CN1323294A - 环状酯或酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及对FKBP－类亲免素有亲和力的神经营养性小分子量的,小分子环状酯或酰胺衍生物,其组成的药物组合物,以及使用其影响神经元活性的方法。

Description

环状酯或酰胺衍生物
本发明的背景
本发明的领域
本发明涉及对FKBP-类亲免素有亲和力的神经营养性小分子量的，小分子环状酯或酰胺衍生物，其组成的药物组合物，以及使用其影响神经元活性的方法。
本发明相关技术的描述
亲免素是指作为主要免疫抑制药物，环孢菌素A(CsA)，FK506，纳巴霉素受体的多种蛋白质。已知的亲免素种类有亲环蛋白和FK506结合蛋白质，或FKBP。环孢菌素A与亲环蛋白A结合，而FK506和纳巴霉素与FKBP12结合。这些亲免素-药物复合物与各种细胞间信号转导系统相互接触，特别是在免疫和神经系统中。已知亲免素具有肽酰-脯氨酰异构酶(PPIase)或旋转异构酶的酶活性。已确定旋转异构酶的酶活性在亲免素蛋白质的肽和蛋白质底物的顺反异构体的相互转换的催化作用中起作用。
亲免素最初在免疫组织中发现并进行研究的。此领域中的技术人员最初假定，对亲免素旋转酶活性的抑制作用导致对T-细胞增殖的抑制，从而产生由免疫抑制药物，如环孢菌素A,FK506，和纳巴霉素所显示的免疫抑制活性。进一步的研究已显示，对旋转酶活性的抑制本身不产生免疫抑制活性(见Schreiber等人，科学，1990,250卷，556-559页)。相反，免疫抑制作用似乎产生于免疫抑制药物和亲免素的复合物形成。已显示亲免素-药物复合物与三元蛋白质目标相互作用作为它们的反应模式(见Schreiber等人，细胞，1991,66卷，807-815页)。在FKBP-FK506和亲环蛋白-CsA的情况中，亲免素-药物复合物与酶钙调磷酸酶结合，抑制T-细胞增殖所需的T-细胞受体信号。同样地，FKBP-纳巴霉素的亲免素-药物复合物与RAFT1/FRAP蛋白质信相互作用，抑制T-细胞增殖所需的IL-2受体信号。在任一情况中，T-细胞增殖都受到了抑制。
除了免疫组质，亲免素也已在中枢神经系统中被发现。在中枢神经系统中亲免素浓度比在免疫系统中的高10-50倍。在神经组织中，亲免素似乎影响氧化氮的合成，神经递质的释放，神经作用的延伸。
已发现皮摩尔浓度的免疫抑制剂如FK506和纳巴霉素可刺激神经突在PC12细胞及感应神经元如脊低神经节细胞(DRG)中的生长(见Lyons等人，Proc.ofNatl.Acad.Sci.,1994,91卷，3191-3195页)。在整体动物试验中，FK506已显示可刺激面部神经损伤后神经的再生。
然而，当临床服用时，免疫抑制剂药物表现出多种潜在的严重副作用，包括肾中毒如肾小球滤过性损伤和不可逆转的间质纤维症(Kopp等人，J.Am.Soc.Nephrol.,1991,1:162)；神经学上的缺损，如无意识震颤，非-特异性脑绞痛如非定位头痛(De Groen等人，J.En9l.J.Med.,1987,317:861)；脉管压力过高及其产生的并发症(Kahan等人，N.En9l.J.Med.,1989,321:1725)。
令人惊异地，已发现某些对FKBP具有高亲和力的化合物是有效的旋转酶抑制剂，表现出优秀的神经营养性效用，但没有免疫抑制活性。这些发现建议旋转酶抑制剂可用来治疗各种外周神经病及增强中枢神经系统(CNS)中神经元的再生。
研究已证实，由于对具体受疾病侵袭的神经元群特异的神经营养性物质的缺失或有效性降低，可能会发生神经退行性变疾病，如早老性痴呆(Alzheimer)症，帕金森氏(Parkinson)症和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。
影响中枢神经系统的特异神经元群的几种神经营养性因素已经确定。如，已假定Alzheimer症是由于神经生长因子(NGF)的减少或缺失。这些，就可提议使用外源神经生长因子或其他神经营养性蛋白质如脑衍生生长因子，神经胶质衍生生长因子，睫状神经营养因子和神经营养蛋白-3，来治疗SDAT(Alzheimer症)患者，以增强退化的神经元群的存活。
本发明提供含小分子FKBP旋转酶抑制剂的化合物，来增强神经突的生长，促进神经元在神经元修复可促进的多种神经病学状况中的生长和再生，包括：由物理损伤或疾病状况如糖尿病引起的外周神经损伤；中枢神经系统的物理损伤(脊髓和脑)；与中风有关的脑损伤；涉及神经退行性变疾病如Parkinson症，SDAT(Alzheimer症)和肌萎缩性脊髓侧索硬化症。发明的化合物也可用来治疗脱发症，促进毛发生长，治疗视觉病变，改善视力，治疗记忆损伤及增强动物的记忆性能。
本发明的概述
本发明涉及对FKBP-类亲免素有亲和力的神经营养性小分子量的，小分子环状酯或酰胺衍生物。一旦与这些蛋白质结合，化合物是与亲免素蛋白质有关的酶活性，特别是肽酰-脯氨酰异构酶，或旋转酶酶活性的有效的抑制剂。化合物可能或可能不实施免疫抑制活性。
具体地，本发明涉及化学式Ⅰ所示的化合物：
或其药物可接受的盐，酯或溶剂化物，其中：
A和B，通过它们各自附着的碳原子连接在一起，形成5-7个原子饱和或不饱和的碳环或杂环，所说的杂环包含分别从包含O,S,SO,SO2,N,NH，和NR的杂原子组中选取的一个或多个杂原子；
R,R1和R2分别是C1-C9的直链或支链的烷基，C2-C9的直链或支链的链烯基，C3-C9的环烷基，C3-C9的环烯基，或芳基，其中所说的R,R1和R2分别是未被取代的或被一个或多个取代基取代；
芳基是芳族的单、双或三元碳环或杂环，单个环有5-9个原子，所说的杂环包含分别从包含O,S,SO,SO2,N,NH，和NR的杂原子组中选取的一个或多个杂原子；
W和X各自分别是O,S,CH2或H2；
Y是O或S；
Z是O,NH或NR。
本发明的一个较好的实施方案是化学式Ⅱ所示的化合物：
Figure A9981092500181
或其药物可接受的盐，酯或溶剂化物，其中：
