CN1306440A - 抑制口服组合物中异味的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抑制口服组合物如食物、饮料和药物中的异味的方法。本发明还涉及包含异味化合物的口服和药物组合物,其中通过在所述口服和药物组合物中加入磷酸化氨基酸(如磷酸酪氨酸、磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸及其混合物)来抑制异味。

Description

抑制口服组合物中异味的方法
                              技术领域
本发明涉及抑制口服组合物如食物、饮料和药物中的异味的方法。本发明还涉及包含异味化合物的口服和药物组合物，其中通过在所述组合物中加入磷酸化氨基酸来抑制所述异味。
                              发明背景
从广义上讲，消费者都不喜欢苦味。因此，改善有苦味的口服组合物的适口性的需求促进了各种减少/抑制苦味的制剂和方法的开发。
在大多数情况下，消费者或生产者试图通过采用化合物或化合物的混合物(如调味剂、糖或其它增甜组分)来掩盖各种口服组合物的苦味。为了掩盖口服组合物中的异味，另外还采用了明胶(日本专利申请No.04-346,937)、胶化的淀粉(日本专利申请No.04-235,136)、酸性氨基酸(美国专利4,517,379和日本专利申请NO.05-015,389和JP 05-004,921)、脱乙酰壳多糖(日本专利申请No.04-009,335)、环糊精(美国专利No.5,024,997)、脂质体(美国专利No.5,009,819)、卵磷脂或卵磷脂类似物(日本专利申请No.62-265,234)、表面活性剂(美国专利No.5,349,671)、盐(美国专利No.5,262,179)等。同样，已经采用了外壳或微胶囊(欧洲专利申请No.551,820)、官能团改变(美国专利No.5,350,839)和掩盖味道的结构骨架形式。采用这些方法的口服组合物中已经掺入了例如硅酸盐粘土(美国专利No.3,140,978和4,581,232)、丙烯酸共聚物(美国专利No.5,286,489)、树胶(美国专利No.5,288,500)、纤维素(美国专利No.5,192,263)和蜡之类的试剂，以进一步改善改善组合物的口味。不幸的是，用这些化合物来掩盖苦味实际上会掩盖口服组合物的真实味道。
另外还公开了其它一些抑制/减少苦味的方法。例如Kurtz和Fuller(美国专利No.5,232,735和PCT申请No.WO93/10677)已经公开了某些改性的化合物，它们没有味道，当加入含有异味的组合物中时，它们能封闭异味。Roy等已经公开了N-(磺基甲基)-N’-芳基脲作为甜味和苦味抑制剂(美国专利No.4,994,490和5,266,717)。Guadagni等已经发现，加入黄酮、新洋芫荽苷会减少苦味，并消除回味(美国专利No.4,154,862)，而Riemer发现某些肉桂酸衍生物能抑制苦味化合物的味道和人造增甜剂的回味(美国专利No.5,336,513)。Magnolato已经提出了通过廉价天然木质材料选择性吸收来除去果实和蔬菜抽提物中苦味的方法(美国专利No.4,282,264)，而Miller用蒸汽来除去大豆中的苦味(美国专利No.4,284,141)。
减少苦味的理想解决方案是开发一种不会影响口服组合物整体口味的通用苦味抑制剂。Katsuragi和Kurihara已经在Nature 365卷213-214页(1993)中报道了一种由磷脂酸和β-乳球蛋白制成的苦味抑制剂，该抑制剂能抑制对苦味物质的味觉响应和感觉，而不会影响对其它味觉刺激的响应。不幸的是，这种化合物在许多不同的苦味化合物中只能有限地抑制苦味。
本发明发现，在有异味(如苦味和/或金属味)的口服组合物中加入磷酸化氨基酸(如磷酸酪氨酸、磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸及其混合物)可以抑制所述异味而基本上不会影响组合物的真实的整体口味。
因此，本发明的一个目的是，提供一种通过在口服组合物中加入磷酸化氨基酸来抑制口服组合物(如食物、饮料、柜台饮品(over-the-counter)和处方药物、梳洗物(toiletry))中异味的方法。
本发明的另一个目的是，提供用来治疗咳嗽/感冒病征的适口的药物组合物，该组合物包含至少一种有异味的药学活性物质和安全有效量的磷酸化氨基酸。
本发明还有一个目的是提供适口的口服组合物(如洁牙剂、漱口剂等)，该组合物包含有苦味和/或金属味的化合物，以及安全有效量的磷酸化氨基酸。
本发明还有一个目的是提供缓解肠胃不适的适口的口服组合物，该组合物包含有苦味和/或金属味的化合物和安全有效量的磷酸化氨基酸。
本发明的这些目的以及其它目的可从下面的详细描述中明显得出。
                             发明概述
本发明涉及一种抑制诸如苦味和/或金属味的异味的方法，该方法包括在口服组合物(如食物、饮料、药物和梳洗物)中加入安全有效量的磷酸化氨基酸，其包括但不局限于磷酸酪氨酸、磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸及其混合物。
