CN1267222A

CN1267222A - 新的聚合物组合物

Info

Publication number: CN1267222A
Application number: CN98808245A
Authority: CN
Inventors: D·科恩; T·斯特恩; A·勒威
Original assignee: Life Medical Sciences Inc
Current assignee: Life Medical Sciences Inc
Priority date: 1997-07-11
Filing date: 1998-07-08
Publication date: 2000-09-20
Also published as: WO1999002168A1; DE69818693D1; BR9811000A; CA2294711A1; US7879356B2; US20010009662A1; EP1014998A1; ATE250934T1; EP1014998A4; CA2294711C; US6211249B1; DE69818693T2; AU8294798A; EP1014998B1; JP2001509519A

Abstract

本发明涉及新的基于AB聚酯聚醚或相应的二嵌段和三嵌段聚合物的可生物吸收聚合物组合物。本发明的组合物可用于医用,例如,减少或防止在如手术等医疗操作之后形成粘着,生产外科制品包括斯滕特印模和固定模(stents)和移植物,作为涂料、密封剂、润滑剂、作为身体中的暂时的屏障,作为控制生物活性剂在体内的释放的物质,作为损伤和烧伤敷料以及生产可生物降解制品等。

Description

新的聚合物组合物

本发明涉及新的基于AB聚酯聚醚或相应的二嵌段聚合物的可生物吸收聚合物组合物。本发明的组合物可用于医用，例如，减少或防止在如手术等医疗操作之后形成粘着，生产外科制品包括斯滕特印模和固定模(stents)和移植物，作为涂料、密封剂、润滑剂、作为体内暂时的屏障，作为控制生物活性剂在体内释放的物质，作为损伤及烧伤敷料和生产可生物降解制品等。

发明背景

至今希望发现能够用于特定医学和环保应用的改性聚合物组合物。并仍在继续寻找新的、改性的可生物降解聚合物，以提供可生物相容的、具有好的生物吸收/生物可降解性能、适合的机械和物理性能及发现用于规定应用中的相关的结构特性的更好的物质。提供优越特性的物质和在配方和加工中具有柔韧性是特别希望的。

早期的生物可降解/生物可吸收聚合物集中于主要用于生物可吸收缝线中的聚乳酸和/或聚乙醇酸均聚物或共聚物。这些早期的聚合物存在着因聚合物导致的过硬或僵直的缺点并且柔韧性差而往往易碎。另外，在某些应用中其动力学降解趋于缓慢，因而有必要对具有快速降解曲线的聚合物做进一步研究。

已合成出其他许多使用乳酸、乙醇酸、ε-己内酯、聚(原酸酯)和聚(原碳酸酯)的共聚物，聚(酯酰胺)和相关的聚合物并用于医学应用中在一定程度上获得成功。但这些聚合物由于一种或多种如下特性所出现的缺陷而受到限制：柔韧性，强度，伸展性，硬/软，生物相容性，生物可降解性，可灭菌性，在应用和组织反应的范围上具有均匀的成分。

最近研究的注意力集中在由聚(氧)亚烷基和聚羟基羧酸嵌段构成的ACA三嵌段聚合物组合物的制备上。这些制剂具有适用于减少和/或防止在手术和其它医用之后形成粘着的良好的特性。

发明目的

本发明的目的是提供可以用于不同的医用、环保应用及其它的其中生物降解性/生物侵蚀性是其一个重要特征的应用中的新的聚合物组合物。

本发明另外的目的是提供可以制造膜状、其它固体结构如棒状、圆柱状、多孔结构如泡沫、分散液、粘性溶液、液体聚合物、糊剂、喷剂或凝胶形式的聚合物物质，该物质可容易给药或适用于更广泛的应用。

本发明的另一个目的是提供可以用于基本上防止粘着和可以有效投放生物活性剂的聚合物物质。

本发明还有一个目的是提供可以以具有可接受强度的各种制剂生产的可生物吸收的聚合物物质，它对患者组织依赖于希望的应用可以是反应性或是非反应性的并且是可生物吸收的。

本发明还有一个目的是提供可以以各种形式使用，如膜、诸如棒和圆柱的其它结构、泡沫、凝胶、分散液、液体聚合物、糊状物、喷剂或粘性溶液形式的聚合物屏障，以提供给药和多种应用中的使用的柔韧性，包括医疗应用，环保应用和其它应用。

本发明的这些和/或其它目的可以从以下关于本发明的详细描述中很容易地达到。发明概述

本发明涉及利用AB二嵌段作为聚合物结构单元的多嵌段聚合物。

本发明优选涉及聚合物组合物，包括偶合或交联聚(酯)/聚醚AB或相关AB二嵌段，其中A是由单体聚合构成的聚酯单元和B是含单官能羟基，胺或羧基的用非活性基团末端保护的分子(可以是单体分子或聚合分子)，从而含羟基，胺或羧基分子能引发单体的聚合反应而形成聚酯单元(A嵌段)。在本发明优选的实施方案中，聚酯单元A是由选自乳酸、丙交酯、乙醇酸、乙交酯，β-丙醇酸内酯、ε-己内酯、δ-戊二内酯、δ-戊内酯、β-丁内酯、新戊内酯、α，α-二乙基丙醇酸内酯、碳酸亚乙酯、1，3-亚丙基碳酸酯、γ-丁内酯、对二噁烷酮(p-dioxanone)、1，4-二氧杂环庚烷-2-酮、3-甲基-1，4-二噁烷-2，5-二酮、3，3-二甲基-1，4-二噁烷-2，5-二酮、α-羟基丁酸、α-羟基戊酸、α-羟基异戊酸、α-羟基己酸、α-羟基-α-乙基丁酸、α-羟基异己酸、α-羟基-α-甲基戊酸、α-羟基庚酸、α-羟基硬脂酸、α-羟基二十四酸、水杨酸的环酯及其混合物的单体聚合构成的。B可以是由能引发包括A嵌段的单体的聚合反应的任何含单官能羟基，胺或羧基的分子构成。本发明的优选方面中，单官能分子(又称为“单官能引发剂分子”)是C₁至C₁₂胺、醇或羧酸。醇、胺或羧酸可以是烷基胺、醇或羧酸、芳胺、醇或羧酸、芳烷基胺、醇或羧酸或取代烷基胺，醇或羧酸、取代芳基胺，醇或羧酸或取代芳烷基胺，醇或羧酸。在另一个实施方案中，单官能引发剂分子是聚(氧亚烷基)分子或含聚(氧亚烷基)分子，优选聚(乙二醇)，分子量的变化从低至100(二甘醇)到数十万或更高，优选分子量从550至约5000或更高。

上述AB二嵌段也可以不用进一步的改性既可使用，或优选如本文所详细描述地可用扩链剂或偶合剂偶合，以产生本发明的偶合的二嵌段或多嵌段。本发明聚合物组合物用惰性基团末端保护是有利的，即它们优选在其末端不包含任何能参与反应的活性基。依靠惰性基团的末端保护，本组合物意外地获得贮藏稳定性，无论是以固体形式或溶液，其稳定性与用活性基末端如羟基、胺或羧基保护的组合物相比有明显提高。

本发明涉及化学结构如下式所示的聚合物：其中a是正整数，X是C₁-C₈亚烷基，优选C₁(CH)亚烷基，当X是C₂-C₈亚烷基时R₁是H或CH₃，优选是H，和Z是由含胺-或含羟基单官能单体或用胺或羟基末端保护的聚合化合物，含胺-或含醇化合物优选是选自烷基(优选，C₁至C₁₂)胺或醇，芳基胺或醇，芳烷基胺或醇或取代烷基(优选，C₁至C₁₂)胺或醇，取代芳基胺或醇，取代芳烷基胺或醇，保护基或含C＝C基团。Z优选用结构M-(O-R-)_m-Y表示，其中m是正整数，Y是O或NH，R是C₂至C₁₀亚烷基和优选亚乙基和/或亚丙基，和M是非活性基或含保护基或-C＝C-基团的基团，优选选自C₁至C₁₂烷基、芳基、芳烷基、或取代的C₁-C₁₂烷基、芳基、芳烷基、含保护基或C＝C的基团的基团。

本发明也涉及化学结构如下式所示的聚合物组合物：

其中a是正整数，Z是由含胺-或含羟基单官能单体或用胺或羟基末端保护的聚合化合物所构成，含胺-或含醇化合物优选选自烷基(优选，C₁至C₁₂)胺或醇，芳基胺或醇，芳烷基胺或醇或取代烷基(优选，C₁至C₁₂)胺或醇，取代芳基胺或醇，或取代芳烷基胺或醇，保护基或含C＝C基团。X是C₁-C₈亚烷基，优选C₁(CH)亚烷基，R”是C₀-C₁₂亚烷基或羟基或羧酸取代烷基，环烷基，含羟基环烷基或含环烷基基团，芳基或含芳基基团，低聚酯或聚酯，或含聚氧化烯链的基团，优选包括聚(环氧乙烷)、聚(环氧乙烷)-共-聚(环氧丙烷)或富含聚(环氧乙烷)的链，当X是C₂-C₈亚烷基时R₁是H或CH₃，优选为H。Z优选以结构M-(O-R-)_m-Y表示，其中m是正整数，Y是O或NH，R是C₂至C₁₀亚烷基和优选亚乙基(C₂)和/或亚丙基(C₃)，M是非活性基或含保护基或-C＝C-基的基团，优选，C₁至C₁₂烷基、芳基、芳烷基或取代C₁至C₁₂烷基、芳基、芳烷基、保护基或含C＝C基团。更优选M是甲基或乙基。

本发明还涉及化学结构如下的聚合物组合物：

其中a是正整数，Z是由含胺-或含羟基单官能单体或用胺或羟基末端保护的聚合化合物所构成，含胺-或含醇化合物优选选自烷基(优选，C₁至C₁₂)胺或醇，芳基胺或醇，芳烷基胺或醇或取代烷基(优选，C₁至C₁₂)胺或醇，取代芳基胺或醇，取代芳烷基胺或醇，保护基或含C＝C基团。X是C₁-C₈亚烷基，优选C₁(CH)亚烷基，R’是C₂-C₁₂亚烷基、环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团、4，4’-二苯基甲烷、甲苯、萘、4，4’-二环己基甲烷、环己基、3，3’-二甲基苯基、3，3’-二甲基-二苯基甲烷、4，6’-亚二甲苯基、3，5，5-三甲基环己基、2，2，4-三甲基亚己基、对亚苯基或含聚(环氧乙烷)链或富含聚(环氧乙烷)的链且当X是C₂-C₈亚烷基时R₁是H或CH₃，优选为H。Z优选用结构M-(O-R-)_m-Y表示，其中m是正整数，Y是O或NH，R是C₂至C₁₀亚烷基，优选亚乙基和/或亚丙基和M是非活性基或含保护基或-C＝C-基的基团，优选，C₁至C₁₂烷基、芳基、芳烷基或取代C₁至C₁₂烷基、芳基、芳烷基、含保护基或含C＝C基的基团。更优选M是甲基或乙基。

本发明也涉及如下化学结构的聚合物组合物：

其中a是正整数，Z是由含胺-或含羟基单官能单体或用胺或羟基末端保护的聚合化合物，含胺-或含醇化合物优选选自烷基(优选，C₁至C₁₂)胺或醇，芳基胺或醇，芳烷基胺或醇或取代烷基(优选，C₁至C₁₂)胺或醇，取代芳基胺或醇，取代芳烷基胺或醇，含保护基或含C＝C基的基团。X是C₁-C₈亚烷基，优选C₁(CH)亚烷基，R’是C₂-C₁₂亚烷基、环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团、4，4’-二苯基甲烷、甲苯、萘、4，4’-二环己基甲烷、环己基、3，3’-二甲基苯基、3，3’-二甲基-二苯基甲烷、4，6’-亚二甲苯基、3，5，5-三甲基环己基、2，2，4-三甲基亚己基、对亚苯基或含聚(环氧乙烷)链或富含聚(环氧乙烷)的链，R是选自或由下述基团生成，通过与二异氰酸酯反应产生尿烷基的二醇，与二异氰酸酯反应产生脲基的二胺或与二异氰酸酯反应产生酰氨基的二羧酸，所述二醇优选选自C₂至C₂₄(优选C₂至C₁₂)二醇，如乙二醇和丁二醇，结构为-(O-R)_m-O-的聚(氧化烯)二醇化合物，其中R是C₂至C₁₀亚烷基(优选亚乙基和/或亚丙基)和m是正整数，富含聚(氧化烯)的二醇，特别包括富含聚(环氧乙烷)的二醇，OH末端的聚己内酯，或其它OH末端的聚酯，低聚酯或ACA三嵌段聚合物，其中所述ACA三嵌段聚合物中，A是聚酯单元和C选自聚(环氧乙烷)、聚(环氧乙烷)-共-聚(环氧丙烷)、富含聚(环氧乙烷)链、如上所述的二醇和二胺。所述二胺优选选自C₂至C₂₄(优选C₂至C₁₂)二胺，更优选乙二胺和己二胺，氨基酸，和低聚肽。所述二羧酸优选选自C₀至C₂₄(优选C₂至C₁₂)二羧酸、琥珀酸、癸二酸、己二酸、苹果酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸，COOH末端的聚己内酯和COOH末端的聚酯或低聚酯，当X是C₂-C₈亚烷基时，R₁是H或CH₃，优选为H。Z优选用结构式M-(O-R-)_m-Y表示，其中m是正整数，Y是O或NH，R是C₂至C₁₀亚烷基，优选亚乙基和/或亚丙基和M是非活性基或含保护基或-C＝C-基的基团，优选，C₁至C₁₂烷基、芳基、芳烷基或取代C₁至C₁₂烷基、芳基、芳烷基、或含保护基或含C＝C的基团。更优选M是甲基或乙基。

本发明也涉及包括下列化学结构的聚合物的组合物：其中a是正整数，Z是由含胺-或含羟基单官能单体或用胺或羟基末端保护的聚合化合物形成，含胺-或含醇化合物优选选自烷基(优选，C₁至C₁₂)胺或醇，芳基胺或醇，芳烷基胺或醇或取代烷基(优选，C₁至C₁₂)胺或醇，取代芳基胺或醇，或取代芳烷基胺或醇，含保护基或含C＝C的基团。X是C₁-C₈亚烷基，优选C₁(CH)亚烷基，当X是C₂-C₈亚烷基时，R₁是羟基或甲基，优选H。R”是C₀至C₁₂亚烷基或羟基或羧酸取代烷基，环烷基，含羟基环烷基，或含环烷基的基团，芳基或含芳基的基团，羧基末端的低聚酯或聚酯，或含聚氧化烯链的基团，优选包括聚(环氧乙烷)、聚(环氧乙烷)-共-聚(环氧丙烷)或富含聚(环氧乙烷)的链，和R₂是选自或由下述基团生成，通过与二异氰酸酯反应产生尿烷基的二醇，与二异氰酸酯反应产生脲基的二胺或与二异氰酸酯反应产生酰氨基的二羧酸，所述二醇优选选自C₂至C₂₄(优选C₂至C₁₂)二醇，如乙二醇和丁二醇，结构为-(O-R)_m-O-的聚(氧化烯)二醇化合物，其中R是C₂至C₁₀亚烷基(优选亚乙基和/或亚丙基)和m是正整数，富含聚(氧化烯)的二醇，特别包括富含聚(环氧乙烷)的二醇，OH末端的聚己内酯，或其它OH末端的聚酯，低聚酯或ACA三嵌段聚合物，其中所述ACA三嵌段聚合物中，A是聚酯单元和C是选自聚(环氧乙烷)、聚(环氧乙烷)-共-聚(环氧丙烷)、富含聚(环氧乙烷)链、如上所述的二醇和二胺。所述二胺优选选自C₂至C₂₄(优选C₂至C₁₂)二胺，更优选乙二胺和己二胺，氨基酸，低聚肽。所述二羧酸优选选自C₀至C₂₄(优选C₂至C₁₂)二羧酸、琥珀酸、癸二酸、己二酸、苹果酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸，COOH末端的聚己内酯和COOH末端的聚酯或低聚酯。Z优选用结构M-(O-R-)_m-Y表示，其中m是正整数，Y是O或NH，R是C₂至C₁₀亚烷基，优选亚乙基和/或亚丙基和M是非活性基或含保护基或-C＝C-基的基团，优选，C₁至C₁₂烷基、芳基、芳烷基或取代C₁至C₁₂烷基、芳基、芳烷基、或含保护基或含C＝C的基团。更优选M是甲基或乙基。

