CN1256701A - 由磷酸酯扩链的生物降解聚合物、组合物、制品及其制备和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了含式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示的重复单体单元的生物降解聚合物,其中X是－O－或－NR’－,其中R’是H或烷基;L是1—20个碳原子的支链或直链脂族基团;M1和M2各自独立地是(1)1—20个碳原子的支链或直链的脂族基团;或(2)1—20个碳原子的支链或直链的氧基－、羧基－或氨基－脂族基团;Y是－O－、－S－或－NR’－,其中R’是H或烷基;R是H、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基;x∶y的摩尔比约为1;n∶(x或y)的摩尔比为约200∶1－1∶200;并且q∶r的摩尔比为约1∶99－99∶1;其中所述生物降解聚合物在生物降解前和生物降解时是生物相容的。还描述了所述聚合物的制备方法,含有所述聚合物和生物活性物质的组合物,由所述组合物制成的用于植入或注入体内的制品以及用所述聚合物控制释放生物活性物质的方法。

Description

由磷酸酯扩链的生物降解聚合物、 组合物、制品及其制备和使用方法
发明背景
1、发明领域
本发明涉及生物降解聚合物组合物，尤其是那些聚合物骨架中同时包含磷酸酯和酯键并且在体内降解为无毒残留物的聚合物组合物。本发明的聚合物尤其可用作植入医疗装置和药物释放体系。
2、现有技术描述
生物相容性聚合材料被广泛用于治疗药物释放和医疗植入装置。有时还希望这类聚合物不仅是生物相容的，还是可生物降解的，这样在一旦其治疗价值耗尽时可免除取出聚合物之需。
药物释放的常规方法，如频繁的周期性给药在许多情况下并不令人满意。例如对于高毒性的药物，频繁地常规给药在给药时可导致较高的起始药物水平，经常是接近毒性的水平，随后在两次给药期间的低药物水平可能低于其疗效水平。但是受控药物释放的药物水平可能更接近维持于治疗水平，同时又是无毒性的，以预定方式在较长的时间内控制释放。
如果生物降解的医疗装置被用作药物释放或其它控制释放体系，使用聚合物载体是一种以局部受控方式释放治疗剂的有效手段，参见Langer等，“作为控制释放生物活性剂载体的聚合物的化学和物理结构”，《大分子科学杂志》，大分子化学及物理学评论(J.Macro Science，Rev.Macro.Chem.Phys.)，C23(1)，61-126(1983)。结果，仅需总量较少的药物，并可将毒副作用降至最低。已使用聚合物作为局部缓释治疗剂的载体。参见Leong等，“聚合物控制的药物释放”，《高级药物释放评论》(Advanced Drug Delivery Reviews)，1：199-233(1987)；Langer等，“药物释放的新方法”，《科学》，249：1527-33(1990)；和Chien等，新型药物释放体系(Novel Drug DeliverySystems)(1982)。这类释放体系提供了提高药物疗效和降低总体毒性的可能。
对于非生物降解基质，致使治疗剂释放的步骤是水扩散到基质中，溶解治疗剂，随后治疗剂通过基质的通道扩散出来。结果，治疗剂在非生物降解基质中在可溶状态下的平均滞留时间较在生物降解基质中长，因为在前者中治疗剂需通过基质通道，而在后者中可能存在治疗剂通过基质通道，但不再需要如此。由于许多药物的半衰期较短，在被释放前，治疗剂可能在非生物降解基质中分解或失活。这种情况对于许多生物大分子和较小的多肽尤其明显，因为这些分子通常是水解不稳定的并且对于聚合物基质具有较低的通透性。事实上，在非生物降解基质中，许多生物大分子聚集和沉淀，从而阻滞了扩散到载体基质外所需的通道。
这些问题通过采用生物降解基质得到了缓解，即除一定程度的扩散释放外，还允许通过聚合物基质的降解控制释放治疗剂。作为可生物降解材料进行研究的合成聚合物实例包括聚酯类(Pitt等，“基于脂族聚酯的生物降解药物释放体系：避孕药和麻醉拮抗剂的应用”，生物活性物质的控制释放(Controlled Release of BioactiveMaterials)，19-44(Richard Baker等编辑，1980)；聚(氨基酸)和伪-聚(氨基酸)(Pulapura等，“医用生物溶蚀(bioresorbable)聚合物的发展趋势”，生物材料应用杂志(Jorunal of BiomaterialsApplications)，6(1)，216-50(1992))；聚氨酯类(Bruin等，“用于人造皮肤中的生物降解赖氨酸二异氰酸酯基的聚(乙交酯-ε-己内酯共聚物)-聚氨酯网络”，生物材料(Biomaterials)，11(4)，291-95(1990))；聚原酸酯类(Heller等，“聚原酸酯中的炔诺酮释放”，聚合物工程和科学(Polymer Engineering and Science)，21(11)，727-31(1981))；聚酐类(Leong等，“控制释放生物活性剂的聚酐类”，生物材料(Biomaterials)，7(5)，364-71(1986))。被用作医用植入材料的生物降解材料的具体实例是聚丙交酯、聚乙交酯、聚二噁烷酮(polydioxanone)、丙交酯-乙交酯共聚物、乙交酯-二噁烷酮共聚物、聚酐、乙交酯-碳酸三亚甲基酯共聚物和乙交酯-己内酯共聚物。
包括磷酸酯键、称为聚磷酸酯、聚膦酸酯和聚亚磷酸酯的聚合物是已知的。参见Penczek等，“含磷的聚合物”，聚合物合成手册(Handbookof Polymer Synthesis)，B部分，第17章，1077-1132(Hans R.Kricheldorf编辑，1992)。这三类化合物各有一个与磷原子连接的不同侧链，其各自的结构如下：
Figure A9880519600181
Figure A9880519600182
Figure A9880519600183
聚磷酸酯                 聚膦酸酯                 聚亚磷酸酯
这些聚合物的多用性源于磷原子的易变性，磷原子的多种反应是公知的。其结合可涉及3p轨道或各种3s-3p杂化轨道；由于d轨道的可进入性，spd杂化也是可能的。因此，聚磷酸酯(poly(phosphoesters))的物理化学性质很容易通过改变R或R’基团而改变。聚合物的生物降解性主要是由于聚合物骨架中生理不稳定的磷酸酯键。通过控制骨架或侧链，可获得广泛的生物降解率。Kadiyala等，“聚磷酸酯：合成、物化特征和生物学反应”，合成生物降解聚合物的生物医学应用(Biomedical Applications of SyntheticBiodegradable Polymers)，第3章：33-57(Jeffrey O.Hollinger编辑，1995)。
聚磷酸酯的另一个特征是官能侧链的可利用性。由于磷可以是五价的，药物分子或其它生物活性物质可与聚合物化学键合。例如带-O-羧基的药物可通过酯键与磷偶合，该酯键可水解。骨架中的P-O-C基团也可降低聚合物的玻璃化转变温度，更重要的是，这赋予了聚合物在普通有机溶剂中的溶解性，该溶解性是易于表征和加工所需的。
Friedman的美国专利3442982中公开了聚(磷酸酯-酯)共聚物，作为其酯部分具有下面的非对称基团：其中描述了Friedman的聚合物对水解、热和光稳定(第1栏，第42-44行和第3栏，第74-75行)。
Starck等的加拿大专利597473中公开了聚膦酸酯，据述，磷的掺入赋予了所得聚合物的不燃性(第6栏，第1-2行)。Engelhardt等的美国专利5530093公开了多种织物整理组合物，这类组合物具有各种带磷酸酯和酯重复单元的缩聚物结构。该Starck等和Engelhardt等的酯部分按如下排列：
          -O-CO-R3-CO-O-
仍然需要例如本发明的聚(磷酸酯-酯)共聚物材料，它们特别适于制备生物降解材料和其它生物医学方面的应用。本发明概述
本发明的生物降解聚合物包含下式I或II所示的重复单体单元：
Figure A9880519600192
Figure A9880519600193
其中：
X是-O-或-NR’-，其中R’是H或烷基；
M1和M2各自独立地是(1)1-20个碳原子的支链或直链脂族基团；或
    (2)1-20个碳原子的支链或直链的氧基-、羧基-或氨基-脂族基
    团；
Y是-O-、-S-或-NR’-；
L是1-20个碳原子的支链或直链脂族基团；
R是H、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基；
x∶y的摩尔比约为1；
n∶(x或y)的摩尔比为约200∶1～1∶200；并且
q∶r的摩尔比为约1∶99～99∶1。
这些生物降解聚合物在生物降解前和生物降解时是生物相容的。
在另一个实施方案中，本发明包括聚合物组合物，该组合物包含：
(a)至少一种生物活性物质和
(b)具有式I或II所示的重复单体单元的聚合物。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种可用于植入、注入或者是被全部或部分地置入体内的制品，该制品包括式I或II的生物降解聚合物或上述的聚合物组合物。
在另一个实施方案中，本发明包括一种制备生物降解聚合物的方法，该方法包括如下步骤：
(a)将式III、IV或V的杂环化合物：
Figure A9880519600201
  其中M1、M2和X的定义如上，与下式的引发剂反应：
  H-Y-L-Y-H
  其中Y和L的定义如上，生成如下所示式VI或VII的预聚物：
Figure A9880519600211
Figure A9880519600212
  其中X、M1、M2、Y、L、x、y、q和r的定义如上；和
(b)再将所述式III、IV或V的预聚物与式VIII的二卤代磷酸酯(phosphorodihalidate)反应：
Figure A9880519600213
其中“halo”是Br、Cl或I；并且R的定义如上，形成所述式I或II的聚合物。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种控制释放生物活性物质的方法，该方法包括下述步骤：
