CN1252722A - 脱羰乙氧氯雷他定在治疗尿失禁、晕动病和眩晕药剂的制备中的应用 - Google Patents

脱羰乙氧氯雷他定在治疗尿失禁、晕动病和眩晕药剂的制备中的应用 Download PDF

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Abstract

用于治疗尿失禁、眩晕和晕动病的方法,该方法包括给予治疗有效量的脱羰乙氧基氯雷他定或者它的一个药学上可接受的盐。

Description

脱羰乙氧氯雷他定在治疗尿失禁、 晕动病和眩晕药剂的制备中的应用
本发明领域
本发明涉及治疗尿失禁、眩晕和晕动病的方法。
本发明背景
尿失禁诸如由膀胱逼迫肌松弛(instability)之类引起的失禁，是在保健环境下和整个社会中影响各个年龄组和体能健康水平的人们的普遍问题。目前尿失禁困扰着15-30％的生活在家里的老年人，他们当中的三分之一处于紧急护理环境下，并且至少一半的患者处于长期护理机制中。(Resnick R.W.等，Lancet.，346：94，1995，)。医学上它易于造成人们尿道感染，压迫性溃疡，会阴疹和尿脓毒症。在心理社会方面，尿失禁与窘迫，社会淤斑(social stigmatization)形成，抑郁和机构风险联系在一起(Herzo等，Annu.Rev.Gerontol.Geriater.9：74(1989))。经济上费用极大，仅在美国每年治疗尿失禁就要花费150亿美元以上。
治疗尿失禁包括具有膀胱松弛性质的药物，即其有助于控制膀胱逼尿肌过度活动。这样的药物对于80-85％患有不能控制膀胱收缩的患者有效。抗胆碱能药物成为这种类型治疗的主要依靠。引起膀胱生理性收缩的神经元介质刺激物的主要部分是膀胱平滑肌上由乙酰胆碱介导的对后神经节毒蕈碱受体部位的刺激。例如抗胆碱能药物诸如溴化丙胺太林和格隆溴铵，以及合并使用平滑肌松弛剂和抗胆碱能药物如外消旋羟丁宁和双环胺已经用于治疗紧急尿失禁(见，e.g.，Wein A.J.，Urol.Clin.N.Am.22：557-577(1995)；Levin等.，J.Urol.128：396-398(1982)；Cooke等.S.Afr.Med.J.63：3(1983)；R.K.Mirakhur等.Anaesthesia 38：1195-1204(1983))。
然而，现有的治疗尿失禁的商品化药物对于各种类型失禁患者既没有取得完全的成功，也没有防止明显副作用的发生。例如，与这些药物的抗胆碱能活性有关的副作用诸如瞌睡，口干，便秘，视力模糊，头痛，心动过速和心律失常经常发生并足以困扰人们迫使高达25％的患者中断治疗，这些可依剂量而定。此外，除了在许多患者身上发生不必要的抗胆碱效应之外，当药理治疗需要时对于膀胱逼迫肌机能亢进的患者这些药物仍然下达处方(参见Yarllur等.Drugs Aging 6：243(1995))。
当毒蕈碱受体拮抗剂阻断了乙酰胆碱与特定神经效应器位点例如含尿膀胱上的毒蕈碱胆碱受体的结合，乙酰胆碱的效应就受到阻碍(见Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics，9th Ed：148(1996))。
已经报道毒蕈碱拮抗剂东莨菪碱经皮给药，对女性患者逼尿肌松弛的治疗是有效的(Muskat等，The Journal of Urology，156：1989-1990，(1996))。Muskat等称该药口服或全身给药时会引起严重副作用，并讨论了关于东莨菪碱经皮给药相互矛盾的报告。Muskat等报道尽管已经知道东莨菪碱引起睫状肌麻痹和口干，但没有严重到需要中断药物治疗。东莨菪碱也被广泛用于晕动病并且对于眩晕的治疗也是有效的(Id)。然而，还有报道称东莨菪碱具有不必要的镇静作用(见lathers等，TIPS，10：243-250(1989))。
有报道认为某些第一代H1-受体抗组胺药如二苯甲氧甲哌啶(diphenylpyraline)，异丙嗪对毒蕈碱受体有明显亲和性(Kubo.Japan J.Pharmacol.43：277-282(1987))。一些第一代H1-受体抗组胺药例如苯海拉明，赛克利嗪和氯苯苄嗪也发现对晕动病或眩晕的治疗都是有效的(Id，Wood.C.，Drugs，17：471-479(1979)；Cohen等，Archives ofNeurology，27：129-135(1972)；也见Goodman和Gilman的ThePharmacological Basis of Therapeutics，9th Ed：p588，592(1996))。
Peggs等(American Family Physician 52(2)：593-600(1995))特别提到拥有较大的透过血脑屏障倾向的经典的抗组胺药，似乎更适合于治疗这些疾病。然而，第一代H1-受体抗组胺药都有不必要的副作用如镇静(Goodman和Gilman的The Pharmaco1ogical Basis of Therapeutics，9th Ed.p590(1996)。
据报道第二代H1-受体抗组胺药例如特非那定，阿司咪唑和氯雷他定在具有较少的镇静效应时，对毒蕈碱受体有弱的作用或没有作用。(Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics，9th Ed.p588(1996)；Simons.F.E.，Drugs Safety，10(5)：350-380(1994))。这与这样的化合物不拥有任何显著的抗胆碱能效应的研究结果是一致的(见Simons F.E.，Drug Safety 10(5)：350-380(1994)；Roman等，Clinical Reviews in Allergy 11：89-110(1993))。Quercia等(Hosp.Formul.28：137-153(1993))报道氯雷他定不显示实质的抗胆碱能或α-肾上腺能作用，因为它对于α-肾上腺受体和乙酰胆碱受体仅有弱的亲和力。
据报道阿司咪唑可以减轻慢性眩晕(见Mitchelson F.，Drugs43(4)：443-463(1992))。然而，也有报道阿司咪唑和特非那定在防止晕动病方面是无效果的(Cheung等，J Clin Pharmacol 32：163-175(1992))。Kohl等(J Clin Pharmacol 31：934-946(1991))报道特非那定单次剂量300mg(比推荐单剂量高出5倍)对于晕动病有中等效果且表示有个体反应差异。
Kubo等(Japan J.Pharmacol 43：277-282(1987))报道一些H1-受体拮抗剂的抗运动呕吐活性可能与它们的抗毒蕈碱受体能力有关。Kubo等也称因为使人联想到组胺H1-受体阻滞与其镇静活性相关，一个同时拥有抗毒蕈碱和抗组胺作用的药物可能在治疗运动呕吐方面更有效。
临床效果试验表明氯雷他定是一个有效的H1-拮抗剂(见Clissold等，Drugs 37：42-57(1989))。氯雷他定可优先结合于外周而不是中枢H1-受体(Quercia等Hosp Formul 28：137-153(1993))。
氯雷他定吸收好但广泛代谢(Hilbert等，J.Clin.Pharmacol.27：694-98(1987))。据报道已经鉴定的脱羰乙氧氯雷他定作为主要代谢物有药理活性(Clissold，Drugs，37：42-57(1989))。在美国专利4,659,716中报道其也有抗组胺活性。这篇专利推荐口服剂量范围为5-100mg/天，优选10-20mg/天。
