CN1328245C - α氨基二羧酸的金属络合物 - Google Patents

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Abstract

微量矿物质的α氨基二酸中性络合物及其用于动物营养的用途。

Description

α氨基二羧酸的金属络合物
技术领域
本发明涉及动物饲料补充物领域，更具体地说涉及新的α-氨基-二羧酸例如天冬氨酸和谷氨酸的金属络合物的制备和营养价值。
背景技术
膳食中存在足够量的生物可利用形式的必要金属对保持家畜和家禽的健康和强壮是必需的。因为必要金属例如铜、铁、锰和锌在普通饲料组分中经常不足，因此经常向家畜和家禽的饲料中加入补充量的这些营养素。已开发了许多工业饲料添加剂以便以生物易于利用的形式提供这些必要金属。营养素的生物利用度通常定义为“生物利用率”。必要金属的生物利用率取决于金属在膳食中存在的形式的物理和/或化学性能。提高补充金属的生物利用率是有益的，这是由于它能够利用膳食中较低浓度的金属以满足动物的营养需要，同时降低了高水平的这些金属对动物和环境的潜在有害影响。
可以获得几种工业产品，其中微量元素比该金属的相应无机源更易被生物利用。该生物利用率的提高是由于金属与有机分子(通常称之为配体)缔合。这种缔合或结合使得被动物利用的金属的利用率增加，即，生物利用率增加。必要元素在这些产品中的生物利用率的增加是溶解度增加、在肠中的稳定性增加、吸收到循环中增加和/或代谢利用提高的结果。
含有与有机配体结合的微量元素的不同类型的产品可以商购获得。以用于制备该产品的配体的性质为基础，将它们分成不同组。在一类产品中，将氨基酸用作与金属形成络合物或鳌合物的配体。这些产品的实例描述在美国3,941,818；3,950,372；4,067,994；4,863,898；4,900,561；4,948,594；4,956,188；5,061,815；5,278,329；5,583,243和6,166,071中。第二组饲料添加剂包括短链羧酸例如丙酸的金属盐(参见美国5,591,878、5,707,679、5,795,615和5,846,581)。第三组微量元素添加剂由美国饲料监督局分类为金属蛋白盐并定义为“由可溶性盐与氨基酸和/或部分水解的蛋白质鳌合而获得的产品”。这些产品的实例描述在美国3,440,054、3,463,858、3,775,132、3,969,540、4,020,158、4,076,803、4,103,003、4,172,072和5,698,724中。
本申请的共同受让人在过去合成了氨基酸的金属络合物作为生物利用率更高的必要元素源并申请了专利。如下是这些专利的实例：美国3,941,818；3,950,372；4,021,569；4,039,681和4,067,994，公开了α氨基酸，优选DL-甲硫氨酸与过渡金属锌、铬、锰和铁的1∶1络合物。与L-甲硫氨酸的类似络合物的形成公开在美国5,278,329中。美国4,900,561和4,948,594公开了含有末端氨基的α氨基酸的铜络合物。铜、锰、锌和铁与α羟基脂肪羧酸的络合物公开在美国4,956,188和5,583,243中。美国4,670,269和4,678,854公开了钴与多羟基羧酸例如葡庚酸的络合物。氨基酸L-赖氨酸与微量元素的络合物公开在美国5,061,815中。由这些专利和许多科学出版物和技术报告的一些中提供的数据已证实了这些专利中公开的化合物的效果。
上面的专利描述了纯的合成或天然氨基酸或羟基酸的用途。在美国5,698,724中本申请的受让人公开了必要元素与通过蛋白质水解获得的天然氨基酸的络合物的合成。由于该专利已被授权，因此许多领域研究已证实得自这些络合物的金属比得自无机源的金属的生物利用率更高。