(a)使生物活性物质与具有式I或II所示的重复单体单元的生物降解聚合物混合形成混合物；
(b)使该混合物成型为一定形状的固体制品；和
(c)在预先选定的部位体内植入或注入该固体制品，使该固体植入或注入的制品至少与生物流体部分接触。附图简述
图1以曲线图的形式显示了本发明聚合物的GPC分析结果。
图2A和2B显示了本发明的两种聚合物的差示扫描量热数据。
图3显示了采用溶剂蒸发方法制备的本发明聚合物的微球外观。
图4A和4B显示了由本发明的两种聚合物制造的圆片在37℃的PBS中经过八天后的重量损失(4A)和Mw变化(4B)。
图5显示了本发明的两种聚合物在室温下与空气接触1个月后的Mw变化。
图6显示了本发明聚合物，P(LAEG-EOP)的1H-NMR谱。
图7显示了本发明聚合物，P(LAEG-EOP)的31P-NMR谱。
图8显示了本发明的聚合物在室温下的贮存稳定性数据。
图9显示了本发明的聚合物，P(LAEG-EOP)微球的细胞毒性数据。
图10A和10B显示了由本发明的两种聚合物制造的圆片在体外的重量损失(10A)和Mw变化(10B)。
图11A和11B显示了由本发明的两种聚合物制造的圆片在体内的重量损失(11A)和Mw变化(11B)。
图12显示了本发明聚合物的生物相容性数据。
图13显示了制造方法对本发明聚合物微球的释放速率的影响。
图14显示了利多卡因和顺铂从本发明聚合物微球中释放的速率。
图15显示了含FITC-BSA的本发明聚合物微球的外观。
图16显示了利多卡因从本发明聚合物微球中释放的速率。
图17显示了利多卡因从本发明聚合物微球中释放的速率。发明详述本发明聚合物
本文中采用的术语“脂族的”是指直链、支链、环状烷烃、烯烃或炔烃。本发明的聚(磷酸酯-酯)共聚物中优选的脂族基团是1-10个碳原子的直链或支链基团，优选1-7个碳原子的直链基团。
本文中采用的术语“芳基”是指具有4n+2个π电子的不饱和环碳化合物。
本文中采用的术语“杂环”是指环中具有一个或多个非碳原子，如氮、氧或硫的饱和或不饱和环化合物。
本发明的生物降解聚合物包含式I或II所示的重复单体单元：
Figure A9880519600231
其中X是-O-或-NR’-，其中R’是H或烷基。
L可以是任意的1-20个碳原子的二价支链或直链脂族基团，只要它不干扰聚合物的聚合反应或生物降解反应。具体地说，L可以是亚烷基，如亚甲基、亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、亚正丙基、异亚丙基、2，2-二甲基亚丙基或亚叔丁基、亚正戊基、亚叔戊基、亚正己基和亚正庚基等；被非干扰性取代基取代的亚烷基，例如羟基、卤素或氮取代的亚烷基；亚链烯基，如亚乙烯基、亚丙烯基、2-(3-丙烯基)-亚十二烷基；以及亚炔基，例如亚乙炔基、亚丙炔基、1-(4-丁炔基)-3-甲基亚癸基等。
但优选L独立地是支链或直链亚烷基，更优选是含1-7个碳原子的亚烷基。甚至更优选L是亚乙基或甲基取代的亚甲基，最优选L是亚乙基。
式中的M1和M2各自独立地是(1)1-20个碳原子的支链或直链脂族基团，或者(2)1-20个碳原子的支链或直链氧基-、羧基-或氨基-脂族基团。在这两种情况下，支链或直链脂族基团可以是任意的1-20个碳原子，优选1-7个碳原子的二价脂族部分，它们不会干扰聚合物的聚合反应、共聚反应或生物降解反应。特别是，当M1或M2是1-20个碳原子的支链或直链脂族基团时，它们可以是，例如亚烷基，如亚甲基、亚乙基、1-甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、亚正丙基、1，3-亚丙基、异亚丙基、2，2-二甲基亚丙基、亚叔丁基、亚正戊基、亚叔戊基、亚正己基、亚正庚基、亚正辛基、亚正壬基、亚正癸基、亚正十一烷基和亚正十二烷基等；亚链烯基，如亚正丙烯基、2-乙烯基亚丙基、亚正丁烯基、3-乙烯基亚丁基、亚正戊烯基、4-(3-丙烯基)-亚己基、亚正辛烯基、1-(4-丁烯基)-3-甲基亚癸基、2-(3-丙烯基)亚十二烷基和亚十六烯基等；亚炔基，例如亚乙炔基、亚丙炔基、3-(2-乙炔基)亚戊基、亚正己炔基、2-(2-丙炔基)亚癸基等；或被非干扰性取代基，例如羟基、卤素或氮基取代的亚烷基、亚链烯基或亚炔基，如2-氯-亚正癸基、1-羟基-3-乙烯基亚丁基、2-丙基-6-硝基-10-亚十二炔基等。
当M1或M2是1-20个碳原子的支链或直链的氧基-脂族基团时，它可以是例如二价的亚烷氧基，例如亚乙氧基、2-甲基亚乙氧基、亚丙氧基、亚丁氧基、亚戊氧基、亚十二烷氧基和亚十六烷氧基等。当M1或M2是支链或直链的氧基-脂族基团时，它优选具有式-O-(CH2)a-，其中a是1-7。
当M1或M2是1-20个碳原子的支链或直链的氧基-脂族基团时，它也可以是例如亚烷二氧基，例如亚甲二氧基、亚乙二氧基、1，3-亚丙二氧基、2-甲氧基-1，3-亚丙二氧基、2-甲基-1，3-亚丙二氧基、亚正戊二氧基、亚正十八烷二氧基、亚甲氧基-亚甲氧基、亚乙氧基-亚甲氧基、亚乙氧基-亚乙氧基、亚乙氧基-1-亚丙氧基、亚丁氧基-亚正丙氧基、亚十五烷氧基-亚甲氧基等。当M1或M2是支链或直链的二氧代-脂族基团时，它优选具有式-O-(CH2)a-O-或-O-(CH2)a-O-(CH2)b-，其中a和b各自是1-7。
当M1或M2是1-20个碳原子的支链或直链的羧基-脂族基团时，它也可以是例如二价羧酸酯，如下述的二价基团：甲酸甲酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁基酯、丙酸乙酯、丙酸烯丙基酯、丙烯酸正丁基酯、丁酸正丁基酯、氯乙酸乙烯基酯、2-甲氧基羰基环己烷酮、2-乙酰氧基环己烷酮等。当M1或M2是支链或直链的羧基-脂族基团时，它优选具有式-O-CHR2-CO-O-CHR3，其中R2和R3各自独立地是H、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基。
当M1或M2是1-20个碳原子的支链或直链的氨基-脂族基团时，它可以是二价胺，例如-CH2NH-、-(CH2)2N-、-CH2(C2H5)N-、-n-C4H9NH-、-t-C4H9NH-、-CH2(C3H7)N-、-C2H5(C3H7)N-、-CH2(C8H17)N-等。当M1或M2是支链或直链的氨基-脂族基团时，它优选具有式-(CH2)a-NR’-，其中R’是H或低级烷基。
M1和/或M2优选是式-O-(CH2)a-的亚烷基，其中a是1-7，最优选是二价的亚乙基。在一个特别优选的实施方案中，M1和M2都存在；M1和M2不是相同的化学基团；并且M1和M2分别是亚正戊基和二价的乙酸甲酯基。
本发明聚合物中的R是H、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基残基。有用的烷基R’的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和-C8H17等；被非干扰性取代基，如羟基、卤素、烷氧基或硝基取代的烷基；相应的烷氧基以及与生物活性物质结合形成悬垂(pendant)药物释放体系的烷基。
当R是芳基或相应的芳氧基时，典型的是它含有约5～约14个碳原子，优选约5-12个碳原子，还可任意地包含一个或多个彼此稠合的环。特别适宜的芳基的实例包括苯基、苯氧基、萘基、蒽基和菲基等。
当R是杂环基或杂环氧基时，典型的是它包含约5-14个环原子，优选包含约5-12个环原子，以及一个或多个杂原子。适宜的杂环基实例包括呋喃、噻吩、吡咯、异吡咯、3-异吡咯、吡唑、2-异咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噁唑、噻唑、异噻唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，3，4-噁三唑、1，2，3，5-噁三唑、1，2，3-二噁唑、1，2，4-二噁唑、1，3，2-二噁唑、1，3，4-二噁唑、1，2，5-噁三唑、1，3-噁噻酚(oxathiole)、1，2-吡喃、1，4-吡喃、1，2-吡喃酮、1，4-吡喃酮、1，2-dioxin、1，3-dioxin、吡啶、N-烷基吡啶鎓、哒嗪、嘧啶、吡唑、1，3，5-三嗪、1，2，4-三嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-噁嗪、1，3，2-噁嗪、1，3，5-噁嗪、1，4-噁嗪、邻异噁嗪、对异噁嗪、1，2，5-噁噻嗪、1，2，6-噁噻嗪、1，4，2-噁二嗪、1，3，5，2-噁二嗪、氧杂(oxepin)、氮杂、硫杂(thiepin)、1，2，4-二氮杂、茚、异茚、苯并呋喃、异苯并呋喃、硫茚、异硫茚、吲哚、假吲哚、2-异氮茚、1，4-氮茚、吡喃并[3，4-b]-吡咯、异吲唑、indoxazine、苯并噁唑、苯邻甲内酰胺、1，2-苯并吡喃、1，2-苯并吡喃酮、1，4-苯并吡喃酮、2，1-苯并吡喃酮、2，3-苯并吡喃酮、喹啉、异喹啉、1，2-苯并二嗪、1，3-苯并二嗪、1，5-二氮杂萘、吡啶并[3，4-b]-吡啶、吡啶并[3，2-b]-吡啶、吡啶并[4，3-b]-吡啶、1，3，2-苯并噁嗪、1，4，2-苯并噁嗪、2，3，1-苯并噁嗪、3，1，4-苯并噁嗪、1，2-苯并异噁嗪、1，4-苯并异噁嗪、咔唑、xanthrene、吖啶和嘌呤等。当R是杂环基或杂环氧基时，它优选选自呋喃、吡啶、N-烷基吡啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、茚、蒽和嘌呤环。
在特别优选的实施方案中，R是烷基、烷氧基、苯基、苯氧基或杂环氧基，甚至更优选是含1-7个碳原子的烷氧基。R最优选是乙氧基。
n∶(x或y)的摩尔比可根据聚合物所需的生物降解性和释放特性在较宽范围内变化，但典型的是为约200∶1-1∶200。x∶y的比例优选为约100∶1～1∶100，最优选约50∶1～1∶50。
q∶r的摩尔比可根据聚合物所需的生物降解性和释放特性在较宽范围内变化，但典型的是为约1∶200～200∶1。q∶r的比例优选为约1∶150～150∶1，最优选约1∶99～99∶1。
