CN1320886C - 安非他酮与抗惊厥药在制备治疗肥胖症的药物的用途 - Google Patents
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Abstract
一般而言,本发明涉及肥胖症,具体而言,本发明涉及单独使用例如唑尼沙胺或促进减重的其它抗惊厥药或者联合安非他酮或通过摄取抑制或其它机制增强去甲肾上腺素和/或多巴胺活性的其它化合物来治疗肥胖症和将与其相关的代谢风险因素降至最低的方法。
Description
本申请要求2002年5月17日提交的临时申请号60/380,874的优先权,将其内容收入本文作为参考。
技术领域
一般而言,本发明涉及肥胖症,具体而言,本发明涉及单独使用例如唑尼沙胺或促进减重的其它抗惊厥药或者联合安非他酮或通过摄取抑制或其它机制增强去甲肾上腺素和/或多巴胺活性的其它化合物来治疗肥胖症和将与其相关的代谢风险因素降至最低的方法。
背景技术
在过去的10年里,美国和许多其他发达国家的肥胖症者人数大大增加(Fiegal等,Int.J.Obesity,22:39-47,1998;Mokdad等,JAMA,282:1519-1522,1999)。因为肥胖症与2型糖尿病、冠心病、高血压、和许多其它严重病的患病风险以及所有原因的总死亡率的显著升高有关(Must等,JAMA,282:1523-1529,(1999);Calle等,N.Engl.J.Med.,341:1097-1105,(1999)),降低体重对于肥胖症患者是至关重要的(Blackburn,Am.J.Clin.Nujtr.,69:347-349,(1999);Galuska等,JAMA,282:1576,(1999))。有充分证据表明,在联合针对改变生活方式的干预时,药物疗法能够增强减重效果(National Heart,Lung and Blood Institute即国家心、肺和血液研究院,Clinical guidelines on identification,evaluation,and treatment ofoverweight and obesity in adults:the evidence report即鉴定、评估、和治疗成年人过重和肥胖症的临床指导:证据报告,NIH出版号98-4083,1998年9月)。然而,由于副作用、禁忌症、或缺乏阳性反应,目前可用于促进减重的药物疗法未能为许多肥胖症患者提供足够益处(National Heart,Lung and Blood Institute即国家心、肺和血液研究院,Clinical guidelines on identification,evaluation,and treatment of overweight andobesity in adults:the evidence report即鉴定、评估、和治疗成年人过重和肥胖症的临床指导:证据报告,NIH公告号98-4083,1998年9月)。因此,迫切需要为控制肥胖症开发新的和候选的治疗方法。
唑尼沙胺(ZONEGRAN)是已经上市的抗癫痫药(AED)。在唑尼沙胺对服用其它伴随AED的癫痫患者的短期临床试验中,作为副作用,在小百分比的患者中观察到小程度的减重(Oommen和Matthews,Clin.Neuropharmacol.,22:192-200,1999)。认为唑尼沙胺的抗惊厥活性与其对钠和钙通道(T型)的通道阻断活性有关(Oommen和Matthews,Clin.Neuropharmacol.,22:192-200,1999)。还知道这种药物还发挥多巴胺能(Okada等,Epilepsy Res.,22:193-205,(1995))和剂量依赖性双相血清素能活性(Okada等,Epilepsy Res.,34:187-197,(1999))。
托吡酯(TOPAMAX)是已经在人癫痫症的临床试验中证明作为治疗简单和复杂的局部发作和继发性全身发作的辅助疗法是有效的AED(Faught等,Epilepsia,36(S4):33,1995;Sachdeo等,Epilepsia,36(S4):33,1995)。目前它作为局部发病发作或原发性全身强直阵挛发作的辅助疗法上市。
作为抗抑郁药上市的安非他酮具有与唑尼沙胺或托吡酯不同的药理学作用。安非他酮显示在表现原发性肥症的患者中引起明显的减重(Gadde等,Obes.Res.,9(9):544,2001)。
本发明至少部分源自证明唑尼沙胺在肥胖症受试者的减重中比安慰剂更有效的研究。唑尼沙胺(或促进减重的其它抗惊厥药)和安非他酮(或通过摄取抑制或其它机制增强单胺(如血清素、去甲肾上腺素、和/或多巴胺)在脑中更新的其它化合物)的使用为肥胖症提供了有效的治疗方法,且副作用很小。
发明概述
一般而言,本发明涉及肥胖症。更具体的说,本发明涉及单独使用例如唑尼沙胺或促进减重的其它抗惊厥药或者联合安非他酮或通过摄取抑制或其它机制增强去甲肾上腺素和/或多巴胺活性的其它化合物来治疗肥胖症和将与其相关的代谢风险因素降至最低的方法。
通过下面的描述,本发明的目的和优势将变得清晰。
附图描述
图1.研究受试者的安排。
图2.接受唑尼沙胺(n=30)或安慰剂(n=30)的肥胖症受试者由开始至16周的体重变化模式。结果以平均值(SE)作图。数据来自最后一次观察一结转(LOCF)分析。
发明详述
按照本发明的一个方面,提供了安非他酮与至少一种促进减重的抗惊厥药在制备用于治疗哺乳动物的肥胖症的药物中的用途,其中所述哺乳动物需要所述治疗,所述抗惊厥药具有式(III)或是其碱金属盐:
其中R1是氢或卤素原子,且R2和R3是相同的或不同的而且各自是氢或含有1至3个碳原子的烷基。
优选地,所述抗惊厥药是唑尼沙胺。所述抗惊厥药和安非他酮可以是分开施用的,也可以是同时施用的。
按照本发明的另一个方面,提供了安非他酮与至少一种促进减重的抗惊厥药在制备用于在哺乳动物中降低高血压、糖尿病、或异常脂血症风险的药物中的用途,其中所述哺乳动物需要所述降低,所述抗惊厥药具有式(III)或是其碱金属盐:
其中R1是氢或卤素原子,且R2和R3是相同的或不同的而且各自是氢或含有1至3个碳原子的烷基。
优选地,所述抗惊厥药是唑尼沙胺。所述抗惊厥药和安非他酮可以是分开施用的,也可以是同时施用的。
按照本发明的另一个方面,提供了一种组合物,其包含安非他酮和至少一种促进减重的抗惊厥药,其中所述抗惊厥药具有式(III)或是其碱金属盐:
其中R1是氢或卤素原子,且R2和R3是相同的或不同的而且各自是氢或含有1至3个碳原子的烷基。
在本发明的组合物中,所述安非他酮优选是单位剂量形式。优选地,所述抗惊厥药是唑尼沙胺。优选地,所述组合物是片剂或胶囊的形式。
本发明涉及在动物中治疗肥胖症的方法。本发明还涉及将与肥胖症有关的代谢风险因素降至最低的方法,所述风险因素诸如高血压、糖尿病、和异常脂血症。在一个实施方案中,该方法包括对需要这种治疗的动物施用有效量的唑尼沙胺或促进减重的其它抗惊厥药。在一个可选实施方案中,该方法包括以有效量施用唑尼沙胺或托吡酯或促进减重的其它抗惊厥药(包括阻断红藻氨酸/AMPA(D,L-α-氨基-3-羟基-5-甲基-异唑丙酸)亚型谷氨酸受体的试剂)与安非他酮或通过摄取抑制或其它机制增强去甲肾上腺素和/或多巴胺活性的其它化合物的联合。
可用于本发明的优选活性剂包括唑尼沙胺或托吡酯(及其制药学可接受盐类),但是也可以使用其它甲烷-磺胺衍生物,诸如USP 4,172,896中所述,或其它氨基磺酸盐(包括氨基磺酸取代的单糖),诸如USP 4,513,006中所述。虽然安非他酮的使用也是优选的,但是可以使用USP 3,819,706和3,885,046中公开的化合物,就像通过摄取抑制或其它机制增强去甲肾上腺素和/或多巴胺活性的其它化合物(如阿托西汀或瑞波西汀)。
在用于本文时,术语“肥胖症”包括动物中的体重过度和脂肪组织过度。肥胖症个体指个体(如21-50岁)的体重指数≥30kg/m2。虽然动物通常指人,但是本发明涵盖非人哺乳动物的治疗。
活性剂(如单独使用唑尼沙胺或者联合例如安非他酮)的施用量可以随着患者、给药途径、和所需结果而变化。本领域熟练技术人员能够容易确定特定患者的最佳剂量给药方案。
在单独使用唑尼沙胺时,剂量可以是由大约25mg/天至大约800mg/天,通常是每天给药一次或者分(如平分)成多个剂量。优选的是,剂量是由大约100mg/天至大约600mg/天,更优选的是,剂量是由大约200mg/天至大约400mg/天。但是,可能需要使用这些范围以外的剂量。
在使用联合疗法时,例如唑尼沙胺的每日剂量可以是由大约25mg至大约800mg,优选由大约100mg至大约600mg,更优选由大约200mg至大约400mg。在联合疗法中使用托吡酯时,托吡酯的每日剂量可以是由25mg至1600mg,优选由大约50mg至大约600mg,更优选由大约100mg至大约400mg。使用安非他酮的每日剂量可以是由大约25mg至大约600mg,优选由大约50mg或大约150mg至大约450mg。这些剂量可以每天给药一次或者分(如平分)成多剂量。可能必须使用这些范围以外的剂量。在使用联合疗法时,唑尼沙胺(或托吡酯)与安非他酮的比率的范围可以是例如由大约2∶1至大约1∶2。
在使用联合疗法时,可以在治疗过程的不同时间分开施用联合的各种成分,或者同时施用分开或单个的联合形式。
依照本发明,可以以任何便利方式施用活性剂(如单独施用唑尼沙胺或联合安非他酮),诸如口服、舌下、直肠、肠胃外(包括皮下、鞘内、肌内、和静脉内)、或经皮施用。最优选的施用路径是口服路径。
可以以药物组合物或含有与药物载体混合的一种或两种的组合物的形式施用本发明的活性剂。药物组合物可以采用剂量单位形式,诸如片剂、胶囊、喷洒胶囊、颗粒、粉剂、糖浆、栓剂、注射液、诸如此类。还可以使用缓释制剂。组合物还可以存在于经皮传递系统中,如皮肤贴。
适于这些组合物的适当给药途径和组成的详情可以在例如下面的专利中找到,USP 6,110,973、5,763,493、5,731,000、5,541,231、5,427,798、5,358,970、和4,172,896及其引用的专利。
依照本发明,例如唑尼沙胺或托吡酯与安非他酮的联合(包括缓释制剂)是肥胖症的有效治疗方法,并提供将与肥胖症有关的代谢风险降至最低的有效手段。联合可能比例如单独施用唑尼沙胺或托吡酯的治疗更有效,而且副作用更小。在神经药理学上,例如安非他酮与唑尼沙胺或托吡酯的联合以调控食欲和体重的所有三种主要神经递质为目标,即血清素、去甲肾上腺素、和多巴胺。可以通过例如安非他酮的失眠、激活、精神激动、和抗抑郁效果来弥补例如唑尼沙胺或托吡酯的副作用,诸如嗜睡、精神活动降低、认知损伤、疲劳、和抑郁。另一方面,例如唑尼沙胺或托吡酯可以降低与例如安非他酮有关的发作风险。可以在联合疗法中使用两类药物的较低剂量,从而进一步降低总副作用负担。