A和B，通过它们各自附着的碳原子连接在一起，形成5-7个原子饱和或不饱和的杂环，包含分别从包含O,S,SO,SO2,N,NH，和NR的杂原子组中选取的一个或多个杂原子；
R和R1分别是C1-C9的直链或支链的烷基，C2-C9的直链或支链的链烯基，C3-C9的环烷基，C3-C9的环烯基，或芳基，其中所说的R和R1分别是未被取代的或被一个或多个取代基取代；
R2是C3-C9的环烷基，C3-C9的环烯基，或芳基，其中所说的环烷基或环烯基是未被取代的或被一个或多个取代基取代，或所述的芳基被一个或多个取代基取代；
芳基是芳族的单、双或三元碳环或杂环，单个环有5-9个原子，所说的杂环包含分别从包含O,S,SO,SO2,N,NH，和NR的杂原子组中选取的一个或多个杂原子；
W和X分别是O,S,CH2或H2；
Y是O或S；
Z是O,NH或NR。
本发明的另一个较好的实施方案是化学式Ⅲ所示的化合物：
Figure A9981092500191
或其药物可接受的盐，酯，或溶剂化物。
本发明还涉及含有有效量化学式Ⅰ,Ⅱ或Ⅲ所示的化合物，和药物可接受的载体的药物组合物。
本发明还进一步涉及影响动物神经元活性的方法，包括给所说的动物服用有效量的化学式Ⅰ,Ⅱ或Ⅲ所示的化合物。本发明的详细描述定义
“烷基”意指支链的或直链的饱和烃链，含有1到6个碳原子，如甲基，乙基，丙基，异-丙基，丁基，异-丁基，叔-丁基，n-戊基，n-己基等等，除了另外说明。
“烷氧基”意指-OR，其中R是本文所定义的烷基。较好地，R是支链或直链的饱和烃链，含有1到3个碳原子。
“脱发症”是指毛发生长不足及部分或全部毛发脱落，包括但不限于男性脱发症(男性秃顶)，中毒性脱发症，老年性脱发症，簇状脱发症，脱发症pelada，拔毛发癖。当生发周期被破坏时导致脱发症。最常见的现象是由于细胞扩增停止，毛发生长或毛发生长初期阶段变短。这导致毛发生长中期阶段提早开始，结果大量毛发处在毛囊脱离皮肤乳头状体的毛发生长晚期阶段，毛发脱落。脱发症有多种病因，包括遗传因素，衰老，局部或系统疾病，发烧病况，精神紧张，荷尔蒙失调，药物的副作用。
“增强记忆性能”是指促进或增加记录，保持或回忆过去经历，知识，概念，感觉，想法或印象的智力能力。
“眼睛”是指人类或其他动物中决定视觉的解剖结构，包括但不限于下列解剖结构：晶体，玻璃体，睫状体，后室，前室，瞳孔，角膜，虹膜，Schlemm管，Zinn带，异组织边缘，结膜，脉络膜，视网膜，视网膜中央凹，黄斑和巩膜。
“卤素”意指氟，氯，溴或碘，除了另外说明。
“异构体”是具有相同的化学式的不同化合物。“立体异构体”是仅在原子空间排列方式上不同的异构体。“对映异构体”是彼此为非-叠加镜像的一对立体异构体。“非对映异构体”是不互为镜像的异构体。“外消旋混合物”意指含有等量单一对映异构体的混合物。“非外消旋混合物”是含有不等量单一对映异构体或立体异构体的混合物。
“记忆损伤”是指对过去经历，知识，概念，感觉，想法或印象的减少的智力记录，保留或回忆。记忆损伤可影响短期和长期信息保持，熟悉空间关系，记忆(预演)策略，和口头想起并说出。记忆损伤的常见病因是衰老，严重的头部损伤，脑缺氧或局部缺血，酒精营养性疾病，和药物中毒。记忆损伤的实例包括，但不局限于：良性健忘，健忘症和任何存在记忆缺陷的病变，如Korsakoff健忘性精神病，痴呆和学习紊乱。
“眼科的”是指有关或涉及眼睛的任何事物，没有限制地，可与“眼睛的，”“眼科的(ophthalmic)，”“眼科的(ophthalmoligic)”及其他术语没有限制地相互替换使用。
“药物可接受的盐，酯，或溶剂化物”是指具有所需的病理学上的活性，并且既不是生理学上的又不是其他不合需要的主体化合物的盐，酯，或溶剂化物。盐，酯，或溶剂化物可用无机或有机酸制成，如乙酸盐，己二酸盐，海藻酸盐，天门冬氨酸盐，安息香酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙烷磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，葡萄糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸，溴化氢，碘化氢，2-羟基乙烷磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲烷磺酸盐，萘酯，2-萘磺酸盐，烟酸盐，草酸盐，硫酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐，和十一碳烷酸盐。碱性盐，酯，或溶剂化物包括铵盐，碱性金属盐如钠和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，有机碱性盐如二环己基胺盐，N-甲基-D-葡萄糖胺，及氨基酸盐如精氨酸，赖氨酸，等等。并且，碱性含氮基团可用下列试剂分成四种，如小分子烷基卤代物，如甲基，乙基，丙基，和丁基的氯代物，溴代物，和碘代物；二烷基硫酸盐，如二甲基，二乙基，二丁基和二戊基硫酸盐；长链烷基如癸基，十二烷基，十四烷基和十八烷基的氯代物，溴代物和碘代物；芳烷基卤代物如苯甲基和苯乙基溴代物及其他。水溶或油溶会可分散产物也可从中获得。
“苯基”包括所有可能的异构苯基自由基，任意地被从包含烷基，烷氧基，羟基，卤素或卤代烷基的取代基组中选取的取代基单取代基取代或多取代基取代。
   “生发周期”是指发囊的生命周期，包括三个阶段：
(1)毛发生长初期，主动毛发生长时期，就头皮毛发而论，
   持续约3到5年；
(2)毛发生长中期，生长停止毛囊萎缩时期，就头皮毛发而
   论，持续约1到2周；
(3)毛发生长晚期，毛发进行性地分离并最终脱落的剩余时
   期，就头皮毛发而论，持续约3到4个月。
通常80％到90％的毛囊处于毛发生长初期，少于1％的处于毛发生长中期，剩余的处于毛发生长晚期。在毛发生长晚期，毛发直径均匀具有球根状的无颜色根部。相反，在毛发生长初期，毛发有一个大的有色的根部。