x∶y的摩尔比也可根据聚合物所需的生物降解性和释放特性在较宽范围内变化，但典型的是约为1。
生物降解聚合物不同于非生物降解聚合物，即它们在体内治疗期间可被降解。该过程通常涉及使聚合物断裂为其单体亚单元。原则上，聚磷酸酯的最终水解断裂产物是磷酸酯、醇和二醇，这些产物均是无毒性的。水解的中间低聚产物具有不同的特性，但通常是在一次或多次体外毒性分析后测定用于植入或注入的生物降解聚合物，甚至由明显无毒的单体结构合成的聚合物的毒理学。典型的毒性分析采用肝癌细胞，如GT3TKB肿瘤细胞按下述方式进行：
在20ml 1M氢氧化钠中于37℃将约100-150mg的聚合物样品降解1-2天，或直至观察到完全降解。该溶液然后用20ml 1M盐酸中和。将约200μl各种浓度的降解了的聚合物产物放在96孔组织培养板中并以104/孔的密度接种人胃癌细胞(GT3TKB)。将降解了的聚合物产物与GT3TKB细胞一起温育48小时。分析结果可以组织培养孔中相对生长百分率对降解聚合物的浓度作图来表示。
本发明的生物降解聚合物的纯度优选是足以使其自身是生物相容的并且在生物降解期间仍保持生物相容性。“生物相容的”意指聚合物自身或生物降解产物是无毒的并且在植入或注入到脉管组织中时仅产生极小的组织刺激。
本发明的聚合物优选可溶于一种或多种常见有机溶剂，以便于制造和加工。常见的有机溶剂包括，例如氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、DMAC、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和二甲亚砜。聚合物优选可溶于至少一种上述的溶剂。聚(磷酸酯-酯)共聚物的合成
在聚磷酸酯的制备中，最常用的通式反应是根据下式的二氯代磷酸酯和二醇间的脱氯化氢反应：
Figure A9880519600271
大多数聚膦酸酯也可通过适当取代的二氯化物和二醇间的缩合反应获得。
聚亚磷酸酯可由二元醇用两步缩合反应制备。用20％摩尔过量的亚磷酸二甲基酯与二元醇反应，然后通过高温除去低聚体中的甲氧基膦酰端基。
熔融缩聚反应的优点是它可避免使用溶剂和大量的其他添加剂，这样获得可更便捷的纯化效果。它还可获得合理高分子量的聚合物。但通常需要较为剧烈的条件才能使链酸解(或在水存在下可水解)。如果聚合物骨架易于被夺去氢原子或因随后的大自由基复合而氧化，那就可能发生不希望的、热引发的副反应，例如交联反应。
为最大限度地减少这些副反应，聚合反应也可在溶液中进行。溶液缩聚要求预聚物和磷组分均溶于常用溶剂。典型的是使用氯化有机溶剂，如氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷。溶液聚合反应须在等摩尔量的反应物和化学计算量的酸受体，通常是叔胺，如吡啶或三乙胺的存在下进行。然后典型的是通过在非溶剂中沉淀将产物从溶液中分离，并通过本领域普通技术人员已知的常规技术纯化除去盐酸盐，例如通过用酸性水溶液，如稀盐酸洗涤除去盐酸盐。
溶液聚合反应所需的反应时间比熔融聚合反应长。但采用的反应条件温和得多，从而最大程度地减少了副反应，而且可将较敏感的官能基引入聚合物中。溶液聚合反应的缺点是不太可能获得高分子量，例如Mw大于20000的聚合物。
当需要以高反应速率获得高分子量聚合物时可采用界面缩聚反应。温和的反应条件最大程度地减少了副反应。也消除了溶液方法中固有的高分子量对二醇和二氯化物(dichloridate)间的化学计算等当量的依赖性。但在碱性水相中可发生酰氯的水解反应。在水中有一定溶解性的敏感二氯化物通常较易于水解而不是聚合。可使用相转移催化剂如冠醚或叔铵氯化物将离子化的二醇引入界面以有助于缩聚反应。界面缩聚反应后所得聚合物的产率和分子量受到反应时间、单体摩尔比、不混溶的溶剂的体积比、酸受体的类型以及相转移催化剂的类型和浓度的影响。
在本发明优选的实施方案中，式I或II的生物降解聚合物可通过包括下述步骤的方法制备：(a)使至少一种式III、IV或V的杂环化合物：其中M1、M2和X定义如上，与下式的引发剂反应：
    H-Y-L-Y-H，其中Y和L如上所定义，形成式VI或VII的预聚物： 其中X、M1、M2、Y、L、R、x、y、q和r定义如上；和(b)进一步使上述式III、IV或V的预聚物与式VIII的二卤代磷酸酯反应：
Figure A9880519600293
其中“halo”是Br、Cl或I；并且R定义如上，形成上述式I或II的聚合物。
第一步反应(a)的作用是使用引发剂打开式III、IV或V杂环化合物的环。有用的式III、IV或V杂环化合物的实例包括己内酯、己内酰胺、氨基酸酐，如甘氨酸酐、亚环烷基碳酸酯、二噁烷酮(dioxanone)、乙交酯和丙交酯等。
当本发明的化合物是式I化合物时，步骤(a)中只能用含M1的式III杂环化合物制备式VI预聚物。当本发明的化合物是式II化合物时，步骤(a)中可使用含M1的式III杂环化合物和含M2的式IV杂环化合物的混合物。或者，当本发明的化合物是式II化合物时，步骤(a)中可使用同时含M1和M2的单一式V杂环化合物。
适宜的引发剂实例包括各种带有至少两个活性氢的化合物(H-Y-L-Y-H)，其中L是连接基团且定义如上，Y可以是-O-、-S-或-NR”，其中R”定义如上。连接基团L可以是直链基团，如亚烷基，但也可以被一个或多个另外的含活性氢的基团取代。例如L可以为一个或多个额外的烷基取代的直链亚烷基，所述烷基各自带有活性氢部分，如-OH、-SH或-NH2。这样，各种分支聚合物可采用支链的活性氢引发剂制备，以设计出具有所需特性的聚合物。但当这些分支聚合物与酰氯反应时，将得到交联聚合物。
反应步骤(a)可在各种变化的温度下进行，这取决于使用的溶剂、所需的分子量、反应物形成副反应的敏感性和催化剂的存在。但反应步骤(a)优选在约0～+235℃的熔融温度下进行。在使用阳离子或阴离子催化剂的情况下，可采用较低的反应温度。
反应步骤(a)所需的反应时间可变化较大，这取决于采用的反应类型和所需的分子量。但反应步骤(a)优选进行约1小时～7天。
当反应步骤(a)可以是本体聚合、溶液聚合、界面缩聚反应或任何方便的其他聚合反应方法，反应步骤(a)优选在熔融条件下进行。
特别有用的式V预聚物的实例包括：
(i)由聚己内酯衍生的OH-封端预聚物：H-[-O(CH2)5-CO-]x-O-CH2-CH2-O-[-CO-(CH2)5-O-]y-H；
(ii)由聚己内酰胺衍生的NH-封端预聚物(Nylon 6)：H-[-NH-(CH2)5-CO-]x-NH-CH2-CH2-NH-[-CO-(CH2)5-NH-]y-H；
(iii)由聚丙交酯衍生的OH-封端预聚物：H-[-OCH(CH3)-CO-]x-O-CH2-CH2-O-[-CO-CH(CH3)-O-]y-H；和
(iv)由聚碳酸三亚甲基酯衍生的OH-封端预聚物：H-[-O(CH2)3-O-CO-]x-O-CH2-CH2-O-[-CO-O-(CH2)3-O-]y-H。
特别有用的式VI预聚物的实例包括：
(i)由丙交酯和乙交酯衍生的OH-封端共聚物：
(ii)由丙交酯和己内酯衍生的OH-封端共聚物：和
(iii)由乙交酯和己内酯衍生的OH-封端共聚物
步骤(b)的聚合反应的目的是形成聚合物，该聚合物包含(i)步骤(a)产生的预聚物和(ii)彼此相连的磷酸化单元。结果可能是具有微晶结构的嵌段共聚物，这种共聚物特别适于用作控制释放介质。
本发明的聚合步骤(b)常在较步骤(a)稍低的温度下进行，但反应温度的变化也可以较大，这取决于所用聚合反应的类型、一种或多种催化剂的存在、所需的分子量和反应物发生不希望的副反应的敏感性。当采用熔融条件时，温度的变化为约0-150℃。但当聚合步骤(b)在溶液聚合反应条件下进行时，它典型地是在约-40-100℃下进行。典型的溶剂包括二氯甲烷、氯仿或任何各种惰性有机溶剂。步骤(b)的聚合反应所需的时间也可在较宽的范围内变化，这取决于所需材料的分子量且通常还取决于采用程度不同的剧烈条件使反应达到所需的完全程度这一需要。但聚合步骤(b)典型的是进行约30分钟～48小时。
当采用溶液聚合反应条件时，在聚合步骤(a)期间存在酸受体是特别有益的。特别适宜的一类酸受体包括叔胺，例如吡啶、三甲胺、三乙胺、取代的苯胺和取代的氨基吡啶。最优选的酸受体是取代的氨基吡啶4-二甲氨基吡啶(“DMAP”)。
式I和II的聚合物可采用常规技术从反应混合物中分离，例如通过沉淀、用不混溶的溶剂萃取、蒸发、过滤和结晶等。但式I和II的聚合物典型的是使用非溶剂或部分溶解的溶解，如乙醚或石油醚使上述聚合物的溶液浸溃而同时分离和提纯。生物降解性和释放特性
式I和II的聚合物的特征通常在于生物活性物质在体内的释放速率，该速率由于生物降解期间聚合物的磷酸酯键的水解作用至少受到部分地控制。此外，被释放的生物活性物质可与磷侧链R’结合形成悬垂药物释放体系。再有，其他因素也是重要的。
生物降解聚合物在体内的寿命也取决于其分子量、结晶性、生物稳定性和交联度。通常，分子量越大、结晶度越高和生物稳定性越高，则生物降解越慢。
因此，侧链的结构可影响含生物活性物质的组合物的释放行为。例如，可以预计磷酸酯侧链向着亲脂性更强、疏水性更强或更大的基团转化将会减慢降解过程。因此，从带有较小脂族基团侧链的聚合物组合物中的释放较从带有较大芳族侧链的聚合物组合物中通常要快。聚合物组合物
式I和II的聚合物可单独使用或作为另外还含有生物活性物质的组合物形成各种生物降解材料使用。即使是在没有生物活性物质的存在下，例如式I和II的聚合物还可用于生产生物溶蚀性(biosorbable)缝线、修复骨或结缔组织损伤的矫正装置或骨水泥(bone cement)、可降解或非降解织物用层压体、或植入装置的外膜(coating)。
然而，生物降解聚合物组合物优选同时包含：
(a)至少一种生物活性物质和
(b)具有式I或II中所示的重复单体单元的聚合物，其中X、M1、M2、L、R、Y、x、y、q、r和n定义如上。
本发明的生物活性物质可根据组合物的目的广泛变化。活性物质可以是单一的一种或多种的混合物。该释放体系被设计用于释放高水溶性以及低水溶性的生物活性物质，以产生具有控制释放速率的释放体系。术语“生物活性物质”包括，但不限于，药物；维生素、矿物质补充剂；用于治疗、预防、诊断、治愈或缓解疾病或病症的物质；或者影响机体构造或功能的物质；或者前药，它们在被置于预定生理环境后产生生物活性或变得更有效。