本发明另外的实施方案涉及包括下列化学结构的聚合物的组合物：其中a是正整数，Z是由含胺-或含羟基单官能单体或用胺或羟基末端保护的聚合化合物形成，含胺-或含醇化合物优选选自烷基(优选，C₁至C₁₂)胺或醇，芳基胺或醇，芳烷基胺或醇或取代烷基(优选，C₁至C₁₂)胺或醇，取代芳基胺或醇，取代芳烷基胺或醇，含保护基或含C＝C基的基团。X是C₁-C₈亚烷基，优选C₁(CH)亚烷基，R’是C₂-C₁₂亚烷基、环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团、4，4’-二苯基甲烷、甲苯、萘、4，4’-二环己基甲烷、环己基、3，3’-二甲基苯基、3，3’-二甲基-二苯基甲烷、4，6’-亚二甲苯基、3，5，5-三甲基环己基、2，2，4-三甲基亚己基、对亚苯基或聚(氧化烯)链，包括含聚(环氧乙烷)或富含聚(环氧乙烷)的链。R选自或由下述基团生成，通过与二异氰酸酯反应产生尿烷基的二醇，与二异氰酸酯反应产生脲基的二胺或与二异氰酸酯反应产生酰氨基的二羧酸，所述二醇优选选自C₂至C₂₄(优选C₂至C₁₂)二醇，如乙二醇和丁二醇，结构为-(O-R)_m-O-的聚(氧化烯)二醇化合物，其中R是C₂至C₁₀亚烷基(优选亚乙基和/或亚丙基)和m是正整数，富含聚(氧化烯)的二醇，特别包括富含聚(环氧乙烷)的二醇，OH末端的聚己内酯，或其它OH末端的聚酯，低聚酯或ACA三嵌段聚合物，其中所述ACA三嵌段聚合物中，A是聚酯单元和C是选自聚(环氧乙烷)、聚(环氧乙烷)-共-聚(环氧丙烷)、富含聚(环氧乙烷)链、如上所述的二醇和二胺。所述二胺优选选自C₂至C₂₄(优选C₂至C₁₂)二胺，更优选乙二胺和己二胺，氨基酸，和低聚肽。所述二羧酸优选选自C₀至C₂₄(优选C₂至C₁₂)二羧酸、琥珀酸、癸二酸、己二酸、苹果酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸，COOH末端的聚己内酯和COOH末端的聚酯或低聚酯，当X是C₂-C₈亚烷基时，R₁是H或CH₃，优选为H以及当X是C₁时，优选为CH₃。Z优选用结构M-(O-R-)_m-Y表示，其中m是正整数，Y是O或NH，R是C₂至C₁₀亚烷基，优选亚乙基和/或亚丙基和M是非活性基或含保护基或-C＝C-基的基团，优选，C₁至C₁₂烷基、芳基、芳烷基或取代C₁至C₁₂烷基、芳基、芳烷基、或含保护基或含C＝C基的基团。更优选M是甲基或乙基。

本发明另外的实施方案涉及包括下列化学结构的聚合物的组合物：

其中a是正整数，Z是由含胺-或含羟基单官能单体或用胺或羟基末端保护的聚合化合物形成，含胺-或含醇化合物优选选自烷基(优选，C₁至C₁₂)胺或醇，芳基胺或醇，芳烷基胺或醇或取代烷基(优选，C₁至C₁₂)胺或醇，取代芳基胺或醇，取代芳烷基胺或醇，含保护基或含C＝C基的基团。X是C₁-C₈亚烷基，优选C₁(CH)亚烷基，R’是C₂-C₁₂亚烷基、环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团、4，4’-二苯基甲烷、甲苯、萘、4，4’-二环己基甲烷、环己基、3，3’-二甲基苯基、3，3’-二甲基-二苯基甲烷、4，6’-亚二甲苯基、3，5，5-三甲基环己基、2，2，4-三甲基亚己基、对亚苯基或聚(氧化烯)链，包括含聚(环氧乙烷)或富含聚(环氧乙烷)的链，R是选自或由下述基团生成，通过与二异氰酸酯反应产生尿烷基的二醇，与二异氰酸酯反应产生脲基的二胺或与二异氰酸酯反应产生酰氨基的二羧酸，所述二醇优选选自C₂至C₂₄(优选C₂至C₁₂)二醇，如乙二醇和丁二醇，结构为-(O-R)_m-O-的聚(氧化烯)二醇化合物，其中R是C₂至C₁₀亚烷基(优选亚乙基和/或亚丙基)和m是正整数，富含聚(氧化烯)的二醇，特别包括富含聚(环氧乙烷)的二醇，OH末端的聚己内酯，或其它OH末端的聚酯，低聚酯或ACA三嵌段聚合物，其中所述ACA三嵌段聚合物中，A是聚酯单元和C是选自聚(环氧乙烷)、聚(环氧乙烷)-共-聚(环氧丙烷)、富含聚(环氧乙烷)链、如上所述的二醇和二胺。所述二胺优选选自C₂至C₂₄(优选C₂至C₁₂)二胺，更优选乙二胺和己二胺，氨基酸，和低聚肽。所述二羧酸优选选自C₀至C₂₄(优选C₂至C₁₂)二羧酸、琥珀酸、癸二酸、己二酸、苹果酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸，COOH末端的聚己内酯和COOH末端聚酯或低聚酯，当X是C₂-C₈亚烷基时，R₁是H或CH₃，优选为H和当X是C₁时，优选为CH₃。Z优选用结构M-(O-R-)_m-Y表示，其中m是正整数，Y是O或NH，R是C₂至C₁₀亚烷基，优选亚乙基和/或亚丙基和M是非活性基或含保护基或-C＝C-基的基团，优选，C₁至C₁₂烷基、芳基、芳烷基或取代C₁至C₁₂烷基、芳基、芳烷基、或含保护基或含C＝C基的基团。更优选M是甲基或乙基。

应该注意在上述每一个聚合物化学式中Z也可以由单官能羧酸制成。在这样的通式中，所得聚合物的化学结构将反映出其引发的作用。因此，由聚酯链通过单官能酸引发产生的AB二嵌段将以羧酸酯(羧酸)基封端，然后与二异氰酸酯偶合(生成得到的含酰胺基)，二醇封端(生成含酯基)，二胺封端(生成含酰胺基)或在某些实例中，羟胺封端(在羟胺一端生成酯基和在羟胺的另一端生成酰氨基。相应地基于AB二嵌段和用复杂偶合剂偶合的多嵌段，将产生上文所述类似的聚合物。在本发明的教导范围内本领域的普通技术人员可容易地制成具有类似上文详述的那些化学结构的许多聚合物组合物，但其中是利用单官能羧酸化合物用于引发聚酯A嵌段的聚合。

本发明也涉及包括二醇，二胺或二羧酸(另如本发明所规定)以约1∶2摩尔比与一种偶合剂的反应产物的聚合物组合物，所得反应产物与含单官能羟基，胺或羧酸的化合物反应生成五聚物。在本发明的这个方面中，二醇，二胺或二羧酸可以是含2官能基并与一或多种扩链剂或偶合剂反应的任何化合物(包括单体或聚合化合物)。在本发明的这个方面，扩链剂或偶合剂的用量是摩尔过量的，优选摩尔比为约1摩尔二醇、二胺或二羧酸比约2摩尔扩链剂或偶合剂。由扩链剂或偶合剂得到的含2个活性基的中间体产物其后与单官能醇，胺或羧酸化合物(可以是单体或聚合物)反应后生成本发明的五聚物产品。应该注意本发明的这个方面，所用二醇，二胺和二羧酸可以是ACA三嵌段聚合物，其中A是聚酯单元和C是选自二醇、二胺和二羧酸化合物的化合物。在本发明的这个方面，二醇优选选自C₂至C₂₄(优选C₂至C₁₂)二醇，包括乙二醇和丁二醇，结构为-(O-R)_m-O-的聚(氧化烯)二醇化合物，其中R是C₂至C₁₀亚烷基(优选亚乙基和/或亚丙基)和m是正整数，富含聚(氧化烯)的二醇，特别包括富含聚(环氧乙烷)的二醇，OH末端的聚己内酯，OH末端的聚酯或低聚酯，二胺优选选自C₂至C₂₄(优选C₂至C₁₂)二胺，包括乙二胺和己二胺、氨基酸和低聚肽并且二羧酸优选选自C₂至C₂₄(优选C₂至C₁₂)二羧酸、包括琥珀酸、庚二酸、壬二酸、癸二酸、己二酸、苹果酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸，COOH末端的聚己内酯和COOH末端的聚酯或低聚酯。在本发明的优选方面，ACA三嵌段由包括低聚酯或聚酯组成的A嵌段和包括聚(氧)亚烷基组成的C嵌段组成。

根据本发明的一方面的一种特定方法中，本发明包括将有出现粘着的危险的包含AB二嵌段聚合物(优选为二元二嵌段聚合物，如下作更详细讨论)或ACA三嵌段聚合物的聚合物组合物给药或附加在患者体内的区域，其中嵌段是经过扩链的、偶合的和/或交联的和含足够用量的聚环氧乙烷具有促进抑制粘连的特性。本发明的这个方面，A嵌段优选包括脂族酯单元，更优选来自羟酸单元或其环状二聚物等，甚至优选α-羟酸单元。在很多实施方案中，所说的方法包括将该聚合物组合物给药于患者体内进行过手术修补或切除的位置。本发明中，聚合物质提供了防止粘着形成的屏障。在防护时期之后，聚合物将降解并将被吸收在患者体内和/或从患者体内排泄出。根据本发明的方法，有关外来物身体反应或非吸收问题得到有效的减少或防止。

根据本发明的聚合物可以以各种形式给药，如膜状、其它结构包括棒状、圆柱状、泡沫、糊状物、分散液、粘性溶液、液体聚合物、喷剂或凝胶。根据本发明的聚合物也可以用于广泛的应用，包括如：医疗应用，象手术过程后减少或防止粘连形成，生产手术制品包括斯腾特印模和移植物，如涂料、封闭剂、润滑剂，如在体内的半透明屏障，用于可控体内生物活性剂释放的物质，创伤和烧伤敷料和生产可生物降解的制品，及其它多种用途。

聚合物的具体形式很明显将由使用这种聚合物的具体用途所决定。在防止或减少在手术位置出现粘着的情况下，聚合物在手术中采用的形式取决于手术进行的类型或需要处理的病症和需要处理的部位。此外，需要将聚合物投递到体内的特定部位是决定聚合物投放形式的因素。在本发明的某些方面，在手术后本方法均可以使用以防止术后恢复期间开始阶段发生的组织粘着。因此，在组织修补或切除的所有应用中，本发明的聚合物均可找到防止粘着的用途。在本发明的某些应用中，是将该聚合物用来防止手术过程和其它病症包括某些疾病之后发生的组织对组织粘着以及组织与植入物或器件之间粘着。

在本发明抗粘着方面，本聚合物优选是基于聚酯/聚(氧化烯)ACA三嵌段聚合物或AB二嵌段(包括其AB多嵌段)聚合物，其中A是优选包含脂族酯单元的聚合物，该脂族酯单元优选得自羟酸单元或其环状二聚物等，更优选α-羟酸单元或其环状二聚物等，例如相关的酯或内酯。优选A嵌段包含得自脂族α-羟基羧酸或相关酸、酯或类似化合物如乳酸、丙交酯、乙醇酸、乙交酯，或相关脂族羟基羧酸或酯(内酯)如β-丙醇酸内酯、ε-己内酯、δ-戊二内酯、δ-戊内酯、β-丁内酯、新戊内酯、α，α-二乙基丙醇酸内酯、碳酸亚乙酯、1，3-亚丙基碳酸酯、γ-丁内酯、对二恶烷酮(p-dioxanone)、1，4-二氧杂环庚烷-2-酮、3-甲基-1，4-二噁烷-2，5-二酮、3，3-二甲基-1，4-二噁烷-2，5-二酮、α-羟基丁酸、α-羟基戊酸、α-羟基异戊酸、α-羟基己酸、α-羟基-α-乙基丁酸、α-羟基异己酸、α-羟基-α-甲基戊酸、α-羟基庚酸、α-羟基硬脂酸、α-羟基二十四酸、水杨酸的环酯及其混合物的α-羟酸单元。本发明优选使用α-羟酸。本发明使用的三嵌段聚合物和二嵌段聚合物(和其多嵌段)的A嵌段优选包括聚(α-羟基羧酸)，例如聚(乙醇酸)、聚(L-乳酸)和聚(D，L-乳酸)，因为这些聚合物将被降解并且产生可以被患者代谢的单体单元。在本发明的抗粘着方法中，本发明使用的三嵌段聚合物中的B嵌段优选是羟基、羧酸或胺末端的聚(氧化烯)嵌段(优选羟基末端的)并且更优选是聚(环氧乙烷)均聚物或聚(环氧乙烷)-共-聚(环氧丙烷)嵌段共聚物。

上述三嵌段聚合物或二嵌段聚合物(包括其多嵌段)优选是羟基或胺基封端的，并且是使用双官能扩链剂扩链或偶合的，如二异氰酸酯、二羧酸酯、二酯或二酰基卤化物的基团以便使三嵌段或二嵌段聚合物偶合成高分子量聚合物链。在二嵌段聚合物的情况下，用不同的扩链剂以与用同样扩链剂使三嵌段聚合物扩链的相同方法使这些聚合物偶合。或者，三嵌段聚合物可以是羧酸部分或酯基(可以直接反应为酯基，活化为“活性”酯基或转化成活性酰基如酰基卤化物)或异氰酸酯基等基团封端的，然后和双官能扩链剂如二醇、二胺、羟基胺，或者聚氧乙烯(聚乙二醇)或聚(环氧乙烷)-共-聚(环氧丙烷)嵌段共聚物的扩链剂(特别是，在水溶性或水分散性凝胶、分散液或粘性溶液中)反应，产生扩链的聚合物，优选具有高分子量。根据本发明的偶合二嵌段和可溶多嵌段特别使用于本发明低粘度应用中提供的聚合物或本发明制备星形或梳形聚合物。

在本发明有关减少或防止术后粘连的某些方面，优选使用的聚合物具有下列特征：它们是预聚合的、扩链的(三嵌段的情况中)，偶合(在二嵌段和一些聚合物中)，一些聚合物可以是基本上是不交联的和可生物降解的和/或可生物吸收。在其它方面，聚合物可以交联。特别在二嵌段用来制备星形聚合物时。优选聚合物可以是对动物组织有活性或非活性，包括人体组织。一般地，根据本发明优选聚合物不产生不希望或不利的组织反应。本发明的聚合物作为减少或防止粘着的屏障物质使用是有利的并且在其他多种应用中包括如涂料、封闭剂、润滑剂、和在多种非医疗应用中均有效。本发明以各种预成形结构如膜使用的聚合物具有足够的柔韧性使聚合物能够基本上顺应所需处理组织的表面，同时具有足够的强度起到整体的功能，因此对缝合物质到组织中是有效的屏障。以本发明其它形式如凝胶、分散液、糊状物和粘性溶液使用的聚合物也具有投递给体内位置并防止粘着的足够的结构整体性，同时聚合物是水溶性的和/或水分散性的，便于投放。

本发明中，PELA是表示包含聚(环氧乙烷)和聚(乳酸)嵌段，用二异氰酸酯首选亚己基二异氰酸酯扩链的本发明抑制粘着方法使用某种优选聚合物的一般名称。相对于其组成一般是由聚(环氧乙烷)链的平均分子量和由其(EO/LA)比来标明PELA聚合物，其中EO是存在的环氧乙烷单元的数，LA是存在的乳酰单元(酯单元)的总数。EO/LA比的一般定义如下给出。

在本发明的抑制粘着方面，ACA三嵌段聚合物优选是包含聚(羟酸)嵌段和聚(氧化烯)嵌段、优选聚(α-羟酸)嵌段和乙二醇、二甘醇和聚(环氧乙烷)链或聚(环氧乙烷)-共-聚(环氧丙烷)嵌段共聚物的基本上不溶于水的单元。本聚合物中ACA三嵌段聚合物的A嵌段是可生物降解的并且大小为从一个单体单元(A嵌段中的单体单元可认为是乳酸、乙醇酸或相关的羟酸(酯)单元，其中使用包含一个以上羟酸单元的丙交酯和/或乙交酯或相关反应物产生A嵌段)到约400或更多个单体单元，优选约4-约50单元范围的大小，更优选约6-约30个单元，甚至更优选约8-约16个单体单元，其长度取决于本发明三嵌段聚合物中和A嵌段结合的C嵌段的长度或分子量。注意到根据所形成的ACA三嵌段聚合物的总的物理性质和C嵌段的大小，A嵌段的大小可以完全落在上述范围之外。

根据最终产物所要使用的领域不同，本发明AB二嵌段和多嵌段的A嵌段大小范围为一单体(酯)单元至约500单元或更多。对于要求低分子量的那些用途而言(粘度较低)，A嵌段的分子量优选为低分子量，例如一单体单元至约20单体单元。

抗粘着方法中使用的本发明ACA三嵌段和AB二嵌段聚合物中，如上所述A嵌段优选得自α-羟酸，更优选得自乙醇酸、乳酸(优选L或D，L混合物，以促进生物可吸收性)或其混合物的单元，以乙交酯或丙交酯反应物的形式(以下更详细描述)。在用于减少或防止术后粘着的最终聚合物中，A嵌段意在于基质中产生硬区域并且一般给聚合物提供强度和结构整体性。A嵌段是不溶于水的，并且其大小是和水溶性/水分散性的B或C嵌段优选相结合，以便优选促进ACA三嵌段聚合物中A和C嵌段之间的相分离，和最终的聚合物用于防止或减少粘着。因此，A嵌段构成了最终聚合物的主要结构特征，它结合B或C嵌段导致了聚合物具有显著的抗粘着特性(据信是由B或C嵌段构成的)，以及由嵌段A构成的强度、结构整体性和可生物降解性。此外，在本发明的某些实施方案中，A嵌段的长度据信对提供物质具有相分离微结构是重要的。

