CN1309770A - 确定抗凝治疗因子的设备和方法 - Google Patents

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华莱士·E·卡罗尔
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WALLACE E CARROLL 9US)
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    • G01N33/483—Physical analysis of biological material
    • G01N33/487—Physical analysis of biological material of liquid biological material
    • G01N33/49—Blood
    • G01N33/4905—Determining clotting time of blood

Abstract

公开了一种确定抗凝治疗因子(AFT)、校正的抗凝治疗因子和改进的抗凝治疗因子的方法和装置,它们都选择性的用于监测口服抗凝剂治疗以有利于防止会在术中、术前或者术后出现的过度出血及有害的血液凝结。抗凝治疗因子(AFT)、校正的抗凝治疗因子和改进的抗凝治疗因子是基于所揭示的测定纤维蛋白原转化率的方法测定的,后者又取决于纤维蛋白转化的最高加速点。

Description

确定抗凝治疗因子的设备和方法
发明背景
1．发明领域
本发明涉及一种相对简单而准确的方法及设备，其用于监测口服抗凝剂治疗，此治疗考虑了由凝血激酶稳定性不同而导致的凝血酶原时间变化。这些凝血激酶来源于兔脑、牛脑或所有用于口服抗凝治疗的其它来源。
2．现有技术描述
为了防止过度流血及产生有害的血凝块，可让患者在手术前、术中和术后接受口服抗凝剂治疗。为了保证正确地给予口服抗凝剂治疗，须进行严格的监测。这在各种医学技术文献中有更充分的说明，例如分别于1993年11月和1993年12月发表在“Clinical HemostasisReview”上的题为“PTs,PR,ISIs and INRs:A Primer on ProthrombinTime Reporting Parts Ⅰ andⅡ”的论文，本文将其引作参考。
这些技术文献揭示的抗凝治疗监测考虑三个参数，它们是：国际标准化比率(INR)、国际灵敏度指数(ISI)和凝血酶原时间(PT，报告时间单位为秒)。凝血酶原时间(PT)指示血浆样品中凝血酶原的水平，并为衡量患者凝血反应的标准。需要INR和ISI参数以考虑检测仪器、方法及抗凝治疗中所用的凝血激酶(Tps)的灵敏度的各种差异。一般来说，在北美使用的凝血激酶(Tps)源于兔脑，早先在英国使用的源于人脑，而在欧洲使用的不是源于兔脑就是源于牛脑。INR和ISI考虑诸如凝血激酶(Tps)差异之类的所有这些差异因子，用以提供一种监测口服抗凝剂治疗的标准化系统，以减少与术前、术中和术后相关的严重问题，例如过度流血或者形成血凝块。
如上述发表在“Clinical Hemostasis Review”上的技术论文第一部(凝血激酶试剂校正和凝血酶原时间报告原理)报告，INR和ISI参数的测定非常繁杂，并且，如上述发表在“Clinical Hemostasis Review”上的技术论文第二部(INR报告的局限)报告，INR和ISI参数产生的误差相当地高，例如可达13％。国际标准化比率(INR)、国际灵敏度指数(ISI)和患者的凝血酶原时间(PT)之间相互关系的组成可以用下面的表达式(1)给出，
式中，[患者的PT值/PT正常范围的均值]的量一般称为凝血酶原比率(PR)：
INR=[患者的PT值/PT正常范围的均值]ISI    (1)
使用国际标准化比率(INR)所涉及的可能误差在E.A.Leoliger等发表于Thrombosis and Hemostasis 1985；53:148-154的题为“Reliabilityand Clinical Impact of the Normalization of the Prothrombin Times in OralAnticoagulant Control”的文章中也有论述，本文将其引作参考。由表达式(1)可见，ISI是INR的指数，它导致与INR相关的可能误差达到约±13.5％，甚至还要多。在V.L.NG等发表在Am.J.Clin Pathol 1993；99:689-694上的题为“Failure of the International Normalized Ratio toGenerate Consistent Results within a Local Medical Community”的技术论文中说明了与校准ISI相关的一种过程，本文将其引作参考。
在L.Poller等发表在Am.J Clin Pathol 1998年2月,Vol.109,No2,196-204上的，题为“Minimum Lyophilized Plasma Requirementfor ISI Calibration”的技术论文中进一步的讨论了不利的INR偏差，本文将其引作参考。如此文所述，在检测中异常样品的数量减少到20以下时，INR的偏差就变得明显了，这导致要保持样品数量在20人以上。L.Poller等的论文还讨论了使用20份高度冷冻干燥的INR血浆和7份正常冷冻干燥血浆校正INR。另外在此文中，还讨论了将与平均值偏差+/-10％作为INR偏差的允许限度。另外，此文还讨论了分析技术，其中考虑了凝血酶原(PR)和平均正常凝血酶原时间(MNPT)，即正常血浆样品的几何均值。
在V.L.NG等发表在Am.J Clin.Pathol 1998,Vol.109,No.3,338-346上的题为“Highly Sensitive Thromboplastins Do Not ImproveINR Precision”的技术论文中进一步的研究和说明了与使用INR相关的离散性，本文将其引作参考。在此文中，分析了INR不一致性的临床重要性，其结果列在该文的表4中，并且分析结论为，用不同的凝血激酶进行试验时，各个样品的配对值的不一致水平不利地处于17％至29％的范围。
希望提供一种方法用于监测口服抗凝剂治疗，它不存在以下缺点，即需要确定INR和ISI参数，并且不会由于在确定INR和ISI参数时使用其指数而时常发生相对较高的误差(13％)。
因此本发明的首要任务是为此提供一种方法和装置，以准确而简单地监测口服抗凝剂治疗，同时没有依赖INR和ISI参数的在先监测技术的任何缺点和不足。
本发明与公开于1975年9月16日的美国专利3,905,769(1769)；1993年3月23日的美国专利5,179,017(1017)和1996年3月26日的美国专利5,502,651(1651)中的发明相关，这些专利都授予Wallace E.Carroll和R.David Jackson，并且都在本文引作参考。另外本发明与前述的交互参考申请有关。本发明公开一种监测抗凝治疗的方法和装置，其中使用了全部显示或描述于早期专利的某些装置特征。
发明概要
本发明涉及用于监测抗凝治疗的方法和装置，其用以防止患者在术前、术中和术后过度出血及产生有害血凝块。更具体而言，本发明提供了不依赖于凝血激酶(Tps)作用的方法和装置，因此不必考虑源自兔脑或者牛脑的各种凝血激酶(Tps)的影响。特别地，本发明为此提供的方法和装置利用抗凝治疗因子取代国际标准比率(INR)确定用于监测口服抗凝剂治疗。
本发明的方法和装置用于确定本文命名的抗凝治疗因子，这些抗凝因子取决于凝血酶原时间(PT)、凝血酶原比率(PR)，纤维蛋白原转化率(FTR)和最高加速点(MAP)，其中MAP具有最高加速的伴随时间。抗凝治疗因子比率含有一个起于最高加速点前并且止于最高加速点后的预定范围，而最高加速点与纤维蛋白原(FBG)向纤维转化的最大加速相对应。
附图简述
图1是电位光度测量式(后文有时称“POTENS+”)抗凝治疗因子(ATF)测定装置图，其大体类似于美国专利3,905,769、5,179,017和5,502,651的图1所示，并且将模/数(A/D)转换器的输出施加到计算机上。
图2是一个典型的血浆凝结过程中出现的纤维蛋白原浓度的各种时相的曲线图。
图3和4显示比较实验的结果，此实验在使用+/-0.5秒FTR范围(图3)和最高加速点(MAP)前1.0秒的FTR范围(图4)之间进行。
图5、6、7和8说明国际标准化比率(INR)和针对三个不同凝血激酶独立计算出的校正的抗凝治疗因子(CAFT)之间的相关性。
图9、10、11和12说明图9向图12的过渡，其中图9为既没有1的斜率也没有0截距的曲线，图12为既有1的斜率也有0的截距的曲线，这与本发明的实施一致。
图13和14说明国际标准化比率(INR)和本发明的校正的抗凝治疗因子(CAFT)之间的相关性。
图15、16、17和18说明国际标准化比率(INR)和关于本发明的改进的抗凝治疗因子(CAFT)之间的相关性。详述