下面的非限制性实施例和Gadde等,JAMA,289:1820,(2003)更详细地描述了本发明的某些方面。(还可参阅USP 6,323,236、6,071,537、6,548,551、6,506,799、和6,191,117)。
实施例1
试验细节
受试者
68名受试者进行了参加试验的筛选,并将60名受试者随机化。
参加的标准是:男性或女性,年龄21-50岁,体重指数(BMI)≥30kg/m2。
排除的标准是:具有已知内分泌起因的肥胖症,诸如甲状腺功能低下和库欣氏综合症;严重/不稳定的医学或精神病学疾病;当前严重的精神病;当前药物或酒精滥用;当前肾病或肾结石历史;明显肝病;失控高血压;当前糖尿病(DM),接受药物治疗的1型和2型DM;未治疗或失控的甲状腺疾病;在过去的三个月里体重减少或增加超过4千克;肥胖症手术历史;当前或最近使用任何减重药物、药草、或补充物;当前或最近使用已知显著影响体重的药物、药草、或饮食补充物;显著影响P450 3A4肝微粒体酶的伴随药物;磺胺过敏;未坚持可接受避孕形式的生育期女性;怀孕或哺乳女性;和判断不能遵循指示和研究流程的受试者。
研究设计
研究分成两个阶段。第一阶段是急性阶段--历时16周,随机化、双盲、平行组比较唑尼沙胺(ZON)与安慰剂(PBO)。然后是任选的历时16周的延长阶段。在急性阶段结束时,希望继续的受试者以单盲方式仍然接受额外16周的相同治疗。
随机化、药物剂量给药和分发
将受试者随机化,以1∶1的比率接受唑尼沙胺或安慰剂胶囊。在盲目条件下,通过基于电脑的随机化分发研究药物。随机化是使用组大小为10的随机数表进行的。没有根据性别或其它人口统计学进行分层。研究的调查人员对于“配药所用模块化方法”是盲目的。调查人员不能接触治疗分配编号,直至所有受试者完成急性阶段、数据输入、且这一阶段的数据库锁定,即不能进一步改动数据。
以胶囊的形式分发研究药物。每个胶囊包含100毫克唑尼沙胺或安慰剂。胶囊看上去是相同的。如下增大剂量:前两周,每天傍晚服用一粒胶囊(100mg唑尼沙胺或安慰剂);第3周和第4周,每天傍晚服用两粒胶囊(200mg唑尼沙胺或安慰剂);第5周和第6周,每天傍晚服用三粒胶囊(300mg唑尼沙胺或安慰剂);而自第7周起,每天傍晚服用四粒胶囊(400mg唑尼沙胺或安慰剂)。第12周,对于没有达到减轻最初体重至少5%的受试者,可以将剂量进一步增加到每天傍晚六粒胶囊(600mg唑尼沙胺或安慰剂)。如果受试者不愿一次服用所有六粒胶囊,那么可以在上午服用每日剂量的一半。根据耐受性,可以停止增大剂量,或者还可以降低剂量。通过记录退回的药片数目并比较这个数目与每次拜访时分发的胶囊数目来检查药物服从。
饮食和生活方式的忠告
指示两个治疗组的受试者遵循500kcal/天的个人食谱,这低于他们维持体重所需要的。以食用“食物指导金字塔”(Food Guide Pyramid)中的多种食物为基础的规定食谱强调减少食量,食用更多的水果和蔬菜,并且每天饮用8杯水。还鼓励两个组的受试者增加身体活动。要求受试者在为他们提供的食物日记中记录他们的饮食摄取,包括食量。一名注册营养师检查食物日记并为所有受试者提供咨询。鼓励受试者对他们的饮食和身体活动进行有益健康的改变,而且在研究完成后仍能坚持。
拜访和测量
在急性阶段的第0、2、4、8、12、和16周拜访受试者,还有延长阶段每四周拜访一次。在每次拜访时,进行以下评估:血压、心率、体重、饮食服从情况、药物衡算计量(accountability)和耐受性、以及副作用。在经校准的电子秤上测量体重,精确至0.1千克。注册营养师检查食物日记并评估饮食服从情况。通过受试者的自发报告以及临床医师的自由询问收集副作用。值得报告的副作用是治疗过程中出现的新症状或疾病或者与开始相比严重程度提高的症状或疾病。
另外,在开始、第8周、和第16周,受试者完成“体重对生活品质的影响”(Impact of Weight on Quality of Life即IWQOL)(Kolotin等,Obesity Res.,3:49-56,1995)。IWQOL是具有74项内容的自我报告测验,在以下领域(子项)评估察觉到的体重对生活品质的影响:健康、社会/人际生活、工作、活动能力、自尊、性生活、日常活动、和进食(对食物感到舒适)。治疗的改善通过除了进食(对食物感到舒适)子项以外的所有子项的评分降低得到反映,预计通过有效治疗对食物显示更少舒适。在开始和第32周通过双重X射线吸光测定法(DXA;Hologic 2000,沃尔瑟姆,马萨诸塞州)测定了身体组成(脂肪和瘦肉)和骨骼矿物质密度(BMD)。使用相同设备和技术收集所有DXA测量。指示受试者在DXA测量前禁食8小时且至少4小时不饮水或其它饮料。
终点和结果测量
体重是主要的终点。检查了体重的绝对变化、体重的百分比变化、和每组中实现减重5%和10%的受试者数目。次要结果测量包括心率、血压、副作用的频率、禁食电解质和脂质、腰围测量、VAS-C、IWQOL、身体组成和BMD。
统计学分析
初级分析包括所有随机化受试者。使用针对连续变量的Student’s t-检验和针对分类共变量的Fisher’s精确检验,测试唑尼沙胺组受试者与安慰剂组受试者之间的推定差异。在使用Fisher’s精确检验的各组之间也检验表示属性状态的二分代理变量。将仅仅完成开始访谈就退出的两名受试者排除在后续分析之外。
使用多变量回归法,根据六次研究期间的急性体重变化,作为“应答”的二分结果,即第16周减重5%和第32周减重5%和10%,评估研究过程中的体重变化。再次使用Fisher’s精确检验跨越治疗条件测试指示应答情况的代理变量。进行了三种多变量回归分析。首先,使用随机效果生长曲线模型将每一个时间点的体重建模。作为探索,该模型为每一名受试者拟合回归线,其中使用能够获得的数据点,从而最大限度使用实际数据。对于第二套分析,根据治疗意向法(LOCF),使用由最后一次记录的体重结转的缺失观测值,如上对体重进行回归。最后一种模型限于没有遗漏数据的应答者(完成者)子集。所有模型包括性别和BMI的共变,以及指示治疗条件的代理变量、时间、和关于治疗与时间相互作用的项目;年龄、人种、和开始时的体脂百分比并非与减重显著相关,因而排除在上述模型之外。
在三个一般关注领域进行间接分析。在每种情况中,分析基于包括时间、药物条件、及其相互作用(时间x药物)的2X2重复测量ANOVA。每种情况中的主要兴趣是确定唑尼沙胺条件中的受试者是否相对于对照受到不同影响,这是通过测试估计相互作用项目的显著性而操作确定的。第一个关注领域的测试集中在临床指标,包括肌酐、葡萄糖、甘油三酯、高密度和低密度脂蛋白水平(在研究开始和结束时都进行了评估)、腰围(开始、第6周、和第16周)、血压(收缩压和舒张压)、和心率。第二个一般领域抽查生活品质指标,包括日常活动、食欲、尊重、健康、人际关系、活动能力、性、和工作,使用IWQOL量表;在开始、第8周、和第16周进行重复测量。最后一套间接分析使用针对饥饿和食欲的“视觉类似物量表”(Visual Analogue Scale for Hunger and Food Cravings)抽查饥饿和食欲。抽查项目包括糖果、面包、盐、脂肪、肉、汽水、和总体饥饿。在开始、第8周、和第16周抽查测量。
使用Fisher’s精确检验跨越药物条件测试个别副作用的发生频率。
结果
受试者表征和安排
在为了参加试验进行筛选的68名受试者中,8名是不合格的(图1)。将60名受试者随机化-30名接受唑尼沙胺(ZON),30名接受安慰剂(PBO)。9名受试者-PBO组的6名和ZON组的3名-退出了急性阶段;因此,60名受试者中的51名完成了前16周。过早终止的起因是:不良事件(ZON组1名,PBO组2名)、失去联系(ZON组1名,PBO组2名)、同意退出(ZON组0名,PBO组2名)、和违反方案(ZON组1名,PBO组0名)。
至于受试者在开始时的表征(表1),除了以下各项,治疗组之间没有显著差异:性别分布方面略有差异(p=0.08),因为研究中的所有5名男性都被随机化归入了ZON组。ZON组开始时的BMI略低(p=0.07)。
表1:受试者在开始时的表征 | ||
表征 | 唑尼沙胺(n=30) | 安慰剂(n=30) |
年龄(岁) | 37.5(1.3) | 36.4(1.6) |
性别 | ||
男性 | 5 | 0 |
女性 | 25 | 30 |
人种 | ||
黑人 | 12 | 17 |
白人 | 18 | 13 |
体重(kg) | 98.2(2.5) | 97.8(2.6) |
BMI(kg/m2) | 35.4(0.7) | 37.2(0.8) |
身体脂肪(%) | 40.8(0.9) | 42.6(0.8) |
年龄、体重、BMI、和体脂以小组平均值(SE)表述。BMI指体重指数,定义为体重(千克)除以身高(米)的平方。 |
首先显示急性阶段(最初16周治疗)的结果,这是双盲的,而且包括所有随机化受试者。由于延长阶段是任选的且单盲的,因此分开显示来自这一阶段的所有重要结果。
剂量
唑尼沙胺的规定平均最高每日剂量是427(29)mg,相当于4.27粒胶囊,而安慰剂组接受5.00粒胶囊(相当于500mg)。
减重
体重百分比和绝对变化
对于使用LOCF进行的治疗意向(ITT)分析中的受试者,图2以百分比减少显示了唑尼沙胺组和安慰剂组在持续16周的治疗过程中体重变化的曲线。唑尼沙胺组(n=30)的平均(SE)估计减重是5.98%(0.82%),比较而言,安慰剂组(n=30)是1.20%(0.40%);时间x治疗相互作用是显著的(F1,58=22.05;p<0.0001)。对于ITT-LOCF群,唑尼沙胺组的绝对体重由开始时的98.17(2.5)kg变化至第16周的92.28(2.47)kg,而安慰剂组的相应变化是97.75(2.63)kg至96.86(2.78)kg(时间x治疗:F1,58=24.65;p<0.0001)。随机系数回归分析的结果支持唑尼沙胺治疗受试者的不同减重。不管使用什么归因程序,药物x时间相互作用在所有模型中与零显著不同。对于可能性归因模型,与相互作用项目有关的估计回归系数预测研究过程中每周超过0.3kg的减重;使用LOCF治疗意向归因的其它两个模型的补合值是0.29kg/周,而由只以数据完整受试者为基础的模型估计是0.21kg/周。在剩余共变量中,女性与显著较低的体重水平有关,而较高的BMI评分与提高的体重水平有关,再次与模型无关。