本发明涉及粘着处理的某些方面，B嵌段(AB二嵌段情况中)和C嵌段(ACA三嵌段情况中)优选包含聚(环氧乙烷)或聚(环氧乙烷)-共-聚(环氧丙烷)嵌段共聚物和其它富含PEO-链，它落在分子量(M_W)如下定义的范围内。B或C嵌段的大小可以优选约100Da(道尔顿单位)到约200,000Da或更高，更优选约400Da到约20,000Da。甚至更优选，B或C嵌段是约400Da到约10,000Da的聚(环氧乙烷)。按照本发明的教导，本领域技术人员知道怎样根据最终所需制剂的类型和其给药特性来改变B或C嵌段和A嵌段的长度，以提供具有显著的抗粘着特性的聚合物。

本发明抗粘着方面中，ACA三嵌段聚合物和AB二嵌段聚合物根据B或C嵌段[优选，聚(环氧乙烷)，这时重复单元是环氧乙烷单元]的长度(单体重复单元数)除以ACA三嵌段聚合物的两个A嵌段(优选α-羟酸如乳酸)或AB二嵌段聚合物的A嵌段中的单体单元总数来作一般性描述。这个比即指EO/LA比。按照本发明包含被扩链、偶合或交联的ACA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物的聚合物也可以从聚合物EO/LA比的方面来描述，其中EO/LA比简单表示整个聚合物中氧化烯单元与单体单元的比。整个聚合物的EO/LA比可通过NMR分析测定。这些聚合物还可以根据它们的组成通过聚(环氧乙烷)(PEG)链的平均分子量和通过PEG链在三嵌段聚合物、二嵌段聚合物或整个聚合物中的重量百分比来指定。但应当注意在扩链剂、偶合剂或交联剂包含聚(环氧乙烷)链的情况下，聚合物的EO/LA比与ACA三嵌段聚合物，AB二嵌段或多嵌段聚合物中发现EO/LA比相当不同(由于扩链剂的EO分布，EO的总量可以变得相当大，结果是聚合物的EO/LA比显著大于ACA三嵌段聚合物或AB二嵌段或多嵌段聚合物)。同样，在这种聚合物中发现的PEG的重量百分比也可能非常不同于在ACA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物中的发现。

不受表示方式的限制，EO/LA比的概念举例说明可以是按聚(环氧乙烷)-乳酸嵌段共聚物(PELA)6,000/3.8描述的聚合物，它是包含PEG链的亚己基二异氰酸酯的扩链的ACA三嵌段共聚物，其中PEG链的平均分子量为6,000且EO/LA比为3.8。因此，该聚合物的三嵌段聚合物包含6,000分子量的PEG片断，对B嵌段包含大约136环氧乙烷单元且两A嵌段各平均包含大约18LA单元。或者，相同的聚合物可以按6,000/69.8％来指定，其中6,000是PEG链的平均分子量，且69.8％是PEG在ACA三嵌段聚合物中的重量百分比。对该PELA6,000/3.8聚合物，三嵌段聚合物的分子量为大约8592(6,000是对PEG链，并且两个聚(乳酸)A嵌段各具有大约1296的分子量，两个A嵌段的总分子量为2592)。因此，PEG嵌段在该三嵌段聚合物中的重量百分比为69.8％(6,000/8592)。

或者，例如，上述的ACA三嵌段聚合物可以是用以下扩链剂扩链的：HDI-PEG4000-HDI，它是通过将分子量4000的聚(环氧乙烷)链和两摩尔亚己基二异氰酸酯反应形成的。在该扩链剂和ACA三嵌段聚合物反应之后，以上段落中所述的重复单元是[(LA)₁₈-PEG6000-(LA)₁₈-HDI-PEG4000HDI-]。三嵌段聚合物的分子量为8592(6000+2×18×72＝2592)，并且大分子二异氰酸酯扩链剂的分子量为2×168(两个HDI分子)+4000(PEG链)。因此，重复单元的MW是8592+4336＝12928。重复单元中PEG的重量％为77.4％(6000+4000＝10000；10,000/12928)。关于重复单元的EO/LA比，我们有10000总PEG MW，它包含10000/44 EO单元＝227.3 EO单元。这些单元除以存在的36 LA单元得到比值6.3。由于在某些时候定义平均PEGMW是困难的，既然我们可以得到例如大约6000的平均MW，这可能是PEG在三嵌段聚合物中10000和在扩链剂中2000的结果，或是三嵌段聚合物和扩链剂中各简单有6000的PEG链。因此，我们上述的示例性聚合物PELA是6000/4000/77.4％。

本发明用于抗粘着方面的聚合物的优选EO/LA比为约0.1-约100或更多，优选约0.5-约30，更优选约0.5-约10.0，更优选约1.0-约5.0，更优选约1.5-约4.5，甚至更优选约2.5-约3.5，首选约3.0。在某些情况下，EO/LA比根据聚合物的所需最终特性可以落在上述范围以外。单个聚合物的优选EO/LA比根据B嵌段的大小和所用的扩链剂的类型也可以不同。在某些实施方案中，当三嵌段聚合物中B嵌段的大小(分子量)增加，优选的EO/LA比趋向于多少小于其中B嵌段大小较小的三嵌段聚合物和聚合物。

设计本发明聚合物组合物的一般性能基于对各组合物成分的选择满足这样的组合物在其中得到使用的用途的要求和最终组合物所要求的特性，例如，组合物的分子量、最终聚合物所采取的形状、组合物的其它物理性能，组合物生物可降解性或生物可吸收性，组合物的化学性能或溶解性如能使该组合物与用于受控释放给药的生物活化剂相容的化学要求等。在本发明中，由于聚合物的应用而使其与不具有同类化学作用的聚合物相比具有更优秀的物理性能。

可将本发明聚合物组合物改变或进行设计以有助于停留时间的改善和加快或推迟生物降解速率，提高固体和液体聚合物的物理/机械性能并在某些于溶液中使用聚合物组合物的应用中，提高聚合物的流变特性。因为本发明聚合物的化学作用可以使用许多可有助于氢键合的基团，使该聚合物也可具有与如组织表面，蛋白质和相应的分子细胞和/或表面具有更大的相互作用，从而具有可在本发明某些与在生物和/或医疗应用方面有关的方面有利地得到应用的特性。另外，增加氢键合可以在本发明的膜中注入如物理或机械特性，或者说可以增加溶液中液体聚合物的物理特性。

本发明抗粘着方面的情况中，本聚合物产生的抗粘着屏障的设计特制的特性是基于结合(a)理论上是因为PEG(B嵌段)片段而增强的抗粘着特性；(b)聚酯、优选聚(羟酸)A嵌段的可生物降解性；(c)源自聚合物基质部分相分离的微结构的物理和/或机械特性；和在某些实例中，相关的(d)各种物质流变特性。

在某些方面中，聚合物作为抗粘着屏障的有效性和PEG(B嵌段)含量有关。较高PEG含量产生较大的抗粘着活性，但同时产生聚合物快速降解。由于需要屏障在相分离的相关组织中保留一定的时间，而存在着最大PEG含量和生物所需停留时间相结合的最佳的EO/LA比。在认定这些基本的认识中，主要的动物数据表明包含6,000分子量的PEG链和具有大约1.0-3.0优选约为1.5的EO/LA比的本发明的聚合物显示出作为抗粘着屏障的最佳的特性。

基于本发明的教导，本领域技术人员现在知道怎样改变A嵌段对B嵌段的长度以提供具有优异结构整体性、可生物降解性和基本上防止术后粘着活性的聚合物的方式。

本发明的聚合物是预聚合的、扩链偶合的和优选达到高分子量。聚合物可以是非交联的或交联的。为增加所生产的聚合物的分子量，AB二嵌段聚合物(可以是羟基、胺或羧酸基团封端的)是使用双官能化合物如二异氰酸酯、二羧酸化合物或二羧酸衍生物如二酰基卤化物扩链或偶合的。扩链剂、偶合剂或交联剂和本发明ACA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物反应形成的产物将取决于ACA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物(或相关的多元二嵌段聚合物)上亲核(或亲电)部分及扩链剂、偶合剂或交联剂上亲电(或亲核)部分的化学性质。反应产物可以有很大的区别，产生不同的部分，如尿烷基、酯基、脲基和酰胺基及多种其它基团。例如，当以羟基为末端的ACA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物和二异氰酸酯扩链剂反应时，该产物含尿烷基。在氨基末端的ACA三嵌段聚合物或AB二嵌段和二异氰酸酯扩链剂反应的情况中，该产物含脲基。当羧酸基末端的ACA三嵌段聚合物或二嵌段聚合物(可以转化成酐或酰基卤化物)和胺末端的扩链剂或交联剂反应时，产物包含酰胺基。还可替代的是羧酸盐末端的三嵌段聚合物或二嵌段聚合物与异氰酸酯反应也可以产生含酰胺基的产物。优选，亲核封端的三嵌段聚合物或二嵌段聚合物是用二异氰酸酯化合物扩链的，以便生产出本发明的扩链聚合物，虽然化学途径如上解释可以有很大不同。当为例如膜等的结构时，使用扩链剂来使三嵌段聚合物具有较大的分子量，由此增强结构的整体性。当为凝胶、液体聚合物和/或粘性溶液时，扩链剂、偶合剂或交联剂可以不仅提供高分子量、粘度控制和结构整体性，还提供和这些聚合物在水中的水溶性和/或分散性相一致的水溶性/分散性，以及将这些聚合物给药到患者体内的位置。因此，可以使用扩链剂、偶合剂和交联剂来提供很多与有益的形态、机械效果和流变学效果有关的优点。

本发明的最终聚合物可以是非水溶性的或在某种液体、粘性溶液和/或凝胶使用中可以吸收显著量的水。本发明的某些聚合物是水溶性的，尤其是当聚合物具有高的EO/LA比。

本发明的聚合物除是扩链或偶合的之外还可以是交联的。除了交联剂包含至少三个活性官能团，与一般仅包含两个活性官能团的扩链剂或偶合剂不同外，交联剂可以和本发明所用的扩链剂和偶合剂相类似。使用与二嵌段聚合物的交联剂的情况中，结果聚合物可以是星形或梳形结构。

除扩链剂、偶合剂和交联剂外，仅含一个官能基(即，它们是单官能的)的封端剂也可以用于本发明中使本发明三嵌段、二嵌段多嵌段封端。通过使本发明聚合物封端，该聚合物的储藏稳定性和保存期明显增加优于用活性基如羟基或胺基封端的聚合物。发明的详细描述

以下术语将在整个说明书全文中使用来描述本发明。

术语“非活性”用来描述不参与形成本发明的中间体或聚合物的反应的化合物或分子部分(部分)。本发明中使用的非活性基的实例包括例如，烷基、芳基或芳烷基或取代烷基、芳基或芳烷基。注意在此应看到大多数产生本发明中间体或聚合物的反应通过不同于自由基引发的聚合反应的热引发的亲核/亲电聚合反应而完成。因而，这些优选是非活性的部分落入此定义的范围之内。在本文中可看到，某些情况下，甲基丙烯酸羟乙基酯(HEMA)或其它含-C＝C-的单体或含保护基(能够在生成中间体或聚合物之后，被除去而生成活性体)的基团也可以例如用于引发单体的聚合反应以制成A嵌段或包括在本发明的一种或多种三嵌段、二嵌段、多嵌段或聚合物的其它链段中。这种含-C＝C-的部分也可用于以后的偶合或交联反应中以制成本发明聚合物组合物。不管在“可自由基聚合反应”中的这一反应性，这些单体可以按本发明的“非活性基”使用。非活性基也可以是“惰性的”，即，它们包括在任何条件下不反应的基。这一惰性非活性基团的实例是取代或非取代不合保护基，-C＝C-基或其它可进一步反应的基团的烷基、芳烷基或芳基，。

术语“二醇”用来描述根据本发明含二个能与亲电基(如异氰酸酯、酯、酰基、卤化物、活化酯，等)反应的醇基产生化合物的任何分子或化合物(这些术语包括单体、低聚物和聚合物)。使用在本描述中的典型二醇包括，如，C₂至C₂₄(优选C₂至C₁₂)二醇，链烷醇，芳基醇，芳烷基醇，取代烷基，取代芳基和取代芳烷基醇，包括如乙二醇和丁二醇，OH末端聚己内酯和其他OH末端的聚酯和低聚酯，聚醚，如聚(氧化烯)包括聚(乙二醇)，聚(丙二醇)，聚(乙二醇)-共-聚(丙二醇)和其他含羟基化合物，例如，蛋白质，酶，生长因子，生物活性剂，多糖和ACA三嵌段聚合物，其中A是聚酯单元和C是本身的二醇，包括聚(氧化烯)。

术语“二胺”用来描述根据本发明含二个能与亲电基反应的胺基(包括伯胺和仲胺，优选伯胺)产生化合物的任何分子或化合物(这些术语包括单体、低聚物和聚合物)。使用在本发明中的典型二胺优选包括，例如，C₂至C₂₄(优选C₂至C₁₂)二胺，包括烷基胺、芳基胺、芳烷基胺，取代烷基，取代芳基和取代芳烷基胺，氨基酸、低聚肽和多肽，蛋白质，酶，生物活性剂。赖氨酸、低聚赖氨酸和聚赖氨酸优选可以在本发明中用作氨基酸、低聚肽和多肽。

术语“二羧酸”用来描述根据本发明含二个能与亲电基反应或能转变为亲电基例如活化酯或酰基卤的羧酸基与亲核基反应生成化合物的任何分子或化合物(这些术语包括单体、低聚物和聚合物)。

用于本发明中的典型二羧酸优选包括，例如，C₀至C₂₄(优选C₀至C₁₂)二羧酸，包括烷基羧酸、芳基羧酸、芳烷基羧酸，取代烷基，取代芳基和取代芳烷基羧酸，包括琥珀酸、癸二酸、己二酸、苹果酸、草酸、马来酸、富马酸、COOH末端的聚己内酯和COOH末端的聚酯和低聚酯。

术语“聚合物”用来描述本发明的组成(composition)。本发明的聚合物可以具有约1,000-3,000到几百万或更多范围内的分子量(平均分子量)，并且如所述的包括相对低分子量的低聚物。

术语“聚(乙二醇)”、“聚(氧亚乙基)”和“聚(环氧乙烷)”可互换用来描述本发明的某些方面。这些具有不同分子量的聚合物在本发明的ACA三嵌段聚合物和AB二嵌段聚合物和多嵌段聚合物的B嵌段和多嵌段中可以使用，以及在本发明也可以使用的扩链剂、偶合剂和交联剂中使用。术语“含聚(氧化烯)”和“含聚(环氧乙烷)”用来描述包含至少一定量聚(氧化烯)或聚(环氧乙烷)的某种聚合物链。术语“富含聚(氧化烯)”和“富含聚(环氧乙烷)”用来描述包含至少50wt％(所述聚合物链总重量的)聚(氧化烯)或聚(环氧乙烷)的某种聚合物链。

术语“聚酯”用来描述发现于AB二嵌段聚合物、多嵌段聚合物、或ACA三嵌段聚合物的A嵌段中的聚酯化合物，或即使不存在于二嵌段、多嵌段或三嵌段聚合物中也是存在于本发明聚合物组合物中，其中“聚酯”是聚合物单元，可以得自脂族羟基羧酸或相关酯、内酯、二聚酯、碳酸酯、酐、二噁烷酮或相关单体并可以优选得自脂族羟基羧酸或相关的酯，这种单元得自以下物质，包括如乳酸、丙交酯、己内酯、乙醇酸、乙交酯、或相关脂族羟基羧酸、酯(内酯)、二聚酸或相关化合物，如β-丙醇酸内酯、ε-己内酯、δ-戊二内酯、δ-戊内酯、β-丁内酯、新戊内酯、α，α-二乙基丙醇酸内酯、碳酸亚乙酯、1，3-亚丙基碳酸酯、γ-丁内酯、对二噁烷酮、1，4-二氧杂环丁烷-2-酮、3-甲基-1，4-二噁烷-2，5-二酮、3，3-二甲基-1，4-二噁烷-2，5-二酮、α-羟基丁酸、α-羟基戊酸、α-羟基异戊酸、α-羟基己酸、α-羟基-α-乙基丁酸、α-羟基异己酸、α-羟基-α-甲基戊酸、α-羟基庚酸、α-羟基硬脂酸、α-羟基二十四酸、水杨酸的环酯及其混合物。本发明中优选使用α-羟酸或相应的羟基酸和它们的对应的环状二聚酯，特别是丙交酯、乙交酯和己内酯是优选的。注意在根据本发明使用某种所述单体时，所得到的单体单元不特定是酯基，也可以包括如碳酸酯基、尿烷基、酸酐基和从上述单体中衍生的相关基团。应当了解术语“聚酯”包括得自所有上述单体的聚合物，优选事实上产生酯单元的单体。优选，本发明中使用的聚酯是生物可降解和/或生物可吸收聚酯。术语“低聚酯”用来描述含至少二个酯基(二酯)至约10或更多酯基的化合物并在本发明中使用。低聚酯比聚酯短(低分子量)和含更少的酯基。

