CN1296704C - 用于开始测定定时的被动样品检测 - Google Patents
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Abstract
本发明提供在样品对生物传感器施加时被动地和自动地检测样品存在(“样品检测阶段”),立即在样品检测后确定样品检测时间和然后开始样品的目标特性如一种或多种分析物浓度的测量(“测量阶段”)的方法和系统。本发明方法和系统不采用或包括用于进行样品检测阶段目的的、从外部来源的电信号对电化学测定池的施加,因此较不复杂和包括较少的步骤和组件。
Description
技术领域
本发明涉及电化学测定领域,特别地涉及生物流体中分析物浓度的测量。更特别地,本发明涉及检测生物样品或对照流体对电化学传感器的施加和开始分析物测量操作定时的系统和方法。
背景技术
生物流体,如血液或血液衍生产物如血浆中的分析物浓度测量,对当今社会具有日益增加的重要性。这样的测定用于各种应用和设定,包括临床实验室测试,家庭测试等,其中这样测试的结果在各种疾病状况的诊断和治疗中起到突出的作用。感兴趣的通常分析物包括用于糖尿病治疗的葡萄糖,用于监测心血管状况的胆固醇等。相应于分析物浓度检测增加的重要性,已经开发用于临床和家庭两种用途的各种分析物检测方案和设备。
用于分析物检测的一种类型方法是电化学基方法。在这样的方法中,将待测试物质,如典型地为含水液体形式的生物物质,如血液的样品放入电化学测定池的反应区,电化学测定池由至少两个电极,即对电极/参比电极和工作电极组成。典型地,氧化还原试剂体系存在于反应区中。这样的试剂体系至少包括酶和媒介体。在许多实施方案中,氧化还原试剂体系的酶成分是对感兴趣的特定氧化/还原分析物一致起作用的酶或多种酶。当样品位于电化学测定池中时,目标分析物与酶接触和与其反应,形成可氧化(或可还原)的失活酶。媒介体的作用是与可氧化(或可还原)酶反应,产生完全活性的酶和物质,即在失活酶和媒介体之间的反应产物,其量相应于目标分析物的浓度。然后将可氧化(或可还原)物质的存在量电化学预测和与初始生物物质中存在的分析物量相关联。
上述电化学测定池通常以一次性测试条的形式使用,在该测试条上沉积生物样品和该测试条在仪表中是可接收的,通过该仪表测量电化学分析物的浓度。采用这些类型测试条的测定体系,通常称为生物传感器,和仪表的例子可在U.S.专利号5,942,102、6,174,420B1和6,179,979B1中找到,这些文献的公开内容在此引入作为参考。依赖于在进行分析物浓度测量中,体系是否分别包括测量电荷,电流或电势,这些体系的特征可以为电量的、电流的或电位的。
在电化学分析物测量测定中,必须的是测量系统能够检测沉积在测试条上的样品的存在使得可以开始分析物浓度测量测试。此外重要的是样品一与测试条的试剂体系接触,就检测样品的存在。此检测的及时性是重要的以最小化目标分析物和试剂体系之间电化学反应干扰的电势。干扰是由不是目标分析物与试剂体系介体和酶组分之间正常和期望的反应进行引起的电化学测定池试剂体系平衡中的变化。
干扰对于称为“计时电流法”的电流样品检测方法是特别有问题的,它用于电化学分析物浓度测量方法,和最通常用于分析物浓度的计时电流测定。在许多分析物浓度测量方法中,将恒定电压步骤功能施加到测试条,即经过工作和参比电极,它们在对测试条的样品施加时,导致通过测试条电化学测定池产生电流。施加电压的大小必须足以引起测定池中的法拉第或电容电流以提供快速样品检测。当由于此施加电压产生的电流超过预定的临界值时,系统,即仪表,“标记”此时间为分析物浓度测量阶段的开始,因此开始在工作电极处电流的测量以确定目标分析物的浓度。在系统准备精确地标记或标注分析物浓度测量阶段的实际开始时间之前,氧化还原试剂体系和生物样品之间的电化学反应已经开始。这样,由于此电化学反应产生的部分电流用作样品检测阶段的一部分。因此,最终测量的电流不是样品分析物浓度的精确表示。换言之,在达到预定电流值之前,即在样品检测时间之前的时间期间,施加到测定池的电压会“扰乱”目标分析物和试剂之间的电化学反应。设备响应时间越短和/或在达到要求电流临界值之前的施加电压越高,电化学反应的干扰越大,因此分析物浓度测量可能越不精确。