本发明还涉及用来治疗咳嗽/感冒病征的适口的药物组合物，该组合物包含至少一种有苦味和/或金属味的药学活性物质以及安全有效量的磷酸化氨基酸；诸如洁牙剂、漱口剂等的适口的口服组合物，该组合物包含有苦味和/或金属味的化合物以及安全有效量的磷酸化氨基酸；用来缓解肠胃不适的适口的口服组合物，该组合物包含有苦味和/或金属味的化合物以及安全有效量的磷酸化氨基酸。
本文所用的所有百分数和比例均以总组合物重量计，所有的测定均在25℃下进行，除非另有所述。
                              发明详述
本发明包括一种抑制异味的方法，该方法是在诸如食物、饮料、药物和梳洗物的口服组合物中加入安全有效量的磷酸化氨基酸，磷酸化氨基酸包括但不局限于磷酸酪氨酸、磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸及其混合物。本发明还包含用来治疗咳嗽/感冒病征的适口的药物组合物，该组合物包含至少一种有苦味和/或金属味的药学活性物质以及安全有效量的磷酸化氨基酸；诸如洁牙剂、漱口剂等的适口的口服组合物，该组合物包含有苦味和/或金属味的化合物以及安全有效量的磷酸化氨基酸；用来缓解肠胃不适的适口的口服组合物，该组合物包含有苦味和/或金属味的化合物以及安全有效量的磷酸化氨基酸。
本文所用的术语“口服组合物”指在平常使用过程中有意进行吞咽的任何产品，例如食物、饮料、柜台饮品和/或处方药物等。然而，本文所用的术语“口服组合物”也包括术语“牙科组合物”，如本文所用的，该术语指用于口腔和/或清洁牙齿的任何组合物(如口香糖、牙膏、洁牙剂、漱口剂等)，组合物并不被有意地吞下，而是在口腔内维持一段时间然后基本吐出。
本文所用的术语“异味”并不局限于基本的甜、酸、苦、辣(umami)和咸味；而是定义为任何味觉，包括甜、苦、酸、碱、涩、强烈盐、干、刺鼻(sharp)、凉、热、烧、酸、芳香、辛辣、木质味、烟、辣、金属味和/或任何回味，如果这种味道是组合物中不需要的。
本文所用的术语“抑制”指减缓或干扰味觉传导机制，使得虽然组合物中异味化合物保持不变，而服用所述组合物的人或动物对化合物异味的知觉能力下降。
本文所用的术语“掩盖”指通过在有异味化合物的组合物中加入诸如增甜剂、调味剂等的化合物来遮盖、掩饰和/或遮蔽异味，其中异味化合物保持不变，但是其味道被组合物中存在的其它味道掩盖，从而使异味不易被服用所述组合物的人或动物察觉。
本文所用的术语“化学改变”指有异味的化学化合物的结构发生改变，使化合物不再有异味。
本文所用的术语“安全有效量”指物质的量足以提供所需的优点而没有不适当的相反的副作用(如毒性、刺激或过敏反应)，当用于本发明时，与合适的利益/风险比相当。
本文所用的术语“相容”指，在正常使用条件下，组合物组分可以相互共混，而组合物的组分的效力没有明显降低。
本文所用的术语“洁牙剂”指刷牙时常用的任何组合物，包括牙膏、牙粉、牙胶或液体。
本文所用的术语“磷酸化氨基酸”指磷酸化的氨基酸，其包括(但不局限于)磷酸酪氨酸、磷酸丝氨酸和磷酸苏氨酸。本文所用的术语也包括：含有约2-15个包含磷酸酪氨酸、磷酸丝氨酸和磷酸苏氨酸在内的磷酸化氨基酸的肽及其混合物、这些磷酸化氨基酸的右旋或左旋异构体或其外消旋混合物、磷酸化氨基酸的生理上可接受的盐、酯；所述磷酸化氨基酸的衍生物，衍生物包括烷基链(直链和支链，C1-C18)、酰基链(直链和支链，C1-C18)、芳基、直链和支链C1-C18的酸部分的酯、氨基酸中加入卤素、硫代、氰基和硝基的取代氨基酸。磷酸化氨基酸的这些和其它改进对于化学领域普通技术人员来说是明显，因此它们也包括在本发明范围内。
本文所用的术语“药学上可接受的载体物质”指适于人或低级动物口服和/或经鼻给药的一种或多种相容的固体或液体填充剂稀释剂或胶囊化物质。当然，药学上可接受的载体物质必须有足够高的纯度、足够低的毒性，以使其适合给予待处理的人。
本文所用的术语“可以口服的载体物质”指可安全有效地用于本发明的牙用组合物的任何物质。这些物质包括(但不局限于)增稠物、润湿剂、水、缓冲剂、磨蚀抛光物质、碳酸氢钠、二氧化钛、表面活性剂、调味剂、增甜剂、着色剂、冷却剂(coolant)及其混合物。
抑制异味的方法：
在本发明的范围内，磷酸化氨基酸的运作机理是抑制苦味和/或金属味的知觉。因此，当在含有引起苦味和/或金属味的化合物的口服组合物中加入磷酸化氨基酸时，口服组合物的苦味/金属味比不含磷酸化氨基酸的相同口服组合物淡。待加入口服组合物中的磷酸化氨基酸的量取决于各种因素，例如组合物的特性、组合物中引起异味的化合物的浓度以及所需的抑制程度。尽管已经发现较佳的磷酸化氨基酸包括磷酸酪氨酸、磷酸丝氨酸和磷酸苏氨酸及其混合物，但是其它磷酸化氨基酸也可用来抑制异味。本发明中最佳的磷酸化氨基酸是磷酸酪氨酸。已经发现，在有异味的口服组合物中加入约0.001-10％(重量)(较佳的约0.01-8％(重量)，更佳的约0.1-5％(重量)，最佳的约0.5-2％(重量))的磷酸化氨基酸，通常就可获得有用的结果。