对于完成16周急性阶段的受试者子集,治疗组之间在随着时间实现减重方面的差异又是显著的(F1,49=20.07;p<0.0001),唑尼沙胺组减重6.61%(0.81%),比较而言,安慰剂组减重1.30%(0.49%)。
响应者(减重≥5%和≥10%)
在ITT-LOCF群中,ZON组30名受试者中的17名(57%)和PBO组30名受试者中的3名(10%)在第16周实现减重≥5%(Fisher’s精确检验;p<0.0003);30名ZON受试者中的7名和30名PBO受试者中的0名在第16周实现减重≥10%(p<0.0053)。
其它功效测量
唑尼沙胺组在16周后腰围减小得更多(103.5[1.6]cm至97.2[1.8]cm对103.2[1.9]cm至100.5[2.0]cm;时间x治疗:F1,49=7.75;p<0.0008)。在全部样本中,心率平均减少大约2次/分(p<0.0007),尽管各组之间没有差异。收缩压和舒张压读数在四个月里没有变化。
安全措施
分派到ZON组的受试者在研究期间平均报告了2.1次副作用(AE),比较而言,PBO组是1.6次AE(t=-1.56;p<0.125)。在个别AE中,ZON组的10名受试者和PBO组的1名受试者报告了疲劳(Fisher’s精确检验;p<0.006);治疗组报告的其它AE没有差异。ZON组的血清肌酐由开始时的0.79(0.03)mg/dL升高至0.92(0.03)mg/dL,而PBO组的变化是由0.76(0.02)mg/dL至0.79(0.02)mg/dL(F1,49=14,82;p<0.0003)。
延长阶段结果
在参加延长阶段的37名受试者(ZON组20名,PBO组17名)中,36名受试者坚持到了第32周。ZON组的一名受试者因为时间限制过早退出。19名唑尼沙胺受试者中的10名和0名安慰剂受试者在第32周减重≥10%(p<0.0004)。唑尼沙胺受试者在第32周平均减重9.37%(1.64%),比较而言,安慰剂受试者是1.82%(0.73%)(F1,34=13.02;p<0.0001)。就绝对体重而言(以千克计),32周的变化对ZON组是由96.88(3.01)kg至87.64(2.95)kg,比较而言,PBO组的变化是由96.39(2.95)kg至94.85(3.38)kg(时间x治疗:F1,34=14,76;p<0.0001)。
32周后在腰围减小方面唑尼沙胺组比PBO组幅度更大(103.5[2.0]cm至93.6[2.2]cm对103.8[2.4]cm至100.5[2.5]cm;时间x治疗:F1,34=8.38;p<0.0001)。两种处理都导致收缩压降低;但是ZON组降低幅度更大(129.1[2.5]mmHg至122.3[1.8]mmHg对128.2[1.8]mmHg至126.8[1.8]mmHg;时间x治疗:F1,34=2.72;p<0.0047)。舒张压在ZON组中也降低,但在PBO组中未降低(82.5[1.8]mmHg至79.7[1.2]mmHg对82.5[1.8]mmHg至82.2[1.1]mmHg;时间x治疗:F1,34=1.99;p<0.0403)。心率在两种处理中都未显示显著变化。
腰椎处的骨骼矿物质密度(L-BMD)在两个组中都不随时间而变化。总骨骼矿物质密度在两个组中都显示小幅但统计学上显著(p<0.017)的增加,尽管临床上并不显著;在这个方面两个组之间没有差异。
第32周时“体重对生活品质的影响”(IWQOL)量表的以下测量在唑尼沙胺组中比在安慰剂组中得到更显著的改善:健康(p<0.0030),工作(p<0.0051),活动能力(p<0.0019),和日常活动(p<0.0005)。
唑尼沙胺治疗组的血清肌酐由开始时的0.78(0.03)mg/dL升高至0.92(0.03)mg/dL,而PBO组的变化是0.75(0.02)mg/dL至0.77(0.02)mg/dL(F1,34=11.01;p<0.0001)。在两种处理中没有观察到平均脂质值的临床上显著变化,尽管在一些受试者中观察到显著降低。
结论
这项随机化研究证明,在作为标准但节制的饮食和生活方式干预的辅助时,唑尼沙胺产生显著的减重效果。药物相对于安慰剂的优越效果在对急性阶段(前16周)以及延长阶段二者进行的多项分析中得到了证明。
急性治疗与安慰剂之间减重效果的差异在4周后就很明显,而且差距随研究的进行而扩大。考虑到这项研究中提供的辅助性节制饮食和生活方式干预,32周减重9.4%可以看成是显著性判定。
还观察到与肥胖症有关的某些风险因素的降低。腰围减小的幅度在唑尼沙胺治疗中比在安慰剂处理中更显著,这有可能与积极治疗的大幅减重有关。收缩压也有有意义的降低,尽管受试者在参加研究时并非高血压。在活动能力、一般健康、职业活动、日常活动中也注意到了改善,反映了生活品质的全面改善。没有观察到平均脂质水平的显著变化,尽管在一些受试者中看到了显著降低。
唑尼沙胺的耐受情况一般较好。疲劳是以高于安慰剂处理的频率发生的唯一副作用。尽管在这项研究中没有频繁观察到,然而以下副作用在唑尼沙胺癫痫试验中频繁发生:眩晕、认知损伤、和嗜睡。唑尼沙胺是一种磺胺;存在过敏反应的可能。严重的血液学事件也有报告。肾结石的风险也需要重视。对于这项研究的持续时间(大约8个月),肾结石的发生率在唑尼沙胺疗法中估计是62.5次每1000名患者-暴露时间(年)。与来自癫痫试验的数据一致的是,在唑尼沙胺疗法中注意到血清肌酐的升高,但是安慰剂没有。虽然升高(升高大约16%)是显著的,但是在延长阶段没有进一步升高;没有数值超过正常范围的上限,而且没有与升高有关的临床事件。
实施例2
未由多种减重干预受益的一名35岁肥胖症女性(体重271磅,BMI40kg/m2)以150mg/天的安非他酮开始,并在五天后将剂量增加至每天两次150mg。治疗一个月后,她减轻了5磅,但是在第二个月里回复了3.4磅--由此,在服用安非他酮两个月后实现了净减重1.6磅。此时,向摄生法中添加100mg/天的唑尼沙胺,并在两周后将剂量增加至200mg/天。联合治疗一个月后,患者减轻了11磅,而且报告没有副作用。由于患者的迁移没有获得进一步的信息。
实施例3
未由多种治疗方法受益的一名47岁肥胖症女性(体重246磅,BMI41.4kg/m2)以100mg/天的唑尼沙胺开始,并在随后四周里将剂量逐渐增加至400mg/天。治疗一个月后,她减轻了4.6磅,但是第二个月没有进一步的减重。此时,将唑尼沙胺的剂量增加至600mg/天;患者在下一个月里又实现了0.6磅的减重。由此,在三个月的唑尼沙胺治疗后,总共减轻了5.2磅。继续服用相同剂量的唑尼沙胺,并开始服用100mg/天的唑尼沙胺SR。十天后,将安非他酮的剂量增加至200mg/天。一个月后,患者减轻了8.2磅,而且报告没有副作用。她报告说她在食用少量食物后感到“饱”了而且更有精力。她在联合疗法的十个月里减轻了超过35磅而且没有副作用。
实施例4
一名46岁肥胖症女性在临床试验中接受唑尼沙胺,而且在32周后实现减重35.6磅。在停止服用唑尼沙胺的五周里,她增加了7.7磅。重新服用唑尼沙胺,但是这次干预对于弥补回复的体重不成功;在以高达400mg/天的剂量治疗16周后,患者增加了1.2磅。此时,添加150mg/天的安非他酮。联合治疗14周后,患者减轻了9.4磅,而且没有副作用。
将上文引用的所有文献完整收入本文作为参考。
Claims (12)
2.依照权利要求1的用途,其中所述抗惊厥药是唑尼沙胺。
3.依照权利要求1的用途,其中所述抗惊厥药和安非他酮是分开施用的。
4.依照权利要求1的用途,其中所述抗惊厥药和安非他酮是同时施用的。
6.依照权利要求5的用途,其中所述抗惊厥药是唑尼沙胺。
7.依照权利要求5的用途,其中所述抗惊厥药和安非他酮是分开施用的。
8.依照权利要求5的用途,其中所述抗惊厥药和安非他酮是同时施用的。
10.依照权利要求9的组合物,其中所述安非他酮是单位剂量形式。
11.依照权利要求9的组合物,其中所述组合物是片剂或胶囊的形式。
12.依照权利要求9的组合物,其中所述抗惊厥药是唑尼沙胺。
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---|---|---|---|
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Families Citing this family (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7674776B2 (en) | 1999-06-14 | 2010-03-09 | Vivus, Inc. | Combination therapy for effecting weight loss and treating obesity |
US20080103179A1 (en) * | 2006-10-27 | 2008-05-01 | Tam Peter Y | Combination Therapy |
US20080255093A1 (en) * | 1999-06-14 | 2008-10-16 | Tam Peter Y | Compositions and methods for treating obesity and related disorders |
US20040029941A1 (en) * | 2002-05-06 | 2004-02-12 | Jennings Julianne E. | Zonisamide use in obesity and eating disorders |
US20190262318A1 (en) * | 2002-05-17 | 2019-08-29 | Duke University | Method for Treating Obesity |
US20050215552A1 (en) * | 2002-05-17 | 2005-09-29 | Gadde Kishore M | Method for treating obesity |
CN1320886C (zh) | 2002-05-17 | 2007-06-13 | 杜克大学 | 安非他酮与抗惊厥药在制备治疗肥胖症的药物的用途 |
US20190290618A1 (en) * | 2002-05-17 | 2019-09-26 | Duke University | Method for Treating Obesity |