计时电流方法的另一个缺点在于,对于包含低浓度目标分析物或高浓度红细胞或两者的样品,更可能导致不精确的测量。由于在电压对电化学测定池施加时产生的电流一般随减少的分析物浓度(或随血细胞比容水平的增加)而降低,样品检测时间越长,测量电流似乎越不可能精确表示分析物浓度。另一方面,设定更低电流临界水平可能会使系统更敏感和错误地由噪声触发。
另一种已知样品检测方法公开于U.S.专利号6,193,873B1,该文献在此引入作为参考。此专利公开了计时电位方法,该方法克服了与样品检测计时电流方法有关的干扰问题。不施加恒定电压步骤功能,计时电位方法包括施加小的恒定电流步骤功能到测试条。然后监测经过工作和参比电极的电压。仅当此电压低于确定的临界电压时,通过从恒定电流的施加向恒定电压模式的切换,进行分析物的测量。由于照此测量获得的电流的更大部分代表分析物浓度,此方法比样品检测测量的计时电流方法远更为精确。
为实施’873专利的方法,必须采用电子电路,它提供如下两者:供应恒定电流步骤功能到试剂测试条用于进行样品检测阶段的电流源,以及用于进行方法的分析物浓度测量阶段的电压源。同样地,电子电路进一步包括用于允许在样品检测阶段完成的精确时间,从电流供应的施加到电压供应的施加切换的必须组件。
因此,有益的是提供非常精确、迅速和立即检测施加到电化学测试条样品存在的改进方法。特别有益的是,这样的方法和用于实施这样方法的系统不需要施加恒定电流或电压步骤功能以检测测试条上样品的存在。优选,这样的系统会比在’873专利中描述的系统要求更少的电子组件。
发明内容
本发明提供方法和系统,其在样品施加时被动地和自动地检测对施加到生物传感器上的样品的存在(“样品检测阶段”),和然后在样品检测后立即开始样品目标特性如样品中一种或多种分析物浓度的测量(“测量阶段”)。
如上所讨论的那样,样品检测的现有技术方法包括在生物样品在电化学测定池中放置之前,施加电输入信号,或电压步骤功能(如采用计时电位法)或电流步骤功能(如采用计时电流法)。采用任一方案,在作为施加电输入信号产生的电信号,分别为电流信号或电压信号,达到临界水平之前并不开始测量阶段。
本发明人已经发现,可以不在电化学测定池中施加样品检测阶段电信号,而检测样品的存在和合适地和及时地开始测量阶段。同样地,本发明方法不采用或包括从电化学测定池外部施加用于进行样品测量阶段目的的电信号。采用本发明,此阶段被动地仅由样品在电化学测定池中的放置开始,由此桥接在电极之间的缝隙和产生信号,即电压信号。或者可以经过电极放置电阻器而获得电流信号,其指示测定池中样品的存在。在检测样品存在时,监视或记录样品检测时间,和将测量涉及的电信号即电压信号自动施加到电化学测定池,用于测试样品的选定特性。在从样品检测已经过去预定的时间之后,测量获得的电流响应。然后从此测量的电流,或它对时间的积分,计算分析物浓度。
本发明方法比用于样品检测的现有技术方法提供显著的优点。由于测量阶段之前没有施加到样品的外部电信号,本发明方法的样品检测阶段并不产生样品的干扰。因此,从测量阶段获得输出信号的数值仅表示要测量样品特性的量(如体积,百分比等),比由许多现有技术方法提供的测量远更为精确。
本发明的另一个优点是消除了由于损坏或不正确使用电极的错误或不精确的分析物测量。采用上述的现有技术分析物测量系统,对测试条电极或仪表接触物的任何损害(如短路)可自动开始分析物测量测定,甚至没有样品在测定池之中。由于本发明并不包括用于样品检测的外部电信号的施加,测定仅可在样品溶液在生物传感器的电化学测定池中沉积时开始。