本文所使用的“预防视觉衰退”包括能预防新近诊断出患有影响视觉的衰退性疾病的患者中的视觉衰退，或预防有风险发展影响视觉的新生衰退性疾病的患者中的视觉衰退，以及预防已患有影响视觉的衰退性疾病或已有影响视觉的衰退性疾病症状的患者中进一步的视觉衰退。
“改善毛发生长”是指保持，诱导，刺激，加速，或新生毛发的萌芽。
“促进视觉再生”是指以改善或增强视觉的方式，存在或不存在任何眼科病变，疾病或损伤的情况下，保持，改善，刺激或加速视觉系统的恢复，或新生视觉系统的一个或多个组份。
“治疗”是指：
(ⅰ)预防可以预诊断出，但还没有诊断出已经患有疾病和/状况的受试体出现疾病和/或状况；
(ⅱ)抑制疾病和/或状况，即，控制它的发展；或
(ⅲ)缓解疾病和/或状况，即，使疾病和或状况消退。
“治疗脱发症”是指：
(ⅰ)预防可被预诊断脱发症的动物的脱发症；和/或
(ⅱ)抑制，缓和或减弱脱发症；和/或
(ⅲ)改善毛发生长；和/或
(ⅳ)延长毛发周期的毛发生长初期；和/或
(ⅴ)将毫毛毛发转变生长成终期毛发。终期毛发是粗糙的有颜色的长发，其中毛发毛囊的球状物在皮肤较深处。相反，毫毛毛发是纤细的无颜色的短毛发，其中毛发球状物位于皮肤的表面。随着脱发症的发展，毛发从终期类型变为毫毛类型。
“视觉”，如本文所使用的，是指人类或其他动物处理影像的能力，可与“视力(sight)”“视觉(seeing)”和其他术语相互替换，没有限制。
“视觉病变”是指影响或涉及视觉的任何病变，包括但不局限于视觉损伤，眼窝病变，泪腺器官病变，眼睑病变，结膜病变，角膜病变，白内障，眼色素层管病变，视网膜病变，视神经或视觉途径病变，自由基诱导眼病变和疾病，免疫调节眼病变或疾病，眼睛损伤，以及眼睛疾病，眼睛病变，或眼睛损伤的综合症和并发症。
“视觉损伤”是指视觉上的任何功能紊乱，包括但不局限于视觉上(如双目，中心，外周暗视)，对远近物体的视觉敏锐性，视野，眼睛运动性，颜色感知，对光和黑暗的适应性，眼睛的适应性调节，折射作用，和流泪的干扰或减弱。参看眼科学的医师桌面参考(PDR)，第16版，6:47(1988)。本发明的化合物
本发明的小分子量的，小分子FKBP抑制剂化合物对FKBP-类亲免素，如FKBP12具有亲和力。当本发明的化合物与FKBP-类亲免素结合时，发现它们抑制脯氨酰-肽酰顺-反异构酶活性，或旋转酶，结合蛋白质的活性。未预料到的是，本发明的化合物可有效地刺激动物神经突的生长，也可治疗脱发症，促进毛发生长，治疗视觉病变，改善视觉，治疗记忆损伤，增强记忆性能。这些化合物可能是或可能不是免疫抑制性的。化学式Ⅰ
环状酯或酰胺衍生物可以是化学式Ⅰ所示的化合物：
或其药物可接受的盐，酯或溶剂化物，其中：
A和B，通过它们各自附着的碳原子连接在一起，形成5-7个原子饱和或不饱和的碳环或杂环，所说的杂环包含分别从包含O,S,SO,SO2,N,NH，和NR的杂原子组中选取的一个或多个杂原子；
R,R1和R2分别是C1-C9的直链或支链的烷基，C2-C9的直链或支链的链烯基，C3-C9的环烷基，C3-C9的环烯基，或芳基，其中所说的R,R1和R2分别是未被取代的或被一个或多个取代基取代；
芳基是芳族的单、双或三元碳环或杂环，单个环有5-9个原子，所说的杂环包含分别从包含O,S,SO,SO2,N,NH，和NR的杂原子组中选取的一个或多个杂原子；
W和X分别是O,S,CH2或H2；
Y是O或S；
Z是O,NH或NR。
化学式Ⅱ
在一个较好的实施方案中，环状酯或酰胺衍生物是化学式Ⅱ所示的化合物：
Figure A9981092500251
或其药物可接受的盐，酯或溶剂化物，其中：
A和B，通过它们各自附着的碳原子连接在一起，形成5-7个原子饱和或不饱和的杂环，包含分别从包含O,S,SO,SO2,N,NH，和NR的杂原子组中选取的一个或多个杂原子；
R和R1分别是C1-C9的直链或支链的烷基，C2-C9的直链或支链的链烯基，C3-C9的环烷基，C3-C9的环烯基，或芳基，其中所说的R和R1分别是未被取代的或被一个或多个取代基取代，所说的烷基，链烯基，环烷基和环烯基分别是未被取代的或是被一个或多个杂原子取代。
R2是C3-C9的环烷基，C3-C9的环烯基，或芳基，其中所说的R2是未被取代的或被一个或多个取代基取代，或所说的环烷基和环烯基分别被一个或多个杂原子取代；
芳基是芳族的单、双或三元碳环或杂环，单个环有5-9个原子，所说的杂环包含分别从包含O,S,SO,SO2,N,NH，和NR的杂原子组中选取的一个或多个杂原子；
W和X分别是O,S,CH2或H2；
Y是O或S；
Z是O,NH或NR。
在另一个较好的的实施方案中，R2被(芳基)n取代，n为1-2。化学式Ⅲ
在最好的实施方案中，环酯或酰胺衍生物是4,4-二苯基环己基(2S)-1-(3,3-二甲基-2-氧戊酰)-四氢吡咯-2-羧酸盐，如化学式Ⅲ所示的化合物：
或其药物可接受的盐，酯，或溶剂化物。
在化学式Ⅰ-Ⅲ所示化合物中，R,R1和R2可能的取代基是C1-C9直链或支链烷基，C2-C9直链或支链链烯基，C1-C9烷氧基，C2-C9链烯氧基，苯氧基，苯甲氧基，C3-C8环烷基，C5-C7环烯基，羟基，羧基，羰基，氨基，酰氨基，氰基，异氰基，硝基，亚硝基，次氮基，异次氮基，亚氨基，偶氮，重氮基，磺酰基，硫氧基，硫代，硫代羰基，硫代氰基，formanilido，硫代甲酰胺基，巯基，卤，卤代烷基，三氟甲基，和碳环和杂环组成。碳环组成包括脂环族和芳族结构。
有用的碳环或杂环组成分实例包括但不局限于苯基，苄基，萘基，茚基，azulenyl(甘菊环)，芴基，蒽基，吲哚基，异吲哚基，二氢吲哚基，苯并呋喃基，苯并硫代苯基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，吡啶基，吡咯基，吡咯烷基，pyridinyl(吡啶基)，嘧啶基，purinyl(嘌呤基)，quinolinyl(喹啉基)，isoquinolinyl(异喹啉基)，四氢quinolinyl(喹啉基)，quinolizinyl(喹嗪)，呋喃基，硫代苯基，咪唑基，呃唑基，苯并呃唑基，噻唑基，异噁唑基，异三唑基，oxadiazolyl(噁二唑基)，三唑基，thiadiazolyl(噻二唑基)，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，三噻烷基，indolizinyl(中氮茚基)，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，噻嗯基，四氢异quinolinyl(喹啉基)，肉啉基，2,3-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，1,5-二氮杂萘基，蝶啶基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，和吩噁嗪基。