基于我们对上面引证的文献中所述的金属-氨基酸络合物的经验，我们已得出结论，金属Zn、Mn、Cu、Co、Fe的1∶1络合物是金属的有效营养源并且比1∶2络合物更有益。这些1∶1络合物以离子对存在，其中金属-氨基酸包括阳离子。抗衡离子(阴离子)是通过无机酸提供的并且必需平衡阳离子上的电荷。对外来阴离子的需求使得产品中的金属含量受到限制。本发明的目的在于开发金属氨基酸络合物，其中氨基酸起双重作用。它作为二齿配体与金属离子形成络合物，并且作为抗衡离子平衡阳离子络合物上的电荷。这样能够制备稳定的结晶络合物，它含有20-30％金属。α氨基二羧酸例如天冬氨酸和谷氨酸是满足这些要求的合适配体的实例。
仔细研究该专利和科技文献显示，一些资料涉及含有金属和天冬氨酸或谷氨酸的化合物。然而，所述络合物以及现有技术与本发明设计的这些络合物在营养中的所需用途的关系不清楚。两个科学报告出版于1966年，它们描述了谷氨酸铜二水合物和谷氨酸锌二水合物的结晶结构。在第一个报告中，谷氨酸铜二水合物是通过将谷氨酸和硝酸铜的溶液慢慢蒸发获得的(谷氨酸铜二水合物的结晶结构，Carlo M.Gramaccioli和Richard E.Marsh，Acta Cryst.，21，594(1966))。通过X射线衍射晶体分析法测定了这些蓝绿色结晶的结构。相伴的文章报道了通过将谷氨酸中的氧化锌水溶液蒸发获得的谷氨酸锌二水合物结晶的结构(谷氨酸锌二水合物的结晶结构，Carlo M.Gramaccioli，ActaCryst.，21，600(1966))。
可以商购获得天冬氨酸和谷氨酸与碱金属例如钠、钾、钙和镁的几种盐。可以商购获得含有17-20％镁的天冬氨酸镁和含有20％钙的天冬氨酸钙，并且可能是含有一种经天冬氨酸的二元阴离子中和的镁或钙阳离子的中性盐。可以商购获得含有一个二价阳离子和两个二元酸分子的天冬氨酸和谷氨酸的钙和锌酸盐。
天冬氨酸镁包括在美国6,248,368 B1的正文和权利要求书中的镁有机盐中，它用于治疗或预防自身免疫疾病。然而，根据本发明挑选焦磷酸镁作为优选的镁盐。美国6,218,192 B1中描述了一种使用镁盐治疗头痛的方法和组合物。尽管天冬氨酸镁和天冬氨酸镁盐酸盐出现在本文所述的镁盐中，但是焦点是使用水溶性镁盐，特别是硫酸镁和氯化镁。美国6,210,690 B1描述了一种油包水型乳化组合物，它用于皮肤和头发化妆品。这些乳剂通过包括氨基酸盐的不同添加剂稳定。尽管天冬氨酸镁和谷氨酸的镁和钙包括在本文所列的可能的氨基酸盐中，但是在权利要求书中仅列出了谷氨酸钠。在美国6,169,118 B1中公开了一种掩盖锌化合物的令人不快的味道的风味混合物。在该专利的正文中发明人提及天冬氨酸锌作为可以从该发明的教导获益的锌化合物的一个实例。
两个相关专利的正文教导了天冬氨酸镁盐酸盐可用作家畜屠宰前营养补充物的一种电解质(美国5,505,968和5,728,675)。美国5,401,770描述了天然α-氨基酸的锌络合物作为止痒剂。在这些络合物中氨基酸与锌的摩尔比是2∶1。在美国6,242,009 B1中描述了在酸性条件下通过将等摩尔量的金属盐、氨基酸和无机酸混合获得的一种杀微生物的组合物。所列的金属盐有银、锌、铜、汞、铬、锰、镍、镉、砷、钴、铝、铅、硒、铂、金、钛、锡的盐或它们的组合。同样，谷氨酸和天冬氨酸在所列的氨基酸中。美国5,409,905中描述了包括一种高度可电离的锌化合物的治疗普通感冒的制剂。其发明人叙述锌络合物例如柠檬酸锌、天冬氨酸锌和锌氨基酸鳌合物在pH7.4下的结合过于牢固，以致于不能释放足够的有用的锌离子，因此不在其发明的范围内。
许多美国专利结合其它发明涉及谷氨酸和天冬氨酸的金属盐。美国2,810,754描述了使用谷氨酸铜络合物作为用谷氨酸制谷氨酰胺的中间物。在美国2,849,468中描述了通过将谷氨酸锌盐沉淀而从含有谷氨酸的溶液中回收谷氨酸。美国4,167,564描述了一种通过在混合物中加入控制络合物及其周围介质的pH的缓冲体系而提高每摩尔金属对应于2-16摩尔氨基酸的氨基酸-金属络合物的稳定性的方法。在美国4,599,152中描述了氨基酸鳌合物，它由与一种或多种配体鳌合的金属离子组成，并且除了羟基和弱有机酸的阴离子之外基本上没有阴离子自由基。在美国3,168,541中描述了一种在水溶液中将亚铁盐与谷氨酸物料反应制备单谷氨酸亚铁的方法。在美国3,911,117中描述了一种皮毛动物如水貂用的改进膳食。该膳食含有生海洋鱼和三价铁与有机酸的鳌合物。然而，没有描述三价铁与有机酸的鳌合物的准确化学性质。