US20050059718A1 (en) * | 2003-02-21 | 2005-03-17 | Hayato Miyachi | Methods of using zonisamide as an adjunctive therapy for partial seizures |
ATE388698T1 (de) | 2003-04-29 | 2008-03-15 | Orexigen Therapeutics Inc | Zusammensetzungen zur beeinflussung des gewichtsverlusts |
US20050043704A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-02-24 | Eisai Co., Ltd | Methods of using zonisamide as an adjunctive therapy for partial seizures |
US20050043773A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-02-24 | Ivan Lieberburg | Methods of improving the safety of zonisamide therapy |
US20050154032A1 (en) * | 2004-01-08 | 2005-07-14 | Eisai Co., Ltd | Methods of using zonisamide as an adjunctive therapy for partial seizures |
US20050154034A1 (en) * | 2004-01-08 | 2005-07-14 | Eisai Co., Ltd. | Methods of using zonisamide as an adjunctive therapy for partial seizures |
US20050154033A1 (en) * | 2004-01-08 | 2005-07-14 | Eisai Co., Ltd | Methods of using zonisamide as an adjunctive therapy for partial seizures |
US20050154037A1 (en) * | 2004-01-09 | 2005-07-14 | Eisai Co., Ltd. | Methods of using zonisamide as an adjunctive therapy for partial seizures |
US20050154036A1 (en) * | 2004-01-09 | 2005-07-14 | Eisai Co., Ltd. | Methods of using zonisamide as an adjunctive therapy for partial seizures |
BRPI0506829A (pt) | 2004-01-13 | 2007-05-29 | Univ Duke | composições de anticonvulsivo e droga antipsicótica e métodos para sua utilização para afetar perda de peso |
US7713959B2 (en) * | 2004-01-13 | 2010-05-11 | Duke University | Compositions of an anticonvulsant and mirtazapine to prevent weight gain |
US20060160750A1 (en) * | 2004-01-13 | 2006-07-20 | Krishnan K R R | Compositions of an anticonvulsant and an antipsychotic drug and methods of using the same for affecting weight loss |
SE0400378D0 (sv) * | 2004-02-17 | 2004-02-17 | Jan Hedner | Sätt att behandla och diagnostisera andningsstörningar i sömnen och medel för att utföra sättet |
US20060100205A1 (en) * | 2004-04-21 | 2006-05-11 | Eckard Weber | Compositions for affecting weight loss |
RU2006139930A (ru) * | 2004-05-03 | 2008-06-10 | Дюк Юниверсити (Сша/Сша) (Us) | Составы для содействия снижению веса |
US20060153934A1 (en) * | 2005-01-13 | 2006-07-13 | Navitas Pharma | Combination therapies of cicletanine and magnesium |
RU2007142346A (ru) * | 2005-05-31 | 2009-07-20 | Ориксиджен Серапьютикс, Инкорпорэйтд (Сша/Сша) (Us) | Способы и составы для контроля психотических нарушений |
RU2408368C2 (ru) * | 2005-06-27 | 2011-01-10 | Биовэйл Лэборэториз Интернэшнл С.Р.Л. | Препараты соли бупропиона с модифицированным высвобождением |
BRPI0615211A2 (pt) | 2005-08-17 | 2013-01-15 | Hills Pet Nutrition Inc | composiÇço, mÉtodo para evitar ou tratar doenÇa renal ou para a melhora da funÇço renal, kit, e, meio para comunicar informaÇço sobre ou instruÇÕes para a mistura e administraÇço de um ou mais das composiÇÕes, componentes de composiÇço, composiÇÕes alimentÍcias, ingredientes alimentÍcios e medicamentos renais e para uso dos dispositivos de diagnàstico renal |
US20070077310A1 (en) * | 2005-10-03 | 2007-04-05 | University Of Tennessee Research Foundation | Methods of reducing the production of reactive oxygen species and methods of screening or identifying compounds and compositions that reduce the production of reactive oxygen species |
WO2007047351A2 (en) * | 2005-10-13 | 2007-04-26 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Methods for treating hypertension in overweight and obese individuals |
WO2007067341A2 (en) | 2005-11-22 | 2007-06-14 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for increasing insulin sensitivity |
WO2007089318A2 (en) * | 2005-11-23 | 2007-08-09 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for reducing food cravings |
WO2007062228A1 (en) * | 2005-11-28 | 2007-05-31 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained-release formulation of zonisamide |
US8916195B2 (en) | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
US8748419B2 (en) * | 2006-06-16 | 2014-06-10 | Theracos, Inc. | Treating obesity with muscarinic receptor M1 antagonists |
KR20180066272A (ko) * | 2006-11-09 | 2018-06-18 | 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. | 단위 용량 팩키지 |
RU2452471C2 (ru) * | 2006-11-09 | 2012-06-10 | Ориксиджен Терапьютикс, Инк. [Сша/Сша] | Слоистые фармацевтические составы |
CA2725930A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-30 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Methods for treating visceral fat conditions |