化学式Ⅰ-Ⅲ所示的所有化合物都具有不对称中心，这样可制成立体异构体混合物或制成单一R和S立体异构体。单一立体异构体可通过使用光学活性原料，通过在合成的适当阶段溶解中间产物的外消旋或非外消旋混合物，或通过溶解化学式Ⅰ-Ⅲ所示化合物获得。可理解认为，化学式Ⅰ-Ⅲ所示化合物包括单一立体异构体也包括立体异构体的混合物(外消旋和非外消旋)。S-立体异构体是最好的。本发明的药物组合物
本发明还涉及药物组合物，其包括：
(ⅰ)有效量的化学式Ⅰ-Ⅲ所示的化合物，和
(ⅱ)药物可接受的载体。
较好的化学式Ⅰ和Ⅱ所示的化合物如上列出。
在本发明的药物组合物的一个较好的实施方案中，化学式Ⅰ,Ⅱ或Ⅲ所示化合物的量是有效地与FKBP-类亲免素结合的量。
在另一个较好的实施方案中，化学式Ⅰ,Ⅱ或Ⅲ所示化合物的量是有效地影响动物神经元活性的量。本发明的方法
本发明的化合物对FK506结合蛋白质具有亲和力，特别是FKBP12，其存在于大脑中。当发明的化合物在大脑中与FKBP结合时，它们表现出优秀的神经营养性活性。这种活性可应用在刺激损伤的神经元，改善神经元再生，预防神经退行性变，及治疗已知的与神经元退变有关的几种神经病学上的病变和外周神经病中。
基于前述原因，本发明进一步涉及影响动物神经元活性的方法，包括给所说的动物服用有效量的化学式Ⅰ,Ⅱ或Ⅲ所示的化合物。
化学式Ⅰ和Ⅱ所示的较好的化合物如上列出。
在一个较好的实施方案中，神经元活性是从刺激损伤神经元，改善神经元再生，预防神经退行性变和治疗神经学上的病变中选取的。
可治疗的神经学上的病变包括但不限于：三叉神经神经痛；舌咽神经神经痛；Bell瘫痪症；重度肌无力；肌肉营养失调；肌萎缩性脊髓侧索硬化症；进行性肌肉萎缩；进行性延髓遗传肌肉萎缩；脱肠；破裂或下垂无脊椎盘症；颈椎关节强硬；神经丛病变；胸出口破坏症；如由铅，氨苯砜，扁虱引起的外周神经病；紫质症或Gullain-Barre症，Alzheimer症，和Parkinson症。
本发明的化合物特别可用于治疗从下列选取的神经学上的病变：由物理损伤或疾病状况引起的外周神经病，脑的物理损伤，脊髓的物理损伤，与脑损伤有关的中风，涉及神经退行性变的神经学上的病变。涉及神经退行性变的神经学上的疾病的实例有Alzheimer症，Parkinson症，肌萎缩性脊髓侧索硬化症。
对于这些应用，本发明的化合物可以口服用药，注射用药，通过吸入喷雾用药，局部用药，直肠用药，鼻用药，口腔用药，子宫用药或通过植入含有传统无毒的药学上-可接受的载体，辅剂和媒介物的剂量配方贮囊用药。本文所使用的注射用药包括皮下注射，静脉注射，肌肉注射，腹腔注射，鞘内注射，脑室内注射，胸骨内注射，颅内注射或灌注技术。
为了有效治疗中枢神经系统目标，当在外周用药时，亲免素-药物复合物应容易地渗透血脑屏障。不能渗透血脑屏障的本发明的化合物可通过心室内途径有效地服用。
化合物可以制成无菌可注射制品，如无菌可注射水溶或油质悬浮液。这些悬浮液可依据此领域已知的技术使用适当的分散或润湿试剂和悬浮试剂配制。无菌可注射制品还可以是无毒性注射可接受的稀释剂或溶剂制成的无菌可注射溶液或悬浮液，如1,3-丁二醇溶液。可使用的可接受的媒介物和溶剂是水，Ringer试剂和等张氯化钠溶液。此外，传统上也使用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。对这种应用，可以使用任何柔和的固定油，包括合成的单-或双-甘油酯。脂肪酸如油酸和其甘油酯衍生物，包括棕榈油和蓖麻油，特别是它们的聚氧乙烯化形式在制备可注射品中是很有用的。这些油溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂。
此外，化合物可以胶囊或片剂，如或以水溶悬浮液或溶液形式口服。在口服片剂的情况中，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。润滑试剂，如硬脂酸镁也常常加入。对于口服胶囊形式，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要口服用收入悬浮液时，活性组分与乳化和悬浮试剂结合。如果需要，也可加入某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
本发明的化合物也可以栓剂的形式通过直肠服用。这些组合物可通过将药物和适当的无刺激性赋形剂混合制备，赋形剂在室温是固态的，但在直肠温度下是液态的，因此会在直肠中溶化释放出药物。这样的物质包括可可脂，蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的化合物也可局部服用，特别是当进行治疗的病况涉及局部使用容易接近的区域或器官时，包括眼睛，皮肤，或肠道下部的神经学上的病变。适用于每种这些区域的局部配方可容易地配制。
对于眼睛的局部用药，化合物可配制成等张pH调节无菌盐水的微粉悬浮液，或者，较好地，制成等张pH调节无菌盐水溶液，含有或不含防腐剂如苄基alkonium氯。对于眼科应用，可替换地，化合物可配制在药膏中如在矿脂中。