在全部图中，相同的标记指示相同的事物。参照附图，图1中示有一个光源4，它可以是一种低功率的气体激光器，产生一束穿过样品管或者说比色池8的光6，然后光6被一个检测工具接收此检测工具可以是一个硅或者硒光电池10(光电电池)。电池12起恒压直流电源的作用。其负极端经开关14连接可变电阻16的一端，并且其正极端直接连接到可变电阻的另一端。电池12和可变电阻16联合提供一个可变直流电压源，可变电压可以在电阻16上端的线18和滑动片20之间变化。可变直流电压源串连检测装置光电池10，检测装置光电池10的正输出端连接到可变电阻16的滑动片20，从而可变电压直流源产生的电压与检测装置光电池10产生的电压相反。检测装置光电池10的负极输出经可变电阻22连接到线18。这样，可变电阻22上所跨的电压是可变电压直流源产生的电压与光电池10产生的电压之间的差值。电网络的输出在线18和可变电阻22的滑动片24之间取出。这样可变电阻22起倍增器的作用其通过选择性变化来倍增前述的电压差值，而选择性变化依赖于可变电阻22的调节。所述的电位光度计体现把电-模拟方案具体表达为比尔定律，并且其输出直接表示受检测物质的浓度。
在本发明中，滑动片24放置在一个位置上以给出一个适当的输出，并且其在检测的过程中不加改变。线18和滑动片24之间的输出传送到一个A/D转换器26和数字记录器28。如所公知，A/D转换器26和数字记录器28可以结合成为一个装置，例如，可以是一个由National Instrument of Austin,Texas销售的装置，其型号为Lab-PC+。跨越可变电阻22上的信号是模拟信号，因此，导线18与滑动片24之间的信号部分(其施加在A/D转换器26和数字记录器28上)也是模拟的。计算机30连接到A/D转换器26的输出端。计算机30优选的是IBM兼容机，并且以后文所述的方式编程。
本发明说明书提及的术语及其符号在此仅做一般描述，它们都将作进一步的说明，并且在表1中给出。表1
符号 术语 一般描述
PT 凝血酶原时间 从添加凝血激酶起到纤维蛋白原开始转化成纤维蛋白时的时间段。
TMA 达到最高加速的时间 从PT起到纤维蛋白原转化成纤维蛋白的速率达到最高并且开始减慢时的时间段。
FTR 纤维蛋白原转化率 从-1/2TMA到+1/2TMA的一段时间内纤维蛋白原转化的量。此为占总纤维蛋白原的百分数。
ATF 抗凝治疗因子 用于监测抗凝剂的使用的计算值，其中不需要凝血激酶的国际灵敏度指数。
CATF 校正的ATF 为给出较好的ATF与INR的相关性而对ATF作的改变。
MATF 改进的ATF 使ATF值等于INR值的几何改进。
PR 凝血酶原比率 用样品PT除以至少20名正常患者的几何均值得到的计算值。
在本发明的一个实施例中确定了一个抗凝治疗因子(ATF)，在另一个实施例中确定了一个校正的抗凝治疗因子(CATF)。在监测口服抗凝剂治疗时，两者都可以被选作标准，而完全不需要考虑国际标准比率(INR)或者国际灵敏度指数(ISI)。这些国际标准在分别发表于1993年11月期和1993年12月期“Clinical Hemostasis Review”的题为“PTs,PR,ISIs and INRs:A Primer on Prothrombin Time Reporting Parts Ⅰ andⅡ”的技术论文中进行了讨论，这些论文已经在本文引作参考。本发明的实践依赖于凝血酶原时间(pT)和纤维蛋白原转化率(FTR)，即纤维蛋白原转化成纤维蛋白以造成血浆凝结过程中的凝血酶活性。本发明的实践还依赖于在血浆的凝血酶原时间(PT)内发生的酶凝阶段的具体理解，其中血浆中含有因子Ⅱ、Ⅱa、Ⅴ、Ⅶ、和Ⅹ等蛋白。
更具体地说，利用凝结阶段来测定受测患者血浆样品的凝结过程，在此凝结阶段中，凝血激酶(Tp)激活因子Ⅶ，因子Ⅶ激活因子Ⅹ，因子Ⅹ转而在因子Ⅴ的催化作用下激活因子Ⅱ(有时称为凝血酶原)以使因子Ⅱa(有时称作凝血酶)把纤维蛋白原(FBG)转化成纤维蛋白。浊度活性作为结果，在进行模拟的零级动力学反应时进行测量，方法如后所述。
由以上所述应当注意到，凝血激酶(Tp)不参与因子ⅡA(凝血酶)把纤维蛋白原(FBG)转化成纤维蛋白时的反应，而此反应对于受测患者的血浆凝结是决定性的。凝血激酶(Tp)只激活因子Ⅶ以开始整个连锁过程。还要注意，不同的凝血激酶(Tp)对因子Ⅶ有不同的作用速率，从而直至Ⅱ-Ⅱa(PT)的酶因子反应速率也不同。因此，凝血酶原时间(PT)也依不同的凝血激酶(Tp)而异，这可能是一个误导因素，其误导有关方面认为，需要考虑国际标准比率(INR)和国际灵敏度指数(ISI)以补偿在监测口服抗凝剂治疗过程中不同种类凝血激酶(Tp)的使用。另外应注意，凝血激酶(Tp)对于因子ⅡA把纤维蛋白原(FBG)转化成纤维蛋白毫无作用，因此当纤维蛋白原转化是主要因素时，使用什么样的凝血激酶(Tp)都没有关系。本发明中对凝血激酶(Tp)的所有需要只是启动获得因子ⅡA的反应。一旦本发明得到因子ⅡA，纤维蛋白原(FBG)自行地转化成纤维蛋白，而与使用的凝血激酶(Tp)无关。因此，在其抗凝治疗因子(ATF)的实施中，本发明只需要考虑确定纤维蛋白原转化率(FTR)、凝血酶原时间(PT)和最高加速点(MAP)，所有这些都可以通过使用纤维蛋白原溶液来确定。
本发明的实践优选地包括纤维蛋白原(FBG)标准溶液和对照溶液，其中，纤维蛋白标准溶液起固定参照的作用与本发明所分析的溶液进行比较，对照溶液起试剂作用，用于对照与本发明相关的反应。纤维蛋白原标准溶液包括高浓度溶液也包括低浓度溶液，而对照溶液实际上用于对照血液样品的凝结时间和纤维蛋白原。
可以通过冷沉淀制备10克/升的纤维蛋白原(FBG)溶液。可以通过低温冷冻血浆制备冷沉淀物：使血浆在冰箱中解冻，然后，如领域内公知，甩出血浆留下剩余的冷沉淀物。收集到的冷沉淀物应当既含有实际量的所需的纤维蛋白原(FBG)，也含有实际量的所需因子Ⅷ(抗血友病球蛋白)，还有其它与本发明不特别相关的物质。进一步处理后，10克/升的纤维蛋白原(FBG)溶液用作高浓度纤维蛋白原(FBG)标准液的来源。0.5克/升纤维蛋白原(FBG)溶液可以用一些收集的冷冻沉淀物1∶20稀释液制备(10克/升/20=0.5克/升)，对之可以加欧伦氏巴比妥钠缓冲液(pH7.35)(领域内所公知)，或者生理盐水，在进一步处理后也可以是低浓度纤维蛋白原(FBG)标准液的来源。然后可以分别在1毫升的正常人血浆中加高和低浓度的纤维蛋白原标准源各1毫升(从而人血浆可以凝结)，并且如此的添加可以分别产生6.38克/升和1.5克/升的高和低浓度的纤维蛋白原(FBG)标准，其在本发明的实践中用于分析受测枸橼酸化血液样品，特别是在抗凝治疗中受监测的血样，其对本发明有首要意义。
如所公知，将凝血酶原C试剂作为凝结剂进行添加，以使受测的枸橼酸化血样中发生凝结，血样可以容纳在试管8中。在发生凝结时，图1的A/D转换器26会计数并且在预定的周期，例如每0.05秒或者0.01秒，产生一个电压数字值。如前文引作参考的美国专利5,197,017(′017)中所详述，这些电压值由记录器存储和打印成一个数字阵列，打印从左到右且从上到下逐行地进行。象征地说，每秒有一百个数字分成5组(其代表电压值)，因此，每行在时间上代表五分之一秒(20×0.01秒)。同一列中的各个数字是二十个序列的分开数字。因此在一列中两个相邻的数字之间的时间差是五分之一秒。在通览了图2所示的本发明的工作原理后可以更清楚地了解这些记录值的意义，图2的Y轴标出纤维蛋白原浓度(光密度)而X轴标出时间(秒)。
图2说明本发明所涉及的凝结曲线的数据点位置。一般地说，图2说明了一种“凝结斜率”法，它可以用于本发明以确定抗凝治疗因子(AFT)，且在前面引为参考的美国专利5,502,651中更充分地讨论，该专利测量血浆中对血浆的凝结起作用的纤维蛋白原(FBG)浓度，并且用图1所示的电位光度计提供输出电压信号，其直接指示容纳在试管8的受测血浆样品中的纤维蛋白原(FBG)浓度。沿图2的Y轴给出的数量是可由数字记录器28显示的数值(+和-)。“凝结斜率”法含有：检测与从纤维蛋白原形成纤维蛋白相关联的速率或者斜率。“凝结斜率”法考虑到凝血酶原时间(PT)(前文述及为确定抗凝治疗的因子之一)，它一般定义为向血浆内注射凝血酶原和钙离子之类的试剂到开始凝结时相应一即刻之间的时间长度。
如图2所示，在时间t0，相应于浓度c0，在血浆中引入凝血酶原/钙离子试剂，引起血浆样品成分扰动，转而引起血浆的光密度暂时增加。在注射试剂后(如下文所述，注射的时间可从计算机30知道)，图1的记录器28的数字量快速地增加，然后以相对平稳的方式达到平衡。然后如此继续，直至时间t1处浓度达到c1。从在t0时间注射凝血酶原到量c1的即刻时间t1之间的时间间隔就是凝血酶原时间(PT)，其在图2中由符号PT表示。凝血酶原时间(PT)有重要的意义，因为它是决定本发明的抗凝治疗因子(AFT)的三个参数(其它的是纤维蛋白原转化率(FTR)和与达到最高加速(TMA)的时间相关的最高加速点(MAP))之一。
量c1的光密度直接对应于一个特定的最低纤维蛋白原(FBG)量，它须由一个测量系统如图1的电路排列表示出，以检测正在形成的凝结。另外，图2所示的所有量都是与纤维蛋白原浓度直接相关的光密度。临界量c1在各个凝结检测系统中可以互不相同，但是对于图1的电位光度计系统，这个最低量由约0.05克/升的单位质量所确定。
图2示检测到这个第一预定量c1发生在即刻时间t1，这时凝结过程开始，该过程用本发明方法进行监测以确定抗凝治疗因子(AFT)。时间t1是纤维蛋白原形成的起点，就是说，是相应于纤维蛋白原转化加速开始的点，这个过程持续一个预定的时间，优选地约1.5秒。时间点t1由检测中积累的光密度数据的实时分析确定。至少1.5秒的时间持续使得有足够量的延迟时间以消除任何误响应，其归因于起始把试剂混合进样品或者由受测样品中的气泡造成的噪音。这个1.5秒的时间帮助确定纤维蛋白原转化的起始时间(t1)，而不考虑可能短时间出现的任何气泡或者人工因素。如果不得益于本发明，这些噪音源就可能被错误地解释为早期的凝结并且可能由测量的仪器导致相应的误响应。