可使用的生物活性物质的广泛的非限定性实例包括下述广义的治疗剂：同化剂、抗酸药、抗哮喘药、抗胆固醇血药和抗脂药、抗凝剂、抗惊厥剂、止泻药、止吐剂、抗感染剂、抗炎剂、抗躁狂剂、止噁心药、抗肿瘤剂、抗肥胖药、解热镇痛药、抗痉挛剂、抗血栓形成药、抗尿酸药、抗心绞痛药、抗组胺药、镇咳剂、食欲抑制剂、生物制剂、脑血管扩张剂、冠脉扩张剂、减充血剂、利尿剂、诊断剂、红细胞生成剂、祛痰剂、胃肠抑制剂、促血糖增高药、催眠药、降血糖药、离子交换树脂、轻泻药、矿物质补充剂、粘液溶解剂、神经肌肉药、外周血管扩张剂、精神病药(psychotropics)、镇静剂、兴奋剂、甲状腺药和抗甲状腺药、子宫松弛剂、维生素和前药。
适用的上述类别的生物活性物质的具体实例包括(a)抗肿瘤剂，例如雄激素抑制剂、抗代谢剂、细胞毒性剂、免疫调制剂；(b)镇咳剂，如右美沙芬、氢溴酸右美沙芬、那可汀、咳必清和chlorphedianolhydrochloride；(c)抗组胺药，例如扑尔敏、酒石酸苯茚胺、马来酸吡拉明、琥珀酸苯吡甲醇胺和柠檬酸苯托沙敏；(d)减充血剂，例如盐酸苯福林、盐酸苯丙醇胺、盐酸伪麻黄碱和麻黄碱；(e)各种生物碱，例如磷酸可待因、硫酸可待因和吗啡；(f)矿物质补充剂，例如氯化钾、氯化锌、碳酸钙、氧化镁和其他碱金属和碱土金属盐；(g)离子交换树脂，例如消胆胺；(h)抗心律失常药，例如N-乙酰普鲁卡因胺；(i)解热镇痛药，例如对乙酰氨基酚、阿司匹林和布洛芬；(j)食欲抑制剂，例如盐酸苯丙醇胺或咖啡因；(k)祛痰剂，例如愈甘醚；(l)抗酸药，例如氢氧化铝和氢氧化镁；(m)生物制剂，例如肽、多肽、蛋白质和氨基酸、激素、干扰素或细胞因子以及其他的生物活性肽类化合物，如hGH、tPA、降钙素、ANF、EPO和胰岛素；和(n)抗感染剂，例如抗真菌剂、抗病毒剂、防腐剂和抗生素。
生物活性物质优选选自多糖、生长因子、激素、抗血管生成因子、干扰素和细胞因子，以及前药。更具体地说，有用的生物活性物质的非限制性实例包括下述治疗范畴类药物：镇痛药，如非甾类抗炎药、阿片激动剂和水杨酸酯类；抗组胺药，例如H1-阻断剂和H2-阻断剂；抗感染剂，如抗蠕虫剂、抗厌氧菌剂、抗生素、氨基糖苷类抗生素、抗真菌抗生素、头孢菌素抗生素、大环内酯类抗生素、各种β-内酰胺抗生素、青霉素类抗生素、喹诺酮类抗生素、磺胺类抗生素、四环素类抗生素、抗分支杆菌剂、抗结核分支杆菌剂、抗原虫剂、抗疟原虫剂、抗病毒剂、抗逆转录病毒剂、杀疥螨药和抗尿道感染药；抗肿瘤剂，例如烷基化剂、氮芥类烷基化剂、亚硝基脲类烷基化剂、抗代谢药、嘌呤类似物抗代谢药、嘧啶类似物抗代谢药、激素类抗肿瘤剂、天然抗肿瘤剂、抗生素类天然抗肿瘤剂和长春花生物碱类天然抗肿瘤剂；自主药物(autonomic agents)，例如抗胆碱能药、抗毒蕈碱类抗胆碱能药、麦角生物碱、拟副交感神经药、胆碱能激动剂类拟副交感神经药，胆碱酯酶抑制剂拟副交感神经药、抗交感神经药、α-阻断剂类抗交感神经药、β-阻断剂类抗交感神经药，拟交感神经药和肾上腺素能激动剂拟交感神经药；心血管药，例如抗心绞痛药、β-阻断剂类抗心绞痛药、钙通道阻断剂类抗心绞痛药、硝酸酯类抗心绞痛药、抗心律失常药、强心苷类抗心律失常药、I类抗心律失常药、II类抗心律失常药、III类抗心律失常药、IV类抗心律失常药、抗高血压药、α-阻断剂类抗高血压药、血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)类抗高血压药、β-阻断剂类抗高血压药、钙通道阻断剂类抗高血压药、中枢作用的肾上腺素能抗高血压药、利尿剂类抗高血压药、外周血管扩张剂类抗高血压药、抗血脂药、胆汁酸螯合剂抗血脂药、HMG-CoA还原酶抑制剂类抗血脂药、肌肉收缩剂、强心苷类肌肉收缩剂和溶栓剂；皮肤用药，例如抗组胺药、抗炎药、皮质甾类抗炎剂、止痒/局麻剂、局部抗感染剂、抗真菌的局部抗感染剂、抗病毒的局部抗感染剂和局部抗肿瘤剂；电解质和肾药，例如酸化药、碱化药、利尿药、碳酸酐酶抑制剂类利尿剂、补偿性(loop)利尿剂、渗透性利尿剂、缺钾性利尿剂、噻嗪类利尿剂、电解质替代物和促尿酸尿药；酶，例如胰酶和溶栓酶；胃肠药，例如止泻药、止吐药、胃肠道消炎药、水杨酸酯类胃肠道消炎药，抗酸类抗溃疡药、胃酸泵抑制剂类抗溃疡药、作用于胃粘膜的抗溃疡药、H2-阻断剂类抗溃疡药、溶胆石药、消化药、催吐药、轻泻剂和粪便软化剂、以及prokinetic agents；全身麻醉剂，例如吸入麻醉剂、卤化物类吸入麻醉剂、静脉麻醉剂、巴比妥类静脉麻醉剂、苯二氮类静脉麻醉剂和阿片激动剂类静脉麻醉剂；血液学药物，例如抗贫血药、生血性抗贫血药、凝血药、抗凝药、止血性凝血药、血小板抑制剂类凝血药、溶栓酶类凝血药和血浆体积扩充剂；激素和激素调节剂，例如堕胎药、肾上腺药、皮质甾类肾上腺药、雄激素、抗雄激素药、抗糖尿病药、磺酰脲类抗糖尿病药、抗低血糖药、口服避孕药、孕激素类避孕药、雌激素、抗不育症剂、催产剂、甲状旁腺药物、垂体激素、孕激素、抗甲状腺药、甲状腺激素和保胎药；免疫学药物，例如免疫球蛋白、免疫抑制剂、类毒素和疫苗；局麻剂，例如酰胺类局麻剂和酯类局麻剂；肌肉骨骼药物，例如抗痛风抗炎药、皮质甾类抗炎药、金化合物抗炎药、免疫抑制剂类抗炎药、非甾类抗炎药(NSAIDs)、水杨酸酯类抗炎药、骨骼肌肉松弛剂、神经肌肉阻断剂类骨骼肌肉松弛剂和逆神经肌肉阻断剂类骨骼肌肉松弛剂；神经病学药物，例如抗惊厥剂、巴比妥类抗惊厥剂、苯二氮类抗惊厥剂、抗偏头痛药、抗帕金森氏症药、抗眩晕药、阿片激动剂和阿片拮抗剂；眼科用药，例如抗青光眼药、β-阻断剂类抗青光眼药、缩瞳性抗青光眼药、散瞳药、肾上腺素能激动剂类散瞳药、抗蕈毒碱类散瞳药、眼科麻醉剂、眼科抗感染药、眼科氨基糖苷类抗感染药、眼科大环内酯类抗感染药、眼科喹诺酮类抗感染药、眼科磺胺类抗感染药、眼科四环素抗感染药、眼科抗炎剂、眼科皮质甾类抗炎药和眼科非甾类抗炎药(NSAIDs)；精神病药，例如抗抑郁药、杂环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)、三环类抗抑郁药、抗躁狂药、抗精神病药、吩噻嗪类抗精神病药、解焦虑剂、镇静剂、催眠药、巴比妥类镇静剂和催眼药以及精神兴奋剂；呼吸道药物，例如镇咳剂、支气管扩张剂、肾上腺素能激动剂类支气管扩张剂、抗蕈毒碱类支气管扩张剂、祛痰剂、粘液溶解药、呼吸道抗炎药和呼吸道皮质甾类呼吸道抗炎药；毒理学药物，例如解毒剂、重金属拮抗剂/螯合剂、毒品(substance abuse agents)、毒物制止剂(deterrent substance abuse agents)和戒毒药；矿物质；和维生素，例如维生素A、维生素B、维生素C、维生素D、维生素E和维生素K。
上述范围中的有用生物活性物质的优选类别包括：(1)非甾类抗炎药(NSAIDs)镇痛剂，例如双氯芬酸、布洛芬、酮洛芬和萘普生；(2)阿片激动剂镇痛药，例如可待因、芬太尼、氢吗啡酮和吗啡；(3)水杨酸酯类镇痛剂，例如阿司匹林(ASA)(肠衣ASA)；(4)H1-阻断剂类抗组胺药，例如氯马司汀和特非那定；(5)H2-阻断剂类抗组胺药，例如昔咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁和雷尼替丁；(6)抗感染药，例如莫匹罗星；(7)抗厌氧菌类抗感染药，例如氯霉素和氯林可霉素；(8)抗真菌抗生素类抗感染药，例如两性霉素B、克霉唑、氟康唑和酮康唑；(9)大环内酯抗生素类抗感染药，例如阿齐霉素和红霉素；(10)各种β-内酰胺抗生素类抗感染药，例如氨曲南和亚胺培南；(11)青霉素抗生素类抗感染药，例如萘夫西林和苯唑西林、青霉素G和青霉素V；(12)喹诺酮抗生素类抗感染药，例如环丙氟哌酸和氟哌酸；(13)四环素抗生素类抗感染药，例如多西环素、米诺环素和四环素；(14)抗结核杆菌类抗感染药，例如异烟肼(INH)和利福平；(15)抗原虫抗感染药，例如阿托夸酮和氨苯砜；(16)抗疟原虫类抗感染药，氯喹和乙胺嘧啶；(17)抗逆转录病毒类抗感染药，例如ritonavir和齐多夫定；(18)抗病毒类抗感染药，例如阿昔洛韦、甘昔洛韦、干扰素α和金刚乙胺；(19)烷化剂类抗肿瘤剂，例如卡铂和顺铂；(20)亚硝基脲烷化剂抗肿瘤剂，例如卡氮芥(BCNU)；(21)抗代谢抗肿瘤剂，例如甲氨蝶呤；(22)嘧啶类似物抗代谢抗肿瘤剂，如氟尿嘧啶(5-FU)和吉西他滨；(23)激素类抗肿瘤剂，例如性瑞林、亮丙瑞林和他莫昔芬；(24)天然抗肿瘤剂，例如阿地白介素、白介素-2、docetaxel、鬼臼乙叉苷(VP-16)、干扰素α、紫杉醇和维A酸(ATRA)；(25)抗生素类天然抗肿瘤剂，例如博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、阿霉素和丝裂霉素；(26)长春花生物碱类天然抗肿瘤剂，例如长春碱和长春新碱；(27)自主药，例如烟碱；(28)抗胆碱能自主药，例如苯扎托品和苯海索；(29)抗毒蕈碱类抗胆碱能自主药，例如阿托品和羟丁宁；(30)麦角生物碱类自主药，例如溴隐亭；(31)胆碱能激动剂类拟副交感神经药，例如匹鲁卡品；(32)胆碱酯酶抑制剂类拟副交感神经药，例如吡啶斯的明；(33)α-阻断剂类抗交感神经药，例如哌唑嗪；(34)β-阻断剂类抗交感神经药，例如阿替洛尔；(35)肾上腺素能激动剂拟交感神经药，例如沙丁胺醇和多巴酚丁胺；(36)心血管药，例如阿司匹林(ASA)(肠衣ASA)；(37)β-阻断剂类抗心绞痛药，例如阿替洛尔和萘心安；(38)钙通道阻断剂类抗心绞痛药，例如尼非地平和维拉帕米；(39)硝酸酯类抗心绞痛药，例如硝酸异山梨酯(ISDN)；(40)强心苷类抗心律失常药，例如地高辛；(41)I类抗心律失常药，例如利多卡因、美西律、苯妥英、普鲁卡因酰胺和奎尼丁；(42)II类抗心律失常药，例如阿替洛尔、美托洛尔、普奈洛尔和噻吗洛尔；(43)III类抗心律失常药，例如胺碘酮；(44)IV类抗心律失常药，如地尔硫和维拉帕米；(45)α-阻断剂类抗高血压药，如哌唑嗪；(46)血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)类抗高血压药，如卡托普利和依