需要抑制异味的口服组合物可通过在其中掺入磷酸化氨基酸来简单地制得，下面分别参照食物、饮料和药物来进一步描述通过加入磷酸化氨基酸来抑制异味的本发明的方法及组合物。
有异味或苦味的食物例子包括(但不局限于)：柑橘类果实如葡萄柚、柑橘、柠檬；蔬菜如西红柿、辣椒、芹菜、甜瓜、胡萝卜、土豆和芦笋；调味剂如调味品、加味料、酱油和辣椒粉；从大豆制得的食品；乳液食品如乳脂、调味品、蛋黄酱和人造黄油；加工的海产品如鱼肉、鱼肉糜和鱼卵；坚果如花生；发酵食物如发酵大豆；肉和加工肉；咸菜；面条；汤料，包括粉末汤料；奶制品如奶酪；面包和蛋糕；糖果如糖、口香糖和巧克力；以及用于健康的特别制备的食品。
有异味或苦味的饮料例子包括柑橘类水果和蔬菜的果汁、豆浆、咖啡、可可饮料、红茶、绿茶、发酵的茶、半发酵的茶、提神饮料、饮料和牛奶。
有异味或苦味/金属味的药物组合物例子包括(但不局限于)咳嗽/感冒口服组合物、牙用组合物和用于治疗口腔的组合物，以及用于治疗肠胃不适的组合物。通过加入本发明的磷酸化氨基酸来抑制异味的可口服的药学活性物质没有具体的限制。然而，这些药学上可接受的活性物质应当与本发明的磷酸化氨基酸相容，还应与口服组合物中的其它必需组分相容。本发明的磷酸化氨基酸也可与各种药学活性物质结合使用。药学上可接受的有异味的活性物质的典型例子包括各类适于口服给药并有药理作用的化学化合物或物质。
本发明涉及咳嗽/感冒药物组合物，该组合物包括至少一种有异味的药学活性物质、磷酸化氨基酸以及药学上可接受的适于口服或经鼻给药的载体物质。适于治疗咳嗽、感冒、类似感冒、过敏和/或流感病征的药学上可接受的活性物质或化合物是熟知的，它们可以选自(但不局限于)具有止痛、抗炎、解热、麻醉、抗组胺、支气管扩张、减轻充血、抑制咳嗽、减轻刺激、止咳和/或祛痰性能的活性物质。这些活性物质及其合适的剂量范围公开在美国专利4,619,934(Sunshine等，1986年10月28日授权)和Remington's Pharmaceutical Sciences,pp.734-789,791-799,861-868,907-945,875-888,1002-1034,1098-1121,1124-1131,1173-1224,1232-1241(编者为Alfonso R.Gennaro)(第18版，1990)中，所有这些均纳入本文作参考。
所述有异味的减充血剂的例子包括假麻黄碱、苯丙醇胺、脱羟肾上腺素和麻黄碱，它们药学上可接受的盐及其混合物。
所述有异味的止咳剂例子包括美沙芬、氯苯达诺(chlopedianol)、枸环戊酯、咳美芬、诺司咳平、苯海拉明、可待因、氢可酮、氢吗啡酮、其药学上可接受的盐及其混合物。
所述有异味的祛痰剂(也称为溶粘蛋白剂)包括愈创木酚甘油醚、水合萜二醇、氯化铵、N-乙酰基半胱氨酸和溴环己胺醇，其药学上可接受的盐及其混合物。
所述有异味的止痛药例子包括吗啡、可待因、哌替啶、镇痛新、丙氧吩、对乙酰氨基酚、别嘌呤醇、乙酰水杨酸、胆碱水杨酸酯、酮洛芬、硅酸镁、苯氧基氢化阿托酸、异丁苯丙酸、氟比洛芬、茚甲新、甲氧萘丙酸及其它许多止痛药，其药学上可接受的盐及其混合物。
所述有异味的抗组胺药物例子包括溴苯吡胺、氯苯吡胺、氯马斯汀、右旋氯苯吡胺、苯海拉明、苯吡拉明、异丙嗪、丁苯哌丁醇、吡咯吡胺和其它许多抗组胺药物，其药学上可接受的盐及其混合物。
通常，咳嗽/感冒药学活性物质约占本发明药物组合物重量的0.001-99.9％，较佳的为0.001-75％，最佳的为0.01-30％。
与本发明组合物的治感冒药学活性物质结合使用的药学上可接受的载体物质的选择基本上由组合物的剂型来确定。较佳的剂型是包含安全有效量的药学活性物质的液体溶液、液体悬浮剂、片剂、胶囊剂等。适于制备用于口服和经鼻(如鼻喷雾剂)给药的剂型的药学上可接受的载体物质和赋形剂是本领域所熟知的，其具体例子在美国专利3,903,297(Robert，1975年9月2日授权)中有所描述，该文内容纳入本文作参考。本发明组合物宜包含约0.1-99.99％的一种或多种药学上可接受的载体物质。
也可加入药剂师领域熟知的通用量的其它任选组分。本发明中一种较佳的非必需组分是冷却剂或冷却剂的组合。合适的冷却剂公开在美国专利4,136,163(1979年1月23日授予Watson等)、美国专利4,032,661和4,230,688(分别于1977年6月28日和1980年10月28日授予Rowsell等)和美国专利5,266,592(1993年11月30日授予Grub等)中，所有这些专利均纳入本文作参考。特别佳的冷却剂包括上述美国专利4,136,163中教导的N-乙基-对-烷-3-羧酰胺和上述美国专利4,230,688中教导的N,2,3-三甲基-2-异丙基丁酰胺。另一特别佳的冷却剂是3-1-氧基丙-1,2-二醇。美国专利4,459,425(1984年7月10日，Amano等)中描述了该物质，其内容纳入本文作参考。另一较佳的任选组分是咖啡因。