正如以上阐释的那样，第二代H1-拮抗剂如氯雷他定不具有或只有弱的抗胆碱能作用。此外，已经知道阿司咪唑和特非那定会引起严重心电生理不良副作用。这些不良副作用与延长QT间隔有关，并包括(但不局限于)室性房颤和心律失常例如室性心动过速或torsad depointes。(Knowles，Canadian Journal Hosp.Pharm.45：33，37(1992)；Craft，British Medical Joumal 292：660(1986)；Simons等，Lancet，2：624(1988)；和Unknown，Side Effects of Drugs Annual 12：142和14：135)。McCue J.(Arch.Fam.Med.5：464-468(1996))报道氯雷他定看来没有不良心电图效应。
Quercia等(Hosp.Formul.28：137，142(1993))注意到已报道的包括torsode de点和其他室性心律失常在内的严重心血管不良副作用发生在接受特非那定的同时又给予酮康唑或者红霉素的“健康”患者中。Quercia等阐明已报道的心律失常出现在同时服用阿司咪唑和红霉素或者红霉素加上酮康唑的情况下。因此，他警告反对氯雷他定与酮康唑、伊曲康唑以及大环内酯类如红霉素同时使用。J.McCue等(Arch.Fam.Med.5：464-468(1996))报道氯雷他定与酮康唑、红霉素以及西咪替丁同时服用没有显露出在心脏复极化或其他心电图效果的临床相应变化。
另外，已经知道酮康唑、伊曲康唑和/或红霉素干扰细胞色素P450，因而也抑制非镇静抗组胺药例如特非那定、阿司咪唑和氯雷他定的代谢(见Andersen等，Arch.Dermatol.131：468-473(1995))。因此在氯雷他定与这些药物之间存在着潜在的不利的相互作用。
Brandes等(Cancer Res.52：3796-3800(1992))指出这些药物在体内促进肿瘤生长的倾向与抑制刺激淋巴细胞促有丝分裂伴刀豆球蛋白A的效力相关。Brandes等(J Nat’l Cancer Inst.86(10)：771-775(1994))用一个体外试验评定氯雷他定来预见其在体内促进肿瘤生长。这篇文献也报道了氯雷他定(大约10mg/天剂量)和阿司咪唑与体内的黑色素瘤和纤维肉瘤的生长有关。
基于上述讨论，很明显需要一个有效的药物来治疗尿失禁，眩晕和晕动病且没有以前所描述的治疗这些疾病的药物所具有不良副作用。还需要可与第二代抗组胺药相比拟的治疗这些疾病的药物，即有抗胆碱能活性，而又不引起与第一代或第二代抗组胺药给予相关的不良作用。
发明概述
基于意外发现氯雷他定的代谢产物，脱羰乙氧氯雷他定(“DCL”)，本发明提供了有效的治疗尿失禁，眩晕和晕动病的方法，提供了比以前的同样治疗尿失禁和前庭失调如眩晕和晕动病效果更好的治疗方法。
本发明方法包括了DCL的有效治疗给药量。化学上DCL是8-氯-6，11-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶，其结构式如下：
Figure A9880432600091
一方面，本发明涉及治疗尿失禁的方法，其包括对需要这样治疗的人给予治疗有效量的DCL或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了治疗眩晕的方法，其包括对需要这样治疗的人给予治疗有效量的DCL或其药学上可接受的盐。
再一方面，本发明提供了治疗晕动病的方法，其包括对需要这样治疗的人服用治疗有效量的DCL或其药学上可接受的盐。
又一方面，DCL能用于与这个有效治疗尿失禁的发明相一致的情况，同时切实减少或者避免了与目前治疗尿失禁的药物如东莨菪碱和外消旋羟丁宁有关的不利的副作用。根据本发明DCL也能用于有效治疗眩晕和晕动病，包括但不局限于航空运动呕吐(或者航空适应综合征)和航海呕吐，同时切实减少了起初由治疗眩晕和晕动病的药物如东莨菪碱和美其敏引起的不利的副作用。这些不利作用包括但不局限于口干，瞳孔散大，瞌睡，恶心，便秘，心悸，心动过速。DCL也有另外的治疗好处即不引起与某些第二代抗组胺药如阿司咪唑和特非那定有关的副作用如心律失常，或者与氯雷他定有关的促进肿瘤的潜在性。
本发明也包括在治疗晕动病的方法中使用的组合物，其包含治疗有效量的DCL或其药学上可接受的盐，治疗有效量的麻黄素及其药学上可接受的载体。
本发明也包括在本发明用于治疗晕动病的方法中使用的组合物，其包含治疗有效量的DCL或其药学上可接受的盐以及治疗有效量的选自安非他明，安非他明的盐和安非他明类似物中的药物。
本发明也包括在治疗晕动病的方法中使用的组合物，其包含治疗有效量的DCL或其药学上可接受的盐，治疗有效量的安非他明药物和药学上可接受的载体。
本发明也包括在本发明用于治疗晕动病的方法中使用的组合物，其包含治疗有效量的DCL或其药学上可接受的盐，治疗有效量的精神兴奋剂和药学上可接受的载体。
再一方面，本发明提供治疗晕动病的方法，其包括对需要这样治疗的人给予治疗有效量的DCL或其药学上可接受的盐和治疗有效量的减充血剂。
又一方面，本发明提供治疗晕动病的方法，其包括对需要这样治疗的人给予治疗有效量的DCL或其药学上可接受的盐和治疗有效量的麻黄素。
此外，本发明涉及治疗晕动病的方法，其包括对需要这样治疗的人给予治疗有效量的DCL或其药学上可接受的盐以及治疗有效量的选自安非他明，安非他明的盐和安非他明类似物的药物。
本发明还涉及治疗晕动病的方法，其包括了对需要这样治疗的人给予治疗有效量的DCL或其药学上可接受的盐以及治疗有效量的安非他明类药物。
另一方面，本发明提供治疗晕动病的方法，其包括对需要这样治疗的人给予治疗有效量的DCL或其药学上可接受的盐以及治疗有效量的精神兴奋剂。
根据本发明，DCL可通过非肠道，直肠，膀胱内，经皮，口服，静脉给药，或通过吸入，或气溶胶。每天比率从约0.1mg到约100mg。口服和经皮给药是治疗眩晕和晕动病的优选途径。在相同剂量范围，口服，静脉和膀胱是治疗尿失禁的优选途径。
图表描述
图1描述了氯雷他定在兔心室肌细胞延迟调整K+电流(Ikr)的效应。
图2描述了DCL在兔心室肌细胞延迟调整K+电流(Ikr)的效应。
本发明详细描述
本发明包括治疗尿失禁的方法，其包括对需要这样治疗的人给予治疗有效量的DCL或其药学上可接受的盐。
本发明也包括治疗眩晕的方法，其包括对需要这样治疗的人给予治疗有效量的DCL或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案是治疗晕动病的方法，其包括对需要这样治疗的人给予治疗有效量的DCL或其药学上可接受的盐。使用DCL治疗晕动病的一个优点是它没有镇静作用。
本发明也涉及治疗尿失禁，眩晕和/或晕动病的方法，同时避免了与目前用于治疗这些疾病的药物有关的不利作用。
本发明也包括使用DCL或者含有DCL的组合物治疗上述描述的疾病，同时避免了心律失常和肿瘤促进。因此，本发明也涉及到用DCL治疗患有这样的疾病并具有高于正常肿瘤倾向的或肿瘤生长的人。
本发明也涉及治疗尿失禁，眩晕，晕动病，同时避免与抑制细胞色素P450的药物共同给予有关的不利副作用的方法，这些药物包括但不局限于酮康唑，伊曲康唑，红霉素和其他为本领域技术人员熟知的药物。
本发明也涉及由于遗传或者环境因素导致的有高于正常的长QT综合征(Long QT Syndrome)倾向的患者尿失禁，眩晕和/或晕动病的治疗方法。
