CN1261797A - 自体乳化剂形式的亲脂性化合物的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种以特定油相为基础的新的药物组合物,它们包含:作为药物活性物质的吡喃酮化合物,甘油二酸酯:甘油一酸酯的重量比为约9∶1～6∶4的甘油二酸酯与甘油一酸酯的混合物,其中的甘油二酸酯和甘油一酸酯是甘油的一或二—不饱和脂肪酸酯,其链长为16～22个碳原子,一种或多种可药用溶剂,和一种或多种可药用表面活性剂。本发明的组合物是自体乳化剂形式的,它对于亲脂性吡喃酮化合物可提供高浓度和高口服生物利用度。

Description

自体乳化剂形式的亲脂性化合物的药物组合物
发明领域
本发明涉及自体乳化剂形式的新的药物组合物，该组合物对于吡喃酮化合物可提供高浓度和高口服生物利用度，吡喃酮化合物是逆转录病毒蛋白酶的抑制剂。
发明背景
最近发现某些吡喃酮化合物抑制逆转录病毒蛋白酶，因此它们可用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)感染的患者，该病毒导致获得性免疫缺陷综合症(AIDS)。尤其发现式I吡喃酮化合物是一种特别有效的逆转录病毒蛋白酶抑制剂。
然而，象其它的许多HIV蛋白酶抑制剂一样，这些化合物是亲脂性的，它们的水溶性较差。例如式I化合物在pH 6.5(接近肠道pH)缓冲液中的水溶性约为1μg/ml，可认为其水溶性极差，预计其游离酸的口服生物利用度也将非常低。通过任何途径给药的活性药物或治疗剂希望通过全身吸收产生治疗反应必须具备一定的水溶性，这是公知常识。水溶性差的化合物常表现出不完全吸收或不稳定吸收，因此在所需剂量只能产生微小反应。
曾尝试确认能够改善水溶性的固体形式的吡喃酮化合物的盐。但仍存在无法克服的缺陷，即盐形式的制剂在胃肠道中易于沉淀为母体游离酸，因此不能提供所需的高浓度剂量以方便服用，同时也不能提供所需标准的生物利用度。
认识到了这些问题，本发明旨在提供一种自体乳化剂形式的药物组合物，该组合物对于吡喃酮化合物可提供高浓度和高口服生物利用度。尤其发现，本发明的组合物可制备含高达约400mg/g超高浓度的吡喃酮逆转录病毒蛋白酶抑制剂的自体乳化剂，方便口服，同时获得了改善的生物利用度，该生物利用度比其游离酸水悬浮液至少高两倍。
参考文献
国际公开WO 95/30670公开了用于治疗逆转录病毒感染的吡喃酮化合物。
国际公开WO 96/39142公开了提高蛋白酶抑制剂的生物利用度的组合物。
英国专利申请GB 2222770A公开了含环孢菌素的微型乳剂预浓缩物或微型乳剂形式的药物组合物。
英国专利申请GB2228198A公开了一种药物组合物，它含环孢菌素活性成分、脂肪酸甘油三酸酯、甘油脂肪酸偏酯或丙二醇或山梨醇的全酯或偏酯以及HLB至少为10的表面活性剂。
英国专利GB2257359B公开了适于口服的药物组合物，它含有环孢菌素、1，2-丙二醇、混合的甘油一酸酯、二酯和三酯以及亲水性表面活性剂。
美国专利4230702公开了易为肠吸收的药理活性物质的药物组合物，它本身的肠吸收性较差。
发明概述
本发明的目的是提供一种含有式I、II、III或IV的吡喃酮化合物的药物组合物，它具有高口服生物利用度。
本发明的另一个目的是提供一种含高药物负载量的式I、II、III或IV的吡喃酮化合物的药物组合物，以便于服用。
本发明的另一个目的是提供一种自体乳化剂形式的药物组合物，它表现出足够的物理和化学稳定性。
本发明的另一个目的是提供一种适用于弹性软胶囊的液体组合物。
本发明的目的由于本发明提供了自体乳化剂形式的药物组合物而得以实现，该组合物可负载高含量的吡喃酮化合物(高达约400mg/g)，同时可获得良好的口服生物利用度。
具体地说，本发明提供了一种以特定油相为基础的药物组合物，它们包含：
(a)式I、II、III或IV的吡喃酮化合物，
(b)甘油二酸酯∶甘油一酸酯的重量比为约9∶1～6∶4的甘油二酸酯与甘油一酸酯的混合物，其中的甘油二酸酯和甘油一酸酯是甘油的一或二-不饱和脂肪酸酯，其链长为16～22个碳原子，
(c)一种或多种可药用溶剂，和
(d)一种或多种可药用表面活性剂。发明详述