本发明还涉及牙用组合物如洁牙剂、漱口剂等，组合物包含至少一种有异味的牙用活性物质、磷酸化氨基酸和适于口服的载体物质。牙用活性物质包含安全有效量的抗石剂、防龋剂、抗微生物/抗蚀斑剂、抗菌剂、抗炎剂、表面活性剂、营养素等。抗石剂的典型例子包括(但不局限于)公开在美国专利No.4,590,066(1986年5月20日授予Parran和Sakkab)、美国专利No.3,429,963(1969年2月25日授予Shedlovsky)、美国专利No.4,304,766(1981年12月8日授予Chang)、美国专利No.4,661,341(1897年4月28日授予Benedict和Sunberg)、美国专利No.4,846,650(1989年7月11日授予Benedict.Bush和Sunberg)、英国专利No.490,384(1937年2月15日)、美国专利No.3,678,154(1972年7月18日授予Widder和Brine)、美国专利No.3,737,533(1973年6月5日授予Francis)、美国专利No.3,988,443(1976年10月26日授予Ploger,Schmidt,Dunker和Gloxhuber)、美国专利No.4,877,603(1989年10月31日授予Degenhardt和Kozikowski)，所有这些专利均纳入本文作参考。也可使用上述抗石剂的混合物。如果存在的话，抗石剂通常约占本发明组合物的0.2-13％，较佳的为0.4-6％。
任选的牙石控制剂(tartar control agent)包括以下这些熟知的物质，例如公开在美国专利4,627,977(Gaffar等，其内容全部纳入本文作参考)的那些物质；以及例如多氨基丙磺酸(AMPS)、柠檬酸锌三水合物、多聚磷酸酯(如三聚磷酸酯；六聚磷酸酯)、二膦酸酯(如EHDP、AHP)、多肽(如聚天冬氨酸和聚谷氨酸)及其混合物。
防龋剂的典型例子包括(但不局限于)水溶性氟离子源。这些氟离子源很广，其包括公开在美国专利No.2,946,735(1960年7月26日授予Norris等)、美国专利No.3,535,421(1970年10月20日)、美国专利No.3,678,154(1972年7月18日授予Widder等)中的那些来源，所有这些专利均纳入本文作参考。较佳的氯化物离子源物质包括：氟化钠、氟化钾、氟化铟和单氟磷酸钠及其混合物。氟化钠是较佳的氟源。如果存在的话，本发明的口服组合物中氟离子源的量宜足以为组合物提供约0.005-0.35％(更佳的约0.05-0.35％)的氟离子。
抗微生物剂/抗蚀斑剂的典型例子包括(但不局限于)在The Merck Index,第10版(1976)、美国专利No.3,506,720和欧洲专利申请No.0,251,591(BeechamGroup PLC,1988年1月7日公开)、美国专利No.4,760,252、美国专利No.5,338,537(1994年8月8日授予White等)和美国专利No.5,389,360(1995年2月14日授予Mobley等)中公开的那些，所有这些内容均全部纳入本文作参考。用于本发明牙用组合物中的非阳离子型不溶于水的抗微生物剂的典型例子包括卤化的二苯基醚、苯酚化合物(包括苯酚及其同系物)、单烷基和多烷基及芳族卤代苯酚、间苯二酚及其衍生物、双酚化合物和卤代的N-水杨酰苯胺、苯甲酸酯和卤代的N-碳酰苯胺。如果存在的话，抗微生物剂/抗蚀斑剂通常约占本发明组合物重量的0.1-5％。
抗菌剂的典型例子包括(但不局限于)非阳离子型的基本上不溶于水的抗菌剂。本文所述的基本上不溶于水的抗菌剂指25℃下该抗菌剂在水中的溶解度小于约1％，甚至小于约0.1％。如果有可电离的基团存在，则在不发生电离的pH下测定溶解度。抗菌剂可以抗蚀斑有效量存在，通常约占组合物重量的0.01-5％。
抗炎剂的典型例子包括(但不局限于)乙酰水杨酸、布洛芬、萘普生、吲哚美新、吡罗昔康、氟比洛芬、甲氯灭酸钠、酮洛芬、替尼达帕、替布菲隆(tebufelone)、酮咯酸等。本发明的牙用组合物中抗炎剂的典型浓度约为本发明组合物的0.004-20％，较佳的为0.02-4％，更佳的为0.04-2％，最佳的为0.2-0.8％。
营养素的典型例子包括(但不局限于)叶酸、视黄酸素(维生素A)、维生素C、维生素E和锌。如果存在的话，营养素通常约占本发明组合物重量的0.001-10％。
在制备本发明的牙用组合物时，需要在组合物中加入一种或多种适于口服的载体物质。这些物质是该领域熟知的，而且该领域技术人员很容易根据待制备的组合物所需的物理和美学性能来加以选择。载体物质通常约占组合物重量的79-98％，较佳的约占89-98％。
适于口服的载体物质的典型例子包括：约占总组合物重量的0.1-5％的增稠物质和/或粘合剂；约占总组合物重量的0-70％的润湿剂；约占总组合物重量的0.25-1％的二氧化钛；约占总组合物重量的0.5-10％的缓冲剂；如美国专利3,070,510(1962年12月25日)中公开的研磨抛光剂；约占总组合物重量的6-70％的二氧化硅牙用磨料，如美国专利3,538,230(1970年3月2日授权)、美国专利3,862,307(1975年6月21日)和美国专利4,340,583(1982年7月29日)中所述；约占总组合物重量的0.001-5％的调味剂；约占组合物重量的0.005-5％的增甜剂；和冷却剂或冷却剂组合，如美国专利4,136,163(1979年1月23日授予Watson等)、美国专利4,032,661和4,230,688(分别于1977年6月28日和1980年10月28日授予Rowsell等)、美国专利5,266,592(1993年11月30日授予Grub等)和美国专利4,459425(1984年7月10日授予Amano等)。上述所有的美国专利均纳入本文作参考。