本发明也包括在这些方法中使用的具有抗胆碱能活性的组合物，其包含治疗有效量的DCL或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明也包括在治疗晕动病的方法中使用的组合物，其包含治疗有效量的DCL或其药学上可接受的盐，治疗有效量的麻黄素和药学上可接受的载体。
本发明也包括在治疗晕动病的方法中使用的组合物，其包含治疗有效量的DCL或其药学上可接受的盐，治疗有效量的选自安非他明，安非他明的盐和安非他明类似物的药物和药学上可接受的载体。
本发明也包括在治疗晕动病的方法中使用的组合物，其包含治疗有效量的DCL或其药学上可接受的盐，治疗有效量的安非他明类药物和药学上可接受的载体。
本发明也包括在治疗晕动病的方法中使用的组合物，其包含治疗有效量的DCL或其药学上可接受的盐，治疗有效量的精神兴奋剂包括(但不局限于)匹莫林和利他灵及药学上可接受的载体。
又一方面，本发明提供治疗晕动病的方法，其包括对需要这样治疗的人给予治疗有效量的DCL或其药学上可接受的盐以及治疗有效量的减充血剂诸如伪麻黄素和苯丙醇胺，但不局限于此。在本发明用于治疗晕动病的方法中，DCL和减充血剂的给药或者同时或者顺序进行，即DCL和减充血剂除了分开用药之外，还可作为组合物同时给药，或者按照先是DCL后是减充血剂的顺序，或先是减充血剂后是DCL的顺序给药。
再一方面，本发明提供治疗晕动病的方法，其包括对需要这样治疗的人给予治疗有效量的DCL或其药学上可接受的盐以及治疗有效量的麻黄素。在用于治疗晕动病的本发明方法中，DCL和麻黄素的给药可以同时或者顺序进行，即DCL和麻黄素除了分开用药之外，还可作为组合物同时给药，或者按照先是DCL后是麻黄素的顺序，或先是麻黄素后是DCL的顺序给药。
另一方面，本发明提供治疗晕动病的方法，其包括对需要这样治疗的人给予治疗有效量的DCL或其药学上可接受的盐以及治疗有效量的选自安非他明，安非他明的盐和安非他明类似物的药物。在用于治疗晕动病的本发明方法中，DCL和这样的药物的给予可以同时或者顺序进行，即DCL和该药除了分开用药之外，还可作为组合物同时给药，或者按照先是DCL后是该药的顺序，或先是该药后是DCL的顺序给药。
在更进一步的实施方案中，本发明提供治疗晕动病的方法，其包括对需要这样治疗的人给予治疗有效量的DCL或其药学上可接受的盐以及治疗有效量的安非他明药物。在用于治疗晕动病的本发明方法中，DCL和安非他明药物的给药可以同时或者顺序进行，即DCL和安非他明药物除了分开用药之外，还可作为组合物同时给药，或者按照先是DCL后是安非他明药物的顺序，或先是安非他明药物后是DCL的顺序给药。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗晕动病的方法，其包括对需要这样治疗的人给予治疗有效量的DCL或其药学上可接受的盐以及治疗有效量的精神兴奋剂包括匹莫林和利他灵，但不局限于此。在用于治疗晕动病的本发明方法中，DCL和精神兴奋剂的给药可以同时或者顺序进行，即DCL和精神兴奋剂除了分开用药之外，还可作为组合物同时给药，或者按照先是DCL后是精神兴奋剂的顺序，或先是精神兴奋剂后是DCL的顺序给药。
这里使用的术语“不良作用”意指给予治疗尿失禁和/或眩晕和/或晕动病的药物有关的副作用，这不是药物所期望的治疗作用部分。包含作为例子来说明的这些不良作用包括瞌睡，鼻出血，口干，瞳孔散大，睫状肌麻痹，不稳定的心血管状态诸如心动过速，心律失常，增加眼压，恶心，便秘，出汗减少，阳痿和/或皮肤表现如荨麻疹。
术语“心律失常”包括但不局限于长QT综合征，室性心动过速torsade de pointes和室性纤颤。
术语“鼻出血”指鼻子出血即来自鼻子的血。鼻出血是抗胆碱能药物在儿童身上的一种副作用。
术语“口干”指由于缺乏正常分泌物的口腔干燥。
术语“瞳孔散大”指瞳孔扩大，经常导致视力模糊。
术语“睫状肌麻痹”指睫状肌的麻痹；调节的麻痹。
术语“尿失禁”意指不能阻止尿排泄物排出，包括但不局限于膀胱逼尿肌不稳定性失禁，压力失禁，急迫失禁，溢出失禁，遗尿和前列腺切除术后失禁。
术语“遗尿”指尿的无意排出，而“夜间遗尿”指在睡眠期间尿的无意排出。
术语“眩晕”意指在此环境下与平衡，步态和航行困难有关的旋转运动的异常感觉。该术语也包括紊乱即个体在空间有运动或者各种物体围绕个体运动的主观印象，通常伴随着失去平衡。这是某处平衡器官失调的结果，像前庭；半环形管；第八对神经；脑干前庭核以及它们颞叶结合和眼睛等。这个术语也包括但不局限于因美尼尔氏症所导致的眩晕。
术语“美尼尔氏症”意指特征为复发的衰竭眩晕，感觉听力丧失和概括为膜迷路扩张有关的耳鸣的失调。
术语“晕动病”意指由重复的角形和线形加速和减速及前庭的器官由于运动过度刺激作用引起的一种失调。该疾病主要特征表现为恶心和呕吐。该术语包括但不局限于空间运动呕吐，也指空间适应综合征。
根据本发明，使用任何适合的给药途径对患者给予DCL可治疗尿失禁、眩晕和晕动病(见Remington：The Science and Practice ofPharmacy，第19版，第83-95章，(1995))。一个优选的给药方法就是口服给药。另一个优选的给药途径是静脉给药。一个特别优选用于治疗眩晕和晕动病的的给药方法是经皮给药。
根据本发明，DCL最好用药物配方(组合物)给药。这里所使用的词组“药学上可接受的”指那些化合物，材料，组合物和或剂型，它们可在合理的医学判断范围内，在没有过量毒性，刺激，变态应答或者其它问题或并发症情况下，适合以一个合理的效益/风险比与人体和动物组织接触。
术语“药学上可接受的盐”指相对无毒性的DCL无机盐或者有机盐。代表性的盐包括其溴化物，氯化物，氢溴酸盐，盐酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，硝酸盐，醋酸盐，戊酸盐。油酸盐，棕榈酸盐，硬脂酸盐，月桂酸盐，苯甲酸盐，乳酸盐，磷酸酯，甲苯磺酸盐，枸橼酸盐，马来酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，萘甲酸盐(naphthylate)，甲磺酸盐，萄庚糖酸盐，乳糖酸盐，月桂酰磺酸酯盐等等(见如Berge，Pharmaceutical salts，J.Pharm.Sci.66：1-19(1977))。
本发明的制剂包括适宜于口，鼻腔，局部(包括颊下和舌下)，直肠，阴道，非肠道(包括皮下、肌内、静脉)，血管内，膀胱内，通过气雾剂和/或经皮给药。另外，象Massad等J.Urol.148：595-597(1992)描述的那样，该药可通过尿道直接进入压迫肌给药比如膀胱内给药。该制剂可以单位剂型便利的出现并且可以通过任何药学技术上众所周知的方法制备。与载体材料结合以产生单一剂型的活性成分的量将根据接受治疗的宿主尤其是给药方式而变化。可以与载体材料结合以产生单一剂型的活性成分的量最好是产生治疗效果的DCL的量。一般的，活性成分的量将从总制剂的量约1％到约99％的范围变化，优选的是从约5％到约70％的范围变化，最优选的是从约10％到约30％的范围变化。
制备这些处方或者组合物的方法包括了DCL与药学上可接受的载体以及任意选择的一个或者多个附加成分混合的生产步骤。一般的，制剂是通过DCL与液体载体或者细粉固体载体或者两者兼而有之以及任意选择的附加成分均匀地和紧密地混合来进行制备，然后如有必要使产品成型。