US20090304789A1 (en) | 2008-06-09 | 2009-12-10 | Thomas Najarian | Novel topiramate compositions and an escalating dosing strategy for treating obesity and related disorders |
WO2009152152A1 (en) * | 2008-06-09 | 2009-12-17 | Amarillo Biosciences, Inc. | Treatment of obesity with an interferon |
US8580298B2 (en) | 2008-06-09 | 2013-11-12 | Vivus, Inc. | Low dose topiramate/phentermine composition and methods of use thereof |
US8114445B2 (en) * | 2008-11-07 | 2012-02-14 | Reliv International Inc. | Dietary supplement for promoting wellness and weight loss and methods of administering the same |
EP2381796B1 (en) * | 2008-12-30 | 2019-02-20 | Hill's Pet Nutrition, Inc. | Compositions and methods for treating and preventing weight-related disorders in companion animals |
EP2515656B1 (en) * | 2009-12-21 | 2014-08-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminobenzoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators |
WO2011085331A1 (en) | 2010-01-11 | 2011-07-14 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression |
WO2011163231A2 (en) | 2010-06-21 | 2011-12-29 | Theracos, Inc. | Combination therapy for the treatment of diabetes |
US10576045B2 (en) | 2011-02-16 | 2020-03-03 | Nir Barak | Low dosage combinations of fluoxetine and reboxetine for treating obesity |
JP6158801B2 (ja) | 2011-07-15 | 2017-07-05 | ニューサート サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 代謝経路を変調させるための組成物および方法 |
US9198454B2 (en) | 2012-03-08 | 2015-12-01 | Nusirt Sciences, Inc. | Compositions, methods, and kits for regulating energy metabolism |
KR20210012056A (ko) | 2012-06-06 | 2021-02-02 | 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. | 과체중 및 비만의 치료 방법 |
KR20150082623A (ko) | 2012-11-13 | 2015-07-15 | 뉴서트 사이언시스, 인크. | 에너지 대사를 증가시키기 위한 조성물 및 방법 |
US20150359771A1 (en) | 2013-01-15 | 2015-12-17 | Nusirt Sciences, Inc. | Treating pulmonary conditions |
US8652527B1 (en) | 2013-03-13 | 2014-02-18 | Upsher-Smith Laboratories, Inc | Extended-release topiramate capsules |
US9101545B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-08-11 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Extended-release topiramate capsules |
KR20150130455A (ko) | 2013-03-15 | 2015-11-23 | 뉴서트 사이언시스, 인크. | 지질 수준을 감소시키는 류신 및 니코틴산 |
US8969371B1 (en) | 2013-12-06 | 2015-03-03 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for weight loss in at risk patient populations |
CN106456997B (zh) | 2014-02-27 | 2018-12-28 | 纽斯尔特科学公司 | 用于减少或预防肝性脂肪变性的组合物和方法 |
US10278948B1 (en) | 2015-09-03 | 2019-05-07 | Tian Xia | Method for transnasal delivery of anticonvulsant and therapeutic treatments |
WO2019038584A1 (en) | 2017-08-19 | 2019-02-28 | Ftf Pharma Private Limited | ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING ZONISAMIDE AND PREPARATION METHOD THEREOF |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5719197A (en) * | 1988-03-04 | 1998-02-17 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
CN1224352A (zh) * | 1996-06-28 | 1999-07-28 | 奥索·麦克尼尔药品公司 | 用于治疗肥胖的抗惊厥剂氨基磺酸酯衍生物 |
WO2001026641A2 (en) * | 1999-10-13 | 2001-04-19 | Glaxo Group Limited | Morpholinol derivatives for the treatment of obesity |
CN1294513A (zh) * | 1998-01-21 | 2001-05-09 | 葛兰素集团有限公司 | 医药活性的吗啉醇 |
Family Cites Families (100)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US100205A (en) * | 1870-02-22 | Improvement in furnaces | ||
US277579A (en) * | 1883-05-15 | Axle-skein | ||
US9514A (en) * | 1853-01-04 | Improvement in self-winding telegraphic registers | ||
US254208A (en) * | 1882-02-28 | Geoegb e | ||
US26986A (en) * | 1860-01-31 | Mortising-machine | ||
US137144A (en) * | 1873-03-25 | Improvement in stop-cocks | ||
US79501A (en) * | 1868-06-30 | Jambs righey | ||
US55008A (en) * | 1866-05-22 | Improved clothes-sprinkler | ||
US58293A (en) * | 1866-09-25 | Improved lady s-saddle tree | ||
US143322A (en) * | 1873-09-30 | blake | ||
US2462A (en) * | 1842-02-21 | Worked buttons on the heads | ||
US144174A (en) * | 1873-10-28 | Improvement in steam-engine valve-gears | ||
US33965A (en) * | 1861-12-17 | Improvement in rifle-sights | ||
US181070A (en) * | 1876-08-15 | Improvement in burglar-proof gratings | ||
US106576A (en) * | 1870-08-23 | Improvement in washing-machines | ||
US215552A (en) * | 1879-05-20 | Improvement in gar-couplings | ||
US142290A (en) * | 1873-08-26 | Improvement in trimming attachments for sewing-machines | ||
US154002A (en) * | 1874-08-11 | Improvement in electric telegraphs | ||