在此1.5秒时间内产生的纤维蛋白原转化的加速，在图2中示为第一时间段Ta(t1至t2)。此第一时间段Ta由第一量c1和发生在时间t2的第二量c2确定，其中c2至少等于c1的量。纤维蛋白原转化的加速持续至时间t3，其相应的量为c3。时间t3以及量c3对于本发明至关重要，因为它是纤维蛋白原(FBG)向纤维蛋白转化的最高加速点，也是纤维蛋白原(FBG)向纤维蛋白转化开始减速的点。另外，从t1到t3这段时间是到达最高加速的时间(TMA)，其示于图2中。它起一个(TMA)/100的倍增器的作用，这下文将加以说明。第三量(c3)和时间t3确定一个与本发明相关的最高加速点(MAP)并示于图2中，它具有预定的范围，在最高加速点(MAP)前开始并且在最高加速点(MAP)之后结束，并且不同于纤维蛋白原转化率(FTR)的总范围，后者也示于图2中并且为一个+/-0.5秒典型区段。在MAP前的一个短滞后时相后，纤维蛋白的形成以线性方式发生一段时间。在这个滞后时相中，纤维蛋白原(FBG)是盈余的，并且直至MAP前纤维蛋白形成呈线性。在MAP的+/-(TMA/2)秒期间形成的FBG以总可凝结FBG的百分数给出。这就是纤维蛋白原转化率(FTR)。纤维蛋白原转化率(FTR)对本发明至关重要，因为它是确定本发明的抗凝治疗因子(ATF)的三个参数之一，其它的两个是凝血酶原时间(PT)和最高加速点(MAP)。预定范围可以在图2所示的最高加速点(MAP)每一侧从约0.1秒到约5.0秒，从而纤维蛋白原转化率可以覆盖一个约0.2秒到10.0秒的总差值。
时间t3和t2确定第二时间期Tb，其典型值为1.5秒。纤维蛋白原(FBG)向纤维蛋白转化的减速持续直至t4达到量c4。时间t4是纤维蛋白(FBG)向纤维蛋白转化减速对应于一个值时的时间点，这个值低于起动纤维蛋白原(FBG)向纤维蛋白转化所要求的纤维蛋白原的量。这样，因为不再存在所希望的纤维蛋白原(FBG)向纤维蛋白的转化，所以如本发明所定义，时间t4代表纤维蛋白原(FBG)向纤维蛋白转化的终结点。纤维蛋白原(FBG)向纤维蛋白的转化有一个起点t1和一个终点t4。由这两个时间t1和t4确定一个第三时间期Tc。
点(t1和t4)的意义不在于它们发生的时间，而在于发生在时间t1和t4时的量c1和c4的光密度的差。此差值在本文定义为“凝结斜率法”的δ光密度，并且对于涉及确定抗凝治疗因子(ATF)的本发明是重要的。“凝结斜率”法收集图2所示典型数据。此法有四个关键参数。第一，正进行分析的物质的初始δ光密度应当大于约0.05克/升，以使图1所示的电路排列能有效地工作。第二，加速(与Ta相关的纤维蛋白原(FBG)向纤维蛋白转化)应当在最少约为1.5秒的时期内不断增加，以克服由气泡产生的任何误反应。第三，总的δ光密度(由量c1和c4的差值定义)应当至少为仪器值的三倍，以进行有效的检测，即，(3)＊(0.05克/升)=0.15克/升。第四，纤维蛋白原(FBG)向纤维蛋白的转化部分由点(t4)确定，在这点上，转化的减速低于用于检测凝结点(t1)的约0.05秒仪器值。如多数凝结检测系统，为检测凝结形成，需要有特定量的纤维蛋白原。依照这四个给定的关键参数使本发明能够确定特定量的纤维蛋白原。为了确定这个特定量的纤维蛋白原，必须首先测定凝结点(t1)。在测定了凝结点(t1)之后，合于逻辑的是，接着，当纤维蛋白原转化低于特定量时(对于图1的电路排列是0.05克/升)，纤维蛋白原转化达到了终点(t4)。
图2所示的数据收集、存储和处理主要由图1所示的计算机30完成，此计算机接收由光电池10检测装置的模拟电压量经A/D转换器26转换的数字电压值。
图1的优选IBM兼容计算机30存储并且处理与图2的相关数据相对应的这些数字值，并且此计算机优选如下进行编程：
a)对于用枸橼酸处理的血，如上述在试管8中的血，在注射凝血激酶前，计算机30以及记录器28相继地记录电压值几秒钟。如前所讨论，凝血激酶是人体内引起血液凝结的因子之一。凝血酶原是另一因子之一。纤维蛋白原也是因子之一。在注射凝血激酶之前，A/D转换器26的输出是相对恒定的。当向试管中的血中注入凝血激酶时，在计算机30和记录器28两者记录的电压值都发生重要而突然的改变。这个突然的改变由记录器28辨识，并且更重要地是，它由计算机30辨识，后者利用这个辨识来确定已参照图2讨论过的t0。可以计算机编程，使A/D转换器26的数字量与检测装置光电池10的模拟输出相关，检测装置光电池10的模拟输出又与参照图2讨论的血样的纤维蛋白原(FBG)浓度克/升直接相关；
b)在记录代表凝血激酶已经注入这一事实的数字量(见图2的t0)之后，可以计算机编程以寻找代表前面讨论的临界量c1的数字量，并且当找出此量时记录其瞬时时间t1。在t0到t1之间的间隔是对本发明特别重要的凝血酶原时间(PT)，正常持续时间约为12秒，但是可以长于30秒；
c)检测临界量c1之后，可以对计算机30编程以检测在指定时间段段Ta之内纤维蛋白原(FBG)向纤维蛋白转化的加速度，持续的典型值是1.5秒。这个时间点Ta的参数是，其起点由第一预定量c1的出现(t1)确定，其终点由在时间t2第二预定量c2的出现确定。所述的第一预定时间段Ta的典型范围当由t0测量时约为12至30秒。还对计算机编程以检测最高加速量c3及其出现时间t3(典型值是t2后约1.5秒)。由t2和t3这两个时间确定时间段Tb。而且，计算机检测出现在t4的量c4以确定时间段Tc。时间段Ta可超出但不可低于典型的1.5秒长度。在量c1出现的时间(t1)和量c2出现的时间(t2)之间的时间长度不是固定的。重要的只是纤维形成速率在时间点(t1)之后的至少1.5秒内增加；
d)在确定最高加速量c3和时间t3之后两者都可确定最高加速点(MAP)，对计算机30编程以确定预定范围内的纤维蛋白原转化率(FTR)，此范围起自最高加速点(MAP)之前而终于最高加速点(MAP)之后。从t1到t3所经历的时间是图2所示的达到最高加速的时间(TMA)，并且是一个倍增因素(TMA/100)。在最高加速点(MAP)之前纤维蛋白原转化率(FTR)有一个上升的(增量的)斜率，并且在最高加速点(MAP)之后有一个下降的(减量的)斜率。对计算机30编程以使之能够在一个预定的范围内确定纤维蛋白原转化率(FPT)，这个范围可以是最高加速点(MAP)两侧各约0.1秒至5.0秒，纤维蛋白原转化率(FPT)可以覆盖约0.2秒至10.0秒的差距；
e)在检测纤维蛋白原转化的加速之后，对计算机30编程以检测纤维蛋白原转化的减速。其中，纤维蛋白原的浓度从其第三预定量c3减少到第四预定量c4，其约等于但低于第一量c1。由检测到第一量c1的瞬时时间至检测到第四量c4的瞬时时间确定第三时间段Tc；
f)计算机30处理上面a)；b)；c)；d)和e)收集的数据，以确定凝血酶原时间，它基于的原理是，如果要求的纤维蛋白原浓度c1的量(例如，0.05克/升)是确定凝结时间点(t1)的第一必要条件，那么当出现在时间(t4)的纤维蛋白原浓度(c4)开始低于所需要的量c1时，就已经达到了纤维蛋白原终止点。更具体地说，所需要的纤维蛋白浓度c1是凝结过程的纤维蛋白转化的起点，而低于所需的纤维蛋白浓度的c4是凝血过程的纤维蛋白原转化的终点。这样本发明凝血过程中纤维蛋白原转化的持续时间由t1和t4之间的时间段确定并在图2中一般指示为Tc；
g)计算机30现在具有了确定本发明的抗凝治疗因子(AFT)所需要的信息。更具体地说，计算机30知道了纤维蛋白原转化率(FTR)、凝血酶原时间(PT)和在计算机30中运行的简单除法规则，其结果当与达到最高加速的时间(TMA)的相乘得出本发明的抗凝治疗因子(AFT)，其关系由下式(2)表达：
AET=PT/FRT＊(TMA/100)    (2)
现在可以了解，本发明提供了一个用于得到抗凝治疗因子(AFT)的相对简易而且自动的方法，其不必面对在先技术中国际标准比率(INR)和国际灵敏度指数(ISI)的繁复性，后者具有下面的表达式(3)所定义的关系以及数量[患者的PT/PT正常范围均值](指的是凝血酶原比率(PR))，这都在“技术背景”一节中进行了讨论：
INR=[患者的PT/PT正常范围均值]ISI    (3)
抗凝治疗因子(ATF)是国际标准比率(INR)的替代；而现在的医学文献、仪器和方法学都与国际标准比率(INR)紧密相关，因而本发明的实践通过比较性实验使量ATF与INR彼此相关，即使了解INR的确定可能会有约13％的误差，在解释下文所讨论的不一致性时要考虑这个误差。ATF和INR量的比较性实验