依据本发明的药物组合物是在自体乳化剂载体中含有作为药物活性物质的吡喃酮化合物。
为本发明的目的，术语“吡喃酮化合物”是指式II化合物
Figure A9880677200111
其中R1是H-；R2是C3-C5烷基、苯基-(CH2)2-、杂环基(het)-SO2NH-(CH2)2-、环丙基-(CH2)2-、F-苯基-(CH2)2-、杂环基-SO2NH-苯基-或F3C-(CH2)2-；或者R1和R2一起是一双键；R3是R4-(CH2)n-CH(R5)-、H3C-[O(CH2)2]2-CH2-、C3-C5烷基、苯基-(CH2)2-、杂环基-SO2NH-(CH2)2-、(HOCH2)3C-NH-C(O)-NH-(CH2)3-、(HO2C)(H2N)CH-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)3-、哌嗪-1-基-C(O)-NH-(CH2)3、HO 3 S(CH 2 ) 2 -N(CH 3 )-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-(CH2)3-、环丙基-(CH2)2-、F-苯基-(CH2)2-、杂环基-SO2NH-苯基或F3C-(CH2)2-；n是0、1或2；R4是苯基、杂环基、环丙基、H3C-[O(CH2)2]2-、杂环基-SO2NH-、Br-、N3-或HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-；R5是-CH2-CH3或-CH2-环丙基；R6是环丙基、CH3-CH2-或叔丁基；R7是-NR8SO2-杂环基、-NR8SO2-苯基(可任意被R9取代)、-CH2-SO2-苯基(可任意被R9取代)或-CH2-SO2-杂环基；R8是-H或-CH3；R9是-CN、-F、-OH或-NO2；其中杂环基是含有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子的5、6或7元饱和或不饱和的杂环；并且包括其中任何上述的杂环与苯环或另一个杂环稠合的双环(可任意被-CH3、-CN、-OH、-C(O)OC2H5、-CF3、-NH2或-C(O)-NH2取代)；或其可药用盐。优选的式II化合物是式I化合物。
术语“吡喃酮化合物”也指式III和式IV化合物
Figure A9880677200121
其中R10是H-、CH3O-或CH3O-[(CH2)2O]3-；R11是环丙基或-CH2-CH(CH3)2；R12是-NR14SO2-苯基(可任意被R15取代)、-NR14SO2-杂环基、-CH2-SO2-苯基(可任意被R15取代)或-CH2-SO2-杂环基；R13是-H、-(CH2)2-CH3、-CH2-环丙基或-CH2-苯基；R14是-H或-CH3；R15是-CN、-F、-CH3、-COOH或-OH；杂环基是含一至三个选自氮、氧和硫杂原子的5、6或7元饱和或不饱和的杂环；并且包括其中任何上述的杂环与苯环或另一个杂环稠合的双环(可任意被一个或两个-CH3、-CN、-C(O)OC2H5或-OH取代)；或其可药用盐。
这些化合物抑制逆转录病毒蛋白酶，因此抑制病毒的复制。它们用于治疗由人逆转录病毒感染的患者，所述病毒是例如人免疫缺陷病毒(HIV-1或HIV-2菌株)或人T细胞白血病病毒(HTLV-I或HTLV-II)，它们导致获得性免疫缺陷综合症(AIDS)和/或相关疾病。式I、II、III和IV化合物已在国际申请PCT/US 95/05219(引入本文以供参考)中公开并要求保护，它们可按照国际公开WO 95/30670中描述的方法制备。尤其发现式I化合物是特别有效的逆转录病毒蛋白酶抑制剂。
本文采用的术语“自体乳化剂”是指经与足量的水性介质混合可生成乳液或微型乳剂的浓缩组合物。
由本发明生成的乳液或微型乳剂是含有亲水相和亲脂相的常规溶液。微型乳剂还具有热力学稳定、有透光性和平均液滴直径微小的特性，其液滴直径通常小于约0.15微米。
术语“自体乳化剂载体”是指含有甘油二酸酯∶甘油一酸酯的重量比为约9∶1～6∶4的甘油二酸酯和甘油一酸酯混合物的组合物，其中的甘油二酸酯和甘油一酸酯是甘油的一或二-不饱和脂肪酸酯，其链长为16～22个碳原子；一种或多种可药用溶剂；和一种或多种可药用表面活性剂。自体乳化剂载体还可任选地含有一种碱性胺。