在这里使用的词组“药学上可接受的载体”意思是指药学上可接受的材料、组合物或者赋形剂，例如液体或者固体填充剂，稀释剂，赋形剂，溶剂或者包囊材料，其运载或者运送DCL从人体的一个器官或者部位到人体的另一个器官或者部位。每一种载体在与制剂的其他组分相容的意义上必须是“可接受的”，并且对病人无害。
能作为药学上可接受的载体的一些材料的实例包括：(1)糖类如乳糖，葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素醋酸酯；(4)西黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂如可可豆脂，栓剂蜡；(9)油类如花生油，棉籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，谷物油，大豆油；(10)乙二醇类如丙二醇；(11)多元醇类如甘油，山梨醇，甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂例如氢氧化镁，氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格注射液；(19)乙醇；(20)磷酸缓冲液；以及(21)其它在药物制剂中使用的非毒性的相容物质(见Remington：The Science and Practice ofPharmacy，第19版，第80章(1995))。
本发明适宜于口服给药的制剂可以是以胶囊剂，扁囊剂，丸剂，片剂，锭剂(使用一种良好的基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)，散剂，颗粒剂或者作为一种在水或非水中的溶液或混悬液，或者作为一种水包油或油包水液体乳剂，或者作为酏剂或糖浆剂，或者是香锭剂(使用一种惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)，或者作为软弹性明胶胶囊剂和/或漱口液等形式存在，每种都含有预定量的作为活性成分的本发明化合物。DCL也可以作为药团，药糖剂或糊剂给药。
本发明用于口服给药的固体剂型中(胶囊剂、片剂、丸剂、糖锭剂、散剂、颗粒剂等)，活性成分与一种或多种药学上可接受的载体如枸橼酸钠或磷酸氢钙混合，和/或也可与下列一种或多种混合：如(1)填充剂或者混合剂如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂例如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)湿润剂如甘油；(4)崩解剂如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液迟延剂如石蜡；(6)吸收加速剂如季铵化合物；(7)润湿剂例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂如高岭土和皂土灰；(9)润滑剂如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂硫酸钠及其混合物以及(10)着色剂。就胶囊剂，片剂和丸剂来说，药物组合物也可包含缓冲剂。相似类型的固体组合物也可用作赋形剂如乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇等的软和硬明胶胶囊剂的填充剂。在另一个实施例中含有DCL的无乳糖组合物被给药。
释放剂，包衣剂，甜味剂，矫味剂和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂也可存在于本发明的组合物中。药学上可接受的抗氧化剂例子包括：(1)水溶性抗氧剂如抗坏血酸，半胱氨酸盐酸盐，硫酸氢钠，焦硫酸氢钠(metabisulfate)，亚硫酸钠等；(2)脂溶性抗氧剂如抗坏血酸棕榈酸酯，丁基化羟基茴香醚(BHA)，丁基化羟基甲苯(BHT)，卵磷脂，没食子酸丙酯，α-生育酚等以及(3)金属螯合剂如枸橼酸，乙二胺四乙酸(EDTA)，山梨醇，酒石酸，磷酸等。
片剂可任意与一种或多种辅助成分通过压制或者模压制备。压制片剂可使用粘合剂(例如明胶或羟丙甲基纤维素)，润滑剂，惰性稀释剂，防腐剂，崩解剂(例如淀粉甘醇酸钠或交联羧甲基纤维素钠)和/或表面活性剂或分散剂。模压片剂可在一种适宜的机械中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状DCL混合物模压而成。
本发明的药用组合物也可通过使用本领域众所周知的方法以软塑明胶胶囊剂单位剂型进行制剂(见如，Ebert，Pharm.Tech.1(5)：44-50(1977))。软弹性明胶胶囊剂有柔软的，球形的，比硬明胶胶囊剂稍厚的明胶壳，这里明胶通过加入甘油，山梨醇或类似的多元醇进行塑化。胶囊壳的硬度可通过改变明胶的种类及塑合剂与水的量而变化。软明胶囊壳可以含有一种防腐剂如对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯和山梨酸来阻止霉菌的生长。活性成分可溶解于或悬浮在液体媒介或载体中，如植物油或矿物油，二元醇类如聚乙二醇和丙二醇，甘油三酯，表面活性剂如聚山梨酸酯或其混合物等。
本发明药用组合物中的片剂和其它剂型例如糖锭剂，胶囊剂，丸剂和颗粒剂可任选刻痕或用包衣和囊材如肠包衣和药物制剂领域众所周知的其它包衣材料制备。
本发明药用组合物也可制剂为可提供活性成分的缓释或控释形式，例如在此使用不同比例羟丙甲基纤维素以提供所期望的释放模式，其它如聚合物基质，脂质体和/或微球。它们也可通过如在美国专利申请号3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123和4,008,796；以及PCT公开的说明书WO92/20377给出的控释手段和传递装置给药，
本发明药用组合物也可任意含有不透明剂并且配制为仅能释放出活性组分，或者任选在胃肠道的某一部分以一种延迟方式释放出来。能够使用的包埋组合物的例子包含聚合物质和蜡。如果合适的话，活性成分也可与一种或多种上述提到的赋形剂以微囊包裹形式存在。
DCL口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂，微乳剂，溶液剂，混悬剂，糖浆剂和酏剂。除了活性成分以外，液体剂型可含有本领域普遍使用的惰性稀释剂，这样的例子有水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，油类(特别是棉籽油，花生油，玉米油，胚芽油，橄榄油，蓖麻油，芝麻油)，甘油，四氢呋喃甲醇，聚乙二醇和脂肪酸山梨醇酯及其混合物等。
除了惰性稀释剂以外，本发明的口服组合物也可包含辅助剂如润湿剂，乳化剂，悬浮剂，甜味剂，矫味剂，着色剂，芳香剂和防腐剂。
除了活性DCL以外，混悬剂可含有悬浮剂，这样的例子有乙氧异硬脂酰醇，聚氧乙烯山梨醇，山梨聚糖酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝，膨润土，琼脂和西黄蓍胶及其混合物。
本发明用于直肠和阴道给药的药用组合物的制剂可作成栓剂，它能通过将一种或多种本发明中的化合物与一种或多种合适非刺激性的赋形剂或载体，包括例如可可豆脂，聚乙二醇，栓剂腊或水杨酸酯混合进行制备。本发明的此类制剂在室温是固体，但在体温下是液体，因此在直肠和阴道腔中融化并释放出活性DCL。
本发明适合于阴道给药的制剂也包括阴道栓剂，止血塞，霜剂，明胶，糊剂，泡沫剂，喷雾剂，其包含本领域众所周知的此类载体。