本发明的牙用组合物中也可加入碳酸氢钠。碳酸氢钠(也称为小苏打)是一种具有各种用途(包括用于洁牙剂和漱口剂)的家用产品。它是可溶于水的白色粉末，如果不进行稳定化，它会在水性系统中释放出二氧化碳，本发明组合物中可含有约占总组合物重量1-50％的碳酸氢钠。
同样，本发明的牙用组合物中也可含有增溶剂。合适的增溶剂可用来增溶抗石剂、防龋剂、抗微生物/抗蚀斑剂、抗菌剂、抗炎剂，而且不会对组合物中所用的抗石剂、防龋剂、抗微生物/抗蚀斑剂、抗菌剂、抗炎剂产生不利影响。增溶剂的用量通常约占总组合物重量的0.05-10％。
本发明的牙用组合物也可包含表面活性剂，如那些相当稳定且最好能在组合物的pH范围内产生顽固泡沫的表面活性剂。用作起泡剂的表面活性剂可以是肥皂，以及阴离子、非离子、阳离子、两性离子和两性有机合成的洗涤剂及其相容的混合物。这些类型的表面活性剂在美国专利No.3,959,458(1976年5月25日授予Agicola,Briner.Granger & Widder)中有更详细地描述，该文内容纳入本文作参考。这些表面活性剂在本发明的组合物中的量通常约为0-10％，较佳的为0.2-5％。表面活性剂也可用作增溶剂以有助于将微溶的组分(如一些调味剂)保留在溶液中。适合该目的的表面活性剂包括多氧乙基醚和泊洛沙姆(poloxamer)。
本发明的牙用组合物中也可含有水。制备商业上适于口服的组合物时采用水最好应去离子并不含有机杂质。水通常约占这里的牙用组合物重量的2-99％，较佳的约占20-95％。牙膏形式的组合物宜含有约2-45％的水，更佳的含有约30-40％的水；漱口剂形式的组合物宜含有约45-95％的水，更佳的含有约75-90％的水。这些水的量包括加入的游离水以及和其它物质(如山梨糖醇)一起引入的水。
本发明的牙用组合物也可以是漱口剂或液体洁牙剂形式，其中常规的漱口剂组分中包含本发明的载体物质。漱口剂和液体洁牙剂通常包含约20∶1至2∶1的水乙醇或无醇水溶液，并且最好含有其它组分，例如如上所述的调味剂、增甜剂、润湿剂和表面活性剂。润湿剂(如甘油和山梨糖醇)提供了湿润的口感。以本发明的漱口剂和液体洁牙剂通常包含约0-60％(以重量计)的乙醇、约0-20％的润湿剂、约0-2％的表面活性剂、约0-0.5％的增甜剂、约0-0.3％的调味剂和其余量的水。本文所述的用于牙膏产品的其它任选组分也可用于漱口剂和液体洁牙剂组合物。
本发明还涉及用于治疗上肠胃道不适的组合物，该组合物包含至少一种有异味的用于治疗上肠胃道不适的药剂、磷酸化氨基酸和药学上可接受的适用于口服给药的载体物质。用于治疗上肠胃道不适的药学活性物质是在口服给药治疗上肠胃道不适(如胃灼热、胃疼、消化不良)引起的上肠胃道(通常是胃和/或食管)疾病时安全而有效的那些物质。这些活性物质包括抗酸剂和防止酸分泌的药剂(如阻断H2受体的抗分泌剂)。抗酸剂包括，例如，碳酸铝、氢氧化铝、磷酸铝、碳酸羟铝、碳酸二羟铝钠、甘氨酸铝镁、甘羟铝、二羟基氨基乙酸铝、碳酸钙、磷酸钙、硫酸铝镁水合物、铝酸镁、硅酸镁铝、碳酸镁、甘氨酸镁、氢氧化镁、氧化镁、三硅酸镁、硫糖铝及其混合物。防止酸分泌的药剂的例子包括甲氰咪呱、糖硝烯二胺、法莫替丁、奥美拉唑及其混合物。其它有用的药学活性物质包括含铋药剂，如碱式水杨酸铋、铝酸铋、柠檬酸铋、碱式柠檬酸铋、硝酸铋、碱式碳酸铋、碱式棓酸(subgalate)铋及其混合物；抗胆碱能药如阿托品、克利溴胺和盐酸双环胺；轻泻药如酚酞和鼠李蒽酚(casanthrol)；以及止泻药如地芬诺酯和洛哌丁胺。药学活性物质通常约占本发明药物组合物重量的1-99％，较佳的约为25-60％，最佳的约为30-50％。
与本发明组合物中用于治疗上肠胃道不适的药学活性物质结合使用的药学上可接受的载体和赋形剂的选择基本上根据组合物的剂型来确定。较佳的剂型是液体溶液、液体悬浮剂、可吞咽的片剂和胶囊剂、可咀嚼的片剂等，其包含安全有效量的药学活性物质。适于制备口服给药剂型的药学上可接受的载体和赋形剂是该领域中熟知的。它们的选择取决于次要考虑因素，如味道、成本、储藏稳定性，这对本发明的目的并不重要，该领域技术人员很容易来选择。
可用作药学上可接受的载体物质赋形剂的物质的一些例子是糖类(如乳糖、葡萄糖和蔗糖)、淀粉(如玉米淀粉和土豆淀粉)、纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、纤维素乙酸酯)、粉末状黄薯胶、麦芽、明胶、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硫酸钙、蔬菜油(如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油)、多元醇(如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇)、琼脂和海藻酸以及用于药物制剂中的其它无毒性相容物质。其中可以存在润湿剂和润滑剂(如十二烷基硫酸钠)、以及着色剂、调味剂、增甜剂(包括无营养的增甜剂，如阿司帕坦和糖精)、成片剂、稳定剂、抗氧化剂、冷却剂和防腐剂。另一任选的组分是咖啡因。本发明的组合物中也可加入通常并不用来治疗上肠胃道不适的其它相容的药物添加剂和活性物质(如NSAID药物、止痛药、肌肉弛缓剂)。