本发明的甘油二酸酯是指结构式为HOCH2-CH(O2CR)-CH2(O2CR)或(RCO2)CH2-CH(OH)-CH2(O2CR)的甘油脂肪酸酯，其中R是具有15～21个碳原子的一-不饱和或二-不饱和烷基。优选的甘油二酸酯是甘油二油酸酯(R是具有17个碳原子的一-不饱和烷基)、甘油二亚油酸酯(R是具有17个碳原子的二-不饱和烷基)或甘油二油酸酯和甘油二亚油酸酯的混合物。最优选甘油二酸酯是甘油二油酸酯。
本发明的甘油一酸酯是指结构式为HOCH2-CH(OH)-CH2(O2CR)或HOCH2-CH(O2CR)-CH2OH的甘油脂肪酸酯，其中R是具有15～21个碳原子的一-不饱和或二-不饱和烷基。优选的甘油一酸酯是甘油一油酸酯(R是具有17个碳原子的一-不饱和烷基)、甘油一亚油酸酯(R是具有17个碳原子的二-不饱和烷基)或甘油一油酸酯和甘油一亚油酸酯的混合物。最优选甘油一酸酯是甘油一油酸酯。
甘油二酸酯和甘油一酸酯的混合物可通过混合适宜相对比例的各种甘油二酸酯和甘油一酸酯，或者通过甘油三酸酯的部分水解，或者用甘油对甘油三酸酯、甘油二酸酯进行酯交换反应来制备。
本发明的所有甘油酯是已知的，可采用常规方法制备。
组合物中的活性成分的量可以变化，或根据给药途径、使用的特定活性成分的效力、逆转录病毒感染的严重程度和所需的浓度加以调整。如果需要，作为逆转录病毒蛋白酶抑制剂的吡喃酮化合物可以高达约400mg/g的量存在于本发明自体乳化剂载体中，该组合物具有极好的分散性，在大鼠体内的典型口服生物利用度可高达70-84％。
具有高口服生物利用度(大鼠中为84％)的本发明组合物在用水稀释时，呈几乎透明或半透明溶液，这表明形成了微型乳剂。
具有中高生物利用度(大鼠中为60-70％)的本发明组合物在用水稀释时，通常表现为可见的细白乳液，但看不到药物沉淀，这表明形成了乳液。
一方面，本发明具体提供了一种以特定油相为基础的药物组合物，它包含：
(a)作为药物活性物质的式I、II、III或IV的吡喃酮化合物，
(b)甘油二酸酯∶甘油一酸酯的重量比为约9∶1～6∶4的甘油二酸酯与甘油一酸酯的混合物，其中的甘油二酸酯和甘油一酸酯是甘油的一或二-不饱和脂肪酸酯，其链长为16～22个碳原子，
(c)一种或多种可药用溶剂，和
(d)一种或多种可药用表面活性剂。
此外，组合物还可含有可药用碱性胺。
本文采用的术语“可药用”是指基于药理学和毒理学的观点，与被治疗者生物相容的那些性质。
本发明的溶剂是指丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇(如PEG 300、400、600等)、甘油、乙醇、三醋精、异山梨醇二甲酯、糖糠醛(glycofurol)、碳酸异丙烯酯、水、二甲基乙酰胺或它们的混合液。
优选的溶剂是丙二醇或含丙二醇和95％(v/v)乙醇(下文称乙醇)的混合液。在丙二醇和乙醇的混合液中，丙二醇的量为约50％～约95％。
本发明的表面活性剂是指非离子表面活性剂，包括各种商品名下销售的聚烃氧基40氢化蓖麻油，其中有Cremophor RH40；各种商品名下销售的聚烃氧基35蓖麻油，其中有Cremophor EL或CremophorEL-P；多乙氧基醚；Solutol HS-15；Tagat TO；Peglicol 6-油酸酯；聚氧乙烯硬脂酸酯；饱和聚乙二醇甘油酯(Saturated PolyglycolyzedGlycerides)；或聚羟体(Poloxamers)；所有这些均由市售。优选的表面活性剂是Cremophor RH40或Cremophor EL。
本文使用的Saturated Polyglycolyzed Glycerides包括Gelucire44/14或Gelucire 50/13。
本文使用的聚氧乙烯硬脂酸酯包括聚羟氧基6硬脂酸酯、聚羟氧基8硬脂酸酯、聚羟氧基12硬脂酸酯和聚羟氧基20硬脂酸酯。
本文使用的Poloxamers包括Poloxamers124和Poloxamers188。
本文使用的多乙氧基醚包括多乙氧基醚20、多乙氧基醚40、多乙氧基醚60和多乙氧基醚80。