两个相关美国专利描述了一种头发处理组合物，它通过形成“微粒金属-氨基酸络合物”从而提高氨基酸向头发和头皮的传送。该专利中所述的金属包括锌(美国5,911,978和美国6,228,353)。这些专利的正文和权利要求书列出了9种氨基酸，包括谷氨酸。然而，在这两个专利的实施例中都使用胱氨酸、含有两个羧基和两个α氨基的硫氨基酸。与胱氨酸形成的锌络合物与在锌和谷氨酸之间形成的有很大的不同。美国5,348,749描述了在其它物质中的金属-氨基酸络合物用于治疗惊恐性障碍的用途。每一个锌离子对应两个分子氨基酸的谷氨酸和天冬氨酸的锌盐列于该专利描述的化合物中。
上面所述的文献中没有一个对二羧酸、例如天冬氨酸和谷氨酸的中性络合物有任何特定的描述，其中氨基酸起双重作用，作为二齿配体与微量矿物质金属离子形成络合物，并作为抗衡离子平衡阳离子络合物的电荷。因此，本发明的主要目的是提供这样一种稳定形式的中性络合物，它提供20-30重量％的金属。
另一目的是提供动物/家禽饲料的营养补充物，它含有这些中性络合物。
再一目的是提供一种动物和家禽的营养补充方法，它提供生物可利用的微量矿物质和氨基酸，没有任何大的污染危险。
并且，又一目的是提供一种有效且经济地制备本发明络合物的方法。
由以下的描述，实现这些和其它目的的方法和方式是显而易见的。
发明内容
本发明涉及开发新的金属氨基酸络合物，它比目前可以获得的金属源更有效地满足动物和人的膳食需要。金属从这些络合物中比从无机形式中更易生物获得。这些络合物由于稳定并且可以通过常规方法以合理的成本获得，并且没有污染环境的危险，因此它们具有商业潜能。
本发明所述的化合物是必要微量元素例如铜、锰和锌之一与二羧基α-氨基酸例如谷氨酸和天冬氨酸的中性络合物。氨基酸配体经过选择以便起双重作用，作为二齿配体与金属离子形成络合物，并作为抗衡离子平衡金属和氨基-羧基部分的阳离子络合物的电荷。
具体实施方式
现在已经确定必要金属从氨基酸络合物中比从金属的无机形式中更易生物获得。大部分的必要金属-氨基酸络合物可以根据络合物中金属与氨基酸的比例而分成两个主要组。第一组是必要金属与氨基酸的比例是1∶1的络合物。这些络合物通常以离子对存在，其中阳离子由金属氨基酸络合物构成，阴离子是无机酸例如硫酸或盐酸的离子。这些络合物通常易溶于水并且具有高的生物利用率。这些络合物的一个缺陷是它们吸湿。这些络合物以无载体的干燥形式难以操作并且在运输、贮藏和与其它饲料组分混合时吸水。因此，这些络合物经常与适当载体混合而获得从而提高其物理性能。这样导致产品中的金属含量有限，通常在10-15％的范围内。第二类金属氨基酸络合物是其中金属与氨基酸的比例是1∶2。该组的络合物通常微溶于水。它们经常以稳定的粉末存在，具有良好的物理性能，能够与其它饲料组分混合。这组的一些缺陷包括成本，即，它们含有相当高重量份的通常昂贵的氨基酸。另一缺陷是金属含量低并且受氨基酸的分子量的限制。第三和更重要的缺陷是这些络合物用作可生物利用的金属源，必需溶解在胃肠道的酸内容物中。在酸性条件下在吸收位置这些络合物在溶液中再次平衡提供1∶1络合物和游离的氨基酸。这样，1∶2金属-氨基酸络合物以高成本并且经常不太有效的1∶1络合物的营养素前体使用。
在本发明中，我们描述新的金属-氨基酸络合物，它们保持了前面已知的1∶1和1∶2络合物的有益特征，并且没有它们的缺陷。这些新的络合物比目前可以获得的金属源更有效地满足动物和人的膳食需要。从这些络合物中比从目前可以获得的金属源和目前可以获得的其它有机微量金属络合物中更易生物获得必要金属。这些络合物由于稳定并且可以通过常规方法以合理的成本获得，因此它们具有商业潜能。
