CN1251036A - 具有可自调节出口的可植入释放装置 - Google Patents

Abstract

一种释放装置,包括一含有渗透试剂的第一室、形成第一室壁的膜(通过它经过渗透作用吸收液体)、含有待释放的有效试剂的第二室、和将两个室分开的可移动活塞。液体与第二室相连通的中间是一出口,它包括一裂隙阀。有压力的情况下,有效试剂挤过该裂隙,打开一通道以释放有效试剂并形成流动。由于在没有流动情况下(或者当压力低于打开裂隙所需的压力时)裂隙保持关闭,当裂隙关闭时消除了外部液体的逆扩散,这防止了第二室中的有效试剂被外部液体污染。此外,当裂隙关闭时防止了有效试剂离开胶囊的正向扩散。该裂隙阀仅仅打开到最小所需尺寸以允许通过渗透泵送速率产生的流动。该裂隙阀也允许流路围绕裂隙阀中的任意障碍物打开以防止堵塞。

Description

具有可自调节出口的可植入释放装置

发明背景

1.发明领域

本发明通常涉及一种可植入释放装置，更具体地说，本发明涉及一种用于可植入渗透释放装置的大小可变的出口，例如裂隙口。

2.现有技术

在医学和兽医领域通过各种方法已经实现了例如药物的有效试剂的控制释放。释放有效试剂的方法之一是使用可植入的扩散系统。例如，Philip D.Darney在Current Opinion in Obstetrics andGynecology，1991，3：470-476中所描述的用于避孕的皮下植入物。Norplant需要在皮下放置6个填充有左炔诺孕酮的硅橡胶胶囊。可以实现防止受孕高达5年。植入物通过简单的扩散起作用，即，活性剂以由活性剂制品和聚合物的特征控制的速率扩散通过聚合物。

控制有效试剂延缓释放的另一方法是使用可植入渗透释放系统。在一段延续时间内渗透释放系统非常可靠地释放有效试剂。与其它类型的释放系统相比，通过渗透泵产生的渗透压也使有效试剂释放到体内的速率相对恒定。

通常，渗透释放系统通过从外部环境吸收液体并释放相应量的有效试剂起作用。渗透释放系统，通常称作为“渗透泵”，一般包括具有壁的一类胶囊，该壁选择性地使水通过并进入含吸水剂的胶囊内部。在胶囊储器内通过吸水剂吸收的水分在胶囊内产生一渗透压，这使得有效试剂从胶囊中释放出来。吸水剂可以是释放到患者身上的有效试剂，然而，在多数情况下，根据其能力特定使用分离剂以将水分吸收到胶囊中。

当使用分离渗透试剂时，在胶囊内通过可移动的分界元件或活塞可以将渗透试剂与有效试剂分开。当渗透试剂吸收水分时，胶囊的结构要使胶囊不膨胀。随着渗透试剂膨胀，使得可移动的分界元件和活塞移动，依次使有效试剂以与水通过渗透进入渗透试剂的相同体积速率通过出口排出。

该出口控制着有效试剂与外部液体环境的相互作用。由于外部液体对有效试剂的任何污染可能对有效试剂的利用带来副作用，因此该出口的重要功能是将有效试剂与外部液体环境分开。例如，由于扩散或渗透，外部液体环境物质的流入可能污染胶囊内部，使有效试剂制品失去稳定、稀释、或相反改变。该出口的另一重要功能在于控制或限制有效试剂通过该出口进入外部液体环境的扩散流动。

在已知释放装置中，一般通过流动调节器实现这些功能。流动调节器可以由具有特定横截面积和长度的管状通道组成。选择流动调节器的横截面积和长度，以便出去的有效试剂的平均线速度大于由于扩散或渗透外部环境中物质流入的线速度，因此减弱或缓和了逆扩散和污染渗透泵内部的不利影响。

此外，可以选择流动调节器的尺寸，以便与对流流量相比有效试剂从出口流出的扩散流量较小。图1显示了口径与药物扩散之间的关系图，将泵送百分比或连接释放量用作一装置的泵送速率和药物扩散率。例如，图1显示了使用口径(直径)为5mils以及长度为至少0.6cm，或者口径为10mils和长度至少为2.4cm时，有效试剂扩散流量可以保持在对流的10％以下。

然而，流动调节器的问题之一是有效试剂中或外部环境的液体中悬浮的颗粒可能堵塞或阻隔通道。例如，可以将通道直径增加到5mil或更多以减少或消除这种堵塞。但是，如图1所示，这种增加使有效试剂从渗透泵流出的扩散速率增大。可能污染有效试剂并对有效试剂的所需释放速率起副作用的外部液体流入渗透泵的逆扩散也相应增加。制造过程中也经常指出允许口径大于约5mils。

带有一长且直流动调节器的系统，由于增加了植入物的大小，明显地使该系统难以植入，因此将该系统用于植入用途也是不切实际的。

目前的流动调节器也是使含生物活性大分子(蛋白质、基因等)悬浮液的有效试剂分离。当这样的悬浮液沿目前流动调节器的限制通过时，悬浮液分离，并且生物活性大分子的释放浓度将改变。

发明概述

根据本发明的一个实施方式，例如序列号为08/595761的美国专利申请(其全部内容通过引用加入本文中)中描述的一个示例释放装置可以提供本发明的裂隙口。该释放装置包括含有有效试剂和渗透试剂的胶囊、形成一部分胶囊壁的膜(该膜使外部环境的液体通过渗透流入胶囊以在胶囊内形成渗透压)、将渗透压作用于有效试剂的装置、以及其中带有裂隙口(通过它液体与胶囊相通)的柔性元件。

在有流动的情况下，有效试剂通过裂隙，打开通道以释放有效试剂。由于在没有流动的情况下裂隙口保持关闭，当裂隙关闭时没有外部液体的逆扩散，这样防止了有效试剂被外部液体污染。也防止了有效试剂流出胶囊的正向扩散。

此外，裂隙口允许流路在裂隙口中的障碍物周围打开。如果悬浮的颗粒存积在裂隙口中，将围绕障碍物形成新的流路，因此防止了堵塞。该裂隙口也非常紧凑并易于固定在释放装置中，当通过皮下植入该释放装置时，这是很有用的。

已发现，这种组合出人意料地解决了在极低流速中出现的复杂问题，例如序列号为08/595761的美国专利申请中高容积渗克分子药物释放系统。这些问题包括药物流出口的扩散、所用环境中的液体进入出口的逆扩散和出口的堵塞，特别是如果该出口小到足以消除药物扩散和逆扩散。