对于皮肤的局部用药，化合物可配制在含有悬浮的或溶解的化合物的适当的药膏中，如含有一种或多种下列物质的混合物：矿物油，液态矿脂，白矿脂，丙二醇，聚氧乙烯聚氧丙烯化合物，乳化蜡和水。可替换地，化合物可配制成含有悬浮或溶解的活性化合物的适当的洗剂或霜剂，如含有一种或多种下列物质的混合物：矿物油，山梨聚糖一硬脂酸，聚山梨醇酯60，鲸蜡基酯蜡，cetearyl醇，2-辛基十二烷醇，苄基醇和水。
对于肠道下部的局部用药可制成直肠栓剂配方(参看上述)或制成适当的灌肠剂配方。
使用在上述病况治疗中的剂量约为0.1毫克到约10,000毫克的活性组分化合物，较好的的剂量约为0.1毫克到约1,000毫克。与载体物质结合制成单一剂型的活性组分的量随着治疗的主体和具体用药模式的变化而变化。
然而，应该理解的是，对于任何具体患者，具体剂量取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性，年龄，体重，通常的健康状况，性别，饮食，用药时间，排泄率，药物组合，以及被治疗的具体疾病的严重性和用药方式。
化合物也可与其他神经营养性试剂结合服用，如神经营养生长因子(NGF)，神经胶质衍生生长因子，脑衍生生长因子，睫状神经营养因子，和神经营养蛋白-3。其他神经营养性药物的剂量取决于前述因素和药物组合物的神经营养性效力。K1测试程序
对发明的化合物抑制肽酰-脯氨酰异构酶(旋转酶)活性的评定可通过文献中描述的已知方法实施(Harding,M.W.等人，自然341:758-760(1989)；Holt等人，J.Am.Chem.Soc.115:9923-9938)。获得这些评定值表观K1，并在表Ⅰ中列出。结合在模型底物，N-琥珀酰基-丙氨酸-丙氨酸-脯氨酸-苯丙氨酸-p-硝基苯胺上的丙氨酸-脯氨酸的顺-反异构化作用，可在胰凝乳蛋白酶-偶合测试中用分光光度法测定，其从底物的反-模式中释放p-硝基苯胺。加入不同浓度的抑制剂产生的对该反应的抑制作用可以确定，分析一次速度常数随抑制剂浓度的变化而变化的数据，获得表观K1值。
在塑料透明小容器中加入950毫升冰冷测试缓冲液(25mMHEPES,pH7.8,100mM氯化钠)，10毫升FKBP(2.5mM，在10mM Tris-盐酸中，pH7.5,100mM氯化钠，1mM二硫苏糖醇)，25毫升胰凝凝固酶(50毫克/毫升，在1mM盐酸溶液中)和10毫升不同浓度测试化合物的二甲基亚砜溶液。加入5毫升底物(琥珀酰基-丙氨酸-苯丙氨酸-脯氨酸-苯丙氨酸-p-硝基苯胺，5毫克/毫升，在2.35mM氯化锂的三氟代乙醇溶液中)启动反应。
在390纳米使用分光光度法监测90秒的吸光度随时间的变化，从吸光度随时间数据的变化中确定速度常数。
这些试验的数据在表Ⅰ中列出。
                  表Ⅰ化合物             K1(纳米)
      5638
在哺乳动物细胞中，FKBP-12与肌醇三磷酸受体(IP3R)和ryanodine受体(RyR)结合。可以相信认为，本发明的神经营养性化合物将FKBP-12从这些复合物中分解出，使钙通道变成“漏流”(Cameron等人，1995)。钙流出与神经突延伸有关，这样IP3R受体和ryanodine受体可能与药物的神经营养性作用有关。因为药物在与IP3R受体与FKBP-12结合相同的位点与FKBP-12结合，所以可以假设药物取代了FKBP-12的通道。鸡脊底神经节培养物和神经突生长
从十天妊娠的鸡胚中解剖出脊底神经节。在37℃含有5％二氧化碳的氛围中，将整个神经节外植体培养在Matrigel-涂覆的12只培养皿的薄层中，其中含有Liebocitz L15和补充有2mM的谷氨酸和10％牛胚血清的高葡萄糖介质，还含有10μM的胞嘧啶β-D阿拉伯呋喃苷糖(Ara C)。24小时后，DRG用各种浓度的神经生长因子(NGF)，亲免素配体，或NFG和药物的组合物治疗。药物治疗48小时后，神经节在相差显微镜或Hoffman调节对比度和ZeissAxiovert反转显微镜下观察。制备外植体的显微照片，定量神经突生长。神经突比DRG直径大的计为正，并记录每种试验条件下定量的神经突的总数。每个培养皿培养三到四个DRG。每种治疗重复实施。本发明的化合物改善感觉神经元中的神经突的生长。坐骨神经(神经细胞)轴索显微外科术
将六周大雄性Sprague-Dawley鼠麻痹，用镊子在臀部将坐骨神经曝露并压碎。在创伤前皮下服用测试化合物或载体，并接着18天每天服用。用Holme银染色剂将坐骨神经部分染色以确定轴突的数量，用Luxol快速蓝染色剂确定髓鞘形成的量。创伤18天后，用载体治疗的动物中轴突的数量(与无创伤对照物相比减少50％)和髓鞘形成的量显著减少(与无创伤对照物相比减少90％)。
在创伤前及创伤后18天的每一天服用神经亲免素FKBP配体，其是与本发明的化合物有关的化合物，与载体治疗动物相比，轴突数量和髓鞘形成量显著再生。神经亲免素FKBP配体的显著效力与它们在抑制旋转酶活性和刺激鸡DRG的神经突生长方面的有效活性是一致的。鼠Parkinson症的MPTP模式
本发明的化合物的神经营养性效用进一步在神经退行性变疾病的动物模式中演示：鼠的多巴胺神经元的MPTP创伤用作为Parkinson症的动物模式。四周大的雄性CD1白鼠腹腔内注射30毫克/公斤的MPTP5天。与MPTP一起，给动物皮下注射环状酯或酰胺衍生物(10-40毫克/公斤)，或载体5天，并在停止MPTP治疗后的再服用另外5天。在MPTP治疗后第18天，动物被处死，并解剖纹状体并均质化。实施将[3H]CFT，一种多巴胺运载体的放射配体，与纹状体膜结合，以定量在创伤和药物治疗后多巴胺运载体(DAT)的量。使用抗-酪氨酸羟化酶Ig对sagittal和冠状体脑部位实施免疫染色，以定量多巴胺神经元的恢复和存活。与无创伤动物相比，在用MPTP和载体治疗的动物中观察到功能多巴胺末端的显著损失。接受环状酯或酰酰衍生物的创伤动物显示出几乎定量的TH-染色的多巴胺神经元的恢复。
这些试验说明，与接受MPTP治疗而不是环状酯或酰胺衍生物治疗的动物相比，功能多巴胺显著恢复，如[3H]-CFT结合所测定的。除了接受MPTP治疗外还接受40毫克/公斤环状酯或酰胺衍生物治疗的动物显示出[3H]-CFT结合的显著恢复。在纹状体，niggra，和中间前脑束状物中用酪胺酸羟化酶(一种生存多巴胺神经元的标记)免疫染色，显示与接受创伤试剂但没有接受药物(MPTP/载体)治疗的动物相比，接受环状酯或酰胺衍生物的动物功能神经元清晰并显著地恢复。相关化合物的数据