本发明的中性络合物是必要微量元素之一与二羧基α-氨基酸的中性络合物。氨基酸配体经过选择起双重作用，作为二齿配体与金属离子形成1∶1络合物，并且作为抗衡离子平衡金属和氨基-羧基部分的阳离子络合物上的电荷。与目前已知并且受欢迎的1∶1络合物相同，这些新络合物以1∶1络合物给料，它们在动物的胃肠道的吸收位置处的pH下是占优势的物质。但是与其它1∶1络合物不同，该新络合物具有优异的物理性能，这样它们可以金属含量相当高的无载体形式运输、贮藏并加入到饲料中。与1∶2络合物相比，该新络合物具有其优异的物理性能。然而，该新络合物的优点是以在吸收位置的pH下占主要的形式给料，不需要不参与金属摄取的另外的氨基酸分子。因此，该新络合物可以比相应的1∶2络合物以较高的金属含量获得。
总之，本发明所述的该新络合物与目前可以获得的金属-氨基酸络合物相比具有以下优点：
1)从该新络合物中可以更好地生物利用必要微量元素。
2)络合物的金属含量较高。
3)该新络合物具有优异的物理性能，能够更容易地制备、运输、贮藏和混合成饲料。
4)该新络合物更稳定。
5)该新络合物可以通过常规方法以较低的成本获得。
合适的微量金属是：锌、铜、锰、铁、钴、镍、钒和钼。优选的元素是：锌、铜和锰。
有用的氨基二羧酸是：天冬氨酸、谷氨酸、1，6-二羧基-2-氨基己酸、1，7-二羧基-2-氨基庚酸和1，8-二羧基-2-氨基辛酸。优选的酸是天冬氨酸和谷氨酸。
这些产品可以无载体的形式或者与载体一起使用。合适的载体包括：磷酸氢钙、碳酸钙、二氧化硅、碎玉米芯和糖粉或上面的任意混合物。
本发明所述的金属氨基酸络合物可以通过各种方法获得。这些方法中大多数包括氨基酸直接与金属氧化物反应或者间接地通过首先将氨基酸形成二-钠盐，然后与金属盐反应。使用L-谷氨酸或L-天冬氨酸有几个缺点，包括成本相对高，利用率相对低并且水溶性低。
尝试将氨基酸与金属氧化物反应制备金属络合物。由于氨基酸的溶解度低，将该酸在水中的悬液与不溶于水的金属氧化物混合得到水溶性低的金属络合物。这样获得受到污染的产品，需要进一步结晶。这种方案由于实用价值低而被抛弃。另外，将氨基酸溶解在氢氧化钠(或其它碱例如氢氧化钾)的溶液中形成氨基酸的二-钠盐。然后用金属氧化物或金属盐溶液处理该溶液得到金属-氨基酸络合物。这种方法提供了质量不一致的产品。当使用金属氧化物时，产品的质量不一致并且含有不同量的未反应的金属氧化物污染物。当使用金属盐溶液时，必需仔细控制反应条件以免金属氢氧化物沉淀。
本发明开发了一种可行的方法以合理的成本大规模地制备金属氨基酸络合物。这种方法包括将易溶于水的谷氨酸一钠溶液与水溶性金属盐混合。通过小心添加摩尔当量的碱溶液来调整该溶液的pH。这样形成金属-氨基酸络合物的结晶。这些结晶的物理性质可以通过两个因素来控制，这两个元素是反应混合物中的反应物浓度和加入碱之后反应混合物的冷却速度。当反应物的浓度高或者反应混合物快速冷却时，形成小的结晶。将pH调整至中性应在搅拌的同时慢慢加入而进行，以免形成高的pH峰而出现不溶性金属氢氧化物沉淀。快速冷却可以通过使用冰水浴冷却至20℃进行，通常在半小时以内，这取决于批次的大小。当反应物的浓度低或者反应混合物慢慢冷却时，形成大的结晶。这种方法的优点包括：
1)谷氨酸一钠可以合理成本商购获得。其成本大大低于L-谷氨酸的成本。L-谷氨酸的成本接近谷氨酸一钠的2.5倍。
2)谷氨酸一钠易溶于水并且其溶液为弱酸性。将谷氨酸一钠溶液与金属盐溶液混合不会形成不溶性的金属氢氧化物；
3)由于为了调整最终的pH并形成所需的产品仅需一半量的碱，因此整个生产成本较低；和
4)通过该方法获得的产品的质量比通过使用L-谷氨酸作为原料获得的产品的质量始终要高。
总之，本发明所述用于制备该新金属氨基酸络合物的可行和经济的方法具有如下优点：
a)成本更低，由于最初组分(氨基酸)的成本较低并且碱的使用量较少，因此可以较低成本获得这些络合物；
b)产率更高。经常有90-95％的产品从溶液中结晶出来。上清夜进一步浓缩得到其它结晶。另外，将上清液用作制备其它批次产品的溶剂；
c)产品质量更好。氨基酸和金属都可以在中性至弱酸性pH下以溶液形式混合，防止了形成不溶性金属氢氧化物；和
d)产品质量更一致。反应条件易于控制，这样获得更一致的产品并且方法简单。