那普利；(47)β-阻断剂类抗高血压药，阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔和普奈洛尔；(48)钙通道阻断剂类抗高血压药，如地尔硫和尼非地平；(49)中枢作用的肾上腺素能抗高血压药，例如可乐定和甲基多巴；(50)利尿剂类抗高血压药，例如阿米洛利和呋塞米、氢氯噻嗪(HCTZ)和螺内酯；(51)外周血管扩张剂类抗高血压药，例如肼屈嗪和米诺地尔；(52)抗血脂药，例如吉非贝齐和普罗布考；(53)胆汁酸螯合剂抗血脂药，例如烤来烯胺；(54)HMG-CoA还原剂酶抑制剂类抗血脂药，例如洛伐他汀和普伐他汀；(55)肌肉收缩剂，例如氨力浓、多巴酚丁胺和多巴胺；(56)强心苷类肌肉收缩剂，例如地高辛；(57)溶栓剂，例如阿克伐司(TPA)、阿尼普酶、链激酶和尿激酶；(58)皮肤用药，例如秋水仙碱、异维A酸、甲氨蝶呤、米诺地尔、维A酸(ATRA)；(59)皮肤科皮质甾类抗炎剂，如倍他米松和地塞米松；(60)抗真菌的局部抗感染剂，例如两性霉素B、克霉唑、咪康唑和制霉菌素；(61)抗病毒的局部抗感染剂，例如阿昔洛韦；(62)局部抗肿瘤剂，例如氟尿嘧啶(5-FU)；(63)电解质和肾药，例如乳果糖；(64)补偿性利尿剂，例如速尿；(65)缺钾性利尿剂，例如氨苯蝶啶；(66)噻嗪类利尿剂，例如氢氯噻嗪(HCTZ)；(67)促尿酸尿药，如丙磺舒；(68)酶，例如RNA酶和DNA酶；(69)溶栓酶，例如阿克伐司、阿尼普酶、链激酶和尿激酶；(70)止泻药，甲哌氯丙嗪；(71)水杨酸酯类胃肠道消炎药，如柳氮磺胺吡啶；(72)胃酸泵抑制剂类抗溃疡药，如奥美拉唑；(73)H2-阻断剂类抗溃疡药，例如西米替丁、法莫替丁、尼唑替丁和雷尼替丁；(74)消化药，例如胰脂肪酶；(75)prokinetic agents，例如红霉素；(76)阿片激动剂类静脉麻醉剂，例如芬太尼；(77)生血性抗贫血药，例如促红细胞生成素，非尔司亭(G-CSF)和沙拉斯(GM-CSF)；(78)凝血药，例如抗甲种血友病因子1-10(AHF1-10)；(79)抗凝药，例如华法林；(80)溶栓酶类凝血药，例如阿克伐司(TPA)、anistreplase、链激酶和尿激酶；(81)激素和激素调节剂，如溴隐亭；(82)堕胎药，例如甲氨蝶呤；(83)抗糖尿病药，例如胰岛素；(84)口服避孕药，例如雌激素和孕激素；(85)孕激素类避孕药，例如左炔诺孕酮和炔诺孕酮；(86)雌激素，例如结合型雌激素，例如己烯雌酚(DES)、雌激素(雌二醇、雌酮和estropipate)；(87)抗不育症药，例如氯米芬、人绒促性素(HCG)和促卵泡激素；(88)甲状旁腺药物，例如降钙素；(89)垂体激素，例如去氨加压素、性瑞林、缩宫素和加压素(ADH)；(90)孕激素，例如甲羟孕酮、炔诺酮和黄体酮；(91)甲状腺激素，例如左甲状腺素；(92)免疫生物药，例如干扰素β-1b和干扰素γ-1b；(93)免疫球蛋白，例如免疫球蛋白IM、IMIG、IGIM和免疫球蛋白IV、IVIG、IGIV；(94)酰胺类局麻剂，例如利多卡因；(95)酯类局麻剂，例如苯佐卡因和普鲁卡因；(96)肌肉骨骼皮质甾类抗炎药，例如倍氯米松、倍他米松、可的松、地塞米松、氢化可的松和泼尼松；(97)骨骼肌肉免疫抑制剂抗炎药，例如硫唑嘌呤、环磷酰胺和甲氨蝶呤；(98)肌肉骨骼非甾类抗炎药(NSAIDs)，例如双氯灭芬、布洛芬、酮洛芬、酮洛酸、萘普生；(99)骨骼肌肉松弛剂，例如巴氯芬、环苯扎林和地西泮；(100)逆神经肌肉阻断剂类骨骼肌肉松弛剂，例如吡啶斯的明；(101)神经病学药物，例如尼莫地平、利鲁唑、他克林和塞氯吡啶；(102)抗惊厥剂，例如卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、苯妥英和丙戊酸；(103)巴比妥类抗惊厥剂，例如苯巴比妥和扑米酮；(104)苯二氮类抗惊厥剂，例如氯硝西泮、地西泮和劳拉西泮；(105)抗帕金森氏症药，例如溴隐亭、左旋多巴、卡比多巴和培高利特；(106)抗眩晕药，例如美克利嗪；(107)阿片激动剂，例如可待因、芬太尼、氢化吗啡酮、美沙酮和吗啡；(108)阿片拮抗剂，例如纳洛酮；(109)β-阻断剂类抗青光眼药，例如噻吗洛尔；(110)缩瞳性抗青光眼药，例如匹鲁卡品；(111)眼科氨基糖苷类抗感染药，例如庆大霉素、新霉素和妥布霉素；(112)眼科喹诺酮类抗感染药，例如环丙氟哌酸、诺氟沙星和氧氟沙星；(113)眼科皮质甾类抗炎药，例如地塞米松和泼尼松龙；(114)眼科非甾类抗炎药(NSAIDs)，例如双氯灭芬；(115)抗精神病药，例如氯氮平、氟哌啶醇和利螺环酮；(116)苯二氮类解焦虑剂、镇静剂和催眠药，例如氯硝西泮、地西泮、劳拉西泮、奥沙西泮和普拉西泮；(117)精神兴奋剂，例如哌醋甲酯和匹莫林；(118)镇咳剂，例如可待因；(119)支气管扩张剂，例如茶碱；(120)肾上腺素能激动剂类支气管扩张剂，例如沙丁胺醇；(121)皮质甾类呼吸道抗炎药，例如地塞米松；(122)解毒剂，例如氟马西尼和纳洛酮；(123)重金属拮抗剂/螯合剂，例如青霉胺；(124)毒物制止剂，例如双硫仑、纳曲酮和烟碱；(125)戒毒药，例如溴隐亭；(126)矿物质，例如铁、钙和镁；(127)维生素B化合物，例如氰钴胺(维生素B12)和烟酸(维生素B3)；(128)维生素C化合物，例如抗坏血酸；和(129)维生素D化合物，例如骨化三醇。
除上述的之外，也可使用下述不太常用的药物：洗比泰、环丙二酸雌二醇的油溶液；戊酸雌二醇的油溶液；氟比洛芬；氟比洛芬钠；依维菌素；左旋多巴；纳法瑞林和促生长激素。
另外，还可使用下面的新药：重组β-葡聚糖；牛免疫球蛋白浓缩物；牛超氧化物歧化酶；含氟尿嘧啶、肾上腺素和牛胶原的制剂；重组水蛭素(r-Hir)、HIV-1免疫原；人抗TAC抗体；重组人生长激素(r-hGH)；重组人血红蛋白(r-Hb)；重组人美卡舍明(r-IGF-1)；重组干扰素β-1a；非尔司亭(G-CSF)；奥氮平；重组甲状腺刺激激素(r-TSH)；和托泊替堪。
此外，可使用下述静脉给药的药物：阿昔洛韦钠；阿地白介素；阿替洛尔；硫酸博来霉素，人降钙素；鲑鱼降钙素；卡铂；卡马斯汀；放线菌素D，盐酸柔红霉素；docetaxel；盐酸阿霉素；依泊丁α；鬼臼乙叉苷(VP-16)；氟尿嘧啶(5-FU)；甘昔洛韦钠；硫酸庆大霉素；干扰素α；乙酸亮丙瑞林；盐酸度冷丁；盐酸美沙酮；甲氨蝶呤钠；紫杉醇；盐酸雷尼替丁；硫酸长春碱；和齐多夫定(AZT)。
此外，还可使用下列的肽、蛋白质和其他大分子物质，例如白介素1-18，包括其突变体和类似物；干扰素α、β和γ；促黄体激素释放激素(LHRH)和其类似物；促性腺激素释放激素(GnRH)，转化生长因子-β(TGF-β)；成纤维细胞生长因子(FGF)；肿瘤坏死因子-α和β(TNF-α和β)；神经生长因子(NGF)；生长激素释放因子(GHRF)；表皮生长因子(EGF)；成纤维细胞生长因子同源因子(FGFHF)；肝细胞生长因子(HGF)；胰岛素生长因子(IGF)；侵入抑制因子-2(IIF-2)；骨形态形成蛋白1-7(BMP 1-7)；抑生长素；胸腺素-α-1；γ-球蛋白；超氧化物歧化酶(SOD)；和补体因子。
或者，生物活性物质可以是辐射敏化剂，例如甲氧氯普胺、sensamide或neusensamide(由Oxigene制造)；profiromycin(由Vion制造)；RSR13(由Allos制造)；Thymitaq(由Agouron制造)；etanidazole或lobenguane(由Nycomed制造)；gadolinium texaphrin(由Pharmacyclics制造)；BuDR/Broxine(由Neopharm制造)；IPdR(由Sparta制造)；CR2412(由Cell Therapeutic制造)或LlX(由Terrapin制造)等。
在特别优选的实施方案中，生物活性物质是治疗药物或前药，最优选是选自下述类别的药物：化疗剂和其他抗肿瘤剂、抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、抗炎药和抗凝剂。生物活性物质最优选为紫杉醇。
生物活性物质的用量是治疗有效量。生物活性物质的有效量取决于所使用的特定材料，当生物活性物质的量为约1％-65％时很容易掺入到本发明的释放体系中，获得控制释放效果。对于某些生物活性物质，较少的用量即可获得治疗的有效水平。
可药用载体可用各种材料制备。它们是例如，但不限于稀释剂、粘合剂和胶粘剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、填充剂、芳香剂、甜味剂和用于制备特殊药物组合物的各种材料，例如缓冲剂和吸附剂。植入物和用于注入的释放体系
生物降解治疗剂释放体系的最简单形式由治疗剂在聚合物基质中的分散体构成。当聚合物基质在体内生物降解为可从体内排出的可溶性产物时，治疗剂被释放出来。
在特别优选的实施方案中，制品用于植入、注入或全部或部分置入体内，该制品包含本发明的生物降解聚合物组合物。本发明组合物的生物活性物质和聚合物可形成均匀基质，或者生物活性物质可采用某些方式包封在聚合物中。例如，生物活性物质可首先被包封在微球中，然后以至少保持部分微球结构的方式与聚合物结合。或者生物活性物质可以是在本发明的聚合物中充分不混溶的，即以小滴形式分散于聚合物中，而不是溶于聚合物中。这两种形式都可接受，但不论组合物的均匀性如何，优选是由于聚合物在生物降解期间的磷酸酯键的水解作用使生物活性物质在体内的释放速率维持至少部分受控。
在优选的实施方案中，所设计的本发明制品是用于植入或注入到动物体内的。特别重要的是这种制品在植入或注入到脉管组织中时仅产生极小的组织刺激作用。
作为结构型医用装置，本发明的聚合物组合物提供了具有特定化学、物理和机械性能的物理形式和在体内降解为无毒残留物的组合物。典型的结构型医用制品包括植入物，例如矫形固定装置、心室分流器、可降解织物用层压体、药物载体、生物溶蚀性缝线、烧伤敷料和置于其它植入装置上的外膜等。
作为矫形制品，本发明的组合物可用于修复骨和结缔组织损伤。例如可用骨形态形成蛋白承载于生物降解多孔材料上形成用于甚至是较大节段缺损的骨移植物。在脉管移植应用中，机织物形式的生物降解材料可用于促进组织向内生长。本发明的聚合物组合物可用作临时性屏障用于预防组织粘连，例如在腹部手术后。