附图简要说明

结合附图阅读下面的详细说明，将更易于理解本发明的前述和其它目的、特征和优点，其中：

图1为药物扩散与释放装置出口的口径和长度的函数关系图；

图2举例说明根据本发明一个示例实施方式的一种包括裂隙口的释放装置；

图3举例说明根据本发明另一实施方式的一种包括裂隙口和导管的释放装置；

图4为图2和3的释放装置的释放速率与时间的函数关系图；

图5举例说明根据本发明另一实施方式的一种包括裂隙口和圆锥形凹口的释放装置；

图6为图5的释放装置的释放速率与时间的函数关系图；

图7举例说明根据本发明另一实施方式的一种包括裂隙口和刚性内圆柱元件的释放装置；

图8举例说明根据本发明另一实施方式的一种包括多个裂隙口的释放装置；以及

图9为根据本发明一个实施方式两个带有出口的渗透释放装置的释放速率与两个带有螺旋形流动调节器的渗透释放装置的释放速率的比较图。

定义

术语“有效试剂”包括任何生理学或药理学上的活性物质或者与药理学上可接收的载体任意组合和任意添加例如抗氧化剂、稳定剂、渗透增强剂等组分的物质。

术语“不透性”是指足以使环境液体不能渗透的物质以及含在释放装置中的组分，以便这类物质通过不透性物质流入或流出该装置的移动尽可能低以致基本上不会对装置的功能产生负面影响。

术语“半透性”是指外部液体可渗透，但是在释放装置和使用的环境中含有的其它组分基本上不能透过的物质。

驱动渗透释放装置的渗透流动所使用的吸水剂在本文称作是“渗透试剂”。

图2是根据本发明一个示例实施方式描述的一种渗透释放装置10的例子。渗透释放装置10一般包括第一室20、活塞30、以及第二室或储器40，所有这些可以被包围在基本上为圆柱形的伸长胶囊15中。伸长胶囊15由足够坚硬以经得起渗透试剂膨胀且其大小或形状都没有改变的的物质例如钛形成。伸长胶囊15不能透过环境中的流体和气体以及其中所含的组分。

第一室20含有可以吸收水分且能成片剂状的渗透试剂25。例如，渗透试剂25可以是不挥发的水溶性渗透试剂、与水接触就膨胀的渗透聚合物、或两者的混合物。第二室40含有待释放的有效试剂，例如药物。通过可移动活塞30将第二室40与第一室20分开。可移动活塞30为一大致是圆柱形的元件，它经装配以密封方式固定在胶囊15中并能在胶囊中沿纵轴滑动。活塞30最好由不透性的回弹性物质形成，该物质与胶囊15的壁形成密封件。

药物释放装置10在其入口端12处包括至少形成一部分第一室20的壁的膜60。膜60由允许液体通过渗透从外部液体环境进入第一室20以使渗透试剂膨胀的半透性物质形成。膜60可以是半透性塞子状，将其插入图2中所示的胶囊15的开口端12内。膜60不能透过第一室20中的物质，以便它们不能通过膜60从胶囊15流出。

可以制成膜60的物质为半透性且能够通过湿润与胶囊15的形状一致并粘附在胶囊15的刚性表面上的那些。膜60成水合物时膨胀，以便膜60表面和胶囊15之间产生密封件。形成膜60的物质可以根据所需泵送速率和装置构型需要变化，且包括(但不限于)塑性纤维素酸物料、例如甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)的增强型聚甲基丙烯酸甲酯和例如聚氨酯和聚酰胺的弹性物质、聚醚-聚酰胺共聚物、热塑性共聚多酯等。

在实施过程中，当释放装置10位于水液环境中时，通过渗透经过膜60将水吸收到含渗透试剂的第一室20中。渗透试剂膨胀，在第一室20中形成渗透压，并经过活塞30作用于第二室40中。活塞滑离膜60迫使第二室40中的有效试剂通过第二室中的至少一个出口50释放。渗透泵具有相对恒定的吸水速率，这样可以在一段时间内用于可靠地释放所需量的有效试剂。

根据本发明的一个实施方式，出口50在弹性或半弹性物质的塞子52中形成，这些弹性或半弹性物质例如有聚硅氧烷、橡胶、檀二烯(santoprene)、聚氨酯或例如C-FLEX的弹性热塑性聚合物。塞子52留在胶囊15的出口端14。出口50包括通过弹性或半弹性塞子52形成的裂隙54，可以流动地与安装在塞子52中的流动调节器56相连。裂隙54和流动调节器56流动地将第二室40内部和外部液体环境相连。

如图2所示，塞子52可以分两段。第一段57的外直径足够小以使塞子52能插入胶囊15的出口端14。将流动调节器56安装在第一段57中。第二段53至少包含一部分裂隙54并向胶囊15的出口端14外延伸。

出口50运转如一阀，在有效试剂的压力下打开。出口50的裂隙54可以轻微受压，例如受到塞子52外表面和储器15内表面之间形成密封的压力，以便在没有流动的情况下裂隙54形成关闭阀，以防止液体向任一方向流动。另外，所用的材料和塞子直径可以经选择，以便裂隙密封或关闭，而不需外界压力。裂隙54最好在向胶囊15外延伸的塞子52的第二段53中形成，以便胶囊15的壁不对裂隙54施加大的关闭力。

在有流动的情况下，释放有效试剂的通道打开，有效试剂挤过裂隙54。在没有流动的情况下，裂隙54保持关闭。当裂隙关闭的时候，排除了外部液体的逆扩散，这防止了在第二室40中的有效试剂被外部液体污染。此外，也防止了有效试剂向胶囊15外的正向扩散。在连续流动渗透释放系统中，裂隙54通常保持开着以释放有效试剂。然而，脉冲和大丸剂型释放系统通常在非释放阶段使裂隙54关闭。

当渗透压高到足以打开出口50中的裂隙54时，裂隙54提供了一种直径可变的流动通道。其中裂隙54所存在的塞子52最好包括一种弹性或半弹性材料。渗透压大到足以克服塞子52的弹性并迫使裂隙54打开。然而，由于塞子52有弹性，因此所形成的流动通道最好刚好大到足以使有效试剂从其中通过。例如，根据渗透泵送速率和有效试剂的粘度，可以假定通过裂隙54的流动通道的大小范围。