US160750A (en) * | 1875-03-16 | Improvement in grain-separators | ||
US122033A (en) * | 1871-12-19 | Improvement in rotary engines | ||
US3885046A (en) | 1969-12-04 | 1975-05-20 | Burroughs Wellcome Co | Meta chloro or fluoro substituted alpha-T-butylaminopropionphenones in the treatment of depression |
BE759838A (fr) | 1969-12-04 | 1971-06-03 | Wellcome Found | Cetones a activite biologique |
US4089855A (en) | 1976-04-23 | 1978-05-16 | Cornell Research Foundation, Inc. | Process for the stereoselective reduction of 6- and 8-keto morphine and morphinan derivatives with formamidinesulfinic acid and compounds obtained thereby |
US4172896A (en) | 1978-06-05 | 1979-10-30 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Methane-sulfonamide derivatives, the preparation thereof and composition comprising the same |
US4513006A (en) * | 1983-09-26 | 1985-04-23 | Mcneil Lab., Inc. | Anticonvulsant sulfamate derivatives |
US4689332A (en) | 1984-04-09 | 1987-08-25 | Research Corporation | Growth regulation and related applications of opioid antagonists |
US5266574A (en) | 1984-04-09 | 1993-11-30 | Ian S. Zagon | Growth regulation and related applications of opioid antagonists |
US4673679A (en) | 1986-05-14 | 1987-06-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Use of prodrugs of 3-hydroxymorphinans to prevent bitter taste upon buccal, nasal or sublingual administration |
NL8800823A (nl) | 1987-04-10 | 1988-11-01 | Sandoz Ag | Werkwijze voor het toepassen van dopamine-receptor agonisten en farmaceutische preparaten die deze agonisten bevatten. |
WO1990013294A1 (en) | 1989-05-09 | 1990-11-15 | Whitby Research, Inc. | A method of reducing body weight and food intake using a dopamine d2 receptor agonist |
FR2657350B1 (fr) | 1990-01-19 | 1992-05-15 | Centre Nat Rech Scient | Composes destines a l'encapsulation dans les erythrocytes - nouveaux derives de la naloxone et naltrexone. |
US5403595A (en) | 1991-05-07 | 1995-04-04 | Dynagen, Inc. | Controlled, sustained release delivery system for smoking cessation |
US5486362A (en) | 1991-05-07 | 1996-01-23 | Dynagen, Inc. | Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency |
GB9217295D0 (en) | 1992-08-14 | 1992-09-30 | Wellcome Found | Controlled released tablets |
US5312925A (en) | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
US5512593A (en) | 1993-03-02 | 1996-04-30 | John S. Nagle | Composition and method of treating depression using natoxone or naltrexone in combination with a serotonin reuptake inhibitor |
US5358970A (en) | 1993-08-12 | 1994-10-25 | Burroughs Wellcome Co. | Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and a stabilizer |
US5541231A (en) | 1993-07-30 | 1996-07-30 | Glaxo Wellcome Inc. | Stabilized Pharmaceutical |
GB9315856D0 (en) | 1993-07-30 | 1993-09-15 | Wellcome Found | Stabilized pharmaceutical |
AU3419995A (en) | 1994-09-19 | 1996-04-09 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The | Combination of an opioid antagonist and a selective serotonin reuptake inhibitor for treatment of alcoholism and alcohol dependence |
US5713488A (en) * | 1996-01-24 | 1998-02-03 | Farrugia; John V. | Condom dispenser |
EP0828489A4 (en) | 1996-03-13 | 2001-04-04 | Univ Yale | Smoking cessation treatment using naltrexone and related compounds |
US20040024006A1 (en) | 1996-05-06 | 2004-02-05 | Simon David Lew | Opioid pharmaceutical compositions |
FR2758723B1 (fr) | 1997-01-28 | 1999-04-23 | Sanofi Sa | Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments |
BR9812615A (pt) | 1997-10-03 | 2000-08-01 | Cary Medical Corp | Composições farmacêutica para tratar vìcio de tabaco ou vìcio de nicotina, para aliviar os sintomas da abstinência de nicotina ou para facilitar a cessação de fumar, para tratar vìcio de cocaìna e efeitos da abstinência associados, para tratar dependência alcoólica e efeitos da abstinência associados, e, processos para tratar vìcio de tabaco ou vìcio de nicotina, para aliviar os sintomas de abstinência de nicotina ou para facilitar a cessação de fumar, para tratar vìcio de cocaìna e efeitos da abstinência associados e, para tratar dependência alcoólica e efeitos da abstinência associados |
US6262049B1 (en) | 1997-10-28 | 2001-07-17 | Schering Corporation | Method of reducing nicotine and tobacco craving in mammals |
IL127497A (en) | 1997-12-18 | 2002-07-25 | Pfizer Prod Inc | Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders |
EP1040830B1 (en) * | 1997-12-26 | 2005-06-08 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedy for neurodegenerative diseases |