用于局部或者经皮给予DCL的剂型包括散剂，喷雾剂，软膏剂，糊剂，霜剂，洗液，明胶，溶液剂，贴剂和吸入剂。该活性化合物可在无菌条件下与药学上可接受的载体和所需要的任何防腐剂，缓冲剂或抛射剂混合。
本发明中以软膏剂，糊剂，霜剂，明胶形式的制剂除了含有DCL之外，还可含有赋形剂如动植物脂肪，油类，腊，石蜡，淀粉，西黄蓍胶，纤维素衍生物，聚乙二醇，硅酮类，膨润土，硅酸，滑石粉和/或氧化锌或其混合物。
散剂和喷雾剂除了DCL之外，可含有的赋形剂如乳糖，滑石粉，硅酸，氢氧化铝，硅酸钙和聚酰胺粉或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常用的抛射剂例如氯氟烷烃类，未取代的挥发性烃类，烃基醚类和压缩气体。
透皮贴剂具有添加的优点，即使本发明中的活性DCL控制传递到人体。这样的剂型可通过把DCL溶于或者分散于合适的介质中进行制备。吸收促进剂也可用来增加DCL穿过皮肤的流量。这样流量的比率可通过给予控制膜或使DCL分散在聚合物基质或明胶中的速率得到控制。
无论选择怎样的给药途径，本发明的药用组合物可通过本领域技术人员熟知的惯用方法制备为药学上可接受的剂型。必要的话，本发明的药用组合物是无菌的或者在患者给药前进行消毒。
在一个优选实施方案中，本发明的DCL组合物以片剂或者胶囊剂的形式提供。片剂或者胶囊剂优选用大约0.1mg到大约100mg的DCL进行配制，更优选为大约0.5mg到大约50mg的DCL，最优选用大约1mg到大约25mg的DCL进行配制。
在另一个优选实施方案中，本发明的DCL制剂以软塑明胶胶囊剂形式提供。该软塑明胶胶囊剂优选用大约0.1mg到大约100mg的DCL配制，更优选为大约0.5mg到大约50mg的DCL，最优选用大约1mg到大约25mg的DCL配制。
本发明中DCL的药用组合物的实际剂量水平可以变化以便获得所需量的活性成分，即对具体患者，组合物，给药模式有效地取得所期望的治疗应答且对患者无毒性。
所选择的剂量水平和给药频率将取决于多种因素，其包括给药途径，给药时间，所使用的特殊化合物的排泄速率，治疗的耐受性，与DCL合用的其它药物、化合物和/或材料，接受治疗患者的年龄，性别，体重，病情，健康状况和病人的既往病史以及医疗领域中众所周知的因素。例如，给药方案可相对于成年人随孕妇，哺乳期母亲和儿童而变化。
一个具有本领域中普通技术的医师很容易确定并开出所需要药用组合物的有效量的处方。例如，为了取得期望的治疗效果，医师开始用比要求的水平低的本发明药用组合物中所使用的化合物剂量，然后逐渐增加剂量直到取得期望的效果。
DCL适当的每日剂量将是产生治疗效果的化合物的最低有效剂量。这样的有效剂量一般将依赖于以上所描述的因素。通常，对于这里所描述情况而言，DCL的每日总剂量是从大约0.1mg到大约100mg，更优选从大约0.5mg到大约50mg，最优选从大约1mg到大约25mg。减充血剂，麻黄素，安非他明，安非他明盐，安非他明类似物，安非他明药物或者精神兴奋剂的适合的口服日剂量是从大约1mg到大约300mg。更进一步，这些药物的适合的口服日剂量由本领域中技术人员决定。
如果需要的话，活性DCL的有效日剂量可在全天里以适当的时间间隔分为2次或3次亚剂量给药，优选以单位剂型给药。
本发明参考以下实施例作进一步阐明，这些例子借助于例证提供但并不局限于此。
实施例
实施例1
氯雷他定及其代谢物的制备
例如，氯雷他定能够通过美国专利4,282,233中公开的方法合成。其代谢物通过本领域常规的反应步骤制备，正如美国专利4,659,716中所述。制备DCL的一个惯用方法是下面所描述的在氢氧化钠和乙醇存在下回流氯雷他定。商品化的克敏能_片剂(600×10mg)的提取：用水和氯仿稀释氯雷他定片剂。搅拌该混合物后通过硅藻土过滤，用氯仿漂洗直到滤液不含有氯雷他定。分离的水层用氯仿提取两次。合并的有机层用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂就得到作为白色固体的纯氯雷他定。
氯雷他定的皂化：
将氯雷他定(4.0g)加入氢氧化钠(5.9g)的无水乙醇(280mL)溶液中，将该混合物回流下搅拌四天。冷却该混合物并且浓缩除去乙醇。残余物用水稀释并且  水层用二氯甲烷提取五次。合并后的有机层用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到为浅褐色固体的纯氯雷他定衍生物(或代谢物)2.8g(87％)。
实施例2
毒蕈碱受体结合研究
本研究的目的就是在放射配体结合试验中鉴定六个化合物对于人m1、m2和m3毒蕈碱受体亚型的亲和力。这里使用的方法与D_rje等在The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 256：2727-733(1991)中公开的相似。
方法：
制备样品并在浓度(0.1-3000 nM，半log稀释值)范围内评价表达在哺乳动物CHO细胞上的人m1-m3重组受体。这些数据产生于放射标记配体的结合试验，其中[3H]哌仑西平用于m1，[3H]AF-DX384用于m2，[3H]4-DAMP(4-二苯乙氧基-N-甲基哌啶)用于m3。
孵育后试验物质在真空下通过GF/B玻璃过滤器(packard)迅速过滤并使用Packard细胞采集器以冰冷的缓冲液洗涤。以液体闪烁计数器(Topcount，packard)使用液体闪烁合剂(Microscint 0，Packard)测定结合放射活性。
化合物在每个受体上进行(10)10个浓度(每组2份)测试以获得竞争曲线，在每个实验中，对照化合物对于研究中的受体在(8)8个浓度(每组2份)测试以获得竞争曲线，以便于证实这个实验。该实验的参数概述在表1。
表1
 受体      放射配体     浓度     非特异性        孵育时间/温度      对照化合物
  m1    [3H]哌仑西平     2 nM   阿托品(1μM)    60 min/25℃    哌仑西平
  m2    [3H]AF-DX384     3 nM   阿托品(1μM)    60 min/25℃    美索曲明
  m3    [3H]4-DAMP   0.15 nM   阿托品(1μM)    60 min/25℃     4-DAMP
放射配体来自Dupont NEN；冷放射配体来自Sigma或RBI。这个实验中受试药物是阿司咪唑；去甲阿司咪唑；氯雷他定；DCL；(S)(-)特非那定羧酸酯和(S)(-)特非那定。
结果：
结合于这些受体的特异性放射配体在过量非标记配体存在下，分为全部结合和非特异性结合。结果用在这些化合物存在下所获得的控制特异性配体的百分率进行表达。
IC50值(需要抑制50％特异性结合的浓度)和Hill系数(nH)通过竞争曲线非线性回归分析得到测定。这些参数使用SigmaplotTM软件(Jandel)通过Hill方程曲线拟合获得。
受试化合物和对照化合物在人的m1、m2和m3毒蕈碱受体亚型估算的IC50值(以nM表示)用表2表示。
表2(用nM估算的IC50值)
   m1受体    m2受体    m3受体
阿司咪唑     900     1480     1210
去甲阿司咪唑     110     2380     1350
(-)特非那定   ＞3000     3000   ＞3000
(S)(-)特非那定羧酸酯   ＞3000   ＞3000   ＞3000