通常裂隙54打开到最小需要直径或打开到能够使有效试剂流动通过它。由于机械和容许限制和/或微粒堵塞这样小的刚性通道，因此这比可以用刚性通道达到的小得多。

本领域技术人员可以想到，可以调整塞子52和裂隙54的直径和组成，以便使用特定有效试剂和渗透泵时，裂隙54形成一所需大小的出口。例如，当裂隙54的长度增加时，由裂隙54形成的出口的大小也能增加。同样，当塞子52沿胶囊15的纵向厚度增加时，塞子52更能耐受由裂隙54形成的出口。塞子52的组成也影响裂隙54打开形成出口的趋势。弹性大的材料更易于形成出口，或者比刚性大的材料可以形成更大的出口。通过改变塞子52和裂隙54的这些性能，可以形成出口，以便打开到释放装置参数所给定的需要程度，这些装置参数例如有：有效试剂的粘度、渗透泵的流速和渗透泵的压力。通过改变上面所列的参数，可以实现在预定内部压力，例如30lbf/in²下“打开”一出口。

改变出口50大小的能力具有以下优点：在释放装置的操作条件下，可以使出口50的横截面积变小，这减少了有效试剂从释放装置扩散出来，如图1所示，并减少了外部液体进入释放装置的逆扩散。通常，该系统经设计，以便使裂隙54被迫打开到让制剂通过其开口渗出的最小可能程度。

此外，在出口大小固定的现有释放装置中，由于裂隙54允许流路围绕出口50中的障碍物打开，因此消除了出口大小足以允许微小聚集体通过的要求。如果悬浮颗粒沉积在出口50中，围绕障碍物将形成新的流路，因此防止了堵塞。在操作过程中，为了防止堵塞，活动的流动通道可以比固定尺寸出口管中所需的小得多。

图2中所示的出口50的另一优点是：例如，与可能长2-7cm的传统流动调节器相比，出口非常紧凑并易于安装在释放装置10中。当释放装置10植入皮下时，较小尺寸的出口50是有益的。

流动调节器56可以包括一由例如Teflon、HDPE、LDPE或金属的刚性或半刚性材料形成的管。流动调节器56形成半刚性开口，并可用一定压力形成塞子52外表面和储器15内表面之间的密封，而不会将裂隙54压缩关闭。因此，如图2所示，裂隙54可以位于塞子52的未经压缩的第二段53中，以便裂隙不受由于塞子52和胶囊15之间形成密封产生的压力作用。同样，裂隙54延伸到第一段57中，以便裂隙受到这些压力。

因此，流动调节器56的功能是改善塞子52和胶囊15之间的密封。如图2所示，塞子52可以有几个密封脊62，每一个脊形成塞子52和胶囊15之间的密封件，以有效地将第二室40中的有效试剂与外部液体环境隔开。由于流动调节器56可以由刚性材料形成，因此它可以对优选比流动调节器56的刚性低的塞子52施加向外的径向力。该向外的径向力增加了密封脊62相对胶囊15内表面施加的压力，这改善了塞子52和胶囊15之间的密封。此外，向外的径向力增加了受渗透泵产生的渗透压将塞子52推出胶囊15的塞子52的耐力。在本发明的另一实施方式中，向外的径向力也可以调节有效试剂的流动并防止外部液体进入胶囊15的逆渗透。

根据本发明的一个示例实施方式，通过塞子52的第一段57和第二段53插入皮下注射针、钉或片来形成图2所示的裂隙54。例如，将具有预定直径的皮下注射针沿出口的中心轴(与胶囊15的纵轴平行)插入通过出口20体内。之后，从出口50移去针。在出口50中形成裂隙54后，将流动调节器56插入塞子52的第一段57中。在第一段57中可通过钻、雕刻、冲压或铸模一圆柱形凹口以接收流动调节器，这取决于塞子52的材料、以及裂隙54和流动调节器56的直径。无论如何，流动调节器56最好位于第一段57中，并通过互扰配合固定在第一段57中，尽管可以使用粘合剂、线和其它方式将流动调节器固定到塞子52的第一段中。流动调节器56的一端可以从第一段57延伸、可以位于第一段中、或可以插入第一段以便它与第一段齐平。

也可以将流动调节器56插入塞子52的第一段57后再形成裂隙54。根据该方法，首先将流动调节器56插入塞子52的第一段57中。之后，将用于形成裂隙54的针或装置完全插入穿过管状流动调节器56的圆柱形通道，并穿过塞子52的第二段53以形成裂隙。

例如，如图2所示的出口50可以通过如下形成：将21号(直径约0.8mm)皮下注射针的长1.5mm部分插入苯乙烯-乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(C-FLEX LS 55A，可从CONSOLIDATED POLYMER TECHNOLGIES商购获得)的塞子52的第一段57中。该长1.5mm的21号皮下注射针最好至少为待形成的最终裂隙54长度的一半。在该实施例中塞子52和胶囊15的其它尺寸(直径)也最好如下：(1)尽管出口50制成后仅3.13mm的塞子插在胶囊15中，但C-FLEX塞子52长约3.85mm(在与出口50将要被插入的胶囊纵轴平行的轴上测定)；(2)塞子52包括四个相同空隙的密封脊62，每个外直径约为3.24mm，厚约0.26mm(在与出口50将要被插入的胶囊纵轴平行的轴上测定)；(3)在密封脊62底的塞子52的圆柱体直径约为2.98mm；以及(4)承受塞子52的胶囊15的内直径约为3.00mm。

在将长1.5mm的21号皮下注射针插入塞子52的第一段57中后，将直径比21号皮下注射针小的第二个皮下注射针插入21号皮下注射针中，并完全穿过塞子52的第一段57和第二段53。该步骤形成裂隙54，也除去了21号皮下注射针内的任意塞子材料以形成流动调节器56。如果第二个皮下注射针的大小正好使其紧紧地安装穿过21号流动调节器56，所得裂隙54宽约0.4mm(与出口50中心轴垂直的方向上测定)。具有上面尺寸的出口50打算特别用于释放高粘度的有效试剂制品，例如3％的羧甲基纤维素钠水溶液。

图9为有效试剂在一段时间内的释放速率图，并将两个带有螺旋形流动调节器的渗透释放系统与根据本发明实施方式(例如图2所示的)两个带有出口50的渗透释放系统或装置10相比较。在图9中试验的渗透释放装置10包括胶囊15和标有尺寸的出口50，并且如上所述该出口为带有0.4mm裂隙54和21号流动调节器56的C-FLEX LS 55A塞子52。