术语“聚(羟基羧酸)”或“聚(α-羟基羧酸)”用来描述本发明聚合物组合物中所用ACA三嵌段或多嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物的聚酯A嵌段，其中A是得自脂族羟基羧酸或相关酯或二聚酯或低聚酯的聚合物聚酯单元，优选得自脂族α-羟基羧酸或相关酯，包括环状二聚酯，如乳酸、丙交酯、乙醇酸、乙交酯、或相关脂族羟基羧酸或酯(内酯)，如上述其中的ε-己内酯、δ-戊二内酯、δ-戊内酯、γ-丁内酯及其混合物。优选使用α-羟酸及其相应的环状二聚酯，特别是丙交酯和乙交酯。

术语“二嵌段聚合物”用来描述包含如上一般所述A嵌段和B嵌段的聚合物单元。本发明AB二嵌段包括第一聚酯A嵌段[优选聚(羟基羧酸)聚酯]共价键合含单官能团胺、羟基、或含羧基单体或聚合物化合物的B嵌段，在某些方面，优选上述聚(氧化烯)。本发明中，二嵌段聚合物的形成可以通过，例如，引发羟基羧酸(或等价单体、二聚或相关结构单元)和羟基、胺或羧基末端化合物嵌段的聚合来完成，其中嵌段是用非活性基团(如烷基、芳基或芳烷基或者取代的烷基、芳基或芳烷基，优选C₁-C₁₂烷基或等价基团，或可以在后期除去以提供游离亲核部分的保护基)封端的(聚合物的一个末端)。然后将所得的二嵌段聚合物进一步和偶合剂在偶合反应中反应(优选，偶合剂和二嵌段反应比为1∶2摩尔比)，并与交联剂等反应生产具有在减少和/或防止粘着或其它应用中有利的EO/LA比的本发明的聚合物。二嵌段聚合物可以以与ACA三嵌段聚合物用于本发明的相同方式来使用，即作为本发明聚合物的结构聚合物单元。

术语“二元二嵌段聚合物”用来描述本发明偶合(用偶合剂)二个本发明的AB二嵌段生成的化合物。本发明描述使用的术语二元二嵌段和偶合二嵌段具有相同含意。本发明二元二嵌段可以由以下一般结构表示：

BA-W-AB其中若B引发聚合反应产生A，使用羟基或氨基时W是来自单一的二异氰酸酯或二酸(或相关的酯，活化酯或酰基卤)(在这种情况中A嵌段具有末端羟基进行偶合反应)。或另选地，若B引发A嵌段的聚合反应，使用羧酸酯(羧酸)作为引发剂时，W可以是来自单一的二异氰酸酯，或二醇或二胺。

术语“多元二嵌段”用来描述本发明含AB二嵌段已通过复杂偶合剂键连生成结构如下多嵌段产物的化合物。

AB-V-BA

其中V是多种不同的更复杂的“偶合剂”，可以是下列中任一种或多种：

——异氰酸酯或酸末端三嵌段或其它分子(可以是单体、低聚物或聚合物)，如果A嵌段的聚合反应是用羟基或胺末端B嵌段引发(聚合后，A嵌段是由可用于进行偶合反应的羟基基团为末端)；

——异氰酸酯、胺或羟基末端三嵌段或分子(可以是单体、低聚物或聚合物)，如果A聚合反应是用COOH-为末端的B嵌段引发(聚合反应后，A嵌段是由用以进行偶合反应的COOH基为末端)。

术语“三嵌段”用来描述在某些实施方案中生产本发明聚合物中使用的聚合物单元，这里所说的本发明聚合物包含与二醇，二胺或二羧酸化合物C嵌段共价连接的第一聚酯A嵌段(该嵌段在某些应用中优选包括聚(氧化烯)，依次，再和第二聚酯A嵌段共价连接。本发明的三嵌段聚合物的末端基团可以是羟基、胺或羧基，但在优选的实施方案中是以可以容易和扩链剂、交联剂或含亲核部分的其它基团共价连接的羟基为末端，以产生本发明所用的最终聚合物。注意使用术语ACA是指三嵌段，与术语AB二嵌段不同，用此术语仅仅是要区别于ACA三嵌段的C嵌段的二官能和二嵌段B嵌段的单官能。而C嵌段是来自双官能二醇、二胺或二羧酸分子，设计的B嵌段(与B嵌段包括例如，保护基或-C＝C-基团的情况不同，该基团在中间体或聚合物首先合成后可参与另外的反应)是单官能的(即，来自仅含一种参与引发与A嵌段键合的聚合反应的羟基，胺或羧酸部分的化合物)。

术语“星型分子”或“星型聚合物”用来指星型特性的一类分子。这类化合物可以通过使用三-或高官能B嵌段(如有至少三个氨基的低聚肽)制成，以至每个官能基引发A嵌段的形成。无须进一步改性，所得产物既为星型聚合物。或另选地，如果AB二嵌段与高官能交联剂反应或用三-或多官能引发剂引发A嵌段的制备，例如用三羟甲基丙烷，结果也是星型聚合物。如果我们用多官能引发剂引发，例如，用聚HEMA，或其它多官能分子如聚丙烯酸引发A嵌段聚合反应，结果将是星型或“梳状”聚合物(如果仅简单生成A嵌段)。如果A嵌段偶合，结果将是交联的物质。

术语“非水溶性”或“基本上非水溶性”用来描述本发明中各种形式使用的某些优选的ACA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物。本发明中，以其中聚合物基本上是水溶性的如粘性溶液、凝胶、糊状物或乳液的形式，AB二嵌段，AB多嵌段或ACA三嵌段聚合物可以是水溶性或非水溶性的，本发明非水溶性三嵌段聚合物或二嵌段聚合物在水中的溶解性最多为不超过约0.5-0.6g/100ml水的极限，优选小于约0.2g/100ml水。在测定水溶解度时，将本发明的三嵌段聚合物或二嵌段聚合物溶解、搅拌或混合在室温的水中(即约20-23℃)两小时。注意在本发明中，用于产生本发明的如膜结构的扩链的三嵌段聚合物也优选是基本上非水溶性，即它们在水中的溶解度不超过约0.2mg/ml。在本发明涉及本发明抗粘着方面的某些实施方案中，该水溶解度极限反映了在本发明中优选使用的基本上非溶性三嵌段聚合物或二嵌段聚合物包含至少约25-30wt％的A嵌段。

ACA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物中包含至少约25-30wt％A嵌段的量一般赋予了本发明的三嵌段聚合物或二嵌段聚合物基本上非水溶性的特性。应注意三嵌段聚合物或二嵌段聚合物的水溶解度或水溶解度缺乏可能取决于该物质的分子量。这个特征在本发明的聚合物组合物中是有利的，这是因为A嵌段的长度和/或大小构成了最终聚合物的结构整体性和可生物降解性，而且还通过嵌段的相对疏水性优点减少了ACA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物的水溶解性。所以，本发明包含A嵌段和B嵌段合适比例的聚合物组合物具有缓慢的生物降解速率，由此具有较长的时间和予以保护的组织作用防止粘着的形成。本发明使用含有(聚)环氧乙烷的B嵌段的方面中，该效果在本发明聚合物的EO/LA比中整个反映出来。

要在本发明粘性溶液、分散液和/或凝胶中使用的聚合物优选是水溶性和/或水分散性的，并且可以使用很多本发明聚合物结构如膜中使用的相同或相似的ACA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物。在本发明的某些用途中，在抗粘着方法中，特别是生产基本上非水溶性的具有可接受粘度和有利给药的流动特性的液体型，聚合物实际是基本上非水溶性的。所以，在例如膜的用途以及在凝胶、分散液和粘性溶液用途的某些实施方案中，不管聚合物的给药方式，优选使用的ACA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物是基本上非水溶性的。在本发明凝胶、分散液和粘性溶液的某些另选的实施方案中，特别是当聚合物要容易分散于水中时，ACA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物的水溶性会是有利的特征，这时，包含少到约1-5wt％A嵌段量的ACA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物在本发明中是有用的。

术语“贮存稳定”用来描述本发明固体、液体、凝胶或相关形式的聚合物组合物。用非活性基封端的聚合物组合物(即不能进一步参与反应)比用活性基，特别是羟基、胺或羧酸基封端的聚合物明显更趋向于稳定。在本聚合物中，优选不能进一步参与反应如酯基转移作用或酰氨基转移反应(tranamidation)等的非活性基，其中聚合物的化学和/或物理特性会随时间推移而改变，因此优选长期贮存稳定，即，保持稳定至少一个月，优选至少六个月，优选一年或更长时间。本发明的贮存稳定聚合物组合物也可以更容易符合质量控制要求。

术语“粘着”用来描述炎性刺激、最常见手术后形成的组织或器官之间或组织和植入物(假体器件)之间的异常连接，并且经常产生相当的疼痛和不舒适。当粘着影响正常的组织功能时，它们被认为是手术的并发症。这些组织连接经常在术后恢复或部分愈合过程开始阶段发生在组织的两个表面之间。粘着是连接不正常结合的组织或器官的纤维性结构。本发明所涉及的常见的术后粘着包括，例如，腹膜内或腹内粘着和骨盆粘着。术语粘着也用在所有类型的手术中，包括如肌与骨骼手术、腹部手术、妇科手术、眼科、矫形外科、中枢神经系统、心血管、和子宫内修补。粘着可以产生腹部手术后肠不通或肠内圈结、妇科手术后由于骨盆结构之间形成粘着的不育症、肌与骨骼手术后肢体运动受限(腱粘着)、心血管并发症，包括心脏手术后损害心脏正常活动、增加颅内出血、感染和脑脊髓流液漏出和很多手术后的疼痛，特别是包括造成后背疼痛、腿疼和括约肌失调的脊柱手术。

术语“EO/LA比”用来描述本发明AB二嵌段或ACA三嵌段共聚物和扩链或偶合的聚合物中使用的聚(环氧乙烷)或聚(环氧乙烷)-共-聚(环氧丙烷)和酯单元(这个术语包括如较详细描述的非技术性酯单元，优选羟基羧酸单元，更优选α-羟基羧酸单元，首选乳酸单元)的相对量。这个术语指B嵌段或C嵌段[优选，聚(环氧乙烷)，单体单元是环氧乙烷单元]的长度(单体单元数)除以ACA三嵌段聚合物中两个A嵌段(优选乳酸)或AB二嵌段聚合物A嵌段中的羟基酸(酯)单元总数。包含按照本发明扩链的ACA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物的含有明显的(聚)环氧乙烷(在本发明组合物的B或C嵌段或其它组分中)的聚合物也用术语EO/LA比来描述。本发明用于抗粘着方面的优选聚合物的EO/LA比一般为约0.1-约100或更多，优选约0.5-约30或更多，更优选约0.5-约10.0，更优选约1.0-约5.0，更优选约1.5-约4.5，甚至更优选约2.5-约3.5，首选约3.0。在某些情况下，EO/LA比根据聚合物的所需最终特性和该聚合物使用的用途可以落在上述范围以外。在将用于本发明抗粘着方面的聚合物膜的情况下，EO/LA比优选为约0.1-约25或更多，更优选约0.5-约10，更优选约1.0-约5.0，更优选约1.5-约4.5，甚至更优选约2.5-约3.5，首选约3.0。在将用于本发明抗粘着方面的粘性溶液、分散液和/或凝胶的情况下，聚合物可以包含最大30或30以上的EO/LA比。注意在当B或C嵌段中使用疏水单元的情况下(例如环氧丙烷单元或高级氧化烯单元)，这个单元被认为是EO/LA比的分母(LA)中的一个成分。

术语“预聚合的”用来描述本发明的聚合物在引入或给药到例如需治疗的患者中的应用之前已经经过完全反应。本发明的预聚合的聚合物不同于可以在原位聚合(即在患者的给药部位)的聚合物。利用本发明的预聚合的聚合物来创建预形成的结构，如具有三维结构的组成如膜状、圆柱状、球状、棒状、块状、管状、珠状、泡沫状或环状等和相关结构，以及非预形成的组成，其中如喷剂、凝胶、液体聚合物、糊状物、粘性溶液和分散液。

术语“交联的”或“交联剂”用来描述本发明聚合物中将ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物共价键合到其它三嵌段聚合物、二嵌段聚合物或其它部分上的试剂。这里，交联剂指包含至少三个(3)活性部分如亲核和/或亲电部分，或可以通过基团引发机理反应的部分例如双键，的化学化合物。在优选的实施方案中，本发明的交联剂具有至少三个相同类型的部分，例如亲核、亲电或基团引发的部分，以便促进交联剂和本发明的三嵌段聚合物及二嵌段聚合物的反应。除了扩链剂仅包含两个活性部分外，在很多方面，本发明中交联剂和扩链剂有联系，而交联剂含有至少3个活性部分。可以在本发明中使用的示例性的交联剂包括包含至少三个异氰酸酯部分如异氰尿酸酯等或活性部分的混合物如羧酸和羟基(其实例是柠檬酸或酒石酸等)和胺基的物质。本领域技术人员能够很容易决定可以用于本发明以便促进本发明治疗方法和将聚合物给药到患者治疗部位的交联剂的类型和用量。

本发明中，AB二嵌段聚合物和交联剂反应可以产生星形分子，或在其它情况下产生不同的结构如梳形聚合物，但不是交联的系统本身。由于AB二嵌段聚合物一般每个分子仅包含一个活性部分(两个嵌段的其中之一包含可以被除去然后反应再开始形成AB二嵌段的保护基团除外)，使用交联剂可产生预定的结构如星形或梳形分子。在二嵌段聚合物中包含或掺加交联剂可以和其反应的附加部分，将产生更精细的交联系统，与用本发明ACA三嵌段聚合物生产的同类。

术语“非交联的”或“基本上非交联的”，“交联的”或“基本上交联的”用来描述表现或显示基本上没有交联，或在其它实施方案中基本上交联的本发明的聚合物。本发明的聚合物和术后粘着的基本防止或减少以及许多其它应用有着有利的联系。在某些实施方案中，本发明的聚合物可确实防止粘着。认为是基本上非交联的本发明聚合物优选包含小于约1.0％的交联，更优选小于约0.5wt％的交联，甚至更优选小于约0.1wt％的交联，首选小于约0.05wt％交联，本发明中使用这种聚合物是有利的。这里，关于1.0％、0.5％、0.1％等的交联是指在本发明聚合物中可以发现的交联剂的重量。在其它实施方案中，聚合物可以是交联的，即它们可以包含基本上比1.0wt％交联剂多的交联剂。

本发明的聚合物组合物可以是扩链或偶合的而不是交联的，但除了扩链或偶合外还可以是交联的。还可以生产交联的、非扩链的本发明的聚合物，但这些聚合物，如果使用在本发明的抗粘着方面中优选用较亲水的扩链剂交联，以保持有利的EO/LA比。在某些优选的实施方案中，聚合物可以是扩链的又是交联的。在本发明的聚合物组合物中，扩链提供了和本发明聚合物作为抗粘着屏障的超常性能相关的结构整体性和均匀性的类型。不受理论方式的局限，据信单独扩链或扩链结合交联，与仅和疏水扩链剂交联而不扩链不同，使得和抗粘着活性一致的亲水B嵌段具有了一定程度的流动性和柔韧性。在本发明抗粘着方面，本发明的聚合物组合物提供了一种环境，使(ACA三嵌段或AB二嵌段的)A嵌段形成疏水且经常部分结晶的高结构整体性硬微相，以及B或C嵌段形成亲水柔性相，据信这是产生良好抗粘着活性的主要原因。这个微结构的形成(据信和本发明的聚合物组合物特别是所使用的PEG B或C嵌段的柔韧性相关)产生了减少或防止术后粘着的优越的屏障。本发明三嵌段聚合物的疏水交联且没有扩链(与可以有利使用的亲水交联不同)不仅限制了分子流动性，其特别重要性是对PEG片断的影响，而且妨碍或在某些情况下据信是阻碍了微相分离的发生。这两种现象据信和产生成功性较低的抗粘着屏障有关。

在用于本发明抗粘着方面中本发明的某些聚合物中，交联特别是如果交联密度高时，可防止或至少基本上限制相的分离和较大程度的结晶。在本发明中，相分离和结晶的限制不仅取决于交联密度(它是交联的三聚物数对扩链的三聚物数的函数)，还取决于二嵌段或三嵌段聚合物的分子量和其不同成分的MW。此外，交联限制相分离(和结晶)的程度取决于交联剂的分子量和柔韧性。清楚的是，交联剂越短降低分子流动性越大并由此产生相分离。疏水或亲水的交联剂对相分离和分子或片段流动性的作用是两倍：a)水合作用使交联剂更具挠性和b)如果交联剂是结晶体，其结晶度将被水合作用破坏。因此，由于短链的微扰，相对低分子量的交联剂没有限制，聚合物不能结晶。