JP2002501892A (ja) | 1998-01-29 | 2002-01-22 | セプラコア インコーポレーテッド | 光学的に純粋な(−)−ビュープロピオンの薬学的使用 |
US6048322A (en) * | 1998-04-15 | 2000-04-11 | Kushida; Clete | Morphometric measurement tool |
US6150366A (en) | 1998-06-15 | 2000-11-21 | Pfizer Inc. | Ziprasidone formulations |
US20030144174A1 (en) | 1998-12-09 | 2003-07-31 | Miles B. Brennan | Methods for identifying compounds useful for the regulation of body weight and associated conditions |
CN100548290C (zh) * | 1999-02-24 | 2009-10-14 | 辛辛那提大学 | 氨基磺酸酯衍生物用于治疗冲动控制障碍的用途 |
US8545880B2 (en) | 1999-02-26 | 2013-10-01 | Andrx Pharmaceuticals, Llc | Controlled release oral dosage form |
US6210716B1 (en) | 1999-02-26 | 2001-04-03 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release bupropion formulation |
US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US6342496B1 (en) | 1999-03-01 | 2002-01-29 | Sepracor Inc. | Bupropion metabolites and methods of use |
US6337328B1 (en) | 1999-03-01 | 2002-01-08 | Sepracor, Inc. | Bupropion metabolites and methods of use |
US6267995B1 (en) | 1999-03-03 | 2001-07-31 | Pure World Botanicals, Inc. | Extract of Lepidium meyenii roots for pharmaceutical applications |
DE60037818D1 (de) * | 1999-04-01 | 2008-03-06 | Esperion Therapeutics Inc | Ether-verbindungen, zusammensetzungen und ihre verwendung |
WO2000059851A1 (en) | 1999-04-06 | 2000-10-12 | Sepracor Inc. | Derivatives of venlafaxine and methods of preparing and using the same |
US6420369B1 (en) | 1999-05-24 | 2002-07-16 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Anticonvulsant derivatives useful in treating dementia |
US7056890B2 (en) | 1999-06-14 | 2006-06-06 | Vivus, Inc. | Combination therapy for effecting weight loss and treating obesity |
EP1187603B1 (en) | 1999-06-14 | 2007-08-08 | Vivus, Inc. | Combination therapy for effecting weight loss and treating obesity |
DK1632234T3 (da) * | 1999-07-01 | 2007-09-17 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | (S,S)-reboxetin til behandling af kronisk træthedssyndrom |
US6071918A (en) | 1999-07-21 | 2000-06-06 | Dupont Pharmaceuticals Company | Combination of an opioid antagonist and a selective serotonin reuptake inhibitor for treatment of alcoholism and alcohol dependence |
US6403657B1 (en) | 1999-10-04 | 2002-06-11 | Martin C. Hinz | Comprehensive pharmacologic therapy for treatment of obesity |
GB2355191A (en) | 1999-10-12 | 2001-04-18 | Laxdale Ltd | Combination formulations for fatigue, head injury and strokes |
US20030144271A1 (en) | 2000-01-22 | 2003-07-31 | Albert Shulman | Methods for the treatment of substance abuse |
US20020090615A1 (en) | 2000-01-31 | 2002-07-11 | Rosen Craig A. | Nucleic acids, proteins, and antibodies |
AU4743601A (en) | 2000-03-15 | 2001-09-24 | Wolfgang Sadee | Neutral antagonists and use thereof in treating drug abuse |
US6437147B1 (en) * | 2000-03-17 | 2002-08-20 | Novo Nordisk | Imidazole compounds |
US6191117B1 (en) * | 2000-07-10 | 2001-02-20 | Walter E. Kozachuk | Methods of producing weight loss and treatment of obesity |
MXPA03001001A (es) * | 2000-08-02 | 2003-10-14 | Johnson & Johnson | Derivados anticonvulsionantes utiles para el tratameinto de la depresion. |
WO2002022151A2 (en) | 2000-09-18 | 2002-03-21 | Osteometer Bio Tech A/S | Use of glp-1 and flp-2 peptides for treatment of bone disorders |
EP1333887B1 (en) | 2000-10-30 | 2006-08-02 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Combination therapy comprising anti-diabetic and anticonvulsant agents |
US6569449B1 (en) | 2000-11-13 | 2003-05-27 | University Of Kentucky Research Foundation | Transdermal delivery of opioid antagonist prodrugs |
US20030087896A1 (en) | 2001-08-09 | 2003-05-08 | Hillel Glover | Treatment of refractory depression with an opiate antagonist and an antidepressant |
US6481031B1 (en) * | 2001-11-14 | 2002-11-19 | In Mo Hwang | Pillow oriented for comfort in varying sleeping positions |
US20040029941A1 (en) | 2002-05-06 | 2004-02-12 | Jennings Julianne E. | Zonisamide use in obesity and eating disorders |
US20050215552A1 (en) | 2002-05-17 | 2005-09-29 | Gadde Kishore M | Method for treating obesity |
CN1320886C (zh) | 2002-05-17 | 2007-06-13 | 杜克大学 | 安非他酮与抗惊厥药在制备治疗肥胖症的药物的用途 |
WO2004009015A2 (en) | 2002-07-18 | 2004-01-29 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for the treatment of obesity |
US7273884B2 (en) | 2002-09-13 | 2007-09-25 | Eisai, Inc. | Method of treating tremors |