如图9所示，对具有螺旋形流动调节器的两个渗透释放系统和根据本发明实施方式具有出口50的两个渗透释放系统10进行试验。制成各自的系统在一个月和一年时间内释放有效试剂，在这种情况下水用蓝色染料。

根据本发明制造以在一年内释放有效试剂的渗透释放系统，释放有效试剂的速率约0.4uL/天。相对地，加入螺旋形流动调节器并经制造以在一年内释放有效试剂的渗透释放系统，释放有效试剂的速率也为约0.4uL/天。因此，图9说明了加入出口50并经制造以在一年内释放有效试剂的渗透释放系统10与加入螺旋形流动调节器的渗透释放系统施行效果相同。

根据本发明制造以在一个月内释放有效试剂的渗透释放系统，释放有效试剂的速率约为1.3uL/天。相对地，加入螺旋形流动调节器并经制造以在一个月内释放有效试剂的渗透释放系统，释放有效试剂的速率也为约1.3uL/天。因此，图9说明了加入出口50并经制造以在一个月内释放有效试剂的渗透释放系统10与加入螺旋形流动调节器的渗透释放系统施行效果相同。总言之，图9描述的结果说明了经试验的出口50和螺旋形流动调节器在以不同释放速率释放有效试剂时其效果是相同的。

图3描述了本发明的另一实施方式，其中导管156将裂隙154和胶囊115之间的液体连通。如图3所示，释放装置110包括一可以为扩散塞子形状的膜160、含有渗透试剂125的第一室120、含有有效试剂的第二室140和将第一室120和第二室140分开的可移动的活塞130。该渗透泵(包括第一室和第二室、活塞和膜)的作用方式与图2的泵的作用方式相同。

如图3所示，释放装置110包括导管156固定其中的塞子142。塞子142固定在胶囊115的出口端114中，可以包括多个脊162以将塞子142密封到胶囊115上。塞子142可以具有安装在胶囊115的壁内的第一部分147和向胶囊115的出口端114外延伸的第二部分143。塞子142可以由弹性或半弹性材料形成，例如聚硅氧烷、橡胶、檀二烯、聚氨酯等。

导管156安装在塞子142中，保持液体与第二室140中的有效试剂相通。导管156最好由例如Teflon、HDPE、LDPE或金属的刚性或半刚性材料形成，以便它对塞子142施加向外的径向力，以增加脊162对胶囊115内壁的压力。增压可以改善塞子142和胶囊115之间的密封，并增加了由于渗透泵产生的渗透压而被迫离开胶囊115的塞子142的耐力。

导管156也使液体与柔性元件152中形成的裂隙154连通。柔性元件152最好包括例如聚硅氧烷、橡胶、檀二烯、聚氨酯等的弹性或半弹性材料。柔性元件152可以有两段，导管156末端放置其中的第一段157和裂隙154位于其中的第二段153。裂隙154的作用方式与图2的裂隙54的作用方式相同。然而，裂隙154不易出现由塞子142和胶囊115之间的密封产生的压紧力。

裂隙154经设计，以便在没有流动的情况下，裂隙154形成防止液体向任一方向流动的关闭的阀。在有流动的情况下，有效试剂挤过裂隙154，打开通道以释放有效试剂。可以选择柔性元件152和裂隙154的尺寸和组成，以便在释放装置的操作参数下，裂隙154形成所需大小的出口，这些参数例如有有效试剂的粘度、渗透泵的流速和渗透泵的压力。

由于柔性元件152有弹性，形成的流动通道的大小最好正好足以使有效试剂从其中通过。出口大小可变具有如下优点：出口的横截面积小(例如，比固定直径的流动调节器小得多)，这减少了有效试剂从释放装置释放出来，如图1所示，并且减少了外部液体扩散到释放装置中。裂隙154也使流路围绕裂隙154中的障碍物而打开。

导管156的尺寸可以使它的运行与流动调节器相同，如果需要的话，可以进一步减少有效试剂从裂隙154中扩散出来以及外部液体逆扩散到第二室140中。

当释放有效试剂所需的点难以接近时，导管156也是有用的。例如，在不能适应或容许胶囊115的地方释放有效试剂在治疗学上可能是有益的。在这种情况下，可以将胶囊115植入更能接受的位置，同时导管156将有效试剂传送到释放位置处的裂隙154。也可以利用该实施方式以使主治医师更易接受胶囊115，而不是将其植入到需要侵入步骤的位置。例如，胶囊115可以埋植到接近皮肤表面，同时导管156将有效试剂释放到更远的地方。

图2和图3的示例释放装置的改进性能如图4所示。图4为图2和图3的释放装置在一段时间内以微升/天计的释放速率图。图4也显示了具有呈螺旋形的管状流动调节器的释放装置的释放速率。图4中使用的数据是通过将每个释放装置放在释放速率浴中获得的。使用1％的蓝色染料去离子水溶液填充释放装置。及时在固定位置测定释放速率浴中的蓝色染料的浓度。试验进行五次，图4中显示的误差线代表测量的标准偏差。

获得图4中所示数据所用步骤和材料如下：颗粒压片：TOWLING：    0.117”平面颗粒：       80.0％NaCl，5.0％NaCMC 7H4F，14.25％

         聚乙烯吡咯烷酮，0.75％硬脂酸镁片剂重：     0.0841g.片剂高：     0.247in.压力：       5001b.