1998年6月3日提交的美国专利申请No.09/089,416通过在此引述而合并于本文。所说的专利申请包括不同神经亲免素FKBP配体的K1数据，其与本发明的化合物相关(参看表Ⅸ-ⅩⅥ)。
1995年6月7日提交的美国专利申请No.08/479,436也通过在此引述而合并于本文。所说的专利申请包括不同神经亲免素FKBP配体的神经突生长及MPTP恢复数据，其与本发明的化合物相关(分别参看表Ⅱ和图4-8)。
1996年9月25日提交的美国专利申请No.08/719,947也通过在此引述而合并于本文。所说的专利申请包括不同神经亲免素FKBP配体的神经突生长数据，其与本发明的化合物相关(分别参看表Ⅲ，图1(A-C)，和图2(A-C))。
实施例
下列实施例是对本发明的演示，不是对本发明的限制。除了另有说明，所有百分比是基于最终化合物或组合物的重量百分比。
本发明的化合物可通过有机化学的标准技术，使用下面方案Ⅰ中所示的传统合成途径容易地制备。前体化合物可通过此领域中的技术人员已知的方法制备。方案Ⅰ
Figure A9981092500361
实施例1
4,4-二苯基环己基(2S)-1-(3,3-二甲基-2-氧戊酰)-
四氢吡咯-2-羧酸盐(化学式Ⅲ)的合成
1．甲基(2S)-1-(1,2-二氧-2-甲氧乙基)-2-四氢吡咯羧酸盐的合成
将盐酸L-脯氨酸甲基酯(3.08克，18.60毫摩尔)的干二氯甲烷溶液冷却到0℃并用三乙基胺处理(3.92克，38.74毫摩尔)。搅拌后形成的浆状物置于氮氛围下15分钟，滴加入甲基乙二酰基氯(3.20克，26.12毫摩尔)的二氯甲烷(45毫升)溶液。产物混合物在0℃搅拌1.5小时。过滤后除去固形物，有机相用水冲洗，在硫酸镁上干燥并浓缩。粗制残留物在硅胶柱上提纯，用50％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，获得3.52克(88％)红色油状产物。顺-反酰胺旋转异构体的混合物，给出反旋转异构体的数据。1H NMR(CDCl3):d 1.93(dm,2H)；2.17(m,2H)；3.62(m,2H)；3.71(s,3H)；3.79,3.84(s,3H总)；4.86(dd,1H,J=8.4,3.3)。
2．甲基(2S)-1-(1,2-二氧-3,3-二甲基苯基)-2-四氢吡咯羧酸盐的合成
将甲基(2S)-1-(1,2-二氧-2-甲氧乙基)-2-四氢吡咯羧酸盐(2.35克，10.90毫摩尔)的30毫升四氢呋喃(THF)溶液冷却到-78℃，并用14.2毫升1.0M的1,1-二甲基丙基氯镁的THF溶液处理。将产物均质混合物在-78℃搅拌3小时后，将混合物倒入饱和氯化铵(100毫升)中并在乙酸乙酯中萃取。有机相用水冲洗，干燥，并浓缩，除去溶剂获得的粗制物料在硅胶柱上提纯，获得2.10克(75％)无色油状草氨酸盐。1H NMR(CDCl3):d 0.88(t,3H)；1.22,1.26(s,3H每种)；1.75(dm,2H)；1.87-2.10(m,3H)；2.23(m,1H)；3.54(m,2H)；3.76(s,3H)；4.52(dm,1H,J=8.4,3.4)。
3．(2S)-1-(1,2-二氧-3,3-二甲基苯基)-2-四氢吡咯羧酸的合成
将甲基(2S)-1-(1,2-二氧-3,3-二甲基苯基)-2-四氢吡咯羧酸盐(2.10克，8.23毫摩尔)，1N氢氧化锂(15毫升)，和甲醇(50毫升)的混合物在0℃搅拌30分钟，并在室温过夜。将混合物用1N盐酸酸化到pH为1，用水稀释，并在100毫升的二氯甲烷中萃取。有机萃取物用盐水冲洗，并浓缩得到不需要进一步提纯的1.73克(87％)雪白固形物。1H NMR(CDCl3):d 0.87(t,3H)；1.22,1.25(s,3H每种)；1.77(dm,2H)；2.02(m,2H)；2.17(m,1H)；2.25(m,1H)；3.53(dd,2H,J=10.4,7.3)；4.55(dd,1H,J=8.8,4.1)。
4．4,4-二苯基环己基(2S)-1-(3,3-二甲基-2-氧戊酰)-四氢吡咯-2-羧酸盐(化学式Ⅲ)的合成
将(2S)-1-(1,2-二氧-3,3-二甲基苯基)-2-四氢吡咯羧酸(600毫克，2.49毫摩尔)，4,4-二苯基环己醇(942毫克，3.73毫摩尔)，二环己基碳化二亚胺(822毫克，3.98毫摩尔)，樟脑磺酸(190毫克，0.8毫摩尔)和4-二甲基氨基嘧啶(100毫克，0.8毫摩尔)混合物的二氯甲烷(20毫升)溶液在氮氛围下搅拌过夜。用硅藻土过滤反应混合物除去固形物，并真空浓缩，粗制物料在闪蒸塔中提纯(25％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到化学式Ⅱ所示的化合物，白色固体，熔点127.5-128.8℃。1H NMR(CDCl3；400MHz):δ0.84(t,3H,J=7.5)；1.26,1.28(s,3H每种)；2.01-2.56(m,10H)；2.15-2.28(m,2H)；2.48-2.67(m,2H)；3.42-3.68(m,2H)；4.48(1H,dd,J=3.6,8.5)；4.96(m,1H)；7.25-7.34(m,10H)。实施例2
患者患有由物理损伤或疾病状况如糖尿病引起的外周神经损伤。可给患者服用如上所述的环状酯或酰胺衍生物，或其组成的药学上的组合物。治疗后可出现神经突生长，神经元生长和再生的增强。
实施例3
患者患有中枢神经系统(脊髓和脑)物理损伤。可给患者服用如上所述的环状酯或酰胺衍生物，或其组成的药学上的组合物。治疗后可出现神经突生长，神经元生长和再生的增强。
实施例4
患者患有与中风有关的脑损伤。可给患者服用如上所述的环状酯或酰胺衍生物，或其组成的药学上的组合物。治疗后可出现神经突生长，神经元生长和再生的增强。
实施例5