由于本发明方法比现有技术方法更简单,包括更少的步骤,必须用于进行本发明方法的系统和组件不如样品检测的现有技术方法复杂。更特别地,由于本发明的方法并不要求用于样品检测阶段的外部电压或电流的施加,本发明系统并不要求包括这样设计的能量源,因此不如现有技术系统复杂并包括更少的组件。本发明系统包括的电子电路和组件可以引入或与接收生物传感器的仪表整体提供,如电化学测试条,向其上沉积样品体积的生物溶液,用于测量样品选择的特性,如感兴趣的选择分析物的浓度。该电化学测试条,如以下将被详细描述的,包括具有至少两个电极即工作电极和参比电极/对电极的电化学测定池,其间确定了用于接收生物样品的反应区。
本发明还提供了套件,它包括引入实施本发明方法的本发明系统中的测试条仪表。
尽管本发明方法,系统和套件可用于检测不同类型的生物样品,如血液、尿、眼泪、唾液等,应用于各种类型的电化学测定池用于各种特性,如分析物浓度的测量,它们特别适于血液或血液级分等样品的检测,如应用于其中测量葡萄糖浓度的测试条的电化学测定池。
在阅读以下更完全描述的本发明方法和系统的详细情况时,本发明的这些和其它目的、优点和特征对于本领域技术人员是显然的。
附图简述
图1是用于本发明电化学测试条的分解图。
图2是对于本发明方法,经过电化学测试条的电压对时间的图。
图3是可以有效结合到用于实施本发明方法的电化学生物传感器上的本发明系统电子电路的简图。
本发明提供自动检测施加到生物传感器的样品存在(“样品检测阶段”)和然后立即在样品检测时后开始样品目标特性,如一种或多种分析物的浓度测量(“测量阶段”)的方法和系统。本发明方法的样品检测阶段被动地立即在样品施加到生物传感器时进行,而不用施加电压步骤功能(如采用计时电流法)或电流步骤功能(如采用计时电位法)。本发明系统包括用于进行这些步骤的电子电路。同样由本发明提供套件,它包括引入实施本发明方法的本发明系统的测试条仪表。
在进一步详细描述本发明之前,应理解本发明并不限于所述的特定实施方案,自身可以事实上变化。也理解在此使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的和不是限制性的,这是由于本发明的范围仅由所附的权利要求限定。
当提供数值范围时,应理解在该范围上限和下限之间,除非上下文另外清楚地指示具体到下限单位的十分之一,每个居间数值和在陈述范围中任何其它陈述或居间的数值也包括在本发明中。可独立包括在更小范围中的这些范围的较上限和下限也包括在本发明中,除了在陈述范围中任何具体排除的界限。当陈述范围包括一个或两个界限时,排除那些包括的极限两者任一的范围也包括在本发明中。
除非另外说明,在此使用的所有技术和科学术语具有由本发明领域的技术人员通常理解的相同意义。尽管相似于或等同于在此描述那些的任何方法和材料也可用于本发明的实施或测试,在此描述有限数目的示例性方法和材料。
必须注意,除非上下文清楚地另外指示,在此和在所附权利要求中使用的单数形式“一个”“一种”“该”包括复数参考物。
在此所述的所有公开文献在此引入作为参考,以公开和描述该结合引用的文献所公开的方法和/或材料。仅提供在此讨论的公开文献在本申请提交日之前的公开内容。没有任何情况可以解释成这样的允许,即已有发明并不给予本发明先于这样公开文献的权利。此外,提供的公开文献的日期可能不同于它们的实际公开日期,需要单独确认这些实际公开日期。
现在详细描述本发明。首先描述可用于本发明方法的系统和可以采用的示例性电化学生物传感器。其次,提供本发明前提的解释和由本发明人进行的特定发现的解释,随后是本发明方法和本发明系统的详细描述,以及本发明套件的描述。在如下描述中,在分析物浓度测量上下文中描述本发明,然而,这样不是限制性的和本领域技术人员会理解本发明系统和方法用于生物物质其它物理和化学特性的测量。
电化学生物传感器
本发明方法和系统可与生物传感器、更特别地电化学测定池基生物传感器使用,向其中沉积或转移取样的生物材料。存在变化的电化学测定池基生物传感器设计。用于分析物浓度测量领域的最通常设计包括测试条构型,如在如下文献中公开的那些:U.S.专利号6,193,873和在先未决U.S.专利申请系列号09/497,304、09/497/269、09/736/788、和09/746,116,这些文献的公开内容在此引入作为参考。这样的测试条与配置用于电化学测量的仪表、如在上述专利参考文献中公开的那些一起使用。