片剂号	片剂重(g)	片剂高(in)
			1	0.0955	0.309
2	0.0877	0.284
			3	0.0848	0.273
4	0.0914	0.294
			5	0.0825	0.265
平均	0.0884	0.385

步骤：1.用药液100cs CODE 80036 CONTROL 258887润滑大凸缘活塞2.填装胶囊(膜端)3.使用所插入的活塞将大凸缘活塞插入Hoechst Celanese胶囊4.使用一杆上下推活塞5.从膜端将渗透引擎片剂插入胶囊并向下推引擎片剂6.插到膜塞子的一半深7.在膜塞子的每一面加两滴胶水8.将膜塞子一直压到底部，并用纸巾擦掉残余胶水9.将有效试剂加到胶囊中直到其顶部10.插入出口11.插入到出口一半深，在出口塞子的每一面加两滴胶水(除系统26-30外，所有出口被粘合。组分：制剂#1：    1％蓝色染料的去离子水溶液膜：        Fast”K”100％ hytrel 8171引擎片剂：  80.0％NaCl，5.0％NaCMC 7H4F，14.25％聚乙烯吡

        咯烷酮，0.75％硬脂酸镁活塞：      檀二烯大凸缘出口：      1-5个螺旋形出口：      11-15个外部流动调节器(图3)出口：      21-25个内部1mm鸭嘴形(图2)

如图4所示，图2和图3中具有裂隙口的释放装置的释放速率比具有螺旋型流动调节器的释放装置的释放速率恒定得多。当在一段延续时间内使用该释放装置向人体供应药物的时候，该特征当然是很重要的。可以使用该裂隙口，通过改变出口打开时的压力和/或减少流动调节器的初始扩散充满来改变启动有效试剂的释放轮廓。

在装配本发明的释放装置时，也可以将出口插入胶囊之后将有效试剂加入胶囊。在这种装配过程中，将针穿过出口并插入胶囊中，以便有效试剂经过针分散到胶囊中。由于当有效试剂填充胶囊时裂隙口使空气离开胶囊，因此该技术是有好处的。这样，将释放装置插入所用环境之后，渗透试剂不必在有效试剂中压缩任何气泡，而这通常将推迟启动有效试剂释放。

图5描述了本发明的另一实施方式，它包括用于改变打开出口所需压力的机构。如图5所示，出口250位于胶囊215的出口端214。释放装置210也包括膜260、含有渗透试剂的第一室220、含有有效试剂的第二室240、和将第一室220和第二室240分开的可移动活塞230。膜260、渗透试剂、活塞230和第二室240形成渗透泵，其功能如上所述与图2和图3相应。

根据一个示例实施方式，出口250包括三段。第一部分257位于裂隙254和第二室240之间，并使液体在两者中相通。第二部分253含有裂隙254。第三部分259占据第一、二部分和胶囊215的内壁之间的环隙。

裂隙254位于第二部分253中。第二部分通常为圆柱形，最好由例如聚硅氧烷、橡胶、檀二烯、聚氨酯等的弹性或半弹性物质形成。第二部分253的弹性使裂隙254在有效试剂的压力下打开。

裂隙254和第二部分253的上游是第一部分257。第一部分257通常也为圆柱形并有一内凹口252。第一部分257的外直径可以比第二部分253的外直径大，以便形成肩251以将第一部分和第二部分固定在释放装置210中。第一部分和第二部分可以作为一单件物质整体形成。

根据一优选实施方式，第一部分257的内凹口252至少有一相对有效试剂的流动方向255为锐角的壁258。内凹口252最好为圆锥形，以便整个壁258相应于有效试剂的流动方向255成锐角。当有效试剂被迫进入内凹口252时，有效试剂对具有径向组件的内凹口252的壁258施加一力。径向力使出口的第二部分253中的裂隙254打开。由于第一部分和第二部分是由弹性或半弹性材料形成的，有效试剂的力使裂隙254打开的宽度正好足以释放有效试剂，而有效试剂的任意正向扩散或外部液体进入第二室240的逆扩散微乎其微。

可以调整裂隙254的第一部分257和第二部分253的形状和组成以适应不同粘度的有效试剂，或者调整打开裂隙254所需的压力。例如，粘度相对低的有效试剂比高粘度的有效试剂更易于流过更小口的裂隙254。为了补偿该偏差，对粘性有效试剂来说，可以调整壁258和流动方向255之间的角度以便更易于打开裂隙。对于给定粘度的有效试剂，也可以调整壁258和流动方向255之间的角度以改变打开或关闭裂隙时的压力。此外，可以调整第二部分253的尺寸和组成，以便在释放装置的运行参数下裂隙254形成所需大小的出口，运行参数例如有：有效试剂的粘度、渗透泵的流速和渗透泵的压力。

第三部分259占据第一、二部分和胶囊215内壁之间的环隙。第三部分259可以具有与从胶囊215内壁凸出的相应脊274相配的凹槽272。凹槽272和脊274可以为环形，或者它们可以为螺旋线形，以便第三部分259可以螺旋进入胶囊215的出口端。提供脊和凹槽以将第三部分259固定在胶囊215的末端，尽管渗透泵产生了渗透压。

第三部分259也包括与在第一部分257和第二部分253之间形成的肩相接触的向内延伸的凸缘276。凸缘276与肩251接触以使第一部分和第二部分留在胶囊215中。凸缘276也可以起到向第二部分253施加轻微向内的径向力的作用，以便在没有流动的情况下裂隙254保持关闭。

出口250具有如下优点：由于流动通道打开的大小正好足以释放有效试剂，流动通道可以比固定尺寸出口中所需的小得多。此外，如果悬浮颗粒停留在出口250中，围绕障碍物将形成新的流路。如图5所述，出口250也很紧凑。

图5的示例释放装置的改进性能如图6所示。图6为以微升/天计的图5释放装置在一段时间内的释放速率图。图6也显示了具有螺旋形流动调节器的释放装置的释放速率。图6中使用的数据是通过将每个释放装置放在释放速率浴中获得的。用1％蓝色染料的去离子水溶液填充释放装置。在固定地方及时测量释放速率浴中蓝色染料的浓度。

如图6所示，具有裂隙口的图5释放装置的释放速率比具有螺旋形流动调节器的释放装置的释放速率恒定得多。

图7描述了包括内凹口352和内圆柱元件359的出口的另一实施方式。如图7所示，出口350位于胶囊315的出口端314。释放装置310也包括膜360、含有渗透试剂的第一室320、含有有效试剂的第二室340、和将第一室320和第二室340分开的可移动活塞330。膜360、渗透试剂、活塞330和第二室340形成一渗透泵，其功能如上所述与图2和图3相应。

根据一示例实施方式，出口350包括三个组件。第一部分357位于裂隙354和第二室340之间，使两者中的液体流通。第二部分353含有裂隙354。第三部分359存在于第一、二部分和胶囊315的内壁之间的环隙中。

裂隙354位于第二部分353中。第二部分通常为圆柱形，最好由例如聚硅氧烷、橡胶、檀二烯、聚氨酯或例如C-FLEX的弹性热塑性聚合物的弹性或半弹性物质形成。第二部分353的弹性使裂隙354在由有效试剂引起的压力下打开。