提供以下实施例描述获得这些络合物的可行方法、其物理和化学性能，及其作为动物营养中的微量元素源的用途。
实施例1
由谷氨酸制备谷氨酸锌二水合物：
将谷氨酸(148.65g，1.0mol)加入到氢氧化钠(81.07g，2.0mol)的500ml蒸馏水溶液中。在剧烈搅拌下将该混合物加热直至所有固体都溶解。向该澄清溶液中慢慢加入氯化锌(149.936g，1.1mol)溶液，同时连续加热并搅拌。开始形成结晶沉淀物。停止加热并连续搅拌直到混合物达到室温。将该混合物在5℃下贮藏18小时。将结晶过滤出并用两份100ml冷水洗涤。沉淀物在75-80℃下干燥8小时。
              测定       理论*      产率
产物重量      249g       246.55g    101.00％
锌(EDTA滴定)  26.68％    26.52％    100.61％
*相对谷氨酸锌二水合物计算
以溴化钾丸剂的FTIR：吸收峰@约3309.6(m)、3255.6(m)、3178.5(w)、2962.5(w)、1620.1(vs)、1566.1(vs)、1415.7(s)、1334.6(s)、1284.5(m)、1114.8(m)和609.5(m)cm-1。(w：弱；m：适中；s：强；并且vs：非常强)。
实施例2
由谷氨酸一钠制备谷氨酸锌二水合物：
将谷氨酸一钠一水合物(748.545g，4.0mol)加入到700ml蒸馏水中并在剧烈搅拌下将该混合物加热直至所有固体都溶解。向该澄清溶液中慢慢加入氯化锌(556.257g，4.0mol)溶液，同时连续加热并搅拌。在连续搅拌下将氢氧化钠(162.105g，4.0mol)的400ml蒸馏水冷却溶液慢慢加入。开始形成结晶沉淀物。停止加热并将该混合物放置在冰水浴中。连续搅拌直到混合物达到室温。将该混合物在5℃下贮藏18小时。将结晶过滤出并用两份100ml冷水洗涤。沉淀物在75-80℃下干燥8小时。
测定   理论*     产率
产物重量锌(EDTA滴定)谷氨酸(水合三茚酮测定) 946g26.71％58.28％   986.20g26.52％60.30％     95.93％100.72％96.65％
*相对谷氨酸锌二水合物计算
以溴化钾丸剂的FTIR：吸收峰@约3328.9(m)、3253.7(m)、2923.9(w)、1616.2(vs)、1562.2(vs)、1409.9(s)、1330.8(m)、1271.0(m)、1103.2(m)和572.8(m)cm-1。(w：弱；m：适中；s：强；并且vs：非常强)。
实施例3
用谷氨酸制备谷氨酸铜二水合物：
将谷氨酸(148.641g，1.0mol)加入到氢氧化钠(81.079g，2.0mol)的500ml蒸馏水溶液中。在剧烈搅拌下将该混合物加热直至所有固体都溶解。向该澄清溶液中慢慢加入氯化铜(170.498g，1.0mol)溶液，同时连续加热并搅拌。开始形成结晶沉淀物。停止加热并连续搅拌直到混合物达到室温。将该混合物在5℃下贮藏24小时。将结晶过滤出并用两份50ml冷水洗涤。沉淀物在75-80℃下干燥8小时。
  测定     理论*     产率
产物重量铜(碘滴定)   247g25.34％     244.676g25.97％     100.94％97.58％
*相对谷氨酸铜二水合物计算
以溴化钾丸剂的FTIR：吸收峰@约3317.3(m)、3224.8(m)、2931.6(w)、1627.8(vs)、1573.8(vs)、1407.9(s)、1353.9(w)、1326.9(w)、1265.2(m)、1134.1(m)和759.9(m)cm-1。(w：弱；m：适中；s：强；并且vs：非常强)。
实施例4
用谷氨酸一钠制备谷氨酸铜二水合物：