比较性检验利用三个不同的凝血激酶(Tp)进行，第一个是ISI为2.06的Dade公司凝血激酶·C；第二个是带有约ISI为1.0的Dade公司Innovin；而第三个是ISI为2.48的带有钙离子的Sigma诊断用凝血激酶。这三个具有钙离子的凝血激酶(Tp)的使用提供了相对较大的ISI参数范围。在血浆从患者抽取一个小时后得到枸橼酸处理的患者血浆，并测定其凝血原酶时间(PT)。多数患者用抗凝剂下丙酮香豆素钠，相当少数既用下丙酮香豆素钠也用肝素。在测定凝血酶原时间后，以前述的方式测定FTR和INR。至少进行四轮比较性实验(后文将说明盘Ⅰ、盘Ⅱ、盘Ⅲ和盘Ⅳ，特别将对图3-8加以说明)。在第一轮(盘Ⅰ)中利用凝血激酶·C并且在最后一轮(盘Ⅳ)中重复其使用。将凝血激酶(Tp)Innovin用于第二样品(盘Ⅱ)。将凝血激酶改变成西格玛(Tp)(盘Ⅲ)，并且再次进行检验。最后，将凝血激酶·C用于第盘Ⅳ。用约40分钟改变各种凝血激酶并且运行样品(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ)。Thromboplastin*凝血激酶在第一个(盘Ⅰ)和最后一个(盘Ⅳ)运行，以表明没有出现明显的凝结因子退变。比较性实验的结果示于图3-8，各图的X轴都指示国际标准比率(INR)，Y轴都指示抗凝治疗因子(AFT)的值，而其间的相关性是其相关因子r。
图3和4说明比较性实验，以X轴表示所有盘(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ)的国际标准比率(INR)，Y轴表示所有盘(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ)的抗凝治疗因子(ATF)。图3示在相对于最高加速点(MAP)+和-0.5秒范围内的纤维蛋白原转化率(FRT)，而图4示在最高加速点(MAP)前1秒范围的纤维蛋白原转化率(FRT)。使用图3的+/-0.5秒范围的纤维蛋白原转化率(FRT)得到的相关性是0.9334，它优于使用-1秒范围的纤维蛋白原转化率(FRT)得到的相关性0.9235。
图5、6、7和8显示独立计算盘Ⅰ(图5)、盘Ⅱ(图6)、盘Ⅲ(图7)和盘Ⅳ(图8)的国际标准比率(INR)的结果。图5、6、7和8分别示相关性为0.948、0.9632、0.966和0.9653。
尽管当采样的患者多数使用一种特定的治疗如抗凝剂下丙酮香豆素钠(前文讨论)时，上述的抗凝治疗因子(ATF)与国际标准比率(INR)相关性很好，但当对各个的患者比较ATF和INR量时却存在偏离。当用下面的表达式(4)统计地校正抗凝治疗因子时，解决了这些偏离，这在后文称为校正的抗凝治疗因子(CATF)：
CATF=PT*PR/FTR*(TMA/100)    (4)
这里所用的凝血酶原比率PR=PT/MNPT，这里用的平均正常凝血酶原时间(MNPT)是从至少20名正常患者得到的凝血酶原时间的几何平均。在表达式(4)中凝血酶原比率PR的使用均匀地展开了凝血酶原时间PT的值，从而得到比表达式(2)ATF量的灵敏度更加灵敏的表达式(4)的CATF量。
一般希望把表达式(2)的ATF“校正”为表达式(4)的值，以使校正了的抗凝治疗因子(CATF)尽可能在数字上与INR相对应。为了在视觉上显示这种相关性，把INR对ATF的图表(图9-12，如后说明)进行数学处理，使图9-12的曲线的斜率是1，并且使这些曲线的直线表达线经过原点，就是说，产生一条0相交线。这些处理改进了表达式(2)的ATF值，从而使表达式(4)的CATF量几乎等于INR。一般来说，为了将改进的ATF(MATF)值与INR值相比较，我们对使用凝血激酶的所有样品计算其MEAN(X)、MEAN(Y)和SLOPE(X、Y)，然后参照图13-18说明的方式进行几何改进，并且，其中量MATF可以由下面给出的表达式(5)一般地表达为：
   MAFT=((CATF-MEAN)/SLOPE(XY))+MEAN(X)    (5)
CATF和INR之间的相关性示于图13-14，其有待于进一步的说明，其中的量X(INR)是沿X轴所示的量，而量Y(CATF)是沿Y轴所示的量。为把表达式(2)的量转换成表达式(4)的量，进行以下由相应表达式(6)-(10)所代表的五个处理，并且以其X量代表图9-12的INR，其Y量代表图13-14的CATF量：
X的平均值( x)从 x得到，这里也称为平均(x)；    (6)
Y的平均值( y)从 y得到，这里也称为平均(y)；    (7)
然后把X设为=X- x
Y设为=Y- y
再把Y设为(y- y)/斜率( x, y)；    (8)
表达式(6)、(7)和(8)使图9-14的曲线斜率等于1而不改变关于INR的表达式(2)的相关性；    (9)
还需要把回归线放置得交于0点，为 x加在X和Y上。
                                                          (10)
CAFT和INR量之间的相关性，特别是为提供斜率为1并且交于0点的曲线而进行的校正数据的处理，可以参照图9-12以图表的方式说明。
图9示一条由92个样品得到的各种校正数据(一般地用X符号指示)的曲线32，其中与X和Y轴关联的数据的相关因子r为0.0759。图9的曲线32的斜率为2.8388并且截距是-1.6852。如前所述，本发明的实践希望保持曲线32所确定的量，但把斜率改变成1且把截距改变成0。
图10说明曲线32截距为0，这是通过设X=x-平均(x)和Y=y-平均(y)达到的，其中的量x和y是图9中的数据。比较图9和图10的X轴和Y轴，揭示Y轴的值从图9中的0至20改变成图10中的-5至15，类似地，X轴的值从图9中的0至7改变成图10中的-2至5。然而，曲线32的分布和校正因子r保持不变。
图11显示曲线32的斜率为1，这是通过设X=图10中的x量并且设Y=图10中的y量且随后以图9的x、y量设Y=Y/斜率(x,y)达到的。比较图10和图11的X轴和Y轴揭示Y轴的值从图10的-5至15改变到图11的-2至6，相反，图10和图11的X轴的值都保持不变，即从-2至5。
图12显示曲线32截距是0，这是通过设X和Y为图11的量且随后设X=Y+平均(x)和Y=Y+平均(x)达到的，这里x和y为图9中的量。比较图11和图12的X轴和Y轴，其揭示，Y轴的值从图11中的-2至6改变成图12中的0至8，类似地，X轴的值从图11中的-2至5改变成图12中的0至8。更重要的是，确定X和Y轴的值是相同的；即0至8。
图12的曲线32斜率是1且截距是0，其提供的数据用于表达式(4)中彼此一致的INR量和CATF量，这些数据由x点和y点组成，其值由本发明的实践所定义。
计算机30可用于利用公知的编程工作和技术来处理和取得表达式(4)的量。可以使用由计算机30收集的用于处理和取得表达式(2)的抗凝治疗因子(ATF)的数据，并且使其成为用于处理和取得表达式(4)的校正的抗凝治疗因子(CATF)的同一数据。类似地，使用公知的数学技术，本领域内的技术人员可以导出表达式(4)的凝血酶原比率(PR)和平均正常凝血酶原时间(MNPT)，它们转而用于确定表达式(4)的校正抗凝治疗因子(CATF)。这些量的准确性部分取决于所用样品的数量，即稳定的患者的数量；这里，为了本发明的实践，优选至少用20名稳定的患者进行校准工作，其有待本文进一步讨论，而且此校准工作也与领域内用于建立人群采样标准的方法相符，例如前文引作参考的L.Poller的技术论文所述。
对多于20的样品各自进行独立的处理以得到独立的校正抗凝治疗因子(CATF)，但大多数样品用于导出平均正常凝血酶原时间(MNPT)，其被用于各个独立的抗凝血治疗因子(CATF)量的推导过程中。CATF和INR量的比较性实验
在本发明的实践中，由20名正常患者测定INR、AIF和校正的ATF(表达式(4)中的CATF)。实践中所用的ATF和INR的量已经是可以得到的，例如象参照图2-8讨论的那样。进一步，通过使用Dade公司的凝血激酶C+来测定附加的INR，其中的凝血激酶用本领域内公知的Coag-A-Mate凝血分析器分析。将用Coag-A-Mate凝血分析器测定的INR与校正的AFT进行比较。校正的ATF和收集的INR之间的比较可以参照前述的图13进行进一步的讨论。
图13和14类似于图3-4具有一个由INR指示的X轴，但是这里有一个由CATF指示的Y轴。图13显示一条校正ATF(CATF)对INR的组合曲线，其来自使用四种独立的凝血激酶的510份稳定患者的样品，上述的凝血激酶都是领域内公知的，它们是凝血激酶C+(TPC)、Innovin(INN)、Sigma(SIG)和Pacific Hemostasis-D(PHT)。图13的校正因子是r=0.6860。用前面讨论的方式，从图13中应当注意到其曲线代表一条截距是0且斜率是1的直线，此两点都在前面进行过说明。本发明的校正的ATF(CATF)和INR之间的比较可以参照图14进行进一步的说明。
图14显示校正的ATF(CATF)对INR曲线，其来自从20名稳定的患者中取得的380份样品，且得出0.9126的校正因子r。图14与图13不同处在于图13中的INN凝血激酶被从图14中排除了。
如本领域内公知，INN凝血激酶由重组技术制备并且ISI为1.02，而其它的三种凝活素(TPC、SIG和PHT)由兔脑制备并且ISI值分别是2.12、2.51和1.99。对于在其他方面拖延的样品(即时间长于15秒)，使用INN凝血激酶肯定会导致较长的凝血酶原时间，并且INN凝血激酶也具有较慢的反应时间，如时间对从使用图1的装置中得到的光密度的凝结曲线中可见的那样。这个较慢的反应时间导致个体检测在获得实际的最终总纤维蛋白原(FBG)值之前结束。
由于得到少量的FBG，从而FTR有所增加，并且AFT也因此增加。(对于Sigma凝血激酶，这个终点检测的问题也在较小的程度上存在)。可以通过把测量时间延长到得出“检测结束”或者延长到120秒(不论两者哪个先达到)来解决这个问题。与运行截止时间为60秒的检测相比较，在120秒处的误差是无关紧要的。60秒的时间长度对于凝血酶原时间是足够的，但是对于用INN测定的FBG却是明显不足的，而对于SIG凝血激酶的情况下则更不足。改进的ATF(MATF)与INR之间的比较可以参照图15-18进一步说明。