US20040122033A1 (en) | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Nargund Ravi P. | Combination therapy for the treatment of obesity |
ATE388698T1 (de) | 2003-04-29 | 2008-03-15 | Orexigen Therapeutics Inc | Zusammensetzungen zur beeinflussung des gewichtsverlusts |
US20060148721A1 (en) | 2003-06-06 | 2006-07-06 | Erondu Ngozi E | Combination therapy for the treatment of dyslipidemia |
US20060160834A1 (en) | 2003-06-06 | 2006-07-20 | Fong Tung M | Combination therapy for the treatment of hypertension |
EP1635832A2 (en) | 2003-06-06 | 2006-03-22 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for the treatment of diabetes |
WO2005009377A2 (en) | 2003-07-23 | 2005-02-03 | University Of Kentucky Research Foundation | Novel oral bioavailable prodrugs |
KR100965580B1 (ko) * | 2003-08-21 | 2010-06-23 | 엘지디스플레이 주식회사 | 액정표시장치와 그의 구동방법 |
WO2005049043A1 (en) | 2003-11-18 | 2005-06-02 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Combination therapy comprising metformin and anticonvulsant agents |
BRPI0506829A (pt) | 2004-01-13 | 2007-05-29 | Univ Duke | composições de anticonvulsivo e droga antipsicótica e métodos para sua utilização para afetar perda de peso |
US7713959B2 (en) | 2004-01-13 | 2010-05-11 | Duke University | Compositions of an anticonvulsant and mirtazapine to prevent weight gain |
US20060160750A1 (en) | 2004-01-13 | 2006-07-20 | Krishnan K R R | Compositions of an anticonvulsant and an antipsychotic drug and methods of using the same for affecting weight loss |
US20060100205A1 (en) | 2004-04-21 | 2006-05-11 | Eckard Weber | Compositions for affecting weight loss |
RU2006139930A (ru) | 2004-05-03 | 2008-06-10 | Дюк Юниверсити (Сша/Сша) (Us) | Составы для содействия снижению веса |
KR20070083534A (ko) | 2004-08-03 | 2007-08-24 | 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. | 체중감량을 위한 부프로피온과 제2화합물의 조합 |
US20060122127A1 (en) * | 2004-11-17 | 2006-06-08 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods for reducing the side effects associated with mirtzapine treatment |
US7346233B2 (en) * | 2005-02-14 | 2008-03-18 | Corning Incorporated | Single mode (SM) fiber optical reader system and method for interrogating resonant waveguide-grating sensor(s) |
-
2003
- 2003-05-19 CN CNB038112299A patent/CN1320886C/zh not_active Expired - Lifetime
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-
2004
- 2004-04-23 US US10/830,071 patent/US7425571B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-02-15 US US11/058,981 patent/US20050137144A1/en not_active Abandoned
- 2005-02-15 US US11/059,027 patent/US20050143322A1/en not_active Abandoned
- 2005-08-15 HK HK05107036.6A patent/HK1074778A1/zh not_active IP Right Cessation
- 2005-09-07 US US11/222,135 patent/US20060009514A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-05-05 US US11/381,990 patent/US20080188476A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-09-05 US US12/205,769 patent/US7754748B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5719197A (en) * | 1988-03-04 | 1998-02-17 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
CN1224352A (zh) * | 1996-06-28 | 1999-07-28 | 奥索·麦克尼尔药品公司 | 用于治疗肥胖的抗惊厥剂氨基磺酸酯衍生物 |
CN1294513A (zh) * | 1998-01-21 | 2001-05-09 | 葛兰素集团有限公司 | 医药活性的吗啉醇 |
WO2001026641A2 (en) * | 1999-10-13 | 2001-04-19 | Glaxo Group Limited | Morpholinol derivatives for the treatment of obesity |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2483464C (en) | 2011-12-20 |
RU2004131636A (ru) | 2005-06-27 |
US20080188476A1 (en) | 2008-08-07 |
EP1505967B1 (en) | 2016-07-13 |
US7109198B2 (en) | 2006-09-19 |
US20040198668A1 (en) | 2004-10-07 |
MXPA04011203A (es) | 2005-07-14 |
US7754748B2 (en) | 2010-07-13 |
US20050143322A1 (en) | 2005-06-30 |
AU2003231788A1 (en) | 2003-12-02 |
US7425571B2 (en) | 2008-09-16 |
JP2005530782A (ja) | 2005-10-13 |
US20050137144A1 (en) | 2005-06-23 |
RU2341259C2 (ru) | 2008-12-20 |
US20040033965A1 (en) | 2004-02-19 |
US20060009514A1 (en) | 2006-01-12 |
AU2003231788B2 (en) | 2008-09-11 |
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KR20050023265A (ko) | 2005-03-09 |
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JP4545584B2 (ja) | 2010-09-15 |
WO2003097046A1 (en) | 2003-11-27 |
EP1505967A4 (en) | 2007-09-05 |
EP3173082A1 (en) | 2017-05-31 |
HK1074778A1 (zh) | 2005-11-25 |
US20080319036A1 (en) | 2008-12-25 |
CN1652778A (zh) | 2005-08-10 |
CA2483464A1 (en) | 2003-11-27 |
EP2301537A1 (en) | 2011-03-30 |
EP1505967A1 (en) | 2005-02-16 |
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