用于本发明中可食组合物中的药学上可接受的载体物质所采用的浓度为足以提供实际的大小与剂量之间的关系。通常，药学上可接受的载体物质通常约占用来治疗上肠胃道不适的本发明药物组合物重量的1-99％，较佳的约为40-75％，最佳的约为50-70％。另外，冷却剂或冷却剂组合通常约占用来治疗上肠胃道不适的本发明药物组合物重量的0.01-0.50％，较佳的约为0.02-0.20％，最佳的约为0.04-0.10％。
磷酸化氨基酸也可加入包含此类药学活性物质作为轻泻剂和止泻剂的类似组合物中以及包含减食欲剂、抗胆碱能剂和防晕剂的组合物中。
通过加入本发明的磷酸化氨基酸，也可抑制其它碱性药学活性物质(如番木鳖碱、金鸡钠碱、罂粟碱、黄连素、异丙嗪、二甲氧基马钱子碱、普萘洛尔和氯丙嗪)的酸加成盐的异味。也可加入碱性药学活性组分的无机酸盐和有机酸盐，如盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐和碳酸盐。药物可以是任何制剂形式，如固体制剂(如胶囊剂、颗粒剂、药丸剂、粉剂、粒剂、锭剂和干糖浆)；和液体制剂(如液体、抽提物、酏剂、醑剂、糖浆、香水、柠檬水和液体抽提物)。磷酸化氨基酸可以任何方便的方式掺入药物制剂中。例如，磷酸化氨基酸可以单独地、或与一种或多种已知添加剂组合掺入药物制剂中。这些已知添加剂的例子包括(但不局限于)稀释剂、填充剂、赋形剂、载体、粘合剂、崩解剂、润滑剂、流动改性剂、辅剂(coaur agent)、调味剂、掩蔽剂、香水和抗氧化剂。药物制剂可以用任何便利的方法制得。异味的抑制通常是通过加入磷酸化氨基酸来实现的，该磷酸化氨基酸约为有异味的药物组合物重量的0.001-10％，较佳的为0.01-8％，更佳的为0.1-5％，最佳的为0.5-2％。
磷酸化氨基酸可涂布在有苦味的组合物上。例如，固体形式的食物(如糖果、其它糖果、加工过的鱼/肉、蔬菜、水果、加工过的蔬菜、加工过的水果、干的蔬菜汁和干的水果汁)，以及粉末、药丸、药片、软硬胶囊和丸剂形式的药物制剂。外衣层可以包含磷酸化氨基酸和亲水性聚合物如纤维素衍生物、明胶和聚乙烯醇，外衣层中还可掺入其它添加剂如增甜剂和调味剂。没有必要涂覆物质的整个表面。也可采用部分涂覆。在已经含有磷酸化氨基酸的组合物上也可制成含磷酸化氨基酸的外衣层。对于涂覆，可以采用任何已知的涂覆方法和涂覆装置。
                              实施例
下列实施例进一步描述和证明了本发明范围内的实施例。给出这些实施例的目的只是为了进行描述，而不应认作本发明的限制，因为在不脱离其精神和范围下可以作许多变动。
                              实施例1-2
混合下列组分，制得口服给药的咳嗽/感冒液体组合物。
                               ％W/V
组分                    实施例1    实施例2布洛芬精氨酸盐(arginate)      1.00        -
对乙酰氨基酚                -        1.00
右旋美莎芬氢溴酸盐          -        0.15
马来那敏                   0.02      0.02
假麻黄碱盐酸盐              0.30                    0.30
磷酸酪氨酸                  2.00                    2.00
乙醇(95％)                  25.00                   25.00
丙二醇                      25.00                   25.00
柠檬酸钠                    2.00                    2.00
柠檬酸                      0.25                    0.25
液态糖(单糖浆)              25.00                   25.00
甘油                        7.00                    7.(00
着色剂                      0.008                   0.008
调味剂                      0.50                    0.50
纯化水                      Q.S.                    Q.S.