不是测试条的电化学测定池生物传感器也可用于本发明。例如,电化学测定池可具有圆筒形构型,其中芯电极共轴于第二管状电极中。这样的电化学测定池构型可以为微型针状体的形式,因此集成在用于原位(典型地在皮肤表面以下)测量的针结构之中或另外与微型针状体结构物理或流体地连通。这样微型针状体的例子描述在如下文献中:2001年6月12日提交的U.S.专利申请系列号09/878,742和09/879,106,这些文献在此引入作为参考。为公开的目的,本发明设备将与测试条构型电化学测定池一起使用来描述,然而本领域技术人员理解本发明设备可与任何合适的电化学测定池构型使用,包括微型针状体构型。
进行的电化学测量的类型可依测定的具体性质和采用的电化学测试条仪表而变化,如根据测定是电量的、电流的或电位的而变化。电化学测定池会测量电量测定中的电荷,电流测量中的电流和电位测定中的电势。对于此公开的目的,本发明会在上下文中描述电流测定,然而本发明设备可以与任何类型的测定和电化学测量一起使用。
一般情况下,在任何构型中,电化学测定池包括至少两个电极,工作电极和参比电极/对电极,电极以相对布置或以在相同平面中并排布置分隔开。在第一种布置中,电极由薄间隔层分隔,它确定反应区或区域,或腔室,向其中沉积或转移生物样品用于分析物浓度测量。在并排构型中,电极位于具有确定厚度和体积的腔室中。在反应区或腔室中存在的,即涂敷在电极一个或多个相对表面上的,是选择用于化学反应目标分析物的氧化还原试剂。这样的氧化还原试剂典型地包括至少一种酶和媒介体。也应当注意电化学测定池可含有两个或多个电极,即一个工作电极和一个对电极/参比电极,一个工作电极和一个对电极和一个参比电极,两个工作电极和一个对电极/参比电极等。依赖于应用的类型,可以更需要在电化学测定池中含有多于两个电极以允许用于更精确的电压施加或允许用于测量多于一种分析物。
适用于本发明的示例性电化学测试条10的代表在图1的分解图中提供。测试条10由底层12和顶层24组成,底层和顶层由薄间隔层20分隔,间隔层含有确定反应区或区域22的切掉的部分。一般情况下,底层和顶层12和24配置为伸长矩形条的形式,该条每个的长度为约2-6cm,通常约3-4cm,宽度为约0.3-1.0cm,通常约0.5-0.7cm,和厚度为约0.2-1.2mm,通常0.38-0.64mm。
底层和顶层12和24每个分别确定衬底基础物14和26,该基础物由惰性载体或背衬材料组成,在其上典型地通过溅射沉积会分别形成参比电极和工作电极16和28的导电材料。惰性背衬材料是刚性材料和能够向每个电极16和28和依次作为整体的电化学测试条提供结构支撑。这样的合适材料包括塑料(如PET、PETG、聚酰亚胺、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚酯)、硅、陶瓷、玻璃等。导电材料优选是金属,其中感兴趣的金属包括钯、金、铂、铱、掺杂的氧化铟锡、不锈钢、碳等。例如,钯涂层可形成工作电极16而金涂层形成参比电极28。
间隔层20位于或夹层于电极16和28之间。间隔层12的厚度一般为约1-500μm,和通常约50-150μm。间隔层20可以由任何常规材料制成,其中代表性的合适材料包括PET、PETG、聚酰亚胺、聚碳酸酯等。可以处理间隔层20的表面以与相应电极16和28粘合和因此保持电化学测试条10的结构。
切割间隔层20以提供具有任何合适形状包括圆形、正方形、三角形、矩形的反应区或区域22、或不规则形状反应区。反应区22的顶部和底部由电极16,28的相对表面确定而间隔层20确定反应区22的侧壁。反应区的体积为至少约0.1-10μl,通常约0.2-5.0μl,和更通常约0.05-1.6μl。