另一方面，作为神经再生制品，生物降解的支持基质的存在有助于细胞粘附和增殖。当将聚合物组合物制成用于神经产生的管时，例如在功能恢复指导中该管状制品也可作为轴突延伸的几何向导。
作为药物释放装置，本发明的聚合物组合物提供了可螯合生物活性物质的聚合物基质并可预定控制释放该物质。然后聚合物基质降解为无毒的残留物。
生物降解医用植入装置和药物释放产品可采用数种方式制备。可采用常规挤出或注塑技术熔融加工聚合物，或者这些产品可通过将聚合物溶于适当的溶剂中，形成装置，随后通过蒸发或萃取除去溶剂来制备。
一旦医用植入制品入位，它至少应保持部分与生物流体，例如血液、内部器官分泌物、粘膜和脑脊液等接触。实施例实施例1：聚(L-丙交酯-磷酸乙酯)共聚物[聚(LAEG-EOP)]的合成
Figure A9880519600431
将20g(0.139mol)(3S)-顺-3，6-二甲基-1，4-二氧六环-2，5-二酮(L-丙交酯)(从Aldrich Chemical Company购得，用乙酸乙酯重结晶，升华并再次用乙酸乙酯重结晶)和0.432g(6.94mmol)乙二醇(99.8％，无水，购自Aldrich)放置在250ml充满干燥氩气的园底烧瓶中。将该烧瓶在真空下密封并放在加热到140℃的烘箱中。在间断振摇下，使该烧瓶在该温度下保持约48小时。
然后烧瓶中充入干燥氩气并放置在加热到135℃的油浴中。在氩气流和搅拌下，加入1.13g二氯代磷酸乙酯。搅拌1小时后，对该系统应用较低的真空度(约20mmHg)，使其放置过夜。在后处理前1小时，应用高真空。冷却后，将聚合物溶于200ml氯仿中并在一升乙醚中淬炼两次，得到近白色沉淀，在真空下干燥。
通过NMR光谱证实所得的聚合物正是所需产物，聚(L-丙交酯-磷酸乙酯)共聚物[P(LAEG-EOP)]，如图6和7所示。实施例2：P(LAEG-EOP)的性质
如实施例1所述制备P(LAEG-EOP)聚合物，其中(x或y)/n＝10∶1。所得的聚(磷酸酯-酯)共聚物通过GPC用聚苯乙烯作为标准进行分析，所得的图表明Mw为33000，Mn为4800，如图7所示。
在氯仿(CH3Cl)中于40℃测得的粘度为0.315dL/g。该聚合物可溶于乙酸乙酯、丙酮、乙腈、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和二甲亚砜。该聚合物形成脆性膜，通过DSC测得的Tg为51.5℃，如图2A和2B所示。实施例3：聚(L-丙交酯-磷酸己基酯)共聚物[聚(LAEG-HOP)]的合成
具有如下结构的第二种聚(L-丙交酯-磷酸酯)共聚物：也采用实施例1所述的方法制备，不同的是使用二氯代磷酸己基酯(“HOP”)代替EOP(二氯代磷酸乙酯)。实施例4：P(LAEG-EOP)和P(LAEG-HOP)的性质
首先通过凝胶渗透色谱法(GPC)用聚苯乙烯作为校准标准测定实施例1的磷酸酯-酯共聚物，P(LAEG-EOP)，和实施例3的聚合物，P(LAEG-HOP)的重均分子量(Mw)，如图1所示。然后使各种样品暴露在室温空气下测试其在未保护的周围环境中的贮存性。一个月后，再次测定各种聚合物的Mw。结果(图5所绘)表明在未保护的周围环境下经过一个月后，P(LAEG-EOP)的Mw降低了约三分之一，但P(LAEG-HOP)的Mw相当稳定，甚至还微有增长。参见图8。
用各种聚合物在50℃和200MPa的压力下压塑制造降解研究用的圆片。该圆片直径为4mm，厚度为1.5mm，重量为40mg。降解研究通过将圆片放置在37℃的4ml 0.1M PBS(pH7.4)中进行。在八天内的不同时间点，取出两份样品，用蒸馏水冲洗并在真空下干燥过夜。分析样品的重量损失和分子量变化(GPC)，结果显示在图4A、4B、10A和10B中。两种聚合物，P(LAEG-EOP)和P(LAEG-HOP)都具有良好的降解曲线。实施例5：P(LAEG-EOP)的体内生物相容性
用P(LAEG-EOP)形成100mg聚合物薄片，采用已知生物相容的乳酸和乙醇酸的共聚物[“PLGA(RG755)”]作为参考。将这些薄片插入麻醉下的成年SPF Sprague-Dawley大鼠右肢的肌肉层中间。定时取出薄片，由合格的病理学家对周围的组织用下列评分标准进行组织病理学分析：
       评分                     刺激水平
        0                        无刺激
       0-200                    轻微刺激
      200-400                   温和刺激
      400-600                   中度刺激
      大于600                   重度刺激表8中显示了组织病理学分析的结果。
                       表8
             植入部位(i.m.)的刺激反应
    聚合物  第3天  第7天  第14天  1个月  2个月  3个月
  P(LAEG-EOP)   130   123   180   198   106   99
  PLGA(RG755)   148   98   137   105   94   43
参见图12，磷酸酯共聚物P(LAEG-EOP)与PLGA参考薄片类似，显示出可接受的生物相容性。实施例6：微球的制备
通过溶剂蒸发(双乳液)法，用二氯甲烷作为溶剂由P(LAEG-EOP)制备微球。结果如图3所示。实施例7：含10％理论承载水平的FITC-BSA的共聚物微球的制备
将100ml FITC-BSA溶液(100mg/ml水溶液)加到100mgP(LAEG-EOP)的1ml二氯甲烷溶液中，在冰上通过声波乳化15秒。将所得乳液立即倾入5ml涡旋的1％聚乙烯醇(PVA)的5％氯化钠溶液中，并继续涡旋1分钟。然后将形成的乳液倾入20ml 0.3％PVA的5％氯化钠溶液中，同时剧烈搅拌。加入25ml 2％异丙醇溶液，使该混合物继续保持搅拌1小时，以确保萃取完全。通过在3000Xg下离心收集所得微球，用水洗涤3次并冻干。
通过使用5％氯化钠溶液或含1％PEG 8000的5％氯化钠溶液作为第二水相制备不同配方的微球。可采用另一种技术蒸发溶剂，即通过将混合物搅拌过夜，这样通过溶剂蒸发形成微球。实施例8：包封效率和承载水平的评价
微球用0.5N氢氧化钠水解过夜后通过分析FITC测定FITC-BSA的承载水平。将FITC-BSA的量与采用一系列FITC-BSA的0.5N氢氧化钠溶液产生的标准曲线进行比较。通过荧光测定术比较包载的FITC-BSA的量与溶液中的起始量测定微球的包封效率。下表1显示了FITC-BSA的包封效率(％)和承载水平(％)。
                        表1
            FITC-BSA的包封效率和承载水平
    承载(％)   高承载(24.98％)   低承载(1.5％)
包封效率(％) 98.10 91.70
实施例9：共聚物的细胞毒性
将含P(LAEG-EOP)的微球以不同浓度加到96孔组织培养板中。然后以104个细胞/孔的密度接种人胃癌细胞(GT3TKB)。然后将细胞与微球在37℃下温育48小时。通过MTT分析法分析细胞增殖率，将结果以％相对生长对组织培养孔中共聚物微球的浓度作图表示，如图9所示。实施例10：制造方法对FITC-BSA从微球中释放的影响
将50mg本发明的聚合物微球悬浮在含10ml PBS的小瓶中，小瓶以220rpm的速率在37℃的保温箱中振摇。在不同时间点取出上清液，通过分光光度法于492nm分析释放的FITC-BSA的量。用FITC-BSA从微球中的％累积释放率对以小时为单位的时间作图表示结果，如图13所示。实施例11：用聚乙烯醇为非溶剂相制备含利多卡因的P(LAEG-EOP)微球
在600ml烧杯中将1.05g PVA与210ml去离子水混合制备0.5％w/v聚乙烯醇(PVA)的去离子水溶液。将该溶液搅拌1小时后过滤。通过涡旋混合630mg聚合物和70mg利多卡因的7ml二氯甲烷溶液制备聚合物/药物溶液。该PVA溶液在500rpm下用高架混合机混合，滴加聚合物/药物溶液。混合30分钟后，往该搅拌的PVA溶液中加入200ml冷的去离子水。将所得混合物共搅拌3.5小时。滤出形成的微球，用去离子水洗涤并冻干过夜。
如此获得承载4.2％ w/w利多卡因的微球。将约10mg微球放入振荡器上的37℃磷酸盐缓冲盐水(0.1M，pH7.4)中并规律取样。用％释放的利多卡因对以天为单位的时间作图表示结果，如图16所示。实施例12：P(DAEG-EOP)的制备
按照实施例1描述的制备P(LAEG-EOP)的相同方式，制备聚(L-丙交酯-磷酸乙酯)共聚物的d，1-外消旋混合物[“P(DAEG-EOP)”]。实施例13：用硅油为非溶剂相制备含利多卡因的P(DAEG-EOP)微球
在400ml烧杯中通过用500rpm的高架搅拌机混合3ml Span-85和150ml硅油制备2％的三油酸脱水山梨醇酯(由Aldrich以Span-85为商品名市售)的硅油溶液。将400mg实施例9制备的聚合物和100mg利多卡因溶于4.5ml二氯甲烷制备P(DAEG-EOP)聚合物/药物溶液。所得聚合物/药物溶液在搅拌下滴加到硅油/Span混合物中。将该混合物搅拌1小时15分钟。将如此形成的微球滤出，用石油醚洗涤除去硅油/Span混合物，然后冻干过夜。
如此获得了450mg承载了7.6％w/w利多卡因的微球。将约10mg微球放入振荡器上的37℃磷酸盐缓冲盐水(0.1M，pH7.4)中并规律取样。用％释放的利多卡因对以天为单位的时间作图表示结果，如图17所示。实施例14：小鼠腹膜腔中聚磷酸酯微球的生物相容性
如下测试本发明的生物降解聚磷酸酯微球的生物相容性：制备三种30mg/ml冻干的聚(L-丙交酯-磷酸乙酯)共聚物微球样品，第一种直径大于75微米，第二种直径在75-125微米之间，第三种直径在125-250微米之间。将各种样品腹膜内注入起始体重为25g的雌性CD-1小鼠中，18只每组。将各组动物在第2、7和14天以及1、2和3个月时称重、处死并进行尸体检查。对尸体检查时观测到的任何损伤以0-4级进行分级，0表示对处理没有反应，4表示对处理有严重反应。
