元件；

(b)使所述输入元件和输出元件与所述人体组织耦联；

(c)通过所述输入元件利用多个波长的红外能量照射所述组织，使得至少一些所述的波长具有不同的吸收；

(d)利用所述输出元件采集至少未被吸收的红外能量的一部分，接着确定所述波长的未被吸收的红外能量的强度；以及

(e)利用模型预测所述特定对象的生物属性，其中所述对象特定的预测方法使用来自多个对象的光谱变化和来自所述特定对象的一个或几个参考测量，所述参考测量的每一个包括所述生物属性的光谱测量和相应的直接测量。

51.一种用于非侵入测量特定对象的人体组织内的生物属性的定量分析仪器，所述仪器包括：

(a)多个波长的红外能源；

(b)输入检测器元件，用于把所述多个波长的红外能源引入所述组织，以及输出检测器元件，用于采集来自所述组织的未被吸收的漫射反射的红外能量的至少一部分，所述输入和输出检测器适用于和所述组织的表面耦联；

(c)至少一个检测器，用于测量由所述输出检测器元件采集所所述波长的至少一部分；以及

(d)电子电路，用于处理所述测量的强度，并指示所述生物属性的值，所述电子电路包括被装在其中的处理方法，所述方法利用以减少对象特定光谱属性的方式被产生的校准数据，并且所述方法利用一个或几个来自所述特定对象的参考测量。

52.如权利要求51所述的校准数据，其中使用多个对象产生校准数据。

53.如权利要求52所述的光谱，其中多个对象光谱被处理，以便减少对象特定的属性。

54.如权利要求53所述的光谱，其中从同一个对象的光谱中减去每个对象的光谱的一些线性组合来产生具有减少的对象特定的属性的多个对象的光谱。

55.如权利要求51所述的仪器，其中所述用于处理来自所述特定对象的一个或几个参考测量的电子电路使用所述参考测量从所述测量的强度中除去特定对象的属性。

56.如权利要求51所述的仪器，其中所述用于处理来自所述特定对象的一个或几个参考测量的电子电路使用组合所述参考测量和所述校准数据的处理，从而产生对象特定的模型。

57.一种用于特定对象的生物属性的非侵入测量的仪器，包括：

(a)存储器，其适用于存储从多个校准对象获得的生物属性的直接测量和间接测量的校准数据组，其中所述校准数据组被修改过，以便减少由于每个校准对象的对象特定属性而在其中引起的变化；

(b)用于由所述校准数据组产生对象特定的校准模型的装置，所述校准模型利用来自特定对象的生物属性的至少一个参考测量被改制成为适合于特定对象的；

(c)用于从特定对象获得生物属性的至少一个间接测量的装置；以及

(d)用于使用对象特定的校准模型获得特定对象的生物属性的测量作为特定对象的生物属性的至少一个间接测量的装置。

58.如权利要求57所述的仪器，其中所述参考测量是特定对象的生物属性的直接测量。

59.如权利要求57所述的仪器，其中所述校准数据包括生物属性的光谱测量。

60.如权利要求57所述的光谱，其中所述减少对象特定属性中的改变的校准数据通过从同一个对象的光谱中减去每个对象的光谱的线性组合而被形成。

61.如权利要求57所述的仪器，其中所述用于处理来自所述特定对象的一个或几个参考测量的电子电路使用包括参考测量和所述校准数据的处理，从而从所述测量的强度中产生预测结果。

62.如权利要求57所述的仪器，其中所述用于处理来自所述特定对象的一个或几个参考测量的电子电路使用包括所述参考测量和所述测量的强度的处理，从而产生预测结果。

63.一种用于预测变量的方法，包括：

(a)从多个环境获得变量的直接测量和间接测量的校准数据组，其中所述校准数据组已经被修改，以便减少由于每个环境的环境特定的属性而在其中引起的改变；

(b)由所述修改的校准数据组产生环境特定的校准模型，所述模型利用来自特定环境的变量的至少一个参考测量对于特定环境被改制；

(c)对于特定环境获得所述变量的至少一个间接测量；以及

(d)使用所述环境特定的校准模型和所述特定环境的变量的“至少一个”间接测量预测所述特定环境中的变量的测量。

64.如权利要求63所述的变量，其中所述变量是一种化学或生物污染物。

65.如权利要求63所述的环境，其中所述环境是化学反应器。

66.如权利要求63所述的环境，其中所述环境是地球物理环境。