图15、16、17和18所示曲线表示改进抗凝治疗因子(MATF)和INR之间的相关性，其分别用92份由TPC凝血激酶得到的样品，得到0.9759的相关因子r；用93份由SIG得到的样品得到0.9442的相关因子r；用101份由PHT凝血激酶得到的样品得到0.9268的相关因子r；和用96份由INN凝血激酶得到的样品得到0.8927的相关因子r。
回顾以上图13-14所示结果，其显示了一种可接受的校正ATF(CATF)对INR的相关因子(r)，并且总结以上的图15-18所示的结果，其显示了一种可接受的改进ATF(MATF)对INR的相关因子(r)。当排除了INN凝血激酶(包括在图13和15中)之后，这两个结果进一步地得到改善，但是临床用药时要求注意患者的个体情况，因此仍需考虑使用INN凝血激酶。在图13-18的这部分研究中，我们把校正ATF(CATF)和改进ATF(MATF)与INF进行比较，其中INF用图1的“POTENS+”装置测定和/或在临床实验室中用领域内公知的Coag-A-Mate凝结分析器测定。这些临床实验室INR结果是那些按前述方式用于实际治疗患者的结果。导出图15-18曲线的原始数据在下面表2和3中给出。
                              表2
     TPCINR    MATF      INNINR    MATF      SIGINR    MATF      PHTINR    MATF
 3.6    3.6  1.5    1.5  4.0    4.3  3.2    3.1
 1.2    1.1  1.0    1.5  1.1    1.2  1.4    1.3
 0.8    0.9  2.4    2.0  0.9    1.2  0.9    1.1
 1.7    1.5  1.0    1.5  2.4    2.0  1.8    1.7
 0.9    1.0  1.4    1.5  0.8    1.3  1.0    1.2
 1.2    1.2  3.4    3.0  1.0    1.2  1.1    1.2
 3.2    3.7  2.1    1.9  3.1    2.6  2.9    3.6
 1.9    1.6  4.4    5.2  3.4    2.2  2.2    2.1
 3.0    2.8  2.7    2.4  2.5    2.2  2.3    1.9
 2.4    2.1  2.7    2.1  2.2    2.1  2.2    1.8
 1.3    1.4  2.2    2.0  1.2    1.5  2.4    1.9
 1.4    1.3  1.6    1.5  1.7    1.6  1.3    1.4
 1.8    1.6  2.0    1.8  1.6    1.5  1.6    1.4
 1.9    1.5  2.0    1.8  1.3    1.5  1.6    1.7
 3.0    3.4  1.8    1.8  1.7    1.4  1.3    1.4
 1.0    1.1  2.2    1.8  6.7    4.8  1.7    1.5
 3.5    3.1  4.4    5.7  1.1    1.3  4.4    4.8
 3.2    2.9  1.3    1.5  3.4    2.8  1.2    1.4
 2.5    2.4  4.2    4.1  5.4    4.5  3.2    3.0
 1.7    1.6  5.3    4.6  1.8    1.5  4.4    5.3
 1.3    1.1  2.3    1.8  1.3    1.5  2.4    2.2
 1.9    2.0  1.5    1.5  2.4    1.4  1.8    2.2
 1.2    1.1  3.0    2.1  1.5    1.6  1.6    1.5
 1.3    1.2  1.9    1.7  1.5    1.5  2.1    2.0
                              表2(续)
     TPCINR    MATF      INNINR    MATF      SIGINR    MATF      PHTINR    MATF
 0.7    0.9  1.6    1.6  0.8    1.1  1.5    1.6
 3.2    3.3  1.1    1.5  3.3    2.5  1.6    1.6
 2.5    1.8  3.6    2.9  4.5    2.5  0.8    1.0
 2.0    1.7  4.6    3.0  2.0    1.5  3.3    2.7
 0.8    1.0  2.4    1.8  1.0    1.5  4.1    2.4
 0.9    1.0  1.0    1.5  0.9    1.4  2.2    1.9
 1.6    1.7  2.7    2.0  2.5    2.3  0.9    1.1
 1.7    1.6  1.9    1.7  1.6    1.7  1.1    1.3
 1.3    1.3  1.5    1.6  1.3    1.4  2.3    2.4
 2.7    2.6  3.4    3.2  2.1    2.4  1.4    1.7
 1.3    1.2  1.5    1.6  2.3    2.2  1.7    1.7
 0.8    0.9  1.0    1.5  1.1    1.3  1.4    1.4
 1.2    1.2  4.0    4.0  0.7    1.1  2.0    1.9
 2.6    2.4  1.5    1.7  5.3    5.7  2.2    2.2
 2.4    2.6  1.7    1.8  1.4    2.1  1.3    1.4
 2.5    2.0  3.3    2.5  3.5    3.8  0.8    1.0
 1.4    1.5  2.7    3.4  2.6    3.3  1.1    1.3
 1.6    1.4  2.9    3.2  2.7    2.7  1.4    1.6
 1.2    1.3  2.0    1.9  1.3    1.5  2.3    2.3
 2.0    1.9  1.7    1.6  1.9    2.9  2.4    2.4
 3.6    3.4  1.7    1.7  3.5    4.3  1.6    1.4
 1.0    1.3  4.9    6.6  7.4    7.9  1.4    1.4
 1.6    1.7  1.9    2.0  1.3    1.6  1.4    1.5
 1.5    1.5  2.3    2.0  2.1    2.0  2.7    2.6
                                表2(续)
    TPCINR    MATF      INNINR    MATF      SIGINR    MATF      PHTINR    MATF
 1.8    2.0  1.4    1.6  1.4    1.7  3.9    2.9
 1.8    1.9  1.9    1.8  1.6    1.7  1.3    1.5
 6.3    6.5  2.2    2.2  2.1    2.3  1.8    1.9
 1.1    1.2  1.6    1.6  2.1    2.8  1.3    1.6
 6.3    6.9  4.1    3.3  1.4    1.5  1.5    1.5
 1.3    1.2  1.9    1.8  11.0   15.0  2.0    1.9
 2.6    2.4  2.0    1.7  3.6    3.1  1.9    1.8
 1.2    1.2  1.8    1.9  1.8    2.1  1.1    1.4
 0.8    0.9  3.1    3.0  6.8    6.2  2.8    1.6
 1.8    1.8  1.2    1.5  1.9    1.6  1.9    1.6
 1.8    1.7  2.1    2.0  1.9    1.4  1.5    1.2
 0.8    0.9  2.0    2.0  2.2    1.7  3.0    3.0
 0.9    1.0  1.2    1.5  1.0    1.5  1.5    1.7
 1.5    1.4  1.1    1.5  1.0    1.3  2.8    2.6
 0.7    0.9  1.9    1.7  1.4    1.5  0.9    1.2