裂隙354和第二部分353的上游是第一部分357。第一部分357一般也为圆柱形并具有一内凹口352。第一部分357的外直径可以比第二部分353的外直径大，以便形成肩351以将第一部分和第二部分固定在释放装置310中。第一部分和第二部分可以作为单件物质整体形成。

根据优选实施方式，第一部分357的内凹口352至少有一个与有效试剂的流动方向355成锐角的壁358。内凹口的形状最好为圆锥形，以便其整个壁358相对于有效试剂的流动方向355成锐角。当有效试剂被迫进入内凹口352时，有效试剂对具有径向组件的内凹口352的壁358施加一力。径向力使在出口的第二部分353中的裂隙354打开。由于第一和第二部分由弹性或半弹性物质形成，有效试剂的力打开裂隙354的宽度刚好足以释放有效试剂，而有效试剂的任意的正向扩散或外部液体进入第二室340的逆扩散微乎其微。内凹口352的形状(例如，壁358的角度)可以经调整以适应不同粘度的有效试剂，或经调整以调整打开裂隙354所需的压力。此外，可以选择第二部分353的尺寸和组成，以便裂隙354在释放装置的操作参数下形成所需大小的出口，该操作参数例如有有效试剂的粘度、渗透泵的流速和渗透泵的压力。

第三部分359存在于第一和第二部分与胶囊315的内壁之间的裂隙中。第三部分359最好由例如钛的刚性材料形成。第三部分通常可以为在其底部带有孔380的内圆柱元件或“杯”形状。第三部分359形成的外直径最好足够小，以便可以将第三部分359压入胶囊315的出口端314中。然而，第三部分359的外直径最好足够大，以便在由渗透泵产生的渗透压的情况下，第三部分359由于摩擦作用而停留在胶囊315的出口端314中。当尺寸适当时，第三部分359和胶囊315之间的摩擦力足以永久性地将第三部分359留在胶囊315中。

第三部分359也包括与在第一部分357和第二部分353之间形成的肩351相接触的向内延伸的凸缘376、凸缘376与肩351接触以将第一部分和第二部分留在胶囊315中。凸缘376最好不要向第二部分353内部一直延伸，以便在含有裂隙354的第二部分和凸缘376之间存在缝隙390。提供缝隙390，以便凸缘376不对裂隙354施加任意压力。

出口350具有如下优点：由于流动通道打开的大小正好足以释放有效试剂，在有效试剂的压力下打开的流动通道可以比固定尺寸出口中所需的小得多。此外，如果悬浮颗粒停留在出口350中，围绕障碍物将形成新的流路。刚性第三部分359在对抗渗透压而将出口350保留在胶囊中也是非常有效的。出口也很紧凑，这对皮下植入也是有益的。

图8描述了包括多个裂隙口454的出口450的另一实施方式。如图8所示，出口450位于胶囊415的出口端。释放装置400也包括膜460、含有渗透试剂的第一室420、含有有效试剂的第二室440、和将第一室420和第二室440分开的可移动活塞430。膜460、渗透试剂、活塞430和第二室440形成一渗透泵，其功能如上所述与图2和图3相应。

根据一个示例实施方式，出口450包括多个与根据上面图2、5和7所述那些相似的裂隙口。如图8所示，内圆柱元件459相对膜460位于胶囊415的末端。在该实施方式中，柔性元件456，含有多个裂隙口454和内凹口452，已预先放置在内圆柱元件459中。与图5中所述的实施方式相似，内圆柱元件459可以由有助于将胶囊415和出口450之间保持密封的材料制成。例如，内圆柱元件459可以由比含有多个裂隙454的柔性元件456的回弹性小的材料制成。在本发明的另一实施方式(未描述)中，不包含内圆柱元件459，但可采用柔性元件456并经调整形成与胶囊415的密封。

如图8所述，出口450包括多个裂隙口454和内凹口452，它特别适用于释放具有例如蛋白质和基因的生物活性大分子悬浮液的有效试剂。将制剂释放到所用环境之前，当制剂移动到例如螺旋状出口的小室时，已知释放出口能使这样的悬浮液形成并分离。加入多个裂隙口454的本发明的实施方式使这种悬浮制剂移动相对不受限制，在它离开释放装置400之前使分离量最小。在这点上，多个裂隙口454与多个内凹口452组合使有效试剂，例如含生物活性大分子的悬浮液几乎恒定前进，以从释放装置400释放，同时也使外部液体进入释放装置的逆扩散最小。而且，图8中所述的本发明的实施方式也具有上面根据图1-7所述的许多优点。

如果一个或几个裂隙口454被大分子或颗粒堵塞，释放装置400的其它未被堵塞的裂隙口将继续释放有效试剂。这样，多个裂隙454和凹口452操作安全，确保连续释放有效试剂。

可以用于胶囊的物质应足够坚固，以确保胶囊在植入过程中受到的压力下或在由于操作产生的压力下不泄漏、裂开、破碎或扭曲。胶囊可以由本领域已知的化学惰性且可生物相容的天然或合成物质形成。胶囊原料最好为使用后留在患者中的生物不能腐蚀的物质，例如钛。然而，胶囊原料也可以是释放有效试剂之后在环境中生物腐蚀的可生物腐蚀物质。通常，用于胶囊的优选物质是人体植入物可接收的那些。

通常，根据本发明适用于胶囊的典型物质包括非活性聚合物或可生物相容的金属或合金。聚合物包括例如丙烯腈-丁二烯-苯乙烯三聚物等的丙烯腈聚合物；例如聚四氟乙烯、聚一氯三氟乙烯的卤化聚合物、四氟乙烯和六氟丙烯共聚物；聚酰亚胺；聚砜；聚碳酸酯；聚乙烯；聚丙烯；聚氯乙烯-丙烯酸共聚物；聚碳酸酯-丙烯腈-丁二烯-苯乙烯；聚苯乙烯等。用于胶囊的金属材料包括不锈钢、钛、铂、钽、金和它们的合金，以及镀金铁合金、镀铂铁合金、钴-铬合金和涂覆氮化钛的不锈钢。