术语“偶合剂”用来描述偶合二AB二嵌段一起产生本发明二元二嵌段或多嵌段偶合的二官能化合物。偶合剂和扩链剂是类似的化合物。但偶合剂是将两个二嵌段偶合在一起的二官能化合物，而扩链剂则用于使ACA三嵌段扩链成很高分子量的聚合物链。

本发明中，本聚合物中使用的AB二嵌段或ACA三嵌段聚合物优选是扩链的或偶合的。所用的扩链剂或偶合剂是可与二嵌段或三嵌段聚合物封端活性基团反应的双官能化合物(亲核物或亲电物)，以生产本发明的二元二嵌段、多嵌段或扩链的三嵌段聚合物。亲电偶合剂包括，例如，二异氰酸酯、二酸、二酯、活性二酯和酰基卤(所有均可由二羧酸生成)等，其中亲核偶合剂包括二醇、二胺(如另外描述)和羟基胺。亲电偶合剂适用于羟基或胺封端二嵌段或三嵌段偶合，所得产物包含尿烷基、脲基(来自二异氰酸酯)和酯基或酰氨基(来自二酸、二酯或相应偶合剂)。此外，二异氰酸酯适用于用羧基保护的偶合或扩链二嵌段或三嵌段，该偶合反应导致形成酰氨基。亲核偶合剂如二醇和二胺适用于用羧基封端的二嵌段或三嵌段的偶合，所得产物含酯基或氨基。偶合剂可以是简单的，如含二个官能团的简单的单体化合物，或复杂的如含低聚物或聚合物部分例如聚酯或聚醚，或可以基于大量偶合剂与例如二醇或二胺和二异氰酸酯或二酸等的反应产生复杂的偶合剂。

本发明中，本发明聚合物中包含的偶合剂或扩链剂的量可以改变。在其中加入了ACA三聚体的聚合物的情况中，本聚合物中扩链剂或偶合剂与ACA三嵌段聚合物的摩尔比为约1.25至约2∶1，优选约1.5∶1至约2∶1，最优选约2∶1。在AB二嵌段情况下，偶合剂所用摩尔比优选约2∶1(AB二嵌段与偶合剂之比)以便事实上二嵌段的末端的全部或几乎全部官能团与偶合剂反应。

在二嵌段情况下，偶合剂与AB二嵌段的摩尔比优选为约0.25至约1.0，更优选约0.5-约1.0。当使用的是二嵌段聚合物时，偶合剂形成二元二嵌段聚合物。注意在合成本发明的扩链聚合物中，和ACA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物反应形成本发明组合物的扩链剂的量一般略大于包含在最终合成聚合物中的期望的量。

本发明使用的某些扩链剂或偶合剂优选包含不超过约1.0wt％的交联化合物(这个术语表示包含至少3个可与三嵌段聚合物封端基团反应并且一般出现在作为合成或生产扩链剂的副产物的扩链剂样品中的官能团的化合物)，更优选小于约0.5wt％的三官能化合物，甚至更优选小于0.1wt％。在某些实施方案中，优选使用实际上包含很少三官能(或更高官能的)化合物的双官能扩链剂。而且，由于本发明聚合物合成的组成和实验参数，将导致聚合物交联的副反应的发生可以忽略。当然，在单独使用交联剂的某些实施方案中(或单独或结合扩链剂)，包含在上述重量范围以外重量百分比的交联剂也在本发明的保护范围内。

在使用用于如膜等结构中的聚合物的情况下，扩链剂优选是非水溶性的。在使用用于如水溶性凝胶、分散液或粘性溶液等系统中的聚合物时，扩链剂优选是强水溶性的。优选的水溶性扩链剂包括，例如聚乙二醇二异氰酸酯或聚(环氧乙烷)-共-聚(环氧丙烷)共聚物二异氰酸酯，其中聚乙二醇或聚(环氧乙烷)-共-聚(环氧丙烷)共聚物链具有约200-约20,000或更高的分子量，优选分子量为约600-约15,000，更优选约600-约10,000。在以液体形式的非水溶性聚合物的优选实施方案中，扩链剂也可以是基本上非水溶性的。本发明中扩链剂在凝胶和/或粘性溶液中的作用是促进聚合物的水溶解性/水分散性，并且影响其粘度以努力提供能够容易给药到患者体内位置的聚合物，并且精细调整这些聚合物的降解、稀释和/或溶解的动力学，以便获得最佳的停留时间和增强聚合物作为组织平面之间屏障的性能。

作为本发明的优点，在本发明中使用本发明的某些优选聚合物用来基本上减少或防止粘着。不受理论的限制，据信基于有利EO/LA比的本发明聚合物可以使本发明所用ACA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物中的聚氧化烯嵌段(特别是聚环氧乙烷嵌段)具有更大的流动性，据信这种情况至少部分解释了本聚合物在基本上减少或防止粘着中获得的有利结果。本发明的扩链的聚合物更可能是增强包含三嵌段聚合物的不同A和B嵌段的相分离，这个情况和本发明聚合物作为抗粘着屏障的优越性能有关。优选本发明的聚合物应当是扩链的并且基本上是非交联的，或扩链的和交联的，同时尽可能保持整个聚合物的有利EO/LA比以及维持柔韧性和链段流动性。若能满足交联剂在组成中基本上是亲水的并且允许保持柔韧性和链段流动性在所需程度的条件，则简单交联的聚合物(没有扩链的)在本发明中也是有用的，

术语“整体性”用来描述对间质细胞、血小板、血细胞和涉及粘着形成生物学的其它细胞是基本上非渗透的本发明的聚合物。整体性聚合物从交叉聚合物屏障和开始粘着过程中预先排除了粘着过程中涉及的细胞。整体性聚合物还表现出和基本上减少或消除粘着一致的有利的物理性质和机械性质。

术语“偶合的”或“扩链的”用来描述其中基本二嵌段或三嵌段聚合物和双官能(优选含两个亲电基例如异氰酸酯，活性的酯和酰基卤等，也可以含两个亲核基例如，醇、胺和羧酸酯)扩链剂反应以增加本发明聚合物分子量的本发明的聚合物。优选本发明中使用的扩链剂或偶合剂包括例如，二异氰酸酯、活性酯或酰基卤，但其中可含二醇、二胺、二羧酸酯和羟基胺等。在某些优选实施方案中，特别是以膜的形式，本聚合物可以是基本上非交联的或者是扩链的以提供足够的高分子量聚合物链，以增强最终聚合物膜组合物的强度和整体性以及影响降解的速率。注意聚合物的扩链提供最终膜和其它结构充分的强度和整体性，还允许ACA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物中单个聚氧化烯B嵌段具有一定程度的流动性，以便膜的粘着抑制性达到最大。相反，非扩链的疏水交联的聚合物提供了更刚性结构，由此可限制单个聚合物嵌段的移动。

本发明优选使用的扩链剂或偶合剂包括通式如下的二异氰酸酯：

其中R’是C₂-C₁₂，优选C₂-C₈亚烷基、环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团、4，4’-二苯基甲烷、甲苯、萘、4，4’-二环己基甲烷、环己基、3，3’-二甲基苯基、3，3’-二甲基-二苯基甲烷、4，6’-亚二甲苯基、3，5，5-三甲基环己基、2，2，4-三甲基亚己基或对亚苯基。二异氰酸酯的等价物也可以用作本发明的扩链剂。附加的扩链剂可以包括大分子二异氰酸酯，所说的大分子二异氰酸酯包含异氰酸酯末端的聚(氧化烯)包括包含聚(环氧乙烷)和聚(环氧乙烷)-共-聚(环氧丙烷)的异氰酸酯末端的聚合物等。

用于本发明的附加优选的扩链剂包括，例如根据下式的物质：其中R”是C₀-C₁₂优选C₂-C₈亚烷基、或羟基或羧酸取代的亚烷基、烯烃、环烷基、含羟基或羧酸的环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团或包括聚(环氧乙烷)、聚(环氧乙烷)-共-聚(环氧丙烷)的聚氧化烯链或其它富含聚(环氧乙烷)的链，L是羟基、卤素如Cl、I或Br或可以由羟基制备的酯基，如烷基、苯基、苄基或取代的烷基、苯基或苄基，包括活化的酯基，如甲苯磺酰基、甲磺酰基或相关活化基团。

部分可以得自很多二元和三元羧酸，包括如柠檬酸、苹果酸和酒石酸等，其它例如草酸、丙二酸、丁二酸、2，3-二甲基丁二酸、戊二酸、3，3-二甲基戊二酸、3-甲基己二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、1，9-壬烷二羧酸、1，10-癸烷二羧酸、1，11-十一烷二羧酸、1，12-十二烷二羧酸、马来酸、富马酸、二乙醇酸、氢化粘康酸，以及其它，包括这些酸的等价物。这些二元和三元羧酸可以用以在能使交联基本上受阻的控制条件下使AB二嵌段或ACA三嵌段聚合物扩链或偶合。或另选地，在本发明某些方面中三元羧酸的使用可能导致基本上交联。在使用包含附加羧酸基和/或其它极性基团如羟基的二元羧酸的情况中，如在使用柠檬酸或苹果酸等的情况下，这些将趋于提高最终聚合物组合物的水溶性。

术语“可生物降解”是指聚合物降解的特征。本发明优选聚合物是可生物降解的。体内使用的本发明优选的聚合物容易体内降解并且容易降解成单体单元如羟酸。在使用PEG链(B或C嵌段)中的情况下，含有在体内使用的聚合物，虽然这些链不是可生物降解的，但它们在A嵌段降解的基础上容易被患者所排解。本聚合物的降解主要通过A嵌段中的活性键水解而发生，例如脂族酯等。水解反应一般取决于pH。水解速度常数在高pH(9.0以上)和低pH(3.0以下)下比在中性pH(6.0-8.0)下为大。水解速度常数趋向在碱性条件下高于酸性条件。

本发明三嵌段聚合物和二嵌段聚合物的A嵌段是可生物降解的，然而三嵌段聚合物、二嵌段聚合物和扩链剂的B或C嵌段趋向于不是可生物降解的。在本发明凝胶和粘性溶液中优选使用的水溶性扩链剂和交联剂的情况下，这些扩链剂和交联剂(一般是高水溶性的)趋向于不是可生物降解的。此外，当使用包含得自α-羟酸的A嵌段的聚合物时，聚合的A嵌段将降解成对生物合成有用的单个α-羟酸，并且可以包括在患者的“生物化学”中。相反，虽然聚(氧化烯)聚合的B或C嵌段是可生物相容的，但它们即不是可生物降解的也不是可生物吸收的。因此，在使用本发明的聚合物中，认识到聚(氧化烯)嵌段将作为聚合单元在体内保留到直至嵌段排泄的时间。所以，将于体内使用的本发明聚合物中聚氧化烯嵌段的分子量上限的选择非常取决于身体排泄或者清除体内物质的能力。

术语“强度”“机械强度”或“足够的缝合保持能力”描述本发明聚合物的有利的机械和/或物理性质，并且反映了本发明使用的优选聚合物(一般来说，如膜)具有足够的机械强度，允许要使用的缝合使聚合物固定在组织位置而没有可能感到膜断开或裂开这一事实。本发明这些优选的聚合物具有优选约5-35MPa的极限拉伸强度值和一般为约400-2000％的断裂伸长率。

使用术语“柔韧性”是关于本发明聚合物物理性质的描述，反映了本发明聚合物是基本上非刚性的和非脆性的，并且一般表现出弹性并趋于可顺应于要处理的组织表面。即本发明的聚合物包含足够的柔韧性，并且对基本上顺应要处理组织表面的轮廓是足够柔顺的。因此，本发明的聚合物组合物具有优选为约50-150MPa的杨氏模量。

术语“均匀的”用来描述本发明优选的聚合物。术语均匀的是关于包含在最终聚合物组合物中的三嵌段聚合物和二嵌段聚合物一般具有相同的大小和优选约1.0-2.0之间的多分散性，更优选约1.1-1.5，甚至更优选约1.1-约1.2。均匀的三嵌段聚合物和二嵌段聚合物关系到可再现的机械和物理性能以及有利的相一致的生物降解性。

术语“结构”用来描述本发明的聚合物，该聚合物具有在体外建立并在放入要治疗的患者体内时不明显改变的形状、大小和尺寸。术语结构不仅包括传统方式的平表面结构(即膜)，还包括圆柱、管和其放入时基本上不被患者的骨骼改变的其它三维结构。

术语“凝胶”用来描述通过将聚合物溶解、悬浮或分散在含水溶液中形成的聚合物的分散液或悬浮液，用来给药到患者体内位置以便防止粘着。本发明的凝胶一般包含聚合物的无菌含水溶液(这种溶液包括盐水溶液、无菌水或水/乙醇混合物)，其粘度为约100-约150,000或更高厘泊单位，更优选约500厘泊单位至约50,000厘泊单位或更高。更优选，凝胶根据其应用使用时以粘度约2000厘泊单位-30,000厘泊单位的无菌、等渗盐水溶液给药。在本发明的某些方面，也可以使用包含非水溶性聚合物的液体聚合物组合物。

本发明的凝胶可以在很多减少或防止粘着的用途中使用，但优选在普通手术过程和相关的侵染性最小的手术之后使用来减少或防止粘着。凝胶使用非水溶性ACA三嵌段聚合物，它是通过水溶性或亲水扩链剂扩链的，以便使整个聚合物组合物具有水分散性或水溶性。在本发明凝胶方面也可使用AB二嵌段聚合物而无任何限制。凝胶聚合物组合物中的某些相，非水溶性是有利的，以便促进结构的整体性和减少体内凝胶制剂生物降解性的整体速率。

术语“粘性溶液或悬浮液”用来描述本发明聚合物的自由流动的溶液或悬浮液，其中溶液的粘度为大于约1厘泊单位到小于约60,000或更高厘泊单位，更优选约1000厘泊单位-约40,000厘泊单位或更高，甚至优选约2,000厘泊单位-约20,000厘泊单位和这个范围以上。在接近粘度范围上限值粘度的本发明聚合物的粘性溶液或悬浮液和粘度范围下限的凝胶可能是无区别的。本发明还涉及具有适宜粘度和流动特性的液体聚合物组合物，以及它们减少和/或防止粘着的用途。

在本发明抗粘着方面中，ACA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物是一种单元，其中优选包含一般得自上述各种单体的酯单元，并且优选在A嵌段中包含聚(羟酸)，且在B嵌段或C嵌段中包含聚(氧化烯)聚合物。但A嵌段基本上是可生物降解的并且其大小范围为一个单体单元到约400个或更多单体单元，优选的大小范围为约4-约50个单元，更优选约6-约30个单元，甚至更优选约8-16个单元。本发明的这方面中，A嵌段优选得自α-羟酸，或在聚合物链中产生α-羟酸单体单元的相关的酯或内酯，以下作更详细描述。更优选A嵌段得自乙醇酸、乳酸或其混合物的单元，其中是以乙交酯或丙交酯反应体的形式(如以下更详细描述的二聚α-羟酸)。在本发明的抗粘着方面，B嵌段或C嵌段优选包含聚(环氧乙烷)或聚(环氧乙烷)-共-聚(环氧丙烷)嵌段共聚物。在本发明的某些方面，例如其中聚合物在扩链剂和/或交联剂中包含足够重量百分比的聚(环氧乙烷)单元从而使整个聚合物具有有利的EO/LA比时，B或C嵌段可以是疏水的或亲水的，并且得自如二醇、二胺和二羧酸以及其它等价化合物。

本发明某些优选方面中，例如在聚合物用于体内抗粘着应用时，所说可用于本发明的二醇、二胺和二羧酸化合物的实例包括，例如，OH-末端的二醇分子(一般为C₂-C₁₂取代或非取代、饱和或非饱和二醇，优选为饱和线性二醇)，如乙二醇、丁二醇等、分子量为几百到几千或更多(4000+)的OH-末端的聚己内酯链、分子量也为几百到几千或更多(4000+)的聚(丙二醇)、OH-末端的聚酯或低聚酯如OH末端的聚(琥珀酸乙二醇酯)或聚(己二酸己二醇酯)或多官能二醇，如酒石酸(包含和异氰酸酯反应的两个OH基团和两个以羧酸酯形式的羧酸基团，起到增强组合物的整体亲水性并可以提供依赖pH的水溶性的物质的作用)。这种化合物的附加实例包括含胺化合物(优选C₂-C₁₂的二胺)，如乙二胺、己二胺、氨基酸如赖氨酸(其中两个胺基反应后留下一个未反应的羧酸基团)、具有两个活性氨基的低聚肽(该术语包括含1-100肽单元的化合物)及其它。含双官能羧酸的化合物实例包括，例如，任何C₂-C₂₄，优选C₂-C₁₂的饱和或不饱和的二元羧酸，包括琥珀酸、癸二酸等，包括己二酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、COOH-末端的聚己酸内酯、COOH末端聚酯或低聚酯如COOH末端聚(琥珀酸乙二醇酯)或聚(己二酸己二醇酯)。这种化合物的其它实例包括，例如，含C＝C基团，如富马酸(反式)和马来酸(顺式)，以及其它，其中通过其COOH基和二异氰酸酯反应留下通过不同机理可进一步得到的未反应的双键。事实上，很多分子能够开始聚合步骤，包括聚氨基酸、多糖等。其中一个实例可以是其中丙交酯二聚物(LD)不通过PEG链开始而是通过丁二醇开始的聚合物。例如，使用PEG 6000用HDI形成五聚物并扩链。或者，可以产生HDI PEG6000-HDI大分子二异氰酸酯和将这种分子和例如(LA)-BD-(LA)4三嵌段聚合物反应产生物质-(HDI)-(LA)-BD-(LA)4-HDI-PEG6000-。本发明涉及大量各种方式的实施方案。