将谷氨酸一钠一水合物(187.140g，1.0mol)加入到200ml蒸馏水中并在剧烈搅拌下将该混合物加热直至所有固体都溶解。向该澄清溶液中慢慢加入氯化铜二水合物(172.283g，1.0mol)的200ml水溶液，同时连续加热并搅拌。在连续搅拌下慢慢加入氢氧化钠(40.509g，1.0mol)的100ml蒸馏水冷却溶液。将该混合物放置在冰水浴中并连续搅拌。开始形成蓝色结晶沉淀。将该混合物在5℃下贮藏18小时。将结晶过滤出并用两份50ml冷水洗涤。沉淀物在75-80℃下干燥8小时。
  测定     理论*     产率
产物重量铜(碘滴定)   234g26.50％     244.706g25.97％     95.63％102.04％
*相对谷氨酸铜二水合物计算
以溴化钾丸剂的FTIR：吸收峰@约3313.5(s)、3219.0(s)、1625.9(vs)、1573.8(vs)、1456.2(w)、1406.0(s)、1394.4(s)、1355.9(m)、1267.1(m)、1132.1(m)和758.0(m)cm-1。(w：弱；m：适中；s：强；并且vs：非常强)。
实施例5
用谷氨酸一钠制备谷氨酸铜二水合物：
将谷氨酸一钠一水合物(748.522g，4.0mol)加入到700ml蒸馏水中并在剧烈搅拌下将该混合物加热直至所有固体都溶解。向该澄清溶液中慢慢加入硫酸铜五水合物(1019.135g，4.0mol)的900ml水溶液，同时连续加热并搅拌。在连续搅拌下慢慢加入氢氧化钠(162.101g，4.0mol)的400ml蒸馏水的冷却溶液。发生剧烈反应并且开始形成绿色结晶沉淀。将混合物放置在冰水浴中并连续搅拌。将该混合物在5℃下贮藏18小时。将结晶过滤出并将沉淀物在75-80℃下干燥8小时。
    测定     理论*     产率
产物重量铜(碘滴定)   992g25.45％     978.82g25.97％     101.35％98.00％
*相对谷氨酸铜二水合物计算
将产物分成两份，并将每一份与400ml水混合。在搅拌下将混合物加热，然后过滤。沉淀物用两份100ml水洗涤。沉淀物在75-80℃下干燥8小时。
  测定   理论*   产率
产物重量铜(碘滴定)   922g27.29％   978.82g25.97％   94.20％105.09％
*相对谷氨酸铜二水合物计算
产物显然是谷氨酸铜二水合物和无水谷氨酸铜的混合物。在纯化步骤中铜的回收率是99.67％。
以溴化钾丸剂的FTIR：吸收峰@约3313.5(s)、3228.6(s)、1629.7(vs)、1573.8(vs)、1456.2(w)、1406.0(s)、1388.7(s)、1263.3(m)、1132.1(m)和758.0(m)cm-1。(w：弱；m：适中；s：强；并且vs：非常强)。
实施例6
由谷氨酸制备谷氨酸锰二水合物：
将谷氨酸(148.672g，1.0mol)加入到氢氧化钠(81.049g，2.0mol)的500ml蒸馏水溶液中。在剧烈搅拌下将该混合物加热直至所有固体都溶解。向该澄清溶液中慢慢加入氯化锰四水合物(197.932g，1.0mol)的300ml水溶液，同时连续加热并搅拌。几分钟之后开始形成结晶沉淀。停止加热并连续搅拌直到混合物达到室温。将该混合物在5℃下贮藏24小时。将结晶过滤出并用两份50ml冷水洗涤。沉淀物在75-80℃下干燥8小时。
 测定     理论*     产率
产物重量锰(EDTA滴定)  221g23.52％     236.098g23.27％     93.61％101.08％
*相对谷氨酸锰二水合物计算
以溴化钾丸剂的FTIR：吸收峰@约3332.8(m)、3251.8(m)、2912.3(w)、1608.5(vs)、1546.8(vs)、1419.5(s)、1361.7(w)、1330.8(w)、1276.8(w)、1087.8(s)和783.0(m)cm-1。(w：弱；m：适中；s：强；并且vs：非常强)。
实施例7
由谷氨酸一钠制备谷氨酸锰二水合物：