观察到的炎性损伤限于腹膜表面上或脂肪组织内的微球，并与异物分离和包封相容。在第2-7天观察到了间皮增生的病灶至多灶支撑性腹膜脂肪织炎，但在处死后该炎症随着巨噬细胞的浸润，炎性巨细胞的形成和微球的纤维性包封而逐渐消退。微球与肝脏和隔膜有间断粘连，并观察到了伴随的炎性反应。在腹部或胸部器官内，没有观察到与微球有关的损伤。在研究期间进行测定的微球在处死初期是透明的，后期则在内部产生了结晶物质。经观察对机体的生长没有影响。观察到的腹膜反应仅限于直接与微球相邻的区域，但对胸部或腹部主要器官没有明显有害的影响。
显然，本文描述的发明可以多种方式改变。这种改变没有背离本发明的精神和范围，并且附加权利要求的范围旨在包括各种这类变化。

Claims (133)

1、一种生物降解聚合物，包含下式I或II所示的重复单体单元：
Figure A9880519600021
Figure A9880519600022
其中：
X是-O-或-NR’-，其中R’是H或烷基；
M1和M2各自独立地是(1)1-20个碳原子的支链或直链的脂族基团；
    或(2)1-20个碳原子的支链或直链的氧基-、羧基-或氨基-脂族
    基团；
Y是-O-、-S-或-NR’-；
L是1-20个碳原子的支链或直链脂族基团；
R是H、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基；
x∶y的摩尔比约为1；
n∶(x或y)的摩尔比为约200∶1～1∶200；并且
q∶r的摩尔比为约1∶99～99∶1；其中所述生物降解聚合物在生物降解前和生物降解时是生物相容的。
2、权利要求1的聚合物，其中M1和L各自是支链或直链的亚烷基。
3、权利要求1的聚合物，其中M1和L各自具有1-7个碳原子。
4、权利要求1的聚合物，其中M1是亚乙基或甲基取代的亚甲基，并且L是亚乙基。
5、权利要求1的聚合物，其中R是烷基、烷氧基、苯基、苯氧基或杂环氧基。
6、权利要求1的聚合物，其中R为具有1-7个碳原子的烷氧基。
7、权利要求1的聚合物，其中R是乙氧基。
8、权利要求1的聚合物，其中M1和M2各自是支链或直链的亚烷基。
9、权利要求1的聚合物，其中M1和M2中至少一个是选自下式的亚烷基或亚烷氧基：-(CH2)a-、-(CH2)a-O-和-(CH2)a-O-(CH2)b-，其中a和b各自是1-7。
10、权利要求1的聚合物，其中M1和M2中至少一个具有下式：-CHR2-CO-O-CHR3-，其中R2和R3各自独立地是H、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基。
11、权利要求1的聚合物，其中M1和M2各自具有1-7个碳原子。
12、权利要求1的聚合物，其中X是-O-。
13、权利要求1的聚合物，其中X是-NR’-。
14、权利要求1的聚合物，其中：
M1和M2各自是亚烷基或亚烷氧基；
L是亚烷基；
X是-O-；并且
R是烷氧基。
15、权利要求1的聚合物，其中x∶y的摩尔比约为1。
16、权利要求1的聚合物，其中q∶r的摩尔比约为1∶99～99∶1。
17、权利要求1的聚合物，其中x和y各自约为1～1000。
18、权利要求1的聚合物，其中n∶(x或y)的摩尔比约为100∶1～1∶100。
19、权利要求1的聚合物，其中所述聚合物是通过熔融聚合反应制备的。
20、权利要求1的聚合物，其中所述聚合物包含其它的生物相容性单体单元。
21、权利要求1的聚合物，其中所述聚合物可溶于选自下述的至少一种溶剂中：丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、DMAC、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和二甲亚砜。
22、一种制备包含式I或II的重复单体单元的生物降解聚合物的方法： 其中：
X是-O-或-NR’-，其中R’是H或烷基；
M1和M2各自独立地是(1)1-20个碳原子的支链或直链的脂族基团；
    或(2)1-20个碳原子的支链或直链的氧基-、羧基-或氨基-脂族
    基团；
Y是-O-、-S-或-NR’-；
L是1-20个碳原子的支链或直链脂族基团；
R是H、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基；
x∶y的摩尔比约为1；
n∶(x或y)的摩尔比为约200∶1～1∶200；并且
q∶r的摩尔比为约1∶99～99∶1；其中所述生物降解聚合物在生物降解前和生物降解时是生物相容的；所述方法包括下述步骤：
(a)使至少一种式III、IV或V的杂环化合物：
Figure A9880519600043
其中M1、M2和X定义如上，与下式的引发剂反应：
        H-Y-L-Y-H其中Y和L定义如上，形成下式VI或VII所示的预聚物：
Figure A9880519600051
Figure A9880519600052
其中X、M1、M2、Y、L、R、x、y、q和r定义如上；和(b)进一步使上述式III、IV或V的预聚物与式VIII的二卤代磷酸酯反应：
Figure A9880519600053
其中“halo”是Br、Cl或I；并且R定义如上，形成上述式I或II的聚合物。
23、权利要求22的方法，其中M1和L各自是具有1-7个碳原子的支链或直链亚烷基。
24、权利要求22的方法，其中M1是亚乙基或甲基取代的亚甲基，并且L是亚乙基。
25、权利要求22的方法，其中R为具有1-7个碳原子的烷氧基。
26、权利要求22的方法，其中R是乙氧基。
27、权利要求22的方法，其中M1和M2各自是支链或直链的亚烷基。
28、权利要求22的方法，其中M1和M2中至少一个是选自下式的亚烷基或亚烷氧基：-(CH2)a-、-(CH2)a-0-和-(CH2)a-O-(CH2)b-，其中a和b各自是1-7。
29、权利要求22的方法，其中M1和M2中至少一个具有下式：-CHR2-CO-O-CHR3-，其中R2和R3各自独立地是H、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基。
30、权利要求22的方法，其中M1和M2各自具有1-7个碳原子。
31、权利要求22的方法，其中X是-O-。
32、权利要求22的方法，其中X是-NR’-。
33、权利要求22的方法，其中：
M1和M2各自是亚烷基或亚烷氧基；
L是亚烷基；
X是-O-；并且
R是烷氧基。
34、权利要求22的方法，其中x∶y的摩尔比约为1。
35、权利要求22的方法，其中q∶r的摩尔比约为1∶99～99∶1。
36、权利要求22的方法，其中x和y各自约为1～1000。
37、权利要求22的方法，其中n∶(x或y)的摩尔比约为100∶1～1∶100。
38、权利要求22的方法，其中所述反应步骤(a)在约0～+235℃的温度下进行。
39、权利要求22的方法，其中所述反应步骤(a)在约1小时～7天的时间内完成。
40、权利要求22的方法，其中在所述引发剂中，L被一个或多个另外的含Y-H-的取代基取代，其中Y定义如上。
41、权利要求22的方法，其中在所述反应步骤(a)中存在催化剂。
42、权利要求22的方法，其中在聚合反应步骤(b)期间存在酸受体。
43、权利要求22的方法，其中所述聚合反应步骤(b)在约-40～150℃的温度下进行。
44、权利要求22的方法，其中所述聚合反应步骤(b)在约30分钟～24小时内完成。
45、权利要求22的方法，其中所述式I或II的聚合物通过用非溶剂或部分溶解的溶剂浸溃所述聚合物的溶液进行纯化。
46、一种生物溶蚀性缝线，包含权利要求1的聚合物。
47、一种修复骨和结缔组织损伤的矫正装置、骨水泥或骨蜡，包含权利要求1的聚合物。
48、一种可降解或非降解织物用层压体，包含权利要求1的聚合物。
49、一种植入制品的外膜，包含权利要求1的聚合物。
50、一种生物降解聚合物组合物，包含：
(a)至少一种生物活性物质和
(b)具有式I或II中所示的重复单体单元的聚合物： 其中：
X是-O-或-NR’-，其中R’是H或烷基；
M1和M2各自独立地是(1)1-20个碳原子的支链或直链的脂族基团；
    或(2)1-20个碳原子的支链或直链的氧基-、羧基-或氨基-脂族
    基团；
Y是-O-、-S-或-NR’-；
L是1-20个碳原子的支链或直链脂族基团；
R是H、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基；
x∶y的摩尔比约为1；
n∶(x或y)的摩尔比为约200∶1～1∶200；并且
q∶r的摩尔比为约1∶99～99∶1；其中所述生物降解聚合物在生物降解前和生物降解时是生物相容的。
51、权利要求50的聚合物组合物，其中M1和L各自是支链或直链的亚烷基。
52、权利要求50的聚合物组合物，其中M1是亚乙基或甲基取代的亚甲基，并且L是亚乙基。
53、权利要求50的聚合物组合物，其中R是烷基、烷氧基、苯基、苯氧基或杂环氧基。
54、权利要求50的聚合物组合物，其中R是烷氧基。
55、权利要求50的聚合物组合物，其中M1和M2各自是支链或直链的亚烷基。
56、权利要求50的聚合物组合物，其中M1和M2中至少一个是选自下式的亚烷基或亚烷氧基：-(CH2)a-、-(CH2)a-O-和-(CH2)a-O-(CH2)b-，其中a和b各自是1-7。
57、权利要求50的聚合物组合物，其中M1和M2中至少一个具有下式：-CHR2-CO-O-CHR3-，其中R2和R3各自独立地是H、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基。
58、权利要求50的聚合物组合物，其中M1和M2各自具有1-7个碳原子。
59、权利要求50的聚合物组合物，其中X是-O-。
60、权利要求50的聚合物组合物，其中X是-NR’-。
61、权利要求50的聚合物组合物，其中：
M1和M2各自是亚烷基或亚烷氧基；
L是亚烷基；
X是-O-；并且
R是烷氧基。
62、权利要求50的聚合物组合物，其中x∶y的摩尔比约为1。