当使用这种化合物形成AB二嵌段聚合物时，双官能二醇、二胺或二羧酸化合物可以用非活性或保护基团在化合物的一个末端终止，或者，化合物可以是用非活性基团如烷基、环烷基、芳基、芳烷基或相关基团，包括取代烷基、环烷基、芳基或芳烷基等简单封端的。在这种使用保护基的情况下，保护的基团可以被“脱保护”以产生A嵌段末端和B嵌段末端具有活性基团的AB二嵌段聚合物。或者是，优选当B嵌段用非活性惰性基团简单封端时，所得AB二嵌段将在A嵌段末端仅具有一个官能团，根据本发明它可以扩链、偶合或交联成多元二嵌段聚合物。

B或C嵌段的大小可以为约100Da(道尔顿单位)到约200,000Da或更高，优选约1,000Da-约20,000Da。首选，B嵌段是大小为约3,000-约10,000Da的聚(环氧乙烷)。出乎预料发现的是在本发明中聚(环氧乙烷)B(或C)嵌段提供了最大程度抑制或减少粘着。

ACA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物优选是亲核部分如羟基或胺基封端的。或者，这些三嵌段聚合物和二嵌段聚合物也可以是羧基封端的。随着有优选的亲核封端基团，ACA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物可以容易使用双官能亲电化合物如二异氰酸酯或二羧酸化合物(或二羧酸的衍生物，如酯或二酰基卤化物)来偶合或扩链。更优选，三嵌段聚合物或二嵌段聚合物是用羟基封端的和用二异氰酸酯化合物偶合或扩链，以便生产本发明的优选的聚合物。

因此在一个方面，本发明涉及基本上减少或防止患者组织粘着的方法，该方法包括将患者的损伤组织暴露给一种结构的聚合物组合物，所说的结构例如包含本发明多嵌段聚合物的膜、凝胶、分散液、液体聚合物、喷剂或粘性溶液形式。包含本发明聚合物的例如膜的结构优选特征在于它们的有利的柔韧性、机械强度和缝合保持能力以及是基本上非水溶性的、扩链的、整体性的和可生物降解的。本发明中使用的其它结构，包括凝胶、粘性溶液和乳液，在某些方面可以优选是水溶性的。在本发明的所有方面中，根据可能受治疗和/或将本发明组合物给药到活性位置的影响的各种因素，某些实施方案可以是基本上非水溶性的或水溶性的。

优选，本发明所用的三嵌段聚合物、二嵌段聚合物和聚合物的分子量是相对均匀的，提供在膜和相关结构、凝胶、分散液、喷剂、液体聚合物和溶液/乳液中的有利特征。

在本发明的各种物质中，其包括于预成型和非预成型的物质如膜、粘性溶液、悬浮液和凝胶等中，聚合物可以如上所述包含ACA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物，它们可以是使用高水溶性/水分散性扩链剂或交联剂而扩链、偶合和/或交联的。虽然在很多优选实施方案中，ACA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物的B(或C)嵌段是亲水的和将具有和水高度的相容性，从而允许本发明的某些聚合膜可以吸收大量水或溶解在水中，但在使用疏水和亲水B嵌段的本发明的各种聚合物中所用的是亲水扩链剂或偶合剂，从而允许这些聚合物组合物以含水溶液的形式给药。虽然在本发明的某些方面中，ACA三嵌段聚合物和AB二嵌段聚合物优选是非水溶性的(特别是例如当是膜时和在本发明的其它方面)，但在本发明的很多方面包括膜、或其它预成型结构，和在粘性溶液、凝胶、分散液和喷剂中，使用基本上水溶性的ACA三嵌段聚合物和AB二嵌段聚合物可能是有利的。普通技术人员在努力调整制剂以达到特定治疗的最大程度给药中将很容易知道怎样改进本发明讲授的聚合物。

在本发明的应用中，在制备具有所需减少或防止术后粘着特性的预聚合、非预成型的聚合物，如凝胶和粘性溶液中使用了以下扩链剂或偶合剂：其中R’是C₂-C₁₂优选C₂-C₈亚烷基、环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团、4，4’-二苯基甲烷、甲苯、萘、4，4’-二环己基甲烷、环己基、3，3’-二甲基苯基、3，3’-二甲基-二苯基甲烷、4，6’-亚二甲苯基、3，5，5-三甲基环己基、2，2，4-三甲基亚己基、或对亚苯基。二异氰酸酯的等价物也可以用作为本发明的扩链剂。优选的扩链剂可以包括水溶性大分子二异氰酸酯，包括异氰酸酯末端的聚(氧化烯)二异氰酸酯、或异氰酸酯末端的包含聚(环氧乙烷)、聚(环氧乙烷)-共-聚(环氧丙烷)、和含聚(环氧乙烷)和富含聚(环氧乙烷)链的聚合物，其中它们可以是水溶性的或非水溶性的。

本发明所用的其它优选的扩链剂包括根据下式的实例：

其中R”是C₀-C₁₂优选C₂-C₈亚烷基、或羟基或羧酸取代的亚烷基、烯烃、环烷基、含羟基或羧酸的环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团或包含聚(环氧乙烷)、聚(环氧乙烷)-共-聚(环氧丙烷)或其它含聚(环氧乙烷)或富含聚(环氧乙烷)链[即包含聚(环氧乙烷)的量在至少约50wt％聚合链]的聚氧化烯链，L是羟基、卤素如Cl、I或Br或可以由羟基制备的酯基，如烷基、苯基、苄基或取代的烷基、苯基或苄基，包括活化的酯基，如甲苯磺酰基、甲磺酰基或相关活化基团。注意本发明的二元酸也可以在本发明的某些ACA三嵌段聚合物和AB二嵌段聚合物中作为c嵌段使用。

注意到在选择用于配制本发明粘性溶液和凝胶的ACA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物中，必须仔细选择，以便达到A嵌段的强度/结构整体性和可生物降解性、C嵌段的亲水性/抗粘着活性、以及扩链剂、偶合剂和/或交联剂(当使用这种试剂时)的以水溶性/水分散性形式的进一步亲水性之间的优良平衡。尽管在本发明前述的某些实施方案中，非水溶性三嵌段聚合物或二嵌段聚合物，诸如是在本发明膜应用中使用，但也可以在粘性溶液/凝胶应用中得到有利的使用。

可看出上述化学式是本发明使用的经过扩链和交联的聚合物。在以非预成型聚合物优选使用的聚合物中，如本发明的凝胶、分散液、喷剂和/或粘性溶液中，最终的聚合物组合物优选是水溶性/水分散性的，并且聚合物优选是使用亲水扩链剂或交联剂扩链的或交联的，所说的亲水扩链剂或交联剂例如二异氰酸酯末端的聚(亚烷基二醇)链，其中包括中间聚亚烷基二醇链如聚(环氧乙烷)，由两个二异氰酸酯化合物封端。其实例包括使用分子量200-20,000的聚(乙二醇)链、亚己基二异氰酸酯或如上述是二异氰酸酯的相关二异氰酸酯。通过使用非水溶性或水溶性ACA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物并优选使用水溶性/水分散性扩链剂和/或交联剂，粘性溶液和凝胶应用中使用的聚合物组合物达到了有利的强度和结构整体性、可生物降解性(其速率可能受A嵌段的长度和疏水性以及聚合物的整体亲水性的影响)、柔韧性、以及来自聚合物中PEG链段的抗粘着活性和来自所用选择性扩链剂的水溶性/水分散性。

除在基本上减少或防止粘着中有用，本发明的聚合物还可以用来将生物活性组合物给药到患者体内的活性位置。本发明的这个方面对本发明聚合物的抗粘着特性是次要的。当生物活性剂起增强愈合由手术过程、疾病或其它将要治疗的组织相关病症产生的伤口时，本发明的聚合物可以用来给药这种生物活性剂将是特别有利的。

可适合于本发明方法给药的生物活性剂的实例包括，例如，抗凝剂，如肝素和硫酸软骨素，纤维蛋白分解酶如tPA、纤维蛋白溶酶、链球菌激酶、尿激酶、弹性硬蛋白酶，甾族和非甾族抗炎剂，如氢化可的松、地塞米松、泼尼松龙、甲泼尼龙、普鲁米近、阿司匹林、布洛芬、消炎痛、酮咯酸、甲氯灭酸盐、托美丁，钙管阻滞剂，如地尔硫卓、硝苯地平、维拉帕米，抗氧化剂，如抗坏血酸、胡萝卜素、α-生育酚、别嘌醇、曲美他嗪，抗菌剂，特别是诺昔硫脲、和防止感染的其它抗菌剂，促进肠机能性的促动力剂，防止胶原交联的试剂，如顺式羟脯氨酸和D-青霉胺，以及防止肥大细胞去粒的试剂如色甘酸二钠。

除上述一般表现出对促进伤口愈合、减少感染或者减少粘着发生可能性的有利药理学活性的药剂外，其它生物活性剂也可以提供本发明的聚合物给药，例如包括氨基酸、肽、蛋白(包括酶)、碳水化合物、抗菌剂(处理特定的微生物感染)、抗癌剂、神经递质、激素、免疫剂包括抗体、核酸包括反义剂、生育药、神经显著作用药、局部麻醉剂、以及很多其它药剂。

这些药剂的给药途径将取决于药剂的药理活性、体内活性的位置和将要给药的物化性质、药剂的治疗指数和其它因素。本领域普通技术人员将能够很容易调整本发明聚合物的物化性质和将要给药的药剂疏水性/亲水性，以便产生意想的效果。在本发明的这个方面中，生物活性剂以产生意想结果的有效浓度或有效量来给药。注意可以改进本发明的聚合物组合物的化学性，以适应很宽范围的亲水和疏水生物活性剂以及它们给药到患者位置的途径。本发明聚合物的合成

一般，本发明聚合物的合成是通过首先合成AB二嵌段聚合物来进行。在这个一般反应中，优选将含单官能胺、醇或羧基的化合物(优选包括含聚氧化烯基的化合物)和羟酸或其环状二聚物或上文所述相关单体反应生成AB二嵌段聚合物。主要是，将含单官能胺、醇或羧基的化合物和羟酸或其环状二聚物反应生成能与偶合剂或交联剂反应的羟基或其它官能基团封端的AB二嵌段聚合物。

形成AB二嵌段聚合物时，让分子末端的羟基和双官能扩链剂或偶合剂如二异氰酸酯反应。该反应产生易用于制备本发明的膜和各种相关结构、凝胶、分散液、悬浮液、糊状物和粘性溶液的扩链的聚合物(如二嵌段或星型或梳状聚合物)。在某些聚合物中，分子量足够低以便它们是液体形式而不必添加附加的溶剂。

一般，在形成低分子量AB二嵌段聚合物的反应第一阶段，不同片断的整个分子量和长度是由引发反应所选择的B嵌段的分子量、由和B嵌段反应的羟酸、其环状二聚物或用于形成A嵌段的相关化合物的摩尔数来决定。此后，将AB二嵌段聚合物扩链、偶合和/或交联，生成包含AB二嵌段的聚合物。

在使用ACA三嵌段聚合物的情况下，首先合成三嵌段聚合物，其中使用二官能团二醇、二胺或二羧酸化合物的C嵌段，优选是(聚)氧化烯二醇、更优选含(聚)环氧乙烯的二醇，是优选的使其与羟基酸，它的环状二聚物或如上文所述的相关单体反应产生ACA三嵌段聚合物。一旦三嵌段聚合物形成，即与摩尔过量的扩链剂或偶合剂(更优选，2∶1的摩尔比)反应产生中间体ACA嵌段，该嵌段是用每个末端上具有活性基的偶合剂封端，再与含单官能胺、醇或羧基的分子进一步反应生成含ACA三嵌段聚合物的五聚物聚合物组合物，这个反应中主要是含单官能胺、醇或羧基的化合物与扩链或偶合的ACA三嵌段反应产生相应的五聚物。

特别优选的本发明合成在于使用乳酸和乙醇酸的环酯或内酯。使用丙交酯或乙交酯作为反应剂将增强具有相对窄分子量分布和低多分散性的ACA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物的生成。

在该优选方法中，首先使用不同于乳酸或乙醇酸的丙交酯或乙交酯(分别是乳酸或乙醇酸的环状二聚物)从起始的聚(氧化烯)嵌段合成ACA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物。当获得三嵌段聚合物或二嵌段聚合物时，羟基封端的三嵌段聚合物或二嵌段聚合物和二异氰酸酯反应，优选亚己基二异氰酸酯。

ACA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物的合成优选通过开环机理的方式进行，由此在催化剂(如二价锡的辛酸盐)的影响下通过二醇、二胺或二羧基(优选PEG)链的羟基末端基团引发丙交酯或乙交酯的开环。在该点下产生ACA型三嵌段聚合物或AB型二嵌段聚合物，其分子量是中间B或C嵌段(优选PEG)链分子量和聚酯(优选PLA)侧面嵌段长度的函数。一般，三嵌段聚合物的分子量在约4,000-约30,000(但可以低至1,000或更小且高至250,000或更高)。如果是二嵌段聚合物，分子量范围可以低至几百且高到50,000或更高。在ACA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物合成之后，优选通过用双官能反应剂如异氰酸酯、优选亚己基二异氰酸酯将羟基末端的三嵌段聚合物扩链来获得最终聚合物。

不同聚合物的化学和物理性质随不同参数而不同，沿AB二嵌段聚合物和ACA三嵌段聚合物主链的B(或C)嵌段和A嵌段链段的分子量和组成是特别重要的因素。

优选的方法具有几项优点特性，包括

1.快速，近乎定量反应，在1-3小时内完成。

2.在中等反应条件下(140℃)发生反应，因此副反应程度最小。

3.所得三嵌段聚合物或二嵌段聚合物包含极窄的多分散性(P＝1.3-1.4或更好)；且

4.三嵌段聚合物或二嵌段聚合物包含很少或没有均聚物。粘着屏障结构的制备

用于本发明的屏障结构(该术语包括膜及圆柱状和相关三维结构)通过首先制成本发明的聚合物、然后在溶剂如氯仿、二氯甲烷或相关有机溶剂中溶解聚合物来制备。例如，膜优选通过将包含聚合物的溶液放在模具或相关接受器中然后让溶剂挥发来制备。所得的膜是均匀的并且具有一致的厚度和密度。可以使用制备出的膜或者将膜切割成适用于患者所需部位的片段。除上述溶剂流铸方法外，连续溶剂流铸方法、热流铸方法或本领域公知的相关方法可以用于制造本发明的膜和其它结构。

为制备聚合物的其它三维结构，例如圆柱和相关形状，可以使用各种技术由固体聚合物开始流铸或者模塑得到。用这些技术生产这些结构的方法在本领域是已知的。凝胶、粘性溶液和分散液的制备

为制备本发明的凝胶、粘性溶液、糊状物和分散液，一般在室温下将粉状、片状或其它相关形状的聚合物溶解或悬浮在含水溶液，优选无菌等渗盐水溶液中，然后混合在溶液中制成最终凝胶、粘性溶液或分散液。通过进一步添加聚合物或含水溶液很容易调整系统粘度。当用于医药用途时，该凝胶、粘性溶液、糊状物和分散液在无菌条件下使用。

不受理论的限制，据信本发明的扩链的聚合物当施用于手术用途的组织时形成膜、凝胶或粘性溶液的整体层。所得的整体聚合物提供了基本上减少术后粘着形成的优越屏障。

以上已一般性描述了本发明，现在将参考以下旨在举例说明优选实施方案和比较的实施例，但所说的实施例不是用来限制上述和权利要求书中较宽限定的本发明的范围。实施例

在下列实施例中给出了聚合物合成方法。通常当有溶剂使用时，使用前干燥和蒸馏。全部时间都用氮气。所有其它物质在使用前都干燥并蒸馏。

实施例1

[MPEG 750-d，1LA4]2-HDI的合成

该合成工艺包括二个连续步骤，即二嵌段合成和随后制备二元二嵌段聚合物。

1.二嵌段合成

80克分子量750的聚(乙二醇)甲醚(MPEG750)，在100℃真空下恒定的搅拌速度下干燥1小时。然后加入32.26克(d，l)丙交酯。相当于LA∶PEG摩尔比4∶1，含5％过量。加入催化剂(2-乙基己酸亚锡)相对丙交酯为1/400摩尔比，即0.3克。在一个封闭的烧瓶中干燥氮气饱和气氛下145℃下进行反应2小时。