氯雷他定   ＞3000   ＞3000   ＞3000
脱羰乙氧氯雷他定     85.0     50.4     755
哌仑西平     10.6    未测试    未测试
美索曲明    未测试     16.5    未测试
4-DAMP    未测试    未测试     3.2
这些结果出人意外的显示DCL在m1、m2和m3受体上比氯雷他定(原型药)或者其它第二代或第三代抗组胺药有着更大的亲和力。本发明特别是建立在DCL出人意外的抗毒蕈碱亲和力上。不必受理论限制，可认为DCL的抗毒蕈碱亲和力导致了其对这里所描述的治疗方法和组合物是有用的。
                        实施例3
肿瘤促进活性：
淋巴细胞促有丝分裂的抑制作用用于筛选氯雷他定和DCL作为肿瘤促进剂(tumor promoting agent)的效力。
有丝分裂研究：
将来自5周龄的BALB/c小鼠(Charles River，ST.Constant，PQ)的新鲜脾细胞(5×105)混悬在含有2％胎牛腓肠血清的RPMI 1640基质中(Grand Island Biological Co.Grand Island NY)，然后接种在已经加入伴刀豆球蛋白(Con)A(2μg/ml；Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)的复制微孔板(Nuuc)。细胞在溶于生理盐水或其它媒介的增加浓度的受试药物存在下或者不存在下进行孵育(37℃，95％空气，5％CO2)。加入伴刀豆球蛋白A 43小时后，将0.25 nmol[3H]-胸腺嘧啶核苷(6.7 Ci/nmol；ICN Radiopharmaceuticals，Montreal，PQ)加入到每个孔中。再孵育5小时后，使用自动细胞分类器将细胞从孔中洗脱到滤纸上。把过滤物放入含有5ml闪烁流体(Readysafe，Beckman)的小瓶里，在48小时时测定结合DNA的放射活性(n＝3)。在广泛浓度(0.1至10μM)范围内测定有丝分裂的IC50值。
       表3-伴刀豆球蛋白介导淋巴细胞的刺激的抑制
氯雷他定                  1.0μM
DCL                       5.6μM
这些结果指出在促进肿瘤生长方面DCL的活性比氯雷他定低5-7倍。
                        实施例4
心血管作用：
研究DCL和氯雷他定对心脏钾电流的作用。
方法：
通过酶分散法将豚鼠和兔的单心室肌细胞分离(见Carmeliet，JPharmacol.Exper.Ther.，1992，262，809-817，其通过引用结合到本文中)。带有2-5MΩ电阻的单个吸片(suction patch)电极用于电压钳(轴钳200A)。P-夹具软件(轴突装置)用于产生电压钳原始记录并记录与分析数据。将含有氯化钠137.6mM，氯化钾5.4mM，氯化钙1.8mM，氯化镁0.5mM，HEPES11.6mM和葡萄糖5mM的标准溶液加入氢氧化钠至pH7.4。含有氯化钾120mM，氯化镁6mM，氯化钙0.154mM，二磷酸腺苷二钠5mM，EGTA 5mM和HEPES10mM的细胞内溶液加入氢氧化钾至pH7.2。
在兔的心室肌细胞有关延迟调整K+电流(Ikr)的作用
电压钳原始数据含有的电压步骤在4秒内从-50mV的保持性倾向到+10mV。尾电流的变化作为药物浓度的功能得到测定。该浓度在5个步骤中在10-7至10-5M之间变化。对于每个浓度的接触持续15分钟。最后，在30分钟内尝试洗脱。该研究结果列于图1和图2，这里分别提示氯雷他定的IC50是大约9×10-6M而DCL的IC50是大约5×10-6M。
来自这项研究的结果指出DCL抑制心脏延迟调整的活性低于氯雷他定并且由此在本发明方法中的每日剂量下没有心脏副反应的倾向。因此，本发明的方法与非镇静抗组胺药物使用的方法相比较毒性更小。
                        实施例5
细胞色素P450的抑制：
所进行的这项研究是测定氯雷他定和DCL抑制人细胞色素P4503A4(CYP3A4)的程度。CYP3A4涉及许多药物-药物的交互作用中并且氯雷他定或DCL对CYP3A4的抑制的定量化提供了由于这样的药物-药物交互作用发生副作用的可能性指标。通过测定模型底物睾丸激素的代谢来研究抑制作用，该研究借助来自人成淋巴细胞瘤系所设计的h3A4V3制备的微粒体cDNA-衍生的人CYP3A4进行。
研究设计：
该抑制活性研究包括对于待测物质的50％抑制浓度的测定。以分别是大约log值的1/2，将一个单睾丸激素浓度(120μM，大约是现行Km的两倍)和10个受试物质的浓度(每组两份)进行试验。通过产生6(β)-羟基睾丸激素代谢物来分析睾丸激素的代谢。借助带有吸收检测HPLC的分离技术，可以容易地对该代谢物定量化。
待测物质的以及加到孵育的储存/制备：
待测物质在室温下储存。为了加入需将待测物质溶于乙醇。发现酸的加入是不必要的。溶剂浓度对于待测物质的所有浓度是固定不变的。
IC50的测定：
待测物质的最终浓度是100，30，10，3，1，0.3，0.1，0.03，0.01，0.003和0μM。根据以下方法在复制孵育时测定每一种实验浓度。
方法：
将含有0.7mg/ml蛋白，1.3mMNADP+，3.3mM葡萄糖-6-磷酸酯，0.4U/ml葡萄糖-6-磷酸酯脱氢酶，3.3mM氯化镁，120μM睾丸激素的0.5ml反应混合物在37℃下在100mM磷酸钾(pH7.4)中孵育30min。加入作为内标物的已知量的11(β)-羟基睾丸激素，在萃取期间以校正回收。用1ml二氯甲烷萃取该反应混合物。该混合物用无水硫酸镁干燥并真空下蒸发。将该样品溶于甲醇后注射进一个4.6×250mm 5u C18HPLC柱内，在50℃下用流动相甲醇/水以每秒1ml的流速进行分离。对于6(β)-羟基睾丸激素的滞留时间大约是6min，11(β)-羟基睾丸激素的滞留时间大约是8min，对于睾丸激素的滞留时间大约是12min。通过在254nm的吸收检测产物和内标物并且使用11(β)-羟基峰的吸收校正萃取效率对产物和内标定量化，然后同6(β)-羟基睾丸激素的标准吸收曲线进行比较。
数据报告：
对每一个待测物质浓度，在每一个复制孵育中测定6(β)-羟基睾丸激素代谢物的浓度并且计算相对于溶剂对照组的百分比抑制率。IC50值用线性内插法计算。
表4氯雷他定
  浓度(μM)   每个孵育的P摩尔     抑制百分率
      0     2692，2108        --
    0.003     1975，2148       18，11
     0.01     2192，1939        9，19
     0.03     1992，2658       17，-11
      0.1     2279，2023        5，16
      0.3     2476，2010       -3，16
       1     2093，1912       13，20
       3     2109，1850       12，23
      10     1547，1584       36，34
      30     1110，1304       54，46
     100     643，643       73，73
氯雷他定的IC50值经计算是30μM
表5脱羰乙氧氯雷他定(DCL)