在反应区22中存在的,靠近电极16一端18沉积的,是氧化还原试剂体系,一般称为信号产生系统,它提供与目标分析物化学相互作用以产生生物样品中分析物浓度的具体试剂组分。氧化还原试剂体系或信号产生系统典型地包括至少一种酶组分和媒介体组分。在许多实施方案中,酶组分包括一致起作用以氧化/还原感兴趣的分析物的一种或多种酶。换言之,氧化还原体系的酶组分由如下物质组成:单一分析物氧化/还原酶或一致起作用以氧化/还原感兴趣分析物的两种或多种酶的集合。感兴趣的典型酶包括氧化还原酶、水解酶、转移酶、脱氢酶、酯酶等;然而,在反应区存在的具体酶依赖于电化学测试条设计用于检测的特定分析物。当感兴趣的分析物是葡萄糖时,例如,合适的酶包括葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶(β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸基(NAD)或4,5-二氢-4,5-二氧代-1H-吡咯并[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸基(PQQ))。当分析物是胆固醇时,合适的酶包括胆固醇酯酶和胆固醇氧化酶。对于其它分析物,可以使用包括但不限于如下的酶:脂蛋白脂肪酶、甘油激酶、甘油-3-磷酸酯氧化酶、乳酸酯氧化酶、乳酸酯脱氢酶、丙酮酸酯氧化酶、醇氧化酶、胆红素氧化酶、尿酸酶、肌氨酸氧化酶、抗坏血酸氧化酶、谷氨酸氧化酶、过氧化物酶等。
氧化还原体系的第二组分是媒介体组分,它由一种或多种媒介剂组成。各种不同的媒介剂在本领域是已知的和包括:铁氰化物、吩嗪乙硫酸酯、吩嗪甲硫酸酯、苯二胺、1-甲氧基-吩嗪甲硫酸酯、2,6-二甲基-1,4-苯并醌、2,5-二氯-1,4-苯并醌、吩噻嗪衍生物、吩嗪衍生物、金属卟啉衍生物、酞菁衍生物、紫罗碱衍生物、二茂铁衍生物、锇二吡啶基配合物、钌配合物等。在其中葡萄糖是感兴趣的分析物和葡萄糖氧化酶或葡萄糖脱氢酶是酶组分的那些实施方案中,特别感兴趣的媒介体是铁氰化物,以下在本发明方法描述的上下文中更详细讨论铁氰化物。可以在反应区存在的其它试剂包括缓冲剂,如柠康酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、“Good”缓冲剂等。
氧化还原试剂体系一般以干燥形式存在。各种组分的量可以变化,其中酶组分的量典型地为约0.1-20wt%。
发明前提
如上所述,本发明人已经发现可以检测样品在电化学测定池中的存在,和合适地和及时地开始测量阶段,而不施加样品检测阶段电信号到电化学测定池。此发现是基于由本发明人进行的测量,在不存在或没有从外部能量源向测定池施加电信号的情况下,某些化学物质,当用作电化学测定池中采用的氧化还原体系的媒介体组分和引起与施加的样品电化学反应时,经过电化学测定池的电极产生电势差。
由于氧化还原体系,和更特别地氧化还原体系的可氧化媒介体组分(如在葡萄糖浓度测量中的铁氰化物),在电极的非对称沉积,或更通常地,试剂体系只在一个电极上的沉积产生这样的电势差。在任一情况下,试剂体系或可氧化媒介体组分在一个电极,如工作电极的浓度,比在其它电极,如参比电极/对电极的浓度大。在试剂体系和样品溶液之间的化学反应产生还原的媒介体(当铁氰化物是氧化的媒介体时的亚铁氰化物),其量在短时间内是相对小部分。在电极之间的氧化还原体系的非对称浓度产生经过电极的电势差。此产生的电势差数值与氧化媒介体浓度对还原媒介体浓度的比例,如铁氰化物对亚铁氰化物浓度比成比例。此关系由如下公式表示,称为能斯特方程:
其中E是经过电极产生的电势差;R是普适气体常数(8.3144VCmol-1k-1);T是电化学测定池中的温度;n是涉及氧化还原反应的电子数目;F是法拉第常数(96.485C/摩尔);[O]1和[O]2分别是氧化媒介体在工作电极和参比电极/对电极的浓度;和[R]1和[R]2分别是还原媒介体在工作电极和参比电极/对电极的浓度。通过配置其中将样品检测临界电压设定为产生的电势差期望值的体系,可以在检测到这样临界电压时开始本发明方法的测量阶段。此临界电压典型地为约3-6mV。也应当注意可以使用多于一种氧化还原对用于帮助产生更大的电压。在此方案中,两个氧化还原对离散地沉淀于它们自身的各自电极上。或者,如果使用如Ag、Ag/AgCl、Zn、Ni或Cu的材料,电极材料自身可作为氧化还原对。