患者患有由Parkinson症引起的神经退行性变。可给患者服用如上所述的环状酯或酰胺衍生物，或其组成的药学上的组合物。治疗后可出现神经突生长，神经元生长和再生的增强。
实施例6
患者患有由肌萎缩性脊髓侧索硬化症引起的神经退行性变。可给患者服用如上所述的环状酯或酰胺衍生物，或其组成的药学上的组合物。治疗后可出现神经突生长，神经元生长和再生的增强。实施例7
患者患有由SDAT(Alzheimer症)引起的神经退行性变。可给患者服用如上所述的环状酯或酰胺衍生物，或其组成的药学上的组合物。治疗后可出现神经突生长，神经元生长和再生的增强。
对本发明已经进行了上面的描述，但很显然的是，对本发明可以有多种方式的变化。这样的变通不认为背离本发明的精神和范围，所有这样的将修改包括在本发明下列权利要求书的范围内。

Claims (44)

1．一种化学式Ⅰ所示的化合物：
或其药物可接受的盐，酯或溶剂化物，其中：
A和B，通过它们各自附着的碳原子连接在一起，形成5-7个原子饱和或不饱和的碳环或杂环，所说的杂环包含分别从包含O,S,SO,SO2,N,NH，和NR的杂原子组中选取的一个或多个杂原子；
R,R1和R2分别是C1-C9的直链或支链的烷基，C2-C9的直链或支链的链烯基，C3-C9的环烷基，C3-C9的环烯基，或芳基，其中所说的R,R1和R2分别是未被取代的或被一个或多个取代基取代，所说的烷基，链烯基，环烷基和环烯基的碳原子分别是未被取代的或被一个或多个杂原子取代；
芳基是芳族的单、双或三环碳环或杂环，单个环有5-9个原子，所说的杂环包含分别从包含O,S,SO,SO2,N,NH,和NR的杂原子组中选取的一个或多个杂原子；
W和X各自分别是O,S,CH2或H2；
Y是O或S；
Z是O,NH或NR。
2．依据权利要求1的化合物，其中所说的化合物是免疫抑制性的。
3．依据权利要求1的化合物，其中所说的化合物为非免疫抑制性的。
4．依据权利要求1的化合物，其中所说的化合物对FKBP-类亲免素具有亲和力。
5．依据权利要求4的化合物，其中FKBP-类亲免素是FKBP-12。
6．一种化学式Ⅱ所示的化合物：
Figure A9981092500031
或其药物可接受的盐，酯或溶剂化物，其中：
A和B，通过它们各自附着的碳原子连接在一起，形成5-7个原子饱和或不饱和的杂环，包含分别从包含O,S,SO,SO2,N,NH，和NR的杂原子组中选取的一个或多个杂原子；
R和R1分别是C1-C9的直链或支链的烷基，C2-C9的直链或支链的链烯基，C3-C9的环烷基，C3-C9的环烯基，或芳基，其中所说的R和R1分别是未被取代的或被一个或多个取代基取代，所说的烷基，链烯基，环烷基和环烯基的碳原子分别是未被取代的或是被一个或多个杂原子取代；
R2是C3-C9的环烷基，C3-C9的环烯基，或芳基，其中所说的环烷基或环烯基是未被取代的或被一个或多个取代基取代，所说的环烷基和环烯基的碳原子分别是未被取代的或被一个或多个杂原子取代；或所说的芳基是被一个或多个取代基取代；
芳基是芳族的单、双或三环碳环或杂环，单个环有5-9个原子，所说的杂环包含分别从包含O,S,SO,SO2,N,NH,和NR的杂原子组中选取的一个或多个杂原子；
W和X分别是O,S,CH2或H2；
Y是O或S；
Z是O,NH或NR。
7．依据权利要求6的化合物，其中所说的化合物是免疫抑制性的。
8．依据权利要求6的化合物，其中所说的化合物为非免疫抑制性的。
9．依据权利要求6的化合物，其中所述的化合物对FKBP-类亲免素具有亲和力。
10．依据权利要求9的化合物，其中FKBP-类亲免素是FKBP-12。
11．依据权利要求6的化合物，其中：R2被(芳基)n取代；n为1-2。
12．依据权利要求11的化合物，其中所说的化合物是化学式Ⅲ所示的4,4-二苯基环己基(2S)-1-(3,3-二甲基-2-氧戊酰)-四氢吡咯-2-羧酸盐：
或其药物可接受的盐，酯，或溶剂化物。
13．一种药物组合物，其包括：
(ⅰ)有效量的化学式Ⅰ所示的化合物：
Figure A9981092500052
或其药物可接受的盐，酯或溶剂化物，其中：
A和B，通过它们各自附着的碳原子连接在一起，形成5-7个原子饱和或不饱和的碳环或杂环，所说的杂环包含分别从包含O,S,SO,SO2,N,NH，和NR的杂原子组中选取的一个或多个杂原子；
R,R1和R2分别是C1-C9的直链或支链的烷基，C2-C9的直链或支链的链烯基，C3-C9的环烷基，C3-C9的环烯基，或芳基，其中所说的R,R1和R2分别是未被取代的或被一个或多个取代基取代，所说的烷基，链烯基，环烷基和环烯基的碳原子分别是未被取代的或被一个或多个杂原子取代；
芳基是芳族的单、双或三环碳环或杂环，单个环有5-9个原子，所说的杂环包含分别从包含O,S,SO,SO2,N,NH,和NR的杂原子组中选取的一个或多个杂原子；
W和X分别是O,S,CH2或H2；
Y是O或S；
Z是O,NH或NR；
(ⅱ)药理学可接受的载体。
14．依据权利要求13的药物组合物，其中所说的化合物是免疫抑制性的。
15．依据权利要求13的药物组合物，其中所说的化合物为非免疫抑制性的。
16．依据权利要求13的药物组合物，其中所说的化合物对FKBP-类亲免素具有亲和力。
17．依据权利要求16的药物组合物，其中FKBP-类亲免素是FKBP-12。
18．依据权利要求13的药物组合物，进一步包括一种或多种神经营养性试剂。
19．依据权利要求18的药物组合物，其中所说的一种或多种神经营养性试剂是从包括神经营养生长因子(NGF)，神经胶质衍生生长因子，脑衍生生长因子，睫状神经营养因子和神经营养蛋白-3的试剂组中选取的。
20．一种药物组合物，其包括：
(ⅰ)有效量的化学式Ⅱ所示的化合物：
Figure A9981092500071
或其药物可接受的盐，酯或溶剂化物，其中：
A和B，通过它们各自附着的碳原子连接在一起，形成5-7个原子饱和或不饱和的杂环，包含分别从包含O,S,SO,SO2,N,NH，和NR的杂原子组中选取的一个或多个杂原子；