本文采用的术语“碱性胺”是指低级烷基胺，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基氨基乙醇、三(羟甲基)氨基甲烷或乙二胺；季铵，例如胆碱氢氧化物；碱性氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸或胍。优选的低级烷基胺是二甲基氨基乙醇或三(羟甲基)氨基甲烷。
本发明的代表性组合物包含：
(a)占组合物总重约1％～约40％的式I、II、III或IV的吡喃酮化合物，
(b)占组合物总重的约5％～约35％的甘油二酸酯与甘油一酸酯的混合物，其中甘油二酸酯∶甘油一酸酯的重量比为约9∶1～6∶4，其中甘油二酸酯和甘油一酸酯是甘油的一或二-不饱和脂肪酸酯，其链长为16～22个碳原子，
(c)占组合物总重的约10％～约30％的一种或多种可药用溶剂，和
(d)占组合物总重的约10％～约50％的可药用表面活性剂。
上述组合物还可任选地含有占组合物总重约0.1％～约10％的碱性胺。
本发明的优选组合物包含：
(a)占组合物总重约20％～约30％的式I、II、III或IV的吡喃酮化合物，
(b)占组合物总重的约5％～约20％的甘油二油酸酯与甘油一油酸酯的混合物，其中甘油二油酸酯∶甘油一油酸酯的重量比为约9∶1，
(c)占组合物总重的约15％～约25％的溶剂，所述溶剂包括丙二醇或丙二醇和乙醇的混合液，和
(d)占组合物总重的约30％～约45％表面活性剂，所述表面活性剂包括Cremophor RH40或Cremophor EL。
本发明的另一种优选组合物包含：
(a)占组合物总重约20％～约30％的式I、II、III或IV的吡喃酮化合物，
(b)占组合物总重的约5％～约20％的甘油二油酸酯与甘油一油酸酯的混合物，其中甘油二油酸酯∶甘油一油酸酯的重量比为约8∶2，
(c)占组合物总重的约15％～约25％的溶剂，所述溶剂包括丙二醇或丙二醇和乙醇的混合液，和
(d)占组合物总重的约30％～约45％表面活性剂，所述表面活性剂包括Cremophor RH40或Cremophor EL。
优选的组合物还可任选地含有占组合物总重的约0.1％～约7％的碱性胺。
在本发明的优选组合物中，更优选的组合物含有占组合物总重的约20％～约30％的式I的吡喃酮化合物。
在本发明的优选组合物中，丙二醇和乙醇的混合液中二者的比例为1∶1。
在本发明的优选组合物中，更优选的组合物含有占组合物总重的约0.1％～约7％的三(羟甲基)氨基甲烷或二甲氨基乙醇。
在本发明的优选组合物中，更优选的组合物含有重量比为约8∶2的甘油二油酸酯和甘油一油酸酯的混合物。
特别是，本发明的最优选组合物含有式I的吡喃酮化合物。
本发明的组合物可以液体形式，以填充口服的弹性软胶囊或硬明胶胶囊。该组合物还可以是口服，经非胃肠、直肠或局部给药的液体溶液形式。优选的药剂形式是填充弹性软胶囊的液体形式。
如果需要，本发明的组合物还可含有常规的药物添加剂，例如辅助表面活性剂(例如，月桂基硫酸钠)、着色剂、调味剂、芳香剂、防腐剂、稳定剂、抗氧剂和/或增稠剂。
本发明的组合物可以常规方式制备，例如通过将活性物质溶于溶剂，然后加入油相、表面活性剂和任选的碱性胺。然后采用已知的制造技术，将所得的溶液配制为所需的药剂形式，例如弹性软胶囊或硬明胶胶囊。
联系下列实施例，很容易理解本发明的药物组合物，这些实施例的目的在于说明，而非限制本发明的范围。相信，本领域的普通技术人员根据前面的描述和下列实施例提供的信息而无需进一步花费创造性劳动，就可完全实现本发明。A、制备本发明组合物的通用方法
将药物置于容器中。将包括丙二醇或选自乙醇(95％)和丙二醇的混合液(重量比为1∶1)的溶剂加入并盖紧。将该容器置于约60℃的水浴中，轻轻振摇直至药物完全溶解。待容器冷却至室温后，将适宜量的甘油二酸酯(例如甘油二油酸酯)和甘油一酸酯(例如甘油一油酸酯)、表面活性剂(例如Cremophor RH40或Cremophor EL)和任选的碱性胺(例如乙醇胺或二乙醇胺)加到该容器中。将该容器密封，置于约60℃的水浴中，轻轻振摇直至澄清溶液形成。该容器置于室温以供进一步使用。实施例1
成分 重量(mg) ％w/w