使用各种媒介体,本发明可用于许多应用,如用于许多类型分析物的浓度测量。用于本发明测量样品中葡萄糖浓度的合适媒介体包括但不限于,铁氰化物、二茂铁、钌和锇配合物。
发明方法
因此,根据以上前提,本发明人确定可以检测电化学测定池中样品的存在,和合适地和及时地开始测量阶段,而不施加样品检测阶段电信号到电化学测定池。同样地,本发明的方法并不采用或包括从电化学测定池外部施加用于进行样品测量阶段目的的电信号。采用本发明,此阶段被动地、仅由样品在电化学测定池中的放置开始。
参考图2,在使用可操作地放置在上述仪表中的电化学测试条,在生物样品上进行分析物浓度测量的上下文中,描述了本发明方法的步骤。在实施本发明方法中,提供含有氧化还原试剂体系的用于分析物浓度测量的测试条,氧化还原体系在电化学测定池中提供,其中试剂体系包括媒介体组分,如具有化学特性的铁氰化物使得在与样品的电化学反应时,在电化学测定池中发生电势差,如以上详细解释的那样。
在实施本发明方法中,在不存在外部施加的电信号下,将生物样品,如血液样品或对照溶液(用于证明或检查测试体系整体性),收集和放置、沉积或转移到测试条测定池中。样品在测试条中的放置可以通过首先将测试条插入测试仪表和然后施加样品到测试条(“在仪表上剂量”)而完成。
通过向测试条的电化学测定池施加样品,由图2的箭头30所示,开始本发明方法的样品检测阶段。样品用于桥接在工作电极和参考/对电极之间的缝隙。由于此缝隙初始是干燥的,在湿样品的施加之前仅有可忽略的电流在电极之间流过。由此可忽略的样品施加前的电流产生的电压是由于操作放大器106的偏置,和典型地为约-2mV到+2mV,如由图2的括号32所示。因此,湿样品在电极之间形成导电通道,因此引起经过电极的电势差。监测经过电极的电势差或电压,和当检测监测的电压已经增加到预定临界电压以上时,指定为样品检测时间(由图2的箭头40所示),然后立即开始分析物浓度测量。典型地,这样的预定临界电压为约3-6mV。因此,本发明方法提供非常精确确定要测试样品接触测试条的时间点的手段,使得可以精确计时测量操作的持续时间。当将样品施加到测定池和可用于样品应用检测时,电压信号的最初产生也是电压如何快速产生的指示。
测量阶段的开始,由图2的箭头40所示,包括施加由测试条外部电压源的预定测试电压水平。通常该测试电压为约0~600mV。然后测量从电化学测定池产生的作为时间函数的电流。在预定时间之后,将测量电流的值确定为代表目标分析物的浓度。这样的预定时间一般为约3-40秒,和更典型地为约4-20秒。或者,代表性电流值可以是在预定时间期间的预定时间间隔下采集的多个获得电流测量值的平均值。还可以将连续测量电流对预定时间积分。采用任何这些电流测量方案,当样品是血液和目标分析物是葡萄糖时,此预定时间的持续时间一般至少为约3秒。此持续时间一般提供试剂溶解和媒介体以容易测量的量被还原的足够时间。然后使用测量的电流值(单个的、离散的测量值,多个测量值的平均或连续积分的测量值)得出或计算分析物的浓度。
实施本发明的系统
如上所述,本发明也包括进行本发明方法的系统。本发明系统包括用于和电结合到生物传感器的电子组件和/或电路,如先前所述的一次性测试条,向其中放置要测试的样品溶液。最典型地,将这样的电子电路引入仪表或其它自动设备,该仪表或其它自动设备配置用于接收和与这样测试条可操作地配合和用于测量一种或多种物理或化学特性,如保持在电化学测定池中的生物样品的分析物浓度。这样的电子电路可包括离散的电子组件和/或含有多个电路元件的集成电路,如ASIC(应用专用集成电路)和/或半导体器件,如根据从电化学测定池接收的某些信号或数据输入、合适编程以执行本发明方法某些步骤或功能和用于贮存和记录数据(为静态和动态两者)的微处理器。在某些实施方案中,本发明的系统包括的电子电路和自动测量设备或仪表中的电子电路在结构和功能上完全与自动测量设备集成为整体。