2.二-嵌段制备

将第一步中获得的二嵌段聚合物与17.92克亚己基二异氰酸酯(HDI)(摩尔比为1∶2)在三颈烧瓶中机械搅拌和干燥氮气气氛下85℃下反应1小时。

在室温下该物质是水溶性粘性液体。

实施例2

[MPEG 750-d，1LA8]2-HDI的合成

与实施例1相同，不同为在第一步合成中用64.51克(d，l)丙交酯，相当于LA∶PEG摩尔比8∶1和0.43克的催化剂。

在室温下该物质是水溶性粘性液体。

实施例3

[MPEG 750-d，lLA12]2-HDI的合成

与实施例1相同，不同为在第一步合成中用96.77克(d，l)丙交酯，相当于LA∶PEG摩尔比8∶1和0.68克的催化剂。

该物质是水不溶性粘性液体，在室温下不流动。

实施例4

[MPEG 550-(1)LA4-HDI]2-PEG400的合成

合成包括如下三个步骤：

1.二嵌段合成

70克分子量500的聚(乙二醇)甲醚(MPEG550)，在100℃真空下恒定的搅拌速度下干燥1小时。然后加入42.15克(1)丙交酯。相当于LA∶PEG摩尔比4∶1，含15％过量。加入催化剂(2-乙基己酸亚锡)相对丙交酯为1/400摩尔比，即0.296克。在一个封闭的烧瓶中干燥氮气饱和气氛下150℃下进行反应150分钟。

2.大分子二异氰酸酯的制备

在三颈烧瓶中在机械搅拌(80rpm)在室温下，将PEG400加入HDI在干燥氮气氛下75℃下使23.87克分子量400的干燥聚(乙二醇)与20.07克HDI(相当于摩尔比1∶2，含HDI过量10％)进行反应10分钟。

3.二嵌段的加入

100克干燥二嵌段聚合物加入大分子二异氰酸酯中，相当于2∶1摩尔比。同时加入催化剂(2-乙基己酸亚锡)，相对于加入的二嵌段聚合物的摩尔比为1/100，即0.48克。在步骤2中描述的相同条件下反应。

该物质的热分析显示玻璃化转变温度在-41℃附近。物质的粘度在22℃和37℃下分别为22000和5000厘泊。产物呈现透明的黄色。NMR分析显示LA单元平均数为4.06。

实施例5

[MPEG 550-(l)LA2-HDI]2-PEG400的合成

合成包括如下三个步骤：

1.二嵌段合成

55克分子量550的单甲基醚末端聚(乙二醇)(MPEG550)，在100℃真空下恒定速率搅拌干燥1小时。然后加入14.4克(1)丙交酯。相当于LA∶PEG摩尔比2∶1，含15％过量。加入催化剂(2-乙基己酸亚锡)相对丙交酯的摩尔比为1/400，即0.1克。在一个封闭的烧瓶中干燥氮气饱和气氛下140℃下进行反应150分钟。

2.大分子二异氰酸酯的制备

将PEG400加入在三颈烧瓶中的HDI中并在70℃下氮气气氛下机械搅拌使20克干燥PEG400与16.82克HDI(相当于1∶2摩尔比)反应。反应进行4分钟。

3.二嵌段的加入

69.4克二嵌段聚合物加入大分子二异氰酸酯，相当于2∶1摩尔比。在步骤2中描述的相同条件下反应一小时。

在室温下产物是黄色液体

实施例6

[MPEG 550-(1)LA6-HDI]2-PEG600的合成

合成包括如下三个步骤：

1.二嵌段合成

140克分子量550的聚(乙二醇)甲醚(MPEG550)，在100℃真空下恒定的搅拌速度下干燥1小时。然后加入126克(1)丙交酯。相当于LA∶PEG摩尔比6∶1，含15％过量。加入催化剂(2-乙基己酸亚锡)，相对于加入的丙交酯为1/400摩尔比，即0.89克。在一个封闭的烧瓶中在干燥氮气饱和气氛下150℃下反应150分钟。

2.大分子二异氰酸酯的制备

在85℃下在三颈烧瓶中以80rpm的速率机械搅拌下并在干燥氮气氛下将PEG600加至HDI中，使61克干燥PEG400与37.62克HDI(相当于1∶2摩尔比，含HDI过量10％进行反应。反应进行10分钟。

3.二嵌段的加入

200克干燥二嵌段聚合物加入大分子二异氰酸酯中，相当于2∶1摩尔比。同时加入催化剂(2-乙基己酸亚锡)，相对于加入的二嵌段聚合物量的摩尔比为1/100，即0.82克。在步骤2中描述的相同条件下反应。

实施例7

[MPEG 550-HDI]2-[(l)LA4-PPG1000-LA4]的合成

合成包括如下三个步骤：

1.三嵌段合成

40克分子量1000的聚(乙二醇)(PPG1000)，在100℃真空下恒定速度下搅拌干燥1小时。然后加入25.8克(1)丙交酯。相当于LA∶PEG摩尔比8∶1，含12％过量。加入催化剂(2-乙基己酸亚锡)，相对于加入的丙交酯为1/400摩尔比，即0.181克。150℃下在一个封闭的烧瓶中干燥氮气饱和气氛下进行反应150分钟。

2.大分子异氰酸酯的制备

在三颈烧瓶中机械搅拌和干燥氮气气氛下于75℃下将MPEG550加至HDI中，使34.87克MPEG550与11.2克HDI(相当于1∶1摩尔比)反应。加入催化剂(2-乙基己酸亚锡)，相对加入的二嵌段聚合物的摩尔比为1/100，即0.82克。进行反应1小时。

3.三嵌段的加入

将50克干燥二嵌段聚合物加入大分子异氰酸酯，相当于1∶2摩尔比。在步骤2中描述的相同条件下反应。

三嵌段聚合物的热分析显示玻璃化转变温度在-44℃附近，并且在11℃和34℃下有两个熔融吸热峰。在27℃下粘度是43000厘泊。产物呈现透明的白色。

实施例8

[MPEG 550-(d，l)LA30-HDI]2-PCL1250的合成

合成包括如下三个步骤：

1.二嵌段合成

4.4克分子量550的聚(乙二醇)甲基醚(MPEG550)，在100℃真空下以恒定速率搅拌干燥1小时。然后加入19.8克(d，l)丙交酯。相当于LA∶PEG摩尔比30∶1，含15％过量。加入催化剂(2-乙基己酸亚锡)，相对于加入的丙交酯为1/400摩尔比，即0.12克。在一个封闭的烧瓶中干燥氮气饱和气氛下140℃下进行反应150分钟。

2.大分子二异氰酸酯的制备

机械搅拌和干燥氮气气氛条件下在三颈烧瓶中70℃下将PCL1250加至HDI中，使5克分子量1250的干燥聚己酸内酯(PCL1250)与1.34克HDI(相当于1∶2摩尔比)进行反应。反应进行30分钟。

3.二嵌段的加入

将24.2克干燥二嵌段聚合物加入大分子二异氰酸酯中，相当于2∶1摩尔比。在步骤2中描述的相同条件下反应一小时。

NMR谱显示为1∶4比值和在80℃下产物呈现粘度为40000厘泊。室温下表现为硬粘的固体。

实施例9

[MPEG 750-(HDI-(1)LA4-PEG400-(l)LA4-HD)]2-[PEG1000]的合成

合成包括如下四个步骤：

1.三嵌段LA4-PEG400-LA4合成和实施例4所述相同

2.大分子二异氰酸酯的制备

在三颈烧瓶中机械搅拌并在干燥氮气气氛下85℃下将三嵌段聚合物加至HDI中，使17克三嵌段聚合物与6.26克HDI(相当于1∶2摩尔比，含HDI过量7％)进行反应。反应进行1小时。

3.在大分子二异氰酸酯与PEG1000间的反应

在反应中加入8.71克干燥PEG1000，相当于1∶2摩尔比并在步骤2中描述的相同条件下反应。

4.MPEG750的加入

在反应中加入13.05克干燥的PEG750M，相当于2∶1摩尔比并在步骤2中描述的相同条件下反应。

实施例10

[(HexOH-LA12-HD)]2-PCL4000的合成

和实施例4相同，不同为在第一步骤中使用己醇4.73克和(d，l)丙交酯40克，相当于己醇∶丙交酯为1∶12摩尔比和催化剂0.28克。在第二步骤中使用20克PCL4000和HDI1.68克，在第三步骤中加入44.73克的三嵌段聚合物。

实施例11

[MPEG550-d，lLA12-HDI]2-PCL2000的合成

和实施例相同，不同为在第一步骤中使用20克MPEG500和(d，l)丙交酯36.13克，相当于己醇∶丙交酯为1∶12摩尔比和催化剂0.21克。在第二步骤中使用20克PCL2000和HDI3.36克，在第三步骤中加入56.13克的三嵌段聚合物。

实施例12

[MPEG 750-HDI-PEG6000-HDI]2-[(l)LA4-PEG400-(l)LA44]的合成

合成包括如下四个步骤：

1.三嵌段LA4-PEG400-LA4的合成

如实施例1中干燥35克PEG400，加入55.9克(l)丙交酯，含5％过量，加入0.0355克催化剂(2-乙基己酸亚锡)，相对于加入的丙交酯量为1/400摩尔比。在实施例1描述的相同条件下进行反应。

2.大分子二异氰酸酯的制备

在三颈烧瓶中机械搅拌并在氮气气氛下85℃下将PEG6000加至HDI中，使30.72克干燥的PEG6000与2.94克HDI(相当于1∶2摩尔比，含7％HDI过量)进行反应。反应进行1小时。

3.在大分子二异氰酸酯与三嵌段聚合物间的反应

将2.5克三嵌段聚合物加至大分子二异氰酸酯中，相当于1∶2摩尔比，并在步骤2中描述的相同条件下反应。

4.MPEG750的加入

在反应中加入3.84克干燥的MPEG750，相当于2∶1摩尔比，并在步骤2中描述的相同条件下反应。

在室温下该物质是白色，结晶的(crystilline)，水溶性固体。56℃时出现熔融吸热峰。

实施例13

[MPEG 750-HDI-PEG2000-HDI]2-[(l)LA4-PEG400-(l)LA4]的合成

该合成如实施例4包括四个步骤，不同为在步骤二中使用41克干燥PEG2000和7.38克HDI，在步骤三中使用10克三嵌段LA4-PEG400-LA4和在第四步骤中使用15.38克干燥的PEG750M，试剂之间摩尔比与实施例4中相同，但为方便起见各绝对用量值都按使用10克三嵌段聚合物进行校正。

在室温下该物质是白色，结晶的(crystilline)，水溶性固体，50℃时出现熔融吸热峰。

实施例14

[MPEG 750-(HDI-PEG1000-HDI]2-[(l)LA4-PEG400-(l)LA4]的合成

该合成如实施例1包括四个步骤，不同为在步骤二中使用40克干燥PEG1000和14.38克HDI，在步骤三中使用19.52克三嵌段LA4-PEG400-LA4和在第四步骤中使用30克干燥的PEG750M。

在室温下该物质是黄色，结晶的(crystilline)，水溶性固体，43℃时出现熔融吸热峰。

实施例15

[MPEG 750-(HDI-PEG600-HDI]2-[(l)LA4-PEG400-(l)LA4]的合成

该合成如实施例4包括四个步骤，不同为在步骤二中使用35克干燥PEG600和20.96克HDI，在步骤三中使用28.45克三嵌段LA4-PEG400-LA4和在第四步骤中使用43.73克干燥的PEG750M。

在室温下该物质是黄色，水溶性固体，22℃时出现熔融吸热峰。

实施例16

[MPEG 750-HDI-PEG400-HDI]2-[(l)LA4-PEG400-(l)LA的合成

该合成如实施例4包括四个步骤，不同为在步骤二中使用24克干燥PEG400和22.47克HDI，在步骤三中使用30.5克三嵌段LA4-PEG400-LA4和在第四步骤中使用46.88克干燥的PEG750M。

在室温下该物质是黄色，水溶性固体，19℃时出现熔融吸热峰。

实施例17

[MPEG 750-HDI-PEG400-HDI]2-[(d，l)LA4-PEG400-(d，l)LA4]的合成

该合成如实施例4包括四个步骤，不同为将(d.l)丙交酯代替(l)丙交酯用于制备三嵌段聚合物。

实施例18

{PEG600-(HDI-(d，l)LA4-PPG1000-(d，l)LA4-HDI)-PEG600]2-[HDI]}的合成

合成包括如下四个步骤：

1.三嵌段合成

40克分子量1000的聚(丙二醇)(PPG1000)，在100℃真空下以恒定速率搅拌干燥1小时。然后加入25.8克(d，l)丙交酯，相当于LA∶PEG摩尔比8∶1，含12％过量。加入催化剂(2-乙基己酸亚锡)，相对于加入的丙交酯为1/400摩尔比，即0.181克。在一个封闭的烧瓶中干燥氮气饱和气氛下150℃下反应150分钟。

2.大分子二异氰酸酯的制备

在干燥氮气氛下75℃下，在三颈烧瓶中将三嵌段聚合物加至HDI(+1ml氯仿，用于定量加入HDI和催化剂)中机械搅拌，使20克干燥的三嵌段聚合物与4.57克HDI(相当于1∶2摩尔比)进行反应。加入催化剂(2-乙基己酸亚锡)，相对于加入的丙交酯为1/50摩尔比，即0.103克。反应进行15分钟。

3.PEG600的加入

将15.23克干燥PEG600加入大分子二异氰酸酯中，相当于2∶1摩尔比。在步骤2中描述的相同条件下反应。

4.HDI的加入

加入1.14克HDI，就三嵌段聚合物而言相当于2∶1摩尔比，含过量7％(+1ml氯仿，用于定量加入HDI和催化剂)并如上述进行反应1小时。

该物质为半透明的白色。三嵌段聚合物的玻璃化转变温度为-39℃，LA单元平均数是5.2，由NMR测定。

上述描述的实施例和实施方案是出于通过实施例的方式描述本发明的目的，并无限制本发明的任何意图。本领域技术人员通过上述描述也可以作出各种改进或改变，它们均包括在本发明的实质和以下权利要求的保护范围内。

Claims

1.一种包括偶合的AB二嵌段聚合物的聚合物组合物，其中A是一种由选自乳酸、丙交酯、乙醇酸、乙交酯、β-丙醇酸内酯、ε-己内酯、δ-戊二内酯、δ-戊内酯、β-丁内酯、新戊内酯、α，α-二乙基丙醇酸内酯、碳酸亚乙酯、1，3-亚丙基碳酸酯、γ-丁内酯、对二噁烷酮、1，4-二氧杂环丁烷-2-酮、3-甲基-1，4-二噁烷-2，5-二酮、3，3-二甲基-1，4-二噁烷-2，5-二酮，α-羟基丁酸、α-羟基戊酸、α-羟基异戊酸、α-羟基己酸、α-羟基-α-乙基丁酸、α-羟基异己酸、α-羟基-α-甲基戊酸、α-羟基庚酸、α-羟基硬脂酸、α-羟基二十四酸、水杨酸的环酯及其混合物的单体聚合衍生的聚酯单元；B是由用非活性基团保护的羟基、胺或羧基末端的化合物制成，所说的羟基、胺或羧基末端的化合物引发上述单体的聚合反应，形成上述的聚酯单元，所述AB二嵌段进一步与一种或多种偶合剂或交联剂反应，制成二元二嵌段、多嵌段、星型聚合物和梳型聚合物。

2.根据权利要求1的组合物，其中所述非活性基团是一种烷基、芳基、芳烷基，取代烷基、取代芳基、取代芳烷基，一种保护基团或一种含-C＝C-的基团。

3.根据权利要求2的组合物，其中所述非活性基团是一种C₁-C₁₂烷基基团。

4.根据权利要求1的组合物，其中所述偶合剂是结构如下的化合物：

其中R’是C₂-C₁₂，优选为一种C₂-C₈亚烷基、环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团、4，4’-二苯基甲烷、甲苯、萘、4，4’-二环己基甲烷、环己基、3，3’-二甲基苯基、3，3’-二甲基-二苯基甲烷、4，6’-亚二甲苯基、3，5，5-三甲基环己基、2，2，4-三甲基亚己基或对亚苯基。

5.根据权利要求4的组合物，其中所说二嵌段与交联剂反应生成星型聚合物。

6.根据权利要求1的组合物，其中所述聚酯包括聚(羟基羧酸)。

7.根据权利要求1的组合物，其中所述聚酯由选自L-乳酸、D，L-乳酸、乙醇酸、L-丙交酯、D，L-丙交酯、乙交酯、己内酯或它们的混合物的脂族羟基羧酸或酯聚合而获得。

8.根据权利要求1的组合物，其中所说组合物还包含生物活性剂。

9.一种如下结构组合物：

其中a是正整数，X是C₁-C₈亚烷基，R₁是H或CH₃，和Z是由单官能单体或用胺或羟基封端的聚合化合物构成，或是由胺或羟基封端的，也含保护基或-C＝C-基的化合物构成，所述化合物选自烷基胺或醇，芳基胺或醇，芳烷基胺或醇或取代烷基胺或醇，取代芳基胺或醇或取代芳烷基胺或醇。