将谷氨酸一钠一水合物(748.536g，4.0mol)加入到700ml蒸馏水中并在剧烈搅拌下将该混合物加热直至所有固体都溶解。向该澄清溶液中慢慢加入氯化锰四水合物(807.815g，4.0mol)的700ml水溶液，同时连续加热并搅拌。在连续搅拌下慢慢加入氢氧化钠(162.082g，4.0mol)的400ml蒸馏水的冷却溶液。开始形成非常光亮的棕色结晶沉淀。将混合物放置在冰水浴中并连续搅拌。将该混合物在5℃下贮藏18小时。将结晶过滤出并将沉淀物在75-80℃下干燥8小时。
  测定   理论*     产率
产物重量锰(EDTA滴定)  886g23.42％   944.39g23.27％     93.82％100.65％
*相对谷氨酸锰二水合物计算
将产物分成两份并将每一份与400ml水混合。在搅拌下将混合物加热，然后过滤。沉淀物用两份100ml水洗涤。沉淀物在75-80℃下干燥8小时。
 测定     理论*     产率
产物重量锰(EDTA滴定)  852g23.97％     944.39g23.27％     90.22％103.01％
*相对谷氨酸锰二水合物计算
该产物显示为谷氨酸锰二水合物和无水谷氨酸锰的混合物。在纯化步骤中锰的回收率是98.43％。
以溴化钾丸剂的FTIR：吸收峰@约3338.6(s)、3244.0(s)、2906.5(m)、1604.7(vs)、1544.9(vs)、1440.7(s)、1326.9(s)、1274.9(s)、1085.8(s)、765.7(s)和559.3(s)(m)cm-1。(w：弱；m：适中；s：强；并且vs：非常强)。
实施例8
由天冬氨酸制备天冬氨酸锌：
将天冬氨酸(135.825g，1.0mol)加入到氢氧化钠(81.043g，2.0mol)的300ml蒸馏水溶液中。在剧烈搅拌下将该混合物加热直至所有固体都溶解。向该澄清溶液中慢慢加入氯化锌(152.967g，1.1mol)的200ml水溶液，同时连续加热并搅拌。开始形成结晶沉淀物。停止加热并连续搅拌直到混合物达到室温。将该混合物在5℃下贮藏18小时。将结晶过滤出并用两份100ml冷水洗涤。将沉淀物在75-80℃下干燥8小时。
 测定     理论*     产率
产物重量锌(EDTA滴定)  49.468g37.04％     196.38g33.29％     25.19％111.27％
*相对无水天冬氨酸锌计算
以溴化钾丸剂的FTIR：吸收峰@约3423.4(m)、3257.5(m)、2929.7(w)、1602.7(vs)、1577.7(vs)、1438.8(s)、1396.4(m)、1224.7(w)、1184.2(m)和690.5(w)cm-1。(w：弱；m：适中；s：强；并且vs：非常强)。
将上面的滤液慢慢蒸发得到几批结晶产物。
实施例9
不同锌源对雄性肉鸡的饲料摄取、平均每日增重和饲料效率的比较：
将雄性工业肉鸡用于本研究。本试验在孵化后的第4天开始并在第18天结束。将288只以完全随机的设计使用，8种处理×6次重复，每次6只肉鸡。所述处理包括：基础膳食、基础膳食+15ppm得自硫酸锌的锌、基础膳食+30ppm得自硫酸锌的锌、基础膳食+45ppm得自硫酸锌的锌、基础膳食+15ppm得自天冬氨酸锌的锌、基础膳食+30ppm得自天冬氨酸锌的锌、基础膳食+15ppm得自谷氨酸锌的锌、以及基础膳食+30ppm得自谷氨酸锌的锌。基础膳食不含锌源添加剂，但是通过分析测定含有42.73ppm锌。将硫酸锌、天冬氨酸锌和谷氨酸锌以1％预混物加入到膳食处理中。
测定每一处理的饲料摄取和平均每日增重。按照完全随机化设计分析生长性能。将肉鸡圈(每个有6只肉鸡)用作试验单元。使用适用于等间隔处理的线性和二次对比陈述确定处理方式的差异。将使用斜率比的多元线性回归用于比较测定产品的功效并计算相对于硫酸锌的天冬氨酸锌和谷氨酸锌的生物利用率(RBV)。将计算的天冬氨酸锌和谷氨酸锌的相对生物利用率汇总于表1。
表1
天冬氨酸锌和谷氨酸锌在肉鸡内的相对生物利用率
    参数    相对生物利用率(RBV，％)
    平均每日增重天冬氨酸锌谷氨酸锌 121.76169.54
    平均每日饲料摄取天冬氨酸锌谷氨酸锌 108.89190.65