图3是适于实施本发明方法的本发明系统或电子电路100实施方案的简图。这样的实施方案为示例性的和不限定实施本发明方法的方式。电路100配置成可以电连接到测试条101,和一般包括电压源115,样品检测分支电路120,和分析物浓度测量分支电路,更特别地电流到电压转换器125,开关104和108,模数转换器109和微处理器110。本领域技术人员可认知适于进行本发明方法步骤的其它电路布置和组件。
在实施本发明方法中,电路100电连接到测试条101。开始时,样品检测支电路120的开关103处于闭合位置,开关104处于断开位置和开关108处于“上”位置。同样地,样品检测支电路120与测试条101可操作地电连接,和通过测试条101的电极放置电阻器102和支电路120。电阻器102防止在样品对测试条101施加之前,由于环境噪声的错误触发。支电路103的样品检测缓冲器,由操作放大器105组成,监测经过测试条电极的瞬时电压(V1)。将瞬时电压(V1),经过开关108,提供到A/D转换器109,其中将它转换成数字信号,然后将数字信号传输到微处理器110。微处理器110连续比较V1数字值与在它的存储器中存储的预定电压。这样的预定电压代表样品检测临界电压,样品检测临界电压与媒介体氧化还原对组分的浓度,即氧化/还原媒介体浓度比,如以上讨论的铁氰化物/亚铁氰化物浓度比成比例。
在微处理器110检测到产生的电势差或电压V1已经达到样品检测临界电压的时间点,微处理器110记录这样的时间,指定为样品检测时间,它确定分析浓度测量阶段t=0。在样品检测时间,微处理器110也分别传输控制信号以断开103,闭合开关104和移动开关108到“下”位置。这样,将电阻器102和支电路120与测试条101断开,将电压源115可操作地连接到测试条101,因此施加所需的或预定的测试电压经过测试条101的电极。电信号,如由测试条测定池产生的电流信号,由操作放大器106和电阻器107组成的测量支电路125检测,它用于将检测的电流转换成代表样品中目标分析物浓度的电压信号(V2)。通过开关108,将此电压信号V2由A/D转换器109转移成数字信号。此数字值然后由微处理器110接收,它然后从测量的电流信号得出或计算目标分析物的浓度。然后可以将此分析物浓度值传输到显示单元(未示出)。
除先前所述的优点以外,本发明具有抗非有意触发系统电路和开始分析物测量阶段的内在保护,因此避免分析的错误测量。由于样品的电阻率并不是检测样品施加的标准,被动负荷不能偶然地触发电路以开始本发明方法的测量阶段。另外,如果测试条的化学方面已经损坏或不是合适的,如可氧化媒介体组分从氧化还原试剂体系损失掉,样品溶液对测试条的施加并不产生要求的化学反应,因此不能经过测定池电极产生电压,和因此不能触发电路。另外,一旦电化学已经由样品填充和达到平衡,即在两个电极的氧化媒介体的浓度相同,不可能经过测定池产生电势差,因此消除了再触发电路的危险。另外,如果样品溶液并不包含氧化还原试剂体系针对的分析物,系统不会进行测量。这是由于如下事实:本发明采用氧化态的媒介体,仅在分析物和酶存在下它才转化成还原态。两种氧化还原媒介体状态的非对称分布的存在驱动测量电压的产生。
套件
本发明还提供用于实施本发明的套件。本发明的套件包括本发明的系统,本发明系统包括上述电子电路,或为上述仪表或其它自动仪表的形式,用于被动检测生物样品在电化学测定池中的施加,以精确开始分析物浓度测量过程。
套件可进一步包括使用根据本发明方法的本发明系统的说明,其具有形式为测试条或微型针状体等的电化学测定池,用于保持在电化学测定池中的施加样品或材料的检测。指令可以印刷在基材如纸或塑料等上。这样,指令可以在套件中作为包装插件,放在套件或其组件的容器标签中(即连同包装或分包装)。在其它的实施方案中,指令可以存在于适合计算机的可读存储介质如CD-ROM、磁盘等的电子存储数据文件中。