 1.8    1.6  0.9    1.5  1.7    1.9  2.0    1.7
 2.2    2.1  2.0    1.7  2.8    2.8  2.2    1.8
 1.5    1.5  2.6    2.9  4.5    3.4  1.0    1.2
 1.6    1.4  3.5    4.2  1.7    2.1  0.9    1.1
 1.7    1.5  1.6    1.9  2.8    2.5  1.5    1.4
 1.4    1.4  2.5    2.1  2.9    2.5  0.6    1.0
 2.7    2.2  2.5    1.8  3.2    2.9  1.5    1.6
 2.8    2.6  2.4    2.3  2.0    1.8  2.5    2.4
 1.9    2.0  2.6    2.4  1.3    1.5  2.7    2.3
                               表2(续)
     TPCINR    MATF      INNINR    MATF      SIGINR    MATF      PHTINR    MATF
    1.4    1.3     1.8    1.7     1.6    1.8     1.4    1.6
    1.7    1.7     1.8    1.6     1.6    1.5     1.9    1.6
    1.4    1.4     1.9    1.8     1.3    1.6     2.4    1.4
    1.2    1.3     1.8    1.7     2.3    2.1     2.2    2.1
    2.6    2.8     1.3    1.5     3.0    3.1     1.1    1.6
    2.4    3.0     3.1    2.6     1.8    2.0     1.2    1.6
    0.9    1.1     3.4    3.9     1.0    1.2     1.5    1.5
    1.8    1.5     2.2    2.0     2.1    1.6     1.6    1.8
    1.5    1.5     1.3    1.5     1.8    1.6     1.6    1.5
    1.1    1.1     2.6    2.0     1.5    1.5     1.4    1.5
    0.9    1.1     2.0    1.8     1.0    1.1     2.2    2.5
    1.5    1.7     1.8    1.7     1.6    1.7     3.0    2.8
    3.1    3.2     1.3    1.5     2.8    2.4     1.7    1.8
    3.3    3.9     1.2    1.5     0.9    1.2     1.0    1.1
    0.8    1.0     4.2    3.9     2.7    2.1     2.0    1.7
    1.7    2.1     3.9    4.5     10.0    10.0     1.8    1.8
    1.1    1.1     1.1    1.5     2.5    2.5     1.6    1.6
    3.5    3.3     2.5    2.3     1.0    1.2     1.1    1.2
    1.0    1.1     2.7    2.3     3.4    3.0     0.9    1.2
    0.8    1.0     1.5    1.5     1.2    1.3     1.4    1.7
    3.6    3.5     0.7    1.1     3.8    3.5
    5.4    8.0     0.9    1.2
    1.4    1.6     2.6    2.5
    1.0    1.5     8.0    10.0
                                 表2(续)
   TPCINR MATF    INNINR MATF    SIGINR MATF     PHTINR    MATF
 2.0    1.9
 1.1    1.2
 2.8    2.7
 1.1    1.3
 0.8    1.0
                       表3
临床实验室INR     MATF
    1.6     1.4
    2.2     1.8
    1.4     1.5
    2.3     2.1
    3.9     3.7
    1.4     1.4
    1.8     1.4
    1.0     1.3
    1.1     1.3
    2.1     2.0
    1.2     1.2
    1.2     1.3
    2.9     2.7
    1.8     1.7
    2.2     2.0
    1.3     1.3
    2.4     1.9
    2.7     2.0
    1.3     1.3
    2.1     2.0
    3.3     3.0
    1.1     1.2
    1.5     1.4
    3.4     2.9
                        表3(续)
临床实验室INR     MATF
    2.1     1.8
    2.0     1.7
    1.2     1.3
    2.3     1.9
    2.3     1.7
    3.0     2.9
    1.9     1.6
    4.0     4.0
    2.2     2.0
    2.1     1.8
    2.3     2.2
    1.8     1.5
    1.3     1.2
    2.4     2.0
    1.3     1.3
    1.0     1.2
    2.8     2.6
    1.9     1.9
    1.9     2.4
    1.7     1.7
    1.3     1.4
    1.4     1.4
    1.3     1.4
    2.0     2.1
                     表3(续)
临床实验室INR     MATF
     3.9     3.8
     4.2     4.5
     2.6     2.6
     1.6     1.4
     1.6     1.4
     1.2     1.3
     2.2     1.7
     2.4     2.1
     1.9     1.8
表2有四列，分成：TPC凝血激酶、INN凝血激酶、SIG凝血激酶和PHT凝血激酶，各列再分为INR和MATF两列。表3有两列，分别标示为临床实验室INR和改进的ATF(MATF)。在表2和3的每个列中，如果具体的MATF偏离相应的平均INR值在+/-10％以上，其量就认为是不合要求的。另外，在表2和3的每个列中，如果具体的MATF对于给定的INR范围(例如在2-3.0之间的国际灵敏度指数(ISI))，在相应的INR+/-10％以内、但是对于不同的INR范围，例如3.4-4.5之间的ISI，偏离相应INR在+/-10％以上，其量就认为是不合要求的。
表2显示四列数据对，代表MATF值对INR，这里MATF是由图1的“POTENS+”装置得到的。各列中的MATF与其自身的配对INR相关，并且四个成对的列中的每列都是相互独立的。当把得到的INR与样品或作为参照的标准INR比较时，其间有0.5单位的差被认为是可以接受的。另外，当INR在相应的平均样品INR值的+/-10％之内时，也认为其是可以接受的。把相同的规则用于ATF和INR时，0.5单位或者以下也认为是可以接受的差，其方式类似于Judy R.Bodwell,MT(ASCP)SC,Boehringer Mannheim Corporation在Technical Bulletin(技术公报)中所述，该文在此引作参考，或者当ATF在INR参照的+/-10％之内时，其被认为是可以接受的，其方式类似于Poller等在American Journal of clinical Pathology 1998；109；196-204上的前述参考文献中所述。用于治疗静脉栓塞、肺阻塞和预防全身性栓塞时的INR治疗范围是2.0-3.0单位，而用于机械性人工瓣膜时的范围是2.5-3.5单位。用于各种治疗时的INR范围更全面地公开于J.Hirsh等发表在Oral Anticoagulants；Chest,102,4,October,1991增刊上的“Mechanismof Action,Clinical Effctiveness,and Optimal Therapeutic Range”中。