10.根据权利要求9的组合物，其中Z由以下结构表示：

M-(O-R-)_m-Y

其中m是正整数，Y是0或NH，R是C₂至C₁₀亚烷基，M是非活性基团或含保护基或-C＝C-基的基团。

11.根据权利要求10的组合物，其中，M选自C₁至C₁₂烷基，芳基，芳烷基或取代C₁至C₁₂烷基，芳基，芳烷基，保护基或含C＝C的基团。

12.根据权利要求10的组合物，其中X是C₁亚烷基。

13.根据权利要求10的组合物，其中当X是C₂-C₈亚烷基时，R₁是H。

14.根据权利要求10的组合物，其中所说化合物是取代或未取代C₁至C₁₂烷基胺或醇。

15.一种如下化学结构的组合物：

其中a是正整数，Z是由含胺-或羟基-单官能单体或用胺或羟基封端的聚合化合物构成，或是由用胺或羟基封端也含保护基或-C＝C-基团的化合物构成，所述含胺-或醇化合物选自烷基胺或醇，芳基胺或醇，芳烷基胺或醇或取代烷基胺或醇，取代芳基胺或醇，或取代芳烷基胺或醇，

X是C₁-C₈亚烷基。

R”是C₀至C₁₂亚烷基或羟基或羧酸取代烷基，环烷基，含羟基环烷基，或含环烷基基团，芳基或含芳基基团，低聚酯或聚酯，或含聚氧化烯链的基团，和R₁是H或CH₃。

16.根据权利要求15的组合物，其中Z结构式表示为：

M-(O-R-)_m-Y

其中m是正整数，Y是O或NH，R是C₂至C₁₀亚烷基，M是非活性基团或含保护基或-C＝C-的基团。

17.根据权利要求16的组合物，其中，M是C₁至C₁₂烷基，芳基，芳烷基或取代C₁至C₁₂烷基，芳基，芳烷基，保护基或含C＝C的基团。

18.根据权利要求17的组合物，其中M是甲基或乙基。

19.根据权利要求15的组合物，其中所说含聚氧化烯链的基团是聚(环氧乙烷)，聚(环氧乙烷)-共-聚(环氧丙烷)或富含聚(环氧乙烷)的链。

20.根据权利要求15的组合物，其中当X是C₂-C₈亚烷基时，R₁是H。

21.根据权利要求15的组合物，其中X是C₁亚烷基。

22.根据权利要求15的组合物，其中所述含胺-或含醇化合物是取代或未取代C₁至C₁₂烷基胺或醇。

23.一种如下化学结构的聚合物组合物：

其中a是正整数，Z是由含胺-或含羟基单官能单体或用胺或羟基封端的聚合化合物形成，或是由用胺或羟基封端的也含保护基或-C＝C-基团的化合物形成，所述含胺-或含醇化合物选自烷基胺或醇，芳基胺或醇，芳烷基胺或醇或取代烷基胺或醇，取代芳基胺或醇，或取代芳烷基胺或醇，

X是C₁-C₈亚烷基。

R’是C₂至C₁₂亚烷基，环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团、4，4’-二苯基甲烷、甲苯、萘、4，4’-二环己基甲烷、环己基、3，3’-二甲基苯基、3，3’-二甲基-二苯基甲烷、4，6’-亚二甲苯基、3，5，5-三甲基环己基、2，2，4-三甲基亚己基或对亚苯基，或含聚(环氧乙烷)或富含聚(环氧乙烷)的链和R₁是H或CH₃。

24.根据权利要求23的组合物，其中Z结构式表示为：M-(O-R-)_m-Y-，其中m是正整数，Y是O或NH，R是C₂至C₁₀亚烷基，和M是非活性基团或含保护基或-C＝C-的基团。

25.根据权利要求24的组合物，其中，M是C₁至C₁₂烷基，芳基，芳烷基或取代C₁至C₁₂烷基，芳基，芳烷基，保护基或含C＝C的基团。

26.根据权利要求25的组合物，其中M是甲基或乙基。

27.根据权利要求24的组合物，其中当X是C₂-C₈亚烷基时，R₁是H。

28.根据权利要求24的组合物，其中X是C₁亚烷基。

29.根据权利要求24的组合物，其中所述含胺-或含醇化合物是取代或未取代C₁至C₁₂烷基胺或醇。

30.一种如下化学结构的聚合物组合物：

X是C₁-C₈亚烷基。

R’是C₂至C₁₂亚烷基，环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团、4，4’-二苯基甲烷、甲苯、萘、4，4’-二环己基甲烷、环己基、3，3’-二甲基苯基、3，3’-二甲基-二苯基甲烷、4，6’-亚二甲苯基、3，5，5-三甲基环己基、2，2，4-三甲基亚己基或对亚苯基，或含聚(环氧乙烷)或富含聚(环氧乙烷)的链。

R选自或源自与二异氰酸酯反应产生尿烷基的二醇、与二异氰酸酯反应产生脲基的二胺、或与二异氰酸酯反应产生酰胺基的二羧酸；所述二醇选自C₂至C₂₄二醇，结构为-(O-R)_m-O-的聚(氧化烯)二醇化合物，其中R是C₂至C₁₀亚烷基和m是正整数，富含聚(氧化烯)的二醇，OH末端的聚酯，低聚酯或ACA三嵌段聚合物，其中所述ACA三嵌段聚合物中，A是聚酯单元和C选自二醇和二胺，所述二胺选自C₂至C₂₄二胺，氨基酸，低聚肽、蛋白质、酶和生长素，所述二羧酸选自C₀至C₂₄二羧酸，COOH末端的聚己内酯和COOH末端的聚酯或低聚酯，和R₁是H或CH₃。

31.根据权利要求32的组合物，其中Z结构式表示为：

M-(O-R-)_m-Y，其中m是正整数，Y是O或NH，R是C₂至C₁₀亚烷基，和M是非活性基团或含保护基或-C＝C-的基团。

32.根据权利要求33的组合物，其中，M是C₁至C₁₂烷基，芳基，芳烷基或取代C₁至C₁₂烷基，芳基，芳烷基，保护基或含C＝C的基团。

33.根据权利要求34的组合物，其中M是甲基或乙基。

34.根据权利要求32的组合物，其中当X是C₂-C₈亚烷基时，R₁是H。

35.根据权利要求32的组合物，其中X是C₁亚烷基。

36.根据权利要求32的组合物，其中所述含胺-或含醇化合物是取代或未取代C₁至C₁₂烷基胺或醇。

37.根据权利要求32的组合物，其中所述二醇是C₂至C₁₂二醇。

38.根据权利要求32的组合物，其中所述R是亚乙基或亚丙基。

39.根据权利要求32的组合物，其中所述二胺是C₂至C₁₂二胺。

40.根据权利要求32的组合物，其中所述二胺是赖氨酸或聚赖氨酸。

41.根据权利要求32的组合物，其中所述二羧酸是C₂至C₁₂二羧酸。

42.根据权利要求32的组合物，其中所述二羧酸是COOH末端的聚酯。

43.一种包括如下化学结构的聚合物的组合物：

其中a是正整数，Z由含胺-或含羟基单官能单体或用胺或羟基封端的聚合化合物形成，或是由用胺或羟基封端的也含保护基或-C＝C-基团的化合物形成，所述含胺-或含醇化合物选自烷基胺或醇，芳基胺或醇，芳烷基胺或醇或取代烷基胺或醇，取代芳基胺或醇，或取代芳烷基胺或醇，

X是C₁-C₈亚烷基。

R₁是氢或甲基，

R”是C₀至C₁₂亚烷基或羟基或羧酸取代烷基，环烷基，含羟基环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团、羧基末端的低聚酯或聚酯，或含聚氧化烯链的基团，优选包括聚(环氧乙烷)、聚(环氧乙烷)-共-聚(环氧丙烷)、或富含聚(环氧乙烷)的链，和

R₂选自或源自与二异氰酸酯反应产生尿烷基的二醇、与二异氰酸酯反应产生脲基的二胺、或与二异氰酸酯反应产生酰胺基的二羧酸，所述二醇优选选自C₂至C₂₄二醇，结构为-(O-R)_m-O-的聚(氧化烯)二醇，其中R是C₂至C₁₀亚烷基和m是正整数，富含聚(氧化烯)的二醇，OH末端的聚酯，低聚酯或ACA三嵌段聚合物，其中所述ACA三嵌段聚合物中，A是聚酯单元和C选自聚(环氧乙烷)、聚(环氧乙烷)-共-聚(环氧丙烷)、或富含聚(环氧乙烷)的链，二醇和二胺，所述二胺选自C₂至C₂₄二胺，氨基酸，低聚肽、蛋白质、酶和生长素，

所述二羧酸选自C₀至C₂₄二羧酸和COOH末端的聚酯或低聚酯。

44.根据权利要求45的组合物，其中Z结构式表示为：

M-(O-R-)_m-Y-，其中m是正整数，Y是O或NH，R是C₂至C₁₀亚烷基，和M是非活性基团或含保护基或-C＝C-的基团。

45.根据权利要求46的组合物，其中，M是C₁至C₁₂烷基，芳基，芳烷基或取代C₁至C₁₂烷基，芳基，芳烷基，保护基或含C＝C的基团。

46.根据权利要求47的组合物，其中M是甲基或乙基。

47.根据权利要求45的组合物，其中当X是C₂-C₈亚烷基时，R₁是H。

48.根据权利要求45的组合物，其中X是C₁亚烷基。

49.根据权利要求45的组合物，其中所述含胺-或含醇化合物是取代或未取代C₁至C₁₂烷基胺或醇。

50.根据权利要求45的组合物，其中所述二醇是C₂至C₁₂二醇。

51.根据权利要求45的组合物，其中R是亚乙基或亚丙基。

52.根据权利要求45的组合物，其中所述二胺是C₂至C₁₂二胺。

53.根据权利要求45的组合物，其中所述二胺是赖氨酸或聚赖氨酸。

54.根据权利要求45的组合物，其中所述二羧酸是C₂至C₁₂二羧酸。

55.根据权利要求45的组合物，其中所述二羧酸是COOH末端的聚酯。

56.一种含如下化学结构的聚合物组合物

其中a是正整数，Z由含胺-或含羟基单官能单体或用胺或羟基封端的聚合化合物形成，或由用胺或羟基封端的也含保护基或-C＝C-基团的化合物形成，所述含胺-或含醇化合物选自烷基胺或醇，芳基胺或醇，芳烷基胺或醇或取代烷基胺或醇，取代芳基胺或醇，或取代芳烷基胺或醇，

X是C₁-C₈亚烷基，

R’是C₂至C₁₂亚烷基，环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团、4，4’-二苯基甲烷、甲苯、萘、4，4’-二环己基甲烷、环己基、3，3’-二甲基苯基、3，3’-二甲基-二苯基甲烷、4，6’-亚二甲苯基、3，5，5-三甲基环己基、2，2，4-三甲基亚己基或对亚苯基，或含聚(环氧乙烷)或富含聚(环氧乙烷)的链，

R选自或源自与二异氰酸酯反应产生尿烷基的二醇、与二异氰酸酯反应产生脲基的二胺或与二异氰酸酯反应产生酰胺基的二羧酸，所述二醇选自C₂至C₂₄二醇，结构为-(O-R)_m-O-的聚(氧化烯)二醇化合物，其中R是C₂至C₁₀亚烷基和m是正整数，富含聚(氧化烯)的二醇，OH末端的聚酯，低聚酯或ACA三嵌段聚合物，其中所述ACA三嵌段聚合物中，A是聚酯单元和C选自二醇和二胺，所述二胺选自C₂至C₂₄二胺，氨基酸，低聚肽、蛋白质、酶和生长素，所述二羧酸选自C₀至C₂₄二羧酸，COOH末端的聚己内酯和COOH末端的聚酯或低聚酯，和R₁是H或CH₃。

57.根据权利要求57的组合物，其中Z的结构式表示为：

68.根据权利要求58的组合物，其中，M是C₁至C₁₂烷基，芳基，芳烷基或取代C₁至C₁₂烷基，芳基，芳烷基，保护基或含C＝C的基团。

59.根据权利要求60的组合物，其中M是甲基或乙基。

60.根据权利要求57的组合物，其中当X是C₂-C₈亚烷基时，R₁是H。

61.根据权利要求57的组合物，其中X是C₁亚烷基。

62.根据权利要求57的组合物，其中所述含胺-或含醇化合物是取代或未取代C₁至C₁₂烷基胺或醇。

63.根据权利要求57的组合物，其中所述二醇是C₂至C₁₂二醇。

64.根据权利要求57的组合物，其中R是亚乙基或亚丙基。

65.根据权利要求57的组合物，其中所述二胺是C₂至C₁₂二胺。

66.根据权利要求57的组合物，其中所述二胺是赖氨酸或聚赖氨酸。

67.根据权利要求57的组合物，其中所述二羧酸是C₂至C₁₂二羧酸。

68.根据权利要求57的组合物，其中所述二羧酸是COOH末端的聚酯。

69.一种如下化学结构的组合物：

X是C₁-C₈亚烷基。

R选自或源自与二异氰酸酯反应产生尿烷基的二醇、与二异氰酸酯反应产生脲基的二胺、或与二异氰酸酯反应产生酰胺基的二羧酸，所述二醇选自C₂至C₂₄二醇，结构为-(O-R)_m-O-的聚(氧化烯)二醇化合物，其中R是C₂至C₁₀亚烷基和m是正整数，富含聚(氧化烯)的二醇，OH末端的聚酯，低聚酯或ACA三嵌段聚合物，其中所述ACA三嵌段聚合物中，A是聚酯单元和C选自二醇和二胺，

所述二胺选自C₂至C₂₄二胺，氨基酸，低聚肽、蛋白质、酶和生长素，所述二羧酸选自C₀至C₂₄二羧酸，COOH末端的聚己内酯和COOH末端的聚酯或低聚酯，和R₁是H或CH₃。

70.根据权利要求71的组合物，其中Z的结构式表示为：

71.根据权利要求72的组合物，其中，M是C₁至C₁₂烷基，芳基，芳烷基或取代C₁至C₁₂烷基，芳基，芳烷基，保护基或含C＝C的基团。

72.根据权利要求73的组合物，其中M是甲基或乙基。

73.根据权利要求71的组合物，其中当X是C₂-C₈亚烷基时，R₁是H。

74.根据权利要求71的组合物，其中X是C₁亚烷基。

75.根据权利要求71的组合物，其中所述含胺-或含醇化合物是取代或未取代C₁至C₁₂烷基胺或醇。

76.根据权利要求71的组合物，其中所述二醇是C₂至C₁₂二醇。

77.根据权利要求71的组合物，其中R是亚乙基或亚丙基。

78.根据权利要求71的组合物，其中所述二胺是C₂至C₁₂二胺。

79.根据权利要求71的组合物，其中所述二胺是赖氨酸或聚赖氨酸。

80.根据权利要求71的组合物，其中所述二羧酸是C₂至C₁₂二羧酸。

81.根据权利要求71的组合物，其中所述二羧酸是COOH末端的聚酯。

82.用于减少或防止患者出现粘着的组合物，该组合物包含化学式如下的聚合物：

其中m和x是正整数，R₃是亚乙基或亚丙基，附带条件是当R²和R³不包含聚(环氧乙烷)时R₃不仅是亚丙基，R₁是氮或甲基，R²是C₀-C₁₂亚烷基、或羟基或羧酸取代的烷基、环烷基、含羟基的环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团、或含聚氧化烯链的基团，包括聚(环氧乙烷)、聚(环氧乙烷)-共-聚(环氧丙烷)或富含聚(环氧乙烷)的链，R³选自聚(环氧乙烷)、聚(环氧乙烷)-共-聚(环氧丙烷)、富含聚(环氧乙烷)的链、二醇、二胺、二羧酸和ACA三嵌段聚合物，其中A是聚酯单元和C选自聚(环氧乙烷)、聚(环氧乙烷)-共-聚(环氧丙烷)、富含聚(环氧乙烷)的链、二醇、二胺、和二羧酸，及M是非活性基，所说的聚合物组合物具有约0.1-约100范围内的EO/LA比。

83.根据权利要求84的组合物，其中所说的二醇选自乙二醇、丁二醇、OH-末端的聚己内酯、聚(丙二醇)、OH-末端的聚酯或低聚酯，所说的二胺选自乙二胺、己二胺、氨基酸和低聚肽，且所说的二羧酸选自琥珀酸、癸二酸、己二酸、苹果酸、草酸、马来酸、富马酸、酒石酸、COOH末端的聚己内酯、和COOH末端的聚酯或低聚酯。

84.根据权利要求85的组合物，其中所说的非活性基团是C₁-C₁₂烷基、芳基、芳烷基或取代C₁-C₁₂烷基、芳基、芳烷基或含保护基或-C＝C-基团。

85.根据权利要求86的组合物，其中M是甲基或乙基。

86.用于对患者减少或防止粘着的方法，包括使已发生组织破坏并处于有形成粘着危险的组织施用权利要求84的聚合物组合物。