式I化合物 302 26.4
乙醇/丙二醇(1∶1) 197 17.3
甘油二油酸酯/甘油一油酸酯(8∶2) 259 22.7
Cremophor RH40 307 26.9
乙醇胺 61 5.3
月桂基硫酸钠 16 1.4
实施例2
成分 重量(mg) ％w/w
式I化合物 302 27.9
乙醇/丙二醇(1∶1) 280 19.2
甘油二油酸酯/甘油一油酸酯(8∶2) 250 23.1
Cremophor RH40 304 28.0
月桂基硫酸钠 18 1.6
实施例3
成分 重量(mg) ％w/w
式I化合物 202 20.4
乙醇/丙二醇(1∶1) 198 20.0
甘油二油酸酯/甘油一油酸酯(9∶1) 90 9.0
Cremophor EL 502 50.6
实施例4
成分 重量(mg) ％w/w
式I化合物 302 29.0
乙醇/丙二醇(1∶1) 210 20.2
甘油二油酸酯/甘油一油酸酯(9∶1) 60 5.8
Cremophor EL 450 43.4
二乙醇胺 16 1.5
实施例5
成分 重量(mg) ％w/w
式I化合物 200 16.6
乙醇/丙二醇(1∶1) 212 17.6
甘油二油酸酯/甘油一油酸酯(8∶2) 380 31.5
Cremophor RH40 365 30.2
α-生育酚 48 4.0
实施例6
成分 重量(mg) ％w/w
式I化合物 298 25.8
乙醇/丙二醇(1∶1) 198 17.2
甘油二油酸酯/甘油一油酸酯(8∶2) 287 24.8
Cremophor RH40 325 28.2
二甲氨基乙醇 45 3.9
实施例7
成分 重量(mg) ％w/w
式I化合物 299 27.9
乙醇/丙二醇(1∶1) 152 14.2
甘油二油酸酯/甘油一油酸酯(8∶2) 249 23.2
Cremophor RH40 304 28.4
胆碱氢氧化物 66 6.2
实施例8
成分 重量(mg) ％w/w
式I化合物 298 27.6
乙醇/丙二醇(1∶1) 150 13.9
甘油二油酸酯/甘油一油酸酯(8∶2) 257 23.8
Cremophor EL 309 28.7
乙醇胺 62 5.8
实施例9
成分 重量(mg) ％w/w
式I化合物 197 19.7
乙醇/丙二醇(1∶1) 208 20.8
甘油二油酸酯/甘油一油酸酯(8∶2) 271 27.1
Cremophor EL 329 32.9
实施例10
成分 重量(mg) ％w/w
式I化合物 202 20.0
乙醇/丙二醇(1∶1) 208 20.6
甘油二油酸酯/甘油一油酸酯(9∶1) 279 27.6
Cremophor EL 321 31.8
实施例11
成分 重量(mg) ％w/w
式I化合物 202 19.8
乙醇/丙二醇(1∶1) 201 19.7
甘油二油酸酯/甘油一油酸酯(9∶1) 96 9.4
多乙氧基醚80 522 51.1
实施例12
成分 重量(mg) ％w/w
式I化合物 213 21.0
乙醇/丙二醇(1∶1) 200 19.8
甘油二油酸酯/甘油一油酸酯(9∶1) 86 8.5
Cremophor EL 514 50.7
实施例13
成分 重量(mg) ％w/w
式I化合物 301 29.3
乙醇/丙二醇(1∶1) 200 19.5
甘油二油酸酯/甘油一油酸酯(8∶2) 204 19.9
Cremophor EL 261 25.4
二乙醇胺 61 5.9
实施例14
成分 重量(mg) ％w/w
式I化合物 400  40
乙醇 100  10
甘油二油酸酯/甘油一油酸酯(8∶2) 70  7
Cremophor EL 330  33
二乙醇胺 80  8
水 20  2
实施例15
成分 重量(mg) ％w/w
式I化合物 200  20
乙醇/丙二醇(1∶1) 200  20
甘油二油酸酯/甘油一油酸酯(8∶2) 120  12
Gelucire 44/14 480  48
实施例16
成分 重量(mg) ％w/w
式I化合物 300  30
乙醇/丙二醇(1∶1) 190  19
甘油二油酸酯/甘油一油酸酯(8∶2) 180  18
Cremophor EL 250  25