   浓度(μM)   每个孵育的P摩尔     抑制百分率
     0     1882，2005        --
     0.003     2010，2053      -3，-6
     0.01     2100，2151      -8，-11
     0.03     1950，2261       0，-16
     0.1     2111，1966      -9，-1
     0.3     2055，1959      -6，-1
     1     2029，1982      -4，-2
     3     1748，1948      10，0
     10     1478，1557      24，20
     30      759，671      61，66
     100     319，225      84，88
DCL的IC50值经计算是23μM
该研究证实在氯雷他定和DCL抑制细胞色素P4503A4作用之间有很小差异，因此可以证实它们两者由于药物-药物相互作用并不归因于自身产生的不良作用。
本发明方法中使用的化合物给予的有用药物剂型如下所述：
                        实施例6
软明胶胶囊剂：
制备活性成分在可消化的油类如豆油、卵磷脂、棉籽油或橄榄油中的混合物，并且借助于正位移泵注射成明胶以形成含有0.1mg至25mg活性成分的软明胶胶囊剂。洗涤并干燥该胶囊剂。
                        实施例7
片剂：
压制DCL片剂使用常规的直接压片技术进行制备，以使每个剂量单位含有0.1mg到25mg的DCL。例如，使用10mg DCL，80mg微晶纤维素，5mg硬脂酸和1mg胶态硅制备片剂。所有的成分在一台合适的混合机中混合。使用9/32-英寸(7mm)的冲头对得到的混合物进行压制。
其它尺寸的片剂和胶囊剂可通过改变活性成分对赋形剂的比率或对片剂的最后重量的比率进行制备。
以上描述的本发明实施方案仅仅是作为例证的并且是本领域技术人员应该认知的，或者能够确定使用了这里描述的不比常规实验复杂、对特殊步骤的许多等价物更多的方法。所有此类等价物被认为是在本发明范围之内并且被下列权利所覆盖。
这里描述的所有文献的内容通过引用结合到本文中。

Claims (34)

1.治疗尿失禁的方法，该方法包括对需要这样治疗的人给予治疗有效量的DCL或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的方法，其中DCL或其药学上可接受的盐的给药量是每天大约0.1mg到100mg。
3.根据权利要求2的方法，其中DCL或其药学上可接受的盐的给药量是每天大约0.5mg到50mg。
4.根据权利要求2的方法，其中DCL或其药学上可接受的盐可通过吸入或膀胱内、非肠道、透皮、直肠或口服给予。
5.根据权利要求4的方法，其中DCL或其药学上可接受的盐是通过口服给药。
6.根据权利要求4的方法，其中DCL或其药学上可接受的盐是经皮给药。
7.根据权利要求4的方法，其中DCL或其药学上可接受的盐是通过膀胱内给药。
8.治疗眩晕的方法，该方法包括对需要这样治疗的人给予治疗有效量的DCL或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8的方法，其中DCL或其药学上可接受的盐的给药量是每天大约0.1mg到100mg。
10.根据权利要求9的方法，其中DCL或其药学上可接受的盐的给药量是每天大约0.5mg到50mg。
11.根据权利要求9的方法，其中DCL或其药学上可接受的盐是通过吸入或通过非肠道、透皮、直肠或口服给药
12.根据权利要求11的方法，其中DCL或其药学上可接受的盐是通过口服给药。
13.根据权利要求11的方法，其中DCL或其药学上可接受的盐是经皮给药。
14.根据权利要求8的方法，其中眩晕是由于美尼尔氏症的结果。
15.治疗晕动病的方法，其包括对需要这样治疗的人给予治疗有效量的DCL或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求15的方法，其中DCL或其药学上可接受的盐的给药量是每天大约0.1mg到100mg。
17.根据权利要求16的方法，其中DCL或其药学上可接受的盐的给药量是每天大约0.5mg到50mg。
18.根据权利要求16的方法，其中DCL或其药学上可接受的盐是通过吸入或通过非肠道、透皮、直肠或口服给药
19.根据权利要求18的方法，其中DCL或其药学上可接受的盐是通过口服给药。
20.根据权利要求18的方法，其中DCL或其药学上可接受的盐是经皮给药。
21.根据权利要求15的方法，其中晕动病是航空晕动病。
22.根据权利要求15的方法，其中的晕动病是航海晕动病。
23.用于治疗尿失禁、眩晕和/或晕动病的具有抗胆碱能活性的药用组合物，其包含治疗有效量的DCL或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
24.用于治疗晕动病的药用组合物，其包含治疗有效量的DCL或其药学上可接受的盐，治疗有效量的麻黄素和药学上可接受的载体。
25.用于治疗晕动病的药用组合物，其包含治疗有效量的DCL或其药学上可接受的盐，治疗有效量的选自安非他明，安非他明的盐和安非他明类似物的药物和药学上可接受的载体。
26.用于治疗晕动病的药用组合物，其包含治疗有效量的DCL或其药学上可接受的盐，治疗有效量的安非他明药物和药学上可接受的载体。
27.治疗晕动病的药用组合物，其包含治疗有效量的DCL或其药学上可接受的盐，治疗有效量的精神兴奋剂和药学上可接受的载体。
28.用于治疗晕动病的方法，该方法包含给予需要此治疗的人治疗有效量的DCL或其药学上可接受的盐和治疗有效量的减充血剂。
29.根据权利要求28的方法，其中减充血剂是伪麻黄素。
30.根据权利要求28的方法，其中减充血剂是苯丙醇胺。
31.治疗晕动病的方法，该方法包括对需要这样治疗的人给予治疗有效量的DCL或其药学上可接受的盐和治疗有效量的麻黄素。
32.治疗晕动病的方法，，该方法包括对需要这样治疗的人给予治疗有效量的DCL或其药学上可接受的盐，治疗有效量的选自安非他明，安非他明的盐和安非他明类似物的药物。
33.治疗晕动病的方法，该方法包括对需要这样治疗的人给予治疗有效量的DCL或其药学上可接受的盐和治疗有效量的安非他明药物。
34.治疗晕动病的方法，该方法包括对需要这样治疗的人给予治疗有效量的DCL或其药学上可接受的盐和治疗有效量的精神兴奋剂。
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE71699A1 (es) * 1997-02-07 1999-08-03 Sepracor Inc Composicion farmaceutica de descarboetoxiloratadina sin lactosa, no higroscopica y anhidra
CA2315843A1 (en) * 1997-12-31 1999-07-08 Sepracor Inc. S-procyclidine for treating urinary incontinence
US6132758A (en) * 1998-06-01 2000-10-17 Schering Corporation Stabilized antihistamine syrup