将纯化水(约为最终配料体积的10％)倒入装有脉冲混合器的配料容器中。依次加入柠檬酸钠、柠檬酸、假麻黄碱盐酸盐和马来那敏并搅拌溶解。然后加入甘油、磷酸化氨基酸和液态糖。在另一容器中，将着色剂加入纯化水(约为最终配料体积的0.5％)中。然后将该着色剂溶液加入第一个配料容器中。在另一配料容器中，将布洛芬精氨酸盐、对乙酰氨基酚和/或右旋美莎芬加入乙醇中并同时搅拌。在该乙醇预混物中加入丙二醇和调味剂，搅拌获得的溶液直至均匀，然后加入第一容器中。将其余的纯化水加入获得的混合物中并搅拌。
                              实施例3
混合下列组分，制得口服给药的咳嗽/感冒液体组合物：
           组分                             量/15ml剂量
    右旋美莎芬氢溴酸盐                          20mg
      愈创木酚甘油醚                            200mg
        磷酸酪氨酸                              360mg
           蔗糖                                 8.16g
           乙醇                                 1ml
        无水柠檬酸                              4mg
         柠檬酸钠                               300mg
          MPD1)                                15mg
          WS-32)                               0.75mg
薄荷醇                                         7.5mg
着色剂                                         4.5mg
纯化水                                       Q.S.至15ml
1)3-1-氧基丙-1,2-二醇，由Takasago Perfumery Co.,Ltd.,Tokyo,Japan提供
2)N-乙基-对烷-3-羧酰胺，由Sterling Drugs提供
该组合物这样制得：首先将右旋美莎芬和愈创木酚甘油醚溶解在乙醇中，然后加入薄荷醇、MPD和WS-3并持续混合。在另一容器中，将蔗糖溶解在少部分水，将着色剂溶解在另一小部分水中，在还有一个容器中，将柠檬酸钠和柠檬酸溶解小部分水中。最后，混合所有预混物、磷酸化氨基酸和其余的水，并持续搅拌，制得本发明的组合物，每15ml组合物中有20mg右旋美莎芬和200mg愈创木酚甘油醚。
                             实施例4-7
下面给出了本发明的四个洁牙剂典型例子。
                                        重量％组分                      实施例4    实施例5    实施例6    实施例7山梨糖醇(70％溶液)         61.827    51.827      47.891    41.328甘油                          -      10.000      10.198    10.000甘氨酸                      0.218     0.262         -         -五水硫酸铜(Ⅱ)              0.360     0.360         -         -氟化钠                      0.243     0.243         -         -角叉菜胶钠                    -         -           -       0.350硅酸镁铝                      -         -         0.408       -葡糖酸钠                      -         -         0.632     5.514氟化亚锡                      -         -         0.454     0.454氯化亚锡二水合物              -         -           -       2.198焦磷酸亚锡                    -         -         1.040       -烷基硫酸钠(28％溶液)        4.000     4.000       4.000     4.000磷酸丝氨酸                   2.00      2.00        2.00      2.00氢氧化钠                      -         -         0.200     00.850糖精                        0.130     0.130       0.200     0.230二氧化钛                 0.525     0.525     0.525     0.525FD & C蓝                 0.050     0.050     0.051     0.051二氧化硅                 20.000    20.000    20.000    20.000羧甲基纤维素               -         -       1.050     1.000黄原胶                   0.475     0.475        -        -聚羧乙烯956*             0.300     0.300        -        -调味剂                   0.900     0.900     0.851     1.000水                       Q.S.      Q.S.      Q.S.      Q.S.
*羧乙烯基聚合物，由B.F.Goodrich Company提供
                            实施例8下面给出了本发明的洁牙剂典型例子。
                                  重量％
                     组分        实施例8
                   山梨糖醇      35.341
                   氟化亚锡      0.454
                   葡糖酸钠      4.164
                   氯化亚锡      2.086
                      AHP        1.5
                  磷酸丝氨酸     2.0
                     糖精        0.455
                   二氧化钛      1
                   氢氧化钠      0.75
                   二氧化硅      20
               合成的烷基硫酸钠  4
                     甘油        10
                    黄原胶       0.5
                羟乙基纤维素     0.75
                    调味剂       1
                  USP纯化的水    Q.S.