63、权利要求50的聚合物组合物，其中q∶r的摩尔比约为1∶99～99∶1。
64、权利要求50的聚合物组合物，其中x和y各自约为1～1000。
65、权利要求50的聚合物组合物，其中n∶(x或y)的摩尔比约为100∶1～1∶100。
66、权利要求50的聚合物组合物，其中所述聚合物通过熔融聚合反应制备。
67、权利要求50的聚合物组合物，其中所述聚合物包含其它的生物相容性单体单元。
68、权利要求50的聚合物组合物，其中所述聚合物可溶于选自下述的至少一种溶剂中：丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、DMAC、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和二甲亚砜。
69、权利要求50的聚合物组合物，其中所述的生物活性物质选自多糖、生长因子、激素、抗血管生成因子、干扰素或细胞因子，以及这些物质的前药。
70、权利要求50的聚合物组合物，其中所述的生物活性物质是治疗药物或前药。
71、权利要求70的聚合物组合物，其中所述的药物选自抗肿瘤剂、抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、抗炎药和抗凝药。
72、权利要求71的聚合物组合物，其中所述的抗肿瘤剂是紫杉醇。
73、权利要求50的聚合物组合物，其中所述生物活性物质和所述聚合物形成均匀的基质。
74、权利要求50的聚合物组合物，其中所述聚合物的特征在于生物活性物质在体内的释放速率，该速率由于生物降解期间聚合物的磷酸酯键的水解作用至少受到部分地控制。
75、一种用于植入、注入或全部或部分置入体内的制品，所述制品包括一种生物降解聚合物组合物，该组合物包含：
(a)至少一种生物活性物质和
(b)具有式I或II中所示的重复单体单元的聚合物：
Figure A9880519600091
Figure A9880519600101
其中：
X是-O-或-NR’-，其中R’是H或烷基；
M1和M2各自独立地是(1)1-20个碳原子的支链或直链的脂族基团；
    或(2)1-20个碳原子的支链或直链的氧基-、羧基-或氨基-脂族
    基团；
Y是-O-、-S-或-NR’-；
L是1-20个碳原子的支链或直链脂族基团；
R是H、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基；
x∶y的摩尔比约为1；
n∶(x或y)的摩尔比为约200∶1～1∶200；并且
q∶r的摩尔比为约1∶99～99∶1；其中所述生物降解聚合物在生物降解前和生物降解时是生物相容的。
76、权利要求75的制品，其中M1和L各自是支链或直链的亚烷基。
77、权利要求75的制品，其中M1和L各自具有1-7个碳原子。
78、权利要求75的制品，其中R是烷基、烷氧基、苯基、苯氧基或杂环氧基。
79、权利要求75的制品，其中R是烷氧基。
80、权利要求75的制品，其中M1和M2各自是支链或直链的亚烷基。
81、权利要求75的制品，其中M1和M2中至少一个是选自下式的亚烷基或亚烷氧基：-(CH2)a-、-(CH2)a-O-和-(CH2)a-O-(CH2)b-，其中a和b各自是1-7。
82、权利要求75的制品，其中M1和M2中至少一个具有下式：-CHR2-CO-O-CHR3-，其中R2和R3各自独立地是H、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基。
83、权利要求75的制品，其中M1和M2各自具有1-7个碳原子。
84、权利要求75的制品，其中X是-O-。
85、权利要求75的制品，其中X是-NR’-。
86、权利要求75的制品，其中：
M1和M2各自是亚烷基或亚烷氧基；
L是亚烷基；
X是-O-；并且
R是烷氧基。
87、权利要求75的制品，其中x∶y的摩尔比约为1。
88、权利要求75的制品，其中q∶r的摩尔比约为1∶99～99∶1。
89、权利要求75的制品，其中x和y各自约为1～1000。
90、权利要求75的制品，其中n∶(x或y)的摩尔比约为100∶1～1∶100。
91、权利要求75的制品，其中所述聚合物通过熔融聚合反应制备。
92、权利要求75的制品，其中所述聚合物包含其它的生物相容性单体单元。
93、权利要求75的制品，其中所述聚合物可溶于选自下述的至少一种溶剂中：丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、DMAC、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和二甲亚砜。
94、权利要求75的制品，其中所述的生物活性物质选自多糖、生长因子、激素、抗血管生成因子、干扰素或细胞因子，以及这些物质的前药。
95、权利要求75的制品，其中所述的生物活性物质是治疗药物或前药。
96、权利要求75的制品，其中所述的生物活性物质选自抗肿瘤剂、抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、抗炎药和抗凝药，以及这些物质的前药。
97、权利要求75的制品，其中所述的抗肿瘤剂是紫杉醇。
98、权利要求75的制品，其中所述生物活性物质和所述聚合物形成均匀的基质。
99、权利要求75的制品，其中所述的生物活性物质被包封于所述聚合物中。
100、权利要求75的制品，其中所述聚合物的特征在于生物活性物质在体内的释放速率，该速率由于生物降解期间聚合物的磷酸酯键的水解作用至少受到部分地控制。
101、权利要求75的制品，其中所述制品适于植入或注入动物体内。
102、权利要求75的制品，其中所述制品是微球。
103、权利要求75的制品，其中所述制品在植入或注入脉管组织中时，仅产生极小的组织刺激作用。
104、权利要求75的制品，其中所述制品是可降解织物用层压体形式。
105、权利要求75的制品，其中所述制品是生物溶蚀性缝线、修复骨损伤的材料或植入装置的外膜形式。
106、一种控制释放生物活性物质的方法，该方法包括如下步骤：
(a)使生物活性物质与具有式I或II所示的重复单体单元的生物降解聚合物混合以形成混合物：
Figure A9880519600122
其中：
X是-O-或-NR’-，其中R’是H或烷基；
M1和M2各自独立地是(1)1-20个碳原子的支链或直链的脂族基团；
    或(2)1-20个碳原子的支链或直链的氧基-、羧基-或氨基-脂族
    基团；
Y是-O-、-S-或-NR’-；
L是1-20个碳原子的支链或直链脂族基团；
R是H、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基；
x∶y的摩尔比约为1；
n∶(x或y)的摩尔比为约200∶1～1∶200；并且
q∶r的摩尔比为约1∶99～99∶1；其中所述生物降解聚合物在生物降解前和生物降解时是生物相容的；
(b)使该混合物成型为一定形状的固体制品或微球；和
(c)在预先选定的部位体内植入或注入该固体制品或微球，使该植入或注入的固体基质至少与生物流体部分接触。
107、权利要求106的方法，其中R和L各自是支链或直链的亚烷基。
108、权利要求106的方法，其中R’是烷氧基。
109、权利要求106的方法，其中M1和M2各自是支链或直链的亚烷基。
110、权利要求106的方法，其中M1和M2中至少一个是选自下式的亚烷基或亚烷氧基：-(CH2)a-、-(CH2)a-O-和-(CH2)a-O-(CH2)b-，其中a和b各自是1-7。
111、权利要求106的方法，其中M1和M2中至少一个具有下式：-CHR2-CO-O-CHR3-，其中R2和R3各自独立地是H、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基。
112、权利要求106的方法，其中M1和M2各自具有1-7个碳原子。
113、权利要求106的方法，其中X是-O-。
114、权利要求106的方法，其中X是-NR’-。
115、权利要求106的方法，其中：
M1和M2各自是亚烷基或亚烷氧基；
L是亚烷基；
X是-O-；并且
R是烷氧基。
116、权利要求106的方法，其中x∶y的摩尔比约为1。
117、权利要求106的方法，其中q∶r的摩尔比约为1∶99～99∶1。
118、权利要求106的方法，其中x和y各自约为1～1000。
119、权利要求106的方法，其中n∶(x或y)的摩尔比约为100∶1～1∶100。
120、权利要求106的方法，其中所述聚合物包含其它的生物相容性单体单元。
121、权利要求106的方法，其中所述的生物活性物质选自多糖、生长因子、激素、抗血管生成因子和其它抗肿瘤剂、干扰素或细胞因子，以及这些物质的前药。
122、权利要求106的方法，其中抗肿瘤剂是紫杉醇。
123、权利要求106的方法，其中所述生物活性物质是治疗药物或前药。
124、权利要求106的方法，其中所述的药物选自化疗剂、抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、抗炎药和抗凝药。
125、权利要求106的方法，其中所述生物活性物质和所述聚合物形成均匀的基质。
126、权利要求106的方法，进一步包括将所述生物活性物质包封在所述聚合物内。
127、权利要求106的方法，其中所述聚合物的特征在于生物活性物质在体内的释放速率，该速率由于生物降解期间聚合物的磷酸酯键的水解作用至少受到部分地控制。
128、权利要求106的方法，其中所述的制品是无毒的，在植入或注入脉管组织中时，仅产生极小的组织刺激作用。
129、权利要求106的方法，其中所述制品是微球形式。
130、权利要求106的方法，其中所述制品是可降解织物用层压体形式。
131、权利要求106的方法，其中所述聚合物组合物被用作植入物的外膜。
132、权利要求106的方法，其中所述的聚合物组合物被用作防止粘连的屏障。
133、权利要求106的方法，其中所述的聚合物组合物被制成用于神经产生的管。
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