US6100274A (en) * 1999-07-07 2000-08-08 Schering Corporation 8-chloro-6,11-dihydro-11- ](4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-bpyridine oral compositions
AU7859800A (en) * 1999-10-08 2001-04-23 Schering Corporation Topical nasal treatment
US6114346A (en) * 1999-10-22 2000-09-05 Schering Corporation Treating sleep disorders using desloratadine
AU2276801A (en) 1999-12-20 2001-07-03 Schering Corporation Extended release oral dosage composition
AU2277101A (en) * 1999-12-20 2001-07-03 Schering Corporation Stable extended release oral dosage composition
US7405223B2 (en) 2000-02-03 2008-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
US6773421B2 (en) * 2001-12-14 2004-08-10 Kimberly-Clark Worlwide, Inc. Combination for managing the involuntary loss of bladder control
EP1589968A4 (en) * 2003-01-16 2009-05-06 Univ Rochester QUARTERIC ANTIMUSCARINIC COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF BLOOD DRESS
WO2005075423A1 (fr) * 2004-01-30 2005-08-18 Beijing Tuolin Medicine Science And Technology Co., Ltd Extraits de marasmines androsaceus l.es, derives de piperdinone et utilisations de ceux-ci en tant qu'agents hypertensifs
EP1778195A2 (en) * 2004-07-16 2007-05-02 Cipla Limited Anti-histaminic composition
MX2007004976A (es) * 2004-10-25 2007-06-14 Schering Corp Antagonistas de receptor m1 y/o m3 en combinacion con otros compuestos activos para tratar trastornos respiratorios.
GEP20115357B (en) * 2006-03-20 2011-12-26 Pfizer Ltd Amine derivatives
US20090082385A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched desloratidine
US8741930B2 (en) * 2008-10-24 2014-06-03 Bridge Pharma, Inc. Treating xerophthalmia with norketotifen
US8765787B2 (en) * 2008-11-21 2014-07-01 Bridge Pharma, Inc. Methods of treatment of xerophthalmia with self-preserving ocular formulations of norketotifen
IT201900012645A1 (it) * 2019-07-23 2021-01-23 Eros Zanotti Una composizione farmaceutica per l'uso nel trattamento delle chinetosi

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) * 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) * 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3940485A (en) * 1973-12-12 1976-02-24 Levinson Harold N Treatment and pre-treatment of dysmetric dyslexia by improving sequential scanning and ocular fixation abilities and therapeutic compounds
US4008796A (en) * 1974-03-26 1977-02-22 General Concrete Of Canada Limited Control method for feeding items on a conveyor
US4282233B1 (en) * 1980-06-19 2000-09-05 Schering Corp Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines
AU570306B2 (en) * 1984-02-15 1988-03-10 Schering Corporation 8-chloro-6, 11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5h-benzo (5,6) cyclohepta (1,2-b) pyridine and its salts.
US4777170A (en) * 1987-02-03 1988-10-11 Heinrich William A Method to prevent and treat the signs and symptoms of motion sickness
PT100502A (pt) * 1991-05-20 1993-08-31 Alza Corp Composicoes farmaceuticas para aumentar a capacidade de permeacao na pele utilizando monolinoleato de glicerol
US5595997A (en) * 1994-12-30 1997-01-21 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine

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