水 28  2.8
棓酸丙酯(Popyl Gallate) 2  0.2
二乙醇胺 50  5
实施例17
成分 重量(mg) ％w/w
式I化合物 200  20
乙醇/丙二醇(1∶1) 200  20
甘油二油酸酯/甘油一油酸酯(8∶2) 120  12
多乙氧基醚80 480  48
实施例18
成分 重量(mg) ％w/w
式I化合物 200  20
乙醇/丙二醇(1∶1) 200  20
甘油二油酸酯/甘油一油酸酯(7∶3) 120  12
Cremophor EL 480  48
实施例19
成分 重量(mg)  ％w/w
式I化合物 200  20
乙醇/丙二醇(1∶1) 200  20
甘油二油酸酯/甘油一油酸酯(6∶4) 120  12
Cremophor EL 480  48
实施例20
成分 重量(mg) ％w/w
式I化合物 300  30
95％乙醇 95  9.5
丙二醇 80  8
甘油二油酸酯/甘油一油酸酯(8∶2) 70  7
Cremophor EL 455  45.5
B、口服生物利用度试验
(i)选择Sprague-Dawley雄性大鼠进行体内口服生物利用度研究。通过在上腔静脉手术植入埋藏套管将每只大鼠准备好。重量为300～400g的每只大鼠在给药前禁食过夜。将各种制剂以20mg/kg的剂量口服施用于各组大鼠(n＝3)。含高浓度式I化合物的制剂(典型地为200～300mg/g)用水稀释100倍，采用经口饲喂法直接注射到大鼠的胃中。在给药后0.25，0.5，1，2，4，6，8，12和24小时从埋藏的套管获取每份0.25ml的系列血样。用HPLC具体分析这些血样中的式I化合物。用试验大鼠血液中的药物浓度对通过静脉(i.v.)或口途径给药后的时间作图，并用梯形规则将AUC(血浆浓度-时间曲线下面积)积分，计算绝对生物利用度，如表1所示。
(ii)选择雄性Beagle犬进行体内口服生物利用度研究。重量为13.5～17.5kg的每只犬在给药前禁食过夜。将各种制剂以20mg/kg的剂量口服施用于各组犬(n＝4)。含高浓度式I化合物的制剂(300mg/g)包囊在明胶胶囊中，施用。在给药后20分钟，40分钟，1，2，4，6，8，12和24小时从颈静脉获取每份2ml的系列血样。用HPLC具体分析这些血样中的式I化合物。用血液中的式I化合物浓度对时间作图，并获得AUC，计算绝对生物利用度，结果如表2所示。
(iii)对10名健康志愿者口服施用八次150mg剂量(一次剂量为1200mg)的包囊在硬明胶胶囊中的式I化合物二钠盐，作为参考。数周后，对相同的该组人口服施用四次300mg剂量(一次剂量为1200mg)如实施例15所示制剂形式的式I化合物。在给药后30分钟，1，2，4，6，8，12和24小时从志愿者获取系列血样。用HPLC具体分析这些血样中的式I化合物。用血液中的式I化合物浓度对时间作图，获得AUC，计算绝对生物利用度，结果如表3所示。
相对生物利用度＝AUC试验/AUC参考×100％
由表1、2和3中绝对或相对生物利用度的提高表明本发明获得了所需结果。表1大鼠中的绝对平均口服生物利用度
 实施例序号  绝对平均口服生物利用度(％)
 1  84
 2  37
 3  71
 4  71
式I化合物游离酸的水悬浮液 ＜20
表2犬中的绝对平均口服生物利用度
实施例序号  绝对平均口服生物利用度(％)
12  42.7
13  38.6
硬明胶胶囊中的式I化合物游离酸  1.5
表3人中的相对生物利用度(1200mg单次剂量)
制剂  相对生物利用度(％)
实施例15  230
硬明胶胶囊中的式I化合物二钠盐  100

Claims (35)

1、一种药物组合物，包含
(a)作为药物活性物质的式II吡喃酮化合物，
Figure A9880677200021
(b)甘油二酸酯∶甘油一酸酯的重量比为约9∶1～6∶4的甘油二酸酯与甘油一酸酯的混合物，其中的甘油二酸酯和甘油一酸酯是甘油的一或二-不饱和脂肪酸酯，其链长为16～22个碳原子，
(c)一种或多种可药用溶剂，和