回顾表2，其揭示：使用TPC凝血激酶时，92名患者中的2名表现差值大于0.5。
进一步回顾表2，其揭示：使用INN凝血激酶时，96名患者中的10名表现MATF-INR差大于0.5。可以在INN凝血激酶剂量中作一些调节以使患者的值回到范围内。使用SIG凝血激酶时，93名患者中的12名表现MATF-INR差大于0.5，而且这些患者中有一些可以不必改变用药。使用PHT凝血激酶时，101名患者中的5名显示差大于0.5，而这些患者中有一些可以不必改变用药。
对于表2的全面回顾揭示：对于个体患者，四种凝血激酶都有良好的结果，尤其是用TPC和PHT凝血激酶，并且，INN和SIG凝血激酶较得自TPC和PHT凝血激酶得到的结果稍差。
回顾表3，其中用“改进的ATF”对由临床实验室(例如57名患者)测定的INR，其揭示：只有一名患者显示大于0.5单位的差。与表2相比较，TPC既用于凝结仪，如图1的“POTENS+”装置，也用于临床实验室现有的装置，即Coag-A-Mate系统。
可以重新整理表2和3中给出的信息，分别如下面的表4A和4B所示，然后与前面引为参考的V.L.NG等的技术论文的信息和分析进行比较，更具体地说，其中表4是：表4A
                             范围
凝血激酶     ＜2.0    2.0-3.0    ＞3.0-4.5     ＞4.5    不匹配的总数
   TPC   4(4,0)/63    4(1,3)/17    1(0,1)/9    1(0,1)/3    10/92=11.0％
   INN   1(1,0)/45    13(2,11)/31    7(2,5)/16    1(0,1)/4    22/96=23.0％
   SIG   4(4,0)/50    7(2,5)/24    7(0.7)/12    1(0,1)/7    19/93=20.0％
   PHT   1(1,0)/62    13(1,12)/30    6(2,4)/8    0(0,0)/1    20/101=20.0％
                           表4B
                       范围
凝血激酶   ＜2.0    2.0-3.0   ＞3.0-4.5   ＞4.5   不匹配的总数
   TPC   1(1,0)/29    8(0,8)/22   2(0,2)/6   0(0,0)/0   11/57=19.0％
表4A和表4B的排列方式类似于V.L.NG等的技术论文中的方式(表4)，其中最左的一列指示使用的凝血激酶，其中间列指示治疗剂量范围，而最右的列指示总的不匹配数。更具体地说，举表4A的范围＜2.0的TPC凝血激酶为例，且总数为4个中间列指示在那个特定的范围中较低和较高的(0.4)INR读数，而在那个特定的范围样品总数为60个。另外同样对于此例，最右列指示以总样品(87)中测到的较高和较低INR读数总和(9)，从而得出百分比(9/87=10％)。
通过回顾表4A和4B认识到由本发明的实践得到6-25％不一致性，其远优于V.L.NG等的技术论文中所述的17-29％不一致性。ATF的校准
在本发明的实践中，当使用一组新的凝血激酶时，优选重建平均正常凝血酶原时间MNPT，以对各个患者计算INR值。为了进行这种重建，优选重新校准图1的电路排列。为了进行此校准，把用于得出MNPT的样品组合，以按前述方式建立新组的低ATF值。优选一批已经至少使用了6周口服凝血剂的患者用于建立高ATF值，其INR的理想值为3.0或者3.0以上。由高和低ATF组中的各至少20个样品组成一轮实验，以确立仪器的精确性以及MEAN(X)、MEAN(Y)和SLOPE(X,Y)，其方式如前文所述。这些高和低ATF值用于产生改进的ATF(MATF)值，并且它们对各种凝血激酶是特定的。当本发明实践对这新组凝血激酶进行分析以得到前文所论的ATF和CATF时，上述这些低和高ATF值作为参照用于比较。
在本发明的实践中，上述的校准过程使用Date公司的凝血激酶C+，并且尽管斜率和截距并不正好分别是1和0，但仍得到了满意的结果。
现在应当了解到，本发明的实践提供了方法和设备，其导出抗凝治疗因子(ATF)、校正的抗凝治疗因子(CATF)和改进的抗凝治疗因子(MATF)，它们与国际标准比率(INR)的相关性都很好，也不存在源自兔脑或牛脑的凝血激酶造成的不精确性。
尽管参照特定实施例说明了本发明，但是这些说明是讲解性的，其不构成对本发明范围的限制。本领域的技术人员可以在不偏离所附权利要求书中确定的本发明的精神和范围情况下作出各种改进和变更。

Claims (23)

1．一种确定抗凝治疗因子(ATF)的方法，包括下列步骤：
a)得到一系列的模拟电压信号，其电压振幅与含纤维蛋白原的液体样品的光密度成比例；
b)把得到的模拟电压信号转换成一系列数字电压值信号；
c)在液体样品中注入凝血剂，从而在液体样品的光密度中产生突然的改变，所述的突然的改变在电模拟信号振幅中产生突然的改变，后者又在所述的数字电压信号的值中产生突然的改变，所述数字电压信号的值直接指示液体样品中的纤维蛋白原浓度；
d)记录所述数字电压信号的所述值的所述突然改变的即刻时间t0；
e)监测所述电压数字信号值的第一预定纤维蛋白原浓度量c1；
f)记录即刻时间t1以及所述第一预定纤维蛋白原浓度量c1的电压数字信号的值；
g)记录t0和t1之间经历的时间，定义为凝血酶原时间(PT)；
h)监测电压数字信号值的差分改变，电压数字信号值包括：一个第二预定纤维蛋白原浓度c2和一个第三预定纤维蛋白原浓度c3；所述第二预定纤维蛋白原浓度c2至少等于所述的第一预定纤维蛋白原浓度c1，所述第一c1和第二c2预定纤维蛋白原浓度量出现在第一预定时间段Ta内，所述第二c2和第三c3预定纤维蛋白原浓度量出现在第二预定时间段Tb内；及
i)对相应于时间t2和t3的每个所述的第二c2和第三c3预定纤维蛋白原浓度量，记录即刻时间和电压数字信号值，所述第一预定时间段Ta由所述第一c1和第二c2预定纤维蛋白原浓度的即刻时间之间的差定义，所述第二预定时间段Tb由所述第二c2和第三c3预定纤维蛋白原浓度的即刻时间t2和t3之间的差定义，所述第三纤维蛋白原浓度量c3和所述的时间t3分别定义为一个最高加速点(MAP)和到达最高加速点的时间(TMA)，而到达最高加速点(MAP)的时间(TMA)测量为从时间t1至t3经历的时间，它用作倍增数(TMA)/100，而且，第三量c3和所述的时间t3各有一个预定的范围：起自所述的最高加速点(MAP)之前，终于所述最高加速点(MAP)之后，其差由一个确定纤维蛋白原转化率(FRT)的总的范围覆盖；
其中抗凝治疗因子(ATF)由以下关系式表达：
ATF=(PT/FTR)＊(TMA/100)。
2．根据权利要求1的方法，其中所述液体样品是血浆。
3．根据权利要求1的方法，其中注入样品的凝血剂是带有钙离子的凝血激酶。
4．根据权利要求1的方法，其中通过经血浆样品传输一光束，然后检测穿过该血浆样品的光的改变以得到产生的电信号的相应改变，获得模拟电压信号。
5．根据权利要求1的方法，其中所述总范围具有一个从约0.2秒到约10.0秒的值，使得所述预定的范围是在最高加速点(MAP)的前和后具有从约0.1秒至约5.0秒的值。
6．一种确定抗凝治疗因子(ATF)的设备，包括：
a)具有一个光源、一个试管、一个光电池、一个电池和一个可变电阻的装置，全部用于得到振幅与含有纤维蛋白原的液体样品光密度成比例的模拟电压信号；
b)具有一个A/D转换器和一个计算机的装置，两者协同用于把得到的模拟信号转换成一系列数字电压信号值并且加以记录；
c)用于把凝血剂注射进液体样品，从而在液体样品的光密度中产生一个突然的改变的装置，所述的突然的改变在电模拟信号的振幅中产生一个突然的改变，后者，又在所述的数字电压信号的值中产生一个突然的改变，所述的数字电压信号的值直接指示液体样品中的纤维蛋白原浓度；
d)用于记录所述的数字电压信号的所述值的突然改变的即刻时间t0的装置；
e)用于对第一预定纤维蛋白原浓度c1监测所述电压数字信号值的装置；
f)用于记录即刻时间t1和所述的第一预定纤维蛋白原浓度c1的电压数字信号值的装置；
g)用于记录定义为凝血酶原时间(PT)的，t0和t1之间经历的时间的装置；
h)包括所述计算机的装置，用于监测所述电压数字信号值以确定电压数字信号值的差分改变，所述电压数字信号值包括：一个第二预定纤维蛋白原浓度c2，一个第三预定纤维蛋白原浓度c3，和一个第四预定纤维蛋白原浓度c4；所述第二预定纤维蛋白原浓度c2至少等于所述的第一预定纤维蛋白原浓度c1，所述第一c1和第二c2预定纤维蛋白原浓度量出现在第一预定时间段Ta内，所述第二c2和第三c3预定纤维蛋白原浓度量出现在第二预定时间段Tb内，所述第一c1和第四c4预定纤维蛋白原浓度出现在第三预定时间段Tc内；
i)用于分别记录相应于时间t2、t3和t4的每个所述的第二c2，第三c3和第四c4预定纤维蛋白原浓度量的即刻时间和电压数字信号值的装置，所述第一预定时间段Ta由所述第一c1和第二c2预定纤维蛋白原浓度的即刻时间之间的差定义，所述第二预定时间段Tb由所述第二c2和第三c3预定纤维蛋白原浓度的即刻时间之间的差定义，所述第三预定纤维蛋白原浓度量c3和所述的时间t3分别定义为一个最高加速点(MAP)和到达最高加速点的时间(TMA)，而到达最高加速点(MAP)的时间(TMA)测量为从时间t1至t3经历的时间，它用作倍增数(TMA)/100，而且第三量c3和所述的时间t3各有一个预定的范围：起自所述的最高加速点(MAP)之前，终于所述最高加速点(MAP)之后，其差由一个确定纤维蛋白原转化率(FRT)的总的范围覆盖，并且所述的预定时间段Tc由所述第一c1和第四c4预定纤维蛋白原浓度量的即刻时间之间的差定义；以及