从以上描述可以明显看到,在电化学分析物浓度分析中,本发明的方法和系统克服了用于样品检测的现有技术的许多缺点,和提供了某些优点包括,但不限于,消除样品干扰的危险,简化必须用于进行样品检测的组件,保护测试过程的非有意触发,和提供开始分析物浓度测量过程定时的非常精确方式。此外,这样的样品量测量并不受限于血液葡萄糖浓度,血液血细胞比容水平,血液供体,测试温度,和通常存在于血液样品中的干扰物浓度的变化。因此,本发明方法对生物样品施加检测和分析物浓度测量领域作出了显著贡献。
在此以认为最实际和优选的实施方案显示和描述了本发明。然而,应理解在本发明的范围之内可以对其进行修改,在阅读此公开内容后,显然本领域技术人员发生可以对其进行改进。
公开的具体方法和系统是说明性的,而不是限制性的。在公开的概念同等物的意义上和范围内的改进,如对相关领域技术人员是显而易见的那些,包括在所附权利要求的范围内。
Claims (9)
1.一种确定电化学测定池中样品存在的方法,所述电化学测定池包括限定所述电化学测定池的第一和第二电极,所述方法包括如下步骤:
在所述电化学测定池中提供信号产生系统,其中在第一电极上沉积的所述信号产生系统的浓度大于在第二电极上沉积的所述信号产生系统的浓度;
在不存在施加到所述电化学测定池的外部信号下,将所述样品以足以电连接所述第一和第二电极的量施加到所述电化学测定池;
在所述电化学测定池中产生电势差而不向所述电化学测定池施加外部信号;和
监测所述电势差。
2.权利要求1的方法,其中所述信号产生系统包括酶组分和媒介体组分,其中所述产生电势差的步骤包括:
在所述样品中溶解所述酶组分和所述媒介体组分,其中以足以在电极之间产生电势差而不用施加外部电势源的浓度从所述信号产生系统释放物质。
3.一种测量施加到电化学测定池的样品的分析物浓度的方法,包括如下步骤:
根据权利要求1或2确定所述电化学测定池中样品的存在;
通过监测何时电势差达到预定临界电压而确定样品检测时间;
在确定样品检测时间后,施加预定的测试电压到所述电化学测定池;
在施加所述预定测试电压之后的预定时间测量对所述施加的预定测试电压的电响应;和
使用所述测量的电响应计算所述分析物浓度。
4.一种测量样品分析物浓度的方法,包括如下步骤:
提供包括第一和第二电极并且具有信号产生系统的电化学测定池,信号产生系统包括选择用于与所述分析物反应的酶组分和选择用于与所述酶组分反应的可还原/可氧化媒介体组分;
在没有外部信号施加到所述电化学测定池下将所述样品以足以电连接第一和第二电极的量施加到所述电化学测定池,其中所述分析物引起所述酶组分和所述可还原/可氧化媒介体组分溶解和因此释放氧化的/还原的媒介体组分;
在不存在外部信号下,监测经过所述电化学测定池的第一和第二电极的电势差;
通过监测所述电势差何时达到预定临界电压而确定样品检测时间;
在确定样品的检测时间后,施加预定的测试电压到所述电化学测定池;
在施加所述预定测试电压之后的预定时间测量对所述施加的预定测试电压的响应电流;和
使用所述测量的电流计算所述分析物浓度。
5.一种测量样品中分析物浓度的系统,所述样品已经在电化学测定池的第一和第二电极之间施加,所述系统以电连接方式包括:
隔离所述第一和第二电极与来自所述电化学测定池外部来源的电信号施加的机构;
监测经过所述第一和第二电极的电势差的机构;
确定所述电势差何时达到预定临界电压以指示样品检测的机构;
响应样品检测用于通过第一和第二电极施加预定测试电压到所述样品的机构;
测量对所述施加的预定测试电压的电响应的机构;和
通过使用所述测量的电响应计算所述分析物浓度的机构。
6.权利要求5的系统,其中所述系统是配置成用于可操作地接收所述电化学测定池的仪表。
7.权利要求5的系统,其中将所述电化学测定池配置成位于测试条中。
8.权利要求5的系统,其中将所述电化学测定池配置成位于微型针状体中。
9.一种测量要施加到电化学测试条的生物样品的分析物浓度的套件,包括:
根据权利要求5-8的系统,其中所述系统配置成用于容纳所述测试条和测量所述分析物浓度的系统;和
使用所述系统以测量所述生物样品中分析物浓度的说明。
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