(d)一种或多种可药用表面活性剂；其中R1是H-；R2是C3-C5烷基、苯基-(CH2)2-、杂环基-SO2NH-(CH2)2-、环丙基-(CH2)2-、F-苯基-(CH2)2-、杂环基-SO2NH-苯基-或F3C-(CH2)2-；或者R1和R2一起是一双键；R3是R4-(CH2)n-CH(R5)-、H3C-[O(CH2)2]2-CH2-、C3-C5烷基、苯基-(CH2)2-、杂环基-SO2NH-(CH2)2-、(HOCH2)3C-NH-C(O)-NH-(CH2)3-、(HO2C)(H2N)CH-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)3-、哌嗪-1-基-C(O)-NH-(CH2)3、HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-(CH2)3-、环丙基-(CH2)2-、F-苯基-(CH2)2-、杂环基-SO2NH-苯基或F3C-(CH2)2-；n是0、1或2；R4是苯基、杂环基、环丙基、H3C-[O(CH2)2]2-、杂环基-SO2NH-、Br-、N3-或HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-；R5是-CH2-CH3或-CH2-环丙基；R6是环丙基、CH3-CH2-或叔丁基；R7是-NR8SO2-杂环基、-NR8SO2-苯基(可任意被R9取代)、-CH2-SO2-苯基(可任意被R9取代)或-CH2-SO2-杂环基；R8是-H或-CH3；R9是-CN、-F、-OH或-NO2；其中杂环基是含有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子的5、6或7元饱和或不饱和的杂环；并且包括其中任何上述的杂环与苯环或另一个杂环稠合的双环(可任意被-CH3、-CN、-OH、-C(O)OC2H5、-CF3、-NH2或-C(O)-NH2取代)；或其可药用盐。
2、权利要求1的药物组合物，其中的式II吡喃酮化合物是式I化合物。
Figure A9880677200031
3、一种药物组合物，它含有：
(a)作为药物活性物质的式III或IV的吡喃酮化合物，
Figure A9880677200032
(b)甘油二酸酯∶甘油一酸酯的重量比为约9∶1～6∶4的甘油二酸酯与甘油一酸酯的混合物，其中的甘油二酸酯和甘油一酸酯是甘油的一或二-不饱和脂肪酸酯，其链长为16～22个碳原子，
(c)一种或多种可药用溶剂，和
(d)一种或多种可药用表面活性剂；其中R10是H-、CH3O-或CH3O-[(CH2)2O]3-；R11是环丙基或-CH2-CH(CH3)2；R12是-NR14SO2-苯基(可任意被R15取代)、-NR14SO2-杂环基、-CH2-SO2-苯基(可任意被R15取代)或-CH2-SO2-杂环基；R13是-H、-(CH2)2-CH3、-CH2-环丙基或-CH2-苯基；R14是-H或-CH3；R15是-CN、-F、-CH3、-COOH或-OH；杂环基是含一至三个选自氮、氧和硫杂原子的5、6或7元饱和或不饱和的杂环；并且包括其中任何上述的杂环与苯环或另一个杂环稠合的双环(可任意被一个或两个-CH3、-CN、-C(O)OC2H5或-OH取代)；或其可药用盐。
4、权利要求1或3的药物组合物，其中式II、III或IV化合物的量占组合物总重的约1％～约40％。
5、权利要求2的药物组合物，其中式I化合物的量占组合物总重的约20％～约30％。
6、权利要求1或3的药物组合物，其中所述甘油二酸酯是甘油二油酸酯、甘油二亚油酸酯或它们的混合物。
7、权利要求1或3的药物组合物，其中所述甘油二酸酯是甘油二油酸酯。
8、权利要求1或3的药物组合物，其中所述甘油一酸酯是甘油一油酸酯、甘油一亚油酸酯或它们的混合物。
9、权利要求1或3的药物组合物，其中所述甘油一酸酯是甘油一油酸酯。
10、权利要求1或3的药物组合物，其中的甘油二酸酯和甘油一酸酯混合物的量占组合物总重的约5％～约35％。
11、权利要求1或3的药物组合物，其中的甘油二酸酯和甘油一酸酯混合物的量占组合物总重的约5％～约20％。
12、权利要求1或3的药物组合物，其中的甘油二酸酯与甘油一酸酯的混合物的重量比(甘油二酸酯∶甘油一酸酯)为约8∶2并占组合物总重的约5％～约35％。