通常，适用于活塞的材料为弹性材料，包括上面所列的非活性聚合物，及一般的弹性体，例如聚氨酯和聚酰胺、氯化橡胶、苯乙烯-丁二烯橡胶和氯丁二烯橡胶。

渗透片剂为一种渗透试剂，它是一种用于使有效试剂流动的吸收液体的试剂。该渗透试剂可以是渗透剂(osmagent)、渗透聚合物或二者的混合物。在渗透剂类的范围内的种类，即溶于水且产生渗透压力驱使水渗透流入的非挥发性种类，可广泛变化。例子为本领域所熟知，包括硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、氯化钠、硫酸钠、硫酸锂、磷酸钠、磷酸钾、d-甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、尿素、琥珀酸镁、酒石酸、棉子糖、和例如蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖和葡聚糖的各种单糖、寡糖和多糖，以及这些种类的任意混合物。

在渗透聚合物类的范围内的种类为与水接触膨胀的亲水聚合物，它们也可广泛变化。渗透聚合物可以来自植物或动物源、或合成的，在本领域渗透聚合物的例子也为公知。例子包括：分子量为30,000-5,000,000的聚(甲基丙烯酸羟基烷基酯)，分子量为10,000-360,000的聚(乙烯吡咯烷酮)，阳离子和阴离子水凝胶，聚电解质复合物，具有低的醋酸根残基、选择性地与乙二醛、甲醛或戊二醛相交联并且聚合度为200-30,000的聚(乙烯醇)，甲基纤维素、交联琼脂和羧甲基纤维素的混合物，羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物，N-乙烯内酰胺聚合物，聚氧乙烯-聚氧丙烯凝胶、聚氧丁烯-聚乙烯嵌段共聚物凝胶、角豆树胶，聚丙烯酸凝胶，聚酯凝胶，聚脲凝胶，聚醚凝胶，聚酰胺凝胶，多肽凝胶，聚氨基酸凝胶，聚纤维素酸凝胶，分子量为250,000-4,000,000的Carbopol酸性羧基聚合物，Cyanamer聚丙烯酰胺，交联茚-马来酸酐聚合物，分子量为80,000-200,000的Good-Rite聚丙烯酸，分子量为100,000-5,000,000的多氧聚乙烯氧化物聚合物，淀粉嫁接共聚物和Aqua-Keeps丙烯酸酯聚合物多糖。

根据本发明用于释放有效试剂的释放胶囊可以通过各种技术制成，在本领域中许多都为已知。

在本发明的一个这样的实施方式中，包含在第二室中的有效试剂是可流动的组合物，例如液体、悬浮液或浆液，并且将渗透试剂和活塞插入之后将该有效试剂倒入胶囊中。另外，这种可流动的组合物可以用针注射通过塞子中的裂隙，这样使得填充不带气泡。其它改变也可以包括本领域中已知用于制药工业中形成胶囊的任意各种技术。

可以使用本发明的系统给药的动物包括人和其它动物。本发明特别适宜用于人类和家饲养、竞技，以及农场动物，尤其是哺乳动物。为了向动物给予有效试剂，可以将本发明的装置植入皮下或腹膜下或任意生物环境中的其它位置，其中水性体液可以激活渗透引擎。

本发明的装置也可用于除生理或水性环境之外的环境中。例如，装置可以用于静脉内系统(例如接到IV泵或袋上或IV瓶上)用于将有效试剂释放到动物，主要是人体上。例如，也可以将它们用于血氧产生器剂、肾透析和电泳。此外，可以将本发明的装置用于生物技术领域，例如释放营养素或生长调节化合物到细胞培养中。

本发明通常用于给予有效试剂，它包括任意生理或药理活性物质。有效试剂可以是任意待释放到人或动物体的已知试剂，例如药剂、药物、维生素、营养素等。有效试剂也可以是待释放到其它类水性环境例如池、槽、储器等的试剂。在这类试剂中满足本说明书的包括杀虫剂、灭菌剂、营养素、维生素、食品添加剂、避孕药、生育力抑制剂和生育力促进剂。

可以通过本发明释放的药剂包括作用于周围神经、肾上腺素能受体、胆碱能受体、骨骼肌、心血管系统、平滑肌、血液循环系统、概要位置(synoptic sites)、神经效应接合处、内分泌和激素系统、免疫系统、再生系统、骨骼系统、自体有效物质系统、消化和排泄系统、组胺系统和中枢神经系统。适宜试剂可以选自例如：蛋白质、酶、激素、核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、类固醇、止痛剂、局部麻醉剂、抗菌素、抗炎皮质类固醇、眼药和这些物质的合成类似物。

可以通过根据本发明的装置释放的药物的例子包括(但不限于)乙二磺酸甲哌氯丙嗪、硫酸亚铁、氨基己酸、盐酸美加明、盐酸普鲁卡因酰胺、硫酸安非他明、盐酸脱氧麻黄碱、盐酸苄基安非他明胺、硫酸异丙肾上腺素、盐酸芬美曲嗪、氯贝胆碱、氯化乙酰甲胆碱、盐酸毛果芸香碱、硫酸阿脱品、溴化东莨菪碱、碘化异丙酰胺、曲地氯铵、盐酸苯乙双胍、盐酸苯哌啶醋酸甲酯、茶胆碱、盐酸头孢氨苄、地芬尼多、盐酸美其敏、丙氯拉嗪马来酸酯、苯氧苄胺、硫乙拉嗪马来酸酯、茴茚酮、二苯茚酮赤藓醇四硝酸酯、地高辛、异氟磷、乙酰唑胺、甲醋唑胺、苄氟噻嗪、氯普鲁胺、妥拉磺脲、氯地孕酮、氨苯甲基丁烷二醇、别嘌呤醇、乙酰水杨酸铝、甲氨嘌呤、乙酰磺胺二甲基恶唑、红霉素、氢化可的松、氢化皮质硬脂酮醋酸酯、醋酸可的松、地塞米松和其衍生物例如倍他米松、氟羟泼尼松龙、甲基睾丸酮、17-S-雌二醇、乙炔基雌二醇、乙炔基雌二醇3-甲醚、泼尼松龙、17α-羟孕酮醋酸酯、19-去甲-孕酮、炔诺孕酮、炔诺酮、炔诺酮、孕酮、诺孕酮、羟炔诺酮、阿斯皮林、消炎痛、萘普生、非诺洛芬、舒林酸、吲哚洛芬、硝酸甘油、消心痛、萘心安、噻吗洛尔、阿替洛尔、阿普洛尔、西咪替丁、可乐定、丙咪嗪、左旋多巴、氯丙嗪、甲基多巴、二羟苯基丙氨酸、茶叶碱、葡萄糖酸钙、酮洛芬、布洛芬、头孢氨苄、红霉素、氟哌啶醇、佐美酸、乳酸亚铁、长春蔓胺、地西泮、苯氧苯扎明、地尔硫鎓、米力农、capropril、孟德醇(mandol)、quanbenz、二氢氯噻、雷尼替丁、氟比洛芬、fenufen、氟洛芬、托美丁、阿氯芬酸、甲芬那酸、氟芬那酸、difuinal、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、利多氟嗪、噻帕米、戈洛帕米、氨氯地平、米氟嗪、赖诺普利、依那普利、依那普利拉、卡托普利、雷米普利、法莫替丁、泥扎替丁、胃溃宁、依汀替丁、tetratolol、米诺地尔、利眠宁、地西泮、阿米替林和丙咪嗪。另外的例子是蛋白质和肽，包括(但不限于)：胰岛素、秋水仙碱、高血糖素、甲状腺刺激素、甲状旁腺和垂体激素、降钙素、肾素、催乳激素、促皮质素、促甲状腺激素、卵泡刺激素、绒毛膜促性腺激素、促性腺素释放素、牛生长激素、猪生长激素、催产素、后叶加压素、GRF、催乳激素、促生长素抑制素、赖氨加压素、促胰酶素、黄体化激素、LHRH、LHRH促效药和拮抗药、leuprolide、干扰素、白介素、例如人生长激素、牛生长激素和猪生长激素的生长激素、例如前列腺素的生育力抑制剂、生育力促进剂、生长因子、凝血因子、人胰腺激素释放因子、这些化合物的同型物和衍生物，以及这些化合物在药理上可接受的盐、或它们的同型物或衍生物。