R和R1分别是C1-C9的直链或支链的烷基，C2-C9的直链或支链的链烯基，C3-C9的环烷基，C3-C9的环烯基，或芳基，其中所说的R和R1分别是未被取代的或被一个或多个取代基取代，所说的烷基，链烯基，环烷基和环烯基的碳原子分别是未被取代的或是被一个或多个杂原子取代；
R2是C3-C9的环烷基，C3-C9的环烯基，或芳基，其中所说的环烷基或环烯基是未被取代的或被一个或多个取代基取代，所说的环烷基和环烯基的碳原子分别是未被取代的或被一个或多个杂原子取代；或所说的芳基是被一个或多个取代基取代；
芳基是芳族的单、双或三环碳环或杂环，单个环有5-9个原子，所说的杂环包含分别从包含O,S,SO,SO2,N,NH,和NR的杂原子组中选取的一个或多个杂原子；
W和X分别是O,S,CH2或H2,
Y是O或S；
Z是O,NH或NR；
(ⅱ)药理学可接受的载体。
21．依据权利要求20的药物组合物，其中所说的化合物是免疫抑制性的。
22．依据权利要求20的药物组合物，其中所说的化合物为非免疫抑制性的。
23．依据权利要求20的药物组合物，其中所或的化合物对FKBP-类亲免素具有亲和力。
24．依据权利要求23的药物组合物，其中FKBP-类亲免素是FKBP-12。
25．依据权利要求20的药物组合物，其中：R2被(芳基)n取代；
n为1-2。
26．依据权利要求25的药物组合物，其中所说的化合物是化学式Ⅲ所示的4,4-二苯基环己基(2S)-1-(3,3-二甲基-2-氧戊酰)-四氢吡咯-2-羧酸盐：
Figure A9981092500091
或其药物可接受的盐，酯，或溶剂化物。
27．一种影响动物神经元活性的方法，包括给所说的动物服用有效量的化学式Ⅰ所示的化合物：
或其药物可接受的盐，酯或溶剂化物，其中：
A和B，通过它们各自附着的碳原子连接在一起，形成5-7个原子饱和或不饱和的碳环或杂环，所说的杂环包含分别从包含O,S,SO,SO2,N,NH，和NR的杂原子组中选取的一个或多个杂原子；
R,R1和R2分别是C1-C9的直链或支链的烷基，C2-C9的直链或支链的链烯基，C3-C9的环烷基，C3-C9的环烯基，或芳基，其中所说的R,R1和R2分别是未被取代的或被一个或多个取代基取代，所说的烷基，链烯基，环烷基和环烯基的碳原子分别是未被取代的或被一个或多个杂原子取代；
芳基是芳族的单、双或三环碳环或杂环，单个环有5-9个原子，所说的杂环包含分别从包含O,S,SO,SO2,N,NH,和NR的杂原子组中选取的一个或多个杂原子；
W和X分别是O,S,CH2或H2；
Y是O或S；
Z是O,NH或NR。
28．依据权利要求27的方法，其中神经元活性是从刺激损伤神经元，改善神经元再生，预防神经退行性变和治疗神经学上的病变中选取的。
29．依据权利要求28的方法，其中神经学上的病变是从：由物理损伤或疾病状况引起的外周神经病，脑的物理损伤，脊髓的物理损伤，与脑损伤有关的中风，涉及神经退行性变的神经学上的病变中选取的。
30．依据权利要求29的方法，其中涉及神经退行性变的神经学上的疾病是从Alzheimer症，Parkinson症，肌萎缩性脊髓侧索硬化症中选取的。
31．依据权利要求27的方法，其中所说的化合物是免疫抑制性的。
32．依据权利要求27的方法，其中所说的化合物为非免疫抑制性的。
33．依据权利要求27的方法，其中所或的化合物对FKBP-类亲免素具有亲和力。
34．依据权利要求23的方法，其中FKBP-类亲免素是FKBP-12。
35．一种影响动物神经元活性的方法，包括给所说的动物服用有效量的化学式Ⅱ所示的化合物：
Figure A9981092500111
或其药物可接受的盐，酯或溶剂化物，其中：
A和B，通过它们各自附着的碳原子连接在一起，形成5-7个原子饱和或不饱和的杂环，包含分别从包含O,S,SO,SO2,N,NH，和NR的杂原子组中选取的一个或多个杂原子；
R和R1分别是C1-C9的直链或支链的烷基，C2-C9的直链或支链的链烯基，C3-C9的环烷基，C3-C9的环烯基，或芳基，其中所说的R和R1分别是未被取代的或被一个或多个取代基取代，所说的烷基，链烯基，环烷基和环烯基的碳原子分别是未被取代的或是被一个或多个杂原子取代；
R2是C3-C9的环烷基，C3-C9的环烯基，或芳基，其中所说的环烷基或环烯基是未被取代的或被一个或多个取代基取代，所说的环烷基和环烯基的碳原子分别是未被取代的或被一个或多个杂原子取代；或所说的芳基是被一个或多个取代基取代；
芳基是芳族的单、双或三环碳环或杂环，单个环有5-9个原子，所说的杂环包含分别从包含O,S,SO,SO2,N,NH,和NR的杂原子组中选取的一个或多个杂原子；
W和X分别是O,S,CH2或H2；
Y是O或S；
Z是O,NH或NR。
36．依据权利要求35的方法，其中神经元活性是从刺激损伤神经元，改善神经元再生，预防神经退行性变和治疗神经学上的病变中选取的。
37．依据权利要求36的方法，其中神经学上的病变是从：由物理损伤或疾病状况引起的外周神经病，脑的物理损伤，脊髓的物理损伤，与脑损伤有关的中风，涉及神经退行性变的神经学上的病变中选取的。
38．依据权利要求37的方法，其中涉及神经退行性变的神经学上的疾病是从Alzheimer症，Parkinson症，肌萎缩性脊髓侧索硬化症中选取的。
39．依据权利要求35的方法，其中所说的化合物是免疫抑制性的。
40．依据权利要求35的方法，其中所说的化合物为非免疫抑制性的。
41．依据权利要求35的方法，其中所或的化合物对FKBP-类亲免素具有亲和力。
42．依据权利要求41的方法，其中FKBP-类亲免素是FKBP-12。
43．依据权利要求35的方法，其中：R2被(芳基)n取代；n为1-2。
44．依据权利要求43的方法，其中所说的化合物是化学式Ⅲ所示的4,4-二苯基环己基(2S)-1-(3,3-二甲基-2-氧戊酰)-四氢吡咯-2-羧酸盐：
Figure A9981092500131
或其药物可接受的盐，酯，或溶剂化物。
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