13、权利要求1或3的药物组合物，其中的甘油二酸酯与甘油一酸酯的混合物的重量比(甘油二酸酯∶甘油一酸酯)为约8∶2并占组合物总重的约5％～约20％。
14、权利要求1或3的药物组合物，其中的甘油二酸酯与甘油一酸酯的混合物的重量比(甘油二酸酯∶甘油一酸酯)为约9∶1并占组合物总重的约5％～约20％。
15、权利要求1或3的药物组合物，其中的可药用溶剂是丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、甘油、乙醇、三醋精、异山梨醇二甲酯、糖糠醛、碳酸异丙烯酯、水、二甲基乙酰胺或它们的混合液。
16、权利要求1或3的药物组合物，其中的可药用溶剂是丙二醇。
17、权利要求1或3的药物组合物，其中的可药用溶剂是丙二醇与95％(v/v)乙醇的比例为约1∶1的混合液。
18、权利要求1或3的药物组合物，其中的可药用溶剂占组合物总重的约10％～约30％。
19、权利要求1或3的药物组合物，其中的可药用溶剂占组合物总重的约15％～约25％。
20、权利要求1或3的药物组合物，其中的可药用表面活性剂聚羟氧基40氢化蓖麻油、聚羟氧基35蓖麻油、Solutol HS-15、Tagat TO、Peglicol 6-油酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚羟体、多乙氧基醚或饱合聚乙二醇甘油酯。
21、权利要求1或3的药物组合物，其中的可药用表面活性剂是聚羟氧基40氢化蓖麻油或聚羟氧基35蓖麻油。
22、权利要求21的聚羟氧基40氢化蓖麻油，它是Cremophor RH40。
23、权利要求21的聚羟氧基35氢化蓖麻油，它是Cremophor EL或Cremophor EL-P。
24、权利要求1或3的药物组合物，其中的表面活性剂的量占组合物总重的约10％～约50％。
25、权利要求1或3的药物组合物，其中的表面活性剂的量占组合物总重的约30％～约45％。
26、权利要求1或3的药物组合物，其中的组合物还含有碱性胺。
27、权利要求26的药物组合物，其中的碱性胺是低级烷基胺、碱性氨基酸或胆碱氢氧化物。
28、权利要求27的药物组合物，其中的低级烷基胺是乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、二甲基氨基乙醇或三(羟甲基)氨基甲烷。
29、权利要求27的药物组合物，其中的碱性氨基酸是精氨酸、赖氨酸或胍。
30、权利要求26的药物组合物，其中碱性胺的量占组合物总重的约0.1％～约10％。
31、一种药物组合物，含有：
(a)占组合物总重约20％～约30％的式I吡喃酮化合物，
(b)占组合物总重的约5％～约20％的甘油二油酸酯与甘油一油酸酯的混合物，其中甘油二油酸酯∶甘油一油酸酯的重量比为约9∶1，
(c)占组合物总重的约15％～约25％的溶剂，所述溶剂包括丙二醇或其比例为1∶1的丙二醇和95％(v/v)乙醇的混合液，和
(d)占组合物总重的约30％～约45％表面活性剂，所述表面活性剂包括Cremophor RH40或Cremophor EL。
32、一种药物组合物，含有：
(a)占组合物总重约20％～约30％的式I吡喃酮化合物，
(b)占组合物总重的约5％～约20％的甘油二油酸酯与甘油一油酸酯的混合物，其中甘油二油酸酯∶甘油一油酸酯的重量比为约8∶2，
(c)占组合物总重的约15％～约25％的溶剂，所述溶剂包括丙二醇或其比例为1∶1的丙二醇和95％(v/v)乙醇的混合液，和
(d)占组合物总重的约30％～约45％表面活性剂，所述表面活性剂包括Cremophor RH40或Cremophor EL。
33、权利要求31或32的药物组合物，它还含有占组合物总重的约0.1％～约7％的二甲氨基乙醇或三(羟甲基)氨基甲烷。
34、权利要求1、3、31或32的药物组合物，当与足量的水性介质混合时，它是可形成乳液或微型乳剂的自体乳化剂。
35、权利要求1、3、32或33的药物组合物，它是用于弹性软胶囊的液体形式的。
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