在本发明中，有效试剂可以以多种化学和物理形式出现，例如固体、液体和浆液。在分子水平上，不同形式可以包括不带电分子、分子配合物和药用酸加成盐和碱加成盐例如氢氯酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、月桂酸盐、油酸盐和水杨酸盐。对于酸性化合物可以使用金属盐、胺或无机阳离子。也可以使用例如酯、醚和酰胺的衍生物。可以单独使用活性试剂或者与其它活性试剂一起使用。

根据本发明的另一实施方式，释放装置可以具有不同形状。例如，活塞可以用例如膈、隔膜、垫、平片、球形体或刚性金属合金的柔性元件代替，并且可以由任意数量的惰性材料制成。而且，如果没有活塞，在渗透试剂/液体添加剂和有效试剂之间只有一个界面，渗透装置也起作用。

上述示例实施方式是对本发明的各个方面加以说明，而不是限定本发明。因此在具体实施过程中本领域技术人员可以根据本文的说明对本发明进行大量改变。所有这些改变和改进都被认为是落在了通过以下权利要求书定义的本发明的范围和宗旨内。

Claims (18)

1.一种释放装置，包括：

含有有效试剂和渗透试剂的胶囊；

至少一部分胶囊壁，该壁可以渗透外部环境中的液体以使液体通过渗透作用进入胶囊以在胶囊中形成渗透压；

用于将渗透压作用于有效试剂的装置；和

柔性元件，其中至少有一个将液体和胶囊连通的裂隙口，当有效试剂的压力小于预定压力时，该裂隙口关闭。

2.权利要求1的释放装置，其中胶囊有一开口端，并且柔性元件包括一适合胶囊开口端的塞子。

3.权利要求2的释放装置，其中塞子包括：

留在胶囊内的内部部分；和

向胶囊末端外延伸的外部部分，并且其中裂隙口位于塞子的外部部分。

4.权利要求1的释放装置，还包括刚性管，该管安装在塞子的内部部分，该刚性管将液体与裂隙口和胶囊内部连通。

5.权利要求1的释放装置，还包括连接在柔性元件和胶囊之间的管，该管将液体与裂隙口和胶囊连通。

6.权利要求5的释放装置，其中管为一转移有效试剂流动通过其中的导管。

7.权利要求5的释放装置，还包括适合胶囊开口端的塞子，该塞子有一接收管的开口，其中管沿径向方向向外推塞子以在塞子和胶囊之间形成一密封。

8.权利要求1的释放装置，其中可渗透液体的壁部分为膜。

9.权利要求1的释放装置，其中柔性元件包括：

裂隙口上游的第一部分，该部分有一凹口；和

第二部分，裂隙口位于其中；

其中凹口有一与有效试剂的流动方向成锐角的壁，以便有效试剂的流动对柔性元件施加一外向径向力。

10.权利要求9的释放装置，其中凹口壁呈圆锥形，裂隙口与该圆锥体尖端相交。

11.权利要求1的释放装置，其中柔性元件包括多个裂隙口。

12.一种释放装置，包括：

含有有效试剂和渗透试剂的胶囊；

部分胶囊壁，该壁可以渗透外部环境中的液体以使液体通过渗透作用进入胶囊以在胶囊中形成渗透压；

装置，用于将渗透压作用于有效试剂；和

柔性元件，其中至少有一个横截面积可变的裂隙口。

13.一种释放装置，包括：

室，含有待释放的有效试剂；

柔性元件，其中至少有一个将液体与室外部连通的裂隙口，该柔性元件包括：

裂隙口上游的第一部分，该部分有一凹口，该凹口有一与有效试剂的流动方向成锐角的壁；和

第二部分，裂隙口位于其中；和

用于对有效试剂施加一压力的装置，以使有效试剂通过凹口和裂隙口。

14.权利要求13的释放装置，其中胶囊有一圆柱形壁，该释放装置还包括：

一内部圆柱形元件，固定在圆柱形胶囊壁内，该内部圆柱形元件包括一沿径向向内延伸的凸缘，用于将柔性元件保持在内部圆柱形元件中。

15.权利要求14的释放装置，其中内部圆柱形元件包括金属。

16.权利要求13的释放装置，还包括从胶囊内壁向内延伸的凸缘，该凸缘限定中心开口，该中心开口的第一横截面积小于柔性元件第一部分的横截面积，大于柔性元件第二部分的横截面积。

17.一种形成释放装置的方法，包括以下步骤：

用具有已知粘度的有效试剂填充释放装置的室；

提供释放有效试剂的出口通道，该出口通道包括有一与有效试剂的流动方向成锐角的壁，该出口通道还包括在第一部分下游的裂隙口；和

根据有效试剂的粘度选择壁与有效试剂流动方向之间的角度。

18.权利要求17的方法，还包括将出口通道的第一部分形成为圆锥形，同时裂隙口与该圆锥体尖端相交的步骤。

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