由上面的数据可以看出，本发明实现了其列举的目的。数据证实这些络合物的稳定性、与吸湿性的1∶1络合物相比理想的容易加工性及其喂食给肉鸡时的功效。
本发明所述的络合物比目前可以获得的金属源更有效地满足动物和人的膳食需要。这是由于这些络合物的金属的生物利用率较高。在“实施例9”中显示了在雄性肉鸡中相对硫酸锌的这些锌络合物的较高的生物利用率。其它研究提供了相似的效果，证实了本发明的实用性。表2列出了在不同动物中的这些络合物的推荐喂食量。应强调的是，这些喂食量是以常规工业标准为基础的并且可以改变以满足动物的特定需要、膳食组成和膳食中得自其它源的金属的浓度。
表2推荐喂食量
  化合物                牛              猪     鸡   火鸡
  产犊   饲养场   牛奶场   起子  G-F  育种     蛋鸡     肉鸡
            g/头/天                   ppm
  谷氨酸锌   1.357   1.357   1.357   151  75  151     151     151   151
  谷氨酸锰   0.859   0.859   43  86  86     172     172   172
  谷氨酸铜   0.481   481   0.481   193  96
作为表2以外的对谷氨酸锌、锰和铜的一般指导方针，喂食量的常规范围应在下列指导方针内：
1)根据动物种类，谷氨酸锌可以110-1100ppm谷氨酸锌(相当于30-300ppm锌)的比例喂食。优选水平是50-300ppm谷氨酸锌。
2)根据动物种类，谷氨酸锰可以20-770ppm谷氨酸锰(相当于5-180ppm锰)的比例喂食。优选水平是40-210ppm谷氨酸锰。
3)根据动物种类，谷氨酸铜可以20-190ppm谷氨酸铜(相当于5-50ppm铜)的比例喂食。优选水平是40-110ppm谷氨酸铜。

Claims (13)

1、一种微量元素与二羧基α氨基酸的1∶1的中性络合物，所述的微量元素选自锌、铜、锰、铁、钴、镍、钒和钼。
2、如权利要求1的中性络合物，其中微量元素选自锌、铜和锰。
3、如权利要求1的中性络合物，其中二羧基α氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸、1，6-二羧基-2-氨基己酸、1，7二羧基-2-氨基庚酸和1，8-二羧基-2-氨基辛酸。
4、如权利要求1的中性络合物，其中二酸选自天冬氨酸和谷氨酸。
5、如权利要求1的中性络合物，其与合适的动物饲料载体相结合，所述载体选自磷酸氢钙、碳酸钙、二氧化硅、碎玉米芯、糖粉以及任意上述物质的混合物。
6、一种微量元素和α氨基酸的1∶1中性络合物，所述微量元素选自锌、铜和锰，并且所述α氨基酸选自天冬氨酸和谷氨酸。
7、如权利要求6的中性络合物，其中微量元素选自锌、铜和锰，并且所述α氨基酸是天冬氨酸。
8、如权利要求6的中性络合物，其中微量元素选自锌、铜和锰，并且所述α氨基酸是谷氨酸。
9、如权利要求7的中性络合物，其与合适的动物饲料载体相结合，所述载体选自磷酸氢钙、碳酸钙、二氧化硅、碎玉米芯、糖粉以及任意上述物质的混合物。
10、如权利要求8的中性络合物，其与合适的动物饲料载体相结合，所述载体选自磷酸氢钙、碳酸钙、二氧化硅、碎玉米芯、糖粉以及任意上述物质的混合物。
11、如权利要求1-10任一项所述的微量元素与二羧基α氨基酸的1∶1中性络合物在制备动物饲料营养补充物中的用途。
12、如权利要求11的用途，其中动物是家畜或家禽动物。
13、一种制备微量元素和二羧基α氨基酸的1∶1中性络合物的方法，包括：将水溶性的一元氨基酸二羧酸与盐形式的微量元素的水溶性的金属盐混合，所述的微量元素选自锌、铜、锰、铁、钴、镍、钒和钼；以避免形成不溶性金属氢氧化物的方式将其pH调整至中性；和，将反应物快速冷却以形成小的中性络合物结晶。
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