                    实施例       9-10
下面是本发明的漱口剂典型例子。
                                         重量％
     组分                  实施例9                  实施例10
   氟化亚锡                 0.100                     0.100
氯化亚锡二水合物            0.375                     0.550
   葡糖酸钠                 1.041                     0.690
     甘油                   10.000                       -
  磷酸丝氨酸                 2.00                     2.00
山梨糖醇(70％水溶液)          -                       10.000
     乙醇                   10.000                    10.000
 多氧乙基醚80                0.300                       -二异硬脂酸脱水山梨糖酯          -                       0.200
    糖精钠                   0.050                    0.050
    调味剂                   0.150                    0.150
   氢氧化钠(50％)            0.020                    0.020
    苯甲酸                   0.050                    0.050
FD & C蓝1号(1％溶液)         0.020                    0.020
      水                     Q.S.                     Q.S.
                            实施例11
如下制备可咀嚼抗酸片剂形式的本发明的可食药物组合物：
           组分                                重量％
    颗粒化的碳酸钙1                           42.87％
    硬脂酸镁                                   2.50％
    带色斑点                                   0.75％
    调味剂                                     0.78％
    MPD2                                      0.07％
    WS-33                                     0.05％
    阿司帕坦                                   0.198％
    糖精钠                                     0.102％
    磷酸酪氨酸                                 0.5％
    甘露糖醇4                                 Q.S.
1)颗粒化的碳酸钙含有93.3％碳酸钙、6.3％葡萄糖和0.4％明胶，由WhittakerClark & Daniels,Philadelphia,Pa.提供
2)3-1-氧基丙-1,2-二醇，由Takasago Perfumery Co.,Ltd.,Tokyo,Japan提供
3)N-乙基-对-烷-3-羧酰胺，由Sterling Drugs提供。
4)颗粒化的甘露糖醇，由ICI Americas,Inc.,Wilmington,Delaware.提供。
使上述组分在混合器中干混直至均匀，然后在成片机中直接压制成约8.5Strong Cobb单位硬度，制得每个重1.25g的可咀嚼抗酸片剂(每个片剂含500mg碳酸钙)。患有胃灼热、酸性消化不良以及与这些病征有关的胃不适的人在摄食一片或两片这样的片剂时会提供令人舒适的味道，并能有效地缓解上肠胃道不适。

Claims (8)

1．一种抑制有异味的口服组合物中异味的方法，该方法包括在所述组合物中加入磷酸化氨基酸。
2．根据权利要求1所述的方法，其中所述口服组合物选自食物、饮料、药物、梳洗物及其混合物，其中所述异味选自苦味、金属味及其混合物，其中所述磷酸化氨基酸进一步选自磷酸酪氨酸、磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸及其混合物，其中所述磷酸化氨基酸优选磷酸酪氨酸。
3．根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述口服组合物包含至少一种有异味的可口服给药的药学活性物质。
4．根据权利要求3所述的方法，其中所述可口服给药的药学活性物质选自支气管扩张剂、减食欲剂、抗组胺剂、营养补充物、轻泻剂、止痛剂、麻醉剂、抗酸剂、H2受体拮抗剂、抗胆碱能剂、止泻剂、减充血剂、缓和剂、止咳剂、防晕剂、抗微生物剂、抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、祛痰剂、抗炎剂、解热剂及其混合物。
5．一种药物组合物，其包含至少一种有异味的可口服给药的药学活性物质和磷酸化氨基酸。
6．根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述组合物选自治疗咳嗽/感冒病征的组合物、洁牙剂、漱口剂和治疗肠胃不适的组合物，其中所述药学活性物质选自减充血剂、祛痰剂、止咳剂、抗组胺剂、支气管扩张剂、缓和剂、抗炎剂、解热剂、止痛剂、麻醉剂、抗微生物剂、抗菌素、过氧化物、抗菌剂、抗石剂、防龋剂、营养素、抗酸剂、H2受体拮抗剂、轻泻剂、止泻剂、减食欲剂、抗胆碱能剂、防晕剂及其混合物，所述磷酸化氨基酸选自磷酸酪氨酸、磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸及其混合物，其中所述磷酸化氨基酸优选磷酸酪氨酸。
7．根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述组合物是洁牙剂，该组合物包含至少一种有异味的可口服给药的药学活性物质，所述药学活性物质选自抗炎剂、抗微生物剂、抗菌素、过氧化物、抗菌剂、抗石剂、防龋剂、营养素，所述磷酸化氨基酸选自磷酸酪氨酸、磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸及其混合物，其中所述磷酸化氨基酸优选磷酸酪氨酸。
8．根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述组合物是治疗肠胃不适的组合物，该组合物包含至少一种有异味的可口服给药的药学活性物质，所述药学活性物质选自抗酸剂、H2-受体拮抗剂、轻泻剂、止泻剂及其混合物，所述磷酸化氨基酸选自磷酸酪氨酸、磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸及其混合物，其中所述磷酸化氨基酸优选磷酸酪氨酸。
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