j)包括所述计算机的装置，用于由纤维蛋白原转化率(FTR)去除凝血酶原时间(PT)，把所得的商乘以到达最高加速的时间(TMA)/100，以其积是抗凝治疗因子(ATF)，由以下关系式表达：
ATF=(PT/FTR)＊(TMA/100)。
7．根据权利要求6的设备，其中所述液体样品是血浆。
8．根据权利要求6的设备，其中注入样品的凝血剂是带有钙离子的凝血激酶。
9．根据权利要求6的设备，其中通过经血浆样品传输一光束，然后检测穿过血浆样品的光的改变以得到产生的电信号的相应改变，获得模拟电压信号。
10．根据权利要求6的设备，其中所述总范围具有一个从约0.2秒到约10.0秒的值，使得所述预定的范围具有在最高加速点(MAP)的前和后约从0.1秒至5.0秒的值。
11．一种确定校正的抗凝治疗因子(CATF)的方法，包括步骤：
a)得到一系列的模拟电压信号，其电压振幅与多个含纤维蛋白原的液体样品的光密度成比例；
b)把得到的模拟电压信号转换成一系列数字电压值信号；
c)在所述多个液体样品的每一个中注入凝血剂，从而在每个液体样品的光密度中都产生一个相应的突然的改变，所述的各个突然的改变在相应的电模拟信号振幅中产生突然的改变，后者又在所述的各个相应数字电压信号的值中产生突然的改变，所述数字电压信号的值直接指示所述多个液体样品中的纤维蛋白原浓度；
d)记录所述数字电压信号的各个所述值的相应的突然改变的即刻时间t0；
e)监测各个第一预定纤维蛋白原浓度量c1的每个所述相应的电压数字信号值；
f)记录即刻时间t1以及每个所述相应的第一预定纤维蛋白原浓度量c1的电压数字信号的值；
g)记录t0和t1之间经历的时间，其定义为对于每个所述相应的数字电压信号的凝血酶原时间(PT)；
h)监测每个所述相应电压数字信号值的差分改变，所述电压数字信号值包括：对每个所述相应电压数字信号值的一个第二预定纤维蛋白原浓度c2和一个第三预定纤维蛋白原浓度c3；第二预定纤维蛋白原浓度c2至少等于所述的第一预定纤维蛋白原浓度c1，每个所述第一c1和第二c2预定纤维蛋白原浓度量出现在第一预定时间段Ta内，所述第二c2和第三c3预定纤维蛋白原浓度量出现在第二预定时间段Tb内；及
i)记录相应于每个所述相应电压数字信号值的时间t2和t3的第二c2和第三c3预定纤维蛋白原浓度量的即刻时间和电压数字信号值，每个相应的量的所述第一预定时间段Ta由每个所述相应的第一c1和第二c2预定纤维蛋白原浓度的即刻时间之间的差定义，每个相应的量的所述第二预定时间段Tb由各个所述相应的第二c2和第三c3预定纤维蛋白原浓度的即刻时间t2和t3之间的时间差定义，每个相应的量的所述第三c3预定纤维蛋白原浓度量和所述的时间t3分别定义为一个相应的量的最高加速点(MAP)和到达最高加速点(MAP)的时间(TMA)，而每个相应的量到达最高加速点(MAP)的时间(TMA)测量为各个相应的量从时间t1至t3经历的时间，它用作倍增数(TMA)/100，而且，每个相应的量的各个第三量c3和所述的时间t3各有一个预定的范围：起自所述的最高加速点(MAP)之前，终于所述最高加速点(MAP)之后，其差确定各个相应的量的纤维蛋白原转化率(FRT)的总的范围覆盖；
其中对于所述多个液体样品中的每个校正的抗凝治疗因子(CATF)由以下关系式表达：
CATF=((PT)*(PR)/FTR)＊(TMA/100)
其中PR=PT/MNPT，而PR是各个液体样品的凝血酶原比率，MNPT是由至少20名正常人得到的多个液体样品的平均PT值。
12．根据权利要求11的方法，其中所述多个为至少20。
13．根据权利要求11的方法，其中所述液体样品是血浆。
14．根据权利要求11的方法，其中注入多个样品的每个中的凝血剂是带有钙离子的凝血激酶。
15．根据权利要求11的方法，其中通过经相应的血浆样品传输一光束，然后检测穿过血浆样品的光的改变以得到产生的电信号的相应改变，获得模拟电压信号。
16．根据权利要求11的方法，其中所述总范围是一个从约0.2秒到约10.0秒的值，从而所述预定的范围是在最高加速点的前和后约从0.1秒至5.0秒的值。
17．一种确定校正的抗凝治疗因子(CATF)的设备，包括：
a)具有一个光源、一个试管、一个光电池、一个电池和一个可变电阻的装置，全部用于得到振幅与各含有纤维蛋白原的多个液体样品的光密度成比例的模拟电压信号；
b)具有一个A/D转换器和一个计算机的装置，两者协同用于将得到的模拟信号转换成一系列数字电压信号值并且加以记录；
c)用于把凝血剂注射进所述多个液体样品的每个中，从而在每个液体样品的光密度中各产生一个相应的突然的改变的装置，所述的相应的突然的改变在相应的电模拟信号的振幅中产生突然的改变，后者又在各个所述的相应数字电压信号的值中产生突然的改变，所述的数字电压信号的值直接指示每个所述多个液体样品中的纤维蛋白原浓度；
d)用于记录所述的数字电压信号的所述值的每个所述相应的突然改变的即刻时间t0的装置；
e)用于对第一预定纤维蛋白原浓度c1监测每个所述相应的电压数字信号值的装置；
f)用于记录即刻时间t1和每个所述的第一预定纤维蛋白原浓度c1的所述电压数字信号值的装置；
g)用于记录对每个所述相应的数字电压信号定义为一个凝血酶原时间(PT)的t0和t1之间经历的时间的装置；
h)包括所述计算机的装置，用于监测所述电压数字信号以测定每个所述相应的电压数字信号值的差分改变，所述电压数字信号值包括：对于每个所述的相应电压数字信号值的一个第二预定纤维蛋白原浓度c2，一个第三预定纤维蛋白原浓度c3，和一个第四预定纤维蛋白原浓度c4；所述第二预定纤维蛋白原浓度c2至少等于所述相应的第一预定纤维蛋白原浓度c1，各个所述的量的所述第一c1和第二c2预定纤维蛋白原浓度量出现在第一预定时间段Ta内，各个所述的量的所述第二c2和第三c3预定纤维蛋白原浓度量出现在第二预定时间段Tb内，而各个所述的量的所述第一c1和第四c4预定纤维蛋白原浓度量出现在第三预定时间段Tc内；
i)用于分别记录相应于时间t2、t3和t4的每个所述的相应的量的第二c2，第三c3和第四c4预定纤维蛋白原浓度量的即刻时间和电压数字信号值的装置，所述第一预定时间段Ta由每个所述的相应的预定的纤维蛋白原浓度量的所述第一c1和第二c2的即刻时间之间的差定义，每个所述的相应的量的所述第二预定时间段Tb由每个所述的相应的预定的纤维蛋白原浓度量的所述第二c2和第三c3的即刻时间t2和t3之间的差定义，每个所述的相应的量的所述第三预定纤维蛋白原浓度量c3和所述的时间t3定义为每个所述的相应的量的一个最高加速点(MAP)和达到最高加速点的时间(TMA)，而到达每个所述的相应的量的最高加速点(MAP)的时间用(TMA)测量为从时间t1至t3经历的时间，它用作倍增数(TMA)/100，而且，每个所述的相应的量的各个第三量c3和所述的时间t3各有一个预定的范围：起自所述的最高加速点(MAP)之前，终于所述最高加速点(MAP)之后，其差由一个确定纤维蛋白原转化率(FRT)的总的范围覆盖，并且所述的预定时间段Tc由每个所述的相应的纤维蛋白原量的所述第一c1和第四c4预定纤维蛋白原浓度量的即刻时间之间的差定义；以及
j)包括所述计算机的装置，用于确定多个所述液体样品的每个的PR=PT/MNPT，这里PR是多个所述液体样品的每个凝血酶原比率，而MNPT是从多个所述液体样品得到的平均PT值，并且用于确定多个所述液体样品的每个的量
(PT＊PR/FTR)
因此，对于多个液体样品的每一个，校正的抗凝治疗因子(CATF)由以下关系式表达：
CATF=((PT)*(PR)/FTR)＊(TMA/100)。
18．根据权利要求17的设备，其中所述多个是至少20。
19．根据权利要求17的设备，其中所述液体样品是血浆。
20．根据权利要求17的设备，其中注入多个样品的每个中的凝血剂是带有钙离子的凝血激酶。
21．根据权利要求17的设备，其中通过经所述多个样品的每个的血浆样品传输一光束，然后检测经血浆样品穿过的光的改变以得到产生的电信号的相应改变，获得模拟电压信号。
22．根据权利要求17的设备，其中所述总范围是一个从约0.2秒到约10.0秒的值，从而所述预定的范围是在最高加速点(MAP)的前和后约从0.1秒至5.0秒的值。
23．一种校准抗凝治疗的凝血激酶样品并且确定各个所述的凝血激酶样品的校正的抗凝治疗因子(CATF)的方法，该方法包括步骤：
a)通过进行权利要求1的步骤(a)-(i)确定所述的凝血激酶样品的至少20个样品的抗凝治疗因子(AFT)，然后选择具有最低值的ATF；
b)通过进行权利要求1的步骤(a)-(i)从一组至少接受过六周口服抗凝血剂的患者中确定至少20个样品的抗凝治疗因子(AFT)，然后选择具有最高值的ATF；
c)通过进行权利要求11的步骤(a)-(i)确定每个所述的凝血激酶样品的校正的抗凝治疗因子(CAFT)；和
d)把权利要求23的步骤(c)与权利要求23的步骤(a)和(b)的最低值的ATF和最高值的ATF进行比较。
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